ES2199338T3

ES2199338T3 - Composiciones farmaceuticas en emulsion, que contienen (3'-desoxi-3'-oxo-mebmt)1-(val)2-ciclosporin.

Info

Publication number: ES2199338T3
Application number: ES97901563T
Authority: ES
Inventors: Harry Tiemessen
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1996-01-19
Filing date: 1997-01-20
Publication date: 2004-02-16
Anticipated expiration: 2017-01-20
Also published as: DK1273288T3; US6239102B1; ATE304842T1; JP4077386B2; KR19990076603A; ATE310504T1; EP1273288A1; JP2004107350A; EP1273289A1; ATE239449T1; EP1273289B1; WO1997025977A1; HK1015277A1; PT1679064E; EP0874621A1; ES2247245T3; HK1054183B; JP3763581B2; DE69734253D1; HK1053973B

Abstract

SE DESCRIBE UN PROCESO PARA PREPARAR UNA COMPOSICION DE EMULSION QUE INCLUYE UNA CICLOSPORINA, UNA RAPAMICINA O UNA ASCOMICINA O UN DERIVADO DE ESTAS COMO AGENTE ACTIVO, INCLUYENDO DICHO PROCEDIMIENTO LA ETAPA DE MEZCLAR CON UNA EMULSION DE GRASA PLACEBO UN CONCENTRADO QUE INCLUYE: A) EL AGENTE ACTIVO, B) UN ESTABILIZANTE SELECCIONADO ENTRE UN FOSFOLIPIDO, UN GLUCOLIPIDO, UN ESFINGOLIPIDO, UN DIACILFOSFATIDILGLICEROL, UN FOSFATIDILGLICEROL DE HUEVO, UN FOSFATIDILGLICEROL DE SOJA, UN DIACILFOSFATIDILGLICEROL O UNA SAL DE LOS MISMOS; O UN ACIDO GRASO C 12-24 SATURADO, MONO - O DI - INSATURADO O UNA SAL DEL MISMO; Y C) UN DISOLVENTE ORGANICO, SIENDO LA PROPORCION EN PESO DEL AGENTE ACTIVO Y EL ESTABILIZANTE ENTRE 400:1 Y 0,5:1. LA INVENCION TAMBIEN DESCRIBE EMULSIONES LISTAS PARA UTILIZAR, POR EJEMPLO PARA ADMINISTRACION INTRAVENOSA, PREPARADAS UTILIZANDO EL ANTERIOR PROCEDIMIENTO.

Description

Composiciones farmacéuticas en emulsión, que contienen [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin.

Esta invención se relaciona con una composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin (PSC 833).

La resistencia de las células tumorales a productos quimioterapéuticos constituye un factor importante en el fallo de la quimioterapia. Una de las formas de resistencia a los productos quimioterapéuticos es la ``resistencia a múltiples fármacos'' en donde las células tumorales llegan a ser resistentes de forma cruzada a una variedad de productos quimioterapéuticos; por ejemplo, alcaloides, antraciclinas, actinomicina D, adriamicina y colchicina. En muchos informes, el síndrome de resistencia a múltiples fármacos ha sido correlacionado con la sobre-expresión de glicoproteínas transmembránicas, llamadas P-glicoproteínas (Pgp). Se ha comprobado que las ciclosporinas invierten el síndrome de resistencia a múltiples fármacos y, en particular, se ha comprobado que la [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin es eficaz. La [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin y su utilidad se describe en la Publicación de Patente Europea No. 296 122.

Las ciclosporinas comprenden una clase de undecapéptidos cíclicos, poli-N-metilados, estructuralmente distintivos, que poseen en general actividad farmacológica y, en particular, actividad inmunosupresiva, antiinflamatoria y/o antiparasítica, cada una de ellas en un mayor o menor grado. Las ciclosporinas no son en general fácilmente solubles en medios acuosos. Por tanto, es difícil desarrollar vehículos farmacéuticamente aceptables que permitan la administración del fármaco en concentraciones suficientemente altas para permitir un uso conveniente y que permitan una absorción eficaz y consistente del fármaco por parte del cuerpo. Igualmente, algunas ciclosporinas presentan problemas muy específicos en relación a su administración y, en particular, a la hora de proporcionar formulaciones galénicas. También surgen problemas específicos a la especie con respecto a la biodisponibilidad del fármaco. Este es el caso que se presenta particularmente con el compuesto [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin el cual presenta problemas muy especiales con respecto a su incorporación en formulaciones galénicas.

Para tratar los problemas generales surgidos en la formulación de ciclosporinas, la Solicitud de Patente Británica 2222770 A describe formulaciones galénicas que contienen ciclosporinas y que se encuentran en forma de microemulsiones o de preconcentrados en microemulsión. Estas formulaciones comprenden una fase hidrófila, una fase lipófila y un surfactante. Se describen los siguientes componentes como adecuados para la fase hidrófila: Transcutol, Glycofurol y 1,2-propilenglicol. Como adecuados para la fase lipófila se describen triglicéridos de ácidos grasos de cadena media. Como surfactantes se indican los productos de reacción de aceites vegetales naturales o hidrogenados y etilenglicol. Sin embargo, esta solicitud de patente británica no trata con los problemas derivados de la formulación de [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin cuyo compuesto es mucho más lipófilo que la mayoría de las otras ciclosporinas.

La Solicitud PCT Publicada con el No. WO 93/20833 describe composiciones, conteniendo surfactante, de [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val] ^{2}-Ciclosporin en donde un surfactante preferido es Cremophor (un polietilenglicol-aceite de ricino hidrogenado).

La Solicitud de Patente Japonesa 14782/1991 (Derwent Abstract No. 92-352740) describe emulsiones oleosas para inyección que comprenden una ciclosporina, por ejemplo, ciclosporina A, C o D, aceite de soja purificado y un agente emulsionante. Puede estar presente un surfactante no iónico, por ejemplo, un derivado de polioxialquileno de un aceite de ricino. No se menciona el compuesto [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt] ^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin.

La EP 589 843 describe composiciones en forma de preconcentrados en emulsión. Las composiciones comprenden un disolvente orgánico hidrófilo, un mono- di-, y tri-glicérido mezclados o un aceite vegetal transesterificado y polietoxilado, y un éster de polioxietilensorbitán-ácido graso.

Se ha encontrado ahora de forma sorprendente que pueden obtenerse formulaciones que contienen [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin que tienen buenas características de biodisponibilidad.

En consecuencia, según un aspecto, esta invención proporciona un concentrado para administración intravenosa de una emulsión que comprende:

a) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin como agente activo,

b) ácido oleico o una sal del mismo o palmitoil oleoil fosfatidilglicerol (POPG) o una sal del mismo, como estabilizante y

c) etanol

cuyo concentrado está libre de poli(oxietileno)-40-aceite de ricino y en donde la relación en peso de agente activo a estabilizante es de 400:1 a 10:1.

Esta composición proporciona una biodisponibilidad sorprendentemente alta y, por tanto, se puede disminuir la dosis a administrar de [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin. La composición es también de un uso conveniente y permite una absorción eficaz y consistente de [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin por parte del cuerpo. La composición resulta particularmente eficaz en el tratamiento del síndrome de resistencia a múltiples fármacos, por ejemplo, en pacientes con cáncer que están recibiendo quimioterapia.

El tamaño medio de la gotita de grasa está comprendido entre 250 nm y 500 nm. El material sólido que tiene una dimensión, por ejemplo, un diámetro >200 nm, por ejemplo, compuesto medicamentoso (agente activo) sin disolver es recogido y queda retenido por los poros del filtro. Sin embargo, las gotitas de grasa son flexibles y pasan a través de los poros del filtro. El diámetro medio de las gotitas en las composiciones en emulsión grasa de esta invención es sustancialmente similar al diámetro de las gotitas en la emulsión de placebo. Un filtro ``Nucleopore'' constituye un ejemplo de un filtro de alta calidad comercialmente disponible.

El término ``emulsión grasa de placebo'' ha de entenderse como una emulsión grasa sin agente activo. Las emulsiones grasas de placebo se pueden preparar por métodos conocidos y se encuentran disponibles en el comercio, por ejemplo, con las marcas registradas Intralipid® o Lipofundin® .

El término ``emulsión farmacéutica'' ha de entenderse aquí como una composición en donde los componentes o ingredientes individuales son por sí mismos farmacéuticamente aceptables y que, cuando se contempla una forma particular de administración, son adecuados o aceptables para dicha forma de administración.

La emulsión contiene 1-30, con preferencia 8 a 20, en particular 10 a 20 y especialmente 10 a 16% en peso de grasa. Las gotitas de grasa tienen preferentemente un diámetro de hasta 300 nanómetros (=0,3 micrómetros).

Además de la administración oral, resulta especialmente interesante la administración intravenosa de [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val] ^{2}-Ciclosporin puesto que particularmente inmediatamente después del transplante de órganos o en combinación con la quimioterapia, puede que no sea posible la administración oral.

Dado que las ciclosporinas son insolubles en un medio acuoso, las mismas se disuelven habitualmente en una mezcla de alcohol y poli(oxietileno)-40-aceite de ricino con el fin de permitir la administración intravenosa y justo antes de su uso, se diluyen con salmuera o con una solución de glucosa y se infusionan lentamente.

Por ese motivo, la forma intravenosa aplicable de ciclosporina A únicamente se puede disponer como un concentrado (Sandimmune®-infusion-concentrate) con alcohol y poli(oxietileno)-40-aceite de ricino, los cuales no son excipientes ideales. El poli(oxietileno)-40-aceite de ricino puede conducir, en soluciones de inyección y de infusión, a reacciones de hipersensibilidad, especialmente en personas con síntomas alérgicos o en personas que poco antes habían recibido, por inyección o infusión, una composición comparable con el mismo excipiente. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir una disminución de la tensión sanguínea, una deficiente circulación de la sangre o una carencia de aire. Tras el uso durante un tiempo prolongado, puede presentarse un incremento del contenido graso de la sangre con cambio patológico del perfil de lipoproteínas, un deterioro de las propiedades de flujo de la sangre y un aumento de la facilidad de agregación. El poli(oxietileno)-40-aceite de ricino, por ejemplo, Cremophor® EL, un emulsionante no iónico, no es un aceite natural y, en contradicción con tales aceites, es soluble en agua.

Por los motivos antes indicados, es de suma importancia poder disponer de una solución de inyección o infusión, conteniendo ciclosporina, que no contenga poli(oxietileno)-40-aceite de ricino y que contenga el ingrediente activo, por ejemplo ciclosporina, en cantidades suficientes para lograr un efecto terapéutico y que sea compatible con el paciente y no presente efectos secundarios como los descritos anteriormente.

En la US Pharmacopoeia XXII, 619 se describe un concentrado de ciclosporina, consistente en una solución estéril de ciclosporina en una mezcla de alcohol y un aceite vegetal. Sin embargo, esta composición no es adecuada para inyectarse, puesto que la inyección de un aceite en esta forma concentrada puede causar un embolismo letal.

Dado que las ciclosporinas son solubles en aceites naturales, sería evidente disolverlas simplemente en emulsiones grasas comercialmente disponibles, por ejemplo en Intralipid® por adición de ciclosporina cristalina. Sin embargo, esto no es factible puesto que, incluso después de una agitación intensiva, sigue estando presente una cantidad predominante en forma de cristales sin disolver. A duras penas es posible realizar una carga de las gotitas grasas en la emulsión grasa acuosa y el resultado final es una emulsión que tiene una cantidad de ciclosporina disuelta que es insuficiente para lograr un efecto terapéuticamente adecuado y que además contiene partículas sólidas cristalinas de ciclosporinas las cuales pueden ser de un tamaño peligrosamente grande para que puedan administrarse por inyección o infusión intravenosa.

De acuerdo con la presente invención, dicho inconveniente puede ser solucionado, incluso en el caso de utilizar PSC 833, que es más lipófilo que otras ciclosporinas.

La grasa usada en la emulsión grasa de placebo es preferentemente un acilglicerol o un acilglicerol que tiene un grupo-1-alquiléter o -1-\alpha, \beta-alqueniléter (C_{8-22}) en posición 1 de la parte glicerol. (Véase Albert L. Lehninger, Biochemie, Edition Chemie, Weinheim, New York 1979 página 230). La cantidad de grasa usada en la emulsión es con preferencia de 1-30, en particular 8-20% en peso. Preferentemente, el acilglicerol está libre de un grupo éter y, de este modo, se trata especialmente de un di- y/o triacilglicerol que tiene cadenas de ácido graso (C_{8-22}), particularmente una mezcla de di- y/o triacilglicerol que tiene una fracción (C_{8-12}) y una fracción (C_{18-22}) de cadenas de ácido graso.

De las cadenas de ácido graso, están insaturadas preferentemente el 40-60, más preferentemente el 45-55% en peso. Una grasa particularmente adecuada es el aceite de soja. Las emulsiones grasas de fácil preparación, adecuadas como componente para la emulsión grasa de la invención, incluyen productos comercialmente disponibles, tales como Lipofundin 10% MCT o Intralipid de Kabi o Abbolipid.

El producto Lipofundin MCT contiene, como fase oleosa, una mezcla 1:1 de triglicéridos de cadena larga (LCT) y triglicéridos de cadena media (MCT, Miglyol 810 o 812, consistiendo predominantemente en triglicérido caprílico/cáprico). Esta mezcla conduce a una absorción más rápida de las gotitas de grasa en la corriente sanguínea, evitando con ello el deterioro del sistema inmunológico de la función hepática. La vida media de LCT/MCT en la sangre está comprendida entre 10 y 30 minutos. La eliminación rápido del lípido usado como vehículo evita su acumulación en la sangre y, por tanto, cabe esperar que no tenga influencia alguna, o sólo una influencia mínima, sobre la cinética de eliminación del fármaco durante una infusión prolongada. La mezcla MCT/LCT puede tener mejores propiedades de solubilización que los LCT por sí solos.

La emulsión grasa de placebo contiene preferentemente un emulsionante, el cual es en particular un tensioactivo positiva o negativamente cargado o un tensioactivo polar que tiene grupos alquilo saturados o mono- o di-insaturados (C_{12-22}), especialmente una fosfatida cargada eléctricamente que no es zwitteriónica, siendo preferentemente un fosfatida cargada negativamente.

El emulsionante está presente preferentemente en una cantidad de 0,4 a 3% en peso con respecto al peso de la emulsión. Un buen representante de un emulsionante adecuado es lecitina de soja o de huevo. Esta contiene, además de su componente preponderante, fosfatidilcolina con una estructura zwitteriónica, también otros componentes cargados negativamente y polares.

También se puede utilizar un tensioactivo polar, por ejemplo, un poloxámero. Si está presente, se prefiere un agente de superficie activa natural, por ejemplo, una lecitina.

La emulsión grasa cargada de fármaco de esta invención contiene además un estabilizante, preferentemente un fosfolípido o aquel que tiene un grupo -1-alquiléter o -1-\alpha,\beta-alqueniléter (C_{12-22}) en posición 1 (en relación con tales estructuras especiales, véase: Karlson, Doenecke y Koolman, Kurzes Lehrbuch der Bliochemie fürMediziner und Naturwissenschaftler, 1994, página 306, figura 13.2, una plasmanil- o plameniletanolamina).

Como estabilizante, queda también contemplado el uso de un glicolípido (véase también Karlson, página 289, la tabla y la página 303), un compuesto con una mitad mono- u oligo- sacárido en lugar de una variedad de fosfato, especialmente un esfingolípido (páginas 303, 308), por ejemplo esfingomielina (páginas 308, 309).

Sin embargo, con preferencia se usa un fosfolípido que está cargado negativamente, por ejemplo, un diacilfosfatidilglicerol, en especial aquel que tiene una mitad ácido graso insaturado (C_{12-22}), por ejemplo, palmitoiloleoil fosfatidilglicerol (de aquí en adelante POPG), fosfatidilglicerol de huevo, fosfatidilglicerol de soja o diacil-fosfatidilglicerol, o una sal del mismo, por ejemplo, sodio-, potasio- o amonio-POPG, más preferentemente NaPOPG.

Otro estabilizante preferido es un ácido graso saturado, mono- o di-insaturado (C_{12-22}), especialmente ácido oleico o una sal del mismo, por ejemplo oleato sódico, potásico o amónico, más preferentemente oleato sódico.

El estabilizante usado en la presente invención sirve para aumentar la concentración de agente activo en la emulsión grasa lista para usar y también para aumentar la velocidad de formación de la emulsión. De este modo, el agente activo se incorpora de forma estable y rápida dentro de las gotitas de grasa de la emulsión grasa de placebo. Una vez formada la emulsión lista para usar, no se produce precipitación del agente activo de modo que la emulsión puede ser administrada a un paciente de forma segura. La emulsión lista para usar se puede formar rápidamente, por ejemplo, en menos de o en alrededor de un segundo o en unos pocos segundos.

Por tanto, se ha podido comprobar que el uso del estabilizante en las composiciones de esta invención proporciona un incremento de dos veces, por ejemplo, un incremento de tres veces, cuatro veces, cinco veces o más de la solubilización del agente activo en las gotitas de grasa de la emulsión grasa de placebo, en comparación con una simple mezcla de agente activo con emulsión grasa de placebo. De este modo, se puede obtener una concentración de al menos 5 mg aproximadamente de PSC 833 por ml de emulsión grasa y de hasta 20 mg/ml aproximadamente. Para [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt] ^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin, se puede obtener una concentración de agente activo de al menos 3 mmol/litro aproximadamente de emulsión grasa, por ejemplo, 4 mmol/litro, 5 mmol/litro o más y hasta 20 mmol/litro aproximadamente.

Se ha comprobado que, en ausencia del estabilizante, empleando, por ejemplo, una solución etanólica de agente activo, se obtiene una concentración de agente activo sustancialmente más baja en comparación con la concentración que puede obtenerse usando el estabilizante. Además, se produce una precipitación del agente activo lo cual es inaceptable cuando se contempla la administración intravenosa.

La emulsión grasa que contiene compuesto medicamentoso contiene además, para conseguir una carga más grande del compuesto medicamentoso, un disolvente orgánico, por ejemplo polietilenglicol, tal como polietilenglicol 300 ó 400. También es posible el uso de etanol y propilenglicol, por ejemplo en una mezcla de 1:99 a 99:1 en peso, por ejemplo de 25:75 a 75:25, y preferentemente una mezcla de alrededor de 45:55 a 55:45, por ejemplo, una mezcla 50:50 en peso de etanol y propilenglicol, reconociendo con ello la buena eficacia de disolución del etanol y la inconveniencia de la presencia de una mayor concentración de alcohol en la sangre después de la administración de la emulsión.

Esta invención proporciona un concentrado farmacéutico que contiene [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin y un estabilizante en una relación en peso de [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin a estabilizante del orden de 400:1 a 10:1, por ejemplo 200:1, más preferentemente de 100:1 a 10:1, por ejemplo 50:1, 40:1, 30:1, 20:1 ó 10:1, como un componente para la emulsión grasa de la invención.

Un producto de aproximadamente la misma formación ha sido dado a conocer en general en la Patente GB 2 269 536 B, pero no como un producto de partida para su incorporación en una emulsión grasa. Tras la filtración del producto descrito en GB 2 269 536 a través de un filtro de poros de 200 nm, todo el producto que contiene agente activo, por ejemplo un péptido, queda retenido en el filtro.

Preferentemente, el concentrado de esta invención está presente en un disolvente orgánico en una cantidad de hasta 20%, por ejemplo 0,1 a 20% en peso del compuesto medicamentoso con respecto al peso del concentrado, cuyo disolvente hace que el concentrado sea aplicable al menos por vía intravenosa.

El estabilizante en el concentrado de esta invención puede ser el fosfolípido, el glicolípido o el ácido graso, si está presente, de la emulsión grasa de placebo.

El concentrado se prepara mezclando el fármaco y el estabilizante en un disolvente orgánico, preferentemente un disolvente que también está presente en la emulsión grasa que contiene fármaco descrita anteriormente, hasta lograr la disolución completa. El concentrado puede estar en forma líquida o sólida. La forma sólida se puede obtener separando el disolvente orgánico usado en la producción. Si se emplea etanol, este puede ser separado por evaporación, por ejemplo mediante secado por congelación o aspersión.

El término ``disolvente orgánico'' ha de entenderse aquí como incluyendo un disolvente orgánico de un solo componente o una mezcla de dos o más disolventes orgánicos.

La emulsión grasa que contiene fármaco se prepara mezclando, preferentemente por inyección, el concentrado en forma líquida o sólida, preferentemente en forma líquida (para facilitar la incorporación del fármaco y del estabilizante en las gotitas de grasa disuelta) en la emulsión grasa de placebo, tras lo cual la emulsión grasa que contiene fármaco, preferentemente hasta 24 horas después de su preparación, puede ser administrada a un paciente.

La solución de concentrado y la emulsión grasa de placebo se pueden guardar en ampollas separadas y son estables bajo condiciones normales durante un largo período, por ejemplo, meses o años.

Además de la administración intravenosa, la entidad solicitante contempla la administración oral de un concentrado o emulsión de esta invención, por ejemplo en una solución de bebida aromatizada o en leche; la administración nasal, la administración por inhalación; o la administración tópica, por ejemplo la administración por vía dérmica.

La dosificación exacta a utilizar puede ser determinada de manera convencional, por ejemplo en ensayos estándar de biodisponibilidad en animales, por ejemplo perros. En general, las dosificaciones son del orden de 100% a 200% aproximadamente respecto de las usadas en las formulaciones conocidas.

Las composiciones de esta invención son útiles para las indicaciones conocidas de

\hbox{[3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt] ^{1} }

-[Val]^{2}-Ciclosporin, por ejemplo para los siguientes estados o condiciones:

a) Tratamiento y prevención de rechazo de transplantes, por ejemplo, rechazo de alo- o xeno-transplantes de órganos o tejidos, por ejemplo para el tratamiento de receptores de, por ejemplo, transplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, páncreas, piel o córnea. También están indicadas para la prevención de la enfermedad de injerto-versus-hospedante, tal como después del transplante de médula ósea.

b) Tratamiento y prevención de enfermedades autoinmunes y de estados inflamatorios, en particular estados inflamatorios con una etiología que incluye una componente autoinmune tal como artritis (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis crónica progresiva y artritis deformante) y enfermedades reumáticas. Enfermedades autoinmunes específicas para las cuales se pueden emplear los compuestos de la invención incluyen: trastornos hematológicos autoinmunes (incluyendo, por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de células rojas puras y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia grave, psoriasis, síndrome de Steven-Johnson, diarrea idiopática, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (incluyendo, por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoidosis, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil (diabetes mellitus de tipo I), uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis seca y queratoconjuntivitis vernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoríatica, glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, incluyendo por ejemplo, síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo) y dermatomiositis juvenil.

c) Tratamiento y prevención de asma.

d) Tratamiento de resistencia a múltiples fármacos (MDR). Por tanto, las composiciones son útiles para mejorar la eficacia de otros agentes quimioterapéuticos en el tratamiento y control de estado de resistencia a múltiples fármacos, tales como cáncer resistente a múltiples fármacos o SIDA resistente a múltiples fármacos.

e) Tratamiento de trastornos proliferativos, por ejemplo, tumores, trastorno hiperproliferativo de la piel y similares.

f) Tratamiento de infecciones fúngicas.

g) Tratamiento y prevención de estados inflamatorios, especialmente a la hora de potenciar la acción de esteroides.

h) Tratamiento y prevención de infecciones, especialmente infecciones por patógenos que tienen Mip o factores de tipo Mip.

i) Tratamiento de sobredosis de FK-506 y de otros inmunosupresores que se unen a macrofilina.

La cantidad exacta de las composiciones a administrar depende de varios factores, por ejemplo, de la duración deseada del tratamiento y de la velocidad de liberación del ingrediente activo.

La utilidad de las composiciones farmacéuticas se puede observar en pruebas clínicas estándar, por ejemplo, en indicaciones conocidas de las dosis del agente activo que proporcionan niveles equivalentes en sangre del agente activo; por ejemplo, usando dosis del orden de 1 mg a 1000 mg, por ejemplo de 5 mg a 100 mg, de agente activo por día para un adulto de 75 kilogramos y en modelos estándar realizados en animales. La mayor biodisponibilidad del fármaco proporcionada por las composiciones se puede observar en ensayos estándar con animales y en pruebas clínicas. Por ejemplo, una dosis diaria indicada para un adulto, después de un transplante renal, es de 50 a 200 mg/día.

Las ventajas de las composiciones de esta invención incluyen:

- pocos excipientes en el concentrado de agente activo;

- formación rápida de la emulsión lista para usar;

- ausencia de precipitación de agente activo en la emulsión lista para usar;

- estrecha distribución del tamaño de las gotitas en la emulsión lista para usar;

- alta concentración de agente activo en la emulsión; y

- la emulsión grasa queda lista para ser utilizada después de agitar suavemente la mezcla previa de emulsión de placebo con concentrado de agente activo.

A continuación se ofrece una descripción, sólo a título de ejemplo, de composiciones de la invención.

Ejemplos 1. Concentrado conteniendo PSC 833 para ser introducido en una emulsión grasa de placebo

	mg/ml
PSC 833	100	\hskip5pt 10,87% en peso
Oleato sódico	\hskip5pt 10	\hskip10pt 1,09% en peso
Etanol	410	\hskip5pt 44,56% en peso
Propilenglicol	400	\hskip5pt 43,48% en peso
	920	100,00 \hskip40pt

2. Emulsión grasa conteniendo PSC 833

El concentrado del Ejemplo 1 se puede introducir en Lipofundin® MCT 10%, una emulsión grasa de placebo, por ejemplo, por inyección a un factor de dilución de alrededor de 17, para proporcionar la siguiente composición:

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	mg/ml
PSC 833	5,9
Oleato sódico	0,59
Etanol	24,4
Propilenglicol	23,8
Lipofundin MCT 10%
Componentes:
MCT/LCT	94,3
Fosfatidilcolina de huevo	11,3
Glicerol	23,6
Oleato sódico	0,28

Para un paciente de 70 kg de peso corporal, una dosis suficiente es la de 107 ml de la emulsión grasa que contiene PSC 833 (obtenida a partir de 7 ml del concentrado y 100 ml de Lipofundin® MCT 10%, conduciendo a una carga moderada de 10 g de grasa, 2,6 g de etanol, 2,5 g de propilenglicol y 631 mg de PSC 833 por día, puesto que la dosis necesaria por inyección es de 9 mg de PSC 833 por kg de peso corporal, lo cual es de 630 mg para un paciente con un peso corporal de 70 kg. Para uso oral, se necesitan 20 mg de PSC 833 por kg de peso corporal por día. De este modo, un paciente de 70 kg de peso corporal necesita aproximadamente 1400 mg de PSC 833 para uso oral, en una emulsión grasa, la cual se puede preparar mezclando 14 ml del concentrado del Ejemplo 1 con 100 ml o más de Lipofundin® 10% MCT.

Para uso médico, la cantidad requerida de solución de fármaco puede tomarse de una ampolla de 5 ml que contiene 500 mg de concentrado de PSC 833 y/o de una ampolla de 2,5 mg que contiene 250 mg de PSC 833 y se puede introducir mediante inyección en 100 ml de Lipofundin®, tras lo cual la mezcla combinada puede ser administrada a un paciente mediante aplicación por infusión o por vía oral.

Dado que las emulsiones grasas convencionales con ciclosporinas carecen de la estabilidad física necesaria para un fármaco (formación de cristales en la carga de fármaco al nivel requerido), se investigó la carga de una emulsión grasa de placebo convencional (destinada a nutrición parenteral) con PSC 833, en ausencia y en presencia de estabilizantes, en el plazo de 24 horas, que ha de ser administrada a un paciente. La eficacia de solubilización se determinó filtrando la emulsión grasa cargada con fármaco a través de un filtro Nuclepore de 0,2 micrómetros. El fármaco que no se solubilizó se mantuvo retenido en el filtro y se determinó gravimétricamente y/o mediante mediciones de HPLC.

La inyección de una solución pura de PSC 833 en etanol en una emulsión grasa conduce a una solubilización incompleta: sólo se solubiliza el 87% después de 30 minutos (véase la tabla). El motivo de esta solubilización incompleta es la rápida precipitación del fármaco antes de que todas las moléculas de PSC 833 hayan alcanzado a las gotitas de aceite. En otro experimento, de acuerdo con la invención, se intentó estabilizar estos precipitados de PSC 833 en la emulsión grasa con la sal sódica de palmitoil-oleoil fosfatidilglicerol (POPG.Na). Además, en lugar de POPG.Na se utilizó oleato sódico.

La adición de POPG.Na (Nippon Fine Chemical) o de oleato sódico (Fluka, pureza >99%) condujo sorprendentemente a una solubilización completa de PSC 833. Después de 5 minutos, quedó retenido en el filtro menos de 0,1%, tal como se determinó por HPLC. El oleato sódico y el POPG.Na resultaron ser muy adecuados por igual a la hora de obtener la solubilización completa de PSC 833 . Se utilizó entonces propilenglicol para reemplazar una parte del contenido en etanol.

Al utilizar Lipofundin® 10% MCT se comprobó que la parte grasa puede ser cargada con PSC 833 hasta 20%. Esto significa que hasta 2 g de PSC 833 pueden ser solubilizados por 100 ml de una emulsión grasa al 10%.

(Tabla pasa a página siguiente)

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Determinación de la solubilización de PSC 833 en emulsiones grasas*: influencia de los excipientes en el concentrado. Las composiciones 3 a 7 y 8 a 12 son aquellas que están de acuerdo con la invención

Mezclas	PSC 833 no solubilizado recuperado en el
Relación en peso	filtro de 0,2 micrómetros (tiempo de
de compuestos	filtración), % en peso de la cantidad inicial
	1	PSC 833/EtOH-90^{#} 10/90	13% (30 min)
1	+
	20	Intralipid 10%
	1	PSC 833/ácido oleico/EtOH-90^{#}	20% (5 min), 12,3 (30 min)
		10/1/89
2	+
	20	Intralipid 10%
	1	PSC 833/POPG.NaEtOH-90^{#}	0,6% (3 min), 0,2% (6 min)
		10/1/89	0.06% (15 min, 24 horas, 12 días TA)
3	+
	20	Intralipid 10%
	1	PSC 833/Na.OL/EtOH-90^{#}	0,05% (5 min)
		10/1/89
4	+
	20	Intralipid 10%
	1	PSC 833//NaOL/PG/EtAbs	0,06%, 0,2% (3 min)
		10/1/40/41
5	+	(inyección lenta)
	20	Intralipid 10%
	1	PSC 833/NaOL/PG/EtAbs^{#}	0,1%, 0,1% (3 min)
		10/1/40/41
6	+
	10	Lipofundin® MCT 10%
	1	PSC 833/NaOL/PG/EtAbs^{#}	0,13%, 0,1% (30 min)
		10/1/40/41
7	+
	20	Lipofundin® MCT 10%
Composiciones 8 a 12
Relación de agente activo a estabilizante	PSC 833 no solubilizado recuperado en el
			filtro de 0,2 micrómetros (la cifra
			ofrecida entre paréntesis es el punto de
			tiempo después del inicio de la filtración)
Ejemplo 8
	1	PSC 833/POPG.Na/PG/EtAbs^{#}	< 1% (5 min), < 1% (1 hora)
		10/1/40/41 (cantidades relativas
		en peso del componente en el
		concentrado)
10:1	+
	20	Lipofundin® MCT 10%

(Continuación)

Mezclas	PSC 833 no solubilizado recuperado en el
Relación en peso	filtro de 0,2 micrómetros (tiempo de
de compuestos	filtración), % en peso de la cantidad inicial
Ejemplo 9
	1	PSC 833/POPG.Na/PG/EtAbs^{#}	< 1% (5 min), < 1,6% (16 horas)
		10/0,2/40/41 (cantidades relativas
		en peso del componente)
50:1	+
	20	Lipofundin® MCT 10%
Ejemplo 10
	1	PSC 833/POPG.Na/PG/EtAbs^{#}	< 1% (5 min), < 1% (1 hora)
		10/10/40/41 (cantidades relativas
		en peso)
400:1	+
	10	Lipofundin® MCT 10%
Ejemplo 11
	1	PSC 833/POPG.Na/PG/EtAbs^{#}	< 1% (5 min), < 1% (1 hora)
		10/10/40/41 (cantidades relativas
		en peso)
1:1	+
	10	Lipofundin® MCT 10%
Ejemplo 12
	1	PSC 833/POPG.Na/PG/EtAbs^{#}	< 1% (5 min), < 1% (1 hora)
		10/20/40/41 (cantidades relativas
		en peso)
0,5:1	+
	10	Lipofundin® MCT 10%
*las emulsiones grasas cargadas con fármaco son filtradas a través de un filtro Nucleopore de 0,2 micrómetros
^{#}NaOL = oleato sódico; PG = propilenglicol; EtOHAbs = etanol absoluto
EtOH90 = etanol con 10% de agua; TA = temperatura ambiente

El tamaño medio de partícula (250 mm) y la distribución de tamaños de partícula (distribución unimodal, todas las partículas por debajo de 500 mm) se determinaron mediante espectroscopia de correlación fotónica.

Cuando, por ejemplo, se inyectan rápidamente 5 ó 10 ml del concentrado de esta invención en 100 ml de
Lipofundin® MCT 10% y se mezclan a continuación, la mezcla resultante es estable físico-químicamente a temperatura ambiente durante 48 horas (mezclas 5 y 6).

Ejemplo 13 Estudio en perros

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético con perros sabuesos, usando como referencia una forma oral con el fin de determinar si los vehículos usados en las emulsiones grasas, aplicados intravenosamente, tienen o no influencia sobre la cinética de eliminación. Se prepararon las siguientes composiciones:

13a (forma de ``bajo contenido en grasa'')

100 mg de PSC 833 en una emulsión grasa: se diluyó 1 ml de la composición de concentrado descrita como los números 5 y 6 anteriormente con 10 partes de Lipofundin MCT 10%.

13 b (forma de ``alto contenido en grasa'')

100 mg de PSC 833 en una emulsión grasa: se diluyó 1 ml de la composición de concentrado descrita como los números 5 y 6 anteriormente con 20 partes de Lipofundin MCT 10%.

13c

Se administran 200 mg de PSC 833 en forma de una bebida oral que tiene la siguiente composición:

Propilenglicol	96 mg
Labrafil M2125 CS	150 mg
\hskip2cm (aceite de maíz inter-esterificado)
Cremophor RH40	524 mg
\hskip2cm (polioxil-40 aceite de ricino hidrogenado)
PSC	100 mg
DL-alfa-tocoferol	1 mg
Etanol absoluto	104 mg
mediante administración usando 2 cápsulas de gelatina dura

Se llevó a cabo un estudio cruzado con 4 perros y las formulaciones se administraron a perros en ayunas bien mediante infusión lenta (composiciones 13a y 13b: duración 2 horas) o bien por vía oral (13c). No se observaron efectos secundarios importantes dependientes de las formulaciones. Se determina la concentración en sangre mediante radioinmunoanálisis (RIA) y los resultados de las tres composiciones administradas se muestran gráficamente en la figura 1.

La concentración en sangre de agente activo (PSC 833 abreviado con ``PSC'') se representa en escala log en el eje vertical. El tiempo en horas después del inicio de la administración se representa en el eje horizontal. Como resulta evidente a partir del gradiente de cada gráfico de la figura 1, no se observan diferencias importantes en la cinética de eliminación entre las tres formas. Puede apreciarse que los gradientes de cada uno de los gráficos son similares entre sí a partir de 2 horas aproximadamente, es decir, el término de la infusión. De manera sorprendente, no parece que exista una influencia importante de la emulsión grasa sobre la cinética de eliminación del compuesto lipófilo PSC. La cinética de eliminación de las formas inyectable es similar a la de la forma oral.

Las composiciones que, en un cierto grado, son comparables con las emulsiones grasas que contienen fármaco según la invención y con los concentrados, se describen en la bibliografía al respecto:

De acuerdo con EP 0 570 829 A1, se describe una emulsión grasa aplicable por vía intravenosa que contiene una ciclosporina, un aceite natural, una fosfatidilcolina, una fosfatidiletanolamina y agua más, opcionalmente, una sal alcalina de un ácido graso. Según el Ejemplo 5, se prepara una emulsión que contiene 4% en peso de una ciclosporina con respecto al peso de aceite mediante disolución de la ciclosporina en la fase oleosa y posterior emulsificación en la fase acuosa que contiene todos los otros excipientes antes mencionados. Un inconveniente de la emulsión grasa es que si se emplean mayores concentraciones de ciclosporina, sólo se disuelve una parte de la cantidad de ciclosporina. La otra parte está presente en forma sólida en la parte interior de la partícula grasa (véase página líneas 41-46).

La composición del Ejemplo 5 se filtra a través de un filtro que tiene un diámetro de poros de 5 micrómetros (véase página 5 línea 38). Por tanto, se permite que el tamaño de partícula de las partículas sólidas que pueden estar presentes (véase página 8, tabla) sea más grande que el tamaño de partícula de la composición de la presente invención, cuyas partículas, sin residuo de la filtración, se filtran a través de un filtro que tiene un diámetro de poros de 0,2 micrómetros. De este modo, la posibilidad de aplicar por vía intravenosa las emulsiones de EP 0 570 829 no deja de presentar un peligro. Otro inconveniente es que, particularmente cuando se realiza una carga más elevada de fármaco en la fase oleosa, el fármaco tiende a precipitar durante un almacenamiento superior a 3 meses.

De acuerdo con EP 0 331 755 B1 se describe una emulsión grasa que contiene un fármaco que, en contraste con las composiciones de la presente invención, no contiene POPG.Na, oleato sódico u otros estabilizantes, lo cual hace imposible la preparación de ciclosporinas incorporadas en un porcentaje satisfactorio en las gotitas de grasa, sin que exista un cierto porcentaje presente en la fase acuosa debido a su precipitación antes de incorporarse en las gotitas de grasa.

De este modo, las emulsiones grasas, al igual que la emulsión descrita anteriormente, contienen partículas que no pueden ser administradas sin que ello suponga un peligro potencial, especialmente en el caso de que la emulsión tenga una concentración más grande de carga de fármaco.

El Derwent Abstract 92-352740 (JP 042253907-A) está relacionado con una emulsión grasa que contiene una ciclosporina como fármaco, una fosfatidilcolina (lecitina), oleato sódico, aceite de soja, glicerol y agua y que está destinada a aplicarse por vía intravenosa. La emulsión grasa contiene 0,2% en peso de la ciclosporina con respecto al peso de la emulsión y 2% de ciclosporina con respecto a la grasa, por ejemplo, aceite de soja.

De acuerdo con la presente invención se proporciona una emulsión grasa que tiene, con una cantidad comparable de fármaco, una carga de excipiente, con respecto a la cantidad de grasa, de un décimo de la cantidad presente en las composiciones conocidas hasta ahora.

La emulsión grasa del estado de la técnica se obtiene a partir de todos los componentes diferentes, los cuales se mezclan en una homogeneizador a elevada presión. Puesto que se produce en una sola etapa, la misma es comparable con la emulsión de EP 0 570 829 A1 descrita anteriormente y presenta el mismo inconveniente de tender a exhibir la precipitación del ingrediente activo.

La composición de la presente invención presenta la ventaja de ser segura, se prepara poco antes de la administración, por ejemplo en unos pocos minutos o en alrededor de una hora y se formula mezclando dos unidades separadas, es decir, concentrado y emulsión grasa de placebo, los cuales son estables durante largos períodos, particularmente en ampollas, y que pueden mezclarse simplemente por inyección del concentrado en la emulsión grasa sin utilizar un homogeneizador.

De acuerdo con EP 0 317 120 A1, se transforma Amphotericin en un complejo soluble en agua, con un fosfatidilglicerol en un medio ácido, opcionalmente en presencia de fosfatidilcolina y de colesterol. En el Ejemplo representativo 1, la relación molar es de 0,4 partes de Amphotericin: 0,8 partes de diestearoil fosfatidilglicerol: 2,0 partes de fosfatidilcolina de huevo hidrogenada: 1,0 parte de colesterol (véase página 7, tabla y también la reivindicación 7). El pH es de 4,5. Las cantidades de excipiente son tan grandes que, tras la adición de una fase acuosa a este preparado farmacéutico intermedio, se forman liposomas (véase página 2, línea 5) que incorporan el fármaco. De acuerdo con la presente invención, el pH no se encuentra preferentemente en el intervalo ácido. A partir de esta mezcla farmacéutica que simplemente es un preparado intermedio, para posteriores etapas de elaboración, las cuales son diferentes de aquellas de la invención, se producen liposomas que pueden ser estabilizados por liofilización para garantizar una duración de conservación adecuada.

De acuerdo con el Ejemplo 3 de la solicitud PCT WO 88/06438, se preparan partículas coloidales del fármaco ciclosporina A, que es muy pobremente soluble en agua, junto con un estabilizantes, en una relación en peso de sustancia activa: estabilizante de 2:1 y con diámetros de alrededor de 1,0 micrómetro y, de este modo, se encuentra dentro de la relación en peso de fármaco: estabilizante del concentrado usado como un componente para la emulsión grasa según la invención. Una solución de la ciclosporina y del estabilizante en etanol absoluto y polietilenglicol 400 se inyecta en agua conteniendo dextrosa, para obtener una suspensión de partículas coloidales estabilizadas y no, como en la presente invención, en una emulsión grasa. Sin embargo, el estabilizante consistente en fosfatidilcolina no tiene actividad estabilizante de forma electrostática, puesto que es un zwitterión. El estabilizante contiene una porción de fosfolípidos insolubles que llegan a cargarse en presencia de agua en el intervalo del pH fisiológico de la sangre. Para permitir su disolución en la solución orgánica citada, se desalifica el estabilizante. Esto significa (véase página 4, líneas 28-32 de la referencia anterior) que su mitad cargada se convierte en ácido o base libre soluble y se separa su carga. La distribución de tamaños de partículas sólidas de la suspensión de ciclosporina no es muy favorable. Se ha encontrado algunas partículas que tienen un diámetro de hasta 40 micrómetros, las cuales son demasiado grandes para aplicarse por vía intravenosa.

Claims

1. Un concentrado para la administración intravenosa de una emulsión que comprende:

a) [3'-desoxi-3'-oxo-MeBmt]^{1}-[Val]^{2}-Ciclosporin como agente activo,

b) ácido oleico o una sal del mismo o palmitiol-oleoil-fosfatidilglicerol (POPG) o una sal del mismo, como estabilizante, y

c) etanol

2. Un concentrado según la reivindicación 1 que comprende además propilenglicol.

3. Un concentrado según la reivindicación 1 ó 2 en donde el estabilizante comprende oleato sódico.

4. Un concentrado según la reivindicación 1 ó 2 en donde el estabilizante comprende POPG sódico.

5. Una emulsión para administración intravenosa que comprende el concentrado según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y una emulsión grasa de placebo.