ES2239586T3 - Procedimiento y dispositivo para la produccion de distintas formas farmaceuticas solidas. - Google Patents

Abstract

Dispositivo para producir formas farmacéuticas diferentes, que comprende dos cilindros de moldeo (W1, W1'', W2), que actúan para el moldeo de una mezcla plástica, de modo que a) los cilindros de moldeo presentan una multitud de cavidades (V1, V1T, V2, V3, V4, V5) para alojar y moldear la mezcla plástica, b) los cilindros de moldeo pueden rotar en sentido opuesto y los contornos de las cavidades de uno de los cilindros de moldeo coinciden esencialmente con los contornos de las cavidades del otro cilindro de moldeo en el espacio entre los cilindros de moldeo, por parejas, durante la rotación y c) por lo menos un cilindro de moldeo presenta dos grupos de cavidades que se diferencian en el volumen y/o la forma caracterizado porque las cavidades se configuran y se disponen sobre las superficies de los cilindros de tal manera que los cilindros de moldeo pueden presentarse tanto en una primera (W1) como en una segunda (W1'') orientación, de modo que la primera orientación puede convertirse en la segunda orientación mediante la rotación de 180° de uno de los cilindros de moldeo con respecto a al menos uno de los ejes que permanecen perpendiculares con respecto al eje longitudinal de este cilindro de moldeo.

Description

Procedimiento y dispositivo para la producción de distintas formas farmacéuticas sólidas.

La presente invención se refiere a un dispositivo y a un procedimiento para la producción de formas farmacéuticas sólidas mediante moldeo de una mezcla plástica que contiene principios activos usando dos cilindros de moldeo que actúan en el moldeo de la mezcla plástica y presentan una multitud de cavidades para alojar y moldear la mezcla plástica.

A partir de una serie de publicaciones, se conoce la producción de formas de dosificación sólidas, especialmente de formas farmacéuticas o alimentos o suplementos alimentarios para el ser humano y los animales, mediante calandrado de una masa fundida que contiene principios activos. El principio de este procedimiento es la inclusión de un principio activo en una masa fundida de un excipiente, por ejemplo, sustancias grasas o polímeros fisiológicamente compatibles. Normalmente, se produce además en una mezcladora y/o prensa extrusora una masa fundida que contiene principios activos o una mezcla plástica que contiene principios activos y a continuación se alimenta en una herramienta de moldeo, por ejemplo, en una calandria con cilindros de moldeo. La calandria comprende un par de cilindros de moldeo que giran en sentido opuesto, de modo que los cilindros de moldeo presentan sobre su superficie grabados (cavidades) que se corresponden, por ejemplo, con la forma de una mitad de comprimido. El moldeo de comprimidos tiene lugar en la zona de contacto de ambos cilindros mediante combinación de la masa del comprimido de una cavidad sobre un cilindro con la masa de la cavidad opuesta sobre el otro cilindro. También es posible la combinación de un cilindro de moldeo con cavidades y un cilindro liso o una cinta lisa para moldear este tipo de mezclas plásticas. La producción de comprimidos según este procedimiento se describe en general en los documentos DE-A-17 66 546 y US-A-4.880.585; el documento DE-A-44 46 467 describe la producción de comprimidos lenticulares y el documento WO-96/19962 la producción de comprimidos divisibles. Estos procedimientos presentan ventajas considerables frente a la producción tradicional de formas farmacéuticas, por ejemplo mediante formación de comprimidos de polvos y granulados con presión. Así, la extrusión de masa fundida con posterior moldeo mediante calandrado reúne una multitud de etapas, como dosificar, mezclar, plastificar, moldear y separar, en un único procedimiento continuo y así se posibilita un rendimiento alto, una calidad constante, una amplia libertad en el diseño, plantea pocas exigencias en cuanto a la confección de los eductos y posibilita así la producción económica de un alto número de piezas. Estas ventajas tienen completamente efecto sólo con cantidades de piezas realmente grandes debido a la necesidad de muchos parámetros para la optimización en el caso de tantas etapas.

En muchas subáreas del mercado farmacéutico se observa una tendencia a la diversificación en cuanto a la dosificación y a la forma de administración de los principios activos. Esta diversificación está condicionada, entre otros, por las exigencias crecientes de uniformidad de la dosis de principio activo, que normalmente no puede garantizarse mediante comprimidos divisibles. La producción de una multitud de dosificaciones del mismo principio activo se necesita, por ejemplo, para el ajuste de determinados principios activos en pacientes, por ejemplo, en enfermedades cardiovasculares, en caso de distintas necesidades de dosis / tiempos de respuesta en grupos de pacientes diferentes, por ejemplo, adultos/niños. También en el caso de los principios activos con escasa extensión de actividad terapéutica y de los principios activos con varias indicaciones médicas se necesita un gran número de formas farmacéuticas que se diferencian en la dosis de principios activos. Así, por ejemplo en el caso del principio activo ácido acetilsalicílico, la dosis para el uso en comprimidos analgésicos se encuentra en 500 mg, mientras que el mismo principio activo como inhibidor de la agregación plaquetaria se administra en una dosis de sólo 100 mg. En muchos casos también se desea poder ofrecer varias conformaciones de una preparación de principio activo, por ejemplo, comprimidos divisibles o no divisibles, lenticulares u oblongos, para satisfacer las exigencias de los distintos mercados o de fabricaciones por encargo.

Hasta la fecha, la fabricación de una tal cantidad de formas farmacéuticas diferentes sólo era posible mediante formación de comprimidos convencional, con las desventajas conocidas. Además, mediante la formación de comprimidos convencional sólo pueden realizarse dosificaciones diferentes, mediante formulaciones de comprimidos diferentes, preparadas de forma individual, y la producción simultánea de distintas formas/dosificaciones en una máquina para formar comprimidos no se conoce hasta la fecha y sólo se concibe con grandes problemas.

El documento US 5.761.886 da a conocer un procedimiento para la producción de cápsulas. El material de relleno se introduce entre dos láminas de gelatina, que se conducen en el espacio entre cilindros de moldeo que giran en sentido opuesto. Los cilindros de moldeo tienen cavidades sobre sus superficies. La figura 16 muestra un cilindro de moldeo con cavidades de distinta forma.

La presente invención se basó en el objetivo de poner a disposición un procedimiento y un dispositivo que posibilite una producción simultánea, rápida, eficaz y económica de una multitud de dosificaciones y/o moldeos diferentes de un principio activo.

Objeto de la presente invención es un dispositivo según la reivindicación 1 y un procedimiento para la producción de formas farmacéuticas sólidas mediante moldeo de una mezcla plástica que contiene principios activos usando el dispositivo.

Descripción de las figuras

La figura 1 muestra un corte longitudinal de un par de cilindros W1 y W2 con distintas cavidades V1, V1T, V2, V3, V4 y V5.

La figura 2 muestra un corte longitudinal de un par de cilindros W1' y W2.

La figura 3 muestra un detalle del desenrollado de los cilindros de moldeo usados en el ejemplo. Los grupos de cavidades están dispuestos en las marcas 1 a 8.

El término "forma farmacéutica" designa en la presente invención una forma de administración cualquiera para la administración de principios activos en seres humanos, animales o plantas. Las formas farmacéuticas obtenidas según la invención son adecuadas especialmente para la administración oral o rectal o como dispositivo de administración sostenida ("depot") de principio activo implantable en el ser humano y el animal. Formas farmacéuticas especialmente preferidas son comprimidos de cualquier forma, grageas, gránulos y supositorios.

Mediante el procedimiento según la invención pueden obtenerse varias formas farmacéuticas diferentes en una operación de trabajo. Formas farmacéuticas diferentes son formas farmacéuticas que se diferencian en el volumen (y por tanto, en la dosificación del principio activo) y/o en el diseño (por ejemplo, lenticulares, oblongas, redondas; divisibles, no divisibles, etc.).

Mientras que mediante la formación de comprimidos convencional por medio de una máquina para formar comprimidos, la densidad y por tanto el volumen del comprimido no sólo dependen de la forma utilizada, sino también de la presión de moldeo, en el caso del moldeo de formas farmacéuticas por medio de herramientas de moldeo continuas, como por ejemplo, calandrias con cintas o cilindros de moldeo, que presentan una separación definida o se tocan, el volumen de la forma farmacéutica depende directamente del volumen de las cavidades de la herramienta de moldeo. Por tanto, en el caso de este procedimiento, para una formulación dada (es decir, contenido en principio activo en porcentaje fijo), el contenido en principio activo de la forma farmacéutica depende directamente del volumen de las cavidades en las herramientas de moldeo. Esto es posible ya que en el procedimiento según la invención se utiliza una mezcla plástica que contiene principios activos, que de manera preferible no es esencialmente comprimible y por tanto su densidad, a diferencia de los granulados y polvos utilizados en la formación de comprimidos convencional, puede mantenerse constante dentro de límites reducidos. Por tanto, con el procedimiento aquí descrito, a partir de una formulación pueden producirse formas farmacéuticas con dosificaciones de principio activo diferentes y/o forma diferente en una etapa de trabajo usando herramientas de moldeo continuas con dos partes cooperantes, de las que al menos una parte presenta cavidades con distinto volumen y/o distinta conformación. Para ello, la herramienta de moldeo se alimenta en el procedimiento según la invención con una mezcla plástica que contiene principios activos de composición lo más constante posible. Las formas farmacéuticas diferentes se forman o moldean sólo gracias a los distintos grupos de cavidades de la herramienta de
moldeo.

Para la producción de la mezcla plástica es necesario mezclar los componentes, concretamente al menos un aglutinante termoplástico, fisiológicamente compatible, normalmente polimérico, y al menos un principio activo y opcionalmente aditivos habituales y convertirlos en una mezcla plástica, preferiblemente en ausencia de un disolvente. La formación de la mezcla plástica puede llevarse a cabo mediante fusión o también mediante amasado, mezclado u homogeneización por debajo de la temperatura de fusión del aglutinante. Estas etapas de procedimiento pueden llevarse a cabo de manera conocida, por ejemplo como se describe en los documentos EP-A-0 240 904, EP-A-0 337 256, EP-A-0 358 105, WO 97/15290 y WO 97/15291. En el presente documento se hace referencia al contenido de estas publicaciones.

Los componentes pueden mezclarse en primer lugar y luego convertirse en el estado plástico y homogeneizarse. En especial, con el uso de principios activos sensibles, ha demostrado ser especialmente ventajoso el convertir en el estado plástico y mezclar previamente en primer lugar el aglutinante polimérico, opcionalmente junto con aditivos farmacéuticos habituales, de modo que los equipos, como recipientes con agitación, agitadores de burbujas, mezcladoras de sólidos, etc., funcionan opcionalmente de manera alternativa y luego el (los) principio(s) activo(s) sensibles se mezclan (homogeneizan) en la fase plástica en "mezcladoras intensivas", con tiempos de permanencia muy cortos. El (los) principio(s) activo(s) puede(n) utilizarse en forma sólida o como solución o dispersión.

El plastificado y mezclado tiene lugar en un dispositivo habitual para este fin. Especialmente adecuadas son las prensas extrusoras o los recipientes que pueden calentarse con agitador de burbuja, como por ejemplo, una amasadora (como en la técnica nombrada más adelante).

Como aparato de mezclado también pueden utilizarse aquellos dispositivos que se utilizan para mezclar en la tecnología de plásticos. Dispositivos adecuados se describen por ejemplo en "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, editorial VDI, 1986. Equipos de mezclado especialmente adecuados son prensas extrusoras y mezcladoras dinámicas y estáticas, así como recipientes con agitación, agitadores de burbujas de un eje con dispositivos rascadores, especialmente las denominadas agitadores de burbujas de pastas, agitadores de burbujas de varios ejes, especialmente la mezcladora PDSM, mezcladoras de sólidos, así como preferiblemente los reactores de mezclado-amasado (por ejemplo, ORP, CRP, AP, DTB de la empresa List o Reactotherm de la empresa Krauss-Maffei o Ko-Kneter de la empresa Buss), amasadora de dos artesas (amasadora de artesa) y mezcladora con punzones (mezcladora interna) o sistemas de rotor/estator.

En el caso de principios activos sensibles, la conversión del aglutinante polimérico en el estado plástico tiene lugar preferiblemente primero en una prensa extrusora y a continuación la mezcla del principio activo en un reactor de mezclado-amasado. Por el contrario, en el caso de principios activos menos sensibles puede utilizarse para la dispersión intensiva del principio activo un sistema rotor/estator.

La alimentación del dispositivo de mezclado tiene lugar de forma habitual, dependiendo de su concepción, de manera continua o discontinua. Los componentes en forma de polvo pueden introducirse en la entrada libre, por ejemplo, mediante una balanza de dosificación diferencial. Las masas plásticas pueden alimentarse directamente a partir de una prensa extrusora o por medio de una bomba de engranajes, que es especialmente ventajosa para altas viscosidades y altas presiones. Los medios líquidos pueden dosificarse por medio de un grupo motobomba adecuado.

La mezcla obtenida en el estado plástico mediante mezclado y conversión del aglutinante, opcionalmente del principio activo y opcionalmente del aditivo o los aditivos, es de pastosa a viscosa (termoplástica) y por tanto también puede extruirse. Preferiblemente, el aglutinante debe ser soluble o debe poder hincharse en medio fisiológico. Ejemplos de aglutinantes adecuados son:

Polivinil-lactama, especialmente polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de vinil-lactamas, como N-vinilpirrolidona, N-vinilpiperidona y N-vinil-\varepsilon-caprolactama, pero especialmente N-vinilpirrolidona, con ácido (met)acrílico, ésteres de ácido (met)acrílico, ésteres vinílicos, especialmente acetato de vinilo, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, poli(acetato de vinilo) parcialmente saponificado, poli(alcohol vinílico), polihidroxialquilacrilato, polihidroxialquilmetacrilato, poliacrilato y polimetacrilato, copolímeros de dimetilaminoetilacrilato y ésteres metacrílicos (por ejemplo, tipo Eudragit), polialquilenglicoles, como polipropilenglicoles y polietilenglicoles (por ejemplo, Polietilenglicol 6000), copolímeros de metilmetacrilato y ácido acrílico, éster de celulosa, éter de celulosa, especialmente metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, especialmente hidroxipropilcelulosa o hipromelosa, hidroxialquil-alquilcelulosas, especialmente hidroxipropiletilcelulosa, ftalato de celulosa, especialmente acetato-ftalato de celulosa y ftalato de hipromelosa y mananos, especialmente galactomananos.

También puede utilizarse gelatina y polímeros biodegradables, como polihidroxialcanoato, por ejemplo ácido polihidroxibutírico, ácido poliláctico, poliaminoácidos, por ejemplo polilisina, poliasparagina, polidioxano y polipéptidos.

Aglutinantes poliméricos preferidos son polivinilpirrolidona, copolímeros de N-vinil-lactamas, especialmente N-vinilpirrolidona, y ésteres vinílicos, copolímeros de N-vinil-lactamas, especialmente N-vinilpirrolidona, con ésteres de ácidos (met)acrílicos, polihidroxialquilacrilatos, polihidroxialquilmetacrilatos, poliacrilatos, polimetacrilatos, alquilcelulosas e hidroxialquilcelulosas, especialmente hidroxipropilcelulosa e hipromelosa.

Son ventajosos para su uso como aglutinante plástico aquellos aglutinantes que presentan un valor de K (según H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), págs. 58-64 y 71-74) en el intervalo entre 10 y 100, especialmente entre 20 y 80.

El aglutinante polimérico debe poder convertirse en un estado plástico en la mezcla total de todos los componentes en el intervalo de desde 50 hasta 160ºC, preferiblemente de 60 a 130ºC. Por tanto, la temperatura de transición vítrea de la mezcla debe ser inferior a 180ºC, preferiblemente inferior a 150ºC. En caso necesario, se reduce mediante adyuvantes plastificantes farmacológicamente aceptables. La cantidad en plastificante es como máximo del 30% en peso, con respecto al peso total de aglutinante y plastificante para que puedan formarse fármacos estables durante el almacenamiento que no muestren ninguna fluidez en frío. Pero, preferiblemente la mezcla no contiene ningún plastificante.

Ejemplos de plastificantes de este tipo son:

alcoholes de cadena larga, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, trimetilolpropano, trietilenglicol, butanodioles, pentanoles, como pentaeritritol, hexanoles, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, polietilen-propilenglicoles, siliconas, ésteres de ácido carboxílico aromático (por ejemplo, dialquilftalato, éster de ácido trimelítico, éster de ácido benzoico, éster de ácido tereftálico) o ésteres de ácido dicarboxílico alifático (por ejemplo, dialquiladipato, éster de ácido sebácico, éster de ácido azelaico, éster de ácido cítrico y tartárico), ésteres de ácido graso, como mono, di y triacetato de glicerina o dietilsulfosuccinato de sodio. La concentración de plastificante es generalmente del 0,5 al 15, preferiblemente del 0,5 al 5% en peso, con respecto al peso total de la mezcla.

Adyuvantes galénicos habituales, cuya cantidad total puede ser de hasta el 100% en peso con respecto al producto de polimerización, son por ejemplo diluyentes o cargas, como silicatos o sílice, óxido de magnesio, óxido de aluminio, óxido de titanio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, talco, sacarosa, lactosa, almidón de cereales o maíz, fécula de patata, poli(alcohol vinílico), especialmente en una concentración de desde el 0,02 hasta el 50, preferiblemente del 0,20 al 20% en peso con respecto al peso total de la mezcla;

lubricantes y agentes de desmoldeo como estearato de magnesio, de aluminio y de calcio, talco y siliconas, así como grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y aquellas que son sólidas a temperatura ambiente. Estas grasas tienen preferiblemente un punto de fusión de 50ºC o superior. Se prefieren triglicéridos de los ácidos grasos C_{12}, C_{14}, C_{16} y C_{18}. También pueden utilizarse ceras, como cera de carnauba. Estas grasas y ceras pueden mezclarse de manera ventajosa solas o junto con mono y/o diglicéridos o fosfátidos, especialmente lecitina. Los mono y diglicéridos proceden preferiblemente de los tipos de ácidos grasos anteriormente nombrados. La cantidad total de lubricantes y agentes de desmoldeo es preferiblemente del 0,1 al 5% en peso con respecto al peso total de la masa para la capa respectiva;

agentes de fluidez, por ejemplo Aerosil, en una cantidad de desde el 0,1 hasta el 5% en peso con respecto al peso total de la mezcla;

colorantes, como colorantes azoicos, pigmentos orgánicos o inorgánicos o colorantes de origen natural, prefiriéndose los pigmentos orgánicos en una concentración de desde el 0,001 hasta el 10, preferiblemente del 0,5 al 3% en peso con respecto al peso total de la mezcla;

estabilizadores, como antioxidantes, fotoestabilizadores, destructores de hidroperóxido, captadores de radicales, estabilizadores contra plagas microbianas..

Además pueden añadirse reticulantes, conservantes, adyuvantes de la disolución, adsorbentes y agentes de desmoldeo (véase por ejemplo H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, editorial Thieme, Stuttgart 1978).

En el sentido de la invención, por adyuvantes también debe entenderse sustancias para la producción de una solución sólida con el principio activo farmacéutico. Estos adyuvantes son por ejemplo pentaeritritol y tetraacetato de pentaeritritol, polímeros como por ejemplo óxido de polietileno o polipropileno y sus copolímeros en bloque (poloxámero), fosfátidos como lecitina, homo y copolímeros de vinilpirrolidona, tensioactivos como estearato de polioxietileno 40 así como ácido cítrico y succínico, ácidos biliares, esterinas y otros, como por ejemplo se indican en J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986).

Como principios activos farmacéuticos también son válidos aditivos de bases y ácidos para controlar la solubilidad de un principio activo (véase por ejemplo, K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Requisitos previos para la aptitud de los adyuvantes son la estabilidad a la temperatura suficiente y la compatibilidad con el principio activo utilizado.

En el sentido de la invención, por principios activos deben entenderse todas las sustancias con un efecto deseado, especialmente efecto farmacéutico sobre los organismos humanos, animales o vegetales y con los menos efectos secundarios posibles, con tal de que no se descompongan esencialmente en las condiciones de transformación. La cantidad de principio activo por unidad de dosis y la concentración pueden variar en amplios límites, según la eficacia y la velocidad de liberación. La única condición es que sean suficientes para la obtención del efecto deseado. Así, la concentración de principio activo puede estar en el intervalo de desde el 0,001 hasta el 95, preferiblemente desde el 20 hasta el 80, especialmente del 30 al 70% en peso. También pueden utilizarse combinaciones de principios activos. En el sentido de la invención, los principios activos también son vitaminas y sustancias minerales, así como productos de tratamiento de las plantas e insecticidas. A las vitaminas pertenecen las vitaminas del grupo A, del grupo B, entre las que además de la B_{1}, B_{2}, B_{6} y B_{12}, así como ácido nicotínico y nicotinamida, también se entienden compuestos con propiedades de vitamina B, como por ejemplo adenina, colina, ácido pantoténico, biotina, ácido adenílico, ácido fólico, ácido orótico, ácido pangámico, carnitina, ácido p-aminobenzoico, mio-inositol y ácido lipoico, así como vitamina C, vitaminas del grupo D, grupo E, grupo F, grupo H, grupos I y J, grupo K y grupo P. En el sentido de la invención, a los principios activos también pertenecen agentes terapéuticos peptídicos y vacunas.

El procedimiento según la invención es adecuado por ejemplo para transformar los siguientes principios activos o las sales farmacológicamente activas de los mismos:

acebutolol, acetilcisteína, ácido acetilsalicílico, aciclovir, alfacalcidol, alantoína, alopurinol, alprazolam, ambroxol, amikacina, amilorida, ácido aminoacético, amiodarona, amitriptilina, amlodipina, amoxicilina, ampicilina, ácido ascórbico, aspartamo, astemizol, atenolol, beclometasona, benserazida, clorhidrato de benzalconio, benzocaína, ácido benzoico, betametasona, bezafibrato, biotina, biperideno, bisoprolol, bromazepam, bromhexina, bromocriptina, budesonida, bufexamaco, buflomedil, buspirona, cafeína, alcanfor, captopril, carbamazepina, carbidopa, carboplatino, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefazolina, cefixima, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxona, cefuroxima, cloranfenicol, clorhexidina, clorfeniramina, clortalidona, colina, ciclosporina, cilastatina, cimetidina, ciprofloxacino, cisaprida, cisplatino, claritromicina, ácido clavulánico, clomipramina, clonazepam, clonidina, clotrimazol, codeína, colestiramina, ácido cromoglícico, cianocobalamina, ciproterona, desogestrel, dexametasona, dexpantenol, dextrometorfano, dextropropoxifeno, diazepam, diclofenaco, digoxina, dihidrocodeína, dihidroergotamina, dihidroergotoxina, diltiazem, difenhidramina, dipiridamol, dipirona, disopiramida, domperidona, dopamina, doxiciclina, enalapril, efedrina, epinefrina, ergocalciferol, ergotamina, eritromicina, estradiol, etinilestradiol, etopósido, Eucalyptus globulus (eucalipto), famotidina, felodipino, fenofibrato, fenoterol, fentanilo, mononucleótido de flavina, fluconazol, flunaricina, fluorouracilo, fluoxetina, flurbiprofeno, ácido fólico, furosemida, galopamilo, gemfibrocilo, gentamicina, ginkgo biloba, glibenclamida, glipizida, clozapina, Glycyrrhiza glabra (regaliz), griseofulvina, guaifenesina, haloperidol, heparina, ácido hialurónico, hidroclorotiazida, hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidróxido de ipratropio, ibuprofeno, imipenem, imipramina, indometacina, iohexol, iopamidol, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, isotretinoína, itraconazol, ketotifeno, ketoconazol, ketoprofeno, ketorolac, labetalol, lactulosa, lecitina, levocarnitina, levodopa, levoglutamida, levonorgestrel, levotiroxina, lidocaína, lipasa, lisinopril, loperamida, lorazepam, lovastatina, medroxiprogesterona, mentol, metotrexato, metildopa, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, miconazol, midazolam, minociclina, minoxidil, misoprostol, morfina, mezclas o combinaciones multivitamínicas y sales minerales, n-metilefedrina, naftidrofurila, naproxeno, neomicina, nicardipino, nicergolina, nicotinamida, nicotina, ácido nicrotínico, nifedipino, nimodipino, nitrazepam, nitrendipino, nizatidina, noretisterona, norfloxacino, norgestrel, nortriptilina, nistatina, ofloxacino, omeprazol, ondansetrón, pancreatina, pantenol, ácido pantoténico, paracetamol, penicilina G, penicilina V, pentoxifilina, fenobarbital, fenoximetilpenicilina, fenilefrina, fenilpropanolamina, fenitoína, piroxicam, polimixina B, yodo povidona, pravastatina, prazepam, prazosín, prednisolona, prednisona, propafenona, propranolol, proxifilina, pseudoefedrina, piridoxina, quinidina, ramiprilo, ranitidina, reserpina, retinol, riboflavina, rifampicina, rutósido, sacarina, salbutamol, salcatonina, ácido salicílico, selegilina, sinvastatina, somatropina, sotalol, espironolactona, sucralfato, sulbactam, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulpirida, tamoxifeno, tegafur, teprenona, terazosina, terbutalina, terfenadina, tetraciclina, teofilina, tiamina, ticlopidina, timolol, ácido tranexámico, tretinoína, acetonida de triamcinolona, triamteren, trimetoprim, troxerutina, uracilo, ácido valproico, vancomicina, verapamilo, vitamina E, zidovudina.

Los principios activos preferidos son ibuprofeno (como racemato, enantiómero o enantiómero enriquecido), ketoprofeno, flurbiprofeno, ácido acetilsalicílico, verapamilo, paracetamol, nifedipina, captopril, omeprazol, ranitidina, tramadol, ciclosporina, trandolaprilo y agentes terapéuticos peptídicos.

En detalle, pueden utilizarse para la formación de soluciones sólidas. El término "soluciones sólidas" le es familiar al experto, por ejemplo a partir de la bibliografía citada al principio. En soluciones sólidas de principios farmacéuticos en polímeros, el principio activo está presente disperso de forma molecular en el polímero.

En la extrusión de la mezcla plástica se seleccionan de manera ventajosa la temperatura, la viscosidad y la velocidad de extrusión de manera que se obtiene un producto de extrusión autoportante, cohesivo. Normalmente, se genera así continuamente un producto de extrusión en forma de barra con sección transversal preferiblemente constante. En muchos casos ha demostrado ser ventajosa la extrusión de forma inclinada hacia abajo y/o opcionalmente prever un canal de guía para el transporte del producto de extrusión, para garantizar un transporte más seguro y evitar la rotura de la barra extruida. Dependiendo del número y la compatibilidad de los principios activos que van a utilizarse, también pueden utilizarse de manera ventajosa en el procedimiento según la invención productos de extrusión de varias capas, por ejemplo productos de coextrusión, como se describen en el documento WO96/19963.

La mezcla plástica que contiene principio activo anteriormente descrita se alimenta en el dispositivo según la invención.

Por cavidades deben entenderse en el presente documento entalladuras o grabados en la superficie de los cilindros para alojar y moldear la mezcla plástica que contiene principios activos. La limitación exterior de la cavidad en la superficie de la pieza respectiva se denomina contorno. Para que las formas farmacéuticas puedan extraerse de las cavidades tras el moldeo, las cavidades presentan normalmente en la superficie de la pieza respectiva, por ejemplo, de la superficie generada de un cilindro de moldeo, la sección transversal más grande. Opcionalmente, detrás de la herramienta de moldeo se coloca un dispositivo rascador, por ejemplo un cilindro rascador, cepillos rascadores u otros, que posibilitan o facilitan la extracción de las formas farmacéuticas y/o limpian la herramienta de moldeo, especialmente sus partes con cavidades.

En el procedimiento según la invención se utilizan dos cilindros de moldeo, de modo que los cilindros de moldeo rotan en sentido opuesto y los contornos de las cavidades de uno de los cilindros de moldeo coinciden esencialmente con los contornos de las cavidades del otro cilindro de moldeo en el espacio entre los cilindros de moldeo, por parejas.

Por espacio se designa la zona en la que las dos piezas de la herramienta de moldeo están más cerca, independientemente de si las superficies (por ejemplo las superficies generadas) de las piezas se tocan o éstas están separadas.

Se prefieren aquellos cilindros de moldeo que rotan en sentido opuesto que están dispuestos en una calandria. La mezcla plástica puede llenarse, por ejemplo, por medio de una cuña de llenado, en la zona intermedia similar a una artesa formada por ambos cilindros de moldeo. La mezcla plástica se aloja entonces en las cavidades de los cilindros de moldeo que rotan en sentido opuesto y se moldea. Preferiblemente, la separación entre ambos cilindros de moldeo se selecciona de manera que las superficies de los cilindros de moldeo formen un espacio de pequeño espesor, preferiblemente inferior a 5 mm y especialmente inferior a 1 mm, o que las superficies de los cilindros de moldeo se toquen. Cuando se quieren obtener formas farmacéuticas que presenten las juntas de presión o rebaba lo menos sobresalientes posible, es ventajoso ajustar una separación lo más pequeña posible de las piezas de la herramienta de moldeo, por ejemplo de los cilindros de moldeo, para que resulte un espacio lo más delgado posible. Cuando se quieren obtener las formas farmacéuticas como tiras cohesivas de formas farmacéuticas, puede ser ventajoso elegir algo más gruesa la separación de las piezas de la herramienta de moldeo y por tanto el espacio o prever un canal de conexión en la dirección circunferencial entre las cavidades sobre la superficie generada de los cilindros de moldeo, que también se llene con la mezcla plástica en el moldeo de las formas farmacéuticas y así una formas farmacéuticas contiguas con rebabas o nervios de unión para dar tiras ("collar de perlas") o para dar bandas con varias filas de formas farmacéuticas unidas entre sí.

Según la invención, las cavidades de los cilindros se clasifican en al menos dos grupos, de modo que las cavidades de distintos grupos se diferencian por el volumen y/o la forma. Normalmente, el número de cavidades es superior a cinco, especialmente más de diez o más de cincuenta. Es irrelevante cuántas cavidades pertenecen a los grupos respectivos y cómo están dispuestas las cavidades de un grupo.

Pueden distinguirse diferentes grupos de cavidades en la configuración de los contornos, por ejemplo oblongos, elípticos o redondos, en la dimensión de los contornos, por ejemplo grandes o pequeños, y/o en la conformación de las propias cavidades, por ejemplo en volumen, en los radios de curvatura de las superficies limitantes de las cavidades, por ejemplo planos de manera lenticular, semicirculares, semiesféricos y/o mediante la presencia de nervios que conducen a la formación de surcos de rotura en las formas farmacéuticas y de esta forma para conducir a las formas farmacéuticas divisibles.

Mediante el uso de dos cilindros de moldeo puede combinarse un cilindro W1 de moldeo con cavidades V1 uniformes con un segundo cilindro W2 de moldeo, que presenta dos grupos de cavidades V1 y V2. Con esta disposición pueden producirse diferentes formas farmacéuticas según la invención, que se fijan previamente mediante las combinaciones V1 (W1) y V1 (W2) o V1 (W1) y V2 (W2).

Puede ser ventajoso que las cavidades de diferentes grupos se dispongan sobre los cilindros de moldeo en los carriles separados. Por carriles debe entenderse especialmente en el presente documento una disposición en la que los centros de gravedad de las cavidades de un grupo están dispuestos en la dirección de circulación en serie sobre la superficie del cilindro. Los carriles individuales están dispuestos opcionalmente en dirección axial, separados entre sí.

Esta disposición permite que los distintos grupos de formas farmacéuticas obtenidas tras el moldeo o tras el enfriamiento suficiente se extraigan por grupos de manera separada de la herramienta de moldeo. Así, de forma sencilla, las formas farmacéuticas se pueden obtener clasificadas por grupos. La extracción separada por grupos de las formas farmacéuticas puede tener lugar, por ejemplo, mediante recogida separada de las formas farmacéuticas de cada grupo en recipientes separados, opcionalmente con ayuda de tolvas, placas deflectoras, dispositivos de aspiración y equipos similares separados para cada grupo, en el caso de que las formas farmacéuticas salgan individualmente de las cavidades o puedan extraerse individualmente de las cavidades, por ejemplo, con los dispositivos rascadores anteriormente descritos. La extracción separada por grupos resulta especialmente fácil en el caso de que las formas farmacéuticas se obtengan como tiras o bandas unidas mediante rebabas de unión o nervios de unión. De manera ventajosa se aíslan a continuación de manera separada las formas farmacéuticas por grupos, por ejemplo, mediante corte de las bandas, y opcionalmente se tratan posteriormente, como por ejemplo se alisan y/o redondean, como se describe en el documento DE-A-196 29753, al que se hace referencia con el presente documento. La extracción separada por grupos de las distintas formas farmacéuticas hace superflua una clasificación posterior y es especialmente ventajosa cuando las formas farmacéuticas se diferencian tan poco en forma y volumen o peso, de modo que una separación mediante tamizado y/o clasificación por peso es difícil o imposible.

También es ventajosa la disposición de las cavidades de un grupo en carriles cuando, adicionalmente a la mezcla plástica, se aporta respectivamente entre la masa fundida y los cilindros de moldeo o banda de moldeo materiales presentes como láminas, de modo que simultáneamente al moldeo de la masa plástica para dar formas farmacéuticas puede conseguirse una envoltura y/o un acondicionamiento de las formas farmacéuticas, como se describe en el documento WO-96/19963, al que se hace referencia con el presente documento.

De manera alternativa se recogen las formas farmacéuticas y a continuación se clasifican por grupos. En una forma de realización preferida, se obtienen formas farmacéuticas clasificadas por grupos mediante tamizado y/o clasificación por peso de las formas farmacéuticas obtenidas. Esto es especialmente adecuado cuando las formas farmacéuticas diferentes se diferencian suficientemente en forma y/o volumen o peso. Opcionalmente puede ser necesario aislar en primer lugar las formas farmacéuticas obtenidas tras la extracción de la herramienta de moldeo, antes de que pueda tener lugar una clasificación mediante tamizado y/o clasificación por peso. Esto es especialmente práctico cuando las formas farmacéuticas están todavía unidas entre sí completa o parcialmente a la salida de la herramienta de moldeo. El experto conoce los procedimientos para clasificar las formas farmacéuticas mediante tamizado y/o clasificación por peso.

Las formas farmacéuticas diferentes obtenidas pueden separarse opcionalmente juntas o por grupos de manera análoga a los procedimientos conocidos, mediante los que se obtuvieron formas farmacéuticas uniformes, pueden tratarse posteriormente, por ejemplo dotarse con un recubrimiento.

En el dispositivo según la invención se utilizan dos cilindros de moldeo, cuyas cavidades se configuran y se disponen de tal manera que los cilindros de moldeo pueden presentarse tanto en una primera como en una segunda orientación, de modo que la primera orientación puede convertirse en la segunda orientación mediante la rotación de 180º de uno de los cilindros de moldeo con respecto a al menos uno de los ejes que permanecen perpendiculares con respecto al eje longitudinal de este cilindro de moldeo. Es decir, uno de los cilindros de moldeo puede desmontarse de la herramienta de moldeo y montarse de nuevo de manera que el extremo originalmente izquierdo a partir de ahora se encuentra a la derecha; opcionalmente a continuación los cilindros deben sincronizarse de nuevo. La compatibilidad de las cavidades en ambas orientaciones se garantiza, por ejemplo, cuando los contornos de las cavidades están dispuestos sobre el desenrollado de las superficies generadas de cada cilindro de moldeo con simetría central con respecto a por lo menos un punto.

La disposición anteriormente descrita de los contornos es especialmente práctica cuando en la segunda orientación pueden darse otras combinaciones de cavidades, como en la primera orientación. Esto puede ilustrarse en el caso mostrado en las figuras 1 y 2, en el que se utilizan el par de cilindros W1 y W2 de moldeo que rotan en sentido opuesto, de modo que el cilindro W1 de moldeo presenta cuatro carriles de cavidades, V1, V1T, V2, V3 y el cilindro W2 de moldeo carriles alternantes V4, V5, V4, V5. Las cavidades V1, V2, V3, V4 y V5 se diferencian en la forma y volumen. V1 y V1T se diferencian por la presencia de un nervio en V1T, que conduce a la formación de un surco de rotura y por tanto a una forma farmacéutica divisible. Todas las cavidades sobre W1 y W2 deben presentar los mismos contornos y estar dispuestas de manera equidistante en serie sobre el carril respectivo, en mismo número, en la dirección de circulación. Las separaciones de los carriles entre sí y las separaciones de los carriles externos con respecto a los extremos del cilindro de moldeo se seleccionan respectivamente iguales. Las formas farmacéuticas posibles con una combinación de cilindros de moldeo de este tipo se representan en las tablas 1 y 2. En este sentido, W1' representa el cilindro W1 de moldeo girado 180º como se describió anteriormente.

Esta ilustración demuestra que con un dispositivo de este tipo puede producirse una gran cantidad de forma farmacéuticas diferentes.

TABLA 1 Primera orientación

1

TABLA 2 Segunda orientación

2

En cada una de las orientaciones, los contornos de las cavidades de un cilindro de moldeo y las cavidades del otro cilindro de moldeo coinciden esencialmente en el espacio en el caso de una rotación en sentido opuesto de los cilindros de moldeo. El eje de giro para la rotación de 180º está fijado por un punto sobre la superficie del cilindro, que está sobre el desenrollado de la superficie generada del punto de simetría, y su proyección perpendicular sobre el eje longitudinal del cilindro. Para el caso de menor simetría (simetría central sencilla), solamente hay un eje de giro, que se define como se describió anteriormente. Cuando hay varios puntos de simetría sobre los desenrollados de las superficies generadas de los cilindros de moldeo, hay tantos ejes de giro como se dan por la proyección perpendicular de estos puntos de simetría sobre el eje longitudinal del cilindro.

En el caso más sencillo, todas las cavidades presentan los mismos contornos, por ejemplo contornos redondos y la disposición de las cavidades de ambos cilindros de moldeo es simétrica de manera especular con respecto a uno de los planos medios perpendiculares con respecto al eje del cilindro.

El siguiente ejemplo debe explicar la invención sin limitarla.

Ejemplo

(No según la invención)

En una prensa extrusora de doble husillo que giran en el mismo sentido (ZSK-40 de la empresa Werner & Pfleiderer, Stuttgart) se produjo una mezcla plástica que contiene principios activos, que contenía como principio activo el 48,0% en peso de clorhidrato de verapamilo y como aglutinante polimérico termoplástico, fisiológicamente compatible, una mezcla del 31,5% en peso de hidroxipropilcelulosa de la empresa Aqualon y el 17,5% en peso de hipromelosa de la empresa Colorcon y como adyuvante el 3,0% en peso de lecitina, y la mezcla plástica que contiene principios activos se extruyó con una producción de 15 kg/h. La temperatura de la mezcla plástica se midió antes de la boquilla de salida y era de 120ºC. La descarga tuvo lugar por medio de una boquilla de ranura ancha de 12 cm. El producto descargado se introdujo en una calandria con dos cilindros de moldeo que rotan en sentido opuesto. Cada uno de los cilindros de moldeo presentaba 8 grupos de cavidades, que estaban dispuestas en 8 carriles (carriles 1 a 8), como se representa en la figura 3. Los carriles 1 a 8 están dispuestos de izquierda a derecha. Las cavidades de un grupo sobre uno de los cilindros de moldeo coinciden con las cavidades del grupo correspondiente sobre el otro cilindro de moldeo en el espacio durante la rotación. Los contornos del grupo 1 (carril 1) eran elípticos, los del grupo 2 (carril 2) y grupo 3 (carril 3) oblongos y los de los grupos 4 a 8 (carriles 4 a 8) redondos. La figura 3 muestra un detalle del desenrollado de la superficie generada de uno de los dos cilindros de moldeo

Las formas farmacéuticas diferentes producidas por calandrado se sacaron de la calandria como banda cohesiva y se enfriaron sobre una cinta transportadora conectada a continuación. Después, se aislaron las formas farmacéuticas y se separaron en grupos 1 a 8 mediante clasificación por peso. En la tabla 3 se representa el peso y el contenido en principio activo de las formas farmacéuticas diferentes producidas con el dispositivo según la invención. El peso indicado o el contenido en principio activo indicado de las formas farmacéuticas de los distintos carriles representa la media del peso de 100 formas farmacéuticas respectivas de un grupo.

TABLA 3

3

Claims (5)

1. Dispositivo para producir formas farmacéuticas diferentes, que comprende dos cilindros de moldeo (W1, W1', W2), que actúan para el moldeo de una mezcla plástica, de modo que

a) los cilindros de moldeo presentan una multitud de cavidades (V1, V1T, V2, V3, V4, V5) para alojar y moldear la mezcla plástica,

b) los cilindros de moldeo pueden rotar en sentido opuesto y los contornos de las cavidades de uno de los cilindros de moldeo coinciden esencialmente con los contornos de las cavidades del otro cilindro de moldeo en el espacio entre los cilindros de moldeo, por parejas, durante la rotación y

c) por lo menos un cilindro de moldeo presenta dos grupos de cavidades que se diferencian en el volumen y/o la forma

caracterizado porque las cavidades se configuran y se disponen sobre las superficies de los cilindros de tal manera que los cilindros de moldeo pueden presentarse tanto en una primera (W1) como en una segunda (W1') orientación, de modo que la primera orientación puede convertirse en la segunda orientación mediante la rotación de 180º de uno de los cilindros de moldeo con respecto a al menos uno de los ejes que permanecen perpendiculares con respecto al eje longitudinal de este cilindro de moldeo.

2. Procedimiento para la producción de formas farmacéuticas sólidas mediante moldeo de una mezcla plástica que contiene principios activos usando el dispositivo según la reivindicación 1.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque las cavidades de diferentes grupos se disponen sobre carriles separados sobre el cilindro de moldeo.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque las formas farmacéuticas obtenidas se extraen de manera separada de la herramienta de moldeo por grupos.

5. Procedimiento según la reivindicación 2 o 3, caracterizado porque las formas farmacéuticas obtenidas se clasifican por grupos mediante tamizado y/o clasificación por peso.