ES2217872T3 - Formas de dosificacion solidas, divisibles, y procedimiento para su produccion. - Google Patents
Formas de dosificacion solidas, divisibles, y procedimiento para su produccion.Info
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Abstract
Forma (10) de dosificación sólida, alargada, con un eje (11) longitudinal y una longitud (L) definida por la proyección de los extremos (12, 13) de la forma de dosificación sobre el eje longitudinal, con lo que una superficie (14, 15, 16) de sección transversal orientada perpendicular al eje (11) longitudinal presenta un área variable a lo largo del eje (11) longitudinal, que, desde una superficie (15) de sección transversal con un área mínima, que se encuentra entre los extremos (12, 13), aumenta hacia los dos extremos (12, 13) de manera esencialmente continua, respectivamente hasta una superficie de sección transversal (14 o 16) con un área máxima, con lo que la distancia entre la superficie (14) de sección transversal máxima que se encuentra próxima al extremo (12) y la superficie (16) de sección transversal máxima que se encuentra próxima al otro extremo (13), asciende, en proyección sobre el eje (11) transversal, a más de la media longitud (L) de la forma (10) de dosificación y la forma de dosificación no presenta ningún nervio en su ecuador.
Description
Formas de dosificación sólidas, divisibles, y
procedimiento para su producción.
La presente invención se refiere a formas de
dosificación sólidas, divisibles, especialmente formas de
dosificación farmacéuticas sólidas, y a un procedimiento para su
producción.
Frecuentemente se requiere que las formas de
dosificación farmacéuticas, sólidas, por ejemplo comprimidos, sean
divisibles, para poder variar la dosificación de un principio
activo, sin que deban producirse respectivamente comprimidos propios
para las determinadas dosificaciones. La división de un comprimido
en partes exactamente predeterminadas permite la administración de
una cantidad parcial o un múltiplo cualquiera de una cantidad
parcial del principio activo contenido en el comprimido.
Para facilitar la división, los comprimidos
presentan habitualmente muescas de rotura. La partición del
comprimido se realiza ejerciendo presión sobre el comprimido,
sujetando el comprimido entre dos dedos o con las dos manos. Por
ejemplo, en el documento CH 683 066 o el documento US 3.927.194 se
describen comprimidos divisibles.
El documento DE-OS 30 30 622
describe un comprimido divisible con entrega controlada y retardada
del principio activo. En lo anterior, la relación entre la longitud,
la anchura y la altura debe ser aproximadamente de desde 2,5 hasta 5
a aproximadamente desde 0,9 hasta 2 a 1. Están presentes una o
varias ranuras de rotura relativamente profundas, que discurren
perpendiculares a la longitud y a la altura. Independientemente una
de la otra, las superficies de base y de cubierta son planas o
curvadas de manera convexa alrededor del eje longitudinal o de
paralelas a éste.
El documento DE-OS 44 46 470
describe un procedimiento para la producción de comprimidos
divisibles por medio del moldeado de una masa fundida que contiene
los principios activos en una calandria con dos rodillos de moldeado
que rotan en sentidos contrarios, que presentan cavidades para
alojar y formar la masa fundida para dar comprimidos, estando
subdivididas las cavidades por al menos un nervio, que se extiende
fundamentalmente hasta la superficie de la envoltura del rodillo de
moldeado y produce la formación de las ranuras de rotura.
El documento US 4.735.805 describe una forma de
dosificación según el preámbulo de la reivindicación 1.
Un problema en el caso de las formas de
dosificación sólidas, divisibles, conocidas, consiste en que es
necesario emplear relativamente mucha fuerza para dividir la forma
de dosificación. Este problema es especialmente marcado en el caso
de las formas de dosificación producidas por medio de la extrusión
de una masa fundida, puesto que éstas están compuestas habitualmente
por un material muy duro y frágil. Se ha intentado evitar este
problema dotando a las formas de dosificación sólidas con muescas
muy profundas, con grandes ángulos de muesca. No obstante, en el
caso de estos planteamientos de solución existe el riesgo de que las
formas de dosificación sólidas se quiebren por la carga sobre el
material, en el caso de pasos de tratamiento posteriores, por
ejemplo el alisado o el recubrimiento
(Film-coating), lo que conlleva un porcentaje
elevado de desechos.
En el caso de las formas de dosificación sólidas,
divisibles, conocidas, la insuficiente uniformidad de masa de las
mitades de la forma de dosificación, divididas manualmente,
representa otro gran problema. Los análisis correspondientes
tuvieron como resultado desviaciones estándar de las mitades de los
comprimidos de entre el 3 y el 13% (véase H.G. Kristensen et
al., Pharmeuropa, volumen 7, nº 2, junio de 1995, página 298 y
siguientes). Las desviaciones estándar tan altas llevan a
dosificaciones inexactas, lo que no se desea, especialmente en el
caso de principios activos altamente eficaces. La insuficiente
uniformidad de masa de las mitades de los comprimidos divididos
manualmente se basa por un lado en que la superficie de rotura no
discurre exactamente en el lugar previsto, y por otro lado en que el
material del comprimido tiende a desprenderse en los bordes de la
forma de comprimido, lo que lleva a pérdidas de principio
activo.
Por tanto, la presente invención se basa en la
tarea de proporcionar formas de dosificación sólidas que presenten
una fácil divisibilidad y, simultáneamente, una capacidad de carga
suficiente para los pasos de tratamiento posterior. Además, las
formas de dosificación sólidas deben estar configuradas de manera
que las partes partidas, que resultan de la división manual de la
forma de dosificación sólida, presenten la mejor uniformidad de masa
posible.
Sorprendentemente, se halló que esta tarea puede
solucionarse por medio de una geometría determinada de las formas de
dosificación sólidas. Por tanto, la presente invención se refiere a
una forma (10) de dosificación sólida, alargada, con un eje (11)
longitudinal y una longitud (L) definida por la proyección de los
extremos (12, 13) de la forma de dosificación sobre el eje
longitudinal, con lo que una superficie (14, 15, 16) de sección
transversal orientada perpendicular al eje (11) longitudinal
presenta un área variable a lo largo del eje (11) longitudinal que,
desde una superficie (15) de sección transversal con un área mínima,
que se encuentra entre los extremos (12, 13), aumenta hacia los dos
extremos (12, 13) de manera esencialmente continua, respectivamente
hasta una superficie de sección transversal (14 ó 16) con un área
máxima, que está caracterizada porque la distancia entre la
superficie (14) de sección transversal máxima que se encuentra
próxima al extremo (12) y la superficie (16) de sección transversal
máxima que se encuentra próxima al otro extremo (13), asciende, en
proyección sobre el eje (11) transversal, a más de la media longitud
(L) de la forma (10) de dosificación.
La figura 1 muestra una forma de dosificación
según la invención en sección transversal.
La figura 2 muestra una cavidad en el rodillo de
moldeado de una calandria de moldeado, con la que pueden obtenerse
las formas de dosificación según la invención.
La figura 3 muestra una forma de dosificación
según la invención, que puede obtenerse utilizando un rodillo de
moldeado con cavidades del tipo mostrado en la figura 2.
En el presente documento, como eje longitudinal
se denomina aquel eje de inercia principal de la forma de
dosificación sólida, sobre el cual la proyección de la forma de
dosificación tiene la mayor extensión. Esta extensión se denomina a
continuación longitud (L) de la forma de dosificación. Las
extensiones de las proyecciones de la forma de dosificación sobre
los otros dos ejes de inercia principales corresponden a la altura o
a la anchura de la forma de dosificación. "Alargado" significa
que la longitud de la forma de dosificación es mayor que su anchura
o su altura. Preferiblemente, la longitud de la forma de
dosificación es más de 2,5 veces, especialmente de 3 a 4,5 veces, la
anchura o la altura. Por superficie de sección transversal se
entiende para los objetivos de la presente invención, la superficie
sobre un plano orientado transversal al eje longitudinal de la forma
de dosificación sólida, limitada por la línea de corte de la
superficie exterior de la forma de dosificación con el plano. Las
dos superficies de sección transversal con áreas máximas se
encuentran enfrentadas entre sí con respecto a las superficies de
sección transversal con áreas mínimas, a una distancia de más de la
media longitud de la forma de dosificación. Las formas de
dosificación según la invención pueden presentar un
"estrangulamiento" en todo su alrededor, por ejemplo a la
altura de la superficie de sección transversal mínima.
Alternativamente puede presentar una muesca sólo en un lado del
comprimido, mientras que el lado opuesto discurre plano. Además, las
formas de dosificación según la invención pueden estar dotadas de
muescas en lados opuestos.
Habitualmente, en el caso de las formas de
dosificación según la invención, el área de la superficie de sección
transversal vuelve a disminuir después de alcanzar la superficie de
sección transversal máxima hacia uno o hacia los dos extremos. Pero
también puede mantenerse constante en este valor máximo hacia los
dos extremos de la forma de dosificación, después de alcanzar la
superficie de sección transversal máxima. En determinadas formas de
realización, la sección transversal máxima se alcanza solamente en
los extremos de la forma de dosificación.
La forma de la forma de dosificación según la
invención permite un buen manejo de la forma de dosificación con las
dos manos. La forma alargada con los centros de gravedad dispuestos
en los extremos produce un efecto de momento de torsión favorable,
que facilita la división de la forma de dosificación. Debido a la
pequeña superficie de sección transversal, a lo largo de la cual
tiene lugar la división de la forma de dosificación, debe realizarse
un leve "trabajo de partición". Las formas de dosificación
según la invención pueden dividirse en fragmentos con tamaños
predeterminados exactamente. Por medio de ello se consigue una buena
uniformidad de masa de los fragmentos divididos manualmente de la
forma de dosificación según la invención, con menor desviación
estándar. Las formas de dosificación según la invención también
pueden tratarse muy bien posteriormente, sin quebrarse. A causa de
la distribución de masas predeterminada por la forma de las formas
de dosificación según la invención, las formas de dosificación son
ampliamente estables frente a la carga axial y frente al impacto
lateral.
Las formas de dosificación sólidas preferidas,
según la invención, están caracterizadas porque el área de la
superficie (15) de sección transversal mínima es como máximo dos
tercios, especialmente como máximo 0,6 veces, el área de la
superficie de sección transversal máxima.
El caso de aplicación más importante de la
presente invención son las formas de dosificación sólidas,
divisibles en dos partes iguales. En el caso de estas formas de
dosificación, la superficie de sección transversal mínima se
encuentra en un plano de simetría especular de la forma de
dosificación.
En el caso de las formas de dosificación
preferidas, según la invención, al menos una línea de la superficie
lateral de la forma de dosificación, que discurre en dirección
longitudinal, presenta una hendidura a la altura de la superficie de
sección transversal mínima. Por medio de ello se define más
exactamente el punto de rotura teórico de la forma de dosificación.
Como medida para la hendidura puede definirse un ángulo de muesca,
que corresponde al ángulo que queda incluido entre dos planos
tangenciales apoyados sobre las superficies de la forma de
dosificación, a ambos lados de la superficie de sección transversal
mínima. Las formas de dosificación preferidas, según la invención,
presentan un ángulo de muesca superior a 90º, especialmente superior
a 100º. En general, el ángulo de muesca es inferior a 170º,
preferiblemente inferior a 162º. En este caso no se considera la
ranura de rotura que puede estar presente dado el caso y se explica
a continuación.
Se ha constatado que al partir las formas de
dosificación, el material de los comprimidos tiende a desprenderse
en los bordes agudos. Por tanto, las formas de dosificación
preferidas, según la invención, presentan bordes esencialmente
redondeados. Especialmente se prefiere que las formas de
dosificación según la invención no presenten esencialmente ningún
nervio en su ecuador. De esta manera pueden minimizarse las pérdidas
de principio activo durante la división manual de las formas de
dosificación.
Para facilitar aún más la divisibilidad, en la
superficie de la forma de dosificación según la invención puede
quedar libre una ranura de rotura a lo largo del perímetro o a lo
largo de segmentos del perímetro de la superficie de sección
transversal mínima. La profundidad de la ranura es preferiblemente
pequeña en comparación con la profundidad del estrangulamiento o la
muesca, que está condicionada por la diferencia de las superficies
de sección transversal.
Las formas de dosificación sólidas, según la
invención, pueden producirse según cualquier procedimiento. Sin
embargo, se prefiere especialmente producir las formas de
dosificación por medio del calandrado de fusión. El calandrado de
fusión permite la producción de formas de dosificación que no
presentan ningún nervio marcado del comprimido. Como nervio se
denomina, en el caso de los comprimidos que se producen mediante
procedimientos habituales de preparación de comprimidos a presión,
la superficie formada por la pared de la matriz.
En el caso del calandrado de fusión se mezclan al
menos un aglutinante polimérico, al menos un principio activo y
opcionalmente aditivos habituales formando una mezcla plástica, y
esta mezcla se moldea en una calandria con dos rodillos de moldeo
que rotan en sentidos contrarios. En lo anterior, al menos uno de
los rodillos de moldeo presenta cavidades para alojar y formar la
mezcla plástica para dar formas de dosificación, estando
configuradas las cavidades de manera que las formas de dosificación
sólidas se obtienen según la definición anterior.
Las formas de dosificación según la invención
comprenden, en general:
- a)
- del 0,1 al 90% en peso, especialmente del 0,1 al 60% en peso (referido al peso total de la forma de dosificación) de un principio activo,
- b)
- del 10 al 99% en peso, especialmente del 40 al 99% en peso, de un aglutinante, preferiblemente un aglutinante polimérico y
- c)
- opcionalmente aditivos.
Como aglutinantes poliméricos son adecuados
polímeros, copolímeros, derivados de celulosa, almidón y derivados
de almidón, por ejemplo:
polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de
N-vinilpirrolidona (NVP) y acetato de vinilo o
propionato de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo y ácido
crotónico, poli(acetato de vinilo) parcialmente saponificado,
poli(alcohol vinílico), poli(acrilatos de
hidroxialquilo), poli(metacrilatos de hidroxialquilo),
poliacrilatos y polimetacrilatos (de tipo Eudragit), copolímeros de
metacrilato de metilo y ácido acrílico, poliacrilamidas,
polietilenglicoles, polivinilformamidas (opcionalmente parcial o
completamente hidrolizadas), éster de celulosa, éter de celulosa,
especialmente metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosa,
especialmente hidroxipropilcelulosa,
hidroxialquil-alquilcelulosas, especialmente
hidroxipropil-etilcelulosa, ftalatos de celulosa,
especialmente acetato-ftalato de celulosa y ftalato
de hidroxipropilmetilcelulosa, y mananos, especialmente
galactomananos. De ellos se prefieren especialmente la
polivinilpirrolidona, copolímeros de
N-vinilpirrolidona y ésteres vinílicos,
poli(acrilatos de hidroxialquilo), poli(metacrilatos
de hidroxialquilos), poliacrilatos, polimetacrilatos,
alquilcelulosas e hidroxialquilcelulosas.
El aglutinante polimérico debe ablandarse o
fundirse en la mezcla total de todos los componentes en el intervalo
de 50 a 180ºC, preferiblemente de 60 a 130ºC. Por tanto, la
temperatura de transición vítrea de la mezcla debe ser inferior a
180ºC, preferiblemente inferior a 130ºC. En caso necesario, ésta se
reduce por medio de agentes auxiliares habituales, plastificantes,
aceptables farmacológicamente. La cantidad de plastificantes es de
máximo el 30% en peso referido al peso total del aglutinante y
plastificante, para que se formen formas de medicamentos estables
durante el almacenamiento, que no muestren flujo en frío. Pero
preferiblemente la mezcla no contiene ningún agente de
ablandamiento.
Ejemplos de este tipo de plastificantes son:
Alcoholes de cadena larga, etilenglicol,
propilenglicol, glicerina, trimetilolpropano, trietilenglicol,
butanodioles, pentanoles, tales como pentaeritrita, hexanoles,
polietilenglicoles, polipropilenglicoles,
polietilenpropilenglicoles, siliconas, éster aromáticos de ácidos
carboxílicos (por ejemplo ftalatos de dialquilo, éster del ácido
trimelítico, éster del ácido benzoico, éster del ácido tereftálico)
o ésteres alifáticos de ácidos dicarboxílicos (por ejemplo adipatos
de dialquilo, éster del ácido sebácico, éster del ácido azelaico,
ésteres de los ácidos cítrico y tartárico), éster de ácidos grasos,
tales como mono, di o triacetato de glicerina o sulfosuccinato
sódico de dietilo. La concentración de agente de ablandamiento es
generalmente del 0,5 al 15, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso,
referido al peso total de la mezcla.
Los agentes auxiliares galénicos habituales, cuya
cantidad total puede ser de hasta el 100% en peso, referido al
polímero, son, por ejemplo, diluyentes o materiales de relleno,
tales como silicatos o sílice, óxido de magnesio, óxido de aluminio,
óxido de titanio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio,
talco, sacarosa, lactosa, almidón de cereales o maíz, harina de
patatas, poli(alcohol vinílico), especialmente en una
concentración del 0,02 al 50, preferiblemente del 0,20 al 20% en
peso, referido al peso total de la mezcla.
Los productos de desmoldeo, tales como estearato
de magnesio, zinc y calcio, estearato-fumarato de
sodio, talco y siliconas, en una concentración del 0,1 al 5,
preferiblemente del 0,1 al 3% en peso, referido al peso total de la
mezcla. Como productos de desmoldeo se adecuan, además, grasas
animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y aquellas
que son sólidas a temperatura ambiente. Estas grasas tienen
preferiblemente un punto de fusión de 50ºC o superior. Se prefieren
los triglicéridos de los ácidos grasos C_{12}, C_{14}, C_{16}
y C_{18}. También pueden utilizarse ceras, tales como cera de
carnauba. Estas grasas y ceras pueden mezclarse preferiblemente
solas o junto con mono y/o diglicéridos o fosfatidas, especialmente
lecitina. Los mono y diglicéridos se derivan preferiblemente de los
tipos de ácidos grasos mencionados anteriormente. La cantidad total
de grasas, ceras, mono y diglicéridos y/o lecitinas es del 0,1 al
30, preferiblemente del 0,1 al 5% en peso, referido al peso total de
la masa para la capa respectiva;
Fluidificantes, tales como Aerosil (SiO_{2}
altamente disperso) o talco;
Colorantes, tales como colorantes azo, pigmentos
o colorantes orgánicos o inorgánicos de origen natural,
prefiriéndose los pigmentos inorgánicos en una concentración del
0,001 al 10, preferiblemente del 0,5 al 3% en peso, referido al peso
total de la mezcla;
Estabilizantes, tales como antioxidantes,
estabilizantes a la luz, destructores de hidroperóxido, captadores
de radicales, estabilizantes contra las infecciones
microbiológicas.
Además pueden añadirse humectantes, conservantes,
adyuvantes de disgregación y adsorbentes (véase por ejemplo Sucker
et al., Pharmazeutische Technologie (Tecnología
farmacéutica), editorial Thieme, Stuttgart 1978).
Por agentes auxiliares en el sentido de la
invención se entienden también sustancias para la producción de una
solución sólida del principio activo. Estos agentes auxiliares son,
por ejemplo, pentaeritrita y
pentaeritrit-tetraacetato, polímeros, como por
ejemplo óxidos de polietileno o polipropileno y sus copolímeros de
bloque (poloxámeros), fosfatidas, tales como lecitina, homo y
copolímeros de vinilpirrolidona, tensioactivos, tales como estearato
de polioxietileno 40, así como ácido cítrico y succínico, ácidos
biliares, esterinas y otros, como se indican, por ejemplo, en J. L.
Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986).
Como agentes auxiliares son válidos también las
adiciones de bases y ácidos para controlar la solubilidad de un
principio activo (véase, por ejemplo, K. Thoma et al., Pharm.
Ind. 51, 98-101 (1989)).
Las únicas condiciones para que un agente
auxiliar sea apto son la suficiente estabilidad respecto a las
temperaturas, así como la suficiente compatibilidad del agente
auxiliar con el principio activo.
Por sustancias activas en el sentido de la
invención se entienden todas las sustancias con un efecto
fisiológico, siempre que no se descompongan completamente en las
condiciones de procesamiento. Se trata especialmente de principios
activos farmacéuticos (para personas y animales), principios activos
para el tratamiento de plantas, insecticidas, principios activos en
comida para animales y alimentos, sustancias odoríferas y aceites de
perfume. La cantidad de principio activo por unidad de dosis y la
concentración pueden variar en un amplio margen, dependiendo de la
eficacia y de la velocidad de liberación. La única condición es que
sea suficiente para obtener el efecto deseado. De esta manera, la
concentración del principio activo puede encontrarse en el intervalo
del 0,1 al 95, preferiblemente del 20 al 80, especialmente del 30 al
70% en peso. También pueden utilizarse combinaciones de principios
activos. Principios activos en el sentido de la invención son
también vitaminas y minerales. A las vitaminas pertenecen las
vitaminas del grupo A, del grupo B, por lo cual además de B_{1},
B_{2}, B_{6} y B_{12}, así como ácido nicotínico y
nicotinamida se entienden también los compuestos con propiedades de
vitamina B, como por ejemplo adenina, colina, ácido pantoténico,
biotina, ácido adenílico, ácido fólico, ácido orótico, ácido
pangámico, carnitina, ácido p-aminobenzoico,
myo-inositol y ácido lipoico, así como vitamina C,
vitaminas del grupo D, grupo E, grupo F, grupo H, grupos I y J,
grupo K y grupo P. A los principios activos en el sentido de la
invención pertenecen también los agentes terapéuticos de péptidos. A
los medios de tratamiento de plantas pertenecen, por ejemplo,
vinclozolina, epoxiconazol y quinmerac.
Por ejemplo, el procedimiento según la invención
se adecua para el tratamiento de los siguientes principios
activos:
Acebutolol, acetilcisteína, ácido
acetilsalicílico, aciclovir, alfacalcidol, alantoína, alopurinol,
alprazolam, ambroxol, amikacina, amilorida, ácido aminoacético,
amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina,
ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona,
benserazida, hidrocloruro de benzalconio, benzocaína, ácido
benzoico, betametasona, benzafibrato, biotina, biperiden,
bisoprolol, bromazepan, bromhexina, bromocriptina, budesonido,
bufexamac, buflomedil, buspirona, cafeína, camfer, captoprilo,
carbamazepina, carbidopa, carboplatina, cefacloro, cefadroxilo,
cefalexina, cefazolina, cefixima, cefotaxima, ceftazidima,
ceftriaxon, cefuroxima, cloroanfenicol, clorhexidina,
clorfeniramina, clortalidona, colina, ciclosporina, cilastatina,
cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, claritromicina,
ácido clavulánico, clomipramina, clonazepam, clonidina, clotrimazol,
codeína, colestiramina, ácido cromoglicíco, cianocobalamina,
ciproterona, desogestrel, dexametasona, dexpantenol, dextrometorfan,
dextropropoxifeno, diazepam, diclofenaco, digoxina, dihidrocodeina,
dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, difenhidramina,
dipiridamol, dipirona, disopiramida, domperidona, dopamina,
doxiciclina, enalapril, efedrina, epinefrina, ergocalciferol,
ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradiol, etopósido,
Eucalyptus Globulus, famotidina, felodipina, fenofibrato, fenoterol,
fentanilo, mononucleótido de flavina, fluconazol, flunariziná,
fluorouacilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ácido folínico, furosemida,
galopamil, gemfibrozilo, gentamicina, Gingko Biloba, glibenclamida,
glipizida, clozapina, Glycyrrhiza glabra, griseofulvina,
guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico,
hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona,
hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem, imipramina,
indometacina, iohexol, iopamidol, dinitrato de isosorbide,
mononitrato de isosorbide, isotretinoína, itraconazol, ketotifeno,
ketoconazol, ketoprofeno, ketorolac, labetalol, lactulosa, lecitina,
levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel,
levotiroxina, lidocaína, lipasa, lisinoprilo, loperamido, lorazepam,
lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato, metildopa,
metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam,
minociclina, minoxidil, misoprostol, morfina, mezclas o
combinaciones multivitamínicas y sales minerales,
N-metilefedrina, naftidrofurilo, naproxeno,
neomicina, nicardipina, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido
nicotínico, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina,
nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina,
nistatina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrona, pancreatina,
pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina
V, pentoxifilina, fenobarbital, fenoximetilpenicilina, fenilefrina,
fenilpropanolamina, fenitoína, piroxicam, polimixina B,
povidona-yodo, pravastatina, prazepam, prazosina,
prednisolona, prednisona, propafenona, propranolol, proxifilina,
pseudoefedrina, piridoxina, quinidina, ramipril, ranitidina,
reserpina, retinol, riboflavina, rifampicina, rutosido, sacarina,
salbutamol, salcatonina, ácido salicílico, selegilina, simvastatina,
somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam,
sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida, tamoxifeno, tegafur,
teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina,
teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico,
tretinoina, triamcinolona-acetónido, triamtereno,
trimetoprim, troxerutina, uracilo, ácido valproico, vancomicina,
verapamilo, vitamina E, zidovudina.
Los principios activos preferidos son ibuprofeno
(como racemato, enantiómero o enantiómero enriquecido), metoprolol,
ketoprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, verapamilo,
paracetamol, nifedipina o captoprilo.
Para la producción de las formas de dosificación
sólidas se prepara una mezcla plástica de los componentes (masa
fundida), que, a continuación, se somete a un paso de moldeado. El
mezclado de los componentes y la formación de la masa fundida pueden
realizarse de diferentes maneras. El mezclado puede realizarse
antes, durante y/o después de la formación de la masa fundida. Por
ejemplo, los componentes pueden mezclarse primero y fundirse después
o pueden mezclarse y fundirse simultáneamente. Frecuentemente,
todavía tiene lugar una homogeneización de la mezcla plástica para
obtener una distribución altamente dispersa del principio
activo.
Especialmente en el caso del uso de principios
activos sensibles ha demostrado ser preferido el fundir y mezclar
primero el aglutinante polimérico, dado el caso junto con los
aditivos farmacéuticos habituales, y añadir (homogeneizar) después
el (los) principio(s) activo(s) sensible(s) en
"mezcladoras intensivas", en fase plástica, con tiempos de
permanencia muy bajos. A este respecto, el (los) principio(s)
activo(s) puede(n) utilizarse en forma sólida o como
solución o dispersión.
Generalmente, los componentes se utilizan como
tales en el procedimiento de producción. Sin embargo, también pueden
utilizarse en forma líquida, es decir, como solución, suspensión o
dispersión.
En primer lugar, como disolventes para la forma
líquida de los componentes se consideran agua o un disolvente
orgánico miscible con agua o una mezcla de los mismos con agua. Pero
también son disolventes aptos los disolventes orgánicos no miscibles
o miscibles con agua. Los disolventes adecuados, miscibles con agua,
son especialmente alcanoles con de 1 a 4 átomos de carbono, tales
como etanol, isopropanol o n-propanol, polioles,
tales como etilenglicol, glicerina y polietilenglicoles. Los
disolventes adecuados, no miscibles con agua, son alcanos, tales
como pentano o hexano, ésteres, tales como acetato de etilo o
acetato de butilo, hidrocarburos clorados, tales como cloruro de
metileno, e hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno y xileno.
Otro disolvente apto es CO_{2} líquido.
El disolvente que se utiliza en cada caso
individual depende del componente a absorber y de sus propiedades.
Por ejemplo, los principios activos farmacéuticos se utilizan
frecuentemente en forma de una sal, que en general es soluble en
agua. Por tanto, los principios activos solubles en agua pueden
utilizarse como solución acuosa o pueden absorberse,
preferiblemente, en la solución acuosa o la dispersión del
aglutinante. Lo correspondiente es válido para principios activos
que son solubles en uno de los disolventes mencionados, si la forma
líquida del componente a utilizar se basa en un disolvente
orgánico.
Dado el caso, en lugar de la fusión puede tener
lugar la disolución, la suspensión o la dispersión en los
disolventes mencionados anteriormente, adicionando agentes
auxiliares adecuados, tales como por ejemplo emulgentes, en caso de
que se requiera y/o que sea necesario. Generalmente, el disolvente
se elimina entonces en un equipo adecuado, por ejemplo una
extrusora, bajo la formación de la masa fundida. A continuación,
ésto debe entenderse comprendido en el concepto de mezclado.
La fusión y/o el mezclado tiene lugar en un
dispositivo habitual para este objetivo. Son especialmente adecuadas
las extrusoras o, dado el caso los recipientes con agitador que
pueden calentarse, por ejemplo las amasadoras (tales como las del
tipo mencionado a continuación).
Como aparato de mezclado son especialmente aptos
aquellos dispositivos que se utilizan para el mezclado en la
tecnología del plástico. Por ejemplo, los dispositivos adecuados se
describen en "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von
Kunststoffen" (Mezclado durante la producción y el tratamiento de
plásticos), H. Pahl, Editorial VDI, 1986. Los equipos especialmente
adecuados son las extrusoras y las mezcladoras dinámicas y
estáticas, así como los recipientes de agitación, sistemas de
agitación de un único árbol, con dispositivos recogedores,
especialmente los denominados sistemas de agitación para pastas,
sistemas de agitación de varios árboles, especialmente mezcladoras
PDSM, mezcladoras de sólidos, así como preferiblemente reactores de
mezclado y amasado (por ejemplo ORP, CRP, AP, DTB de la empresa List
o Reactotherm de la empresa Krauss-Maffei o
Ko-Kneter de la empresa Buss), amasador de artesa
doble (mezcladora de artesa) y amasadoras con pistón (mezcladoras
internas) o sistemas rotor/estator (por ejemplo Dispax de la empresa
IKA).
En el caso de principios activos sensibles, en
primer lugar se realiza preferiblemente la fusión del aglutinante
polimérico en una extrusora y, a continuación, se mezcla el
principio activo en un reactor de mezclado y amasado. Por el
contrario, en el caso de principios activos menos sensibles puede
utilizarse un sistema de rotor/estator para dispersar intensamente
el principio activo.
La alimentación del dispositivo de mezclado se
realiza de manera continua o discontinua de la manera habitual,
dependiendo de su concepción. Por ejemplo, los componentes
pulverizados pueden introducirse con afluencia libre, por ejemplo a
través de una balanza de dosificación diferencial. Las masas
plásticas pueden alimentarse directamente a partir de una extrusora
o pueden adicionarse a través de una bomba de engranajes, que es
ventajosa especialmente en el caso de elevadas viscosidades y
elevadas presiones. Los medios líquidos pueden dosificarse a través
de una unidad de bomba adecuada.
La mezcla obtenida por medio del mezclado y/o la
fusión del aglutinante, el principio activo y, dado el caso, del
aditivo o de los aditivos, es de pastosa a viscosa (termoplástica) o
líquida y, por tanto, puede extrudirse. La temperatura de transición
vítrea de la mezcla es inferior a la temperatura de descomposición
de todos los componentes contenidos en la mezcla. Preferiblemente,
el aglutinante debe ser soluble o debe poder hincharse en un entorno
fisiológico.
Los pasos de procedimiento mezclado y fusión
pueden realizarse en el mismo equipo o en dos o varios dispositivos
que funcionen por separado. La preparación de una premezcla puede
realizarse en uno de los dispositivos de mezclado habituales
descritos anteriormente. Entonces, una premezcla tal puede
alimentarse directamente, por ejemplo, a una extrusora y a
continuación puede extrudirse, dado el caso adicionando otros
componentes.
El procedimiento según la invención permite
utilizar como extrusoras, máquinas con un único tornillo sin fin,
máquinas de engranaje con tornillo sin fin o también extrusoras de
varios árboles, especialmente extrusoras con dos tornillos sin fin,
que giran en el mismo sentido o en sentidos contrario, y, dado el
caso, equipados con discos de amasado. Generalmente, si durante la
extrusión debe evaporarse un disolvente, las extrusoras están
equipadas con una parte de evaporación. Se prefieren especialmente
las extrusoras de la serie de construcción ZSK de Werner y
Pfleiderer.
Preferiblemente, la mezcla obtenida no tiene
disolventes, es decir, no contiene ni agua ni un disolvente
orgánico.
La mezcla plástica se somete a un moldeadeo en
una calandria con rodillos de moldeado que rotan en sentidos
contrarios. Los rodillos de moldeado presentan cavidades sobre sus
superficies, que son adecuadas para alojar y formar la mezcla
plástica. A este respecto, la mezcla plástica se introduce en el
espacio tipo artesa entre los rodillos de moldeado, por ejemplo,
mediante un cono de llenado. En la línea de contacto de los rodillos
de moldeado, dos cavidades de los rodillos de moldeado que se
corresponden entre sí se encuentran respectivamente por un corto
tiempo formando la forma del comprimido. En la rotación
subsiguiente, las cavidades se separan nuevamente y sueltan la forma
de dosificación moldeada. Las cavidades sobre los rodillos de
moldeado están conformadas de manera que corresponden a la forma
negativa de una "mitad" de la forma de dosificación según la
invención. Las cavidades que se corresponden entre sí sobre los
rodillos de moldeado pueden tener la misma forma o diferentes
formas. Las cavidades sobre un rodillo de moldeado pueden presentar
una profundidad uniforme, mientras que las cavidades del otro
rodillo de moldeado presentan diferentes profundidades a lo largo
del eje longitudinal. De manera alternativa, las cavidades en los
dos rodillos de moldeado pueden presentar profundidades variables a
lo largo del eje longitudinal. Se prefiere que el eje longitudinal
de las cavidades se encuentre paralelo al eje de rotación de los
rodillos de moldeado.
Las formas de dosificación obtenidas pueden
redondearse, alisarse y/o recubrirse según los procedimientos
habituales en un paso de procedimiento posterior. Los materiales
adecuados para revestimientos en películas son formadores de
películas, como por ejemplo poliacrilatos, tales como los de tipo
Eudragit, ésteres de celulosa, tales como el ftalato de
hidroxipropilcelulosa, así como éteres de celulosa, tales como
etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa,
dado el caso mezclados con materiales de relleno, pigmentos de
colores, agentes de humectación y plastificantes.
En casos individuales pueden formarse soluciones
sólidas. El concepto "soluciones sólidas" es habitual para el
experto, por ejemplo, de la bibliografía citada al comienzo. En las
soluciones sólidas de principios activos en polímeros, el principio
activo se encuentra molecularmente disperso en el polímero.
Las figuras y el ejemplo siguiente deben ilustrar
detalladamente la invención.
La figura 1 muestra una forma de dosificación
según la invención en sección transversal. La forma (10) de
dosificación presenta un eje (11) longitudinal y dos extremos (12,
13). Próxima a un extremo (12) se encuentra una primera superficie
(14) de sección transversal máxima, próxima al otro extremo (13) una
segunda superficie (16) de sección transversal máxima. En el medio
del comprimido está dispuesta una superficie (15) de sección
transversal con una sección transversal mínima. El plano (17) de la
superficie lateral, que se encuentra sobre el plano del dibujo,
presenta una hendidura (18) a la altura de la superficie (15) de
sección transversal mínima. Entre los dos planos tangenciales
apoyados sobre las superficies de la forma de dosificación a ambos
lados de la superficie (15) de sección transversal mínima se incluye
un ángulo (\alpha) de muesca. Además, la forma de dosificación
representada presenta una ranura (19) de rotura.
Se preparó una mezcla farmacéutica según la
siguiente formulación:
| verapamilo-HCl | 48,0% en peso; |
| hidroxipropilcelulosa | 31,5% en peso; |
| hidroxipropilmetilcelulosa | 17,5% en peso; |
| lecitina | 3,0% en peso. |
La mezcla farmacéutica se extrudió en una
extrusora de dos tornillos sin fin bajo las siguientes
condiciones:
| intervalo de temperatura | 80-125ºC |
| número de revoluciones de los tornillos sin fin | 120 v/min |
| vacío | 100 mbar |
| flujo de masa | 120 kg/h |
La masa fundida se condujo por una calandria de
moldeado con dos rodillos de moldeado. Uno de los rodillos de
moldeado presentó sobre su superficie cavidades del tipo mostrado en
la figura 2. El segundo rodillo de moldeado presentó sobre su
superficie cavidades alargadas con una línea de contorno
correspondiente y profundidad uniforme. De esta manera se obtuvieron
comprimidos como los representados en figura 3. Podían quebrarse en
dos mitades iguales de manera sencilla y a ras. Las desviaciones
estándar determinadas en el caso de las formas de dosificación
divididas manualmente se encontraron en el intervalo del 2%, en el
caso de una masa total de las formas de dosificación de 500 mg. La
desviación estándar alcanzada de esta manera se encuentra en un
intervalo farmacéuticamente aceptable.
Claims (10)
1. Forma (10) de dosificación sólida, alargada,
con un eje (11) longitudinal y una longitud (L) definida por la
proyección de los extremos (12, 13) de la forma de dosificación
sobre el eje longitudinal, con lo que una superficie (14, 15, 16) de
sección transversal orientada perpendicular al eje (11) longitudinal
presenta un área variable a lo largo del eje (11) longitudinal, que,
desde una superficie (15) de sección transversal con un área mínima,
que se encuentra entre los extremos (12, 13), aumenta hacia los dos
extremos (12, 13) de manera esencialmente continua, respectivamente
hasta una superficie de sección transversal (14 ó 16) con un área
máxima, con lo que la distancia entre la superficie (14) de sección
transversal máxima que se encuentra próxima al extremo (12) y la
superficie (16) de sección transversal máxima que se encuentra
próxima al otro extremo (13), asciende, en proyección sobre el eje
(11) transversal, a más de la media longitud (L) de la forma (10) de
dosificación y la forma de dosificación no presenta ningún nervio en
su ecuador.
2. Forma de dosificación según la reivindicación
1, caracterizada porque la distancia entre la superficie (14)
de sección transversal máxima que se encuentra próxima al extremo
(12) y la superficie (16) de sección transversal máxima que se
encuentra próxima al otro extremo (13), asciende, en proyección
sobre el eje (11) transversal, a más de 0,6 veces la longitud
(L).
3. Forma de dosificación según la reivindicación
1 ó 2, caracterizada porque el área de la superficie (15) de
sección transversal mínima es como máximo dos tercios del área de la
superficie (14, 16) de sección transversal máxima.
4. Forma de dosificación según la reivindicación
3, caracterizada porque el área de la superficie (15) de
sección transversal mínima es como máximo 0,6 veces el área de la
superficie (14, 16) de sección transversal máxima.
5. Forma de dosificación según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
superficie (15) de sección transversal mínima se encuentra en un
plano de simetría especular de la forma de dosificación.
6. Forma de dosificación según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos
una línea (17) de la superficie lateral de la forma (10) de
dosificación, que discurre en dirección longitudinal, presenta una
hendidura (18) a la altura de la superficie (15) de sección
transversal mínima.
7. Forma de dosificación según la reivindicación
6, caracterizada porque la forma de dosificación presenta un
ángulo (\alpha) de muesca superior a 90º.
8. Forma de dosificación según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque presente
esencialmente bordes redondeados.
9. Forma de dosificación según una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque en la
superficie de la forma (10) de dosificación queda libre una ranura
(19) de rotura a lo largo del perímetro o a lo largo de segmentos
del perímetro de la superficie (15) de sección transversal
mínima.
10. Procedimiento para la producción de formas de
dosificación por moldeado de una masa fundida quecontiene principios
activos en una calandria con dos rodillos de moldeado que rotan en
sentidos contrarios, de los cuales al menos uno presenta cavidades
para alojar y formar la masa fundida para dar formas de
dosificación, caracterizado porque el/los rodillo(s)
de moldeado presenta(n) cavidades que están configuradas de
manera que se obtienen formas de dosificación según una de las
reivindicaciones anteriores.
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