ES2217191T3 - Asociacion de un antagonista del receptor cb1 y de sibutramina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
Asociacion de un antagonista del receptor cb1 y de sibutramina para el tratamiento de la obesidad.Info
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Abstract
Asociación un antagonista CB1 y de sibutramina, su hidrato o uno de sus sales farmacéuticamente aceptables. Asociación según la reivindicación 1 para la cual el antagonista CB1 es un compuesto de fórmula: **(Fórmula)** en la cual bien sea R representa una cadena (A), (B) y R1 representa un radical metilo o etilo, R2 representa bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no subs-tituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, -COalk, hidroxi, -COOR5, formilo, trifluorometi-lo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, N(alk)-COOR8, ciano, -CONHR9, -CO-NR16R17, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo, -O-alk-NR12R13, o alquiltio-alquilo o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidroben-zotienilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos ser no sustituidos o sustituidos por un halóge-no, alquilo, alcoxi, -COOR5, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, ciano, -CONHR9, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluo-rometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano, -COORS, -CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo, -alk-NR6R7 o alquiltioalquilo; o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzo-tienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, furilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos ser no substitui-dos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10R11, -alk-NR6R7, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo.
Description
Asociación de un antagonista del receptor CB1 y
de sibutramina para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere a la asociación
de un antagonista del receptor CB1 y de sibutramina, a
composiciones farmacéuticas que la contienen y a su utilización
para el tratamiento de la obesidad.
Se conocen los antagonistas del receptor CB1 por
su acción sobre la ingestión dietética y su utilización como
anorexigénico (G. COLOMBO y coll., Life Sciences, 63 (8),
113-117 (1998); J. SIAMAND y coll., Behavioural
Pharmacol., 9, 179-181 (1998)).
La sibutramina (BTS 54524;
N-{1-[1-(4-clorofenil)-ciclobutil]-3-metilbutil)-N,
N-dimetilamina; Meridia^{R}, Reductil^{R}), su
hidrato y sus sales farmacéuticamente aceptables y, especialmente,
su clorhidrato disminuye la ingestión dietética y es útil para el
tratamiento de la obesidad (solicitud de patente internacional
WO90/061110; D. H. RYAN y coll., Obesity Research, 3 (4), 553
(1995); H. C. JACKSON y coll., British Journal of Pharmacology, 121,
1758 (1997); G. FANGHANEL y Coll., Inter. J. Obes., 24 (2),
144(2000); G. A. BRAY y coll., Obes. Res., 7 (2) 189
(1999)).
Ahora, se ha encontrado que la asociación de
sibutramina, su hidrato y sus sales farmacéuticamente aceptables y
de un antagonista del receptor CB1 presenta un efecto de sinergia
en la reducción del consumo alimentario y es, por lo tanto, útil
para el tratamiento de la obesidad.
Igualmente, la asociación puede contener varios
antagonistas del receptor CB1.
Entre los antagonistas CB1, se pueden,
especialmente, utilizar los derivados de azetidina descritos en las
solicitudes de patentes internacionales WO 00/15609, WO 01/64633 y
WO 01/64634 de fórmula:
en la
cual
bien sea R representa una cadena (A), (B) y
R_{1} representa un radical metilo o etilo,
R_{2} representa bien sea un aromático elegido
entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no
substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo,
alcoxi, -COalk, hidroxi, -COOR_{5}, formilo, trifluorometilo,
trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro,
-NR_{6}R_{7},
-CO-NH-NR_{6}R_{7},
N(alk)-COOR_{8}, ciano, -CONHR_{9},
-CO-NR_{16}R_{17},
alquil-sulfanilo, hidroxialquilo,
-O-alk-NR_{12}R_{13}, o
alquiltio-alquilo o bien un heteroaromático elegido
entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo,
2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, indolilo,
isocromanilo, isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo,
pudiendo estos heteroaromáticos ser no sustituidos o sustituidos por
un halógeno, alquilo, alcoxi, -COOR_{5}, trifluorometilo,
trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro,
-NR_{6}R_{7},
-CO-NH-NR_{6}R_{7}, ciano,
-CONHR_{9}, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o
alquiltioalquilo,
R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes,
representan bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo o
indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos
por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano,
-COOR_{S}, -CONR_{10}R_{11},
-CO-NH-NR_{6}R_{7},
alquil-sulfanilo, hidroxialquilo,
-alk-NR_{6}R_{7} o alquiltioalquilo; o bien un
heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo,
benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo,
2,3-dihidrobenzofurilo,
2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, isocromanilo,
isoquinolilo, pirrolilo, quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo,
pudiendo estos heteroaromáticos ser no substituidos o substituidos
por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, -COOR_{5},
-CO-NH-NR_{6}R_{7},
-CONR_{10}R_{11}, -alk-NR_{6}R_{7},
alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o
alquiltioalquilo,
R_{5} es un radical alquilo o fenilo
eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk,
cicloalquilo, alquilcicloalquilo,
-alk-O-alk, hidroxialquilo o bien
R_{6} y R_{7} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado
que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro
heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando
eventualmente sustituido por un radical alquilo, -COalk, -COOalk,
-CO-NHalk, -CS-NHalk,
-CO-alk-NR_{14}R_{15}, oxo,
hidroxialquilo, -alk-O-alk,
-CO-NH_{2},
R_{8} representa un radical alquilo,
R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o alquilo sustituido por dialquilamino, fenilo
(eventualmente sustituido por -COOalk) o un heterociclo
mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10
eslabones, que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos
elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{10} y R_{11}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{10} y R_{11} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por un radical alquilo,
R_{12} y R_{13}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
cicloalquilo o bien R_{12} y R_{13} forman junto con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico
saturado que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente
otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y
estando eventualmente sustituido por un radical alquilo, -Coalk,
-COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk,
-CO-alk-NR_{14}R_{15}, o un
heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 eslabones
y que contienen un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y
nitrógeno,
R_{14} y R_{15}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
o-COOalk,
R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico
saturado que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente
otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R' representa un átomo de hidrógeno o un
radical-COalk,
o bien R representa un radical CHR_{18}, y
R_{18} representa un radical NHCOR_{19}
o-N(R_{20})-Y-R_{21},
Y es CO o SO_{2},
R_{4} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo e
indenilo, estando estos aromáticos no sustituidos o substituidos
por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano,
-COOH, -COOalk, - CONR_{22}R_{23},
-CO-NH-NR_{24}R_{25},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
alquil-sulfanilalquilo,
alquil-sulfinilalquilo,
alquil-sulfonilalquilo, hidroxialquilo,
o-alk-NR_{22}R_{23}; o bien un
heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo,
benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo,
2,3-dihidrobenzofurilo,
2,3-dihidrobenzotienilo, pirimidinilo, furilo,
imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo,
quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,
tiazolilo y tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos estar no
sustituidos o sustituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi,
hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, -COOalk,
-CO-NH-NR_{24}R_{25},
-CONR_{22}R_{23}, -alk-NR_{24}R_{25},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
alquil-sulfanilalquilo,
alquil-sulfinilalquilo,
alquil-sulfonilalquilo o
hidroxialquilo, R_{19} representa un
radical-alk-S0_{2}-R_{26},
-alk-S0_{2}-CH=CH-R_{26},
Het_{1} sustituido
por-S0_{2}-R_{26} o fenilo
sustituido por -SO_{2}R_{26} o
-alk-SO_{2}-R_{26},
R_{20} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo,
R_{21} representa un radical fenilalquilo,
Het_{1} o Ar_{1},
R_{22} y R_{23}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{22} y R_{23} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{24} y R_{25}, idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk,
cicloalquilo, alquilcicloalquilo,
-alk-O-alk o hidroxialquilo o bien
R_{24} y R_{25} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
estánn unidos un heterociclo mono bicíclico saturado o insaturado
que tiene de 3 a 10 eslabones, que tienen eventualmente otro
heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando
eventualmente sustituido por uno o varios radicales alquilo,
-COalk, -COOalk, -CO-NHalk,
-CS-NHalk, oxo, hidroxialquilo,
-alk-O-alk
o-CO-NH_{2},
R_{26} representa un radical alquilo, Ar_{1}
o Het_{1},
Ar_{1}, representa un radical fenilo, naftilo o
indenilo, estando estos radicales eventualmente sustituidos por uno
o varios halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, -CO-alk,
-COOH, -COOalk, -CONR_{27}R_{28},
-CO-NH-NR_{29}R_{30},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
-alk-NR_{29}R_{30}, -NR_{29}R_{30},
alquiltioalquilo, formilo, hidroxi, hidroxialquilo, Het, -
O-alk-NH-cicloalquilo,
OCF_{3}, CF_{3}, -NH-CO-alk,
-SO_{2}NH_{2}, -NH-COCH_{3},
-NH-COOalk, Het o bien sobre 2 átomos de carbono
adyacentes por un dioximetileno,
Het_{1} representa un heterociclo mono o
bicíclico insaturado o saturado que tiene de 3 a 10 eslabones y que
tienen eventualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre
oxígeno, azufre y nitrógeno eventualmente substituido por uno o
varios alquilo, alcoxi, vinilo, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo,
hidroxi, OCF_{3} o CF_{3}, estando los heterociclos
nitrogenados eventualmente bajo su forma
N-oxidada,
R_{27} y R_{28} idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{27} y R_{28} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{29} y R_{30}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk,
cicloalquilo, alquilcicloalquilo,
-alk-O-alk, hidroxialquilo o bien
R_{29} y R_{30} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado
que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro
heteroátomo elegido entre oxígeno azufre y nitrógeno y estando
eventualmente sustituido por uno o varios radicales alquilo,
-COalk, -COOalk, -CO-NHalk,
-CS-NHalk, oxo, hidroxialquilo,
-alk-O-alk,
-CO-NH_{2},
O bien R representa CHR_{31}, y
R_{31}, representa un radical
-N(R_{32})R_{33},
-N(R_{32})-CO-R_{33},
-N(R_{32})-SO_{2}R_{34},
R_{4} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo e
indenilo, estando estos aromáticos no sustituidos o sustituidos por
uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano,
-COOH, COOalk, -CONR_{22}R_{23},
-CO-NH-NR_{24}R_{25},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
alquil-sulfanilalquilo,
alquil-sulfinilalquilo
alquil-sulfonilalquilo, hidroxialquilo o
alk-NR_{7}R_{8}, o bien un heteroaromático
elegido entre les ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo,
2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo,
isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo,
quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo
y tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos estar no sustituidos o
sustituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, COOalk,
-CO-NH-NR_{24}R_{25},
-CONR_{22}R_{23}, -alk-NR_{24}R_{25},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
alquil-sulfanilalquilo,
alquil-sulfinilalquilo,
alquil-sulfonilalquilo o hidroxialquilo,
R_{32} representa un radical
-C(R_{35})(R_{36})-Het_{2}, -Het_{2},
-C(R_{35})(R_{36})-Ar_{2}, Ar_{2},
cicloalquilo o norbornilo,
R_{33} representa un átomo de hidrógeno o un
radical hidroxialquilo, -alk-COOalk,
-alk-CONR_{22}R_{23},
-alk-NR_{22}R_{23}, alcoxi, Ar_{2},
Het_{2}, -CH_{2}Ar_{2}, -CH_{2}Het_{2} o alquilo
eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{34} representa un radical hidroxialquilo,
-alk-COOalk,
-alk-CONR_{22}R_{23},
-alk-NR_{22}R_{23}, alcoxi, Ar_{2}, Het_{2},
-CH_{2}Ar_{2}, -CH_{2}Het_{2} o alquilo eventualmente
substituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{35} representa un átomo de hidrógeno o un
radical hidroxialquilo, -alk-COOalk,
-alk-CONR_{22}R_{23},
-alk-NR_{22}R_{23}, alcoxialquilo, Ar_{2},
Het_{2}, -CH_{2}Ar_{2}, -CH_{2}Het_{2} o alquilo
eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{36} representa un átomo de hidrógeno o un
radical hidroxialquilo, -alk-COOalk,
-alk-CONR_{22}R_{23},
-alk-NR_{22}R_{23}, alcoxialquilo o alquilo
eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno,
o bien R_{35} y R_{36} forman junto con el
átomo de carbono al cual están unidos un ciclo mono o bicíclico
saturado que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente
otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y
estando eventualmente sustituido por uno o varios radicales
alquilo,
Ar_{2} representa un radical fenilo, naftilo o
indenilo, estando estos distintos radicales eventualmente
sustituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi,
-CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk,
-CONR_{37}R_{38},
-CO-NH-NR_{39}R_{40},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
-alk-NR_{39}R_{40}, NR_{39}R_{40},
alquiltioalquilo, formilo, CF_{3}, OCF_{3}, Het,
-O-alk-NH-cicloalquilo,
S0_{2}NH_{2}, hidroxi, hidroxialquilo, -NHCOalk, NHCOOalk o
sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno,
Het_{2} representa un heterociclo mono o
bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 eslabones y que
contienen uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre
y nitrógeno eventualmente substituido por uno o vario alquilo,
alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, estando los
heterociclos nitrogenados eventualmente bajo su forma
N-oxidada,
R_{37} y R_{38}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{37} y R_{38} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{39} y R_{40}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{39} y R_{40} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
alk representa un radical alquilo o
alquileno,
los radicales y porciones alquilo y alquileno y
los radicales y porciones alcoxi están en cadena lineal o
ramificada y contienen de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales
cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono, los isómeros
ópticos de estos compuestos y sus sales con un ácido mineral u
orgánico farmacéuticamente aceptables.
Los derivados de azetidina preferidos son los
siguientes:
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-clorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,5-diclorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,3-diclorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-fluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-bromofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-yodofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(3-trifluorometoxifenil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(3-trifluorometilfenil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-{[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-(metil-sulfonil)-metileno}-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-dibromofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metoxicarbonilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-cianofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-carbamoilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(1-naftil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-metoxifenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-metilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-1-[(4-metoxifenil)-(fenil)-metil)]-azetidina,
(R)-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-1-[(4-metoxifenil)-(fenil)-metil]-azetidina,
(S)-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-1-[(4-metoxifenil)-(fenil)-metil]-azetidina,
1-[bis-(4-trifluorometoxifenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-trifluorometilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-metil-sulfonil-metileno}-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(2,4-diclorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(2,4-diclorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(2,4-diclorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(hidroximetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4-(hidroximetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4-(hidroximetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(pirrolidilmetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4-(pirrolidilmetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4-(pirrolidilmetil)-fenil]-metil}-[-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil)-{4-[(4-etoxicarbonil-piperazinil)-metil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(R)-(4-clorofenil)-{4-[(4-etoxicarbonil-piperazinil)-metil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil){4-[(4-etoxicarbonil-piperazinil)-metil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(diisopropil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(diisopropil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(diisopropil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil)-{4-[bis-(2-metoxietil)-aminometil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(R)-(4-clorofenil){4-[bis-(2-metoxietil)-aminometil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil)-{4-[bis-(2-metoxietil)-aminometil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(di-n-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(di-n-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(di-n-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(dietil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(dietil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(dietil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(piperazin-2-ona-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(piperazin-2-ona-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(piperazin-2-ona-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(imidazol-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(imidazol-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(imidazol-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N-etilcarbamoil)-fenil]-metil)}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4(N-etilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4(N-etilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-carbamoilfenil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-carbamoilfenil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-carbamoilfenil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-diflhorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metil-sulfanilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metil-sulfanilmetil)-fenil)]-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-cianofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-carbamoilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-metoxifenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-hidroxifenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(3-pirrolidin-il-fenil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-hidroximetilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{(metil-sulfonil)-[3-(N-piperidilcarbamoil)-fenil]-metileno}-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(3-trifluorometil-sulfanilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(2-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(3-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(etil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{{3-[N-(4-metilpiperazinil)-carbamoil]-fenil}-(metil-sulfonil)-metileno}-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{[3-(2,2-dimetilcarbohidrazido)-fenil]-(metil-sulfonil)-metileno}-azetidina,
1-[bis-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(p-tolil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
1-[(4-clorofenil)-(4-hidroximetilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-metilaminofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(2-metoxicarbonil-tien-5-il)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-hidroxi-3-[(metil-sulfonil)-(2-metoxicarbonil-tien-5-il)-metil]-azetidina-(RS),
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(2-isobutilaminocarbonil-tien-5-il)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-metoxicarbonilfenil)-(metil-sulfonil)-metil-(RS)]-azetidina-3-ol,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(piridin-4-il)-metil-(RS)]-azetidin-3-ol,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(piridin-3-il)-metil-(RS)]-azetidin-3-ol,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-pirrolidina-1-il-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil]-metil)-N-piperidin-1-il-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-isobutil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(3-imidazol-1-il-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida,
N'-metil-hidrazida
del ácido
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-benzoico,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanesulfonil-metil)-N-(1-etil-pirrolidina-2-ilmetil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2,2-dimetil-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-ciclohexilmetil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-ciclopropilmetil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-metil-butil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-fenil-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(tetrahidro-furano-2-ilmetil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2,2-difenil-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-etil-butil)-benzamida,
éster metílico del ácido
4-{[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-benzoilamino]-metil}-ciclohexanocarboxílico,
2-amino-l-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona,
éster terc-butílico del ácido
(2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-carbámico,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-metilamino-etanona,
éster terc-butílico del ácido
(2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-N-metil-carbámico,
N-metilamida del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carbotioico,
N-metilamida del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carboxílico,
éster de metil del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carboxílico,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-4-isobutil-piperazina,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil-4-etil-piperazina,
4-acetil-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-dimetilamino-etanona,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina,
éster terc-butílico del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carboxílico,
1-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
3-acetoxi-l-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metil-(RS)]-azetidina,
(RS)-4-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metanosulfonil-metileno]-azetidina-1-il}-metil)-bencil]-morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidina-3-ilideno)-metanosulfonil-metil]-fenoxi}-butil)-morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidina-3-ilideno)-metanosulfonil-metil]-fenoxi}-propil)-morfolina,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2-tienil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metoxifenil-sulfonamida,
N-[4-(N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-sulfamoil)-fenil]-acetamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metilfenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3,4-dimetoxifenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-fluorofenil-sulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3,4-diclorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-cianofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2,5-dimetoxifenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-trifluorometilfenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2-naftil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-1-naftil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il]}-3,4-difluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-1-metil-1-H-imidazol-4-il-sulfonamida,
N-[4-(N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-sulfamoil)-2-clorofenil]-acetamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-pirid-3-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-fluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-quinol-8-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-fenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-(fenilmetil)-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3,5-difluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-pirid-2-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il)-(3-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-4-fluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-quinol-8-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-fenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-(fenilmetil)-sulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-sulfamoilfenil-sulfonamida,
2-bencenosulfonil-N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-acetamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2-(tolueno-4-sulfonil)-acetamida,
(3-cloro-4-metil-sulfonil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-(2-fenil-etilenosulfonil)-propionamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metil-sulfonil-benzamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metanosulfonil-benzamida,
(5-metil-sulfonil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amida,
(5-metil-sulfonil-3-metil-4-vinil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amida,
(RS)-N-{l-[(4-cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidina-3-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il)-N-(6-etilpirid-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-quinol-6-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-quinol-5-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-isoquinol-5-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-pirid-3-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(1-óxido-pirid-3-il)-metil-sulfonamida,
N-(1R,2S,4S)-biciclo-[2,2,1]-hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-metil-sulfonamida,
N-(1R,2R,4S)-biciclo-[2,2,1]-hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3-hidroximetil-fenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(metil-sulfonil)-3-aminobenzoato
de etilo,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(l-isobutil-piperid-4-il)-metil-sulfonamida,
N-bencil-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amina,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)-amina,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il)-N-(pirid-3-il-metil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidina-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-bencil-sulfonamida,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables con un ácido mineral u orgánico.
Y aún más particularmente preferidos son los
derivados de azetidina siguientes:
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metil-(RS)]-azetidina-3-ol,
3-acetoxi-l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-ulfonil)-metil)-metil-sulfonilmetil-(RS)]-azetidina
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables con un ácido mineral u orgánico.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables de los derivados de azetidina, se pueden citar las sales
siguientes: bencenosulfonato, bromohidrato, clorhidrato, citrato,
etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato,
metanosulfonato,
metileno-bis-\beta-oxinaftoato
nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, sucinato, sulfato,
tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.
Otros antagonistas CB1 útiles en las asociaciones
según la invención están por ejemplo los derivados de pirazolo
descritos en las patentes europeas EP576357, EP658546 y EP656354, y
en las solicitudes de patentes internacionales WO97/19063 y
WO/46209, los derivados benzotiofenos y benzofurano descritos en la
solicitud de patente internacional WO96/02248, y las
aril-sulfonamidas descritas en la solicitud de
patente internacional WO98/37061. En particular, se pueden citar
los productos conocidos bajo el código SR141716 y LY320135.
El efecto de sinergia de la asociación de
sibutramina y de un antagonista CB1 en la ingestión dietética se
determinó según el protocolo siguiente:
Se utilizaron, en este estudio, ratas tipo Zucker
obesas Fa/fa con una edad de 7 semanas y que proceden de
Iffa-Credo, Francia. Se albergaron las ratas en
jaulas individuales y se pesaron todos los días entre las 8 y 10 de
la mañana. Igualmente, se pesó la cantidad de comida cada mañana a
la misma hora. Esta comida (M20, Pietrement, Francia) se cambió
cada día y las ratas accedieron allí libremente durante las 24
horas. Durante una semana se trataron todas las ratas con el
vehículo (miglyol 812N y metilcelulosa 0,5%/polisorbato 80 0,2%) en
dos administraciones consecutivas. A partir del 8º día se trataron
las ratas con el vehículo, el antagonista CB1
(1-[bis(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina)
o la sibutramina por vía oral (véase la tabla que se presenta a
continuación).
Se puso en solución la sibutramina en una
solución de metilcelulosa a 0,5%/polisorbato 80 0,2% y se
administraron en una dosis de 3 mg/kg; se puso en solución el
antagonista CB1 el miglyol 812N (Hüls, Alemania) en una dosis de 0,6
mg/kg, se administraron los dos productos bajo un volumen de 1
ml/kg. Cada grupo ha sido constituido por 12 a 14 animales. Se
constituyeron los grupos siguientes y se trataron los animales
durante cinco días a razón de dos administraciones consecutivas
cada día.
| Grupo | Primera | Segunda |
| administración | administración | |
| 1 | Miglyol | Metilcelulosa a 0,5% |
| "grupo vehículo" | /polisorbato 0,2% | |
| 2 | Miglyol | Sibutramina |
| "grupo sibutramina" | 3 mg/kg | |
| 3 | Antagonista CB1 | Metilcelulosa a 0,5% |
| "grupo antagonista CB1" | 0,6 mg/kg | / polisorbato 0,2% |
| 4 | Antagonista CB1 | Sibutramina 3 mg/kg |
| "grupo asociación" | 0,6 mg/kg |
Cada día, se midió el consumo alimentario de cada
animal. Los resultados se expresaron en cantidad media de comida
consumida durante los 5 días de tratamiento. Los resultados
obtenidos se recogieron en la tabla siguiente.
\newpage
| Tratamiento | Consumo alimentario durante los |
| 5 días de tratamiento (g) | |
| Vehículos | 25,52 \pm 0,30 |
| Sibutramina 3 mg/kg | 24,60 \pm 0,32* |
| Antagonista CB1 0,6 mg/kg | 24,00 \pm 0,24** |
| Sibutramina (3 mg/kg) + antagonista | 22,76 \pm 0,02*** |
| CB1 (0,6 mg/kg) | |
| * p < 0,05 ** p <0,01 *** p < 0,0001 |
Los resultados demostraron que en los animales
que reciben la asociación sibutramina y antagónico CB1 la
disminución del consumo alimentario es muy superior al de los
animales tratados bien sea por la sibutramina sola o bien por el
antagonista CB1 solo.
Los compuestos de la asociación se pueden emplear
por vía oral, parenteral, transdermal o rectal bien sea
simultáneamente o bien separadamente de manera repartida en el
tiempo.
Igualmente, la presente invención se refiere a
las composiciones farmacéuticas que contienen la asociación de
sibutramina, su hidrato o uno de sus sales farmacéuticamente
aceptables y de un antagonista del receptor CB1 en estado puro o
con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y
farmacológicamente aceptables y/o eventualmente en asociación con
otro producto farmacéuticamente compatible y fisiológicamente
activo para un uso bien sea simultáneo, bien separado o bien
repartido en el tiempo.
Como composiciones sólidas para administración
oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de
gelatina, tabletas) o gránulados. En estas composiciones, los
principios activos se mezclan con uno o varios diluyentes inertes,
tal como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo
corriente de argón. Igualmente, estas composiciones pueden
comprender sustancias distintas que los diluyentes, por ejemplo,
uno o varios lubricantes tales como el estearato de magnesio o el
talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen
diluyentes inertes tales como el agua, etanol, la glicerina, los
aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones
pueden comprender sustancias distintas que los diluyentes, por
ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes,
aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral, pueden ser preferentemente soluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se
pueden emplear el agua, el propileneglicol, un polietilenglicol y
aceites vegetales, en particular, aceite de oliva, ésteres
orgánicos inyectables, por ejemplo, el oleato de etilo u otros
disolventes orgánicos convenientes. Igualmente, estas composiciones
pueden contener adyuvantes, en particular, agentes humectantes,
agentes isotonizante, emulsificantes, dispersantes y
estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias maneras,
por ejemplo, por filtración aseptizante, incorporando a la
composición agentes esterilizantes, por irradiación o por
calefacción. Igualmente, se pueden preparar en forma de
composiciones sólidas estériles que pueden estar disueltas en el
momento de su empleo en agua estéril o en cualquier otro medio
estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son
los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del
producto activo, excipientes tal como la mantequilla de cacao,
glicéridos semisintéticos o polietileneglicoles.
Las composiciones farmacéuticas contienen
generalmente de 0,5 a 10 mg de sibutramina y 0,1 a 200 mg del
antagonista CB1.
Igualmente, la presente invención se refiere a la
asociación según la invención para la obtención de un medicamento
destinado al tratamiento de la obesidad.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
son generalmente de 1 a 15 mg de sibutramina al día por vía oral
para un adulto y de 0,10 a 500 mg del antagonista CB1 al día por
vía oral para un adulto.
De manera general, el médico determinará la
posología conveniente en función de la edad, del peso y de todos
los demás factores propios del sujeto que hay que tratar.
Claims (12)
1. Asociación un antagonista CB1 y de
sibutramina, su hidrato o uno de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Asociación según la reivindicación 1 para la
cual el antagonista CB1 es un compuesto de fórmula:
en la
cual
bien sea R representa una cadena (A), (B) y
R_{1} representa un radical metilo o etilo,
R_{2} representa bien sea un aromático elegido
entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no
substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo,
alcoxi, -COalk, hidroxi, -COOR_{5}, formilo, trifluorometilo,
trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro,
-NR_{6}R_{7},
-CO-NH-NR_{6}R_{7},
N(alk)-COOR_{8}, ciano, -CONHR_{9},
-CO-NR_{16}R_{17},
alquil-sulfanilo, hidroxialquilo,
-O-alk-NR_{12}R_{13}, o
alquiltio-alquilo o bien un heteroaromático elegido
entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo,
2,3-dihidrobenzotienilo, indolinilo, indolilo,
isocromanilo, isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1,2,3,
4-tetrahidroisoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo,
pudiendo estos heteroaromáticos ser no sustituidos o sustituidos por
un halógeno, alquilo, alcoxi, -COOR_{5}, trifluorometilo,
trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro,
-NR_{6}R_{7},
-CO-NH-NR_{6}R_{7}, ciano,
-CONHR_{9}, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o
alquiltioalquilo,
R_{3} y R_{4}, idénticos o diferentes,
representan bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo o
indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos
por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano,
-COOR_{S}, -CONR_{10}R_{11},
-CO-NH-NR_{6}R_{7},
alquil-sulfanilo, hidroxialquilo,
-alk-NR_{6}R_{7} o alquiltioalquilo; o bien un
heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo,
benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo,
2,3-dihidrobenzofurilo,
2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, isocromanilo,
isoquinolilo, pirrolilo, quinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo,
pudiendo estos heteroaromáticos ser no substituidos o substituidos
por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, ciano, -COOR_{5},
-CO-NH-NR_{6}R_{7},
-CONR_{10}R_{11}, -alk-NR_{6}R_{7},
alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o
alquiltioalquilo,
R_{5} es un radical alquilo o fenilo
eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk,
cicloalquilo, alquilcicloalquilo,
-alk-O-alk, hidroxialquilo o bien
R_{6} y R_{7} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado
que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro
heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando
eventualmente sustituido por un radical alquilo, -COalk, -COOalk,
-CO-NHalk, -CS-NHalk,
-CO-alk-NR_{14}R_{15}, oxo,
hidroxialquilo, -alk-O-alk,
-CO-NH_{2},
R_{8} representa un radical alquilo,
R_{9} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo o alquilo sustituido por dialquilamino, fenilo
(eventualmente sustituido por -COOalk) o un heterociclo
mono o bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10
eslabones, que contiene eventualmente uno o varios heteroátomos
elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{10} y R_{11}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{10} y R_{11} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por un radical alquilo,
R_{12} y R_{13}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
cicloalquilo o bien R_{12} y R_{13} forman junto con el átomo
de nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico
saturado que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente
otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y
estando eventualmente sustituido por un radical alquilo, -Coalk,
-COOalk, -CO-NHalk, -CS-NHalk,
-CO-alk-NR_{14}R_{15}, o un
heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de 3 a 10 eslabones
y que contienen un heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y
nitrógeno,
R_{14} y R_{15}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo
o-COOalk,
R_{16} y R_{17} forman junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos un heterociclo mono o bicíclico
saturado que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente
otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno,
R' representa un átomo de hidrógeno o un
radical-COalk,
o bien R representa un radical CHR_{18}, y
R_{18} representa un radical NHCOR_{19}
o-N(R_{20})-Y-R_{21},
Y es CO o SO_{2},
R_{4} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo e
indenilo, estando estos aromáticos no sustituidos o substituidos
por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano,
-COOH, -COOalk, - CONR_{22}R_{23},
-CO-NH-NR_{24}R_{25},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
alquil-sulfanilalquilo,
alquil-sulfinilalquilo,
alquil-sulfonilalquilo, hidroxialquilo,
o-alk-NR_{22}R_{23}; o bien un
heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo,
benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo,
2,3-dihidrobenzofurilo,
2,3-dihidrobenzotienilo, pirimidinilo, furilo,
imidazolilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo,
quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo,
tiazolilo y tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos estar no
sustituidos o sustituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi,
hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, -COOalk,
-CO-NH-NR_{24}R_{25},
-CONR_{22}R_{23}, -alk-NR_{24}R_{25},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
alquil-sulfanilalquilo,
alquil-sulfinilalquilo,
alquil-sulfonilalquilo o hidroxialquilo,
R_{19} representa un radical
-alk-S0_{2}-R_{26},
-alk-S0_{2}-CH=CH-R_{26},
Het_{1} sustituido por
-S0_{2}-R_{26} o fenilo sustituido
por-SO_{2}R_{26} o
-alk-SO_{2}-R_{26},
R_{20} representa un átomo de hidrógeno o un
radical alquilo,
R_{21} representa un radical fenilalquilo,
Het_{1} o Ar_{1},
R_{22} y R_{23}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{22} y R_{23} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{24} y R_{25}, idénticos o diferentes
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, -COOalk,
cicloalquilo, alquilcicloalquilo,
-alk-O-alk o hidroxialquilo o bien
R_{24} y R_{25} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado
que tiene de 3 a 10 eslabones, que tienen eventualmente otro
heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando
eventualmente sustituido por uno o varios alquilo, -COalk, -COOalk,
-CO-NHalk, -CS-NHalk, oxo,
hidroxialquilo, -alk-O-alk o
-CO-NH_{2},
R_{26} representa un radical alquilo, Ar_{1}
o Het_{1},
Ar_{1}, representa un radical fenilo, naftilo o
indenilo, estando estos radicales eventualmente sustituidos por uno
o varios halógeno, alquilo, alcoxi, ciano, -CO-alk,
-COOH, -COOalk, -CONR_{27}R_{28},
-CO-NH-NR_{29}R_{30},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
-alk-NR_{29}R_{30}, -NR_{29}R_{30},
alquiltioalquilo, formilo, hidroxi, hidroxialquilo, Het, -
O-alk-NH-cicloalquilo,
OCF_{3}, CF_{3}, -NH-CO-alk,
-SO_{2}NH_{2}, -NH-COCH_{3},
-NH-COOalk, Het o bien sobre 2 átomos de carbono
adyacentes por un dioximetileno,
Het_{1} representa un heterociclo mono o
bicíclico insaturado o saturado que tiene de 3 a 10 eslabones y que
tienen eventualmente uno o varios heteroátomos elegidos entre
oxígeno, azufre y nitrógeno eventualmente substituido por uno o
varios alquilo, alcoxi, vinilo, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo,
hidroxi, OCF_{3} o CF_{3}, estando los heterociclos
nitrogenados eventualmente bajo su forma
N-oxidada,
R_{27} y R_{28} idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{27} y R_{28} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{29} y R_{30}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo,
-COOalk, cicloalquilo, alquilcicloalquilo,
-alk-O-alk, hidroxialquilo o bien
R_{29} y R_{30} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado o insaturado
que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro
heteroátomo elegido entre oxígeno azufre y nitrógeno y estando
eventualmente sustituido por uno o varios radicales alquilo,
-COalk, -COOalk, -CO-NHalk,
-CS-NHalk, oxo, hidroxialquilo,
-alk-O-alk,
-CO-NH_{2},
O bien R representa CHR_{31}, y
R_{31}, representa un radical
-N(R_{32})R_{33},
-N(R_{32})-CO-R_{33},
-N(R_{32})-SO_{2}R_{34},
R_{4} y R_{3}, idénticos o diferentes,
representan bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo e
indenilo, estando estos aromáticos no sustituidos o sustituidos par
uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano,
-COOH, COOalk, -CONR_{22}R_{23},
-CO-NH-NR_{24}R_{25},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
alquil-sulfanilalquilo,
alquil-sulfinilalquilo
alquil-sulfonilalquilo, hidroxialquilo o
alk-NR_{7}R_{8}, o bien un heteroaromático
elegido entre les ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo,
benzoxazolilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofurilo,
2,3-dihidrobenzotienilo, furilo, imidazolilo,
isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo,
quinolilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo
y tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos estar no sustituidos o
sustituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOH, COOalk,
-CO-NH-NR_{24}R_{25},
-CONR_{22}R_{23}, -alk-NR_{24}R_{25},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
alquil-sulfanilalquilo,
alquil-sulfinilalquilo,
alquil-sulfonilalquilo o hidroxialquilo,
R_{32} representa un radical
-C(R_{35})(R_{36})-Het_{2}, -Het_{2},
-C(R_{35})(R_{36})-Ar_{2}, Ar_{2},
cicloalquilo o norbornilo,
R_{33} representa un átomo de hidrógeno o un
radical hidroxialquilo, -alk-COOalk,
-alk-CONR_{22}R_{23},
-alk-NR_{22}R_{23}, alcoxi, Ar_{2},
Het_{2}, -CH_{2}Ar_{2}, -CH_{2}Het_{2} o alquilo
eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{34} representa un radical hidroxialquilo,
-alk-COOalk,
-alk-CONR_{22}R_{23},
-alk-NR_{22}R_{23}, alcoxi, Ar_{2}, Het_{2},
-CH_{2}Ar_{2}, -CH_{2}Het_{2} o alquilo eventualmente
substituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{35} representa un átomo de hidrógeno o un
radical hidroxialquilo, -alk-COOalk,
-alk-CONR_{22}R_{23},
-alk-NR_{22}R_{23}, alcoxialquilo, Ar_{2},
Het_{2}, -CH_{2}Ar_{2}, -CH_{2}Het_{2} o alquilo
eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno,
R_{36} representa un átomo de hidrógeno o un
radical hidroxialquilo, -alk-COOalk,
-alk-CONR_{22}R_{23},
-alk-NR_{22}R_{23}, alcoxialquilo o alquilo
eventualmente substituido por uno o varios átomos de halógeno,
o bien R_{35} y R_{36} forman junto con el
átomo de carbono al cual están unidos un ciclo mono o bicíclico
saturado que tiene de 3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente
otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y
estando eventualmente sustituido por uno o varios radicales
alquilo,
Ar_{2} representa un radical fenilo, naftilo o
indenilo, estando estos distintos radicales eventualmente
sustituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi,
-CO-alk, ciano, -COOH, -COOalk,
-CONR_{37}R_{38},
-CO-NH-NR_{39}R_{40},
alquil-sulfanilo, alquil-sulfinilo,
alquil-sulfonilo,
-alk-NR_{39}R_{40}, -NR_{39}R_{40},
alquiltioalquilo, formilo, CF_{3}, OCF_{3}, Het,
-O-alk-NH-cicloalquilo,
S0_{2}NH_{2}, hidroxi, hidroxialquilo, -NHCOalk, NHCOOalk o
sobre 2 átomos de carbono adyacentes por dioximetileno,
Het_{2} representa un heterociclo mono o
bicíclico saturado o insaturado que tiene de 3 a 10 eslabones y que
contienen uno o varios heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre
y nitrógeno eventualmente substituido por uno o vario alquilo,
alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo, oxo, hidroxi, estando los
heterociclos nitrogenados eventualmente bajo su forma
N-oxidada,
R_{37} y R_{38}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{37} y R_{38} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
R_{39} y R_{40}, idénticos o diferentes,
representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo o bien
R_{39} y R_{40} forman junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos un heterociclo mono o bicíclico saturado que tiene de
3 a 10 eslabones, que contienen eventualmente otro heteroátomo
elegido entre oxígeno, azufre y nitrógeno y estando eventualmente
sustituido por uno o varios radicales alquilo,
alk representa un radical alquilo o
alquileno,
los radicales y porciones alquilo y alquileno y
los radicales y porciones alcoxi están en cadena lineal o
ramificada y contienen de 1 a 6 átomos de carbono y los radicales
cicloalquilo contienen de 3 a 10 átomos de carbono, y
los isómeros ópticos de estos compuestos y sus
sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente
aceptables.
3. Asociación según la reivindicación 2 para la
cual el compuesto de fórmula (I) se elige entre los compuestos
siguientes:
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-clorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,5-diclorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,3-diclorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-fluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-bromofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-yodofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(3-trifluorometoxifenil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(3-trifluorometilfenil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-{[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-(metil-sulfonil)-metileno}-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-dibromofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metoxicarbonilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-cianofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-carbamoilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(1-naftil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-metoxifenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-metilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-1-[(4-metoxifenil)-(fenil)-metil)]-azetidina,
(R)-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-1-[(4-metoxifenil)-(fenil)-metil]-azetidina,
(S)-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-1-[(4-metoxifenil)-(fenil)-metil]-azetidina,
1-[bis-(4-trifluorometoxifenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-trifluorometilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-metil-sulfonil-metileno}-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(2,4-diclorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(2,4-diclorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(2,4-diclorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(hidroximetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4-(hidroximetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4-(hidroximetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(pirrolidilmetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4-(pirrolidilmetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4-(pirrolidilmetil)-fenil]-metil}-[-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil)-{4-[(4-etoxicarbonil-piperazinil)-metil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(R)-(4-clorofenil)-{4-[(4-etoxicarbonil-piperazinil)-metil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil){4-[(4-etoxicarbonil-piperazinil)-metil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(diisopropil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(diisopropil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(diisopropil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil)-{4-[bis-(2-metoxietil)-aminometil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(R)-(4-clorofenil){4-[bis-(2-metoxietil)-aminometil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil)-{4-[bis-(2-metoxietil)-aminometil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(di-n-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(di-n-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(di-n-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(dietil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(dietil-aminometil)-fenil]-metil)-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(dietil-aminometil)-fenil]-metil)-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(piperazin-2-ona-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(piperazin-2-ona-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(piperazin-2-ona-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(imidazol-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(imidazol-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(imidazol-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N-etilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4(N-etilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4(N-etilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-carbamoilfenil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-carbamoilfenil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-carbamoilfenil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-diflhorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metil-sulfanilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metil-sulfanilmetil)-fenil)]-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-cianofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-carbamoilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-metoxifenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-hidroxifenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(3-pirrolidin-il-fenil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-hidroximetilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{(metil-sulfonil)-[3-(N-piperidilcarbamoil)-fenil]-metileno}-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(3-trifluorometil-sulfanilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(2-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(3-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(etil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{{3-[N-(4-metilpiperazinil)-carbamoil]-fenil}-(metil-sulfonil)-metileno}-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{[3-(2,2-dimetilcarbohidrazido)-fenil]-(metil-sulfonil)-metileno}-azetidina,
1-[bis-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(p-tolil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
1-[(4-clorofenil)-(4-hidroximetilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-metilaminofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(2-metoxicarbonil-tien-5-il)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-hidroxi-3-[(metil-sulfonil)-(2-metoxicarbonil-tien-5-il)-metil]-azetidina-(RS),
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(2-isobutilaminocarbonil-tien-5-il)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-metoxicarbonilfenil)-(metil-sulfonil)-metil-(RS)]-azetidina-3-ol,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(piridin-4-il)-metil-(RS)]-azetidin-3-ol,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(piridin-3-il)-metil-(RS)]-azetidin-3-ol,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-pirrolidina-1-il-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil]-metil)-N-piperidin-1-il-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-isobutil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(3-imidazol-1-il-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida,
N'-metil-hidrazida
del ácido
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-benzoico,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanesulfonil-metil)-N-(1-etil-pirrolidina-2-ilmetil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2,2-dimetil-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-ciclohexilmetil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-ciclopropilmetil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-metil-butil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-fenil-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(tetrahidro-furano-2-ilmetil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2,2-difenil-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-etil-butil)-benzamida,
éster metílico del ácido
4-{[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-benzoilamino]-metil}-ciclohexanocarboxílico,
2-amino-l-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona,
éster terc-butílico del ácido
(2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-carbámico,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-metilamino-etanona,
éster terc-butílico del ácido
(2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-N-metil-carbámico,
N-metilamida del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carbotioico,
N-metilamida del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carboxílico,
éster de metil del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carboxílico,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-4-isobutil-piperazina,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil-4-etil-piperazina,
4-acetil-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-dimetilamino-etanona,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina,
éster terc-butílico del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carboxílico,
1-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
3-acetoxi-l-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metil-(RS)]-azetidina,
(RS)-4-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metanosulfonil-metileno]-azetidina-1-il}-metil)-bencil]-morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidina-3-ilideno)-metanosulfonil-metil]-fenoxi}-butil)-morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidina-3-ilideno)-metanosulfonil-metil]-fenoxi}-propil)-morfolina,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2-tienil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metoxifenil-sulfonamida,
N-[4-(N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-sulfamoil)-fenil]-acetamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metilfenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3,4-dimetoxifenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-fluorofenil-sulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3,4-diclorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-cianofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2,5-dimetoxifenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-trifluorometilfenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2-naftil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-1-naftil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il]}-3,4-difluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-1-metil-1-H-imidazol-4-il-sulfonamida,
N-[4-(N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-sulfamoil)-2-clorofenil]-acetamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-pirid-3-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-fluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-quinol-8-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-fenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-(fenilmetil)-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3,5-difluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-piridina-2-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il)-(3-fluoro-5-pirrolidina-1-il-fenil)-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-4-fluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-quinol-8-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-fenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-(fenilmetil)-sulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-sulfamoilfenil-sulfonamida,
2-bencenosulfonil-N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-acetamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2-(tolueno-4-sulfonil)-acetamida,
(3-cloro-4-metil-sulfonil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-(2-fenil-etilenosulfonil)-propionamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metil-sulfonil-benzamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metanosulfonil-benzamida,
(5-metil-sulfonil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amida,
(5-metil-sulfonil-3-metil-4-vinil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amida,
(RS)-N-{l-[(4-cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidina-3-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il)-N-(6-etilpirid-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-quinol-6-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-quinol-5-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-isoquinol-5-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-pirid-3-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(1-óxido-pirid-3-il)-metil-sulfonamida,
N-(1R,2S,4S)-biciclo-[2,2,1]-hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-metil-sulfonamida,
N-(1R, 2R,
4S)-biciclo-[2,2,1]-hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-metil-sulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3-hidroximetil-fenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(metil-sulfonil)-3-aminobenzoato
de etilo,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(l-isobutil-piperid-4-il)-metil-sulfonamida,
N-bencil-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amina,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)-amina,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il)-N-(pirid-3-il-metil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidina-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-bencil-sulfonamida,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
4. Asociación según la reivindicación 2 para la
cual el compuesto de fórmula (I) se elige entre los compuestos
siguientes:
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metil-(RS)]-azetidina-3-ol,
3-acetoxi-l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-ulfonil)-metil)-metil-sulfonilmetil-(RS)]-azetidina
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
5. Asociación según la reivindicación 1 en la
cual el antagonista CB1 es el SR141716 sus hidratos y sus sales
farmacéuticamente aceptables o el LY320135 y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
6. Composición farmacéutica que contiene un
antagonista CB1 y la sibutramina, sus hidratos o uno de sus sales
farmacéuticamente aceptables en estado puro o con uno o varios
diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacológicamente
aceptables y/o eventualmente en asociación con otro producto
farmacéuticamente compatible y fisiológicamente activo.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6 para la cual el antagonista CB1 de fórmula I tal
como se define en la reivindicación 2.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7 para la cual el compuesto de fórmula (I) se elige
entre los compuestos siguientes:
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-clorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-diclorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,5-diclorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(2,3-diclorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-fluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-bromofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-yodofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(3-trifluorometoxifenil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(3-trifluorometilfenil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-{[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-(metil-sulfonil)-metileno}-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3,5-dibromofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metoxicarbonilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-cianofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-carbamoilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(metil-sulfonil)-(1-naftil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-metoxifenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-metilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-1-[(4-metoxifenil)-(fenil)-metil)]-azetidina,
(R)-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-1-[(4-metoxifenil)-(fenil)-metil]-azetidina,
(S)-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-1-[(4-metoxifenil)-(fenil)-metil]-azetidina,
1-[bis-(4-trifluorometoxifenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-trifluorometilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-metil-sulfonil-metileno}-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(2,4-diclorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(2,4-diclorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(2,4-diclorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(hidroximetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4-(hidroximetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4-(hidroximetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(pirrolidilmetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4-(pirrolidilmetil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4-(pirrolidilmetil)-fenil]-metil}-[-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(3,3-dimetil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(tiomorfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(N-etil-N-ciclohexil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil)-{4-[(4-etoxicarbonil-piperazinil)-metil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(R)-(4-clorofenil)-{4-[(4-etoxicarbonil-piperazinil)-metil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil){4-[(4-etoxicarbonil-piperazinil)-metil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(N-ciclopropil-N-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(diisopropil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(diisopropil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(diisopropil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(RS)-(4-clorofenil)-{4-[bis-(2-metoxietil)-aminometil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(R)-(4-clorofenil){4-[bis-(2-metoxietil)-aminometil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{{(S)-(4-clorofenil)-{4-[bis-(2-metoxietil)-aminometil]-fenil}-metil}}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(di-n-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(di-n-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(di-n-propil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(piperidin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(dietil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(dietil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(dietil-aminometil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(piperazin-2-ona-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(piperazin-2-ona-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(piperazin-2-ona-4-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(RS)-(4-clorofenil)-[4-(imidazol-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(R)-(4-clorofenil)-[4-(imidazol-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-{(S)-(4-clorofenil)-[4-(imidazol-1-il-metil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluoro-fenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-{(4-clorofenil)-[4-(N-etilcarbamoil)-fenil]-metil)}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-{(4-clorofenil)-[4(N-etilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-{(4-clorofenil)-[4(N-etilcarbamoil)-fenil]-metil}-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-carbamoilfenil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-carbamoilfenil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-carbamoilfenil)-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-diflhorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metil-sulfanilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(3-metil-sulfanilmetil)-fenil)]-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-cianofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-carbamoilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-metoxifenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-hidroxifenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(3-pirrolidin-il-fenil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-hidroximetilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{(metil-sulfonil)-[3-(N-piperidilcarbamoil)-fenil]-metileno}-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(3-trifluorometil-sulfanilfenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(2-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(3-fluorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-benzhidril-3-[(etil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{{3-[N-(4-metilpiperazinil)-carbamoil]-fenil}-(metil-sulfonil)-metileno}-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-{[3-(2,2-dimetilcarbohidrazido)-fenil]-(metil-sulfonil)-metileno}-azetidina,
1-[bis-(2-tienil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(p-tolil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(fenil)-metileno]-azetidina,
1-[(4-clorofenil)-(4-hidroximetilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-metilaminofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(RS)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(R)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
(S)-1-[(4-clorofenil)-(tiazol-2-il)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(2-metoxicarbonil-tien-5-il)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-hidroxi-3-[(metil-sulfonil)-(2-metoxicarbonil-tien-5-il)-metil]-azetidina-(RS),
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(2-isobutilaminocarbonil-tien-5-il)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3-metoxicarbonilfenil)-(metil-sulfonil)-metil-(RS)]-azetidina-3-ol,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(piridin-4-il)-metil-(RS)]-azetidina-3-ol,
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(metil-sulfonil)-(piridin-3-il)-metil-(RS)]-azetidin-3-ol,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(3-morfolin-4-il-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(3-dimetilamino-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-pirrolidina-1-il-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-dimetilamino-1-metil-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil]-metil)-N-piperidin-1-il-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-isobutil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(3-imidazol-1-il-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-dimetilamino-etil)-benzamida,
N'-metil-hidrazida
del ácido
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-benzoico,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-morfolin-4-il-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanesulfonil-metil)-N-(1-etil-pirrolidina-2-ilmetil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2,2-dimetil-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-ciclohexilmetil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-ciclopropilmetil-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-metil-butil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-fenil-propil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(tetrahidro-furano-2-il-metil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2,2-difenil-etil)-benzamida,
3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-N-(2-etil-butil)-benzamida,
éster metílico del ácido
4-{[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-benzoilamino]-metil}-ciclohexanocarboxílico,
2-amino-l-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-etanona,
éster terc-butílico del ácido
(2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-carbámico,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-metilamino-etanona,
éster terc-butílico del ácido
(2-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-oxo-etil)-N-metil-carbámico,
N-metilamida del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carbotioico,
N-metilamida del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carboxílico,
éster de metil del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carboxílico,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-4-isobutil-piperazina,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)fenil-4-etil-piperazina,
4-acetil-1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina,
1-{4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazin-1-il}-2-dimetilamino-etanona,
1-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina,
éster terc-butílico del ácido
4-[3-({1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-ilideno}-metanosulfonil-metil)-fenil]-piperazina-1-carboxílico,
1-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
3-acetoxi-l-[bis-(4-metoxicarbonilfenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metil-(RS)]-azetidina,
(RS)-4-[4-((4-clorofenil)-{3-[(3,5-difluorofenil)-metanosulfonil-metileno]-azetidina-1-il}-metil)-bencil]-morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidina-3-ilideno)-metanosulfonil-metil]-fenoxi}-butil)-morfolina,
4-(4-{3-[(1-benzhidril-azetidina-3-ilideno)-metanosulfonil-metil]-fenoxi}-propil)-morfolina,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2-tienil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metoxifenil-sulfonamida,
N-[4-(N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-sulfamoil)-fenil]-acetamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metilfenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3,4-dimetoxifenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-fluorofenil-sulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3,4-diclorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-cianofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2,5-dimetoxifenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-trifluorometilfenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2-naftil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-1-naftil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il]}-3,4-difluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-1-metil-1-H-imidazol-4-il-sulfonamida,
N-[4-(N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-sulfamoil)-2-clorofenil]-acetamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-pirid-3-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-fluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-quinol-8-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-fenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-(fenilmetil)-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3,5-difluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-piridina-2-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il)-(3-fluoro-5-pirrolidina-1-il-fenil)-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-4-fluorofenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-quinol-8-il-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-fenil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-metil-(fenilmetil)-sulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-sulfamoilfenil-sulfonamida,
2-bencenosulfonil-N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-acetamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-2-(tolueno-4-sulfonil)-acetamida,
(3-cloro-4-metil-sulfonil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-3-(2-fenil-etilenosulfonil)-propionamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metil-sulfonil-benzamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-4-metanosulfonil-benzamida,
(5-metil-sulfonil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amida,
(5-metil-sulfonil-3-metil-4-vinil-tiofeno-2-carboxi)-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amida,
(RS)-N-{l-[(4-cloro-fenil)-piridin-3-il-metil]-azetidina-3-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-cloro-fenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-3,5-difluoro-bencenosulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(6-cloropirid-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il)-N-(6-etilpirid-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-quinol-6-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-quinol-5-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-isoquinol-5-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-pirid-3-il-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(1-óxido-pirid-3-il)-metil-sulfonamida,
N-(1R,2S,4S)-biciclo-[2,2,1]-hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-metil-sulfonamida,
N-(1R,2R,4S)-biciclo-[2,2,1]-hept-2-il-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-metil-sulfonamida,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(tiazol-2-il)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3-metoxifenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3-hidroxifenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3-hidroximetil-fenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(metil-sulfonil)-3-aminobenzoato
de etilo,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(l-isobutil-piperid-4-il)-metil-sulfonamida,
N-bencil-N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-amina,
N-{l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)-amina,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorobencil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il)-N-(pirid-3-il-metil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-fluoro-fenil)-metil]-azetidina-3-il)-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-3-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirid-4-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(RS)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(R)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
(S)-N-{1-[(4-clorofenil)-pirimidin-5-il-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-metil-sulfonamida,
N-{1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-azetidina-3-il}-N-(3,5-difluorofenil)-bencil-sulfonamida,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7 para la cual el compuesto de fórmula (I) se elige
entre los compuestos siguientes:
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metil-(RS)]-azetidina-3-ol,
3-acetoxi-l-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-ulfonil)-metil)-metil-sulfonilmetil-(RS)]-azetidina
1-[bis-(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metil-sulfonil)-metileno]-azetidina,
sus isómeros ópticos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 6 en la cual el antagonista CB1 es el SR141716 sus
hidratos y sus sales farmacéuticamente aceptables o el LY320135 y
sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 6 a 10 para un uso simultáneo, separado o
repartido en el tiempo.
12. Composición farmacéutica según una cualquiera
de las reivindicaciones 6 a 11 que contiene de 0,5 a 10 mg de
sibutramina y de 0,1 a 200 mg del antagonista CB1.
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