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ES2564250T3 - Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas - Google Patents

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ES2564250T3
ES2564250T3 ES07736602.9T ES07736602T ES2564250T3 ES 2564250 T3 ES2564250 T3 ES 2564250T3 ES 07736602 T ES07736602 T ES 07736602T ES 2564250 T3 ES2564250 T3 ES 2564250T3
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Spain
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compound
alkyl
general formula
organic amine
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ES07736602.9T
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English (en)
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Manne Satyanarayana Reddy
Srinivasan Thirumalai Rajan
Maramreddy Sahadeva Reddy
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MSN Laboratories Pvt Ltd
Original Assignee
MSN Laboratories Pvt Ltd
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Abstract

Síntesis en un recipiente para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables representadas por la fórmula general-1,**Fórmula** en la que R es un anclaje o resto hidrófobo de un inhibidor de la HMG CoA reductasa, que se selecciona entre las siguientes fórmulas A/B/C,**Fórmula** en la que M es H, Na+, K+, Mg2+, o Ca+2, en la que, a partir de ahora en este documento, los compuestos anteriores de fórmula A, B y C se mencionan como 'R', que comprende las siguientes etapas: a) hacer reaccionar el compuesto de sulfona de fórmula general-3**Fórmula** en la que R se define como anteriormente que está unido al átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-) y R2 es en las que R3 es alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo, R4 es H, alquilo, arilo, arilalquilo, CF3, halo o NO2, R5 es H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, monohaloalquiloxi, o dihaloalquiloxi, y X es O, N-H, N-alquilo o S; con un compuesto de aldehído de fórmula-4**Fórmula** en presencia de una base de metal alcalino y alcalino-térreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, y carbonato de cesio, preferiblemente carbonato potásico, en un disolvente aprótico polar seleccionado entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida y/o tolueno y/o mezclas de los mismos, preferiblemente dimetilsulfóxido, para dar un producto condensado, que se hace reaccionar in-situ con ácido trifluoroacético en acetonitrilo acuoso seguido de hidrólisis básica del producto obtenido en acetonitrilo acuoso, que se hace reaccionar adicionalmente con una base de amina orgánica en un disolvente adecuado para dar el compuesto de amina orgánica de fórmula general-5, seguido de la purificación en un disolvente de alcohol adecuados seleccionado entre metanol, etanol y alcohol isopropílico y/o acetonitrilo y/o mezclas 5 de los mismos, para dar el compuesto de amina orgánica puro de fórmula general-5, opcionalmente secar el compuesto de amina orgánica de fórmula general-5,**Fórmula** en la que la amina orgánica se selecciona entre metilamina, etilamina, terc-butilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, isobutilamina, n-butilamina, (+/-) 2-butilamina, feniletilamina, morfolina y pirrolidina, preferiblemente terc-butilamina o n-butilamina, b) convertir el correspondiente compuesto de amina orgánica de fórmula general-5 en sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula general-1 tratando el correspondiente compuesto de sal de amina orgánica de fórmula general-5 con una base alcalina seleccionada entre hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio, preferiblemente hidróxido sódico, y ajustar el pH de la mezcla de reacción a 9,1 extrayendo el compuesto de sal de amina orgánica de fórmula general-5 con acetato de terc-butilo por destilación directa de la mezcla de reacción, c) opcionalmente aislar el correspondiente compuesto de sal alcalina de fórmula general-6,**Fórmula** en la que M es Na+, o K+, d) añadir la fase acuosa de la mezcla de reacción o una solución acuosa del compuesto aislado de sal alcalina de fórmula general-6 a una solución de sal de metal alcalino o alcalino-térreo, cloruro de calcio o acetato de calcio en agua.

Description

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La publicación internacional WO 2006/136407 describe una forma amorfa pura de rosuvastatina de calcio que tiene pureza en HPLC de más del 99,9 % y que está libre de cualquier traza de impurezas de metales alcalinos. Dicha patente también describe un proceso para la preparación de rosuvastatina de calcio amorfa, que comprende hacer reaccionar el éster terc-butílico de rosuvastatina con sal de amina orgánica para obtener rosuvastatina de calcio amorfa pura. La publicación internacional WO 2001/60804 también describe un proceso para la preparación de rosuvastatina de calcio amorfa pura a partir del compuesto de sal de amina orgánica.
La publicación internacional WO 2007/000121 describe un proceso para la preparación de sal hemi-calcio de rosuvastatina en estado sólido cristalino o amorfo. El proceso comprende hidrolizar el éster de alquilo o amidas de rosuvastatina y convertir la sal alcalina obtenida en la sal de calcio de rosuvastatina haciéndola reaccionar con una fuente adecuada de calcio en medio acuoso seguido de extracción de la rosuvastatina de calcio en bruto en un disolvente parcialmente miscible con agua, lavado con agua y aislamiento por enfriamiento y filtración o mediante la adición de anti-disolvente y filtración o secado por pulverización en la corriente de gas inerte.
La publicación internacional WO 2007/040940 describe un proceso para la preparación de rosuvastatina diastereoméricamente pura e intermedios.
La publicación internacional WO 2007/041666 describe un proceso para la preparación de rosuvastatina de calcio empleando reacción de Wittig-Horner.
El documento WO-A-03/016317 describe un proceso para preparar una sal de calcio de una estatina que tiene la fórmula:
imagen7
en la que R representa un radical orgánico, que comprende poner en contacto un derivado éster de la estatina seleccionado entre el grupo que consiste en
imagen8
con una cantidad suficiente de hidróxido de calcio, donde R1 es un grupo alquilo C1-8, y R2, R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, o el mismo grupo protector hidrolizable o diferente, o R2 y R3, junto con el átomo de oxígeno al que están unidos cada uno, forman un grupo protector cíclico hidrolizable.
El documento JP-A-0641114 describe mevalonolactonas útiles como materia prima de producción o intermedio sintético para diversos agentes farmacéuticos, agentes químicos agrícolas, cosméticos, aditivos alimenticios, etc., y su producción.
El documento WO-A-2005/077916 describe sales de amina de rosuvastatina que pueden ser útiles como intermedios en la preparación de sales farmacológicamente aceptables de rosuvastatina. También se proporcionan en este documento procesos para la preparación de sales de amina de rosuvastatina y procesos para convertir sales de amina de rosuvastatina en sales farmacéuticamente aceptables de rosuvastatina.
Es deseable, por lo tanto, proporcionar un proceso eficaz para la preparación de estatinas que mejora la rentabilidad empleando reactivos menos caros y sea más productivo en comparación con los procesos conocidos.
La presente invención proporciona un proceso nuevo y ventajoso para la preparación de sal de calcio de estatinas que resuelve el problema de solubilidad del compuesto en un metanol acuoso y da un sólido de flujo libre de sal de calcio. La presente invención usa acetato de calcio en lugar de cloruro de calcio, de modo que el subproducto es acetato sódico, que es muy soluble en agua. El compuesto así obtenido es generosamente soluble en metanol.
La presente invención proporciona un proceso que implica menor cantidad de etapas, sin aislamiento de intermedio, es ecológico, fácil de aumentar de escala y comercialmente viable para la preparación de estatinas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.
Desventajas de los procesos de la técnica anterior:
●
Uso de reactivos peligrosos como trihaluros de fósforo u oxihaluros de fósforo.
●
Uso de base fuerte como LDA/n-BuLi seguido de uso de Na/Hg en reacciones de olefinación clásica de Julia, que son de naturaleza altamente pirofórica, por tanto, no son recomendadas para aumento a escala comercial.
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en la que M es H, Na+, K+, Mg+2, Ca+2 y R se define como anteriormente,
Que comprende las siguientes etapas
a) Hacer reaccionar el compuesto de sulfona de fórmula general-3
imagen14
Fórmula-3
En la que R se define como anteriormente que está unido a un átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-) y R2 es
imagen15
En las que
15 R3 es alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo, R4 es H, alquilo, arilo, arilalquilo, CF3, halo o NO2 R5 es H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, monohaloalquiloxi, dihaloalquiloxi y X es O, N-H, N-alquilo o S;
20 con un compuesto de aldehído de fórmula-4
imagen16
Fórmula-4
25 en presencia de una base de metal alcalino y alcalino-térreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, y carbonato de cesio, preferiblemente carbonato potásico, en un disolvente aprótico polar adecuado como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida y/o tolueno y/o mezclas de los mismos, preferiblemente dimetilsulfóxido, para dar un producto condensado, que se hace reaccionar in-situ con ácido trifluoroacético en un disolvente adecuado como acetonitrilo acuoso seguido de
30 hidrólisis básica del producto obtenido en acetonitrilo acuoso, que se hace reaccionar adicionalmente con una base de amina orgánica adecuada en un disolvente adecuado para dar el compuesto de amina orgánica de fórmula general-5 seguido de la purificación en disolventes alcohólicos adecuados como metanol, etanol y alcohol isopropílico y/o acetonitrilo y/o mezclas de los mismos para dar el compuesto de amina orgánica puro de fórmula general-5,
35
.amina orgánicaimagen17Fórmula-5
40 en la que la amina orgánica se selecciona entre metilamina, etilamina, terc-butilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, isobutilamina, n-butilamina, (+/-) 2-butilamina, feniletilamina, morfolina y pirrolidina, b) Convertir el correspondiente compuesto de amina orgánica de fórmula general-5 en sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula general-1 tratando el compuesto de sal de amina orgánica de fórmula
45 general-5 con una base alcalina tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio y ajustar el pH de la mezcla de reacción a 9,1 extrayendo el compuesto de sal de amina orgánica de fórmula general-5 con acetato de terc-butilo por destilación directa de la mezcla de reacción, c) Opcionalmente aislar la sal alcalina del correspondiente compuesto de fórmula general-6,
imagen18
Fórmula-6
14
imagen19
imagen20
imagen21
Fórmula-10
En la que R8 y R9 son alquilo o cicloalquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo con un
5 heteroátomo, b) Hacer reaccionar el compuesto de amida de fórmula general-10 con una base alcalina tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio, seguido de tratamiento con una base de amina orgánica adecuada para dar el compuesto de amina orgánica de fórmula general-5,
10
.amina orgánicaimagen17Fórmula-5
15 en la que la amina orgánica se selecciona entre metilamina, etilamina, terc-butilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, isobutilamina, n-butilamina, (+/-) 2-butilamina, morfolina y pirrolidina, c) Convertir el correspondiente compuesto de amina orgánica de fórmula general-5 en sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula general-1 tratando el compuesto de sal de amina orgánica de fórmula general-5 con una base alcalina tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio y ajustar el pH
20 de la mezcla de reacción a 9,1 extrayendo el compuesto de sal de amina orgánica de fórmula general-3 con acetato de terc-butilo o por destilación directa de la mezcla de reacción, d) Opcionalmente asilar el correspondiente compuesto de sal alcalina de fórmula general-6,
imagen22
25 Fórmula-6
en la que M es Na+, K+, e) Añadir la fase acuosa de la mezcla de reacción o una solución acuosa de compuesto aislado de sal alcalina de fórmula general-6 a una solución de cloruro de calcio o acetato de calcio en un disolvente adecuado tal como
30 agua.
El cuarto aspecto descrito en este documento es proporcionar síntesis en un recipiente para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables representadas por la fórmula general-1,
imagen23
35
en la que M es H, Na+, K+, Mg+2, Ca+2 y R se define como anteriormente, 40 Que comprende las siguientes etapas
imagen24
Fórmula-3
En la que R se define como anteriormente que está unido al átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-) y R2 se define como anteriormente, con un compuesto de aldehído de fórmula-4
imagen16
Fórmula-4
17
imagen25
En la que R1 se define como anteriormente que está unido a un átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-) y R2 es
imagen26
5 En las que
R3 es alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo, R4 es H, alquilo, arilo, arilalquilo, CF3, halo o NO2,
10 R5 es H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, monohaloalquiloxi, dihaloalquiloxi y X es O, N-H, N-alquilo o S;
en las que a partir de ahora en este documento los compuestos anteriores de general formula (i), (j) y (k) se mencionan como 'R2',
15 con un compuesto de aldehído de fórmula general-14
imagen27
Fórmula-14
20 en la que R10 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo o carbonilbenciloxi (cbz), preferiblemente alquilo, más preferiblemente terc-butilo, en presencia de una base de metal alcalino y alcalino-térreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, y carbonato de cesio, preferiblemente carbonato de cesio, en un disolvente aprótico polar adecuado como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o
25 mezclas de los mismos, preferiblemente dimetilsulfóxido, para proporcionar el compuesto de olefina de fórmula general-15,
imagen28
Fórmula-15
30 b) El compuesto de olefina de fórmula general-15 puede usarse para forma un inhibidor de la HMG CoA reductasa de dihidroxiácido sometiendo el compuesto de olefina de fórmula-15 a condiciones ácidas tal como usando ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico para retirar el acetónido y formar el compuesto de diol, que tras tratamiento con una base alcalina tal como hidróxido sódico forma la correspondiente sal de sodio,
35 después se trata adicionalmente con una base de amina orgánica adecuada para dar el compuesto de amina orgánica de fórmula-16,
40 .amina orgánicaimagen29Fórmula-16 en la que la amina orgánica se selecciona entre metilamina, etilamina, terc-butilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, isobutilamina, n-butilamina, (+/-) 2-butilamina, feniletilamina, morfolina y pirrolidina,
45 c) Convertir el correspondiente compuesto de amina orgánica de fórmula general-16 en sus sales farmacéuticamente aceptables de fórmula general-2 tratando el compuesto de amina orgánica de fórmula general-16 con una base alcalina tal como hidróxido sódico, seguido de tratamiento con las correspondientes sales de metal alcalino o alcalino-térreo como cloruro de calcio, acetato de calcio, hidróxido sódico, hidróxido potásico en un disolvente adecuado tal como agua.
50
19
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imagen32
imagen33
Fórmula-6A Fórmula-6AA
5 d) Añadir la fase acuosa de la mezcla de reacción o una solución acuosa de sal de rosuvastatina de sodio o potasio a una solución de cloruro de calcio o acetato de calcio en un disolvente adecuado tal como agua.
Se proporciona una síntesis preferida en un recipiente para la preparación de compuesto de sal de rosuvastatina de calcio de fórmula-1A, que comprende las siguientes etapas 10 a) Hacer reaccionar el compuesto de sulfona de fórmula-3A
imagen34
Fórmula-3A
15
Con un compuesto de amida de fórmula-7A
imagen35
Fórmula-7A
20 en presencia de una base de metal alcalino y alcalino-térreo tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, y carbonato de cesio, preferiblemente carbonato potásico, en un disolvente aprótico polar adecuado como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o mezclas de los mismos, preferiblemente dimetilsulfóxido, para proporcionar el compuesto de fórmula general-8A,
25
imagen36
Fórmula-8A
que se hace reaccionar in-situ con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido acético, ácido sulfúrico, en un disolvente adecuado para dar el compuesto de diol de fórmula general-9A,
23
imagen37
Fórmula-9A
que tras tratamiento con una base alcalina tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio forma la correspondiente sal alcalina, después se trata adicionalmente con una base de amina orgánica como nbutilamina, isobutilamina, (+/-) 2-butilamina, terc-butilamina, preferiblemente terc-butilamina, para dar el compuesto de terc-butilamina de rosuvastatina de fórmula-5A,
imagen38
10 Fórmula-5A
b) Convertir el compuesto de terc-butilamina de rosuvastatina de fórmula-5A en su compuesto de rosuvastatina de calcio de fórmula-1A tratando el compuesto de terc-butilamina de fórmula-5A con una base alcalina tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico e hidróxido de litio, preferiblemente hidróxido sódico o hidróxido potásico, y
15 ajustar el pH de la mezcla de reacción de 9,1 extrayendo el compuesto de sal de terc-butilamina de rosuvastatina de fórmula-5A con acetato de terc-butilo o por destilación directa, c) Opcionalmente aislar el correspondiente compuesto de sal sódica o potásica de rosuvastatina de fórmula-6A o 6AA,
imagen39
Fórmula-6A Fórmula-6AA
d) Añadir la fase acuosa de la mezcla de reacción o una solución acuosa de sal sódica o potásica de rosuvastatina a una solución de cloruro de calcio o acetato de calcio en un disolvente adecuado tal como agua.
Se proporciona una síntesis preferida en un recipiente para la preparación de compuesto de sal de rosuvastatina de calcio de fórmula-1A
imagen40
Fórmula-1A
24
imagen41
imagen42
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imagen70
imagen71

Claims (3)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    imagen6
    imagen7
    en la que M es H, Na+, K+, Mg+2, o Ca+2, o es fluvastatina y sus sales farmacéuticamente aceptables que tiene la siguiente estructura
    imagen8
    en la que M es H, Na+, K+, Mg+2, o Ca+2, o es pitavastatina y sus sales farmacéuticamente aceptables que tiene la siguiente estructura
    imagen9
    en la que M es H, Na+, K+, Mg+2, o Ca+2,
  2. 6. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula
    imagen10
    en la que R6 y R7 son alquilo o cicloalquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo con un heteroátomo, o que tiene la siguiente fórmula
    imagen11
    en la que R es un anclaje o resto hidrófobo de un inhibidor de la HMG CoA reductasa, que se selecciona entre las siguientes fórmulas A/B/C,
    imagen12
    25
    Fórmula-A Fórmula-B Fórmula-C
    en las que R6 y R7 son alquilo o cicloalquilo de C1-C10 de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo con un heteroátomo, o
    30 que tiene la siguiente fórmula en la que R es un anclaje o resto hidrófobo de un inhibidor de la HMG CoA reductasa, que se selecciona entre las siguientes fórmulas A/B/C,
    imagen13
    imagen12
    Fórmula-A Fórmula-B Fórmula-C
    en las que R6 y R7 son alquilo o cicloalquilo C1-C10 de cadena lineal o ramificada o cicloalquilo con un heteroátomo.
    10 7. Un proceso para la preparación de dihidroxiácidos olefínicos y sus compuestos de sal farmacéuticamente aceptables de fórmula-2,
    imagen14
    Fórmula-2
    en la que R1 es un anclaje o resto hidrófobo de un inhibidor de la HMG CoA reductasa, que se selecciona entre las siguientes fórmulas a/b/c/d/e/f/g/h,
    imagen15
    Fórmula-a Fórmula-b Fórmula-c Fórmula-d
    imagen16
    Fórmula-e
    Fórmula-f Fórmula-g Fórmula-h
    25
    en las que, ' ' indica un enlace sencillo o doble, y M es H, Na+, K+, Mg+2, o Ca+2 , que comprende las siguientes etapas:
    30
    a) hacer reaccionar un compuesto de sulfona de fórmula general-13
    imagen17
    Fórmula-13
    en la que R1 se define como anteriormente que está unido al átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-), y R2 es
    imagen18
    en las que
    R3 es alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo, R4 es H, alquilo, arilo, arilalquilo, CF3, halo o NO2, R5 es H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, monohaloalquiloxi, o dihaloalquiloxi, y X es O, N-H, N-alquilo o S;
    en la que, a partir de ahora en este documento, los compuestos anteriores de fórmulas generales (i), (j) y (k) se mencionan como 'R2', con un compuesto de aldehído de fórmula general-14
    imagen19
    Fórmula-14
    en la que R10 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, arilo o carbonilbenciloxi (cbz), preferiblemente alquilo, más preferiblemente terc-butilo, en presencia de una base de metal alcalino y alcalino-térreo seleccionada entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de litio, y carbonato de cesio, preferiblemente carbonato de cesio, en un disolvente aprótico polar seleccionado entre dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida o mezclas de los mismos, preferiblemente dimetilsulfóxido, para proporcionar el compuesto de olefina de fórmula general-15,
    imagen20
    25
    Fórmula-15
    b) usar el compuesto de olefina de fórmula general-15 para formar un inhibidor de la HMG CoA reductasa de dihidroxiácido sometiendo el compuesto de olefina de fórmula-15 a condiciones ácidas usando un ácido seleccionado entre ácido clorhídrico, ácido acético, o ácido sulfúrico, para retirar el acetónido y formar el compuesto de diol, que tras tratamiento con una base alcalina seleccionada entre hidróxido sódico forma la correspondiente sal sódica, que después se trata adicionalmente con una base de amina orgánica para dar el compuesto de amina orgánica de fórmula-16,
    35
    .amina orgánica imagen21Fórmula-16
    en la que la amina orgánica se selecciona entre metilamina, etilamina, terc-butilamina, diisopropilamina, diciclohexilamina, isobutilamina, n-butilamina, (+/-) 2-butilamina, feniletilamina, morfolina y pirrolidina, preferiblemente terc-butilamina o n-butilamina,
    c) convertir el correspondiente compuesto de sal de amina orgánica de fórmula-16 en el compuesto de ácido libre de
    45 fórmula-21 tratando el compuesto de fórmula-16 con un ácido seleccionado entre ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, o ácido acético, preferiblemente ácido acético, para dar el compuesto ácido de fórmula-21,
    imagen22
    Fórmula-21
    d) hidrogenar el doble enlace alquenilo en el compuesto ácido de fórmula-21 (H2/Pd/C) para proporcionar el compuesto ácido de alquilo saturado de fórmula-22,
    imagen23
    5 Fórmula-22
    e) o convertir el correspondiente compuesto de sal de amina orgánica en sales farmacéuticamente aceptables de compuesto dihidroxiácido de olefina de fórmula general-2 tratando el compuesto de amina orgánica de fórmula general-16 con una base alcalina seleccionada entre hidróxido sódico seguido de tratamiento con correspondientes
    10 sales de metal alcalino o alcalino-térreo, particularmente cloruro de calcio, acetato de calcio, o hidróxido sódico, preferiblemente acetato de calcio, en agua.
  3. 8. Un proceso para la preparación de dihidroxiácidos olefínicos y sus compuestos de sal farmacéuticamente
    aceptables de fórmula-2, 15
    imagen14
    Fórmula-2
    en la que R1 es un anclaje o resto hidrófobo de un inhibidor de la HMG CoA reductasa que está unido al átomo de 20 azufre con un grupo metileno (-CH2-) y que se selecciona entre las siguientes fórmulas a/b/c/d/e/f/g/h,
    imagen15
    Fórmula-a Fórmula-b Fórmula-c Fórmula-d
    imagen24
    Fórmula-e Fórmula-f Fórmula-g Fórmula-h
    en las que, ' imagen25' indica un enlace sencillo o doble, y M es H, Na+, K+, Mg+2, o Ca+2,
    30 que comprende las siguientes etapas:
    a) hacer reaccionar el compuesto de sulfóxido de fórmula general-17
    imagen26
    35 Fórmula-17
    en la que R1 se define como anteriormente que está unido al átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-), y R2 se define como anteriormente, con un compuesto de aldehído de fórmula general-14
    40
    imagen27
    imagen28
    R5 es H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, monohaloalquiloxi, o dihaloalquiloxi, y X es O, N-H, N-alquilo o S;
    que comprende las siguientes etapas: 5 a) tratar una solución del compuesto de fórmula general-18
    R1-L Fórmula-18
    10 en la que L es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, trifluorometanosulfoniloxi, y metanosulfoniloxi, preferiblemente halógeno, más preferiblemente bromo, y R1 se define como anteriormente que está unido al grupo saliente con un grupo metileno (-CH2-), con un compuesto de tiol de fórmula general-19
    15 R2SH Fórmula-19
    en la que R2 se define como anteriormente, en presencia de una base seleccionada entre hidróxido sódico con o sin un disolvente seleccionado entre disolventes de cloro seleccionados entre cloruro de metileno, cloroformo, y tetracloruro de carbono, disolventes ceto
    20 seleccionados entre acetona, 2-butanona, metil isobutil cetona, y metil etil cetona, disolventes de éster seleccionados entre acetato de etilo, acetato de metilo, y acetato de terc-butilo, disolventes polares seleccionados entre dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, y agua o mezclas de los mismos, preferiblemente disolventes ceto, más preferiblemente acetona, para proporcionar un nuevo compuesto de sulfuro de fórmula-20,
    imagen29
    Fórmula-20
    en la que R1 es como se ha definido anteriormente que está unido al átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-), y R2 se define como anteriormente, y
    30 b) oxidar el compuesto de sulfuro de fórmula-20 con un agente oxidante seleccionado entre ácido metacloroperbenzoico, hipoclorito sódico, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de terc-butilo, e hidroperóxido de cumeno, preferiblemente peróxido de hidrógeno, en presencia de un catalizador apropiado seleccionado entre molibdato de amonio, en un sistema de una fase o bifásico en un disolvente seleccionado entre disolventes
    35 alcohólicos seleccionados entre metanol, 2-propanol, y etanol, disolventes de cloro seleccionados entre cloruro de metileno, cloroformo, y tetracloruro de carbono o mezcla de los mismos, preferiblemente disolventes de cloro, más preferiblemente cloruro de metileno, para proporcionar el nuevo compuesto de sulfona de fórmula general-13, y el nuevo compuesto de sulfóxido de fórmula-17 puede prepararse por oxidación controlada del sulfuro.
    40 12. Nuevos compuestos de sulfuros que tienen la fórmula general-20,
    imagen29
    Fórmula-20
    45 en la que R1 es un anclaje o resto hidrófobo de un inhibidor de la HMG CoA reductasa, que está unido al átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-) y que se selecciona entre las siguientes fórmulas a/b/c/d/e/f/g/h,
    imagen15
    Fórmula-a Fórmula-b Fórmula-c Fórmula-d
    imagen30
    imagen31
    en las que
    5 R3 es alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo, R4 es H, alquilo, arilo, arilalquilo, CF3, halo o NO2, R5 es H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, monohaloalquiloxi, o dihaloalquiloxi, y X es O, N-H, N-alquilo o S.
    10 14. Nuevos compuestos de sulfóxido que tienen la fórmula general-17,
    imagen26
    Fórmula-17
    15 en la que R1 es un anclaje o resto hidrófobo de un inhibidor de la HMG CoA reductasa, que está unido al átomo de azufre con un grupo metileno (-CH2-) y que se selecciona entre las siguientes fórmulas a/b/c/d/e/f/g/h,
    imagen15
    Fórmula-a Fórmula-b Fórmula-c Fórmula-d
    imagen16
    Fórmula-e
    Fórmula-f Fórmula-g Fórmula-h
    y R2 es
    25
    imagen32
    en las que
    30 R3 es alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo, R4 es H, alquilo, arilo, arilalquilo, CF3, halo o NO2, R5 es H, alquilo, alcoxi, haloalquilo, monohaloalquiloxi, o dihaloalquiloxi, y X es O, N-H, N-alquilo o S.
    35 15. Uso de los nuevos compuestos de sulfuro, sulfona y sulfóxido de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables.
    imagen33
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