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ES2768602T3 - Derivados de fenil-urea y de fenil-carbamato como inhibidores de la agregación de proteínas - Google Patents

Derivados de fenil-urea y de fenil-carbamato como inhibidores de la agregación de proteínas Download PDF

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ES2768602T3
ES2768602T3 ES13768915T ES13768915T ES2768602T3 ES 2768602 T3 ES2768602 T3 ES 2768602T3 ES 13768915 T ES13768915 T ES 13768915T ES 13768915 T ES13768915 T ES 13768915T ES 2768602 T3 ES2768602 T3 ES 2768602T3
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UCB Biopharma SRL
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que: Het es un heteroarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Ra; en donde cada Ra es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4 o haloalcoxi -C1-4; X es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2O-; uno de W e Y es NH y el otro es O o NH; Z es O o S; R1 es -NRbRc; guanidino; un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heteroarilo no está sustituido or está sustituido con uno o más sustituyentes Rd; o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, en el que al menos un átomo del anillo es un N, y dicho heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Re; en donde Rb y Rc son cada uno independientemente H o alquilo C1-4; cada Rd es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4 o haloalcoxi -C1-4; y cada Re es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)alquilo C1-4 o -CO2alquilo C1-4; n es 2; R2 está ausente o es hidroxilo, metoxi o trifluorometoxi; y R3 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o cicloalcoxi C3-8, en donde dicho cicloalcoxi no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4 y haloalcoxi -C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de fenil-urea y de fenil-carbamato como inhibidores de la agregación de proteínas
Campo técnico
La presente invención se refiere a ciertos derivados de fenil-urea y fenil-carbamato, a composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a los derivados y composiciones para su uso en métodos para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la agregación de proteínas y a métodos de tratamiento de enfermedades asociadas a la agregación de proteínas, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy y atrofia multisistémica.
Técnica antecedente
Los trastornos neurodegenerativos del envejecimiento de la población, tales como enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EA) y demencia fronto-temporal (DFT), afectan a más de 20 millones de personas en Estados Unidos y la Unión Europea solo y están entre las causas principales de muerte en ancianos. Una característica común entre estos trastornos neurológicos es la acumulación crónica de proteínas en agregados neurotóxicos. Cada enfermedad se caracteriza por las poblaciones neuronales específicas que se ven afectadas, los agregados proteicos particulares que están implicados y las características clínicas que son el resultado la degeneración neuronal.
Los estudios sugieren que las etapas iniciales de la agregación de proteínas implican mutación o modificación postraduccional (por ejemplo, nitrosilación, oxidación) de la proteína diana, que luego adopta una conformación anormal que facilita interacciones con proteínas mal plegadas de manera similar. A continuación, las proteínas anormales se agregan para formar dímeros, trímeros y multímeros de orden superior, también denominados "oligómeros solubles" que puede interrumpir la función sináptica. Adicionalmente, a continuación, los agregados pueden anclarse en la membrana celular y formar oligómeros globulares (que a su vez pueden formar poros en la membrana) y/o protofibrillas o fibrillas. Estas fibrillas insolubles más granes pueden funcionar como reservorios de los oligómeros bioactivos.
Las proteínas particulares implicadas en estas enfermedades neurodegenerativas varían en identidad y fuente. Por ejemplo, en la EA, los agregados neurotóxicos están compuestos por la proteína secretada beta-amiloide (Ap). En la enfermedad de Parkinson idiopática (EPI), la demencia con cuerpos de Lewy (DCL), la demencia por EP (DEP) y la atrofia multisistémica (AMS), los agregados neurotóxicos están compuestos por a-sinucleína (SYN), que es una proteína sináptica que es intracelular en condiciones normales. En la fTd y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), los agregados neurotóxicos se originan a partir de otras proteínas intracelulares, tales como tau, TDP-43 o SOD1. Para ciertas enfermedades, tal como EA, SYN se agrega con la proteína principal. Por lo tanto, los compuestos que interfieren con la agregación de SYN pueden afectar a las patologías neurodegenerativas de diversas etiologías.
Dos mecanismos implicados en estos procesos neurodegenerativos. En el primero, las proteínas agregadas y/o mal plegadas se anclan a las diversas estructuras de la membrana celular. La unión de las moléculas mal plegadas o agregadas a la membrana plasmática o las membranas de los orgánulos (por ejemplo, mitocondrias o lisosomas) puede interferir en la transcripción de proteínas, la autofagia, la función mitocondrial y la formación de poros. A modo de ejemplo, la SIN neurotóxica se agrega e interacciona con los lípidos de las membranas celulares, por una porción específica de la región c-terminal de la proteína sinucleína. Los compuestos que se unen a esta región pueden inhibir las interacciones proteína-proteína o proteína-lípido y, por lo tanto, pueden usarse para bloquear la oligomerización neurotóxica de s Yn y la interacción de la membrana. En el segundo proceso, la proteína agregada se libera de la subunidad anclada y se propaga a las células adyacentes. Esta propagación de célula a célula de los agregados de proteínas tóxicas puede ser la base de la progresión anatómica de la neurodegeneración y el empeoramiento de los síntomas. Los fármacos de molécula pequeña que interaccionan con las proteínas objetivo pueden limitar la liberación y/o propagación y, por lo tanto, reducir los efectos neurotóxicos de las proteínas agregadas. Tales compuestos pueden, por lo tanto, proporcionar nuevas terapias para la EA, EP, ECL, ASP y afecciones neurodegenerativas relacionadas.
Sigue existiendo la necesidad de inhibidores de la agregación proteica con propiedades farmacéuticas deseables. Se ha descubierto que ciertos derivados de fenil-urea y carbamato en el contexto de la presente invención tienen actividad moduladora de la agregación de proteínas.
El documento WO 01/36403 A1 (Boehringer Ingelheim - 25 mayo 2001) describe derivados de urea de la siguiente fórmula, que supuestamente inhiben la liberación de citocinas inflamatorias y son útiles como agentes antiinflamatorios.
El documento EP 1402888 A1 (Jerini AG - 31 marzo 2004) describes el uso de compuestos carbocíclicos, que supuestamente son útiles como inhibidores de la rotamasa.
El documento WO 2004/080950 A1 (H Lundbeck A/S - 23 septiembre 2004) describes derivados de anilina de la siguiente
Figure imgf000003_0001
fórmula, que supuestamente son útiles como abridores de los canales de potasio de la familia KCNQ.
Figure imgf000003_0002
El documento WO 2004/082677 A1 (H Lundbeck A/S - 30 septiembre 2004) describe derivados de p-diaminobenceno sustituidos de la siguiente fórmula, que supuestamente son útiles como abridores de los canales de potasio de la familia KCNQ.
Figure imgf000003_0003
El documento WO 2007/124423 A1 (Smithkline Beecham - 01 de noviembre de 2007) describe compuestos de difenilurea sustituidos con sulfonamida de la siguiente fórmula, que supuestamente son útiles como antagonistas del receptor de interleucina-8.
Figure imgf000003_0004
El documento WO 2010/036316 A1 (Feng - 01 abril de 2010) describe compuestos de urea y carbamato de la siguiente fórmula, que supuestamente son útiles como inhibidores de la quinasa.
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Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000004_0001
en la que:
Het es un heteroarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heteroarilo no está sustituido or está sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
en el que cada Ra es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4 o haloalcoxi -C1-4;
X es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2O-;
uno de W e Y es NH y el otro es O o NH;
Z es O o S;
R1 es -NRbRc; guanidino; un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heteroarilo no está sustituido or está sustituido con uno o más sustituyentes Rd; o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, en el que al menos un átomo del anillo es un N, y dicho heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Re;
en el que Rb y Rc son cada uno independientemente H o alquilo C1-4;
cada Rd es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4 o haloalcoxi -C1-4; y
cada Re es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4, halo­ alcoxi C1-4, -C(O)alquilo C1-4 o -CO2alquilo C1-4;
n es 2;
R2 está ausente o es hidroxilo, metoxi o trifluorometoxi; y
R3 es alquilo C1-6, alcoxi C 1 -6 o cicloalcoxi C3-8, en el que dicho cicloalcoxi no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4 y haloalcoxi -C1-4;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, Het is 1H-indolilo, 1H-bencimidazolilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo o 1H-imidazo[4,5-b]pirazinilo.
En una realización, W es O e Y es NH.
En una realización, W es NH e Y es O.
En una realización, W e Y son ambos NH.
En una realización, Z e O.
En una realización, R1 es: amino, metilamino, dimetilamino, o guanidino; o un pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rd; o un pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxo-tiomorfolinilo o dioxo-tiomorfolinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Re.
En una realización, R1 es: amino o guanidino; o un pirrolilo, imidazolilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4.
En una realización, R2 está ausente o es OH.
En una realización, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
En una realización, R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
En una realización, el compuesto es un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000005_0001
en la que:
Het1 es heteroarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N;
X1 es -(CH2)1-2- o -CH2O-;
uno de W 1 e Y1 es NH y el otro es O o NH;
Y1 está unido al fenilo en la posición "a" o "b";
Z1 es O o S;
R11 es amino; un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N; o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4;
cuando Y1 está unido en la posición "a" del anillo fenilo,
R12 es alquilo C2-4, alcoxi C 1.3 o cicloalcoxi C3.7;
R13 es H o hidroxi; y
R14 es H;
y cuando Y1 está unido en la posición "b" del anillo fenilo,
R12 es H;
R13 es alquilo C2-4; y
R14 es H o hidroxilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto es un compuesto seleccionado entre:
(1) 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamato de 3-((1H-indol-3-il)metoxi)-5-butilfenilo;
(2) 1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-hidroxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
(3) 1 -(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)urea;
(4) 1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-aminoetil)urea;
(5) 1 -(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-(piperazin-1 -il)etil)urea;
(6) 1-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)urea;
(7) Yoduro de 4-(2-(3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-hidroxifenil)ureido)etil)-1,1-dimetilpiperazin-1-io;
(8) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-butilfenil)-3-(2-(piperidin-4-il)etil)urea;
(9) 1-(3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)-3-(2-(piperazin-1-il)etil)urea;
(10) 1-(3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)-3-(2-(piperidin-4-il)etil)urea;
(11) 1-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-butilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
(12) 1-(3-((1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il)metil)-5-butilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
(13) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-isopropoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
(14) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-ciclopropoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
(15) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(ciclopentiloxi)fenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
(16) 1 -(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(ciclohexiloxi)fenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)urea;
(17) 1 -(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-metoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)urea;
(18) (2-(piperazin-1-il)etil)carbamato de 3-((1H-indol-3-il)metoxi)-5-butilfenilo;
(19) O-(3-((5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)metoxi)-5-propilfenil)(2-(1H-pirrol-2-il)etil)carbamotioato;
(20) 1-(3-((1H-indol-3-il)metoxi)-5-butilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
(21) 1-(3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-5-isopropilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)tiourea;
(22) (3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-5-isopropilfenil)carbamato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo;
(23) 1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-metoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
(24) 1 -(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)urea;
(26) 1-(3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
(27) 1-(3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)tiourea; y
(28) (3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)carbamato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un segundo aspecto de la invención es un compuesto que es:
(25) 3-(3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)ureido)propanimidamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un tercer aspecto de la invención is una composición farmacéutica que comprende:
(a) al menos un compuesto del primero o segundo aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un cuarto aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso como un medicamento.
Un quinto aspecto de la invención es un compuesto del primer o segundo aspecto para su uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia fronto-temporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia por EP, la atrofia multisistémica o la esclerosis lateral amiotrófica.
Descripción
En el presente documento se describe una entidad química de la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000006_0001
en la que
Het es un heteroarilo bicíclico en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heteroarilo no está sustituido or está sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
en el que cada Ra es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo, alcoxi C1-4 o haloalcoxi -C1-4;
X es -CH2-Rz-, en el que Rz está ausente, -CH2-, -O-, -S- o -NH-; uno de W e Y es NH y el otro es O o NH;
Z es O o S;
R1 es -NRbRc; guanidino; un heteroarilo monocíclico en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Rd; o un heterocicloalquilo monocíclico, en el que al menos un átomo del anillo es un N, y dicho heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Re;
en el que Rb y Rc son cada uno independientemente H o alquilo C1-4;
cada Rd es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo, alcoxi C1-4 o haloalcoxi -C1-4; y
cada Re es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo, alcoxi C1-4, halo­ alcoxi C1-4, -C(O)alquilo C1-4 o -CO2alquilo C1-4;
n es 0, 1, 2, 3 o 4;
R2 está ausente o es hidroxilo, metoxi o trifluorometoxi; y
R3 es alquilo C1-6, alcoxi C1 -6 o cicloalcoxi C3 -8, en el que dicho cicloalcoxi no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo, alcoxi C1-4 y haloalcoxi -C1-4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto seleccionado de entre las especies descritas o ilustradas en la descripción detallada a continuación.
En el presente documento también se describe una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender además un excipiente farmacéuticamente aceptable. En el presente documento también se describe un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como un medicamento.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa o afección asociada a la agregación de proteínas que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa o afección asociada a la agregación de proteínas, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En el presente documento también se describe el uso de un compuesto de Fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones médicas y el uso de dichos compuestos y sales para el tratamiento de dichas enfermedades y afecciones médicas.
También se describe en el presente documento un método para interferir en la acumulación de agregación de proteínas o péptidos en una célula, para prevenir, ralentizar, revertir o inhibir la agregación de proteínas o péptidos en una célula, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo y / o con al menos una composición farmacéutica descrita en el presente documento, en el que el contacto es in vitro, ex vivo o in vivo.
Realizaciones, características y ventajas adicionales de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa los efectos del Ejemplo 2 sobre la sinucleína en un sistema in vitro acelular por inmunotransferencia.
La Figura 2 muestra los efectos del Ejemplo 2 sobre la acumulación y propagación de sinucleína en líneas celulares neuronales.
Las Figuras 3A-D ilustran los efectos del Ejemplo 2 en ensayos celulares de tubulina (longitud de neurita) y calceína de calcio y MTT.
Descripción detallada
En algunas realizaciones de fórmula (I), Het es un heteroarilo bicíclico de 8 miembros con al menos un átomo del anillo de nitrógeno. En otras realizaciones, Het is 1H-indolilo, 1H-bencimidazolilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo o 1H-imidazo[4,5-b]pirazinilo.
En algunas realizaciones, X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2O- o -CH2NH-. En otras realizaciones, X es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2O-.
En algunas realizaciones, W es O e Y es NH. En otras realizaciones, W es NH e Y es O. En otras realizaciones, W e Y son ambos NH.
En algunas realizaciones, Z e O.
En algunas realizaciones, R1 es amino, metilamino, dimetilamino o guanidino, o es un pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rd; o un pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxo-tiomorfolinilo o dioxo-tiomorfolinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Re. En otras realizaciones, R1 es amino o guanidino; o un pirrolilo, imidazolilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4.
En algunas realizaciones, n es 2.
En algunas realizaciones, R2 está ausente o es OH.
En otra realización, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi. En otras realizaciones, R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi. En otras realizaciones más, R3 es etilo o butilo.
En una realización más descrita en el presente documento, se proporciona un compuesto de Fórmula II:
Figure imgf000007_0001
en la que
Het1 es heteroarilo bicíclico en el que al menos un átomo del anillo es un N;
X1 es -(CH2)1-2- o -CH2O-;
uno de W 1 e Y1 es NH y el otro es O o NH;
Y1 está unido al fenilo en la posición "a" o "b";
Z1 es O o S;
R11 es amino; un heteroarilo monocíclico en el que al menos un átomo del anillo es un N; o un heterocicloalquilo monocíclico en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos alquilo C 1 -4;
cuando Y1 está unido en la posición "a" del anillo fenilo,
R12 es alquilo C2-4, alcoxi C 1 -3 o cicloalcoxi C3-7;
R13 es H o hidroxi; y
R14 es H;
y cuando Y1 está unido en la posición "b" del anillo fenilo,
R12 es H;
R13 es alquilo C2-4; y
R14 es H o hidroxilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe una entidad química de la siguiente fórmula (I-A):
Figure imgf000008_0001
en la que
Y es O o NH;
R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en amino, imidazolilo y piperazin-1-ilo sustituido con uno o dos grupos metilo;
R2 está ausente o es hidroxilo;
R3 es alquilo C1-6; y
m es 0 o 1;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un compuesto de fórmula (I-A) en que al menos un carbono está sustituido con 11C, y/o al menos un hidrógeno está sustituido con 18F. En otras realizaciones, uno o dos carbonos están sustituidos con 11C. En otras realizaciones, uno o dos hidrógenos están sustituidos con 18F.
En algunas realizaciones, el 11C es un carbono indol o fenilo. En otras realizaciones, 11C se incorpora en el grupo de metileno entre los anillos indol y fenilo o el grupo etileno conectado a R1. En otras realizaciones, el isótopo 11C es el carbono del carbonilo. En otras realizaciones más, 11C está incorporado en R1 o R3. En otras realizaciones más, 11C es un carbono del metilo terminal (-11CH3).
En otras realizaciones, el 18F es un sustituyente en el grupo indol o fenilo. En otras realizaciones, 18F se incorpora en el grupo de metileno entre los anillos indol y fenilo o el grupo etileno conectado a R1. En otras realizaciones más, 18F está incorporado en R1 o R3. En otras realizaciones más, 18F está en un grupo metilo terminal (-C(18F)x(H)3-x). En el presente documento también se describe un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0002
(continuación)
Figure imgf000009_0001
1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-hidroxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
Figure imgf000009_0002
1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
Figure imgf000009_0003
1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-aminoetil)urea;
Figure imgf000009_0004
1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-(piperazin-1-il)etil)urea;
Figure imgf000009_0005
1-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)urea;
Figure imgf000009_0006
yoduro de 4-(2-(3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-hidroxifenil)ureido)etil)-1,1-dimetilpiperazin-1-io;
Figure imgf000009_0007
1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-butilfenil)-3-(2-(piperidin-4-il)etil)urea;
continuación
Figure imgf000010_0001
(continuación)
Figure imgf000011_0001
1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(cidopentiloxi)fenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
Figure imgf000011_0002
1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(cidohexiloxi)fenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
Figure imgf000011_0003
1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-metoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
Figure imgf000011_0004
(2-(piperazin-1-il)etil)carbamato de 3-((1H-indol-3-il)metoxi)-5-butilfenilo;
Figure imgf000011_0005
O-(3-((5H -pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)metoxi)-5-propilfenil) (2-(1H-pirrol-2-il)etil)carbamotioato;
Figure imgf000011_0006
1-(3-((1H-indol-3-il)metoxi)-5-butilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea; continuación
Figure imgf000012_0001
(continuación)
Figure imgf000013_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En el presente documento también se describe un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamato de 3-((1H-Indol-3-il)metoxi)-5-butilfenilo;
1-(4-((1H-Indol-3-il)metil)-3-butil-5-hidroxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-aminoetil)urea;
1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
1-(2-(1H-imidazol-5-M)etil)-3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)ur^ea; y
yoduro de 4-(2-(3-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-butil-4-hidroxifenil)ureido)etil)-1,1 -dimetilpiperazin-1-io;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Definiciones generales
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la técnica a la cual pertenece la presente invención. Si una definición expuesta en esta sección es contraria o de otro modo inconsistente con una definición expuesta en una patente, solicitud u otra publicación que se cita en el presente documento, prevalece la definición expuesta en esta sección.
Como se usa en el presente documento, los términos "incluido" "que contiene", y "que comprende" se usan en un sentido no exclusivo, no limitante.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se facilitan en el presente documento no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que, se use o no el término "aproximadamente"de forma explícita, cada cantidad dada en el presente documento debe referirse al valor real dado y también a la aproximación a dicho valor dado que se deduciría razonablemente en función de la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales de medición y/o para dicho valor dado. Cada vez que se da un rendimiento como porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se proporciona el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones en masa, a menos que se indique lo contrario.
Definiciones químicas
El término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, secbutilo, ferc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, ferc-pentilo, hexilo, isohexilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, unido a un átomo de oxígeno. El grupo alcoxi está conectado a la estructura original a través del átomo de oxígeno.
El término "amino" se refiere a un grupo -NH2.
El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, policíclico condensado, en puente, policíclico o espiro policíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por carbociclo. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos adecuadamente unidos:
Figure imgf000014_0001
El grupo cicloalcoxi está conectado a la estructura original a través del átomo de oxígeno.
Un "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo monocíclico o condensado, en puente o espiro policíclico que está saturado o parcialmente saturado y tiene de 3 a 12 átomos en el anillo por estructura de anillo seleccionado entre átomos de carbono y hasta tres heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. La estructura del anillo puede contener opcionalmente hasta dos grupos oxo sobre carbono o miembros del anillo de azufre. Entidades ilustrativas, en forma de restos debidamente unidos, incluyen:
Figure imgf000014_0002
(teniendo la estructura del anillo átomos seleccionados entre átomos de carbono y hasta cuatro heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno y azufre) con de 3 a 12 átomos en el anillo por heterociclo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos adecuadamente unidos:
Figure imgf000015_0001
Los expertos en la técnica reconocerán que las especies de heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo enumerados o ilustrados anteriormente no son exhaustivas y que también se pueden seleccionar especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "haloalquilo" significa an alquilo como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "haloalcoxi" significa un alcoxi como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificad lleva uno o más sustituyentes. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes. Cuando se utiliza el término "sustituido" para describir un sistema estructural, la sustitución debe ocurrir en cualquier posición de valencia permitida en el sistema.
Se pretende que cualquier fórmula representada en el presente documento represente un compuesto de dicha fórmula estructural, así como ciertas variaciones o formas. Por ejemplo, una fórmula dada en el presente documento pretende incluir una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende hacer referencia también a un hidrato, solvato o polimorfo de dicho compuesto, o una mezcla de los mismos.
Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto por que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos descritos en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl e 125I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14 C), estudios de cinética de reacción (con, por ejemplo,2H o 3H), técnicas de detección o de imagen [tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), ] incluyendo ensayos de distribución en tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con 18F u 11C puede ser particularmente deseable para estudios de PET o SPECT. Los estudios de PET y SPECT se pueden realizar como se ha descrito en, por ejemplo, Brooks, D.J., "Positron Emission Tomography and Single-Photon Emission Computed Tomography in Central Nervous System Drug Development", NeuroRx 2005, 2(2), 226-236 y las referencias citadas en él. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento y profármacos de los mismos pueden prepararse, generalmente, llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible para un reactivo no marcado isotópicamente.
La nomenclatura "Cj con j > i, cuando se aplica en el presente documento a una clase de sustituyentes, se pretende hacer referencia a las realizaciones descritas en el presente documento para que todos y cada uno del número de miembros de carbono, de i a j incluyendo i y j, se realiza independientemente. A modo de ejemplo, el término C1-3 se refiere a las realizaciones que tienen un miembro de carbono (C1), las realizaciones que tienen dos miembros de carbono (C2) y las realizaciones que tienen tres miembros de carbono (C3).
Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permiten más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, donde A t B, en el presente documento se hace referencia a dicho disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se hace referencia a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido.
En el presente documento también se describen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I), preferentemente de los descritos anteriormente y de los compuestos específicos ilustrados como ejemplos en el presente documento, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales sales, y métodos para usar tales sales.
Con una "sal farmacéuticamente aceptable" se pretende indicar una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado en el presente documento que no es tóxico, es biológicamente tolerable o de otro modo biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Véase, generalmente, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin una toxicidad excesiva, irritación o respuesta alérgica. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo, y, en consecuencia, reaccionan con una serie de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, y mandelatos.
Para un compuesto de Fórmula (I) que contiene un nitrógeno básico, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier procedimiento adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tales como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos, tales como los que se proporcionan como ejemplos en el presente documento.
También se describen en el presente documento profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I), y métodos de tratamiento que emplean dichos profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, da el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico, tal como solvolisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco llevado a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula (I)). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y de otro modo biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Se describen procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
En el presente documento también se describen metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula (I) y usos de dichos metabolitos en los métodos descritos en el presente documento. Un metabolito farmacéuticamente activo" indica un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el organismo de un compuesto de fórmula (I) o sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011­ 2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv.
Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Composiciones farmacéuticas
Para fines de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y, por lo demás, biológicamente adecuada para la administración a un sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en el presente documento y son compatibles con el principio activo. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizantes, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes de carga, emulsionantes o agentes modificadores del sabor. En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar utilizando técnicas de composición conocidas o que están disponibles para los expertos en la materia.
Las composiciones estériles también se describen en el presente documento, incluyendo composiciones que estén de acuerdo con las regulaciones nacionales y locales que rigen dichas composiciones.
Las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o vehículos adecuados o como píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, supositorios, sobrecitos, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstitución, o cápsulas junto con vehículos sólidos de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de diversas formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar mediante una vía de administración adecuada, tal como oral, parenteral, rectal, nasal, tópica u ocular, o por inhalación. Preferentemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.
Para administración oral, los compuestos descritos en el presente documento se pueden proporcionar en forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos descritos en el presente documento pueden formularse para dar una dosis de, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 20 mg/kg al día, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg al día. Los comprimidos orales pueden incluir el principio o principios activos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables compatibles tales como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y de calcio, Fosfato de sodio y de calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol. Los excipientes orales líquidos a modo de ejemplo incluyen etanol, glicerol, agua. Almidón, polivinilpirrolidona (PVP), glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina y ácido algínico son agentes disgregantes a modo de ejemplo. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden revestirse con un revestimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina dura y blanda. Para preparar cápsulas de gelatina dura, el o los principios activos pueden mezclarse con un sólido, diluyente semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el principio activo con agua, un aceite tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de mono y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes o pueden liofilizarse o presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendra o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes humectantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Las composiciones de la invención pueden formularse para administración rectal como un supositorio. Para uso parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutáne, los agentes descritos en el presente documento pueden proporcionarse en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite aceptable por vía parenteral. Los vehículos acuosos adecuados incluyen la solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Dichas formas se pueden presentar en forma de dosis unitaria, tal como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas de dosis múltiples, tales como viales de los que se puede retirar la dosis apropiada, o en una forma sólida o preconcentrado que se puede usar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
Para administración nasal, inhalada u oral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse usando, por ejemplo, una formulación en aerosol que también contiene un vehículo adecuado.
Para las aplicaciones tópicas, los compuestos descritos en el presente documento se formulan, preferentemente, como cremas o pomadas o un vehículo similar adecuado para la administración tópica. Para la administración tópica, los compuestos de la invención pueden mezclarse con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 10 % de fármaco a vehículo. Otro modo de administrar los agentes descritos en el presente documento puede utilizar una formulación de parche para efectuar administración transdérmica.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento "preventivo" como el "curativo". Con tratamiento "preventivo" se pretende indicar un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad o afección médica, supresión de los síntomas que pueden aparecer, o reducir el riesgo de desarrollar o la recurrencia de una enfermedad o síntoma. El tratamiento "curativo" incluye la reducción de la gravedad o la supresión del empeoramiento de una enfermedad existente, síntoma o afección. Por lo tanto, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad existente, evitar que se produzcan síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno 0 la enfermedad, causar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección causada por la enfermedad o trastorno o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.
El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita dicho tratamiento, tal como se un ser humano.
Las enfermedades neurodegenerativas de ejemplo que se caracterizan por la agregación de proteínas incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia fronto-temporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia por EP, atrofia multisistémica y esclerosis lateral amiotrófica.
En una realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento están dirigidos específicamente a agregados de a-sinucleína, p-amiloide y/o agregados de proteína tau. Por lo tanto, estos compuestos y composiciones farmacéuticas pueden usarse para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la agregación de a-sinucleína, p-amiloide y/o tau, y se utilizan en métodos para tratar enfermedades neurológicas degenerativas relacionadas o causadas por la agregación, por ejemplo, tal como la agregación de a-sinucleína, p-amiloide y/o proteínas tau. Preferentemente, los métodos se dirigen a enfermedades neurodegenerativas asociadas a la agregación de a-sinucleína, p-amiloide y/o proteína tau. En realizaciones preferidas, los métodos de tratamiento están dirigidos a la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy o atrofia multisistémica. Los compuestos, las composiciones y los métodos descritos en este documento también se usan para mitigar los efectos nocivos que son secundarios a la agregación de proteínas, tal como la muerte celular neuronal.
En otras realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se usan para apuntar a la agregación de sinucleína. Si bien la invención no está limitada por ningún mecanismo de acción en particular, se cree que la agregación de sinucleína es causada por una desalineación de la proteína al inicio del proceso de la enfermedad, que permite la formación de multímeros de proteínas. A medida que aumenta el número de monómeros, las proteínas agregadas pueden tomar la forma de poro, que pueden estar embebidas en la membrana de la neurona, interrumpiendo el flujo de iones y la homeostasis celular.
En los métodos inhibitorios descritos en el presente documento, una "cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente para reducir, ralentizar la progresión o revertir la agregación de proteínas. La medición de la cantidad de agregación puede realizarse mediante métodos analíticos de rutina, tales como los que se describen a continuación. Dicha administración es útil en diversos contextos, incluyendo ensayos in vitro. En dichos métodos, la célula es, preferentemente, una célula nerviosa.
En los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para lograr generalmente el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesitan dicho tratamiento. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos descritos en el presente documento pueden determinarse por métodos de rutina, tal como modelado, escalado de dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o la vía de administración o liberación del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y la evolución de la infección, el estado de salud, la afección y el peso del sujeto, y el juicio del médico encargado del tratamiento. Una dosis de ejemplo está en el intervalo de aproximadamente 1 ug a 2 mg de agente activo por kilogramo de peso corporal del sujeto al día, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg/día, o de aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg/día. La dosis total se puede administrar en unidades de dosis únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID).
Una vez se ha producido la mejoría de la enfermedad del paciente, la dosis puede ajustarse para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir en función de los síntomas, a un nivel en el que el efecto terapéutico o profiláctico deseado se mantiene. Como es evidente, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede finalizar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo tras cualquier recurrencia de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir tratamiento crónico a largo plazo.
Combinaciones de fármacos
Los compuestos de la invención descritos en el presente documento pueden usarse en composiciones farmacéuticas o métodos en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Por ejemplo, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son eficaces en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluidos los principios activos contra otro objetivo asociado a la enfermedad, tales como, a) compuestos que abordan el plegamiento erróneo de proteínas (tales como fármacos que reducen la producción de estas proteínas, que aumentan su autorización o que alteran su agregación y/o propagación); b) compuestos que tratan los síntomas de tales trastornos (por ejemplo, terapias de reemplazo de dopamina); y c) medicamentos que actúan como neuroprotectores por mecanismos complementarios (por ejemplo, los dirigidos a la autofagia, los que son antioxidantes y los que actúan por otros mecanismos, tales como los antagonistas de adenosina A2A).
Por ejemplo, los ingredientes activos adicionales son aquellos que se sabe o se descubre que son eficaces en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, incluidos los principios activos contra otro objetivo asociado a la enfermedad, tales como, a) compuestos que se dirigen a diferentes mecanismos de plegamiento erróneo de proteínas (tal como agregación y/o propagación); b) compuestos que tratan los síntomas de tales trastornos (por ejemplo, terapias de reemplazo de dopamina); y c) medicamentos que actúan como neuroprotectores por mecanismos complementarios (por ejemplo, los dirigidos a la autofagia, antioxidantes y antagonistas de adenosina A2A).
Por ejemplo, las composiciones y formulaciones descritas en el presente documento, así como los métodos de tratamiento, pueden comprender además otros fármacos o productos farmacéuticos, por ejemplo, otros agentes activos útiles para el tratamiento o paliativos de una enfermedad neurológica degenerativa relacionada o causada por la agregación de proteínas, por ejemplo, la agregación de sinucleína beta-amiloide y/o proteína tau, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de cuerpos de Lewy (LBD) y atrofia multisistémica (AMS) o síntomas o afecciones relacionadas. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden comprender adicionalmente uno o más de dichos agentes activos, y los métodos de tratamiento pueden comprender adicionalmente administrar una cantidad eficaz de uno o más de dichos agentes activos. En ciertas realizaciones, agentes activos adicionales pueden ser antibióticos (por ejemplo, péptidos o proteínas antibacterianos o bacteriostáticos), por ejemplo, los eficaces contra bacterias grampositivas o gramnegativas, fluidos, citocinas, agentes inmunorreguladores, agentes antiinflamatorios, agentes activadores del complemento, tales como péptidos o proteínas que comprenden dominios similares a colágeno o dominios similares a fibrinógeno (por ejemplo, una ficolina), dominios de unión a carbohidratos y combinaciones de los mismos. Los agentes activos adicionales incluyen aquellos útiles en tales composiciones y los métodos incluyen fármacos de terapia con dopamina, inhibidores de la catecol-O-metil transferasa (COMT), inhibidores de la monoamina oxidasa, potenciadores de la cognición (tales como inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina), antagonista del receptor A2A de adenosina, inhibidores de la beta-secretasa o inhibidores de la gamma-secretasa. En realizaciones particulares, al menos un compuesto descrito en el presente documento puede combinarse en una composición farmacéutica o un método de tratamiento con uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en: tacrina (COGNEX), donepezil (Aricept), rivastigmina (Exelon) galantamina (Reminyl), fisostigmina, neostigmina, Icopezil (CP-118954, 5,7-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo-[4,5-f-]-1,2-benzoisoxazol-6-ona maleato), ER-127528 (4-[(5,6-dimetoxi-2-fluoro-1-indanon)-2-il]metil-1-(clorhidrato 3-fluorobencil)piperidina), zanapezil (TAK-147; 3-[1-(fenilmetil)piperidin-4-il]-1-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-8-il)-1-propano fumarato), Metrifonato (T-588; (-)-R-alfa-[[2-(dimetilamino)etoxi]metil] benzo[b]tiofeno-5-metanol clorhidrato), FK-960 (N-(4-acetil-1-piperazinil)-pfluorobenzamida-hidrato), Tc H-346 (N-metil-N-2-piropinildibenz[b,f]oxepin-10-metanamina), Sd Z-220-581 (ácido (S)-alfa-amino-5-(fosfonometil)-[1,1'-bifenil]-3-propiónico), memantina (Namenda/Exiba) y 1,3,3,5,5-pentametilciclohexan-1-amina (Neramexane), tarenflurbil (Flurizan), tramiprosato (Alzhemed), clioquinol, PBT-2 (un derivado de 8-hidroxiquinilona), 1-(2-(2-Naftil)etil)-4-(3-trifluorometilfenil)-1, 2,3,6-tetrahidropiridina, Huperzina A, posatirelina, leuprolida o derivados de la misma, isproniclina, ácido (3-aminopropil)(n-butil)fosfínico (SGS-742), N-metil-5-(3-(5-isopropoxipiridinil))-4-penten-2-amina (isproniclina), 1-decanaminio, N-(2-hidroxi-3-sulfopropil)-N-metil-N-octil-, sal interna (zt-1), salicilatos, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de magnesio y colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindac, tolmetina, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico, suprofeno, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, fenilbutazona, azapropazona, metamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, ácidos arilalcanoico, ácidos 2-arilpropiónicos (profenos), ácidos N-arilantranílico (ácidos fenámicos), derivados de pirazolidina, oxicams, inhibidores de COX-2, sulfonanilidas, ácidos grasos esenciales y Minozac (diclorhidrato 2-(4-(4-metil-6- fenilpiridazin-3-il)piperazin-1-il)pirimidina hidrato), o una combinación de los mismos. Tal combinación puede servir para aumentar la eficacia, mejorar otros síntomas de la enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios o disminuir la dosis requerida de un compuesto de la invención. Los principios activos adicionales pueden administrarse en una composición farmacéutica separada de un compuesto descrito en el presente documento o pueden incluirse con un compuesto descrito en el presente documento en una única composición farmacéutica. Los principios activos adicionales pueden administrarse simultáneamente con, antes o después de la administración de un compuesto descrito en el presente documento.
Síntesis químicas
Las entidades químicas de ejemplo útiles en los procedimientos del presente documento se describirán ahora por referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general más adelante y los ejemplos específicos que siguen. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos del presente documento, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de manera que los sustituyentes finalmente deseados se llevarán a través del esquema de reacción con o sin protección, según sea apropiado, para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado que pueda usarse a través del esquema de reacción y reemplazarse según sea apropiado con el sustituyente deseado. Adicionalmente, un experto en la técnica reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos pendientes particulares. Cada una de las reacciones representadas en los esquemas generales se realiza preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 0 °C a la temperatura de reflujo del disolvente orgánico utilizado. A menos que se especifique de otro modo, las variables son las definidas anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Los compuestos marcados con isótopos como se describen en el presente documento se preparan de acuerdo con los métodos descritos en el presente documento, usando materiales de partida marcados adecuadamente. Dichos materiales están generalmente disponibles de proveedores comerciales de reactivos químicos radiomarcados.
Esquema A
Figure imgf000020_0001
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el Esquema A, que demuestra la introducción de la rama de urea, carbamato, tiourea, o tiocarbamato de dichos compuestos. Los compuestos A pueden hacerse reaccionar con un reactivo de cloroformiato adecuado AOCOCl, seguido de un alcohol o amina que contiene R1, para introducir un carbamato o urea. Como alternativa, los compuestos A pueden hacerse reaccionar con un reactivo de cloroformiato integrado, R1(CH2)nWCOCl, o un reactivo de isocianato, R1(CH2)nW=C=S. Normalmente, estas reacciones de acoplamiento se realizan en presencia de una base de amina terciaria, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en un disolvente, tal como diclorometano.
Esquema B
Figure imgf000020_0002
Los compuestos A pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de B, en el que se introduce el sustituyente R3. Los compuestos B en los que G es OH son en sí mismos compuestos A. Dichos compuestos pueden alquilarse con un agente alquilante adecuado, tal como un haluro de alquilo o haluro de cicloalquilo, para formar compuestos en los que R3 es alcoxi o cicloalcoxi. Los compuestos B en los que G es -CHO, o un derivado del mismo, puede hacerse reaccionar con un reactivo de Wittig adecuado, tal como =PPh3+Br, para formar compuestos en los que G es un grupo alquenilo, que luego puede reducirse en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado para formar compuestos A en los que R3 es alquilo.
Esquema C
Figure imgf000021_0001
Los compuestos A también pueden prepararse de acuerdo con el Esquema de C, en el que se introduce el sustituyente R2 Los compuestos C en los que G' está ausente o es OH son en sí mismos compuestos A. Cuando G' es OH, dichos compuestos C pueden hacerse reaccionar con yoduro de metilo, en condiciones de Mitsunobu, para formar un grupo metoxi R2, o pueden convertirse en un éter de trifluorometilo a través del tiocarbamato correspondiente, por ejemplo, como se describe en Shimizu et al. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 200544, 214-231.
Esquema D
Figure imgf000021_0002
Los compuestos A (o análogos en los que R2 y/o R3 son G' y G, respectivamente), pueden prepararse como se muestra en el esquema D. Cuando R es OH, SH, o n H2, tales compuestos pueden alquilarse con un reactivo que contiene Het adecuado, tal como Het-CH2Br, Het-CH2CH2Br o Het-CH2CH2Cl, para introducir la subunidad Het-X. Cuando el grupo Het-X en el compuesto A está unido al anillo de fenilo a través de un átomo de carbono, el grupo Het-X puede introducirse usando una reacción de sustitución aromática en un anillo de fenilo apropiadamente sustituido (véase, por ejemplo, Ejemplo 2, más adelante). En los casos en los que Het es un anillo de bencimidazol, estos compuestos pueden sintetizarse preparando el 2-litio bencimidazol y realizando una reacción de alquilación, por ejemplo, como se describe en Katritzky A. R.; Akutagawa K. J. Org. Chem. 1989, 54, 2949-2952. Como alternativa, cuando R es -CH2OH, se puede introducir un grupo Het nucleófilo mediante una reacción de alquilación en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético (véase, por ejemplo, Ejemplo 3, más adelante).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, la invención.
Ejemplo 1: (2-(4-metilp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)carbamato de 3-((1H-Indol-3-il)metox¡)-5-but¡lfen¡lo
Figure imgf000021_0003
Etapa 1. A una solución de 1H-indol-3-carbaldehído (29,2 g, 0,2 mol), 4-(dimetilamino)piridina (1,28 g, 0,01 mol) y trietilamina (30,3 g, 0,3 mol) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota dicarbonato de di-ferc-butilo (Boc2O) (65,2 g, 0,2 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se lavó con H2O (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró para dar 3-formil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (44 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 1,71 (s, 9H), 7,44-7,25 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 10,1 (s, 1H).
Etapa 2. A una solución de 3-formil-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (44 g, 0,17 mol) en etanol (50 ml) se añadió borohidruro sódico (16,6 g, 0,45 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de la filtración, el filtrado se evaporó para retirar el etanol. El residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío, para dar 3-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (40 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 1,59 (s, 9H), 4,77 (s, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 8,06 (d, 1H).
Etapa 3. A una solución de trifenilfosfina (18,86 g, 72 mmol) en CCI4 (150 ml), enfriada a 0 °C, se añadió lentamente Br2 (3,34 ml, 66 mmol). La suspensión de color naranja-amarillo resultante se agitó 20 min a 0 °C. Una solución del compuesto 3-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (14,8 g, 60 mmol) en CCU(50 ml) se añadió durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar el compuesto 3-(bromometil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (15,26 g, 82,3 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8: 1,59 (s, 9H), 4,62 (s, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 0,8 Hz), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,60-7,62 (m, 2H), 8,07 (d, 1H, J = 7,6 Hz).
Etapa 4. Una mezcla de 1-metilpiperazina (9,0 g, 90 mmol), acetonitrilo (60 ml), K2CO3 (60,0 g, 430,0 mmol) y 2-cloroacetonitrilo (7,2 g, 95 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la suspensión se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetonitrilo como un aceite de color negro (1,25 g, 99 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 5. A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (3,3 g, 87 mmol) en THF seco (100 ml), enfriada a 0 °C, lentamente se añadió una solución de 2-(4-metilpiperazin-1-il)acetonitrilo (11,2 g, 80,4 mmol) en THF seco (300 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, después se añadió H2O (3.3 ml) y una solución al 20 % de NaOH (3,3 ml) en secuencia. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó a sequedad para dar 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (1,15 g, 99 %) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 2,21 (s, 3H), 2,20-2,60 (m, 10H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
Etapa 6. A una solución de n-CsH/PPhsBr (13,2 g, 34,2 mmol) en THF seco (342 ml) se añadió n-BuLi (13,68 ml, 2,5 M) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0 °C, después se enfrió a -78 °C y se añadió 3,5-dimetoxibenzaldehído (5,7 g, 34,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a reflujo durante la noche. La mezcla se inactivó con una solución NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 5:1), dando (E)-1-(but-1 -en-1 -il)-3,5-dimetoxibenceno (5 g, 75,7 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8: 1,12-1,05 (m, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H), 3,80 (s, 6H), 5,69-5,63 (m, 1H), 6,37-6,27 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,52 (s, 1H).
Etapa 7. A una solución de (E)-1-(but-1-en-1-il)-3,5-dimetoxibenceno (4,8 g, 25 mmol) en etanol (50 ml) se añadió Pd/C (-10 %). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 25 °C en atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración a través de una capa de tierra de diatomeas, el residuo se concentró para dar 1-butil-3,5-dimetoxibenceno (3,5 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8: 0,93 (t, 3H), 1,39-1,34 (m, 2H), 1,64-1,56 (m, 2H), 2,56 (t, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,36 (s, 1H).
Etapa 8. A una solución de 1-butil-3,5-dimetoxibenceno (7,5 g, 38,6 mmol) en diclorometano (75 ml) se añadió gota a gota BBr3 (24,2 g, 96,6 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con H2O y se neutralizó con NaHCO3. Se añadió diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (2x50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 5 : 1), dando 5-butilbenceno-1,3-diol (5 g, 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 0,91 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 2,49 (t, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,24 (s, 2H).
Etapa 9. Una solución de 5-butilbenceno-1,3-diol (640 mg, 3,8 mmol) y t-BuOK (851 mg, 7,6 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. A esta solución se le añadió una solución de 3-(bromometil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 3,8 mmol) en 10 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se diluyó con 500 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (3x50 ml). La fase orgánica se concentró hasta el producto bruto, que se purificó mediante columna (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) para dar 3-((3-butil-5-hidroxifenoxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (300 mg, 20 %).
Etapa 10. A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (500 mg, 2,5 mmol) y 3-((3-butil-5-hidroxifenoxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1 g, 2,5 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió diisopropiletilamina (650 mg, 5 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos y después se trató con 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanamina (1,4 g, 10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con 100 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se lavó con salmuera (3x50 ml). La fase orgánica se concentró hasta el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 3-((3-butil-5-(((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamoil)oxi)fenoxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (540 mg, 40%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 0,837 (t, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 2,49 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,52 (m, 10H), 5,08 (s, 2H), 6,17 (t, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 8,07 (m, 1H).
Etapa 11. 3-((3-butil-5-(((2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamoil)oxi)fenoxi)metil)-1H-indol-1-carboxilato de ferc-butilo (1,13 g, 2 mmol) en HCl 5 M-MeOH (20 ml) se agitó durante 10 minutos a -78 °C, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar (2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamato de 3-((1H-indol-3-il)metoxi)-5-butilfenilo (270 mg. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8: 0,92 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,66 (m, 7H), 3,01 (m, 4H), 3,31 (t, 2H), 3,96 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,67 (m, 1H).
Ejemplo 2: 1-(4-((1H-Indol-3-¡l)met¡l)-3-but¡l-5-h¡droxifen¡l)-3-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)urea
Figure imgf000023_0001
Etapa 1. Gota a gota se añad¡ó n-BuL¡ (520 ml, 1,274 mol, soluc¡ón 2,5 M en hexano) a 700 ml de metanol seco con ag¡tac¡ón enérg¡ca a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente una vez completada la ad¡c¡ón. El d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en 1 l de hexamet¡lfosforam¡da y se enfr¡ó con un baño de h¡elo. Se añad¡ó ác¡do 3,5-d¡n¡trobenzo¡co (100 g, 0,472 mol) a la soluc¡ón en ag¡tac¡ón. La mezcla se ag¡tó durante 5 horas a temperatura amb¡ente y después se ag¡tó durante 12 horas a 80 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con 2 l de H2O, se ac¡d¡f¡có con 600 ml de H2SO4 acuoso (6 M), y se extrajo con éter de met¡l terc-but¡lo (3 l). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar ác¡do 3-metox¡-5-n¡trobenzo¡co (600 g, 81 %, 8 lotes). RMN 1H (400 MHz, DMSO) 83,91 (s, 3H), 7,78-7,79 (m, 1H), 7,90-7,91 (t, 1H), 8,17-8,18 (m, 1H).
Etapa 2. A una soluc¡ón a 3 °C de ác¡do 3-metox¡-5-n¡trobenzo¡co (80 g, 0,406 mol) en THF (700 ml) se añad¡ó BFIvTHF (1 M en THF, 934 ml, 0,934 mmol). Después de ag¡tar a 3 °C durante 1 hora, la mezcla se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 12 horas. La mezcla se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 112 ml de ác¡do acét¡co/H2O 1:1. Los d¡solventes se ret¡raron y el res¡duo se vert¡ó en 1,5 l de NaHCO3 acuosos saturado helado con ag¡tac¡ón enérg¡ca durante 20 m¡nutos. El sól¡do se f¡ltró y se secó, para dar (3-metox¡-5-n¡trofen¡l)metanol (310 g, 83 %, 5 lotes).
Etapa 3. A una soluc¡ón de (3-metox¡-5-n¡trofen¡l)metanol (75 g, 0,41 mol) en CH2Cl2 (1,5 l) se añad¡ó d¡cromato de p¡r¡d¡n¡o (382 g, 1,02 mol) y gel de síl¡ce (382 g) por debajo de 10 °C. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 3 horas, el anál¡s¡s med¡ante TLC mostró que el mater¡al de part¡da se había consum¡do por completo petróleo/acetato de et¡lo 3:1, Rf= 0,6). La mezcla se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da usando cH2Cl2 para proporc¡onar 3-metox¡-5-n¡trobenzaldehído en forma de un sól¡do de color amar¡llo (170 g, 76 %, 3 lotes).
Etapa 4. Gota a gota se añad¡ó n-BuL¡ (148 ml, 0,37 mol, soluc¡ón 2,5 M en hexano), durante 30 m¡nutos, a una suspens¡ón de bromuro de prop¡l tr¡fen¡lfosf¡na (42 g, 0,37 mol) en THF (500 ml) a temperatura de un baño de h¡elo. Una soluc¡ón de 3-metox¡-5-n¡trobenzaldehído (67 g, 0,37 mol) en THF (300 ml) se añad¡ó gota a gota a la soluc¡ón en ag¡tac¡ón. La mezcla se ag¡tó durante 12 horas. La mezcla se vert¡ó en h¡elo-agua y se extrajo con acetato de et¡lo (1 l). La fase orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y el res¡duo se somet¡ó a cromatografía en columna ultrarráp¡da usando éter de petróleo/acetato de et¡lo (50:1) como eluyente para proporc¡onar (E)-1-(but-1-en-1-¡l)-3-metox¡-5-n¡trobenceno (103 g, 53 %, 3 lotes) en forma de un ace¡te de color pardo.
Etapa 5. A una soluc¡ón de (E)-1-(but-1-en-1-¡l)-3-metox¡-5-n¡trobenceno (50 g, 0,282 mol) en metanol (1 l) se añad¡ó Pd(OH)2 (20 g) en atmósfera de argón. La mezcla se ag¡tó durante 12 horas a 50 ps¡ de atmósfera de H2 a 45 °C. Después de la f¡ltrac¡ón, el d¡solvente se ret¡ró a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar 3-but¡l-5-metox¡an¡l¡na (74 g, 73 %, 2 lotes).
Etapa 6. A una soluc¡ón de 3-but¡l-5-metox¡an¡l¡na (35 g, 196 mmol) en d¡clorometano (500 ml) se añad¡ó gota a gota BBr3 (121 g, 489 mmol) a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 6 horas. La mezcla se ¡nact¡vó con H2O y se neutral¡zó con NaHCO3. Se añad¡ó d¡clorometano (500 ml) y la capa orgán¡ca se lavó con salmuera (500 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna ultrarráp¡da (eluyendo con éter de petróleo/acetato de et¡lo 5:1) para dar 3-am¡no-5-but¡lfenol (40 g, 62 %) en forma de un sól¡do de color pardo.
Etapa 7. Una soluc¡ón de 1,1'-(azod¡carbon¡l)d¡p¡per¡d¡na (9,2 g, 36,4 mmol) en THF se añad¡ó gota a gota durante 1 hora a una soluc¡ón de 3-am¡no-5-but¡lfenol (5 g, 30,3 mmol), (1H-¡ndol-3-¡l)-metanol (5,3 g, 36,4 mmol) y PPh3 (9,5 g, 36,4 mmol) en THF (80 ml) a la temperatura del baño de h¡elo. La mezcla se concentró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para proporc¡onar 2-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-5-am¡no-3-but¡lfenol (10,5 g, bruto, 8 lotes).
Etapa 8. A una soluc¡ón de 2-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-5-am¡no-3-but¡lfenol (2 g, 6,8 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,9 g, 6,8 mmol) en 40 ml de THF, se añad¡ó cloroform¡ato de 4-n¡trofen¡lo (1,4 g, 6,8 mmol). La soluc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos y después se añad¡ó 2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanam¡na (1,9 g, 13,6 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Después de concentrar la mezcla de reacc¡ón, el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para proporc¡onar 1-(4-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-3-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-3-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)urea (3,4 g, 36 %, 3 lotes) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8: 0,75-0,79 (t, 3H), 1,21 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 2,34-2,43 (m, 10H), 2,47-2,50 (m, 2H), 3,15-3,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 6,54-6,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 3: 1-(4-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-3-et¡lfen¡l)-3-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)urea
Figure imgf000024_0001
Etapa 1. A una soluc¡ón de ác¡do 2-bromo-4-n¡trobenzo¡co (100,0 g, 0,4 mol) y 1,8-d¡azab¡c¡clo[5.4.0]undec-7-eno (80 g, 0,6 mmol) en aceton¡tr¡lo (500 ml) se añad¡ó Mel (120 g, 0,8 mol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se ag¡tó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró y se d¡luyó con 300 ml de CH2Cl2, se lavó con HCl 2 N (3x100 ml), NaOH 2 N (2x100 ml), y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró para dar 2-bromo- n¡trobenzoato de met¡lo (104 g, 100 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 4,01 (s, 3H), 7,93-7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,22-8,24 (m, 1H), 8,53-8,54 (m, 1H).
Etapa 2. Una mezcla de 2-bromo-n¡trobenzoato de met¡lo (22,0 g, 84,6 mmol), complejo de anhídr¡do v¡n¡lborón¡co p¡r¡d¡na (20,2 g, 84,1 mmol), Pd(PPh3)4 (4,9 g, 4,33 mmol) y K2CO3 (46,5 g, 336,8 mmol) en tolueno/etanol (1:1, 820 ml) se ag¡tó a 90 °C en atmósfera de N2 durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró, y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de et¡lo 10:1) para dar 4-n¡tro-2-v¡n¡lbenzoato de et¡lo (14 g, 76,6 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 1,32-1,36 (m, 3H), 4,31-4,36 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 5,41-5,44 (d, 1H), 5,71-5,75 (d, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,88-7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,27 (s, 1H).
Etapa 3. Una mezcla de 4-n¡tro-2-v¡n¡lbenzoato de et¡lo (15,8 g, 71,5 mmol) y Pd(OH)2 (8,0 g) en MeOH (300 ml) se ag¡tó a 25 °C durante 4 horas en atmósfera de H2. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una capa de t¡erra de d¡atomeas y el f¡ltrado se concentró para dar et¡l-4-am¡no-2-et¡lbenzoato (13,1 g, 95 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1,19-1,22 (t, 3H), 1,33-1,34 (m, 3H), 2,91-2,97 (c, 2H), 4,26-4,31 (c, 2H), 6,46­ 6,50 (m, 2H), 7,91-7,81 (d, J = 8 Hz, 1H).
Etapa 4. A una soluc¡ón de L¡AlH4 (7,8 g, 203,7 mmol) en THF (100 ml) se añad¡ó et¡l-4-am¡no-2-et¡lbenzoato (13,1 g, 67,8 mmol) en THF (100 ml) gota a gota a 0 °C en atmósfera de N2. Tras f¡nal¡zar la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t.a. durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó y se ¡nact¡vó con H2O (7 ml), 15 % de NaOH (7,8 ml) y H2O (24 ml). Después, la soluc¡ón se f¡ltró y se concentró para dar (4-am¡no-2-et¡lfen¡l)metanol (8,3 g, 81 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1,19-1,30 (t, 3H), 2,64-2,72 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 7,52­ 7,54 (dd, J = 2,4, 8 Hz, 1H), 7,12-7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12-7,14 (d, J = 8 Hz, 1H).
Etapa 5. A una soluc¡ón de (4-am¡no-2-et¡lfen¡l)metanol (8,37 g, 55,43 mmol) y 7H-¡ndol (12,97 g, 110,86 mmol) en d¡cloroetano (200 ml) se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,4 ml). Después de la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se lavó con NaHCO3 a saturac¡ón y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anh¡dro y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de et¡lo 5:1) para dar 4-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-3-et¡lan¡l¡na (5,2 g, 37 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 1,08-1,11 (t, 3H), 2,51-2,56 (c, 2H), 3,93 (s, 2H), 6,39-6,42 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62-6,63 (m, 1H), 6,89-6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,09-7,29 (m, 1H), 7,482-7,483 (m, 1H), 7,501-7,503 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Etapa 6. A una soluc¡ón de 4-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-3-et¡lan¡l¡na (0,8 g, 3,2 mmol) y carbonoclor¡dato de 4-n¡trofen¡lo (0,64 g, 3,2 mmol) en THF se añad¡ó d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,4 g, 3,2 mmol) (16 ml) a 20 °C y la soluc¡ón resultante se ag¡tó durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, a la soluc¡ón se añad¡ó 2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanam¡na (0,9 g, 6,4 mmol). Tras f¡nal¡zar la ad¡c¡ón, la mezcla se ag¡tó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para dar 1-(4-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-3-et¡lfen¡l)-3-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)urea (0,33 g, 26 %) en forma de un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8: 1,13-1,17 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,48-2,71 (m, 10H), 3,29­ 3,32 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,02-7,08 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,29-7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H); MS (M+1+): 220,3.
Ejemplo 4: 1-(4-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-3-et¡lfen¡l)-3-(2-am¡noet¡l)urea
Figure imgf000025_0001
Etapa 1. A una solución de 4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilanilina (0,8 g, 3,2 mmol) y carbonocloridato de 4-nitrofenilo (0,64 g, 3,2 mmol) en THF se añadió diisopropiletilamina (0,4 g, 16 ml, 3,2 mmol) a 20 °C y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. A esta solución se le añadió (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (1,0 g, 6,4 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó a 20 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar (2-(3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)ureido)etil)carbamato de terc-butilo (0,90 g, 64 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 81,17-1,20 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,64-2,69 (c, 2H), 3,33-3,25 (m, 2H), 3,36-3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,99-7,00 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,35-7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H).
Etapa 2. A una solución de (2-(3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)ureido)etil)carbamato de terc-butilo (0,8 g, 1,8 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (9 ml) en CH2Cl2 (104 ml) a 0 °C lentamente. Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a 10 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-aminoetil)urea (0,10 g, 16 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 8: 1,14-1,17 (t, 3H), 2,63-2,69 (c, 2H), 2,75-2,78 (t, 2H), 3,25-3,28 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,92-6,96 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,29-7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS(M+1+): 337,1.
Ejemplo 5: 1-(4-((1H-Indol-3-¡l)met¡l)-3-etilfen¡l)-3-(2-(p¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)urea
Figure imgf000025_0002
Etapa 1. A una solución de 4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilanilina (0,8 g, 3,2 mmol) y carbono-cloridato de 4-nitrofenilo (0,64 g, 3,2 mmol) en THF se añadió diisopropiletilamina (0,4 g, 16 ml, 3,2 mmol) a 25 °C y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. Después se añadió 4-(2-aminoetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,5 g, 6,4 mmol) a la solución anterior. La mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 4-(2-(3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)ureido)etil)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 1,16-1,18 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,36­ 2,38 (m, 4H), 2,49-2,52 (t, 2H), 2,64-2,69 (c, 2H), 3,31-3,37 (m, 6H), 4,06 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,12-7,35 (m, 3H), 7,35-7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H).
Etapa 2. A una solución de 4-(2-(3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)ureido)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,8 g, 1,6 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (8 ml) en CH2Cl2 (90 ml) a 0 °C lentamente. Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a 10 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea (0,15 g, 23 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, MeOD) 5 1,14-1,18 (t, 3H), 2,54-2,57 (t, 2H), 2,66-2,67 (m, 6H), 3,11-3,09 (m, 4H), 3,34­ 3,23 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,92-6,94 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 7,30-7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39-7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS (M+1+): 406,2.
Ejemplo 6: 1-(2-(1H-¡m¡dazol-5-¡l)etil)-3-(4-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-3-et¡lfen¡l)urea
Figure imgf000025_0003
A una solución de 4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilanilina (1,0 g, 4 mmol) y carbonocloridato de 4-nitrofenilo (0,8 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml) se añadió diisopropiletilamina (2,6 g, 20 mmol) a 25 °C y la solución resultante se agitó durante 30 minutos. A la solución anterior se añadió diclorhidrato de 2-(1H-imidazol-5-il)etanamina (0,9 g, 8.0 mmol) y la mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró y se purificó por HPLC preparativa para dar 1-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)urea (0,23 g, 15 %) en forma de un sólido de color amarillo. Rm N 1H (400 MHz, MeOD) 8: 1,13-1,17 (t, 3H), 2,63-2,68 (c, 2H), 2,91-2,95 (t, 2H), 3,48-3,51 (t, 3H), 4,02 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,92-6,93 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,30-7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H); MS (M+1+): 388,2.
Ejemplo 7: Yoduro de 4-(2-(3-(4-((1H-Indol-3-¡l)met¡l)-3-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)ure¡do)et¡l)-1,1-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡o
Figure imgf000026_0001
A una mezcla de 1-(4-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-3-but¡l-5-h¡drox¡fen¡l)-3-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)et¡l)urea (250 mg, 0,54 mmol) y K2CO3 (223 mg, 1,62 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C se añad¡ó yoduro de met¡lo (83 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 horas. La mezcla se vert¡ó en agua enfr¡ada con h¡elo y el sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró y se lavó con éter de met¡l terc-but¡lo, para proporc¡onar cloruro de 4-(2-(3-(3-((1H-¡ndol-3-¡l)met¡l)-2-but¡l-4-h¡drox¡fen¡l)ure¡do)et¡l)-1,1-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡o (150 mg, 58 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO) 8: 0,747-0,783 (t, 3H), 1,187-1,1.223 (m, 2H), 1,282-1,339 (m, 2H), 2,484-2,386 (m, 4H), 2,763 (m, 4H), 3,166-3,114 (m, 8H), 3,444 (s, 4H), 3,848 (s, 2H), 6,651-6,619 (m, 2H), 6,744-6,732 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,908-6,870 (m, 1H), 7,007-6,968 (m, 2H), 7,269-7,249 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,548-7,528 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,031 (s, 1H), 9,141 (s, 1H), 10,71 (s, 1H).
Los s¡gu¡entes compuestos se pueden preparar usando métodos análogos a los descr¡tos anter¡ormente en los esquemas generales y ejemplos.
Figure imgf000026_0002
continuación
Figure imgf000027_0001
continuación
Figure imgf000028_0001
continuación
Figure imgf000029_0001
continuación
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Ejemplo 26: Ensayos in vitro acelulares y celulares
Ensayo acelular. Se incuba a-sinucleína recombinante (10 j M) a 37 °C durante 16 horas y después a 56 °C durante 6 horas con el compuesto de ensayo. Los experimentos de control se realizan compuestos inactivos que no reconocen la a-sinucleína, con p y Y-sinucleína y una molécula mutante de a-sinucleína. Después de la incubación, la mezcla se pasa por un gel e SDS-PAGE, seguido de inmunotransferencia con anticuerpos anti-a-sinucleína. El Ejemplo 2 es capaz de inhibir la agregación de a-sinucleína en oligómeros de una manera dependiente de la concentración (Figura 1).
Ensayo celular. Una línea celular neuronal infectada con lentivirus (LV) que expresa a-sinucleína (tipo salvaje) o vector vacío (control) se expone a los compuestos de prueba a 0, 0,1, 1 y 10 j M durante 24 horas. Las células se analizan para la agregación de a-sinucleína por inmunotransferencia y microscopia confocal. Por inmunotransferencia, en comparación con los controles, las células neuronales infectadas con L-a-sinucleína muestran altos niveles de expresión de monómero SIN (14 kDa), así como oligómeros consistentes con dímeros, trímeros y tetrámeros en las fracciones solubles e insolubles. Después del tratamiento con el Ejemplo 2, hubo una reducción del 50-60 % en los niveles de agregados en las diversas fracciones. El tratamiento con vehículo o con un compuesto inactivo de control no tuvo efectos en los niveles de a-sinucleína. De manera similar, mediante microscopio confocal, en comparación con el control vectorial vacío de LV, las células neuronales infectadas con LV-a-sinucleína mostraron altos niveles de acumulación de a-sinucleína (similar a lo que se observa en los cerebros de ratones SYN tg y pacientes con EP) (Figura 2). Después del tratamiento con el Ejemplo 2, hubo una reducción del 60-65 % en el nivel de agregados en los cuerpos celulares neuronales y las neuritas (Figura 2). El tratamiento con vehículo o con un compuesto inactivo de control no tuvo efectos en los niveles de a-sinucleína.
Las células neuronales que expresan altos niveles de a-sinucleína mostraron un crecimiento reducido de neuritas cuando se analizaron con un anticuerpo contra tubulina III. El tratamiento con el Ejemplo 2 (0,1 y 1,0 j M) mejoró los efectos nocivos sobre la extensión de neuritas y mejoró la morfología celular (Figura 3A). El tratamiento con vehículo o con un compuesto inactivo de control no tuvo efectos protectores.
A continuación, para determinar los efectos sobre la actividad neuronal, las células se infectaron con LV-a-sinucleína durante 24 horas, se trataron con el Ejemplo 2 a 0, 0,01, 0,1 y 1 j M durante 24 horas en medio sin suero, se cargaron con Fluo-4 o calceína y se analizaron por ensayo FLIPR para determinar los niveles de Ca2+ y calceína. En comparación con el control vectorial vacío de LV, las células neuronales infectadas con LV-a-sinucleína mostraron niveles de Ca2+un 25-30 % más altos (Figura 3B). El tratamiento con el Ejemplo 2, de manera dependiente de la concentración, las concentraciones restauradas de Ca2+ a las de las células no infectadas con LV-a-sinucleína (Figura 3B). El tratamiento con vehículo o con un compuesto inactivo de control no tuvo efecto sobre los niveles de Ca2+. En comparación con el control vectorial vacío de LV, las células neuronales infectadas con LV-a-sinucleína mostraron una disminución del 50 % de la retención de calceína en el citoplasma (Figura 3C). El tratamiento con el Ejemplo 2, de manera dependiente de la concentración, revirtió el efecto de la a-sinucleína sobre los niveles de calceína (Figura 3C). El tratamiento con vehículo o con un compuesto inactivo de control no pudo restablecer los niveles de calceína. Finalmente, para examinar los efectos del Ejemplo 2 sobre la supervivencia neuronal, se realizó un ensayo de viabilidad celular MTT. Este estudio no mostró efectos tóxicos del Ejemplo 2 a dosis que oscilan entre 0,1-10 j M, aunque se observó una toxicidad leve a 10 j M (Figura 3D). Todos los ensayos acelulares y celulares se repitieron al menos 3 veces y los experimentos se realizaron de forma enmascarada para la identidad de la muestra.
Los datos para los compuestos probados en el ensayo de calceína de la integridad de la membrana se presentan en la siguiente tabla:
Figure imgf000030_0002
continuación
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Ejemplo 27: Ensayo in vivo
La eficacia in vivo de los compuestos de prueba se evalúa en ratones transgénicos de a-sinucleína (Tg). Los ratones se analizan conductualmente, neuropatológicamente y bioquímicamente para determinar la agregación de asinucleína y la neurodegeneración. La sangre y el LCR se analizan para determinar los niveles de a-sinucleína y el compuesto de prueba por espectrometría de masas y RMN. Se usa un modelo de ratón Tg de EP que sobreexpresa la a-sinucleína humana de tipo salvaje bajo el promotor E Thy1 en un fondo mixto C57B16/DBA (Rockenstein et al., 2002) (referidos como ratones tg de la línea 61). Este ratón Tg desarrolla déficit motores progresivos similares a los de la EP e índices neuropatológicos (incluidos agregados de alfa-sinucleína y disminuciones en los marcadores sinápticos) a partir de los 3 meses de edad (Fleming et al., 2004). Por consiguiente, los tratamientos comienzan en animales a los 3 meses de edad y comportamientos motores (actividad locomotora y prueba de rendimiento de haz redondo, así como las medidas neuropatológicas y bioquímicas para la agregación de a-sinucleína y la neurodegeneración) se evalúan después de 3 meses de tratamiento a los 6 meses de edad.
Administración del compuesto: Los compuestos de prueba se disuelven en una solución de vehículo y se administran a un volumen de 0,1 cc por 10 gramos de peso corporal. Los animales reciben una inyección intraperitoneal diaria de lunes a viernes de vehículo o 10 mg/kg de compuesto de prueba durante 90 días. Las evaluaciones de comportamiento se realizan a partir del día 80 del tratamiento o aproximadamente.
Aparato de actividad locomotora y procedimiento de prueba: Los datos de actividad locomotora se recopilan durante cuatro días consecutivos utilizando un sistema de monitor de actividad Kinder SmartFrame Cage Rack Station (Kinder Scientific, Poway, CA). El régimen de prueba de actividad locomotora consiste en cuatro sesiones (15 min ea) en cuatro días consecutivos. En cada día de prueba, cada animal individual se coloca en la cámara de prueba y luego la recopilación de datos comienza de inmediato. Los datos se procesan e importan a MS Excel para su posterior análisis y representación gráfica utilizando GraphPad Prism (software GraphPad, Inc., La Jolla, CA). Las medidas dependientes para la actividad locomotora espontánea analizada para cada animal incluyen cría de investigación, la distancia total recorrida, el % de tiempo que pasa en la periferia, el % de tiempo pasado en el centro y tigmotaxis. Las medias de los grupos derivan para cada medida y se analizan mediante un ANOVA de 2 vías con el genotipo y el grupo de tratamiento como factores entre sujetos. En caso de efectos o interacciones principales, se realizan comparaciones post hoc usando la prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni. El criterio para la significación estadística es p<0,05.
Aparato de haz redondo y procedimiento de prueba: Los datos de haz redondo se recopilan utilizando un aparato hecho a medida que consta de 2 varillas de plástico Delrin® acetel extraíbles (3 y 1 cm de diámetro) en un marco acrílico liso elevado de 17,5 a 22,5 cm por encima de un banco de pruebas. Cada animal se prueba consecutivamente para tres ensayos en cada haz de 1 metro A (3 cm) y D (1 cm) con un breve descanso entre cada ensayo. Usando un contador manual, el experimentador cuenta cada deslizamiento obvio de la pata más allá de la línea marcada. Además, se registra la distancia hacia adelante recorrida (evaluada usando secciones marcadas de 10 cm en el lado del haz y luego asignada una puntuación) y la latencia hasta la caída (60 segundos como máximo) para cada ensayo para cada animal. El ensayo termina cuando el animal se cae de la viga, alcanza el tiempo máximo permitido (60 segundos) o recorre la distancia completa. Los datos sin procesar se registran a mano y luego se introducen en MS Excel para su posterior análisis y gráficos con GraphPad Prism (software GraphPad, Inc., La Jolla, CA). Las medidas dependientes para el rendimiento en cada viga de diámetro incluyen: # de resbalones de la pata, la distancia recorrida y la latencia hasta la caída. Estas medidas se determinan para cada animal y se presentan como la media ± el error estándar de la media (SEM). Las medias grupales se determinan para cada medida y se analizan mediante un ANOVA de 2 vías con el genotipo y el grupo de tratamiento como factores entre sujetos. En caso de efectos o interacciones principales, se realizan comparaciones post hoc usando la prueba de comparaciones múltiples de Bonferroni. El criterio para la significación estadística es p<0,05.
Neuropatología: Al finalizar las evaluaciones de comportamiento y el tratamiento, se realizan métodos de recolección de tejidos, procesamiento y de imagen como se ha descrito anteriormente (Masliah et al., 2000). Brevemente, los cerebros y los tejidos periféricos se extirpan y se dividen sagitalmente. El hemisferio derecho se fija posteriormente en 4 % de p Fa tamponado con fosfato (pH 7,4) a 4 °C durante 48 horas para el análisis neuropatológico, mientras que el hemisferio izquierdo se congela rápidamente y se almacena a -70 °C para su posterior análisis de ARN y proteínas. Los hemisferios fijados en gotas se seccionan en serie en secciones coronales de 40 pM de grosor utilizando un vibratomo. Las secciones se hacen flotar libremente y se incuban durante la noche a 4 °C con anticuerpos primarios. Para confirmar la especificidad de los anticuerpos primarios, se realizan experimentos de control en los que las secciones se incuban durante la noche en ausencia de anticuerpo primario (eliminado), suero preinmune o anticuerpo primario preadsorbido durante 48 horas con un exceso de 20 veces del péptido correspondiente. Los estudios de inmunomarcaje de alfa-sinucleína se llevan a cabo utilizando anticuerpos policlonales de conejo anti-alfa-sinucleína (1:1000; Millipore, Temecula, CA) con estudios de oligómeros realizados después de la digestión de proteinasa K. Los estudios de inmunomarcaje de marcadores relevantes para la neurodegeneración utilizan anticuerpos (Millipore, Temecula, CA) contra NeuN (1:1000, ABN78), MAP2 (1:40, AB5622), sinaptofisina (1:100, MAB5258) y GFAP (1:500, AB5804). Las imágenes y el análisis se realizan en secciones codificadas de ratones tg y no tg, según lo descrito previamente por Masliah y colegas (Masliah et al., 2000).
Análisis de proteínas Western blot ex vivo: El procesamiento de las fracciones citosólicas (solubles) y de membrana (insolubles) de los homogeneizados de cerebro de ratón se realiza como se ha descrito previamente (Hashimoto et al., 2001) para el análisis SDS-PAGE. Brevemente, para cada fracción, se cargan 20 |jg por carril usando 4-12 % de geles de Bis-Tris (Invitrogen, Carlsbad, CA). A la electroforesis en membranas PDGF (Millipore, Temecula, CA) le sigue: (1) bloqueo, (2) incubación con anticuerpos primarios; (3) incubación con anticuerpos secundarios; (4) visualización de ECL (PerkinElmer, Wellseley, MA); (4) pruebas de imagen y análisis usando un sistema de imágenes en gel VersaDoc (Bio-Rad, Hercules, CA) con representación gráfica y análisis estadísticos usando GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA).
Referencias para los procedimientos biológicos:
1) Fleming SM, Salcedo J, Fernagut PO, Rockenstein E., Masliah E., Levine MS, Chesselet MF (2004) Early and progressive sensorimotor anomalies in mice overexpressing wild-type human alpha-synuclein. J Neurosci., 24(42):9434-40.
2) Hashimoto M, Rockenstein E., Mante M, Mallory M, Masliah E (2001) beta-Synuclein inhibits alfa-synuclein aggregation: a possible role as an anti-parkinsonian factor. Neuron, 32(2):213-23.
3) Masliah E, Rockenstein E., Veinbergs I, Mallory M, Hashimoto M., Takeda A, Sagara, Sisk A, Mucke L (2000) Dopaminergic loss and inclusion body formation in alpha-synuclein mice: implications for neurodegenerative disorders. Science 287:1265-1269.
4) Rockenstein E, Mallory M, Hashimoto M., Song D, Shults CW, Lang I, Masliah E (2002) Differential neuropathological alterations in transgenic mice expressing alpha-synuclein from the platelet-derived growth factor and Thy-1 promoters. J Neurosci Res., 68(5):568-78.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Fórmula I:
    Figure imgf000033_0001
    en la que:
    Het es un heteroarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heteroarilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Ra;
    en donde cada Ra es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C-i-4 o haloalcoxi -C1-4;
    X es -CH2-, -CH2CH2- o -CH2O-;
    uno de W e Y es NH y el otro es O o NH;
    Z es O o S;
    R1 es -NRbRc; guanidino; un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heteroarilo no está sustituido or está sustituido con uno o más sustituyentes Rd; o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros, en el que al menos un átomo del anillo es un N, y dicho heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes Re;
    en donde Rb y Rc son cada uno independientemente H o alquilo C1-4;
    cada Rd es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4 o haloalcoxi -C1-4; y
    cada Re es independientemente hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4, halo­ alcoxi C1-4, -C(O)alquilo C1-4 o -CO2alquilo C1-4;
    n es 2;
    R2 está ausente o es hidroxilo, metoxi o trifluorometoxi; y
    R3 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o cicloalcoxi C3-8, en donde dicho cicloalcoxi no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en hidroxilo, halo, amino, ciano, nitro, alquilo C1-4, haloalquilo C1-12, alcoxi C1-4 y haloalcoxi -C1-4;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Het es 1H-indolilo, 1H-bencimidazolilo, 5H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo o 1H-imidazo[4,5-b]pirazinilo.
    3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es O e Y es NH.
    4. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W es NH e Y es O.
    5. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que W e Y son ambos NH.
    6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es O.
    7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es: amino, metilamino, dimetilamino, o guanidino; o un pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Rd; o un pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxotiomorfolinilo o dioxo-tiomorfolinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes Re.
    8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es: amino o guanidino; o un pirrolilo, imidazolilo, piperidinilo o piperazinilo, cada uno no sustituido o sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4.
    9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 está ausente o es OH.10
    10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
    11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es etilo, propilo, isopropilo, butilo, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
    12. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de Fórmula II:
    Figure imgf000034_0001
    en la que:
    Het1 es heteroarilo bicíclico de 8, 9 o 10 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N;
    X1 es -(CH2K 2- o -CH2O-;
    uno de W 1 e Y1 es NH y el otro es O o NH;
    Y1 está unido al fenilo en las posiciones "a" o "b";
    Z1 es O o S;
    R11 es amino; un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N; o un heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros en el que al menos un átomo del anillo es un N y dicho heterocicloalquilo no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-4; cuando Y1 está unido en la posición "a" del anillo fenilo,
    R12 es alquilo C2-4, alcoxi C1-3 o cicloalcoxi C3-7;
    R13 es H o hidroxi; y
    R14 es H;
    y cuando Y1 está unido en la posición "b" del anillo fenilo,
    R12 es H;
    R13 es alquilo C2-4; y
    R14 es H o hidroxilo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    13. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto seleccionado entre:
    (1) 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)carbamato de 3-((1H-indol-3-il)metoxi)-5-butilfenilo;
    (2) 1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-hidroxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (3) 1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (4) 1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-aminoetil)urea;
    (5) 1 -(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)-3-(2-(piperazin-1 -il)etil)urea;
    (6) 1-(2-(1H-imidazol-5-il)etil)-3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)urea;
    (7) Yoduro de 4-(2-(3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-hidroxifenil)ureido)etil)-1,1-dimetilpiperazin-1-io;
    (8) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-butilfenil)-3-(2-(piperidin-4-il)etil)urea;
    (9) 1-(3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)-3-(2-(piperazin-1-il)etil)urea;
    (10) 1-(3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)-3-(2-(piperidin-4-il)etil)urea;
    (11) 1-(3-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-5-butilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (12) 1-(3-((1H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il)metil)-5-butilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (13) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-isopropoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (14) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-ciclopropoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (15) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(ciclopentiloxi)fenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (16) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(ciclohexiloxi)fenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (17) 1-(3-((1H-indol-3-il)metil)-5-metoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (18) (2-(piperazin-1-il)etil)carbamato de 3-((1H-indol-3-il)metoxi)-5-butilfenilo;
    (19) O-(3-((5H-pirrolo[2,3-b]pirazin-7-il)metoxi)-5-propilfenil)(2-(1H-pirrol-2-il)etil)carbamotioato;
    (20) 1-(3-((1H-indol-3-il)metoxi)-5-butilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (21) 1-(3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-5-isopropilfenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)tiourea;
    (22) (3-(2-(1H-indol-3-il)etil)-5-isopropilfenil)carbamato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo;
    (23) 1-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-metoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (24) 1 -(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-butil-5-(trifluorometoxi)fenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)urea;
    (26) 1-(3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)urea;
    (27) 1-(3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)-3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)tiourea; y
    (28) 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil(3-((1H-indol-2-il)metoxi)-5-propoxifenil)carbamato;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    14. Un compuesto que es:
    (25) 3-(3-(4-((1H-indol-3-il)metil)-3-etilfenil)ureido)propanimidamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    15. Una composición farmacéutica que comprende:
    (a) al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
    (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso como medicamento.
    17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la demencia fronto-temporal, la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia por EP, la atrofia multisistémica o la esclerosis lateral amiotrófica.
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