ES2199373T3 - Procedimiento para la produccion de formas farmaceuticas solidas a traves de extrusion. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO PARA PRODUCIR PRESENTACIONES FARMACEUTICAS SOLIDAS, MEZCLANDO AL MENOS UN AGLUTINANTE POLIMERICO, A SER POSIBLE AL MENOS UNA SUSTANCIA ACTIVA Y POSIBLEMENTE LOS ADITIVOS HABITUALES, ASI COMO PRODUCTOS DERIVADOS DE ESTA MEZCLA, DE LOS QUE AL MENOS UN COMPONENTE SE AÑADE EN ESTADO LIQUIDO.

Description

Procedimiento para la producción de formas farmacéuticas sólidas a través de extrusión.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de formas farmacéuticas sólidas por medio de la mezcla de al menos un aglutinante polímero aceptable farmacéuticamente, al menos una substancia activa farmacéutica y, dado el caso, aditivos farmacéuticos habituales y extrusión de la mezcla para obtener la forma farmacéutica deseada.

Los procedimientos clásicos para la producción de formas farmacéuticas sólidas, especialmente de comprimidos, se realizan de forma discontinua y comprenden varias etapas. En general, los componentes de la forma medicinal es transportada en primer lugar a un depósito adecuado y es mezclada allí con la adición de un disolvente para formar una pasta que puede ser amasada. A continuación, se granula la pasta, se seca el granulado y se configura la forma medicinal deseada, por ejemplo a través de prensado en comprimidos. Tales procedimientos se describen en manuales competentes y, por ejemplo, en los documentos DE-A-41 41 268 y EP-A-590 963. Un inconveniente esencial de estos procedimientos reside en la pluralidad de las etapas y aparatos necesarios.

Desde hace algún tiempo se conoce un procedimiento continuo esencialmente más sencillo para la producción de formas farmacéuticas sólidas, en el que se transfiere una colada libre de disolvente que contiene substancia activa, compuesta por un aglutinante polímero, a través de fundición por inyección o extrusión y conformación siguiente a la forma medicinal deseada, ver por ejemplo los documentos EP-A-240 904, EP-A-240 906 y EP-A-337 256. Un procedimiento de este tipo comprende una fundición intensiva de energía del aglutinante termoplástico la mayoría de las veces en forma de polvo. Además, la mezcla del aglutinante con otros componentes, como una substancia activa farmacéutica o agentes auxiliares galénicos habituales, que están presentes, en general, en forma sólida, requiere un gasto técnico relativamente elevado. Así, por ejemplo, se necesitan mezcladoras especiales de substancias sólidas, en el caso de que la mezcla deba realizarse en una etapa separada del procedimiento antes de la fundición. En este caso, existe, además, el peligro de que se desmezclen los componentes de la mezcla previa alimentada a la extrusionadora y se produzcan de esta manera medicamentos de composición irregular. En cambio, el acoplamiento del proceso de fundición y del proceso de mezcla en la extrusionadora requiere un tiempo de residencia relativamente largo en una zona con alto cizallamiento, para conseguir una mezcla suficiente de los componentes. De esta manera, se produce un recalentamiento local y un deterioro del producto, especialmente en el caso de utilización de una substancia activa sensible al cizallamiento y a la temperatura. Otro inconveniente del empleo de substancias activas en polvo consiste en la formación de polvo.

En efecto, es cierto que el transporte de polimerizados en forma de polvo seco es más favorable en términos de costes. Sin embargo, una pluralidad de polimerizados adecuados desde el punto de vista farmacéutico, que se emplean como aglutinantes para la producción de formas farmacéuticas sólidas, son producidos como dispersión o solución. Para la aplicación en el procedimiento descrito anteriormente, los polimerizados son aislados y secados en otra etapa del procedimiento siempre como substancia sólida.

Se emplean dispersiones de polímeros durante la producción de formas farmacéuticas sólidas para la aplicación de un revestimiento. Así, por ejemplo, el documento EP 0 88 951 describe un procedimiento para el revestimiento de formas medicinales sólidas por medio de un agente de revestimiento dispersado en agua. A tal fin, se seca por pulverización un polimerizado en emulsión, se redispersa y la dispersión obtenida es aplicada como agente de revestimiento sobre la forma medicinal ya prefabricada.

El documento EP-A-80862 describe agentes dispersables en agua, que comprenden un aglutinante polímero, no higroscópico, soluble en agua. Ésta es soluble en un disolvente orgánico, compatible farmacéuticamente. El disolvente es eliminado en primer lugar del producto extruído.

El documento US-A-5.260.074 describe un procedimiento de granulación clásico, donde se humedece una mezcla en polvo, se granula y a continuación se seca.

El documento EP-A-544144 describe un procedimiento de extrusión de la colada, en el que se produce y se extruye una mezcla de la substancia activa farmacéutica con aglutinantes polímeros y, dado el caso, con otros aditivos habituales libres de disolvente, es decir, sin agua y sin disolventes orgánicos.

El documento FR-A-2179044 describe una forma de dosificación para compuestos activos químicamente, que está constituida por un soporte compuesto por una matriz de armazón de gel macromolecular. En los espacios intermedios de la matriz de armazón de gel están contenidos de 4 a 50% de agua. Durante el procesamiento por medio de extrusión o fundición por inyección, el soporte contiene de 15 a 20% en peso de agua. La producción de la matriz de armazón de gel se realiza a través de la adición de agua y, dado el caso, de plastificantes y de otros aditivos a través de agitación, formándose el granulado.

En Research Disclosure, Julio de 1996, página 404 se describe un procedimiento de extrusión de la colada para la producción de formas de dosificación farmacéutica, donde como aglutinante se emplea un óxido de poli(etileno) de alto peso molecular. El óxido de polietileno es hidratado con agua como plastificante antes de la mezcla con los otros componentes. Durante la hidratación, se hincha el polietilenoglicol.

El documento EP-A-0729748 describe un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica a través de extrusión de una mezcla compuesta por un aditivo en polvo, fisiológicamente inerte, un aditivo macromolecular y al menos una substancia activa. El disolvente no es evaporado durante la extrusión, puesto que el producto extruído es sometido a continuación a una etapa de secado.

El documento WO 92705774 describe una preparación farmacéutica, libre de disolvente, a administrar oralmente, que se puede producir a través de extrusión de la colada. La substancia activa fundida sirve como disolvente para al menos una substancia auxiliar a disolver, con efecto de retardo.

El documento JP-A-63222112 (WPI Abstract, PAJ Abstract) describe un procedimiento de granulación clásico, en el que en primer lugar se mezclan los tres componentes y a continuación se añade etanol. A continuación se lleva a cabo la extrusión y granulación.

El documento GB-A-2249957 describe composiciones extruídas, que posibilitan una liberación controlada de la substancia activa. Las composiciones comprenden también un aglutinante polímero soluble en agua, que se emplea en forma de una solución acuosa. La mezcla de los componentes se extruye, pero no tiene lugar una evaporación del agua durante la extrusión.

El objeto de la presente invención es un procedimiento para la producción de formas de dosificación sólidas a través de la mezcla de 50 a 99,9% en peso de al menos un aglutinante polímero, que está seleccionado entre poli(met)acrilatos, sus polimerizados con ácido (met)acrílico, polivinillactamas, ésteres de polivinilo y copolimerizados de N-vinillactamas y ésteres de vinilo, de 0,1 a 50% en peso (respectivamente, con relación al peso total de la forma de dosificación) de al menos una substancia activa y, dado el caso, aditivos habituales, extrusión de la mezcla, empleando al menos una parte del aglutinante polímero en forma de una dispersión acuosa y evaporando el agente dispersante en la extrusionadora, y configuración.

Por formas de dosificación se entienden aquí todas las formas que son adecuadas para la utilización de medicamentos, agentes de tratamiento de plantas, piensos y productos alimenticios. A ellos pertenecen, por ejemplo, comprimidos de cualquier tipo, pellets, granulados, pero también formas mayores, como cubos, bloques (rectángulos) y formas cilíndricas, que se pueden utilizar especialmente como piensos o productos alimenticios.

Como aglutinantes son especialmente adecuados polimerizados aceptables farmacológicamente. Por ellos se entienden polimerizados compatibles fisiológicamente, que son solubles o se pueden hinchar en entorno fisiológico y liberan la substancia activa contenida. Por otro lado, es importante que la temperatura de procesamiento se pueda seleccionar de tal forma que, por una parte, la mezcla sea moldeable, pero, por otra parte, no se produzca ningún daño de los componentes, especialmente de las substancias activas. Esto condiciona que la temperatura de transición vítrea del aglutinante polímero esté con preferencia por debajo de la temperatura de descomposición de todos los componentes contenidos en la mezcla.

Se pueden obtener dispersiones o soluciones de polímeros adecuadas según la invención a través de polimerización de la emulsión, de la suspensión o de la solución. Estos procedimientos son conocidos por el técnico. Las substancias auxiliares necesarias, dado el caso, que se emplean para la realización de estos procedimientos, son igualmente componente del aglutinante según la invención y se describen en detalle más adelante.

Por otro lado, se pueden obtener dispersiones o soluciones de polímeros adecuadas según la invención a través de la dispersión o disolución de un polimerizado sólido en un agente dispersante o disolvente, respectivamente. Por ejemplo, se puede disolver un polimerizado en un disolvente orgánico y a continuación se puede introducir con agitación en la solución orgánica obtenida de manera sucesiva una solución acuosa con emulsionantes, que son adecuados para dispersar el polimerizado en agua. En este caso se obtiene en primer lugar -si la fase orgánica está presente en exceso- una emulsión de agua en aceite. En el caso de adición posterior de la solución de emulsionante, tiene lugar finalmente una inversión de las fases, formándose una emulsión de aceite en agua dispersa fina. A partir de ello se puede obtener a través de la evaporación de los disolventes orgánicos una dispersión, con preferencia una dispersión acuosa. Las substancias auxiliares, que se emplean, dado el caso, para la realización de este procedimiento, son componentes de las dispersiones o soluciones adecuadas según la invención y se describen más adelante en detalle. No obstante, con preferencia se emplean las soluciones o dispersiones obtenidas durante la producción del polimerizado, dado el caso después de la concentración.

En el procedimiento según la invención se pueden emplear tanto emulsiones de agua en aceite como también emulsiones de aceite en agua.

Los polimerizados adecuados según la invención se pueden obtener a través de polimerización de monómeros insaturados etilénicamente. Se trata en este caso tanto de monómeros esencialmente insolubles en agua como también de monómeros esencialmente solubles en agua. Se pueden emplear solos o mezclados. La porción relativa de monómeros insolubles en agua o bien solubles en agua influye en una medida considerable sobre las propiedades del polimerizado resultante. El lugar y el tiempo de la liberación de la substancia activa se ajustan, por lo tanto, de una manera correspondiente a los requerimientos galénicos a través de la selección del polimerizado.

Los monómeros adecuados, esencialmente insolubles en agua, son especialmente monómeros insaturados monoetilénicamente, como ésteres del ácido acrílico o del ácido metacrílico, con alcanoles que presentan, en general, de 1 a 30, con preferencia de 1 a 18 y especialmente de 1 a 12 átomos de carbono, y ésteres de vinilo de ácidos moncarboxílicos alifáticos de C_{1}-C_{18}. Ejemplos son metilmetacrilato, etilacrilato, etilmetacrilato, n-propilacrilato, n-propilmetacrilato, isopropilacrilato, isopropilmetacrilato, n-butilacrilato, n-butilmetacrilato, isobutilacrilato, isobutilmetacrilato, t-butilacrilato, t-butilmetacrilato, pentilacrilato, pentilmetacrilato, n-hexilacrilato, n-hexilmetacrilato, n-heptilacrilato, n-heptilmetacrilato, n-octilacrilato, n-octilmetacrilato, 2-etilhexilacrilato, 2-etilhexilmetarilato, decilacrilato, decilmetacrilato, laurilacrilato, laurilmetacrilato, palmitilacrilato, palmitilmetacrilato, estearilacrilato, estearilmetacrilato, hidrenolacrilato, hidrenolametacrilato, behenilacrilato o behenilmetacrilato, acetato de vinilo, propionato de vinilo, butirato de vinilo, laurato de vinilo, estearato de vinilo.

Los monómeros solubles en agua son los ácidos carboxílicos insaturados \alpha,\beta-monoetilénicamente como ácido acrílico y ácido metacrílico; N-vinillactamas, como N-vinilpirrolidona o N-vinilcaprolactama.

Especialmente preferidos son, por una parte, poli(met)acrilatos y sus copolimerizados con ácido (met)acrílico, especialmente un copolimerizado de ácido metacrílico y etilacrilato, por otra parte polivinilpirrolidona y su copolimerizado con ésteres de vinilo, especialmente un copolimerizado de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo.

Los valores K (según Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), páginas 58 a 64 y 71 y 74) de los polímeros están en el intervalo de 10 a 100, con preferencia de 12 a 70, especialmente de 12 a 35, para PVP > 17, especialmente de 20 a 35.

Con preferencia, los polimerizados descritos anteriormente se producen a través de polimerización de la emulsión acuosa por radicales, de manera que se obtienen como dispersión acuosa. Especialmente preferidas son dispersiones de látex, por las que se entienden en la química macromolecular dispersiones, que contienen dispersas muy finas partículas semisólidas, plásticas o elásticas. Tales partículas de látex presentan una configuración casi de forma esférica con un diámetro de 0,01 a 1 \mum.

Los polimerizados adecuados según la invención pueden presentar también otras substancias auxiliares, que juegan un papel durante la producción de estos polimerizados. A ellos pertenecen, por ejemplo, los iniciadores de la polimerización por radicales, como por ejemplo peróxidos, hidroperóxidos, peroxidisulfatos, percarbonatos, peroxiésteres y compuestos azo. Se descomponen en las condiciones de extrusión o se descomponen después de la polimerización a través de un tratamiento posterior adecuado con agentes reductores.

Se prefieren según la invención las dispersiones y soluciones de polímeros en un medio acuoso. Por medio acuoso se entienden aquí también mezclas de agua y de líquidos orgánicos miscibles con ella. Los líquidos orgánicos miscibles con agua son, por ejemplo, polioles, especialmente glicoles, como etilenoglicol, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol, tetraetilenoglicol y glicerina, copolimerizados en bloque compuestos por óxido de etileno y óxido de propileno, alcoholes de C_{1}-C_{20} alcoxilados, ésteres de ácido acético de glicoles y poliglicoles, alcoholes como metanol, etanol, isopropanol y butanol, acetona, tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona o también mezclas de los disolventes mencionados. En el caso de que se realice la polimerización en mezclas de agua y disolventes miscibles con agua, entonces la porción de disolventes miscibles con agua en la mezcla es hasta 75% en peso.

Para la producción de las dispersiones adecuadas según la invención se emplean con preferencia emulsionantes compatibles fisiológicamente o coloides de protección como agentes dispersantes. Esto se aplica tanto para la realización de la polimerización por radicales, especialmente polimerización de la emulsión, como también para la redispersión de polimerizados libres de disolvente.

Los coloides de protección adecuados son, por ejemplo, alcoholes de polivinilo, derivados de celulosa, polivinilpirrolidona o copolimerizados que contienen vinilpirrolidona. Una descripción detallada de otros coloides de protección adecuados se encuentra en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. XIV/1, Makromolekulare Stoffe, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1961, páginas 411 a 420. Evidentemente, se pueden emplear también mezclas de emulsionantes y/o coloides de protección. Con preferencia, se emplean como agentes dispersantes exclusivamente emulsionantes, cuyos pesos moleculares relativos, a diferencia de los coloides de protección, están habitualmente por debajo de 1000. Pueden ser de naturaleza tanto aniónica, catiónica o no iónica. Los emulsionantes habituales son, por ejemplo, mono, di y tri-alquilofenoles etoxilados (grado EO: 3 a 50, resto alquilo: de C_{4}-C_{9}), alcoholes grasos etoxilados (grado EO: 3 a 50, resto alquilo: de C_{8}-C_{36}), así como sales alcalinas y sales de amonio de sulfatos de alquilo (resto alquilo: de C_{6}-C_{12}), de hemiésteres del ácido sulfúrico de alcanoles etoxilados (grado EO: 4 a 30, resto alquilo; de C_{12}-C_{18}) y de alquilfenoles etoxilados (grado EO: 3 a 50, resto alquilo: de C_{14}-C_{9}), de ácidos alquilosulfónicos (resto alquilo: de C_{12}-C_{18}) y de ácidos alquilarilsulfónicos (resto alquilo; de C_{9}-C_{18}). Otros emulsionantes adecuados se encuentran en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol. XIV/1, Makromolekulare Stoffe, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1961, páginas 192 a 208.

Además, se pueden añadir a los aglutinantes substancias auxiliares plastificantes habituales, con preferencia aceptables fisiológicamente, para reducir su temperatura de transición vítrea. La cantidad de plastificante es como máximo 30% en peso, con respecto al peso total de aglutinante y plastificante, para que se configuren formas medicinales estables durante el almacenamiento, que no muestran flujo frío. Pero con preferencia la mezcla no contiene ningún plastificante.

Ejemplos de plastificantes de este tipo son:

alcoholes de cadena larga, etilenoglicol, propilenoglicol, glicerina, trimetilolpropano, trietilenoglicol, butanodioles, pentanoles, como pentaeritrita, hexanoles, polietilenoglicoles, polipropilenoglicoles, polietileno-propilenoglicoles, siliconas, ésteres aromáticos del ácido carboxílico (por ejemplo dialquilftalatos, ésteres del ácido trimelítico, ésteres del ácido bezoico, ésteres del ácido tereftálico) o ésteres alifáticos del ácido dicarboxílico (por ejemplo, dialquiladipatos, ésteres del ácido sebácico, ésteres del ácido azelaico, ésteres del ácido cítrico y ésteres del ácido tartárico), ésteres de ácido grado, como monoacetato de glicerina, diacetato de glicerina o triacetato de glicerina o dietilsulfosuccionato de sodio. La concentración de plastificantes es, en general, de 0,5 a 15, con preferencia de 0,5 a 5% en peso, con respecto al peso total de la mezcla.

Los polimerizados adecuados según la invención descritos anteriormente y las substancias auxiliares que se emplean, dado el caso, se agrupan según la invención bajo el concepto de aglutinante. Un aglutinante adecuado según la invención comprende, por lo tanto, al menos un aglutinante del tipo descrito anteriormente y, dado el caso, una o varias de las substancias mencionadas anteriormente.

Los aditivos habituales, cuya cantidad total puede alcanzar hasta 100% en peso con respecto al polimerizado, son, por ejemplo, diluyentes o substancias de relleno, como silicatos o tierra de infusorios, óxido de magnesio, óxido de aluminio, óxido de titanio, ácido estearínico o sus sales, por ejemplo la sal de magnesio o sal de calcio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, talco, sacarosa, lactosa, almidón de cereales o almidón de maíz, harina de patatas, alcohol de polivinilo, especialmente en una concentración de 0,02 a 50, con preferencia de 0,20 a 20% en peso, con respecto al peso total de la mezcla.

Lubricantes, como estearato de aluminio y de calcio, talco y siliconas, en una concentración de 0,1 a 5, con preferencia de 0,1 a 3% en peso, con respecto al peso total de la mezcla.

Diluyentes, como grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y aquéllos que son sólidos a temperatura ambiente. Estas grasas tienen con preferencia un punto de fusión de 50ºC o más elevado. Se prefieren triglicéridos de los ácidos grasos de C_{13}, C_{14}, C_{16}, C_{18}. También se pueden utilizar ceras, como cera de Carnauba. Estas grasas y ceras se pueden añadir a la mezcla de manera ventajosa solas o junto con monoglicéridos y/o diglicéridos o fosfatidos, especialmente lecitina. Los mono y diglicéridos proceden con preferencia de los tipos de ácidos grasos mencionados anteriormente. La cantidad total de grasas, ceras, mono y diglicéridos y/o lecitinas es de 0,1 a 30, con preferencia de 0,1 a 5% en peso, con respecto al peso total de la masa para la capa respectiva; colorantes, como colorantes azo, pigmentos orgánicos o inorgánicos o colorantes de origen natural, siendo preferidos los pigmentos orgánicos en una concentración de 0,001 a 10, con preferencia de 0,5 a 3% en peso, con respecto al peso total de la mezcla.

Estabilizadores, como antioxidantes, fotoestabilizadores, aniquiladores de hidroperóxido, colectores de radicales, estabilizadores contra el ataque microbiano.

Además, se pueden añadir agentes reticulantes, conservantes, explosivos, adsorbentes, agentes de separación del molde y agentes impulsores así como agentes tensioactivos (ver, por ejemplo, H. Sucker y col., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).

Por substancias auxiliares se entienden en el sentido de la invención también substancias para la preparación de una solución sólida con la substancia activa farmacéutica. Estas substancias auxiliares son, por ejemplo, pentaeritrita y tetraacetato de pentaeritrita, polímeros como, por ejemplo, óxidos de polietileno o bien de polipropileno y sus copolímeros en bloque (poloxámeros), fosfatidos como lecitina, homo y copolímeros de la vinilpirrolidona, agentes tensioactivos como polietilen-40-estearato así como ácido cítrico y ácido succínico, ácidos biliar, esterinas y otros, como se indican, por ejemplo, en J. L. Ford, Parm. Acta Halv. 61, 69-88/1986.

Como substancias auxiliares farmacéuticas se aplican también aditivos de bases y ácidos para el control de la solubilidad de una substancia activa (ver, por ejemplo, K. Thoma y col., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989))

La única condición previa para la idoneidad de las substancias auxiliares es una estabilidad suficiente de la temperatura.

Por substancias activas en el sentido de la invención se entienden todas las substancias con un efecto fisiológico y con efectos secundarios lo más reducidos posible, a no ser que se descompongan en las condiciones de procesamiento. Se trata especialmente de substancias activas farmacéuticas (para el hombre y el animal), substancias activas para el tratamiento de las plantas, y substancias activas para o piensos y para productos alimenticios. La cantidad de substancia activa por unidad de dosis y la concentración se pueden variar según la efectividad y la velocidad de liberación en amplios límites. La única condición es que sean suficientes para la consecución del efecto deseado. Así, por ejemplo, la concentración de la substancia activa esté en el intervalo de 0,1 a 50, con preferencia al menos 20, especialmente 30% en peso (con relación al peso total de la forma de dosificación). También se pueden emplear combinaciones de substancias activas. Las substancias activas en el sentido de la invención son también vitaminas y substancias minerales, como pueden estar contenidas en productos alimenticios y en piensos, así como agentes de tratamiento de las plantas e insecticidas. A las vitaminas pertenecen las vitaminas del grupo A, del grupo B, entendiendo por ellas, además de las vitaminas B_{1}, B_{2}, B_{6} y B_{12} así como el ácido nicotínico y la nicotinamida, también compuestos con propiedades de vitamina B, como por ejemplo adenina, colina, ácido pantoténico, biotina, ácido adenílico, ácido fólico, ácido orótico, ácido pangámico, caritina, ácido p-aminobenzoico, mioinosita y ácido pilónico, así como vitamina C, vitaminas del grupo D, del grupo E, del grupo F, del grupo H, de los grupos I y J, del grupo K y del grupo P. A las substancias activas en el sentido de la invención pertenecen también los terapéuticos de péptidos.

El procedimiento según la invención es adecuado, por ejemplo, para el procesamiento de las siguientes substancias activas:

acebutolol, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, aciclovir, albrazolam, alfacalcidol, alantoína, alopurinol, ambroxol, amicacina, amilorid, ácido aminoacético, amiodaron, amitriptilina, amlopidina, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona, benserazida, clorhidrato de benzalconio, benzocaína, ácido benzoico, betametasona, bezafibrato, biotina, biperideno, bisoprolol, bromazepam, bromexina, bromocriptina, budesonida, bufexamac, buflomedil, buspirona, cafeína, cánfor, captopril, carbamazepina, carbidopa, carboplatina, cefacloro, cefalexina, cefatroxilo, cefazolina, cefixim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxona, cefuroxim, celedilina, cloranfenicol, clorexidina, clortalidona, colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacina, cisaprida, cisplatina, claritromicina, ácido clavulánico, clomibramina, clonazepam, clonidina, clotrimazol, codeína, colestiramina, ácido cromoglicínico, cianocobalamina, ciproterona, desogestrel, dexametasona, dexpantenol, dextometorfano, dextropropoxifeno, diazepam, diclofenac, digoxina, dihidrato de codeína, dihidrato de ergotamina, dihidrato de ergotoxina, diltiazem, difenhidramina, dipiridamol, dipirona, disopiramida, domperidona, dopamina, doxociclina, enalapril, efedrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradiol, etoposido, eucaliptus globulus, famotidina, felodipina, fenofibrato, fenoterol, fentanil, flavina-mononucleótido, fluconazol, flunaricina, fluorouracil, fluoxetina, flurbiprofeno, furosemida, galopamil, gemfibrocil, gentamicina, Gingko Biloba, glibenclamida, glipicida, clozapina, glicirriza glabra, griseofulvina, guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico, cloridrato de tiazida, hidrocodon, hidrocortisona, hidromorfona, hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem, indometacina, iohexol, lopamidol, dinitrato de isosorburo, mononitrato de isosorburo, isotretinoína, cetotifeno, cetoconazol, cetoprofeno, cetorolac, labatalona, lactulosa, lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína, lipasa, lipramina, lisinoprilo, loperamida, lorazepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato, metildopa, metilpednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam, minociclina, minoxidil, misoprostol, morfina, mezclas y combinaciones de multivitaminas y sales minerales, n-metilefedrina, naftidrofurilo, naproxeno, neomicina, nicardipina, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido nicotínico, nifedipina, nimodipina, nitrazepam, nitrendipina, nizatidina, noretisterona, norfloxacina, norgestrel, nortriptilina, nistatina, ofloxacina, omeprazol, ondansetrona, pancreatina, pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina, G, penicilina V, fenobarbital, fenoxifilina, fenoximetilpenicilina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína, piroxicam, polimixina B, providona-yodo, pravastatina, prazepam, prazosina, prednuisolona, prednisona, promocriptina, propafenona, propranolol, proxifilina, pseudoefedrna, piridoxina, quinidina, ramipril, ranitidina, reserpina, retinol, rboflvina, rifampicina, rutosido, sacarina, salbutamol, ácido salicílico, simvastatina, somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactama, sulfametoxizol, sulfasalacina, sulpirida, tamoxileno, tegafur, teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico, tretinoína, acetonido de triamcinolona, triamtereno, trimetoprim, troxerutina, uracilo, ácido valproínico, vancomicina, verapamil vitamina E, ácido volímico, zidovudina, zotepina.

Las substancias activas son ibuprofeno (como racemato, enatiómero o enantiómero enriquecido), cetoprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, verapamil, paracetamol, nifedipina o captopril.

En particular, se pueden emplear para la configuración de soluciones o dispersiones sólidas. Los conceptos "soluciones sólidas" y "dispersiones sólidas" son conocidos por el técnico, por ejemplo a partir de la literatura citada al principio. La substancia activa está presente dispersa de forma molecular en el polímero en las soluciones sólidas de substancias activas farmacéuticas.

Como disolventes para la forma líquida de los componentes se contemplan en primer término agua y un disolvente orgánico miscible con agua o una mezcla del mismo con agua. Pero también son disolventes útiles disolventes orgánicos no miscible o miscibles con agua. Los disolventes miscibles con agua adecuados son especialmente alcanoles de C_{1}-C_{4}, como etanol, isopropanol o n-propanol, polioles, como etilenoglicol, glicerina y polietilenoglicoles. Los disolventes no miscibles con agua adecuados son alcanos, como pentano o hexano, ésteres, como acetato de etilo o acetato de butilo, hidrocarburos clorados, como cloruro de metileno e hidrocarburos aromáticos, como tolueno y xileno. Otro disolvente útil es CO_{2} líquido.

El disolvente que se emplea en el caso particular depende del componente a absorber y de sus propiedades. Por ejemplo, se pueden emplear substancias activas farmacéuticas con frecuencia en forma de una sal, que es en general soluble en agua. Por lo tanto, las substancias activas solubles en agua se pueden emplear como solución acuosa o con preferencia pueden ser absorbidas en la solución o dispersión acuosa del aglutinante. Lo mismo se aplica de una manera correspondiente para las substancias activas, que son solubles en uno de los disolventes mencionados, cuando la forma líquida de los componentes empleados se basa en un disolvente orgánico.

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En general, los componentes están contenidos en el disolvente en la mayor concentración posible. La cantidad de ajusta al disolvente empleado y al componente.

Según la invención, se pueden reunir todos los componentes para formar una premezcla o se pueden añadir componentes individuales, al menos en partes, en un instante posterior, por ejemplo durante la extrusión. Se recomienda, por ejemplo, añadir a la mezcla las substancias activas sensibles o los componentes reactivos solamente en un instante relativamente tardío del procedimiento, para exponer estos componentes durante el tiempo más corto posible a fuerzas de cizallamiento y/o a temperaturas elevadas durante la mezcla y/o extrusión.

Como aparato de mezcla se pueden utilizar aquellos dispositivos que se emplean para la mezcla también en la tecnología del plástico. Los dispositivos adecuados se describen, por ejemplo, en "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, Vdl-Verlag 1986. Los aparatos de mezcla especialmente adecuados son extrusionadoras y mezcladoras dinámicas y estáticas, así como calderas de agitación, mecanismos de agitación de un árbol con dispositivos rascadores, especialmente los llamados mecanismos de agitación de pastas, mecanismos de agitación de varios árboles, especialmente mezcladoras PDSM, mezcladoras de substancias sólidas así como con preferencia reactores mezcladores y amasadores (por ejemplo, ORP, CRP, AP, DTP de la Firma List y Reaktotherm de la Firma Krauss-Maffei), amasadoras de doble cubeta (mezcladoras de cubeta) y amasadoras de estampa (mezcladoras interiores) o sistemas de rotor/estator (por ejemplo Dispax de la Firma lka).

La carga del dispositivo de mezcla se puede realizar de manera habitual de una forma continua o discontinua. Los componentes en forma de polvo se pueden introducir en entrada libre, por ejemplo a través de una balanza dosificadora diferencial. Las masas plásticas pueden ser alimentadas directamente desde una extrusionadora o se pueden alimentar a través de una bomba de rueda dentada, que s especialmente ventajosa en el caso de altas viscosidades y altas presiones. Los medios líquidos pueden ser dosificados a través de un equipo de bombas adecuado.

Las etapas del procedimiento mezcla y extrusión se pueden realizar en el mismo aparato o en dos más dispositivos que trabajan de forma separada. La preparación de una premezcla se puede realizar en uno de los dispositivos de mezcla habituales descritos anteriormente. Una premezcla de este tipo se puede alimentar entonces directamente a la extrusionadora y a continuación se puede extruir, dado el caso, con la adición de otros componentes.

El procedimiento según la invención permite emplear como extrusionadoras, máquinas de un tornillo sin fin, máquinas de tornillo sin fin de engrane o también extrusionadoras de árboles múltiples, especialmente extrusionadoras de dos tornillos sin fin, que giran en el mismo sentido o en sentido opuesto, y que están equipadas, dado el caso, con discos amasadores. Puesto que durante la extrusión debe evaporarse el disolvente, las extrusionadoras están equipadas en general con una parte de evaporación. Especialmente preferidas son las extrusionadoras de la serie de construcción ZKS de Werner u. Pfleiderer.

Puesto que, según la invención, se emplea al menos una parte de los componentes en forma líquida, se extruye una masa que contiene agua. Si se prepara, por ejemplo, una premezcla, que comprende al menos uno de los componentes en forma líquida, entonces se puede alimentar esta masa que contiene líquido, por ejemplo, a una extrusionadora y a continuación se puede conformar. En este caso es posible también, naturalmente, dosificar al menos una parte de la substancia activa, dado el caso también como dispersión o solución, ya durante la extrusión, es decir, a la extrusionadora.

Otra alternativa consiste en emplear un componente, por ejemplo una parte del aglutinante, dado el caso mezclada con al menos una parte de la substancia activa y/o al menos una parte de los aditivos, en forma de una colada, pudiendo obtenerse una colada de este tipo, fundiendo, por ejemplo, un aglutinante libre de disolvente. Las porciones de substancia activa y/o de aditivo presentes, dado el caso, en la mezcla se pueden añadir antes, durante o después de la fundición. Con preferencia la fundición se realiza en la extrusionadora, con la que se extruye.

Según la invención, se pueden producir también formas farmacéuticas de varias capas a través de coextrusión, haciendo confluir varias mezclas de los componentes descritos anteriormente durante la extrusión en un útil de tal forma que resulta la estructura de capas deseada de la forma farmacéutica de varias capas. Con preferencia, se emplean diferentes aglutinantes para diferentes capas.

Las formas medicinales de varias capas comprenden con preferencia dos o tres capas. Pueden estar presentes en forma abierta o cerrada, especialmente como comprimidos de varias capas en forma abierta o cerrada.

Al menos una de las capas contiene al menos una substancia activa farmacéutica. También es posible recibir otra substancia activa en otra capa. Esto tiene la ventaja de que se pueden procesar dos substancias activas incompatibles entre sí o de que se puede controlar la curva característica de la liberación de la substancia activa.

La configuración se realiza a través de coextrusión, donde las mezclas de las extrusionadoras individuales o de otros equipos son conducidas a un útil de coextrusión común y son descargadas. La forma de los útiles de coextrusión se ajusta a la forma farmacéutica deseada. Por ejemplo, son adecuadas herramientas con un intersticio de salida, las llamadas herramientas de ranura ancha, y herramientas con sección transversal de salida en forma de intersticio anular circular. El diseño de las toberas se realiza en este caso en función del aglutinante polímero que se aplica y la forma farmacéutica deseada.

Después de la descarga desde la extrusionadora, se realiza, en general, una configuración final. En este caso se pueden generar una pluralidad de formas, según el útil de extrusión y el tipo de la formación. Por ejemplo, se puede formar la banda extruída entre una cinta y un cilindro, entre dos cintas o entre dos cilindros, como se describe en el documento EP-A-358 105, o a través de calandrado en una calandria con dos cilindros de formación, ver, por ejemplo, el documento EP-A-240 904. A través de extrusión y de desprendimiento en caliento o en frío de la colada se pueden obtener otra formas, por ejemplo granulados finamente divididos o granulados de configuración uniforme. La granulación en caliente conduce, en general, a comprimidos en forma de lentes con un diámetro de 1 a 10 mm, mientras que el granulado en frío conduce normalmente a productos cilíndricos con una relación entre la longitud y el diámetro de 1 a 10 y un diámetro de 0,5 a 10 mm. Así, por ejemplo, se pueden preparar formas medicinales de una capa, pero en el caso de aplicación de la coextrusión, se pueden preparar también formas medicinales de varias capas, abiertas o cerradas, por ejemplo comprimidos oblongos, pastillas y gránulos. Los granulados obtenidos se pueden triturar a continuación también en forma de polvo y e pueden prensar de manera habitual para formar comprimidos. Estas formas medicinales se pueden redondear en una etapa siguiente del procedimiento según métodos habituales y/o se pueden proveer con un revestimiento.

El procedimiento según la invención tiene la ventaja de que se suprime la formación de polvo a través de la utilización de componentes sólidos y, por lo tanto, se puede reducir la contaminación de la instalación de producción y el gasto de limpieza. Esto es especialmente importante en el caso de substancias activas críticas con alto potencial alergeno o tóxico.

Otra ventaja del procedimiento consiste en que se reducen los problemas de dosificación de substancia sólida debidos a la formación de grupos y a la adherencia de los componentes. Además, se elimina el peligro de la desmezcla de los componentes sólidos. Otra ventaja consiste en que los componentes, que se ofrecen con frecuencia en el comercio en forma líquida, pueden ser incorporados directamente sin una etapa de preparación adicional.

Además, se pueden evitar las reacciones no deseadas de los componentes durante el almacenamiento en forma de una mezcla de polvo.

Por último, la colada posee en el procedimiento según la invención, en virtud del contenido de disolvente, una viscosidad reducida. Además, el disolvente debe evaporarse en la extrusionadora, refrigerándose la colada en virtud del calor necesario para la evaporación. Por lo tanto, el procedimiento es muy cuidadoso.

El ejemplo siguiente explica la invención.

Ejemplo 1

En una extrusionadora de doble tornillo sin fin se encontraba una masa compuesta por una mezcla de polivinilpirrolidona con un valor K de 30 y una porción de 20% en peso de ibuprofeno. En esta extrusionadora se dosificaron entonces de manera continua a través de un dispositivo de dosificación aproximadamente 10 ml/min. de una dispersión al 30% en peso de un copolímero de ácido metacrílico/etilacrilato (1/1) en la región fría de la zona de transporte. Esta mezcla fue extruída en las siguientes condiciones:

Disparo 1	60ºC
Disparo 2	80ºC
Disparo 3	100ºC
Disparo 4	110ºC
Disparo 5	100ºC
Disparo 6	90ºC
Tobera	110ºC

En el disparo 5 se encontró adicionalmente un tope de vacío, de manera que se podía extraer el disolvente.

Se obtuvo una masa homogénea, que fue triturada después de la refrigeración y fue prensada para formar comprimidos.

Claims (14)

1. Procedimiento para la producción de formas de dosificación sólidas a través de la mezcla de 50 a 99,9% en peso de al menos un aglutinante polímero, que está seleccionado entre poli(met)acrilatos, sus polimerizados con ácido (met)acrílico, polivinillactamas, ésteres de polivinilo y copolimerizados de N-vinillactamas y ésteres de vinilo, de 0,1 a 50% en peso, respectivamente, con relación al peso total de la forma de dosificación, de al menos una substancia activa y, dado el caso, aditivos habituales, extrusión de la mezcla, empleando al menos una parte del aglutinante polímero en forma de una dispersión acuosa y evaporando el agente dispersante en la extrusionadora, y configuración.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el aglutinante está seleccionado entre poli(met)acrilatos y sus copolimerizados con ácido (met)acrílico.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el aglutinante está seleccionado entre polivinillactamas, especialmente polivinilpirrolidona, y sus copolimerizados con ésteres de vinilo, especialmente acetato de vinilo.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque como dispersión de aglutinante se emplea una dispersión de ácido metacrílico/acrilato de etilo.

5. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque como aglutinante se emplea un copolímero de N-vinilpirrolidona/acetato de vinilo.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se emplea la substancia activa en forma de una solución acuosa o en forma de una solución en un disolvente orgánico.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque como disolvente orgánico se emplea un disolvente miscible con agua, especialmente un alcanol de C_{1}-C_{4}.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque se emplea una solución de ibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, verapamil, paracetamol, nifedipina o captopril.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se emplea una dispersión del aglutinante polímero, que contiene disuelta o dispersa una substancia activa.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque a partir de todos los componentes se produce una premezcla y ésta es extruída.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se añade a la mezcla al menos una parte de la substancia activa durante el proceso de extrusión.

12. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea una parte del aglutinante, dado el caso mezclada con al menos una parte de la substancia activa y/o al menos una parte de los aditivos, en forma de una colada de polímero.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado pórque se emplea el aglutinante, dado el caso, mezclado con al menos una parte de la substancia activa y/o al menos una parte de los aditivos, en forma de al menos dos dispersiones o al menos una dispersión y una solución.

14. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se extruye la mezcla a través de coextrusión para formar una forma farmacéuticas de varias capas.