ES2212370T3 - Derivados de 3-carboalcoxi-2,3-dihidro-1h-fenotiazin-4-(10h)-ona. - Google Patents
Derivados de 3-carboalcoxi-2,3-dihidro-1h-fenotiazin-4-(10h)-ona.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de fenotiazina de fórmula: y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es H o -COOR, en el que R se selecciona del grupo constituido por grupos alquilo ramificados o sin ramificar que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, y en la que X se selecciona de H, grupos alquilo ramificados o sin ramificar que contienen de 1 a 4 carbonos, y halógeno, para preparar una composición farmacéutica para tratar crisis de gran mal y parciales en un mamífero.
Description
Derivados de
3-carboalcoxi-2,3-dihidro-1H-fenotiazin-4-[10H]-ona.
En un intento por descubrir análogos del
prototipo de anticonvulsivo el carboxilato de
4-[(4'-clorofenil)-amino]-6-metil-2-oxo-3-ciclohexeno-1-carboxilato
de metilo, 1, se ha fijado como objetivo los
4-[(5'-cloro-2'-piridinil)-amino]-6-metil-2-oxo-3-ciclohexeno-1-carboxilatos
de alquilo, 2 [R = CH_{3} (2a); R = C_{2}H_{5} (2b)], y
4-[(5'-metil)-3'-isoxazolilamino]-6-metil-2-oxo-3-ciclohexeno-1-carboxilatos
de alquilo, 3 [R = CH_{3} (3a); R = C_{2}H_{5} (3b); R =
C(CH_{3})_{3} (3c)]. Edafiogho, I.O.; Hinko, C.N.;
Chang, H.; Moore, J.A.; Mulzac, D.; Nicholson, J.M.; Scott, K.R.
Síntesis y actividad anticonvulsiva de enaminonas. J. Med.
Chem. 1992, 35, 2798-2805. Scott, K.R.;
Edafiogho, I.O.; Richardson, E.L.; Farrar, V.A.; Moore, J.A.; Tietz,
E.I.; Hinko, C.N.; Chang, H.; El-Assadi, A;
Nicholson, J.M. Síntesis y actividad anticonvulsiva de enaminonas.
2. Correlaciones de estructura y actividad adicionales. J. Med.
Chem. 1993, 36, 1947-1955. Patente de EE.UU. nº
5.580.894.
Además, se ha mostrado que el sistema de anillo
de fenotiazina básico es un farmacóforo esencial para
tranquilizantes, agentes anticancerígenos, agentes
antiinflamatorios, antihistamínicos, antihelmínticos, anestésicos
locales, antisépticos, inhibidores del crecimiento, y en el
tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. (a) Grupta, R.R., Ed.
Fenotiazinas y 1,4-benzotiazinas. Aspectos químicos
y biomédicos. Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1988. (b) Benz,
G.; Fengler, G.; Meyer, H.; Niemers, E.; Fiedler, V.; Mardin, M.;
Mayer, D.; Perzborn, E.; Seuter, F. y col. Uso de
4H-1,4-benzotiazinas en la
prevención y terapia de enfermedades respiratorias,
inflamaciones/reumatismo, enfermedades tromboembólicas, isquemias e
infartos, trastornos del ritmo cardiaco, arteriosclerosis, y
dermatosis, fármacos para este propósito, y sustancias activas
contenidas en este fármaco. Chem. Abstr. 1986, 105, 60620y;
Ger. Offen. DE 3.426.564. (c) Niemers, E.; Gruetzmann, R.; Mardin,
M.; Busse, W.D.; Meyer, H.
4H-1,4-benzotiazinas anheladas
inhibidores de lipooxigenasa. Chem. Abstr. 1984, 100,
185787k; Ger. Offen. DE 3.229.122. Se cree que el mecanismo de una
variedad de actividades terapéuticas se debe a la presencia de un
plegamiento a lo largo del eje nitrógeno-azufre.
Grupta, R.R.; Saraswat, V.; Grupta, V.; Rajoria, C.M.; Grupta, A.;
Jain, M. Síntesis de 5,6- y
5,7-dicloro-3-metil-4H-1,4-dibenzotiazinas
y su conversión en sulfonas. J. Heterocyclic. Chem. 1993,
30, 803-806. Se ha descrito actividad anticonvulsiva
para una serie relacionada de
2,3-dihidro-3-oxo-5H-pirido[3,4-b][1,4]benzotiazina-4-carbonitrilos.
Chorvat, R.J.; Desai, B.N.; Radak, S.E.; Bloss, J.; Hirsch, J.;
Tenen, S. Síntesis, unión al receptor de benzodiacepina y actividad
anticonvulsiva de los
2,3-dihidro-3-oxo-5H-pirido-[3,4-b][1,4]benzotiazina-4-carbonitrilos.
J. Med. Chem. 1983, 26, 845-850.
La presente invención se dirige al uso de series
de fenotiazinas. En particular, la presente invención se refiere al
uso de un compuesto de fenotiazina de fórmula:
en la que R_{1} es H o -COOR, en el que R se
selecciona del grupo constituido por grupos alquilo ramificados o
sin ramificar, que contienen de 1 a 4 átomos de carbono, y en la que
X se selecciona de H, grupos alquilo ramificados y sin ramificar que
contienen de 1 a 4 carbonos, y halógeno, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica para tratar crisis de gran mal y parciales en un
mamífero. Las fenotiazinas particularmente preferidas son aquellas
en las que X es hidrógeno, bromo, cloro o metilo, R_{1} es COOR, y
R es metilo, etilo o
t-butilo.
Las fenotiazinas anteriores son ventajosas en
cuanto que son agentes para el sistema nervioso central que tienen
actividad anticonvulsiva, con potencia particularmente excepcional
frente a las crisis por electrochoque.
Debido a su respuesta biológica, los compuestos
de la presente invención son útiles para prevenir, aliviar,
controlar o estudiar una variedad de enfermedades y estados
psicológicos indeseables en mamíferos, incluyendo seres humanos,
mascotas, especies del zoológico, animales domésticos, y animales de
laboratorio, tales como monos, conejos, ratas y ratones. Dichas
enfermedades y estados incluyen epilepsia, parkinsonismo, corea de
Huntington y enfermedad de Alzheimer.
La Figura 1 representa la estructura por rayos X
del compuesto 4b (R = C_{2}H_{5}; X = H).
La Figura 2 representa la estructura por rayos X
del compuesto 4b en una celdilla unitaria.
Teniendo en cuenta los análogos de 1
conformacionalmente restringidos, los autores de la presente
invención estudiaron análogos que tienen las dos posiciones b-
respecto al nitrógeno enamínico unidas en una estructura tricíclica.
La presente invención se dirige a la unión por un átomo de azufre.
Por lo tanto, se han sintetizado una nueva serie de
3-carboalcoxi-2,3-dihidro-1H-fenotiazin-4[10H]onas
(4a-c y 4e-m) así como el análogo no
sustituido, 4d. Estos compuestos se listan en la Tabla 1.
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Las tiazinas se han sintetizado previamente
usando enaminas (derivadas de nitrilos y ésteres acetilénicos).
Roberts, R.R.; Landor. S.R.
2,3-Dihidro-4H-1,4-tiazinas
y
5,6-dihidro-3H-furo[3,4-b]-1,4-tiazinas
a partir de
4-tetrahidropiraniloxi-2-alquinonitrilos.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5681-5684. Un
primer esquema para la práctica de la invención es el siguiente.
Se cree que este esquema sigue una reacción
clásica de Miyano y colaboradores en un solo matraz (Miyano, S.;
Abe, N.; Sumoto, K. Síntesis de
2,3-dihidro-1H-fenotiazin-4(10H)-onas.
J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 760) que implica la
condensación y ciclación oxidante de
2-aminobencenotioles sustituidos, 6, con el éster
b-dicarbonílico, 7 [R = CH_{3} (7a); R =
C_{2}H_{5} (7b); R = C(CH_{3})_{3} (7c)] en
DMSO a reflujo, para proporcionar 4a-c y
4e-l en forma razonablemente pura. Los compuestos
tioles precursores 6, se obtienen de fisión hidrolítica catalizada
por base de los 2-aminobenzotiazoles
6-sustituidos, 5, preparados por acción de
tiocianato potásico (o amónico) y bromo (que genera tiocianógeno,
[(SCN)_{2}], in situ), en anilinas
p-sustituidas como se describe en la bibliografía.
Mital, R.; Jain, S.K. Síntesis de algunos
2-aminobencenotioles 5-sustituidos y
la conversión en fenotiazonas por transposición de Smiles. J.
Chem. Soc. (C) 1969, 2148-2150.
A continuación se presenta un esquema alternativo
para la práctica de la presente invención.
En este esquema alternativo, una característica
mecanística principal para construir 4a-c y
4e-l, implica la transformación del enosulfuro 8 en
cetona enamínica 9 seguido de cierre de anillo oxidante de éste
último compuesto. Se ha propuesto este tipo de mecanismo. Roberts,
R.R.; Landor. S.R.
2,3-Dihidro-4H-1,4-tiazinas
y
5,6-dihidro-3H-furo[3,4-b]-1,4-tiazinas
a partir de
4-tetrahidropiraniloxi-2-alquinonitrilos.
Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5681-5684.
Sin querer estar sujeto a ninguna teoría
particular, cuando las condiciones experimentales para la etapa
final son iguales para cada éster (es decir, 40 min a reflujo en
DMSO), se cree que el compuesto terc-butílico 4c (X
= H) experimenta descomposición térmica para dar la
2,3-dihidro-1H-fenotiazin-4[10H]-ona,
4d (X = H). Se sospecha que se produce descomposición térmica de la
fenotiazina deseada 4c (X = H) a butileno y el
b-cetoácido (4, R = X = H), seguido de
descarboxilación del último compuesto a 4d (X = H). Esto está
apoyado por la formación de la serie 4c usando tiempos de reflujo
más cortos en DMSO. Los estudios de estabilidad de la
3-carbo-terc-butoxi-fenotiazina
(4l, X = Br) confirman lo lábil del sustituyente
3-carbo-terc-butoxi
con reflujo en DMSO durante periodos superiores a 40 min, formando
4m (X = Br). Friary y colaboradores han mostrado que 7c (R =
C(CH_{3})_{3}) se descarboxila fácilmente en
condiciones catalizadas por ácido para formar 7d (véase el Esquema
III a continuación). Friary, R.J.; Gilligan, J.M.; Szajewski, R.P.;
Falci, K.J.; Franck, R.W. Síntesis de heterociclos por acilación
intramolecular de enaminas obtenidas a partir de aminoácidos. J.
Org. Chem. 1973, 38, 3487-3490.
Los compuestos de la presente invención se pueden
proporcionar fácilmente en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
se incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre
los ejemplos típicos de sales farmacéuticamente aceptables se
incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido nítrico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido
acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido
pirúvico, ácido málico, ácido succínico, ácido malónico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido
mandélico, ácido cinámico, ácido benzoico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
etanosulfónico, ácido metanosulfónico y similares. La formación de
dichas sales está en la capacidad de los expertos en la técnica.
Para cada utilidad e indicación, la cantidad de
ingrediente requerida dependerá de una serie de factores incluyendo
la gravedad del estado que se va a tratar y la identidad del
receptor, y finalmente estará a discreción del médico o veterinario
que atiende. Sin embargo, en general, para cada una de estas
utilidades e indicaciones, una dosis eficaz adecuada estará
preferiblemente en el intervalo de 0,1 a 250 mg por kilogramo de
peso corporal del receptor por día, más preferiblemente en el
intervalo de 0,1 a 10 mg por kilogramo de peso corporal por día.
Aunque se pueden administrar los ingredientes
activos solos, es preferible presentarlos en forma de formulaciones
farmacéuticas. Las formulaciones de la presente invención, tanto
para uso veterinario como humano, comprenden al menos un ingrediente
activo, como se ha definido antes, junto con uno o más de sus
vehículos aceptables y opcionalmente otros ingredientes
terapéuticos. El(los) vehículo(s) debe(n) ser
"aceptable(s)" en el sentido de ser compatibles con los
otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para su
receptor.
Entre las formulaciones se incluyen las adecuadas
para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y
sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural).
Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de
dosificación unitaria, y se pueden preparar por cualquiera de los
procedimientos conocidos en la técnica de la farmacia. Dichos
procedimientos incluyen una etapa de asociar el ingrediente activo y
el vehículo que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En
general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e
íntimamente el ingrediente activo y los vehículos líquidos o
vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es
necesario, dando forma al producto, por ejemplo, en forma de
comprimido.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral se pueden presentar en forma de
unidades discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos,
conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente
activo; en forma de un polvo o gránulos; en forma de una solución o
una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en
forma de un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido se puede formar por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables. Los comprimidos por compresión se pueden preparar
comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una
forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado
con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante,
tensioactivo, o agente de dispersión. Los comprimidos moldeados se
pueden preparar moldeando una mezcla del compuesto en polvo
humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada.
Los comprimidos opcionalmente se pueden revestir o marcar, y se
pueden formular para proporcionar de este modo liberación lenta o
controlada del ingrediente activo.
Para aplicaciones tópicas, las formulaciones se
aplican preferiblemente en forma de una pomada o crema. Cuando se
formula como una pomada, los ingredientes activos se pueden usar con
una base de pomada parafínica o miscible con agua. Alternativamente,
los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una
base para crema de aceite en agua.
Si se desea, la fase acuosa de la base para crema
puede incluir, por ejemplo, al menos un alcohol polihídrico al 30%
en peso/peso, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos
hidroxilo tales como propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol y polietilenglicol, y sus mezclas. Las formulaciones
tópicas pueden incluir convenientemente un compuesto que potencia la
absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel,
u otras zonas afectadas. Entre los ejemplos de dichos potenciadores
de la penetración dérmica se incluyen dimetilsulfóxido y análogos
relacionados.
Entre las formulaciones adecuadas para
administración tópica en el ojo también se incluyen gotas para ojos,
en las que el ingrediente activo esta disuelto (o suspendido) en un
vehículo adecuado, especialmente en disolvente acuoso para el
ingrediente activo.
Entre las formulaciones adecuadas para
administración tópica en la boca se incluyen pastillas que contienen
el ingrediente activo, preferiblemente en una base de aroma,
normalmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden
el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y
glicerina, o sacarosa y acacia; y elixires bucales que comprenden el
ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.
Las formulaciones para administración rectal se
pueden presentar en forma de un supositorio con una base adecuada
que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un estearato.
Las formulaciones adecuadas para administración
nasal, en las que el vehículo es un sólido, incluyen un polvo grueso
que tiene un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de
aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrómetros, que se
administra por inhalación rápida por el conducto nasal. Entre las
formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para
administrar, por ejemplo, como un pulverizador nasal o gotas
nasales, se incluyen soluciones acuosas o aceitosas del ingrediente
activo.
Las formulaciones adecuadas para administración
vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles,
pastas, espumas o formulaciones para pulverizador, que contienen
además del ingrediente activo los vehículos que se sabe en la
técnica que son adecuados.
Entre las formulaciones adecuadas para
administración parenteral se incluyen soluciones para inyección
estériles acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostatos, y solutos que hacen la formulación
isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones
estériles acuosas o no acuosas que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden
presentar en envases de dosis unitaria o de múltiples dosis, por
ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un
estado liofilizado que sólo requiere la adición del vehículo líquido
estéril, por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de
usar. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección
extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles
del tipo descrito previamente. Se prefieren particularmente
formulaciones para administración
intramuscular.
intramuscular.
Las formulaciones de dosificación unitaria
preferidas son las que contienen una dosis diaria o subdosis diaria,
como se ha citado antes en la presente memoria descriptiva, o una de
sus fracciones adecuadas, de un ingrediente
activo.
activo.
Hay que entender, que además de los ingredientes
particularmente mencionados, las formulaciones de esta invención
pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo
en cuenta el tipo de formulación en cuestión. Por ejemplo, las
adecuadas para administración oral pueden incluir agentes de
sabor.
La presente invención proporciona además
composiciones veterinarias que contienen al menos un ingrediente
activo como se ha definido antes, junto con un vehículo veterinario
para éste.
Los vehículos veterinarios son materiales útiles
para el propósito de administrar la composición, y pueden ser
materiales sólidos, líquidos o gaseosos para el propósito de
administrar la composición, y por lo demás son inertes o aceptables
en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente
activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar por
vía oral, parenteral o por cualquier otra vía deseada.
Para administración oral las composiciones pueden
estar en forma de un comprimido, gránulo, alimentación por vía oral
para animales, pasta, sello, cápsula o complemento nutricional. Los
gránulos se pueden preparar por las técnicas conocidas de
granulación en húmedo, precompresión o doble compresión. Se pueden
administrar a animales mediante un vehículo líquido inerte para
formar de este modo una alimentación por vía oral para animales, o
en una suspensión con agua o base de aceite. Preferiblemente, se
incluyen ingredientes auxiliares adicionales, tales como agentes de
dispensación.
Se puede encontrar información adicional para la
formulación, por ejemplo en la patente de EE.UU. 5.079.252.
Los puntos de fusión se determinan en un aparato
de punto de fusión capilar Thomas-Hoover y no están
corregidos. Los resultados se muestran en la Tabla I anterior. Los
espectros de IR se registran en muestras en KBr, como soluciones
diluidas en cloroformo en ventanas de cloruro sódico enfrentadas, o
solas, con un espectrofotómetro Perkin-Elmer 1330, y
se muestran en la Tabla II.
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Los espectros de RMN ^{1}H se registran en un
espectrómetro General Electric QE de 300 MHz en disolventes
deuterados usando tetrametilsilano como referencia interna. Los
resultados se muestran en la Tabla III.
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La estereoquímica entorno al enlace
C_{2}-C_{3} de las fenotiazinas
4a-c y 4e-i se confirma por la
espectroscopía de RMN^{1}H que indica la presencia de un doblete
de metino a aproximadamente d 3,1 con J_{H-H} de
11 Hz. Los hidrógenos en C_{1,2} coinciden como un multiplete de
3H a d 2,3. Las asignaciones de los hidrógenos aromáticos H_{8,9}
se hacen de modo inequívoco fijándose en el débil acoplamiento meta
(J = 3,0 Hz) de H_{6-8}. Para distinguir entre las
formas isómeras 4 y 5a, se lleva a cabo un experimento de efecto
Overhauser nuclear diferencial. Se confirma la configuración del
átomo de azufre con respecto a los carbonos carbonílicos. Además,
las correlaciones 2D de estas y otras señales, permiten las
asignaciones de ^{13}C.
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Los datos de RMN^{13}C se registran en un
espectrómetro General Electric de 300 mHz en disolventes deuterados
usando tetrametilsilano como referencia interna y se muestran en la
Tabla IV.
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Tabla de correlación de RMN^{13}C
(DMSO-d_{6}) para las
2,3-dihidro-1H-fenotiazin-4(10H)-onas
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Se llevan a cabo análisis elementales (C, H, N, S
y halógeno). Los resultados se muestran en la Tabla V, donde los
análisis se indican sólo por los símbolos de los elementos.
También se obtuvieron los datos cristalográficos
para el compuesto 4b. Estos datos, junto con el refinamiento de la
estructura se encuentran en la siguiente Tabla VIa. Las longitudes
de enlace (\ring{A}) y ángulos (º) para el compuesto 4b se
encuentran en la siguiente Tabla VIb. En la Tabla VIc se dan las
coordenadas atómicas [x 10^{3}] y parámetros de desplazamientos
isotrópico equivalentes [\ring{A}^{2} x 10^{3}], donde
U(eq) se define como una tercera parte del tensor
ortogonalizado U_{ij}. El parámetro de desplazamiento anisotrópico
[\ring{A} x 10^{3}] para el compuesto 4b se presenta en la
siguiente Tabla IVd. El factor exponencial del desplazamiento
anisotrópico tiene la forma: -2\pi^{2}
[(ha*)^{2}U_{11}+....+ 2hka*b*U_{12}]. Las coordenadas de
hidrógenos (x 10^{4}) y parámetro de desplazamiento isotrópico
(\ring{A}^{2} x 10^{3}) para el compuesto 4b se muestran en la
Tabla VIe.
Las estructuras de rayos X determinadas para el
compuesto 4b, solo y dentro de la celdilla unidad, se muestran en la
Figura 1 y 2, respectivamente.
| Código de identificación | mll |
| Fórmula empírica | C_{16}H_{17}NO_{3}S |
| Peso-fórmula | 303,37 |
| Temperatura | 293(2) K |
| Longitud de onda | 0,71073 \ring{A} |
| Sistema cristalino | Ortorrómbico |
| Grupo espacial | Pca2_{1} |
| Dimensiones de la celdilla unidad | a = 13,257(4) \ring{A} \hskip0,5cm \alpha = 90º |
| b = 10,439(3) \ring{A} \hskip0,5cm \beta = 90º | |
| c = 10,875(3) \ring{A} \hskip0,5cm \gamma = 90º | |
| Volumen | 1505,0(8) \ring{A}^{3} |
| Z | 4 |
| Densidad (calculada) | 1,339 mg/m^{3} |
| Coeficiente de absorción | 0,224 mm^{-1} |
| F(000) | 640 |
| Tamaño del cristal | 0,13 x 0,52 x 0,26 mm |
| Intervalo de \theta para la recogida de datos | de 3,07 a 24,99º |
| Intervalos de los índices | 0\leq h \leq 15, 12 \leq k \leq 0, 0 \leq M \leq 12 |
| Reflexiones recogidas | 1399 |
| Reflexión independiente | 1399 (R_{int} = 0,0000) |
| Procedimiento de refinamiento | Matriz completa de mínimos |
| cuadrados en F^{2} | |
| Datos/restricciones/parámetros | 1399 / 1 /211 |
| Bondad del ajuste en F^{2} | 1,067 |
| Índices R finales [I>2\sigma(I)] | R1 = 0,0576, wR2 = 0,1177 |
| Índices R (todos los datos) | R1 = 0,1026, wR2 = 0,1419 |
| Parámetro de la estructura absoluta | -0,1(2) |
| Máximo y mínimo de difracción principales | 0,284 y -0,208 e \ring{A}^{-3} |
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Transformaciones de simetría usadas para generar
átomos equivalentes:
El
6-metil-2,4-dioxociclohexano-carboxilato
de terc-butilo,
6-metil-2,4-dioxo-ciclohexano-carboxilato
de metilo,
6-metil-2,4-dioxociclohexano-carboxilato
de etilo,
5-cloro-2-aminobencenotiol,
5-metil-2-aminobencenotiol,
y
5-bromo-2-aminobencenotiol,
se preparan por procedimientos de la bibliografía. Friary, R.J.;
Gilligan, J.M.; Szajewski, R.P.; Falci, K.J.; Franck, R. W. Síntesis
heterocíclica por acilación intramolecular de enaminas obtenidas de
aminoácidos. J. Org. Chem. 1973, 38,
3487-3490. Edafiogho, I.O.; Hinko, C.N.; Chang, H;
Moore, J.A.; Mulzac, D.; Nicholson, J.M.; Scott, K.R. Síntesis y
actividad anticonvulsionante de enaminonas. J. Med. Chem.
1992, 35, 2798-2805. Spencer, T.A.; Newton, M.D.;
Baldwin, S.W. Condensación de malonato de dietilo con
metil-vinil-cetona. J. Org.
Chem. 1964, 29, 787-789. Mital, R.; Jain, S.K.
Síntesis de algunos 2-aminobencenotioles
5-sustituidos y la conversión en fenotiazinas por
transposición de Smiles. J. Chem. Soc. (C) 1969,
2148-2150. El 2-aminotiofenol,
sodio, crotonato de etilo, acetoacetato de metilo, acetoacetato de
etilo, acetoacetato de terc-butilo, tiocianato de
potasio, 4-cloroanilina,
p-toluidina, y bromo, se obtienen de Aldrich
Chemical Company y se usan sin purificar.
A una solución recién preparada de sodio (17,78
g, 0,77 átomos-gramo) en metanol (220 ml) se añade
acetoacetato de metilo 89,66 g (0,77 moles) y la mezcla se agita en
un baño de hielo 15 min después de la adición. Se añade gota a gota
crotonato de etilo (100 ml de un producto al 96% \approx 88,13 g
(100%; 0,77 moles)) y la mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 30 min adicionales. Después del reflujo (2 h), se filtra el
enolato del
6-metil-2,4-dioxo-ciclohexano-carboxilato
de metilo, el cual se separa, y el residuo sólido se disuelve en una
cantidad mínima de agua fría. La solución acuosa se acidifica con
ácido sulfúrico (500 ml de una solución 2 M), el precipitado se
extrae con diclorometano (4 x 300 ml) y la fase orgánica se seca
sobre sulfato sódico. El residuo se evapora y el residuo
recristaliza en tolueno para dar el compuesto del título:
rendimiento, 37 g, 40%, p.f. 122-123ºC. Las aguas
madres de la reacción se evaporan a sequedad, se disuelven en agua
fría y se extraen con diclorometano (después de acidificar con el
mismo ácido sulfúrico 2 M usado previamente). Después de evaporar y
recristalizar en tolueno, el p.f. es idéntico al de la cosecha
original. Rendimiento total: 47 g; 51%.
El mismo procedimiento usado antes se modifica
usando una cantidad equivalente de etanol anhidro como disolvente y
acetatoacetato de etilo; rendimiento 93,4 g (47%); p.f.
89-91ºC (en acetato de etilo:éter de petróleo, p.e.
54ºC).
El mismo procedimiento usado antes se modifica
usando una cantidad equivalente de etanol anhidro como disolvente y
acetatoacetato de ter-butilo; rendimiento 90,2 g
(44%); p.f. 145-146ºC (p.f. bibl.
130-131,5ºC) en acetona:agua.
Se disuelven tiocianato potásico (38,8 g, 0,40
moles) y 4-cloroanilina (50,9 g, 0,40 moles) en 300
ml de ácido acético glacial. La solución se enfría por debajo de
10ºC en un baño de hielo mientras se agita, se añade gota a gota
bromo (10 ml, 0,40 moles) en ácido acético glacial (50 ml) en una
hora, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC con enfriamiento
externo. Se continua agitando durante 30 minutos adicionales. La
mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas.
La sal de hidrobromuro del
2-amino-6-clorobenzotiazol
5 (X = Cl) se lava con hexano (2 x 25 ml). La sal se disuelve en
agua caliente (300 ml) y el producto precipita por adición de
hidróxido sódico diluido (10%). El producto bruto se filtra y
recristaliza en etanol (p.f. 198-200ºC, rendimiento
16,47 g, 63,3%). Se calienta una mezcla de
2-amino-6-clorobenzotiazol
5 (15 g, 0,08 moles), hidróxido potásico (75 g, 1,34 moles) y agua
(150 ml) con agitación a reflujo, con nitrógeno durante 8 horas. La
reacción vigorosa disminuye lentamente. Después, la mezcla se diluye
con agua (20 ml) y se filtra. Se añade ácido acético 5 N al filtrado
con agitación vigorosa y se enfría hasta que es ácido con el papel
de pH. Los cristales amarillos se filtran, lavan con agua fría y
recristalizan en etanol absoluto, y se decoloran con Norit neutro.
Rendimiento del
5-cloro-2-aminobencenotiol
(6, X = Cl) 40%; p.f. 108-110ºC (bibl. 110ºC).
Se repite el mismo procedimiento con
p-toluidina para dar el
2-amino-6-metilbenzotiazol
5 ( X = CH_{3}) 12,47 g (87,4%); p.f. 128-130ºC
en metanol. Se prepara el
5-metil-2-aminobencenotiol
(6, X = CH_{3}) con 38% de rendimiento por hidrólisis catalizada
con hidróxido potásico durante 8 horas; p.f.
112-113ºC (bibl. 113-115ºC), en
etanol absoluto.
Se repitió el mismo procedimiento con
p-bromoanilina para dar el
2-amino-6-bromobenzotiazol
5 (X = Br) 21,47 g (94,4%); p.f. 213-214ºC, en
metanol. Se preparó el
5-bromo-2-aminobencenotiol
(6, X = Br) con 38% de rendimiento por hidrólisis catalizada con
hidróxido potásico durante 8 horas, p.f. 112-113ºC
(bibl. 113-115ºC), en etanol absoluto.
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de metilo, 7a (5,52 g, 30 mmoles) y 2-aminotiofenol,
6 (X = H, 3,75 g, 30 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 0,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción
forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que
quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se produce
precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza por
separado dos veces en MeOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4a (R = H), p.f. 218-221ºC se
encuentra en forma de cristales naranja claro; rendimiento: 1,47 g
(55,0%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de etilo, 7b (5,94 g, 30 mmoles) y 2-aminotiofenol,
6 (X = H, 3,75 g, 30 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 0,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción
forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que
quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se produce
precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza por
separado dos veces en EtOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4b (R = H), p.f. 201-202ºC se
encuentra en forma de cristales naranja claro; rendimiento: 1,80 g
(30,8%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de terc-butilo, 7c (3,10 g, 14 mmoles) y
2-aminotiofenol, 6 (X = H, 1,72 g, 14 mmoles), en
DMSO (10 ml) en un manta calefactora previamente calentada. La
mezcla de reacción se agita y refluye durante 10 min. Después de
enfriar, la mezcla de reacción forma un sólido. Los cristales se
filtran y las aguas madres que quedan se vierten en agua fría,
después de lo cual se produce precipitación adicional. Cada
precipitado se recristaliza por separado dos veces en MeOH y se
demuestra que son idénticos. Una muestra analítica de 4c (R = H),
p.f. 221-222ºC se encuentra en forma de cristales
naranja claro; rendimiento: 2,10 g (48,6%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de metilo, 7a (2,53 g, 13,7 mmoles) y
5-cloro-2-aminobencenotiol,
6 (X = Cl, 2,20 g, 13,75 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 0,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción
forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que
quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se produce
precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza por
separado dos veces en MeOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4e (R = Cl), p.f. 226-227ºC se
encuentra en forma de cristales naranja claro; rendimiento: 1,70 g
(36,7%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de etilo, 7b (2,6 g, 13,1 mmoles) y
5-cloro-2-aminobencenotiol,
6 (X = Cl, 2,0 g, 13,1 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 0,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción
forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que
quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se produce
precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza por
separado dos veces en EtOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4f (R = Cl), p.f. 229-230ºC se
encuentra en forma de cristales naranja claro; rendimiento: 2,05 g
(49,4%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de terc-butilo, 7c (1,42 g, 6,3 mmoles) y
5-cloro-2-aminobencenotiol,
6 (X = Cl, 1,00 g, 6,3 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 10 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción
forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que
quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se produce
precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza por
separado dos veces en MeOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4g (R = Cl), p.f. 261-262ºC se
encuentra en forma de cristales naranja claro; rendimiento: 1,12 g
(50,9%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de metilo, 7a (0,83 g, 4,5 mmoles) y
5-metil-2-aminobencenotiol,
6 (X = Me, 0,83 g, 4,5 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 0,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción
forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que
quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se produce
precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza por
separado dos veces en MeOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4h (R = Me), p.f. 225ºC se encuentra en forma
de cristales naranja claro; rendimiento: 0,39 g (21,7%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de etilo, 7b (1,43 g, 7,2 mmoles) y
5-metil-2-aminobencenotiol,
6 (X = Me, 1,0 g, 7,2 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 0,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción
forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que
quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se produce
precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza por
separado dos veces en EtOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4i (R = Me), p.f. 224ºC se encuentra en forma
de cristales naranja claro; rendimiento: 0,50 g (21,9%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de terc-butilo, 7c (3,09 g, 13,7 mmoles) y
2-aminotiofenol, 6 (X = H, 1,71 g, 13,7 mmoles), en
DMSO (10 ml) en un manta calefactora previamente calentada. La
mezcla de reacción se agita y refluye durante 0,5 h. Después de
enfriar, la mezcla de reacción forma un sólido. Los cristales se
filtran y las aguas madres que quedan se vierten en agua fría,
después de lo cual se produce precipitación adicional. Cada
precipitado se recristaliza por separado dos veces en MeOH y se
demuestra que son idénticos. Una muestra analítica de 4d (R = H),
p.f. 278ºC se encuentra en forma de cristales naranja claro;
rendimiento: 0,46 g (15,4%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de metilo, 7a (1,43 g, 7,7 mmoles) y
5-bromo-2-aminobencenotiol,
6 (X = Br, 1,44 g, 7,7 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 0,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción
forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que
quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se produce
precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza por
separado dos veces en MeOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4j (R = Br), p.f. 186-189ºC se
encuentra en forma de cristales naranja claro; rendimiento: 0,14 g
(13,9%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de etilo, 7b (5,94 g, 30 mmoles) y
5-bromo-2-aminobencenotiol,
6 (X = Br, 5,8 g, 30 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 0,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción
forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que
quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se produce
precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza por
separado dos veces en MeOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4k (R = Br), p.f. 201-203ºC se
encuentra en forma de cristales naranja claro; rendimiento: 2,24 g
(56,7%).
Se pone una mezcla de
6-metil-2,4-dioxociclohexano-1-carboxilato
de terc-butilo, 7c (1,42 g, 6,3 mmoles) y
5-bromo-2-aminobencenotiol,
6 (X = Br, 1,0 g, 4,5 mmoles), en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
calienta a 155ºC durante 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla
de reacción forma un sólido. Los cristales se filtran y las aguas
madres que quedan se vierten en agua fría, después de lo cual se
produce precipitación adicional. Cada precipitado se recristaliza
por separado dos veces en MeOH y se demuestra que son idénticos. Una
muestra analítica de 4l, R = B3, p.f. 191-194ºC se
encuentra en forma de cristales naranja claro; rendimiento: 1,99 g
(77%).
Se pone una mezcla de
7-Bromo-3-carbo-terc-butoxi-2-metil-2,3-dihidro-1H-fenotiazin-4[10H]-ona
(4l, R = Br, 3,09 g, 13,7 mmoles) en DMSO (10 ml) en un manta
calefactora previamente calentada. La mezcla de reacción se agita y
refluye durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción forma
un sólido. Los cristales se filtran y las aguas madres que quedan se
vierten en agua fría, después de lo cual se produce precipitación
adicional. Cada precipitado se recristaliza por separado dos veces
en MeOH y se demuestra que son idénticos. Una muestra analítica de
4m (R = Br), p.f. 250ºC (desc.) se encuentra en forma de cristales
naranja claro; rendimiento: 2,67 g (63,2%).
Las evaluaciones iniciales para la actividad
anticonvulsiva incluyen los procedimientos de ensayo de fases I, VIA
y VIB. Estos ensayos se llevan a cabo por vía intraperitoneal en
ratones Carworth Farms Nº 1 (CF1) macho, que pesan
18-25 g (Fase I) o por vía oral en ratas
Sprague-Dawley, que pesan 100-150 g
(Fases VIA y VIB). La evaluación se basa en tres ensayos:
electrochoque máximo (MES), subcutáneo (scMet), y ensayo de barra
giratoria para la toxicidad neurológica (Tox). (a) Proyecto de
cribado anticonvulsivo, Programa de desarrollo de fármacos
antiepilépticos, National Institutes of Health, DHEW Publ (NIH)
(EE.UU.) 1978, NIH 78-1093. (b) Porter, R.J.;
Cereghino, J.J.; Gladding, G.D.; Hessie, B.J.; Kupferberg, H.J.;
Scoville, B.; White, B.G. Programa de desarrollo de fármacos
antiepilépticos. Cleveland Clin. Q. 1984, 51,
293-305. (c) Krall, R.L.; Penry, J.K.; White, B.G.;
Kupferberg, H.J.; Swinyard, E.A. Desarrollo de fármacos
antiepilépticos: II Cribado de fármacos anticonvulsivos.
Epilepsia 1978, 19, 400-428. En el ensayo de
MES, se provocan convulsiones por electrochoque máximo con una
corriente alterna de 60 ciclos de 50 mA de intensidad
(5-7 veces la necesaria para provocar ataques con
electrochoque mínimo) suministrados mediante electrodos en la córnea
durante 0,2 segundos. Se pone una gota de solución salina al 0,9% en
el ojo antes de aplicar los electrodos con el fin de evitar la
muerte del animal. La supresión del componente de extensión tónico
en la extremidad posterior de la convulsión se define como
protección y los resultados se expresan como el número de animales
protegidos/el número de animales ensayados.
En el ensayo de MET sc, se administran ochenta y
cinco mg/kg de pentilentetrazol, que induce convulsiones en más de
95% de los ratones, en forma de una solución al 0,5% por vía
subcutánea en la línea media posterior. El animal se observa durante
30 minutos. El fracaso en la observación incluso de una convulsión
umbral (un solo episodio de espasmos clónicos de al menos 5 segundos
de duración) se define como protección y los resultados se expresan
como el número de animales protegidos/el número de animales
ensayados.
El ensayo de la barra giratoria se usa para
evaluar la neurotoxicidad. El animal se pone en una barra de
plástico nudosa de 2,54 cm de diámetro que gira a 6 rpm. Los ratones
normales pueden permanecer en una barra giratoria a esta velocidad
indefinidamente. La toxicidad neurológica se define como el fracaso
del animal para permanecer en la barra durante 1 minuto, y los
resultados se expresan como el número de animales que presentan
toxicidad/el número de animales ensayados.
En la fase I, los compuestos se suspenden en
metilcelulosa acuosa al 0,5% y se administrar por vía
intraperitoneal con tres niveles de dosificación (30, 100, y 300
mg/kg), anotando la actividad anticonvulsiva y deficiencia motora a
los 30 min y 4 h (y en algunos casos a las 2 h y 6 h) después de la
administración. Los resultados de los ensayos de la fase I se
muestran en la Tabla VII.
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^{a}Programa ClogP: versión 1.0.3. BioByte
Corp. Claremont, CA 91711. ^{b}Ensayo de pentilentetrazol
subcutáneo (número de animales protegidos/número de animales
ensayados). ^{c}Ensayo de electrochoque máximo (número de animales
protegidos/número de animales ensayados). ^{d}Toxicidad en barra
giratoria (número de animales que presentan toxicidad/número de
animales ensayados). ^{e}A las 2 h, 1/3 animales protegidos en
MES, 1/3 tóxicos; a las 6 h, 0/3 animales protegidos en MES, 0/3
tóxicos. ^{f}A las 0,25 h, 2/3 animales protegidos en MES,
^{g}actividad convulsiva continua. ^{h}Muerte después de
convulsión continua, nd = no determinado.
Para diferenciar los resultados entre diferentes
especies de roedores, posteriormente se evalúa la actividad por vía
oral (po) de 4b (X = H), así como 4a (R = H), 4e (R = Cl), 4f (R =
Cl) y 4i (R = CH_{3}), en la rata (Fase VIA o VIB). Los datos se
muestran en la Tabla VIII.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
^{a}Para detalles véase la sección
experimental. ^{b}Ensayo de electrochoque máximo. ^{c}Toxicidad
en barra giratoria. ^{d}Resultados de un ensayo repetido. nd = no
determinado.
Obsérvese, que la cuantificación de la eficacia
de 4b resulta ser difícil. Una primera medición de DE_{50} de 13,9
mg/kg contrasta con una segunda medición de DE_{50} de 47,2 mg/kg
y una DT_{50} > 500 mg/kg, indicando un índice de protección
(DT_{50}/DE_{50}) > 10,6. Esta disparidad en los resultados
de DE_{50} probablemente resulta de las dificultades de
solubilidad, puesto que estos compuestos son altamente insolubles en
agua.
Se lleva a cabo un ensayo TTE de la fenotiazina
inactiva 4d (R = H) en fase I. Piredda, S.G.; Woodhead, J.H.;
Swinyard, E.A. Efecto de la intensidad de los estímulos en el perfil
de la actividad anticonvulsiva de la fenitoina, etosuximida y
valproato. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985, 232,
741-745. El ensayo TTE es un modelo de convulsiones
electroconvulsivas clínicamente no selectivas, que identifica
compuestos que suben el umbral de convulsión, así como los que
previenen la proliferación de convulsiones. Además, este ensayo
puede identificar ciertos compuestos que son inactivos tanto por los
ensayos MES como por los MET sc. El ensayo TTE es similar al cribado
de MES pero usa un nivel inferior de corriente eléctrica. La
corriente inferior hace que el ensayo de TTE sea más sensible, pero
que discrimine menos que el cribado por MES. Esta capacidad hace que
el modelo sea atractivo porque permite identificar compuestos que
pueden haber sido omitidos por el cribado de identificación patrón.
Si se encuentra que un compuesto tiene actividad significativa en el
ensayo de TTE mientras que permanece inactivo en el recribado de
MES, se convierte en un candidato para ensayos más avanzados. Estos
compuestos activos por TTE pueden representar compuestos que actúan
por nuevos mecanismos.
Se tratan veinte ratones previamente con 100
mg/kg de compuesto de ensayo. A varios intervalos de tiempo (15 min,
30 min, 1 h, 2 h y 4 h) después del tratamiento con el compuesto de
ensayo, cuatro ratones en cada punto de tiempo se estimulan con 12,5
mA de corriente eléctrica durante 0,2 s mediante electrodos en la
córnea. Esta estimulación produce una convulsión TTE en los
animales. Para cada intervalo de tiempo, los resultados se expresan
como una relación del número de animales protegidos frente al número
de animales ensayados. Los resultados para 4d se muestran en la
Tabla IX.
^{a} Véase la referencia 12. ^{b}Número de
animales protegidos/número de animales ensayados. ^{c}Resultados
de un ensayo repetido. nd = no determinado.
Claims (9)
1. Uso de un compuesto de fenotiazina de
fórmula:
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la
que R_{1} es H o -COOR, en el que R se selecciona del grupo
constituido por grupos alquilo ramificados o sin ramificar que
contienen de 1 a 4 átomos de carbono, y en la que X se selecciona de
H, grupos alquilo ramificados o sin ramificar que contienen de 1 a 4
carbonos, y halógeno, para preparar una composición farmacéutica
para tratar crisis de gran mal y parciales en un
mamífero.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X es H, R_{1} es COOR, y R es metilo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X es H, R_{1} es COOR, y R es etilo.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X es Cl, R_{1} es COOR, y R es metilo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X es Cl, R_{1} es COOR, y R es etilo.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X es metilo, R_{1} es COOR, y R es etilo.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X es Br, R_{1} es COOR, y R es metilo.
8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X es Br, R_{1} es COOR, y R es etilo.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el
que X es Br, R_{1} es COOR, y R es terc-butilo.
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