ES2211317B1

ES2211317B1 - Compuestos intermedios para la obtencion de principios activos antihipertensivos y procedimientos correspondientes.

Info

Publication number: ES2211317B1
Application number: ES200202645A
Authority: ES
Inventors: Juan Jose Artus Surroca; Montserrat Janet Bonet; Llorenc Rafecas Jane
Original assignee: Finaf 92 SA
Current assignee: Finaf 92 SA
Priority date: 2002-11-18
Filing date: 2002-11-18
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2022-11-18
Also published as: ES2211317A1

Abstract

Compuestos intermedios para la obtención de principios activos antihipertensivos y procedimientos correspondientes. El nuevo compuesto de fórmula general (II), donde R es metilo, fenilo ó 4- metilfenilo, se obtiene por reacción del cloruro de ácido sulfónico de fórmula CI-SO2-R con el correspondiente alcohol en un disolvente inerte. Mediante reacción de (II) con amoníaco se lleva acabo la sustitución del grupo sulfonato (-OSO2-R) por el grupo amonio (-NH3+). Del medio de reacción se pueden aislar sulfonatos de amlodipino farmacéuticamente aceptables (e.g. mesilato, besilato, tosilato) sin necesidad de aislar previamente el amlodipino, lo que conlleva importantes ventajas. Si, por el contrario, se basifica el medio de reacción, se puede aislar amlodipino (I) y transformarlo posteriormente en, otras sales, como el maleato. El amlodipino y sus sales tienen aplicabilidad industrial como principios activos antihipertensivos.

Description

Compuestos intermedios para la obtención de principios activos antihipertensivos y procedimientos correspondientes.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos intermedios para la preparación de principios activos farmacéuticos con actividad antihipertensiva, así como a procedimientos para su obtención y a procedimientos para su utilización.

Estado de la técnica

Amlodipino es la denominación común internacional (DCI) del 2-[(2-aminoetoxi)-metil]-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo, de fórmula (I).

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Este compuesto es conocido desde la publicación de la solicitud de patente europea EP 89.167-A, documento en el que también se describen dos procedimientos alternativos para su preparación: uno de ellos comprendiendo la desprotección de un intermedio en el que el grupo amino se encuentra protegido; y el otro comprendiendo la reducción de un intermedio en el que un grupo azida se transforma en el grupo amino. La obtención de los intermedios se realiza mediante variantes de la síntesis de Hantzsch para la obtención de dihidropiridinas sustituidas, reacción bien conocida por los expertos en la materia. Como se ilustra a continuación, posteriormente se han publicado otros procedimientos de obtención de amlodipino, así como de diversos intermedios aplicables industrialmente para esa finalidad.

En la patente US 5.723.618 se describe la obtención de amlodipino por aminación reductora de un intermedio aldehído, así como por reacción de este aldehído con clorhidrato de hidroxilamina y una base para dar la oxima, y su posterior reducción a amina. En la solicitud WO 99/25688-A se describe la obtención de amlodipino por reacción con hidroxilamina de intermedios que tienen un acetal en la cadena lateral, para dar la oxima, y la posterior reducción de ésta a amina; en la solicitud WO 99/25689-A se describe la obtención de dichos intermedios acetal a través de distintas combinaciones de la síntesis de Hantzsch. En la solicitud WO 00/24714-A se describe la obtención del intermedio 3-amino-4-((2-ftalimido)etoxi)crotonato de etilo, ya mencionado en la solicitud EP 89.167-A.

Aunque son varias las sales de amlodipino que presentan interés comercial, la más utilizada hasta hoy ha sido la sal con el ácido bencenosulfónico, o sea, el bencenosulfonato o besilato de amlodipino. En la solicitud EP 244.944-A se describe el besilato de amlodipino y un procedimiento para su preparación que comprende la reacción de amlodipino con una disolución de ácido bencenosulfónico o de su sal amónica. En la solicitud WO 99/52873-A se describe un procedimiento para la obtención de besilato de amlodipino por desplazamiento del anión de otras sales de amlodipino por reacción con un besilato de metal alcalino. En la solicitud EP 599.220-A se describe un procedimiento de obtención de besilato de amlodipino consistente en destritilar, en presencia de ácido bencenosulfónico, un intermedio de amlodipino protegido en su grupo amino con el grupo tritilo. En la solicitud EP 902.016-A se describe la obtención de besilato de amlodipino mediante la aplicación de la conocida Reacción de Delépine, a saber, la reacción de un intermedio yodado con hexametilentetramina y la posterior reacción de la sal resultante con ácido bencenosulfónico. En la solicitud WO 01/02360-A se describe la obtención del besilato de amlodipino por reacción de un intermedio ftalimídico del amlodipino con ácido bencenosulfónico.

El estado de la técnica ilustra la dificultad y el interés existentes en encontrar procedimientos alternativos para la obtención de nuevos intermedios que permitan preparar amlodipino y sus sales farmacéuticamente aceptables, sin que el interés esté limitado a la sal besilato de amlodipino.

Sumario de la invención

Según un aspecto de la presente invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula general (II)

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donde R es un radical seleccionado del grupo formado por (C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y fenilos mono- o disustituidos por radicales (C_{1}-C_{4})-alquilo. Los compuestos (III) son útiles como intermedios para la obtención de amlodipino y sus sales farmacéuticamente aceptables. Resultan preferidos los compuestos (II) en los que R se selecciona del grupo formado por metilo, fenilo y 4-metilfenilo.

Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de obtención del compuesto (III) que comprende hacer reaccionar el alcohol de fórmula (III_{b}) con un cloruro de ácido sulfónico de fórmula Cl-SO_{2}-R en un disolvente inerte, como se representa en el siguiente esquema:

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Disolventes inertes pueden ser, por ejemplo, disolvente clorados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono o percloroetileno; o hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o xileno (es decir, mezclas de o-, m- y p-xileno). Preferiblemente la reacción se realiza en presencia de un compuesto captador de ácido, tal como una amina terciaria (p.ej. trietilamina o piridina), y a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del disolvente empleado.

El alcohol (III_{b}) es conocido y puede ser obtenido tal como se describe en el Ejemplo 1 de la patente ES 550.965, mediante reducción con diborano de un precursor carboxílico, aunque dicho procedimiento resulta engorroso y poco apropiado desde el punto de vista industrial. Preferiblemente el alcohol (III_{b}) puede obtenerse mediante síntesis de Hantzsch, de acuerdo con cualquiera de las alternativas reflejadas en el siguiente esquema:

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En el esquema X representa un halógeno, preferiblemente cloro o bromo, y R_{2} representa un grupo protector (GP) de hidroxilo y, en el caso de los intermedios (IV), (VI) y (VII), también puede representar hidrógeno. Los grupos protectores de hidroxilo son bien conocidos por el experto en la materia, por ejemplo a partir de la monografía de T.W. Greene & P.G.M. Wuts ("Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, 1999, pp 17-246, John Wiley & Sons). Como grupo protector de hidroxilo resulta preferido el éter de tetrahidropiranilo, cuya formación y ruptura se describe con mucho detalle en las págs. 49-54 del libro citado, si bien el experto en la materia apreciará cualquier sustitución equivalente del mismo entre los otros grupos protectores de hidroxilo conocidos. En una primera alternativa señalada en el esquema, se parte del 4-cloroacetoacetato de etilo y de etilenglicol monoprotegido, y se pasa a través de los intermedios (VII) y (IV), siguiéndose un método análogo al descrito para preparar unos compuestos bioisósteros del amlodipino que contienen dos átomos de cloro en el anillo bencénico (cf. S. Yiu et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1999, vol. 332, pp. 363-367). En una segunda alternativa señalada en el esquema, se transforma el cetoéster (VII) en la enamina (VI), mediante reacción con acetato amónico, y se hace reaccionar dicha enamina (VI) con el compuesto (V) obtenido mediante la reacción convencional de 2-clorobenzaldehído y acetoacetato de metilo. Una vez obtenido el intermedio (VII) se puede proceder a la desprotección del grupo hidroxilo y continuar con las siguientes etapas o, si se desea, puede mantenerse la protección a lo largo de las diferentes etapas, incluso hasta obtener el compuesto (III_{a}) que es un precursor del alcohol (III_{b}) protegido con el grupo protector R_{2} = GP.

Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de utilización de los compuestos (II) que comprende hacerlos reaccionar en un medio adecuado con amoníaco, para llevar a cabo la sustitución del grupo sulfonato (-OSO_{2}-R) por el grupo amonio (-NH_{3}^{+}). En un caso, la reacción se lleva a cabo con una disolución de amoníaco en agua o en mezclas de agua y un monoalcohol alifático-(C_{1}-C_{6}). En otro caso, la reacción se lleva a cabo con amoníaco gas a presión en un disolvente no acuoso, siendo preferidos los disolventes seleccionados entre el grupo formado por un monoalcohol alifático-(C_{1}-C_{6}), benceno, tolueno, xileno, un éter alifático-(C_{4}-C_{6}) y sus mezclas.

Una realización particular del procedimiento de utilización de la presente invención se refiere al aislamiento, directamente del medio de reacción, de la sal de amlodipino correspondiente al ácido sulfónico HO-SO_{2}-R, sin necesidad de basificar para formar i/o aislar previamente el amlodipino. Cuando R = fenilo, esta realización conlleva la ventaja de simplicidad y eficacia respecto a los procedimientos conocidos en la técnica para la obtención de besilato de amlodipino. Además, tiene la ventaja adicional de poderse usar para otros sulfonatos de amlodipino, tales como el mesilato (R = metilo) o el tosilato (R = 4-metilfenilo).

En otra realización, se basifica el medio de reacción para formar el amlodipino (I). Preferiblemente, (I) se separa del medio de reacción y posteriormente se hace reaccionar con la cantidad apropiada de un ácido farmacéuticamente aceptable para obtener la sal deseada. Respecto a los procedimientos de obtención de besilato de amlodipino conocidos en la técnica, este procedimiento tiene la ventaja de que se pueden preparar otras sales farmacéuticamente aceptables de amlodipino, incluso de tipos distintos a sulfonatos. Así, p.ej., puede prepararse hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfatos, acetato, maleato (1:1), hemimaleato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, tosilato, mesilato y succinato. Resulta especialmente preferida la obtención del maleato de amlodipino (1:1) por reacción con ácido maleico, descrita detalladamente en los ejemplos anexos.

En resumen, desde un punto de vista industrial la presente invención proporciona alternativas sencillas, limpias y eficaces para obtener amlodipino base y/o varias de sus sales farmacéuticamente aceptables (besilato, maleato y muchas más), lo cual es factible gracias a la preparación de los nuevos intermedios de fórmula (II), con altos rendimientos y elevada pureza, y mediante transformaciones relativamente económicas.

A continuación la invención se ilustra mediante varios ejemplos detallados, que no deben considerarse limitativos del alcance de la protección, indicada ésta en las reivindicaciones anexas. A partir de la información proporcionada y el conocimiento común y general, al experto en la materia le resultará evidente cómo ejecutar la invención en todo su ámbito. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, la palabra "comprender" y sus variaciones se usa en el sentido de no pretender excluir otros elementos, componentes o etapas.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 1,4-dihidro-2-[(2-bencenosulfoniloxietoxi)metil]-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo (II con R = fenilo)

Se añadieron 48,7 g de trietilamina a una dispersión de 98,5 g de 1,4-dihidro-2-[(2-hidroxietoxi)metill-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo (III_{b}) en 200 ml de xileno. Se calentó a 30ºC y se adicionaron 63,7 g de cloruro de bencenosulfonilo. Después de 8 h se diluyó con 1 litro de xileno y se trató a 50ºC con una solución de 121 g de ácido clorhídrico al 5%. La fase orgánica se lavó a la misma temperatura, una vez con

\hbox{193 ml}

de una disolución de bicarbonato sódico al 2%, y posteriormente una vez con 363 ml de agua. Se concentró la fase orgánica por destilación a presión reducida hasta un sexto de su volumen inicial. Se enfrió la solución y se recuperó el producto cristalizado por filtración, obteniéndose 100,3 g (76 %) del compuesto del título, caracterizado por los siguientes datos analíticos:

P.f.: 102-4ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3401, 2986, 2359, 2342, 1699, 1684, 1644, 1600, 1478, 1355, 1284, 1187, 1101, 1031, 924, 758, 687, 601.

^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 250 Hz, ppm): 6,90-7,95 (m, 10H, ArH, NH); 5,38 (s, 1H, CH); 4,70 (q, 2H, CH2); 4,29 (m, 2H, CH2); 4,00 (q, 2H, CH2); 3,73 (m, 2H, CH2); 3,60 (s, 3H, CH3); 2,32 (s, 3H, CH3); 1,14 (t, 3H, CH3).

^{13}C-NMR (CDCl_{3}, 60 Hz, ppm): 167,7; 166,9 (carbonilos); 145,5; 144,5; 144,1; 135,9; 133,7; 132,0; 131,2; 129,1 (doble intensidad, 2 C); 128,9; 127,5 (doble intensidad, 2 C); 127,1; 126,6; 103,6; 101,2 (carbonos aromáticos y RCH=CHR'); 68,5; 68,4; 67,8; 59,5; 50,5; 36,9; 18,9; 14,0 (carbonos alifáticos).

EM (ionización química): 550 (M + H); 552 (M + H + 2); fragmentación: 518, 504, 392.

Ejemplo 2 Preparación de 1,4-dihidro-2-[(2-p-toluensulfoniloxietoxi)metil]-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo (II con R = p-tolilo)

Se añadieron 15,4 g de trietilamina a una dispersión de 25 g de 1 ,4-dihidro-2-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo (III_{b}) en 77 ml de xileno. Se calentó a 30ºC y se adicionaron 17,5 g de cloruro de p-toluenosulfonilo. Después de 7 h se diluyó la reacción con 100 ml de xileno y se trató a 50ºC con una solución de 38,3 g de ácido clorhídrico al 5%. La fase orgánica se lavó una vez con 49 ml de una disolución de bicarbonato sódico al 2%, y posteriormente una vez con 36 ml de agua. Se concentró hasta aproximadamente un tercio de su volumen inicial por destilación a presión reducida. Se enfrió la solución y se recuperó el producto cristalizado por filtración, obteniéndose 25,5 g (74%) del compuesto del título, caracterizado por los siguientes datos analíticos:

P.f.: 103-5ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3338, 2975, 2946, 1702, 1684, 1650, 1606, 1489, 1334, 1284, 1204, 1190, 1177, 1100, 1038, 913, 754, 689, 571, 553.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 Hz, ppm): 7,80-6,90 (m, 9H, ArH, NH); 5,39 (s, 1H, CH); 4,70 (q 2H, CH2); 4,26 (m, 2H, CH2); 4,02 (m, 2H, CH2); 3,72 (m, 2H, CH2); 3,60 (s, 3H, CH3); 2,44 (s, 3H, CH3); 2,34 (s, 3H, CH3); 1,17 (t, 3H, CH3).

EM (ionización química): 564 (M + H); 566 (M + H + 2); fragmentación: 532, 452, 392, 360, 190.

Ejemplo 3 Preparación de 1,4-dihidro-2-[(2-metanosulfoniloxietoxilmetil]-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo (II con R = metilo)

Se añadieron 92,5 g de trietilamina a una dispersión de 150 g de 1,4-dihidro-2-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo (III_{b}) en 1,2 l de tolueno. Se calentó a 30ºC y se adicionaron 52,4 g de cloruro de metanosulfonilo. Después de 3 h se trató a 60ºC con 300 g de una solución de ácido clorhídrico al 5%. La fase orgánica se lavó una vez con 142 g de una disolución de bicarbonato sódico al 2%, y posteriormente una vez con 105 ml de agua. Se enfrió la solución y se recuperó el producto cristalizado por filtración, obteniéndose 160 g (90%) del compuesto del título, caracterizado por los siguientes datos analíticos:

P.f.: 122,5-123,5ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3336, 3020, 2988, 2938, 1687, 1642, 1603, 1483, 1430, 1370, 1344, 1333, 1311, 1283, 1174, 1150, 1099, 1041, 1015, 979, 914, 838, 802, 754, 732, 550.

Ejemplo 4 Preparación de amlodipino (I) con solución acuosa de amoníaco

Se disolvieron 103,5 g de 1,4-dihidro-2-[(2-metanosulfoniloxietoxi)metil]-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo en 14,7 I de isopropanol y 3,3 l de una solución acuosa de amoníaco al 25%. Se dejó a temperatura ambiente durante 15 días. Se separó el isopropanol por destilación azeotrópica a presión reducida. Posteriormente se añadieron 1306 ml de agua y 959,5 g de una solución de hidróxido sódico al 1%, y se extrajo el producto con xileno (2x535 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con agua (2x535 ml). Se concentró la fase orgánica por destilación a presión reducida hasta un tercio de su volumen inicial. Se enfrió la solución y se recuperó el producto cristalizado por filtración, obteniéndose 60,8 g (70%) de amlodipino, identificado por comparación con datos analíticos publicados.

Ejemplo 5 Preparación de amlodipino (I) con amoníaco gas

En un miniclave se mezclaron 1,1 g de 1,4-dihidro-2-[(2-metanosulfoniloxietoxi)metil]-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo en 33 ml de isopropanol. Se llevó a 60ºC y se presurizó con amoníaco (g) hasta 2,5 bares de presión. Se mantuvo durante 12 h a 60ºC. Se separó el isopropanol, inicialmente por destilación a vacío y, tras añadir 22,5 ml de agua, por destilación azeotrópica. Posteriormente se añadieron 4 ml de agua y 0,5 g de una solución de hidróxido sódico al 20%, y se extrajo el producto con xileno (2x6 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron dos veces con agua (2x6 ml). Se concentró la fase orgánica por destilación a presión reducida hasta un tercio de su volumen inicial. Se enfrió la solución y se recuperó el producto cristalizado por filtración, obteniéndose 0,46 g (50%) de amlodipino.

Ejemplo 6 Preparación de mesilato de amlodipino

A una solución de 9,5 g de amlodipino en 38 ml de etanol, calentada a 40ºC, se le añadieron 2,24 g de ácido metanosulfónico. Se concentró la solución resultante a presión reducida hasta un tercio de su volumen inicial. Se enfrió la solución y se recuperó el producto cristalizado por filtración, obteniéndose 7,75 g (66%) de mesilato de amlodipino, caracterizado por los siguientes datos analíticos:

P.f.: 183ºC.

IR (KBr, cm^{-1}): 3341, 2973, 1687, 1646, 1606, 1572, 1534, 1486, 1430, 1387, 1366, 1348, 1279, 1209, 1103, 1043, 1014, 837, 784, 756, 704, 684, 620, 530, 556.

Ejemplo 7 Preparación de maleato de amlodipino

A una solución de 1 g de amlodipino en 10 ml de etanol, calentada a 40ºC, se le añadieron 0,29 g de ácido maleico y se calentó a 78ºC. Se enfrió la solución y se recuperó el producto cristalizado por filtración, obteniéndose 1,18 g (92%) de maleato de amlodipino (1:1), caracterizado por los siguientes datos analíticos:

P.f.: 166,7-168,5ºC.

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IR (KBr, cm^{-1}): 3369, 2989, 2948, 1690, 1578, 1485, 1386, 1368, 1347, 1311, 1288, 1204, 1104, 1040, 1013, 874, 835, 763, 740, 702, 655, 615, 560.

Ejemplo 8 Preparación de clorhidrato de amlodipino

A una solución de 1 g de amlodipino en 2 ml de etanol, calentada a 40ºC, se le añadieron 0,25 g de ácido clorhídrico al 36%. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido resultante se disolvió en 1,1 ml de etanol. Se enfrió la solución y se recuperó el producto cristalizado por filtración, obteniéndose 0,37 g (34%) del clorhidrato de amlodipino, caracterizado por los siguientes datos analíticos:

IR (KBr, cm^{-1}): 3366, 2974, 2649, 1690, 1604, 1483, 1432, 1380, 1367, 1348, 1289, 1210, 1103, 1041, 1019, 838, 757, 734, 704, 685, 613, 571.

Ejemplo 9 Preparación de tosilato amlodipino

A una solución de 30 ml de isopropanol/agua 5:1 saturada con amoníaco gas, se le adicionó una solución de 0,34 g de 1,4-dihidro-2-[(2-p-toluenosulfoniloxietoxi)metil]-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo en 5 ml de isopropanol. Se calentó a 40ºC durante 15 h, y a 60ºC durante 6 h más. Una vez finalizada la reacción se evaporó el disolvente a presión reducida y se obtuvo 0,36 g de un sólido de color amarillo, cuya recristalización en 5 ml de etanol absoluto rindió 0,13 g (37%) de un sólido blanco de p.f. 175-7ºC, cuyos datos de RMN concordaban con los descritos para el tosilato de amlodipino.

Ejemplo 10 Preparación de besilato de amlodipino

Se disolvieron 6,7 g de 1,4-dihidro-2-[(2-bencenosulfoniloxietoxi-metil]-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo en 958 ml de isopropanol y 192 ml de una solución acuosa de amoníaco al 25%. Se mantuvo a temperatura ambiente durante 6 días. Se concentró a presión reducida y se obtuvieron 7,49 g de un sólido de color amarillo, cuya recristalización en 37,5 ml de etanol absoluto permitió obtener 5,09 g (73%) de besilato de amlodipino, de p.f. 200-2ºC, cuyos datos de RMN concordaban con los descritos para el besilato de amlodipino.

Ejemplo preparativo 1

Preparación de 3-amino-4-(2-tetrahidropiraniloxietoxi) crotonato de etilo (VI con R_{2} = tetrahidropiranilo)

Se disolvieron 25 g de 4-(2-tetrahidropiraniloxietoxi)acetoacetato de etilo (VII con R2 = tetrahidropiranilo), preparado según un método descrito (cf. S. Yiu et al., Arch. Pharm. Med. Chem. 1999, vol. 332, pp. 363-7) y posteriormente purificado por destilación en 116 ml de tolueno. Se añadieron 21,5 g de acetato amónico y se calentó bajo la presión reducida necesaria para conseguir el reflujo del tolueno a una temperatura de 50-60ºC, eliminando por medio de un tubo Dean Stark el agua formada en la reacción, reponiendo el tolueno destilado cuando era necesario. Después de 3 h se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se lavó con agua (2x140 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniéndose 23,9 g del compuesto del título en forma de aceite, que se utilizó sin purificar en el siguiente paso.

Ejemplo preparativo 2

Preparación de 4-(2'-tetrahidropiraniloxietoxi)-2-(2-clorobencilidenlacetoacetato de etilo (IV con R_{2} = tetrahidropiranilo)

En 50 ml de tolueno se disolvieron 25,3 g de 4-(2-tetrahidropiraniloxietoxi)acetoacetato de etilo (VII con R_{2} = tetrahidropiranilo) y 12,3 g de 2-clorobenzaldehído, y a continuación se añadieron 1,0 g de ácido acético y 1,44 g de piperidina. Se calentó la mezcla a unos 60ºC y se hizo vacío en el reactor para conseguir reflujo del tolueno a la citada temperatura, separando el agua formada mediante un sistema Dean Stark. Después de unas 5 h de reacción se añadió 1,0 g más del producto de partida (VII) y se mantuvo el reflujo en las mismas condiciones durante 3 h más, al cabo de las cuales, se añadió 0,5 g más del producto de partida (VII) y se continuó el reflujo durante 3 h más. Se lavó la fase toluénica con 25 ml de agua y se destiló el tolueno a presión reducida para obtener 40,0 g de un aceite crudo, correspondiente a la mezcla de los isómeros cis y trans del producto del título, que se utilizó sin purificar en el siguiente paso.

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Ejemplo preparativo 3

1,4-dihidro-2-[(2-tetrahidropiraniloxietoxi)-metill-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo y 5-metilo (III_{a})

En 130 ml de alcohol isopropílico se disolvieron 7,5 g de 2-(2-clorobenciliden)acetoacetato de metilo y 5,1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo Preparativo 1, y se calentó a reflujo durante 19 h. Después se evaporó el disolvente a presión reducida y se obtuvo un aceite crudo de peso 12,9 g que contenía el producto del título. Se purificó una alícuota de 2 g de dicho aceite por cromatografía en columna [columna de 2 cm de diámetro y 20 cm de altura, rellena con silicagel de diámetro de partícula 0,040-0,063 mm; eluyente: hexano/acetato de etilo 3:11, aislándose 0,5 g del producto del título, caracterizado por los siguientes datos analíticos:

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 Hz, ppm): 6,90-7,5 (m, 5H, ArH, NH); 5,40 (s, 1H, CH); 4,77 (q, 2H, CH2); 4,65 (m, 1H, CH); 4,18 (m, 2H, CH2); 4,12-3,5 (m, 6H, CH2); 3,62 (s, 3H, CH3); 2,35 (s, 3H, CH3); 2,0-1,5 (m, 6H, CH2); 1, 15 (t, 3 H, CH3).

Ejemplo preparativo 4

Se disolvieron 5,0 g del compuesto obtenido en el Ejemplo Preparativo 2 y 1,0 g de 3-aminocrotonato de metilo en 25 ml de alcohol isopropílico, y se calentó la mezcla a reflujo durante 24 h. Después, se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite con el producto del título.

Ejemplo preparativo 5

1,4-dihidro-2-f (2-hidroxietoxi)metill-6-metil-4-(2-clorofenil)-3,5-piridindicarboxilato de 3-etilo 5-metilo (III_{b})

En 40 ml de etanol se disolvieron 8,3 g del compuesto crudo (III_{a}) (pureza 85-90% medida por HPLC) obtenido en cualquiera de los Ejemplos Preparativos 3 ó 4, y se añadieron 53 ml de ácido clorhídrico 1 N. Se dejó la mezcla con agitación a temperatura ambiente durante 5 h. Se extrajo con xileno (1x35 ml y 2x19 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con una solución de bicarbonato sódico al 8% (16 ml) y posteriormente con agua (16 ml). Se concentró a presión reducida hasta un sexto del volumen inicial y se añadieron 1,8 ml de heptano. Se enfrió la solución y se recuperó el producto por filtración, obteniéndose 3,21 g (52%) del compuesto del título, caracterizado por los siguientes datos analíticos:

^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 Hz, ppm): 6,90-7,5 (m, 5H ArH, NH); 5,37 (s, 1H, CH); 4,72 (q 2H, CH2); 4,02 (m 2H, CH2); 3,82 (t, 2H,CH2); 3,65 (m 2H, CH2); 3,58 (s, 3H, CH3); 2,29 (s, 3H, CH3); 1,15 (t, 3H, CH3).

^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 60 Hz, ppm): 168,1; 167,2 (CO) 145,7; 145,6; 144,2; 132,3; 131,4; 129,2; 127,3; 126,8; 103,8; 101,4 (C aromáticos y RCH=CHR') 72,6; 68,0; 61,5; 59,7; 50,7; 37,2; 19,1; 14,2 (C alifáticos).

Claims

1. Compuesto de fórmula general (II)

6

donde R es un radical seleccionado del grupo formado por (C_{1}-C_{4})-alquilo, fenilo y fenilos mono- o disustituidos por radicales (C_{1}-C_{4})-alquilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R se selecciona del grupo formado por metilo, fenilo y 4-metilfenilo.

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R es metilo.

4. Compuesto según la reivindicación 2, donde R es fenilo.

5. Compuesto según la reivindicación 2, donde R es 4-metilfenilo.

6. Procedimiento de obtención del compuesto (II) definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende hacer reaccionar el alcohol de fórmula (III_{b})

7

con un cloruro de ácido sulfónico de fórmula Cl-SO_{2}-R en un disolvente inerte, donde R tiene el mismo significado que en las reivindicaciones 1 a 5.

7. Procedimiento de utilización del compuesto (II) definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende hacer reaccionar (II) con amoníaco, teniendo lugar la sustitución del grupo sulfonato (

\hbox{-OSO _{2} -R}

) por el grupo amonio (-NH_{3}^{+})

8. Procedimiento según la reivindicación 7, donde la reacción se lleva a cabo con una disolución de amoníaco en agua o en mezclas de agua y un monoalcohol alifático-(C_{1}-C_{6}).

9. Procedimiento según la reivindicación 7, donde la reacción se lleva a cabo con amoníaco gas a presión en un disolvente no acuoso.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el disolvente no acuso se selecciona entre el grupo formado por un monoalcohol alifático-(C_{1}-C_{6}), benceno, tolueno, xileno, un éter alifático-(C_{4}-C_{6}) y sus mezclas.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque posteriormente se basifica el medio de reacción y se forma el amlodipino (I).

8

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque el amlodipino (I) se separa del medio de reacción y posteriormente se hace reaccionar con la cantidad apropiada de un ácido farmacéuticamente aceptable para obtener la correspondiente sal.

13. Procedimiento según la reivindicación 12, donde el ácido farmacéuticamente aceptable es el ácido maleico y la sal obtenida es el maleato de amlodipino (1:1).

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado porque la sal de amlodipino con el ácido sulfónico HO-SO_{2}-R se aísla directamente del medio de reacción sin basificar éste previamente.

15. Procedimiento según la reivindicación 14, donde R es fenilo.