ES2217191T5 - Asociacion de un antagonista del receptor cb1 y de sibutramina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Abstract

Asociación un antagonista CB1 y de sibutramina, su hidrato o uno de sus sales farmacéuticamente aceptables. Asociación según la reivindicación 1 para la cual el antagonista CB1 es un compuesto de fórmula: **(Fórmula)** en la cual bien sea R representa una cadena (A), (B) y R1 representa un radical metilo o etilo, R2 representa bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no subs-tituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, -COalk, hidroxi, -COOR5, formilo, trifluorometi-lo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, N(alk)-COOR8, ciano, -CONHR9, -CO-NR16R17, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo, -O-alk-NR12R13, o alquiltio-alquilo o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidroben-zotienilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoquinolilo, piridilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos ser no sustituidos o sustituidos por un halóge-no, alquilo, alcoxi, -COOR5, trifluorometilo, trifluorometil-sulfanilo, trifluorometoxi, nitro, -NR6R7, -CO-NH-NR6R7, ciano, -CONHR9, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan bien sea un aromático elegido entre fenilo, naftilo o indenilo, estando estos aromáticos no substituidos o substituidos por uno o varios halógeno, alquilo, alcoxi, formilo, hidroxi, trifluo-rometilo, trifluorometoxi, -CO-alk, ciano, -COORS, -CONR10R11, -CO-NH-NR6R7, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo, -alk-NR6R7 o alquiltioalquilo; o bien un heteroaromático elegido entre los ciclos benzofurilo, benzotiazolilo, benzo-tienilo, benzoxazolilo, cromanilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidrobenzotienilo, furilo, isocromanilo, isoquinolilo, pirrolilo, quinolilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, tienilo, pudiendo estos heteroaromáticos ser no substitui-dos o substituidos por un halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -COOR5, -CO-NH-NR6R7, -CONR10R11, -alk-NR6R7, alquil-sulfanilo, hidroxialquilo o alquiltioalquilo.

Description

Asociación de un antagonista del receptor CB1 y de sibutramina para el tratamiento de la obesidad.

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La presente invención se refiere a la asociación de un antagonista del receptor CB1 y sibutramina, a las composiciones farmacéuticas que la contienen y a su utilización para el tratamiento de la obesidad.

Se conocen los antagonistas del receptor CB1 por su acción sobre la ingestión alimentaria y su utilización como anorexigénico (G. COLOMBO y coll., Life Sciences, 63 (8), 113-117 (1998); J. SIAMAND y coll., Behavioural Pharmacol., 9, 179-181 (1998)).

La sibutramina (BTS 54524; N-{1-[1-(4-clorofenil)-ciclobutil]-3-metilbutil)-N,N-dimetilamina; Meridia^{R},
Reductil^{R}), su hidrato y sus sales farmacéuticamente aceptables y, especialmente, su hidrocloruro disminuye la ingestión alimentaria y es útil para el tratamiento de la obesidad (WO90/061110; D. H. RYAN et coll., Obesity Research, 3 (4), 553 (1995); H. C. JACKSON et coll., British Journal of Pharmacology, 121, 1758 (1997); G. FANGHANEL et Coll., Inter. J. Obes., 24 (2), 144 (2000); G. A. BRAY et coll., Obes. Res., 7 (2) 189 (1999)).

Se ha encontrado ahora que la asociación de sibutramina, su hidrato y sus sales farmacéuticamente aceptables y un antagonista del receptor CB1 que consiste en 1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina y sus isómeros ópticos y las sales farmacéuticamente aceptables presenta un efecto de sinergia en la reducción del consumo alimentario y es por lo tanto útil en el tratamiento de la obesidad.

Igualmente, la asociación puede contener varios antagonistas del receptor CB1.

Este antagonista CB1 se describe en WO 00/15609.

Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se pueden citar las sales siguientes: bencenosulfonato, hidrobromuro, hidrocloruro, citrato, etanosulfonato, fumarato, gluconato, yodato, isetionato, maleato, metanosulfonato, metileno-bis-\beta-oxinaftoato nitrato, oxalato, pamoato, fosfato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, teofilinacetato y p-toluenosulfonato.

El efecto sinérgico de la asociación de sibutramina y un antagonista CB1 en la ingestión alimentaria se determinó según el protocolo siguiente:

Se utilizaron en este estudio ratas Zucker obesas Fa/fa con una edad de 7 semanas y que proceden de Iffa-Credo, Francia. Se colocaron las ratas en jaulas individuales y se pesaron todos los días entre las 8 y 10 de la mañana. Igualmente, se pesó la cantidad de comida cada mañana a la misma hora. Esta comida (M20, Pietrement, Francia) se cambió cada día y las ratas accedieron allí libremente durante las 24 horas. Durante una semana se trataron todas las ratas con el vehículo (miglyol 812N y metilcelulosa 0,5%/polisorbato 80 0,2%) en dos administraciones consecutivas. A partir del 8º día se trataron las ratas con el vehículo, el antagonista CB1 (1-[bis(4-clorofenil)-metil]-3-[(3,5-difluorofenil)-(metilsulfonil)-metilen]-azetidina) o sibutramina por vía oral (véase la tabla a continuación).

Se puso en disolución la sibutramina en una disolución de metilcelulosa a 0,5%/polisorbato 80 0,2% y se administró a la dosis de 3 mg/kg; se puso en solución el antagonista CB1 en miglyol 812N (Hüls, Alemania) a la dosis de 0,6 mg/kg, se administraron los dos productos en un volumen de 1 ml/kg. Cada grupo estaba constituido por 12 a 14 animales. Se constituyeron los grupos siguientes y se trataron los animales durante cinco días a razón de dos administraciones consecutivas cada día.

1

Cada día, se midió el consumo alimentario de cada animal. Los resultados se expresaron en cantidad media de comida consumida durante los 5 días de tratamiento. Los resultados obtenidos se recogieron en la tabla siguiente.

2

Los resultados demostraron que en los animales que reciben la asociación sibutramina y antagonista CB1 la disminución del consumo alimentario es muy superior al de los animales tratados bien con la sibutramina sola o con el antagonista CB1 solo.

Los compuestos de la asociación se pueden emplear por vía oral, parenteral, transdérmica o rectal bien simultáneamente o separadamente de manera escalonada en el tiempo.

La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen la asociación de sibutramina, su hidrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y dicho un antagonista del receptor CB1 en estado puro o con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente en asociación con otro producto farmacéuticamente compatible y fisiológicamente activo para un uso bien simultáneo, separado o escalonado en el tiempo.

Como composiciones sólidas para administración oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, pastillas) o gránulados. En estas composiciones, los principios activos se mezclan con uno o varios diluyentes inertes, tal como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Igualmente, estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo, uno o varios lubricantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.

Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como el agua, etanol, la glicerol, los aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.

Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser preferentemente disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se pueden emplear el agua, el propileneglicol, un polietilenglicol y aceites vegetales, en particular, aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo, el oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Igualmente, estas composiciones pueden contener adyuvantes, en particular, agentes humectantes, agentes isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de varias maneras, por ejemplo, por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Igualmente, se pueden preparar en forma de composiciones sólidas estériles que pueden estar disueltas en el momento de su empleo en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.

Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tal como la manteca de cacao, glicéridos semisintéticos o polietileneglicoles.

Las composiciones farmacéuticas contienen generalmente de 0,5 a 10 mg de sibutramina y 0,1 a 200 mg del antagonista CB1.

Igualmente, la presente invención se refiere a la asociación según la invención para la obtención de un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad. Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; son generalmente de 1 a 15 mg de sibutramina al día por vía oral para un adulto y de 0,10 a 500 mg del antagonista CB1 al día por vía oral para un adulto.

De manera general, el médico determinará la posología conveniente en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto que hay que tratar.

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Claims (4)

1. Asociación de un antagonista CB1 que consiste en

1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metillsulfonil)metilen]azetidina,

sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables,

y sibutramina, su hidrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

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2. Composición farmacéutica que contiene un antagonista CB1 que consiste en

1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina,

sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables,

y sibutramina, su hidrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en estado puro o con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacológicamente aceptables y/o opcionalmente en asociación con otro producto farmacéuticamente compatible y fisiológicamente activo.

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3. Utilización de la asociación de un antagonista CB1 que consiste en

1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina,

sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables,

y de sibutramina, su hidrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la obesidad.

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4. Utilización de la asociación de una antagonista CB1 que consiste en

1-[bis(4-clorofenil)metil]-3-[(3,5-difluorofenil)(metilsulfonil)metilen]azetidina,

sus isómeros ópticos y sus sales farmacéuticamente aceptables,

y sibutramina, su hidrato o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento destinado a reducir el consumo alimentario.