ES2213207T3 - Sales dimesilato de los ligandos del neuropeptido y. - Google Patents

Abstract

LA SAL DE DIMESILATO DEL CIS - 1 -(3 - ETOXIFENIL) - 1 (4 - FENILPIPERAZIN - 1 - IL) - 4 - METIL - CICLOHEXANO TIENE EXCELENTES PROPIEDADES Y ES UTIL PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS FISIOLOGICOS ASOCIADOS A UN EXCESO DE NEUROPEPTIDO Y.

Description

Sales dimesilato de los ligandos del neuropéptido Y'.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención se refiere a la sal dimesilato del cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano (compuesto 1), el cual se une selectivamente a los receptores del neuropéptido Y en los mamíferos. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto 1. Además se refiere al uso del compuesto 1 y a composiciones que contienen el compuesto 1 en la preparación de un medicamento para tratar los trastornos fisiológicos asociados con un exceso del neuropéptido Y, especialmente en trastornos de la alimentación y determinadas enfermedades cardiovasculares.

Descripción de la técnica relacionada

El neuropéptido Y, un péptido aislado por primera vez en 1982, está ampliamente distribuido en las neuronas centrales y periféricas, y es responsable de multitud de efectos biológicos en el cerebro y en la periferia. Varios estudios animales han mostrado que la activación de los receptores del neuropéptido Y_{1} está relacionada con la vasoconstricción, Wahlestedt et al., Regul. Peptides, 13: 307-318 (1986), Mc Cauley y Westfall, J. Pharmacol. Exp. Ther. 261: 863-868 (1992) y Grundemar et al., Br. J. Pharmacol. 105:45-50 (1992); y con la estimulación del comportamiento del consumo, Flood y Morley, Peptides, 10:963-966 (1989), Leibowitz y Alexander, Peptides, 12:1251-1260 (1991) y Stanley et al., Peptides, 13:581-587 (1992).

Grundemar y Hakanson, TiPS, Mayo 1994 [Vol. 15], 153-159, afirman que, en los animales, el neuropéptido Y es estímulo poderoso de la ingesta de comida y un inductor de la vasoconstricción que provoca hipertensión. Asimismo señalan que niveles bajos del neuropéptido Y están asociados con la pérdida de apetito. Estas referencias indican claramente que los compuestos que inhiben la actividad de esta proteína reducirán la hipertensión y el apetito en animales.

La sal clorhidrato del cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano se describe en la Solicitud Internacional PCT/US95/14472, la cual se publica como documento WO 96/14307. La descripción de la Solicitud Internacional se incorpora por ello como referencia en la presente.

Resumen de la invención

Los compuestos que interactúan con los receptores del NPY1 y que inhiben la actividad del neuropéptido Y en estos receptores son útiles para tratar los trastornos fisiológicos asociados con un exceso de neuropéptido Y, como los trastornos de la alimentación, por ejemplo, obesidad y bulimia, y determinados trastornos vasculares, por ejemplo, hipertensión.

El compuesto incluido en la presente invención es el de fórmula:

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En otro aspecto, esta invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, esta invención incluye la forma polimorfa A y la forma polimorfa B del compuesto 1.

Descripción detallada de la invención

Las sales del cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpipera-zin-1-il)-4-metil- ciclohexano se preparan fácilmente mediante los procedimientos descritos en el documento WO 96/14307.

La preparación de la base libre requerida se realiza con una reacción de Strecker utilizando 4-metilciclohe-xanona, cianuro potásico y 1-fenilpiperazina en agua para dar el cis y el trans 1-ciano-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano (Maddox, V. Harold, et al., J. Med. Chem. 8: págs. 230 (1965)). La reacción de este material con el cloruro de 3-etoxifenilmagnesio en tetrahidrofurano (reacción de Bruylants) produce el desplazamiento del radical cianuro y la formación del trans-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano que es predominante (Maddox, V. Harold, et al., J. Med. Chem. 8: págs. 230 (1965)). La base libre se purificó mediante dos recristalizaciones en etanol con una pequeña cantidad de ácido acético.

El procedimiento sintético se ilustra en el siguiente esquema de reacción.

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Las sales del cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpipera-zin-1-il)-4-metil-ciclohexano se preparan fácilmente disolviendo la base libre en un disolvente orgánico como la acetona o el acetato de etilo, o una mezcla de disolventes. Se añade una cantidad estequiométrica del contraión. La precipitación de la sal se produce rápidamente y el precipitado inicial se redisuelve a continuación y vuelve a precipitar.

Se ha visto que las sales anteriormente conocidas del cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano son insolubles y/o tienen una mala estabilidad química. Por ejemplo, la sal fumarato tiene una baja solubilidad (40 \mug/ml) en agua y una baja biodisponibilidad en perros (2% - 18%). El diclorhidrato tiene una buena solubilidad en agua (1 mg/ml) y biodisponibilidad en perros (75%), pero se ha visto que es inestable en el estado sólido.

Hemos descubierto que la sal dimesilato (compuesto 1) tiene una solubilidad de 31 mg/ml, buena estabilidad y biodisponibilidad; estas excelentes propiedades la hacen útil para las aplicaciones farmacéuticas.

Se han descubierto y caracterizado dos formas polimorfas de la sal dimesilato. Se ha probado que la forma A es la forma preferida. El uso de la acetona como disolvente para el aislamiento generalmente hace que precipita o la forma B, o una mezcla de las formas B y A. Ambas formas tienen patrones de difracción de rayos X y puntos de fusión únicos. La DSC (Calorimetría de Barrido Diferencial) de la forma B revela que la fusión comienza con 145°C seguida de una recristalización del fundido para proporcionar la forma A y una fusión final de la forma A a 164,7°C. Estos acontecimientos se confirmaron utilizando microscopía de fusión.

"Los compuestos A y B tienen un espaciado d en la difracción de rayos X, que se muestra en las tablas 1 y 2".

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La evaluación de la forma A con humedad elevada indicó que la sal no es higroscópica a humedades por debajo del 90%. La estabilidad química se comprobó a 70°C, a humedad ambiente y a 40°C con 75% HR, y en una caja iluminada con luz fluorescente, no observándose degradación. La solubilidad acuosa de la forma A aislada de la sal dimesilato es de 31 mg/ml.

Como el compuesto 1 es un antagonista eficaz del receptor del neuropéptido Y1, resulta valioso para el tratamiento de una amplia gama de trastornos clínicos, que se caracterizan por la presencia de un exceso del neuropéptido Y. Por ello, la invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento o prevención de un trastorno fisiológico asociado con un exceso del neuropéptido Y. El término "trastorno fisiológico asociado con un exceso de neuropéptido Y" engloba a aquellos trastornos asociados con una estimulación inapropiada de los receptores del neuropéptido Y, independientemente de la cantidad real de neuropéptido Y presente en la localización.

Estos trastornos fisiológicos incluyen:

trastornos o enfermedades del corazón, de los vasos sanguíneos o del sistema renal, como vasoespasmo, insuficiencia cardíaca, shock, hipertrofia cardíaca, aumento de presión sanguínea, angina, infarto de miocardio, muerte cardíaca súbita, arritmia, enfermedad vascular periférica y trastornos renales anormales, como alteración de flujos o de fluidos, transporte anormal de masas, o insuficiencia renal;

trastornos relacionados con un aumento de la actividad nerviosa simpática, por ejemplo, durante o después de la cirugía de la arteria coronaria, y operaciones y cirugía del tracto gastrointestinal;

enfermedades cerebrales y enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, como infarto cerebral, neurodegeneración, epilepsia, accidentes cerebro-vasculares y trastornos relacionados con accidentes cerebro-vasculares, vasoespasmo cerebral y hemorragia, depresión, ansiedad, esquizofrenia y demencia;

trastornos relacionados con el dolor o la nocicepción;

enfermedades relacionadas con la motilidad y secreción gastrointestinal anormal, como formas diferentes de íleo, incontinencia urinaria y enfermedad de Crohn;

trastornos relacionados con una ingesta anormal de comida y bebida, como la obesidad, la anorexia y la bulimia, y los trastornos metabólicos;

trastornos relacionados con la disfunción sexual y trastornos de la reproducción;

trastornos o alteraciones asociados con la inflamación;

enfermedades respiratorias, como el asma y trastornos relacionados con el asma y la broncoconstricción y

enfermedades relacionadas con una liberación anormal de hormonas, como la hormona leutinizante, la hormona de crecimiento, la insulina y la prolactina. Véase la patente estadounidense 5.504.094.

La utilidad farmacéutica del compuesto 1 viene indicada por el siguiente ensayo para la actividad del receptor NPY1 humano.

Ensayo de la actividad de unión al receptor NPY1 humano Preparación de la membrana

Se recogieron a las 42-48 horas células Sf9 infectadas con baculovirus que expresan los receptores NPY Y1 humanos recombinantes, tiempo tras el cual se produjo la sedimentación de los lotes de 500 ml de suspensión celular mediante centrifugación. Cada sedimento se resuspendió en 30 ml de tampón de lisis (10 mM de HEPES, 250 mM de sacarosa, 0,5 \mug/ml de leupeptina, 2 \mug/ml de aprotonina, 200 \muM de PMSF y 2,5 mM de EDTA, pH 7,4) y se homogeneizaron suavemente con unos 50 golpes utilizando un homogeneizador Dounce. El homogeneizado se centrifugó a 4°C durante 10 minutos a 536 x g para que sedimenten los núcleos. Se recogió el sobrenadante en un tubo nuevo y se centrifugó dos veces en el mismo tampón a 48.000 x g durante 40 minutos. El sedimento final se resuspendió en 10 ml de PBS con 5 mM de EDTA mediante homogeneización Dounce y se almacenó el alícuotas a 80°C.

Ensayo de unión al [^{125}I]PYY

Se lavaron membranas purificadas con PBS y se resuspendieron mediante pipeteo suave en tampón de unión [50 mM de Tris(HCl), 5 mM de KCl, 120 mM de NaCl, 2 mM de CaCl_{2}, 1 mM de MgCl_{2}, 0,1% de albúmina de suero bovino (BSA), pH 7,4]. Se añadieron membranas (5 \mug) a tubos de polipropileno siliconizados (Sigmacote, Sigma) además de 0,050 nM de [^{125}I]PYY(porcino) para el análisis de competición, o 0,010-0,500 nM de [^{125}I] PYY (porcino) para el análisis de saturación. Para la evaluación de los efectos del nucleótido guanina sobre la afinidad del receptor, se añadió GTP hasta una concentración final de 100 \muM. Se añadieron desplazadores en frío en unas concentraciones que oscilaban desde 10^{-12} M hasta 10^{-6} M para dar un volumen final de 0,250 mL. Se determinó una unión no específica en presencia de 1 \muM de NPY (humano), siendo responsable de menos del 10% de la unión total. Después de 2 horas de incubación a temperatura ambiente, la reacción se terminó por filtración a vacío rápida. Las muestras se filtraron a través de filtros Whatman GF/C impregnados previamente (1,0% de polietilenemina durante 2 horas) y se lavaron 2 veces con 5 ml de tampón de unión frío sin BSA. La radioactividad unida restante se midió por contaje gamma. Para estimar los Bmax, Kd y Ki, los resultados de los experimentos de unión se analizaron utilizando el software SigmaPlot (Jandel).

El compuesto 1 se puede administrar por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o por pulverización, o por vía rectal en formulaciones de dosis única que contienen vehículos y adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionales no tóxicos. El término parenteral, como se utiliza en la presente, incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular, intraesternal o técnicas de infusión. Además, se proporciona una formulación farmacéutica que contiene el compuesto 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto 1 pueden estar en una forma apropiada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, tabletas para disolver en la boca, grágeas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos, emulsiones, cápsulas de gelatina dura o blanda, o jarabes o elixires.

Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas, pudiendo contener dichas composiciones uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente atractivas y agradables. Los comprimidos contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente no aceptables no tóxicos, que son apropiados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes, pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, como el carbonato cálcico, el carbonato sódico, la lactosa, el fosfato cálcico o el fosfato sódico; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo, almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo el estearato de magnesio, el ácido esteárico o el talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos, o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal, obteniéndose así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, se puede emplear materiales para lograr una liberación retardada, como el monoesestearato o el diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina duras, donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen el material activo mezclado con excipientes apropiados para la preparación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes suspensores, por ejemplo, carboxihipromelosa sádica, hipromelosa, hidropropilhipromelosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido que existe de forma natural, como por ejemplo, la lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, el estearato de polioxietileno o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, el heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo, el monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, como por ejemplo, el monooleato de polietileno sorbitan. Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo, el etil, o el n-propil p-hidroxibenzoato, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes aromatizantes, y uno o más agentes edulcorantes, como la sacarosa o la sacarina.

Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo, el aceite de cacahuete, el aceite de oliva, el aceite de sésamo, el aceite de coco o en un aceite mineral, como la parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo, cera de abeja, parafina sólida o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes, como los mencionados anteriormente, y agentes aromatizantes para obtener preparaciones orales agradables. Estas composiciones se pueden conservar mediante adición de un anti-oxidante como el ácido ascórbico.

Los polvos dispersables y gránulos apropiados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua, proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor, y uno o más conservantes. Son ejemplo de agentes dispersantes o humectantes, y agentes suspensores apropiados los mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en forma de emulsiones oleosas en agua. La fase oleosa también puede ser un aceite vegetal, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina líquida o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser gomas que existen de forma natural, por ejemplo, la goma arábiga o la goma de tragacanto, fosfátidos que existen de forma natural, por ejemplo, la soja, la lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo, el monooleato de sorbitan y productos de condensación de dichos ésteres parciales, con óxido de etileno, por ejemplo, el monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes o saborizantes.

Los jarabes y los elixires se pueden formular con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes, y agentes suspensores que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución inyectable estéril, o una suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear figura el agua, la solución Ringer y una solución isotónica de cloruro sódico. Además, se utilizan convencionalmente aceites estériles fijados como disolvente, o medio suspensor. Con este objetivo, se puede emplear cualquier aceite fijado insípido, incluyendo los mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se pueden utilizar ácidos grasos, como el ácido oleico.

El compuesto 1 también se puede administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente apropiado no irritante, que es sólido a temperaturas normales, pero líquido a la temperatura rectal y que, por consiguiente, se fundirá en el recto para liberar de este modo el fármaco. Dichos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles.

El compuesto 1 se puede administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, puede suspenderse o disolverse en el vehículo. De forma ventajosa, se pueden disolver en el vehículo adyuvantes, como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponadores.

Los niveles de dosificación del orden de 0,1 mg a aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal son útiles en el tratamiento de los trastornos señalados anteriormente (aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente y por día). La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales vehículo para obtener una dosificación única, variarán dependiendo del individuo tratado y del modo particular de administración. Las formas unitarias de dosificación contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo.

Sin embargo, se entenderá, que el nivel de dosis específico para un paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción, combinación con fármacos y la gravedad de la enfermedad particular para la que se va a utilizar la terapia.

Ejemplo 1 Cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metil-ciclohexano a. 1-(1-Ciano-4-metilciclohexil)-4-fenil-piperazina

Se suspendió N-piperazinza (37 ml, 40 g, 245 mmol) en 300 ml de agua. El pH se ajustó entre 3 y 4 utilizando HCl 10% y NaOH 25%. Se añadió 4-metil-ciclohexanona (30 ml, 27 g, 244 mmol) seguida de KCN (16 g, 245 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente, tiempo durante el cual el producto solidificó. El producto se recogió por filtración, se lavó con agua, se trituró con 2-propanol, se filtró y se secó en una estufa al vacío durante la noche a 50°C, dando 58 g (84% de rendimiento) del producto deseado como una mezcla de aproximadamente 2:1 de diastereómeros. Tlc Rf = 0,25 y 0.3 en 9:1 hexano:acetato de etilo.

b. 3-Bromo-etoxi benceno

Se suspendió hidruro sódico (18,4 g, dispersión oleosa 60%, 460 mmol) en 1000 ml de DMF y se enfrió hasta alcanzar 0°C. Se dispuso 3-bromofenol (72 g, 419 mmol) en un embudo de goteo, se fundió con un cañón de calor y se añadió lentamente. Después de la adición, la mezcla se agitó 30 min a 0°C. Se añadió a continuación gota a gota yoduro de etilo (40 ml, 78 g, 503 mmol) y la mezcla se agitó 12 horas dejando que se calentase hasta alcanzar la temperatura ambiente. La reacción se paró a continuación añadiendo cuidadosamente agua (1000 ml), extrayéndose a continuación 4 x 500 ml de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron 8 x 200 ml de H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se destiló a vacío y se recogió la fracción hirviente > 120°C, dando 70 g del producto deseado (rendimiento 84%). Densidad = 1,47 g/ml.

c. Se suspendieron virutas de magnesio (3,4 g, 140 mmol) en 20 ml de THF seco en argón. Se añadió dibromoetano (2 ml, 7 mmol) para activar el magnesio. Se añadió gota a gota 3-bromo-etoxi benceno (20 g, 13,5 ml, 99 mmol). Después de completar la adición, la mezcla se diluyó con 80 ml de THF seco y se sometió a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se añadió 1-(1-ciano-4-metilciclohexil)-4-fenil-piperazina (20 g, 70 mmol) como un sólido de una sola vez. La reacción se agitó a 70°C durante 12 horas, y se enfrió hasta alcanzar 0°C y se paró mediante adición lenta de una solución de NH_{4}Cl hasta que se formaron dos fases. El sólido se filtró y se desechó, y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en etanol (500 ml). Se añadió hidróxido potásico (20 g, 350 mmol) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 60°C durante cuatro horas. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se suspendió en agua fría y se filtró. El sólido se lavó con etanol frío, se recristalizó a continuación en 2-propanol:ácido acético 100:0,4 dando 14,5 g del producto del título puro,
p.f. = 79-80°C.

Ejemplo 2 Sal dimesilato del cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpipera-zin-1-il)-4-metil-ciclohexano

Una porción de 6 g del producto del ejemplo 1 se cargó en 90 ml de acetona, produciendo una solución transparente. Se añadieron 2,3 ml (3,55 eq) de ácido metanosulfónico. La cristalización comenzó inmediatamente. La suspensión resultante se agitó en condiciones ambientales durante la noche. El producto se recogió por filtración y se secó a vacío a 45°C. Se obtuvo un rendimiento de peso de 7,3 g, 97,3%. Se vio mediante DSC y difracción de rayos X que este material era la forma B.

Conversión en la forma A

La forma B se puede convertir en la forma A en isopropanol, o en acetato de etilo en condiciones ambientales durante 72 horas, o más eficientemente de la siguiente manera. Se cargó una porción de 5 g de forma B en 150 ml de acetato de etilo. La suspensión se calentó a reflujo durante 15 minutos. El calor se retiró, y se dejó enfriar la suspensión hasta alcanzar la temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se granuló en condiciones ambientales durante 2 horas y el producto se recogió por filtración. El rendimiento del peso fue de 4,41 g, 88,2%. Se vio mediante DSC y difracción de rayos X que este material era la forma A.

Claims (9)

1. El compuesto que es el dimesilato de cis-1-(3-etoxifenil)-1-(4-fenilpiperazin-1-il)-4-metilciclohexano.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la forma polimórfica A y que tiene picos característicos de modelos de espaciado d en la difracción de rayos X 11, 01, 8,735, 5,941, 4,869, 4,667, 4,272, 4,116 y 3,614.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la forma polimórfica B y que tiene picos característicos de modelos de espaciado d en la difracción de rayos X 11, 38, 7,957, 6,913, 5,650, 5,466, 4,623, 4,267, 4,216, 4,094 y 3,919.

4. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno fisiológico en un mamífero caracterizado por la presencia de un exceso del neuropéptido Y.

6. Un procedimiento para preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que incluye:

a. suspender el compuesto de la reivindicación 3 en un disolvente,

b. opcionalmente calentar dicha suspensión; y

c. aislar dicho compuesto de la reivindicación 2.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que el disolvente es acetato de etilo.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho trastorno fisiológico es un trastorno relacionado con la comida.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho trastorno fisiológico de selecciona entre el grupo formado por trastornos o enfermedades del corazón, de los vasos sanguíneos o del sistema renal, como vasoespasmo, insuficiencia cardíaca, shock, hipertrofia cardíaca, aumento de presión sanguínea, angina, infarto de miocardio, muerte cardíaca súbita, arritmia, enfermedad vascular periférica y trastornos renales anormales, como alteración de flujos o de fluidos, transporte anormal de masas, o insuficiencia renal; trastornos relacionados con un aumento de la actividad nerviosa simpática, por ejemplo, durante o después de la cirugía de la arteria coronaria, y operaciones y cirugía del tracto gastrointestinal; enfermedades cerebrales y enfermedades relacionadas con el sistema nervioso central, como infarto cerebral, neurodegeneración, epilepsia, accidentes cerebro-vasculares y trastornos relacionados con accidentes cerebro-vasculares, vasoespasmo cerebral y hemorragia, depresión, ansiedad, esquizofrenia y demencia; trastornos relacionados con el dolor o la nocicepción; enfermedades relacionadas con la motilidad y secreción gastrointestinal anormal, como formas diferentes de íleo, incontinencia urinaria y enfermedad de Crohn; trastornos relacionados con una ingesta anormal de comida y bebida, como la obesidad, la anorexia y la bulimia, y los trastornos metabólicos; trastornos relacionados con la disfunción sexual y trastornos de la reproducción; trastornos o alteraciones asociados con la inflamación; enfermedades respiratorias, como el asma y trastornos relacionados con el asma y la broncoconstricción; o enfermedades relacionadas con una liberación anormal de hormonas, como la hormona leutinizante, la hormona de crecimiento, la insulina y la prolactina.