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ES2219704T3 - Nanoparticulas estabilizadas y filtrables en condiciones esteriles. - Google Patents

Nanoparticulas estabilizadas y filtrables en condiciones esteriles.

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Publication number
ES2219704T3
ES2219704T3 ES96942419T ES96942419T ES2219704T3 ES 2219704 T3 ES2219704 T3 ES 2219704T3 ES 96942419 T ES96942419 T ES 96942419T ES 96942419 T ES96942419 T ES 96942419T ES 2219704 T3 ES2219704 T3 ES 2219704T3
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ES
Spain
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nanoparticles
aqueous suspension
suspension
solution
stabilized
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES96942419T
Other languages
English (en)
Inventor
Thierry Verrecchia
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNAS NANOPARTICULAS ESTABILIZADAS Y FILTRABLES EN CONDICIONES ESTERILES CARACTERIZADAS PORQUE CONTIENEN AL MENOS UN POLIMERO O UN COPOLIMERO HIDROFOBO NO HIDROSOLUBLE Y NO HIDRODISPERSABLE (Y OPCIONALMENTE UN PRINCIPIO ACTIVO) EMULSIONADO EN UNA SOLUCION DE FOSFOLIPIDOS Y UNA SAL DEL ACIDO OLEICO.

Description

Nanopartículas estabilizadas y filtrables en condiciones estériles.
La presente invención se refiere a nanopartículas de muy pequeñas dimensiones, que presentan, además de la ventaja de poder circular en el flujo sanguíneo sin problema de dimensión a nivel de los capilares, las ventajas de ser estabilizadas, de poder ser filtradas de forma estéril, y de poder ser liofilizadas.
WO 9115193 describe microesferas biodegradables y biocompatibles que incluyen un polímero biodegradable y biocompatible y una sustancia tensioactiva igualmente biodegradable y biocompatible. Entre las sustancias tensioactivas mencionadas, podían ser utilizadas lecitinas o sales biliares, pero nunca mezcla de lecitinas/tensioactivos.
En las solicitudes de patente EP 523183, EP 520888 y EP 520889 se han descrito partículas esféricas de pequeñas dimensiones que presentan la ventaja de ser inyectables. Sin embargo, las nanopartículas así preparadas presentan diámetros medios del orden de 50 a 500 nm y no serían esterilizables por filtración esterilizante sin una pérdida considerable de rendimiento, y/o no liofilizables por el hecho de una estabilidad insuficiente.
En Eur. J. Pharm. Biopharm., 39 (5), 173-191 (1993) los autores han examinado las tecnologías actualmente disponibles en el campo de las nanopartículas destinadas a la industria farmacéutica. Se especifica en la página 182 que la filtración estéril de suspensiones de nanopartículas nunca se ha descrito.
Ahora se ha encontrado, y es lo que hace el objeto de la presente invención, que se pueden preparar partículas cuyo diámetro medio es en un 95% inferior a 100 nm, y más precisamente cuyo diámetro medio está comprendido entre 20 y 75 nm y que pueden pues ser sometidas a una filtración estéril sobre filtros de 0,22 \mum sin pérdida del rendimiento. Estas partículas son además más estables que las que podían obtenerse según la técnica anterior y pueden ser liofilizadas sin ocasionar un fenómeno de aglomeración de partículas.
Según la invención, las nanopartículas incluyen al menos un polímero o un copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y no hidrodispersable, emulsionado en una disolución o dispersión acuosa de fosfolípidos y de una sal de ácido oleico, especialmente oleato de sodio.
Según la invención puede ser introducido un principio activo con el polímero o el copolímero en las nanopartículas.
Los fosfolípidos se eligen como ejemplo entre los fosfolípidos naturales, sintéticos, o semisintéticos; se utilizan más particularmente las lecitinas (fosfatidilcolina), como por ejemplo las lecitinas de huevo o de soja purificadas (lecitina E100®, lecitina E80®, fosfoliponas®, por ejemplo fosfolipon 90®), fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, dipalmitoilfosfatidilcolina, dipalmitoilglicerofosfatidilcolina, dimiristoilfosfatidilcolina, distearoilfosfatidilcolina, ácido fosfatídico o sus mezclas.
El polímero o el copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y no hidrodispersable puede estar elegido entre los polímeros biocompatibles y biodegradables, por ejemplo los polímeros del ácido láctico o glicólico así como sus copolímeros, o los copolímeros poliláctico/polióxido de etileno (o de propileno) de preferencia de peso molecular comprendido entre 1000 y 200000, los polímeros del ácido polihidroxibutírico, las polilactonas de los ácidos grasos que incluyen al menos 12 átomos de carbono o los polianhídridos.
Las nanopartículas según la invención están totalmente adaptadas a una aplicación con principios activos hidrófobos. Los principios activos que pueden ser utilizados pueden estar elegidos entre las grandes clases de medicamentos destinados a la medicina humana o veterinaria. Pueden estar igualmente elegidos entre principios destinados a la industria cosmética, agroalimentaria o entre los agentes de diagnóstico.
Como ejemplo, los principios activos que interesan a la industria farmacéutica pueden estar elegidos, a título no limitativo, entre antirreumáticos, antiinflamatorios no esteroídicos, analgésicos, antitusíferos, psicotropos, esteroides, barbitúricos, antimicrobianos, antialergicos, antiasmáticos antiespasmódicos y antisecretores, cardiovasculares y vasodilatadores cerebrales, protectores cerebrales y protectores hepáticos, agentes terapéuticos del tracto gastrointestinal, agentes anticancerosos o agentes antivirales, vitaminas, contraceptivos, vacunas...
Según la invención, las nanopartículas pueden obtenerse por la técnica de evaporación de disolvente, a partir de una disolución o de una dispersión acuosa de fosfolípidos y de una sal de ácido oleico en la cual se añade una fase orgánica no miscible que incluye el principio activo y el polímero o copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y no hidrodispersable. La mezcla se preemulsiona después se somete a una homogeneización y a la evaporación del disolvente orgánico para obtener una suspensión acuosa de nanopartículas de muy pequeñas dimensiones.
La puesta en práctica de este procedimiento se describe más en detalle en los ejemplos.
La fase orgánica no miscible está de preferencia elegida entre los disolventes volátiles que pueden ser buenos disolventes del sistema polímero elegido. Por ejemplo se elegirán ésteres como especialmente el acetato de etilo, disolventes clorados, por ejemplo el diclorometano o el cloroformo, o también entre las cetonas como la metiletilacetona.
De una manera general el principio activo constituye de preferencia alrededor de 25% en peso con relación a la cantidad de polímero introducida. Sin embargo, esta cantidad podrá variar, eventualmente ser más escasa o también ir hasta el 50% en peso con relación a la cantidad de polímero o de copolímero introducida.
La fase orgánica no miscible está constituida de tal manera que el principio activo y el polímero o copolímero representan de 0,1 a 7% en peso, de la disolución.
La fase acuosa constituida de una disolución o de una dispersión acuosa de fosfolípidos y de sal de ácido oleico incluye ventajosamente estos constituyentes en una proporción molar respectiva de 1/1. Sin embargo, esta proporción puede variar de tal manera que la relación molar fosfolípidos con relación a la sal de ácido oleico sea de 0,1 a 1.
La fase acuosa está constituida de tal manera que los fosfolípidos y la sal de ácido oleico representan un total de 0,1 a 2% en peso en la disolución.
Las cantidades relativas de fase orgánica y de fase acuosa están elegidas de tal manera que la fase orgánica representa del 20 al 60% en volumen con relación a la fase acuosa.
Las nanoparticulas así obtenidas pueden ser filtradas sin dar lugar a problemas de colmataje y con buenos rendimientos. La filtración se efectúa por filtraciones en cascadas sobre filtros de porosidades decrecientes, seguidas de una última filtración sobre filtro de 0,22 \mum.
De preferencia, después de la filtración, la suspensión obtenida se liofiliza en presencia de uno o varios agentes crioprotectores. El agente crioprotector constituye del 5 al 20% (peso/volumen) de la suspensión sometida a la liofilización.
La disolución destinada a la liofilización incluye determinados aditivos como compuestos no iónicos, por ejemplo un agente crioprotector o un agente destinado a ajustar la isotonicidad de la disolución final a inyectar. Estos agentes pueden estar elegidos entre azucares (glucosa, manitol, sorbitol, sacarosa por ejemplo), polímeros, [por ejemplo dextrano (dextrano 1500, dextrano 40000), polivinilpirrolidones inyectables, polietilenglicol..], ácidos aminados (por ejemplo la glicocola), o cualquier otro agente que pueda ejercer esta función. Puede igualmente contener uno/unos agente(s) conservador(es). Llegado el caso, el liofilizado puede ser recogido en el momento del empleo en agua para preparaciones inyectables. Se entiende que tales operaciones no modifican la dimensión de las partículas.
Las nanopartículas según la invención son particularmente interesantes por el hecho de su estabilidad. Esta estabilidad permite especialmente obtener un liofilizado de buena calidad cuya nueva puesta en disolución y/o suspensión, en el curso de la utilización, está mejorada y para la cual la suspensión reconstituida contiene partículas de diámetro cercano de aquel de las nanopartículas iniciales.
Las nanopartículas según la invención pueden ser utilizadas para la preparación de composiciones estériles destinadas a los campos farmacéuticos o veterinarios, al campo cosmético, agroalimentario o a los agentes de diagnósticos.
Esta técnica es particularmente interesante por el hecho de que abre la vía a la preparación a escala industrial de suspensiones de nanopartículas estabilizadas y descontaminadas, eventualmente cargadas de principios activos lo que no era posible hasta ahora.
Además las nanopartículas estabilizadas según la invención presentan una ventaja considerable en el caso de determinados principios activos como por ejemplo los agentes anticancerosos de la clase de los taxoides. En efecto, permiten aumentar la actividad del producto por comparación con las formulaciones clásicas como especialmente las formulaciones a base de mezcla de polisorbato/etanol.
La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas constituidas de las nanopartículas según la invención, eventualmente en asociación con uno o varios excipientes o adjuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones son de preferencia composiciones inyectables.
La administración por vía parenteral incluye las administraciones intravenosa, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea. Más particularmente preferida es la administración intraperitoneal o intravenosa.
Las composiciones pueden contener al menos 0,01% de producto terapéuticamente activo. La cantidad de producto activo en una composición es tal que una posología conveniente puede ser prescrita. De preferencia, las composiciones están preparadas de tal forma que una dosis unitaria contiene alrededor de 0,01 a 1000 mg de producto activo para la administración por vía parenteral.
En el hombre, las dosis están generalmente comprendidas entre 0,01 y 200 mg/kg. Por vía intravenosa, las dosis están generalmente comprendidas entre 0,1 y 50 mg/kg, de preferencia entre 0,1 y 8 mg/kg. Evidentemente, para elegir la dosificación más apropiada, debe tenerse en cuenta la vía de administración, el peso del enfermo, su estado de salud general, su edad y todos los factores que pueden influir sobre la eficacia del tratamiento.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención.
Ejemplo 1
300 mg (15 mg/ml teórico) de un copolímero dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol de masa 2 kD (PLA-PEG) se disolvieron en 8 ml de acetato de etilo (disolución A). 70 mg de lecitina E80 y 50 mg de oleato de sodio se dispersaron en 20 ml de disolución glucosada al 5% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo
Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 44 nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de 0,44.
Ejemplo 2
Una disolución A se preparó de manera idéntica al ejemplo 1. 70 mg de lecitina E80 y 35 mg de oleato de sodio se dispersaron en 20 ml de disolución glucosada al 5% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 46 nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de 0,64.
Ejemplo 3
Una disolución A se preparó de manera idéntica al ejemplo 1. 70 mg de lecitina E80 y 20 mg de oleato de sodio se dispersaron en 20 ml de disolución glucosada al 5% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 58 nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de 1,20.
Ejemplo 4
Una disolución A se preparó de manera idéntica al ejemplo 1. 70 mg de lecitina E80 y 20 mg de oleato de sodio se dispersaron en 20 ml de disolución glucosada al 10% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 61 nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de 0,90.
Ejemplo 5
Una disolución A se preparó de manera idéntica al ejemplo 1. 70 mg de lecitina E80 y 20 mg de oleato de sodio se dispersaron en 20 ml de una disolución de maltosa al 5% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 3 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 30 ml (30 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 17 ml (17 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).
El diámetro medio de las partículas medido por difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 57 nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de 1,10.
Ejemplo 6
750 mg (15 mg/ml teórico) de un copolímero dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol de masa 2kD (PLA-PEG) y 250 mg (5 mg/ml teórico) de 3-terc-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R,3S)-propionato de 4\alpha,10\beta-diacetoxi, 2\alpha-benzoiloxi, 5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi 7\beta,8\beta metilen 9-oxo 19-nor 11-taxeno 13\alpha-ilo se disolvieron en 20 ml de acetato de etilo (disolución A). 175 mg de lecitina E80 y 90 mg de oleato de sodio se dispersaron en 50 ml de disolución glucosada al 5% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un
Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 10 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 70 ml (70 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 45 ml (45 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®).La suspensión filtrada era estéril.
El diámetro medio de las partículas medido por difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 66 nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de 2,8.
El rendimiento de fabricación, expresado por la relación: de la concentración en 3-terc-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R,3S)-propionato de 4\alpha,10\beta-diacetoxi, 2\alpha-benzoiloxi, 5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi, 7\beta,8\beta metilen 9-oxo 19-nor 11-taxeno 13\alpha-ilo final después de la filtración, sobre la concentración teórica inicial (5 mg/ml) fue superior al 90%.
La concentración en PLA-PEG (calculado con relación al rendimiento en 3-terc-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R,3S)-propionato de 4\alpha,10\beta-diacetoxi, 2\alpha-benzoiloxi, 5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi 7\beta,8\beta metilen 9-oxo 19-nor 11-taxeno 13\alpha-ilo fue de 14 mg/ml.
La suspensión no sufrió ninguna modificación química (ausencia de degradación de la materia activa) y física (el tamaño de las partículas y la densidad óptica fueron idénticas) después de 4 meses de conservación a 4ºC y 25ºC.
El 3-terc-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R,3S)-propionato de 4\alpha,10\beta-diacetoxi, 2\alpha-benzoiloxi, 5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi 7\beta,8\beta metilen 9-oxo 19-nor 11-taxeno 13\alpha-ilo puede prepararse como se describe en la solicitud de patente WO 94/13654.
Ejemplo 7
750 mg (15 mg/ml teórico) de un copolímero dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol de masa 2 kD (PLA-PEG) se disolvieron en 20 ml de acetato de etilo (disolución A). 175 mg de lecitina E80 y 90 mg de oleato de sodio se dispersaron en 50 ml de disolución glucosada al 5% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 10 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 70 ml (70 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 45 ml (45 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®). La suspensión filtrada era estéril.
El diámetro medio de las partículas medido por difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 63 nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de 1,6.
La suspensión no sufrió ninguna modificación física (el tamaño de las partículas y la densidad óptica fueron idénticas) después de 4 meses de conservación a 4ºC y 25ºC.
Ejemplo 8
750 mg (15 mg/ml teórico ) de un copolímero dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol de masa 2 kD (PLA-PEG) y 250 mg (5 mg/ml teórico) de 3-terc-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R,3S)-propionato de 4\alpha,10\beta-diacetoxi, 2\alpha-benzoiloxi, 5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi 7\beta,8\beta metilen 9-oxo 19-nor 11-taxeno 13\alpha-ilo se disolvieron en 10 ml de acetato de etilo (disolución A). 175 mg de lecitina E80 y 45 mg de oleato de sodio se dispersaron en 50 ml de disolución glucosada al 5% p/v (disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un Ultra-turrax después de la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 10 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 60 ml (60 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 36 ml (36 g). La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®). La suspensión filtrada era estéril.
El diámetro medio de las partículas medido por difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® fue de alrededor de 64 nm.
La densidad óptica a 405 nm de la suspensión antes y después de la última filtración sobre 0,22 \mum fue de 1,5.
El rendimiento de fabricación, expresado por la relación de la concentración en 3-terc-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R,3S)-propionato de 4\alpha,10\beta-diacetoxi, 2\alpha-benzoiloxi, 5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi 7\beta,8\beta metilen 9-oxo 19-nor 11-taxeno 13\alpha-ilo final después de la filtración, sobre la concentración teórica inicial (5 mg/ml) fue superior al 90%.
La proporción de 3-terc-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R,3S)-propinato de 4\alpha,10\beta-diacetoxi, 2\alpha-benzoiloxi, 5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi 7\beta,8\beta metilen 9-oxo 19-nor 11-taxeno 13\alpha-ilo encapsulado en las nanopartículas, medido por determinación del sobrenadante después de la ultracentrifugación (65000 G, 2h), fue del orden del 98%.
La concentración en PLA-PEG (calculado con relación al rendimiento en 3-terc-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R,3S)-propionato de 4\alpha,10\beta-diacetoxi, 2\alpha-benzoiloxi, 5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi 7\beta,8\beta metilen 9-oxo 19-nor 11-taxeno 13\alpha-ilo fue de 14 mg/ml.
El 3-terc-butoxicarbonilamino 2-hidroxi 3-fenil (2R,3S)-propionato de 4\alpha,10\beta-diacetoxi, 2\alpha-benzoiloxi, 5\beta,20-epoxi, 1\beta-hidroxi 7\beta,8\beta metilen 9-oxo 19-nor 11-taxeno 13\alpha-ilo puede prepararse como se describe en la solicitud de patente WO 94/13654.
Ejemplo 9
3,0 g (15 mg/ml teórico) de un copolímero dibloque constituido de la asociación de un poli (ácido d,l-láctico) de masa 30 kD y de un polietilenglicol de masa 2 kD (PLA-PEG) se disolvieron en 80 ml de acetato de etilo (disolución A). 700 mg de lecitina E80 y 180 mg de oleato de sodio se dispersaron en 200 ml de agua para preparación inyectable (disolución B). La disolución A se emulsionó en la disolución B por un Ultra-turrax después la preemulsión se introdujo a continuación en un homogenizador de tipo Microfluidizer 110 S® durante 10 minutos a 10ºC. El volumen de emulsión recuperado fue de alrededor de 230 ml (230 g). El acetato de etilo se eliminó con la ayuda de un evaporador rotativo bajo presión reducida (100 mm de mercurio) hasta un volumen de suspensión de alrededor de 186 ml (186 g). El volumen de la suspensión se ajustó a un volumen de 200 ml por el agua para preparación inyectable. La suspensión se filtró sobre dos filtros en serie de porosidad decreciente (1,2 \mum Minisart NML® + 0,22 \mum SLGS®). La suspensión filtrada, estéril, se liofilizó en presencia de 20% p/v de sacarosa.
El diámetro medio de las partículas medido por difusión de luz sobre un aparato Brookhaven® antes de la liofilización y después retomado del liofilizado por el mismo volumen de agua para preparación inyectable, estaba comprendido entre 70 y 100 nm.

Claims (10)

1. Suspensión acuosa de nanopartículas estabilizadas y filtrables en condiciones estériles, caracterizada porque las nanopartículas incluyen al menos un polímero o un copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y no hidrodispersable, emulsionado en una disolución o dispersión acuosa de fosfolípidos y de una sal de ácido oleico.
2. Suspensión acuosa de nanopartículas estabilizadas y filtrables en condiciones estériles, según la reivindicación 1, caracterizada porque se introduce un principio activo con el polímero o el copolímero.
3. Suspensión acuosa de nanopartículas estabilizadas y filtrables en condiciones estériles, según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la sal de ácido oleico es el oleato de sodio.
4. Suspensión acuosa de nanopartículas estabilizadas y filtrables en condiciones estériles, según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero o el copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y no hidrodispersable se elige entre los polímeros biocompatibles y biodegradables.
5. Procedimiento de preparación de una suspensión acuosa de nanopartículas, según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se prepara una disolución o una dispersión acuosa de fosfolípidos y de una sal de ácido oleico a la cual se añade una fase orgánica no miscible que incluye el polímero o el copolímero hidrófobo, no hidrosoluble y no hidrodispersable y llegado el caso el principio activo, después se efectúa una preemulsión y se somete la mezcla a una homogenización y a la evaporación del disolvente orgánico, después eventualmente se filtra la suspensión obtenida y eventualmente se liofiliza.
6. Utilización de una suspensión acuosa de nanopartículas, según una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de composiciones estériles después de filtración esterilizante.
7. Utilización según la reivindicación 6, caracterizada porque la filtración esterilizante se efectúa en cascadas, sobre filtros de porosidades decrecientes.
8. Suspensión acuosa de nanopartículas, según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está liofilizada.
9. Suspensión acuosa de nanoparticulas, según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque se somete a operaciones de filtración esterilizante, de liofilización y de nueva puesta en disolución.
10. Composición farmacéutica constituida de una suspensión acuosa de nanopartículas según una de las reivindicaciones 1 a 4 u 8 ó 9, eventualmente en asociación con uno o varios excipientes o adjuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.
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