ES2210564T3 - Promedicamentos a base de polimero con elevado peso molecular. - Google Patents
Promedicamentos a base de polimero con elevado peso molecular.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES DE FORMULA (I), DONDE D ES UN RESIDUO DE UNA FRACCION BIOLOGICAMENTE ACTIVA; X ES UN GRUPO CAPTADOR DE ELECTRONES; Y E Y'' SON INDEPENDIENTEMENTE O O S; (N) ES CERO (0) O UN ENTERO POSITIVO, PREFERIBLEMENTE ENTRE APROX. 1 Y 12; R 1 Y R 2 SE SELECC IONAN INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR H, ALQUILOS C 1-6 , ARILOS, ARILOS SUSTITUIDOS, ARALQUILOS, HETE ROALQUILOS, HETEROALQUILOS SUSTITUIDOS Y ALQUILOS C 1-6 SUSTITUIDOS; R 3 ES UN POLIMERO PRACTICAMENTE NO ANTIGENIC O, ALQUILO O ALQUILO SUSTITUIDO C 1-12 LINEAL O RAMIFICADO, CICLOALQUILO O CICLOALQUILO SUSTITUIDO C 5-8 , CARBOXIA LQUILO, CARBOALCOXI ALQUILO, DIALQUILAMINOALQUILO, FENILALQUILO, FENILARILO O (A); Y R 4 Y R 5 SE SELECCIONAN INDE PENDIENTEMENTE A PARTIR DEL GRUPO FORMADO POR H, ALQUILOS C SUB,1-6 , ARILOS, ARILOS SUSTITUIDOS, ARALQUILOS, HETEROALQUILOS, HETEROALQUILOS SUSTITUIDOS, Y ALQUILOS C 16 SUSTITUIDOS, O FORMAN CONJUNTAMENTE UN ANILLO C 5 C 7 ; A CONDICION DE QUE R 1 Y R 2 SEAN AMBOS DISTINTOS DE H CUANDO N SEA 1 (UNO), CUANDO R 3 ES UN POLIMERO PRACTICAMENTE NO ANTIGENICO. EN LAS REALIZACIONES PREFERIDAS DE LA INVENCION, DICHOS PROFARMACOS CONTIENEN UN POLIETILEN GLICOL CON UN PESO MOLECULAR DE AL MENOS 20.000.
Description
Profármacos basados en polímeros de alto peso
molecular.
La invención se refiere a la profármacos solubles
en agua. En particular, la invención se refiere al uso de polímeros
antigénicos de peso molecular relativamente alto para preparar
profármacos.
Durante años se han propuesto varios métodos para
administrar materiales biológicamente eficaces a mamíferos. Hay
muchos agentes medicinales disponibles en forma de sales solubles en
agua y que pueden incluirse en formulaciones farmacéuticas de una
forma relativamente fácil. Los problemas surgen cuando el producto
medicinal deseado es insoluble en líquidos acuosos o se degrada
rápidamente in vivo. Habitualmente, los alcaloides son
especialmente difíciles de solubilizar.
Por ejemplo, se han sugerido varios métodos para
superar los problemas asociados con la administración de paclitaxel
(también conocido como Taxol®, Bristol-Myers Squibb
Co. NY, NY), que es insoluble en agua. En la actualidad, paclitaxel
se administra en forma de mezcla física con un vehículo no acuoso,
cremophor-EL. Sin embargo, esta formulación tiene
varias desventajas. Se han asociado reacciones de hipersensibilidad
con el vehículo y además la administración intravenosa con este
vehículo es lenta y provoca malestar al paciente.
Se han sugerido varios métodos para mejorar la
solubilidad acuosa de paclitaxel. Véase, por ejemplo, el documento
PCT WO 93/24476, la Patente de Estados Unidos 5.362.831 y Nicolau,
et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1994) 33, No
15/16, páginas 1583-1587. También se ha investigado
la preparación de versiones solubles en agua de
profármacos.
profármacos.
Los profármacos incluyen derivados químicos de un
compuesto parental biológicamente activo que, después de la
administración, liberará posteriormente al compuesto activo parental
in vivo. El uso de profármacos permite al especialista
modificar la aparición y/o duración de la acción in vivo.
Además, el uso de profármacos puede modificar el transporte,
distribución o solubilidad de un fármaco en el cuerpo. Además, los
profármacos pueden reducir la toxicidad y/o de otra manera superar
las dificultades que se encuentran al administrar preparaciones
farmacéuticas.
Un ejemplo típico en la preparación de
profármacos puede implicar la conversión de alcoholes o tioalcoholes
o fosfatos o ésteres orgánicos. Remington's Pharmaceutical
Sciences, 16th Edi., A. Osol, Ed. (1980), cuya descripción se
incorpora por referencia en este documento.
Los profármacos son habitualmente formas
biológicamente inactivas o sustancialmente inertes de un compuesto
parental o activo. La velocidad de liberación del fármaco activo
está influenciada por varios factores que incluyen la velocidad de
hidrólisis del éster convertido u otra funcionalidad.
Recientemente, se han sugerido el
polietilenglicol (PEG) y óxidos de polialquileno relacionados (PAO)
como posibles adjuntos para la preparación de profármacos de
paclitaxel. Véase, por ejemplo, el documento PCT WO 93/24476
supra. El PEG se ha conjugado también con proteínas, péptidos
y enzimas para aumentar la solubilidad acuosa y la vida circulante
in vivo, así como para reducir la antigenicidad. Véase, por
ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.298.643 y 5.321.095
ambas de Greenwald, et al. Estas últimas dos referencias
describen, inter alia, conjugados biológicamente activos con
uniones (enlaces) sustancialmente resistentes a hidrólisis entre un
óxido de polialquileno y el resto diana. De esta forma, se
prepararon conjugados de larga duración en lugar de profármacos
per se. En la mayoría de los casos, el peso molecular medio
del polímero incluido en el conjugado fue preferiblemente de
aproximadamente 5.000 daltons.
El documento PCT WO 93/24476 describe el uso de
un enlace éster para unir covalentemente paclitaxel con
polietilenglicoles solubles en agua y proporcionar un profármaco.
Sin embargo, los solicitantes han descubierto que los enlaces éster
que se describen en ese documento proporcionan un T_{1/2} para
hidrólisis mayor de cuatro días en entornos acuosos. De esta forma,
la mayor parte del conjugado se elimina antes de conseguir la
hidrólisis in vivo. Sería preferible proporcionar un enlace
éster que permita una hidrólisis más rápida del enlace
polímero-fármaco in vivo de forma que genere
el compuesto fármaco parental más rápidamente.
Sorprendentemente, también se ha descubierto que
cuando sólo se conjugan uno o dos polímeros de peso molecular menor
de 10.000 con alcaloides y/o compuestos orgánicos, los conjugados
resultantes se eliminan rápidamente in vivo. De hecho, tales
conjugados se eliminan tan rápidamente del cuerpo que aunque se use
un enlace éster con tendencia a hidrólisis, no se regenera
suficiente molécula parental in vivo para que el conjugado
PAO-fármaco merezca la pena como profármaco.
Ohya et al., J. Bioactive and
Compatible Polymers Vol. 10 Enero, 1995, 51-66
describen conjugados de doxorrubicina-PEG que se
preparan uniendo los dos sustituyentes mediante distintos enlaces
que incluyen ésteres. Sin embargo, el peso molecular del PEG que se
usa es como mucho de 5.000. De esta forma, los beneficios reales
in vivo no se obtendrían ya que los conjugados se excretarían
sustancialmente antes de hidrolizar suficientemente el enlace para
generar las moléculas parentales.
Yamaoka, et al. J. Pharmaceutical
Sciences, Vol. 83, Nº 4, Abril 1994, páginas
601-606, describen que la vida media de PEG no
modificado en el sistema circulatorio de ratones después de
administración IV se alargó de 18 minutos a un día al aumentar el
peso molecular de 6.000 a 190.000. Sin embargo, Yamaoka, et
al., no consideraron que las soluciones acuosas de polímero de
alto peso molecular fuesen bastante viscosas y difíciles de
dispensar a través de los estrechos dispositivos que se usan para
administrar preparaciones farmacéuticas.
La Patente de Estados Unidos 4.943.579 describe
el uso de ciertos ésteres de aminoácidos en sus formas de sal como
profármacos solubles en agua. Sin embargo, esta referencia no
describe el uso de aminoácidos como parte de un enlace que se uniría
a polímeros de peso molecular relativamente alto para formar
profármacos. Como se muestra con los datos que se proporcionan en la
Tabla 2 de la patente 579, la hidrólisis es rápida. A pH
fisiológico, la base insoluble se genera rápidamente después de la
inyección, se une a las proteínas y se elimina rápidamente del
cuerpo antes de que se pueda conseguir un efecto terapéutico.
El documento WO 96/23794 describe profármacos
basados en polímeros que comprenden un resto de óxido polialquileno
de alto peso molecular (con un peso molecular de 20.000 a 80.000) y
uno o dos restos de fármacos acoplados a la parte de polímero
mediante un engarce que contiene éster que se puede derivar del
aminoácido glicina.
El documento WO 95/11020 describe taxoides 2' y/o
7'-sustituidos, en los que el sustituyente es un
polialquilenglicol unido al taxoide con un engarce que contiene
éster o carbonato que se puede derivar del aminoácido glicina.
En resumen, los profármacos previos basados en
conjugados de un compuesto parental fármaco y un polímero soluble en
agua no han sido satisfactorios por diversas razones incluyen
hidrólisis excesivamente lenta del polímero del fármaco parental y
eliminación excesivamente rápida del profármaco del cuerpo. Además,
se han buscado mejoras en los profármacos basados en simples ésteres
de aminoácidos para superar la rápida regeneración del compuesto
parental a pH fisiológico.
La presente invención aborda las deficiencias
descritas anteriormente.
En un aspecto, la invención proporciona un
profármaco que tiene la fórmula (I) o (II):
(I)D-O-CO-CH(R^{1})-NH-R^{2}
(II)[D-O-CO-CH(R^{1})-NH-]_{2}R^{3}
donde
D es un resto de un fármaco con un grupo
hidroxilo que forma un éster
R^{2} y R^{3} son un resto de un óxido de
polialquileno soluble en agua o de un óxido de polialquileno
activado con un peso molecular de 20.000 a 80.000, y
El resto
-CO-CH(R^{1})-NH- es un
resto de un aminoácido (l), un aminoácido (d) o
una mezcla de aminoácido (l) y (d).
Como es evidente en las fórmulas (I) y (II), se
contemplan mono- y bis-fármacos basados en
polímeros.
Los profármacos incluyen preferiblemente un
polímero de óxido de polialquileno soluble en agua como R^{2} o
R^{3}. Más preferiblemente, el polímero es un polietilenglicol y
tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 20.000.
En ciertos aspectos preferidos de la invención,
el compuesto fármaco (denominado D en este documento) unido al
polímero es un taxano tal como paclitaxel o taxotere. En otros
aspectos de la invención, el compuesto fármaco es camptotecina,
etopóxido, derivados de cis-platino que contienen
grupos OH, floxuridina o podophyllotoxin. En otras realizaciones
más, también se contemplan otros agentes oncolíticos, agentes no
oncolíticos tales como agentes anti-inflamatorios,
incluyendo compuestos estereoideos, así como péptidos terapéuticos
de bajo peso molecular tales como insulina.
Una de las ventajas principales de los compuestos
de la presente invención es que los profármacos consiguen un
equilibrio adecuado entre la velocidad de la hidrólisis del enlace
fármaco parental-polímero y la velocidad de
liberación del profármaco en el cuerpo. En enlace entre el polímero
y el compuesto parental, también denominado en este documento
nucleófilo biológicamente activo, se hidroliza a una velocidad que
permite que se libere una cantidad suficiente de molécula parental
in vivo antes de eliminar el profármaco del cuerpo o
plasma.
Otra ventaja de la presente invención es que en
ciertas realizaciones preferidas, el compuesto profármaco incluye
una mezcla racémica de la parte del engarce que une el material
biológicamente activo unido a polímeros de alto peso molecular
usando las formas (d) y (l) del enlace profármaco.
Esta mezcla única permite al especialista diseñar un complejo
profármaco nuevo con propiedades de liberación controlada en el que
se da una liberación inicial relativamente rápida del fármaco de la
forma profármaco, debida a la escisión enzimática relativamente
rápida de las formas (l) de la parte del engarce aminoácido,
seguida de una liberación relativamente lenta del fármaco del
profármaco como resultado de la hidrólisis de la forma (d) de
la parte del engarce aminoacídico.
Alternativamente, las formas (d) y
(l) se puede usar por separado para emplear las propiedades
de hidrólisis únicas de cada isómero, es decir, (l)-
relativamente rápida, (d)- relativamente lenta. Los
compuestos de la presente invención también están diseñados para
incluir polímeros de peso molecular adecuado para asegurar que la
vida en circulación de los profármacos es suficiente para permitir
que se produzca la cantidad de hidrólisis necesaria (y por tanto la
regeneración de cantidades terapéuticas de fármaco in vivo)
antes de la eliminación del fármaco. Dicho de otra forma, los
compuestos de la presente invención se diseñan preferiblemente de
forma que la T_{1/2} de la vida en circulación sea mayor que la
T_{1/2} de la hidrólisis.
También se proporcionan métodos para fabricar y
usar los compuestos descritos en este documento.
Las Figuras 1 y 2 son representaciones
esquemáticas de las reacciones que se realizan de acuerdo con los
Ejemplos 1-8.
La Figura 3 es una representación esquemática de
la reacción que se realiza de acuerdo con el Ejemplo 9.
La Figura 4 es una representación esquemática de
la reacción que se realiza de acuerdo con el Ejemplo 10.
La Figura 5 es una representación esquemática de
la reacción que se realiza de acuerdo con los Ejemplos 9b y 9c.
En la invención, los compuestos profármacos de la
presente invención contienen enlaces hidrolizables entre la porción
de polímero y un resto biológicamente activo derivado de un resto
biológicamente activo o nucleófilo, es decir, el fármaco nativo o no
modificado. Estos enlaces son enlaces éster diseñados para
hidrolizarse a una velocidad que genera cantidades suficientes del
compuesto parental biológicamente activo en un periodo de tiempo
adecuado de forma que se consigan niveles terapéuticos del resto o
restos parentales terapéuticos antes de la excreción o inactivación
del cuerpo. El término "cantidades suficientes" para los fines
de la presente invención significará una cantidad que consiga un
efecto terapéutico como se entiende por los especialistas en la
técnica.
En una realización preferida de la invención, el
compuesto profármaco de la invención tiene la fórmula
(I)D-O-CO-CH(R^{1})-NH-R^{2}
en la
que
D es un resto de un fármaco con un grupo
hidroxilo que forma un éster
R^{2} y R^{3} son un resto de un óxido de
polialquileno soluble en agua o de un óxido de polialquileno
activado con un peso molecular de 20.000 a 80.000, y
El resto
-CO-CH(R^{1})-NH- es un
resto de un aminoácido (l), un aminoácido (d) o
una mezcla de aminoácido (l) y (d).
Preferiblemente, la porción de polímero,
denominada R^{2} en este documento, se sustituye adicionalmente
con un resto recubierto terminalmente (Z) que está en posición
distal con un enlace primario que une D al polímero. Una lista no
limitante de grupos de recubrimiento adecuados incluye OH, restos
alquilo C_{1-4} y restos biológicamente activos e
inactivos.
En otra realización preferida de la invención, el
compuesto profármaco de la invención tiene la fórmula
(II)[D-O-CO-CH(R^{1})-NH-]_{2}R^{3}
en la
que
D es un resto de un fármaco con un grupo
hidroxilo que forma un éster
R^{2} y R^{3} son un resto de un óxido de
polialquileno soluble en agua o de un óxido de polialquileno
activado con un peso molecular de 20.000 a 80.000, y
El resto
-CO-CH(R^{1})-NH- es un
resto de un aminoácido (l), un aminoácido (d) o
una mezcla de aminoácido (l) y (d).
En aspectos preferidos de la invención, en enlace
que une D con el polímero incluye un espaciador éster de aminoácido
tal como alanina o fenilalanina.
Como se ha mencionado anteriormente en la sección
A, un aspecto de la invención incluye usar un espaciador éster de
aminoácido tal como alanina en el enlace que une el polímero R_{2}
con el resto biológicamente activo D. Esta porción del enlace se
puede unir a la porción D directamente como se ilustra en la Figura
1 usando alanina t-Boc-l (o d o
racémica) o convirtiendo un ácido o diácido de PEG con el éster
l- o
d-alanina-t-butílico como se
muestra, por ejemplo, en la Figura 2.
Los compuestos profármacos de la presente
invención se diseñan de forma que el T_{1/2} de circulación en
plasma es mayor que el T_{1/2} de hidrólisis, que a su vez es
mayor que el T_{1/2} de eliminación, es decir
T_{1/2} de circulación >
T_{1/2} de hidrólisis > T_{1/2} de
eliminación
La técnica anterior tenía varias deficiencias
asociadas con su método para proporcionar profármacos basados en
polímero. Por ejemplo, en algunos casos, el peso molecular del
polímero era insuficiente, es decir, 10.000 Daltons o menos,
independientemente del enlace utilizado para unir el fármaco
parental al polímero. En otros casos, se propuso un polímero de
suficiente peso molecular pero el enlace no se diseñó para permitir
suficiente hidrólisis in vivo y liberación de la molécula
parental. Los compuestos de la presente invención superan estas
deficiencias incluyendo, no sólo polímeros de suficiente peso, sino
también enlaces que cumplen los criterios descritos
anteriormente.
Como se prefiere en la realización descrita
anteriormente, los enlaces basados en éster incluidos en los
compuestos tienen un T_{1/2} de hidrólisis en el plasma del
mamífero que se trata que es suficientemente largo para permitir que
los compuestos parentales se liberen antes de la eliminación.
Algunos compuestos preferidos de la presente invención tienen
tiempos de hidrólisis T_{1/2} en plasma que varían de
aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 12 horas.
Preferiblemente, los compuestos tiene un T_{1/2} de hidrólisis en
plasma que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 horas y
más preferiblemente de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 5,5
horas. De esta forma, los compuestos proporcionan una ventaja clara
sobre los fármacos hidrolizados rápidamente de la técnica anterior,
tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº
4.943.579 que tienen todos aproximadamente 45 minutos o menos de
valor práctico. Los compuestos parentales parecen regenerarse
rápidamente in vivo y eliminarse rápidamente de la
circulación. Aunque los solicitantes no están limitados por la
teoría, en aquellos aspectos de la invención en los que se forman
profármacos, se cree que la regeneración de cantidades suficientes
de compuesto parental durante el tiempo que el profármaco permanece
en la circulación es una clave para proporcionar un profármaco
eficaz.
Los compuestos profármacos de la presente
invención incluyen un óxido de polialquileno soluble en agua tal
como polietilenglicoles que también son preferiblemente no
antigénicos. Debe apreciarse que el óxido de polialquileno soluble
en agua se funcionalizará para unirse al grupo
alfa-amino del engarce aminoácido.
En particular, se prefieren polietilenglicoles
(PEG), PAO terminados en alquilo C_{1-4}
mono-activados tales como polietilenglicoles (PEG)
terminados en mono-metilo si se desean polímeros
mono-sustituidos; y se prefiere óxidos
bis-activados si se desean profármacos disustituidos. Para
proporcionar el enlace hidrolizable deseado, se usan polímeros mono-
o diácidos activados tales como ácidos de PEG o diácidos de PEG. Se
pueden sintetizar PAO adecuados transformando
mPEG-OH en un éster etílico. Ver también Gehrhardt,
H., et al. Polymer Bulletin 18:487 (1987) y Veronese, F.M.,
et al., J. Controlled Release 10; 145 (1989).
Alternativamente, el PAO-ácido se puede sintetizar transformando
mPEG-OH en un éster t-butílico. Véase, por
ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos con Nº de serie
08/440.732 presentada el 15 de Mayo de 1995. Las descripciones de
cada una de las referencias anteriores se incorporan como referencia
en este documento.
Aunque los PAO y los PEG pueden variar
sustancialmente en peso molecular, se prefieren polímeros con
intervalos de peso molecular de al menos 20.000. Se seleccionan
polímeros en el intervalo de aproximadamente 20.000 a
aproximadamente 80.000 para los fines de la presente invención. Se
prefieren los pesos moleculares de aproximadamente 25.000 a
aproximadamente 45.000 y se prefieren particularmente de 30.000 a
aproximadamente 42.000. El peso molecular del polímero seleccionado
para la inclusión en el profármaco debe ser suficiente como para
proporcionar suficiente circulación del profármaco durante la
hidrólisis del engarce.
Las sustancias poliméricas incluidas en este
documento son preferiblemente solubles en agua a temperatura
ambiente. Una lista no limitante de tales polímeros incluye
homopolímeros de óxido de polialquileno tales como polietilenglicol
(PEG) o polipropilenglicoles, polioles polioxietilenados,
copolímeros de los mismos y copolímeros en bloque de los mismos,
siempre que se mantenga la solubilidad en agua de los copolímeros en
bloque.
Como se ha mencionado anteriormente, los
profármacos de la presente invención incluyen uno o dos equivalentes
de fármaco por equivalente de polímero. Como tales, los polímeros
preferidos se pueden funcionalizar para formar los
bis-profármacos cuando reaccionan con una cantidad
suficiente de un compuesto parental.
Aunque los profármacos de la presente invención
se pueden formar usando cualquiera de los polímeros sustancialmente
no antigénicos descritos en este documento, se prefieren
especialmente los siguientes derivados de óxido de polialquileno, es
decir, ácidos de PEG y diácidos de PEG.
Será evidente que también se contemplan otros
derivados de óxido de polialquileno de los anteriores, tales como
los ácidos de propilenglicol, ácidos POG, etc. así como otros grupos
bifuncionales de unión.
Una clase de compuestos incluidos en los
compuestos profármacos de la presente invención son los taxanos.
Para los propósitos de la invención, el término "taxano"
incluye todos los compuestos dentro de la familia taxano de los
terpenos. De esta forma, taxol (paclitaxel), derivados de
terc-butoxi-carbonil-amina
3'-sustituidos (taxoteres) y similares así como
otros análogos disponibles, por ejemplo, en Sigma Chemical of St.
Louis, Missouri, están dentro del alcance de la presente invención.
A continuación se muestran algunos taxanos representativos.
Se ha descubierto que estos compuestos son
agentes anticancerígenos eficaces. Numerosos estudios indican que
los agentes tienen actividad frente a varias enfermedades malignas.
Hasta el momento, su uso se ha visto fuertemente limitado, entre
otros motivos, por su poco suministro, mala solubilidad en agua e
hipersensibilidad. Debe apreciarse que también se pueden incluir en
los profármacos de la presente invención otros taxanos, incluyendo
los 7-aril-carbamatos y
7-carbazatos descritos en las Patentes de Estados
Unidos Nº 5.622.986 y 5.547.981. Los contenidos de las Patentes de
Estados Unidos anteriores se incorporan como referencia en este
documento.
Aunque los ejemplos describen inter alia
paclitaxel para fines ilustrativos, debe apreciarse que los métodos
descritos en este documento son adecuados para todos los taxanos y
moléculas relacionadas. La única limitación a esta condición es que
los taxanos seleccionados deben ser capaces de experimentar las
modificaciones en la posición 2' descritas en este documento. Sin
embargo, paclitaxel es un taxano preferido.
A continuación, en la sección E y en los Ejemplos
se describe la síntesis de los fármacos basados en taxanos de la
presente invención. Sin embargo, en general, un taxano con la
posición 2' disponible para sustitución se hace reaccionar con un
polímero activado de forma adecuada tal como un ácido PEG en
condiciones suficientes para provocar la formación de un enlace
2'-éster entre los dos sustituyentes. El diéster correspondiente se
puede preparar haciendo reaccionar al menos aproximadamente 2
equivalentes de taxano por diácido de polímero. Incluso haciendo
reaccionar dos equivalentes de taxano con el diácido del polímero,
el conjugado resultante puede contener cantidades reducidas (es
decir, hasta un 25%) en peso de una especie monoéster que contiene
una acil urea o un ácido carboxílico distal al enlace
polímero-taxano con respecto al polímero. Estas
composiciones también son capaces de producir un efecto biológico.
Se prefiere que el ácido de polímero tenga un peso molecular de al
menos aproximadamente 20.000. Véase la Figura 3 como ejemplo
ilustrativo.
La camptotecina es un alcaloide citotóxico
insoluble en agua producidos por los árboles camptoteca
accuminata autóctonos de China y los árboles nothapodytes
foetida autóctonos de India. También se conoce que el
camptotecina y los compuestos relacionados y análogos son agentes
anticancerígenos y antitumorales potenciales y se ha demostrado que
exhiben estas actividades in vitro e in vivo.
Camptotecina y los compuestos relacionados también son candidatos
para la conversión de los profármacos de la presente invención.
Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.004.758 y
Hawkins, Oncology, Diciembre de 1992, páginas
17-23. La camptotecina y los análogos relacionados
tienen la estructura.
Otros análogos de camptotecina incluyen aquellos
presentados en la literatura incluyendo las
10-hidroxicamptotecinas,
11-hidrocamptotecinas y/o
10,11-dihidroxicamptotecinas y camptotecinas 7- y/o
9-alquilo, sustituidas con alquilo, cicloalquilo,
alcoxi, alquenilo, aminoalquilo, etc, camptotecinas sustituidas con
un anillo A tal como
10,11-dialquilendioxicamptotecinas, tales como las
descritas en la Patente de Estados Unidos Nº 5.646.159, cuyos
contenido se incorpora por referencia en este documento.
La formación de un profármaco monoéster de
camptotecina se puede conseguir haciendo reaccionar uno o más
equivalentes de polímero activado de forma adecuada (ácido) con un
equivalente del derivado de camptotecina en condiciones suficientes
para transformar eficazmente el 20- OH en un profármaco unido con un
éster basado en polímero. Los diésteres de camptotecina se preparan
de forma similar haciendo reaccionar al menos aproximadamente 2 y
preferiblemente más equivalentes de camptotecina con un diácido PAO
preparado de forma adecuada. Los detalles que conciernen a los
esquemas de reacción y a las condiciones se proporcionan a
continuación en la Sección E, Figura 1, y en los Ejemplos.
Además de los análogos de camptotecina
anteriores, se ha descubierto que se pueden formar nuevos compuestos
éster de
20(S)camptotecina-mono-PEG
cuando se usa un PEG diácido con ciertos agentes de condensación
carbodiimida con la estoiquiometría apropiada. Por ejemplo, el
extremo alfa del polímero se transforma en éster de
camptotecina-PEG y el extremo omega del diácido PEG
se transforma del ácido a urea de acil dialquilo, dependiendo de la
carbodimida de dialquilo empleada para efectuar la conjugación.
Estos derivados muestran actividad antitumoral in vivo y
después de una inspección por RMN, se descubrió que la reticulación
era insignificante. Sin embargo, en la mayoría de los aspectos
preferidos, los compuestos profármacos de camptotecina se forman
uniendo cada una de los extremos alfa y omega del polímero con la
posición 20 S de la camptotecina cuando se usa una carbodiimida como
agente de condensación. En aspectos alternativos, se pueden obtener
mayores cantidades de diésteres mediante el uso de un reactivo de
Mukaiyama, es decir yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio.
Además de las moléculas anteriores, las
formulaciones de profármacos de la presente invención se pueden
preparar usando muchos otros compuestos. Por ejemplo, se pueden
incluir compuestos biológicamente activos tales como derivados de
cis-platino que contienen grupos OH, es decir
ésteres mono- y bis-PEG de
floxuridina, mostrados a
continuación
podofilotoxina, mostrada a
continuación
y compuestos relacionados. El éster del
profármaco se puede formar en la posición 2-hidroxi
del derivado cis-platino "A", la posición
2-hidroxietilo del derivado de
cis-platino "B" y en las posiciones 3' y
5'-hidroxi de floxuridina y en el hidroxi
C-4 de
podofilotoxina.
Los compuestos parental seleccionados para las
formas de profármaco no tiene que ser sustancialmente insolubles en
agua, aunque los profármacos basados en polímeros de la presente
invención son especialmente adecuados para administrar tales
compuestos insolubles en agua. Otros compuestos parental útiles
incluyen, por ejemplo, proteínas, enzimas y péptidos activos de
cierto peso molecular bajo, incluyendo glicanos, así como otros
agentes antitumorales, agentes cardiovasculares tales como
forscolin, anti-neoplásicos tales como
combretastatina, vinblastina, vincristina, doxorubicin, AraC,
maitansina, etc. anti-infecciosos tales como
vancomicina, eritromicina, etc. anti-fúngicos tales
como nistatina o amfoteracina B, agentes
anti-ansiedad, agentes gastrointestinales, agentes
que activan el sistema nervioso central, analgésicos, agentes de
fertilidad o anticonceptivos, agentes antiinflamatorios, agentes
esteroideos, agentes anti-urecémicos, agentes
cardiovasculares, agentes vasodilatadores, agentes vasoconstrictores
y similares.
Los anteriores son ilustrativos de los restos
biológicamente activos que son adecuados para los profármacos de la
presente invención. Debe apreciarse que se pretende que aquellos
materiales biológicamente activos no mencionados específicamente que
tienen grupos adecuados que forman éster, es decir, restos
hidroxilo, estén dentro del alcance de la presente invención.
También debe apreciarse que los conjugados profármaco de la presente
invención también pueden incluir compuestos que contienen no sólo un
equivalente de fármaco y polímero sino también un resto no tenga
bioactividad in vivo. Por ejemplo, se ha descubierto que en
algunos casos, a pesar de hacer reaccionar diácidos con moléculas de
fármaco con un único punto de enlace, las condiciones de reacción no
proporcionan profármacos con dos equivalentes de fármaco por
polímero. Por el contrario, los profármacos contienen sólo un
equivalente de fármaco por polímero. Se pueden formar subproductos
de los reactivos, tales como acil ureas. Además, también se ha
descubierto que a pesar de la reacción con un polímero
bis-activado, los profármacos carecen notablemente
de especies reticuladas.
La única limitación en los tipos de moléculas
adecuadas para la inclusión en este documento es que tengan al menos
una posición a la que se pueda acoplar el enlace hidrolizable, de
forma que después de la administración del profármaco, el profármaco
pueda regenerar suficientes cantidades del compuesto parental in
vivo.
Generalmente, los profármacos de la invención se
preparan:
1) proporcionando un polímero activado, tal como
un PEG-ácido o PEG-diácido y un compuesto parental
con un posición en el mismo que permita la formación de un enlace
hidrolizable, y
2) hacer reaccionar los dos sustituyentes en un
disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, tolueno
o DMF en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como
1,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC),
1,(3-dimetil
aminopropil)3-etil-carbodiimida
(EDC), cualquier dialquil carbodiimida adecuada, reactivos de
Mukaiyama (por ejemplo, haluros de
2-halo-1-alquil-piridinio)
o anhídrido cíclico de ácido propano fosfónico (PPACA), etc, que
están disponibles, por ejemplo, de fuentes comerciales tales como
Sigma Chemical, o se pueden sintetizar usando técnicas conocidas y
una base tal como dimetilaminopiridina (preferida),
diisopropiletilamina, piridina, trietilamina, etc. a una temperatura
de 0ºC hasta 22ºC (temperatura ambiente).
En otro aspecto preferido de esta invención, el
método de síntesis proporciona profármacos basados en polímeros que
tienen una vida media en circulación mayor que su vida media en
hidrólisis in vivo. El método incluye:
hacer reaccionar un resto biológicamente activo
que contiene un grupo hidroxilo disponible con un resto espaciador
aminoácido que contiene un grupo ácido carboxílico disponible en
presencia de un primer agente de acoplamiento para formar un
intermedio del profármaco resto biológicamente activo -
espaciador.
hacer reaccionar el intermedio del fármaco resto
biológicamente activo - espaciador con un polímero sustancialmente
no antigénico que contiene un grupo ácido carboxílico terminal en
presencia de un segundo agente de acoplamiento y recuperar el
profármaco basado en polímero.
El primer y segundo agentes de recuperación
pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de grupos espaciadores bifuncionales
adecuados incluyen l-alanina y d-alanina.
Un ejemplo ilustrativo del método para preparar
los conjugados usando derivados de camptotecina como el nucleófilo
biológicamente activo prototipo incluye las etapas de:
formar un derivado de camptotecina que contiene
un resto que contiene aminoácido, poniendo en contacto el derivado
de camptotecina con un resto que contiene un espaciador aminoácido
tal como tBoc-d o l-alanina en presencia de un agente
de acoplamiento tal como DIPC o PPAC;
formar el ácido trihaloacético derivado del
derivado de camptotecina que contiene el resto que contienen el
espaciador aminoácido tal como la sal del ácido trifluoroacético;
y
hacer reaccionar el derivado del ácido
trihaloacético de derivado de camptotecina que contiene el resto que
contiene el espaciador aminoácido con un derivado diácidos de un
polímero sustancialmente no antigénico tal como un diácido PEG. El
compuesto resultante se recupera usando técnicas conocidas.
En los ejemplos se proporcionan síntesis
alternativas y específicas. Sin embargo, una alternativa particular
incluye derivatizar el resto biológicamente activo en la posición
deseada para el enlace y hacer reaccionar posteriormente el derivado
con un polímero activado.
En la presente invención están implicados
distintos métodos de tratamiento para distintas enfermedades médicas
de mamíferos. Los métodos incluyen administrar al mamífero en
necesidad de tal tratamiento, una cantidad eficaz de un profármaco,
tal como un éster 2'-PEG de paclitaxel, que se ha
preparado como se describe en este documento. Los compuestos son
útiles, por ejemplo, entre otras cosas, tratar enfermedades
neoplásicas, reducir la carga tumoral, prevenir la metástasis de
neoplasmas y prevenir recurrencias de crecimientos
tumorales/neoplásicos en mamíferos.
La cantidad de profármaco administrada dependerá
de la molécula parental incluida en el mismo. Generalmente, la
cantidad de profármaco usada en los métodos de tratamiento es
aquella cantidad que consiga eficazmente el resultado terapéutico
deseado en mamíferos. Naturalmente, las dosis de los distintos
compuestos profármaco variarán en alguna forma dependiendo del
compuesto parental, velocidad de hidrólisis in vivo, peso
molecular del polímero, etc. Sin embargo, en general, los
profármacos de taxanos se administran en cantidades en el intervalo
de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg/m^{2} por día,
basadas en la cantidad de resto taxano. Los profármacos de
camptotecina y podofilotoxina también se administran en cantidades
en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 500
mg/m^{2} por día. El intervalo descrito anteriormente es
ilustrativo y los especialistas en la técnica determinarán la dosis
óptima del profármaco seleccionado basada en la experiencia clínica
y en la indicación del tratamiento.
Los profármacos de la presente invención se
pueden incluir en una o más composiciones farmacéuticas adecuadas
para la administración a mamíferos. Las composiciones farmacéuticas
pueden estar en forma de solución, suspensión, comprimidos, cápsulas
o similares, y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos
en la técnica. También se contempla que la administración de tales
composiciones se pueda realizar por vía oral y/o parenteral
dependiendo de las necesidades del especialista. Sin embargo, en
aspectos preferidos de la invención los profármacos se administran
parenteralmente a mamíferos en necesidad de los mismos.
Los siguientes ejemplos sirven para proporcionar
una apreciación adicional de la invención pero no pretender
restringir en forma alguna el alcance eficaz de la invención. Los
números mostrados en negrita en paréntesis en los Ejemplos
corresponden a los compuestos que se muestran en los diagramas
esquemáticos descritos de las Figuras.
Intermedios
En referencia a la Figura 1, se disolvió
tBoc-l-Alanina (1,8 g, 9,39 mmol) en 700 ml de cloruro de
metileno anhidro a temperatura ambiente. A esta solución, se le
añadieron DIPC (1,5 ml, 9,39 mmol), DMAP (765 mg, 6,26 mmol) y
camptotecina (1,09 g, 3,13 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó durante 16 horas. La
solución se lavó con HCl 0,1N, se secó y se evaporó a presión
reducida para dar un sólido blanco que recristalizó en metanol para
dar el éster Camptotecin-20-O de
t-Boc-l-Alanina 21. ^{1}H RMN
(DMSO-D_{6}): d 0,9 (t), 1,3 (d), ,6 (s), 2,1 (m),
4 (m), 5,3 (s), 5,5 (s), 7,3 (s), 7,5-8,8 (m).
El compuesto 21 (1,19 g, 2,12 mmol) se disolvió
en una mezcla de cloruro de metileno (15 ml) y ácido
trifluoroacético (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. El disolvente se retiró y el sólido recristalizó en cloruro de
metileno y éter para dar (1 g) del producto 23 en forma de sal
TFA.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}) d: 1,0
(t), 1,6 (d), 2,2 (m), 4,4 (m), 5,4 (s), 5,6 (s), 7,2 (s),
7,7-8,8 (m).
^{13}C RMN (DMSO-D_{6}) d:
7,5, 15,77, 30,09, 47,8, 50,27, 66,4, 77,5, 94,92, 119,10, 127,82,
128,03, 128,62, 128,84, 129,75, 130,55, 131,75, 144,27, 146,18,
147,90, 152,24, 156,45, 166,68, 168,69.
El d-alanato y el alanato racémico d/l
se prepararon usando los mismos procedimientos descritos
anteriormente con el isómero respectivo sustituyendo el
tBoc-l-alanato usado en el Ejemplo 1a)
Método
A
Una solución de 50 gramos (1,3 mmol) de
PEG-(OH)_{2} en 750 ml de tolueno se destiló
azeotrópicamente con la retirada de 150 ml del destilado. Después,
la mezcla de reacción se enfrió a 30ºC, seguido de la adición de 4
ml (4,0 mmol) de una solución 1,0 molar de
t-butóxido de potasio en t-butanol.
La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente,
seguida de la adición de 1,6 gramos (8,0 mmol) de bromoacetato de
t-butilo. La mezcla turbia resultante se calentó a
reflujo, seguido de la retirada del calor de agitar durante 18 horas
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de
celite y el disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El
residuo recristalizó en cloruro de metileno/éter etílico para
producir 45,2 gramos (rendimiento 86%). Sin embargo, se descubrió
que el producto del título era 99% puro, estando presente el
material de partida en una cantidad de menos de 1,05%. ^{13}CRMN:
(CH_{3})_{3} C, 27,7 ppm;
(CH)_{3}C, 80,9 ppm; C=O, 169,1 ppm.
Una solución de 20,0 gramos (0,5 mmol) de éster
t-butílico de ácido carboxílico de PEG (40.000) ,
100 ml de ácido trifluoroacético y 0,1 ml de agua en 200 ml de
cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después, el disolvente se retiró por evaporación rotatoria, seguida
de recristalización del residuo en cloruro de metileno/éter etílico
para dar 16,9 gramos (rendimiento 84%) de producto. Se confirmó que
la pureza del producto del título era superior a 99%. asignaciones
^{13}CRMN C=O, 170,9 ppm.
En referencia a la Figura 1, se disolvió diácido
de PEG_{40kDa} (6,5 g, 0,62 mmol) en 60 ml de cloruro de metileno
anhidro a temperatura ambiente y a esta solución a 0ºC se le añadió
DIPC (148 \mul, 0,97 mmol), DMAP (296 mg, 2,43 mmol) y el
compuesto 23 (627 mg, 0,97 mmol). La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se dejó durante 16 horas. La
solución se lavó con HCl 0,1N, se secó y se evaporó a presión
reducida para dar 25 en forma de sólido blanco que recristalizó en
2-propanol (5,5 g, 83%). Los análisis de RMN
^{13}C y ^{1}H confirmaron la estructura. ^{13}C RMN
(CDCl_{3}) d 6,81, 16,93, 30,80, 46,59, 49,28, 66,17, 69,77,
70,2-71(PEG), 76,53, 94,79, 119,20, 127,18,
127,53, 127,91, 128,95, 129,72, 130,68, 144,58, 145,76, 148,05,
151,46, 156,37, 165,99, 168,87, 170,32.
El procedimiento de II se repitió usando
anhídrido cíclico de ácido fosfónico (PPACA) en lugar de DIPC para
formar el compuesto del título.
La mezcla racémica se prepara de la misma
manera.
La absorbencia V de camptotecina nativa en
cloruro de metileno se determinó en 227 nm para cinco
concentraciones diferentes en el intervalo de 4 a 21 \muM. Con la
gráfica convencional de absorbencia frente a concentración, se
calculó que el coeficiente de absorción era 2,96 x 10^{4}
mol^{-1}cm^{-1}. El compuesto de camptotecina 25 se disolvió en
cloruro de metileno en una concentración aproximada de 4 \muM y se
determinó la absorbencia UB de este compuesto a 227 nm. Usando este
valor y empleando el coeficiente de absorción obtenido
anteriormente, se determinó la concentración de camptotecina en la
muestra. De esta forma, dividiendo este valor entre la concentración
de éster de camptotecina-PEG se obtuvo el porcentaje
de camptotecina en los ésteres.
La determinación del porcentaje de camptotecina
en el producto usando el método UV indicó 2 equivalentes de
camptotecina por molécula de PEG.
Método
B
En referencia a la Figura 4 como guía, el
compuesto 25 también se puede preparar usando un procedimiento
similar al que se muestra a continuación en el Ejemplo 10 para
preparar el compuesto 31, sustituyendo PEG-d-alanina 28, o
PEG-l-alanina 29 (mostrada en la Figura 4) en lugar de
27.
Método
A
Como se muestra en la Figura 1, el compuesto del
título se prepara de una forma similar a la que se usa para preparar
el compuesto 25 en el Ejemplo 2, usando tBoc-d-Alanina como
material de partida.
Método
B
El compuesto 26 también se prepara usando un
procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 10 para preparar el
compuesto 31, sustituyendo con PEG-d-alanina 29 (véase Figura
2) en lugar de 27. La mezcla racémica de alanina también se puede
preparar usando uno de los procedimientos anteriores.
\newpage
Ejemplo
6
No de acuerdo con la
invención
Como se muestra en la Figura 2, se disolvió
diácido de PEG_{40kDa} (3 g, 0,075 mmol) en 30 ml de cloruro de
metileno a temperatura ambiente. A esta solución a 0ºC se le añadió
DIPC (91,4 \mul, 0,72 mmol), DMAP (128 mg, 1,04 mmol) y éster
\beta-alanina-t-butílico
(109 mg, 0,59 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente después de 3 horas y se dejó durante 16 horas.
La solución se lavó con HCl 0,1N, se secó y se evaporó a presión
reducida para dar éster t-butílico de
PEG_{40kDa}\beta-alanina en forma de sólido
blanco que se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno (50 ml)
y ácido trifluoroacético (25 ml) a 0ºC durante una noche. El
disolvente se retiró y el sólido recristalizó en cloruro de
metileno/éter para dar 27 (2,3 g, 77%).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) d: 32,99, 33,62, 68,10,
69,72, 169,08, 172,04.
Intermedio
Como se muestra en la Figura 2, el compuesto del
título se prepara de una forma similar a la que se usa para
sintetizar el compuesto 27 en el Ejemplo 6, sustituyendo con éster
t-butílico de (d)-alanina en
lugar de éster t-butílico de
\beta-alanina.
Intermedio
El compuesto del título se prepara de una forma
similar a la que se usa para sintetizar el compuesto 27 en el
Ejemplo 6, sustituyendo con éster t-butílico de
(l)-alanina en lugar de éster
t-butílico de \beta-alanina.
No de acuerdo con la
invención
Como se muestra en la Figura 3, se disolvió
\beta-alanina (27, 2,3 g, 0,057 mmol) en 20 ml de
cloruro de metileno a temperatura ambiente. A esta solución a 0ºC se
le añadió DIPC (32 \mul, 0,2 mmol), DMAP (25 mg, 0,2 mmol) y
paclitaxel (175,6 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente y se dejó durante 16 horas. La
solución se lavó con HCl 0,1N, se secó y se evaporó a presión
reducida para dar 30a en forma de sólido blanco (2 g, 87%) que
recristalizó en 2-propanol.
^{13}C RMN (CDCl_{3}) d: 9,08, 14,22, 21,49,
21,89, 22,18, 25,9, 33,55, 34,90, 35,03, 35,21, 42,67, 46,9, 52,22,
57,51, 67,59-71,96 (PEG), 73,97, 74,60, 75,01,
80,11, 83,52, 126,32, 127,11, 127,57, 128,05, 128,17, 128,65,
129,50, 130,79, 131,96, 133,06, 136,75, 141,84, 165,97, 166,77,
167,45, 169,21, 169,70, 170,28, 170,33, 202,82.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 9a usando
d-alanina en lugar de \beta-alanina para
producir el compuesto 30b (Figura 5).
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 9a usando
l-alanina en lugar de \beta-alanina para
producir el compuesto 30c (Figura 5).
No de acuerdo con la
invención
Como se muestra en la Figura 4, se disolvió
PEG_{40kDa} \beta-alanina (27, 2,3 g, 0,057
mmol) en 20 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente y a
esta solución a 0ºC se le añadió DIPC (32, 0,2 mmol), DMAP (25 mg,
0,2 mmol) y camptotecina (130 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó durante 16 horas.
La solución se lavó con HCl 0,1N, se secó y se evaporó a presión
reducida para producir 31.
Intermedios
Se disolvió diácido de PEG_{40kDa} (9,5 g, 0,23
mmol) en 20 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente
y a esta solución a 0ºC se le añadió DIPC (141 \mul, 0,92 mmol),
DMAP (197 mg, 1,6 mmol) y éster t-butílico de
fenilalanina (176,4 mg, 0,92 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se
dejó calentar a temperatura ambiente después de 3 horas y se dejó
durante 16 horas. La solución se lavó con HCl 0,1N, se secó y se
evaporó a presión reducida para producir éster
t-butílico de PEG_{40kDa}fenilalanina en forma de
sólido blanco que se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno
(50 ml) y ácido trifluoroacético (25 ml) a 0ºC durante una noche. El
disolvente se retiró y el sólido recristalizó en cloruro de
metileno/éter para dar 51 (7,1 g, 75%).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) d: 39,42, 69,59, 70,19,
169,39, 169,46.
Se disolvió diácido de PEG_{40kDa} (9,5 g, 0,23
mmol) en 20 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente
y a esta solución a 0ºC se le añadió DIPC (141 \mul, 0,92 mmol),
DMAP (197 mg, 1,6 mmol) y éster t-butílico de
leucina (176,4 mg, 0,92 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente después de 3 horas y se dejó durante
16 horas. La solución se lavó con HCl 0,1N, se secó y se evaporó a
presión reducida para producir éster t-butílico de
PEG_{40kDa}leucina en forma de sólido blanco que se disolvió en
una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y ácido trifluoroacético
(25 ml) a 0ºC durante una noche. El disolvente se retiró y el sólido
recristalizó en cloruro de metileno/éter para dar 52 (7,1 g,
75%).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) d: 39,42, 69,59, 70,19,
169,39, 169,46.
Se disolvió diácido de PEG_{40kDa} (9,5 g, 0,23
mmol) en 20 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente
y a esta solución a 0ºC se le añadió DIPC (141 \mul, 0,92 mmol),
DMAP (197 mg, 1,6 mmol) y éster t-butílico de
prolina (176,4 mg, 0,92 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente después de 3 horas y se dejó durante
16 horas. La solución se lavó con HCl 0,1N, se secó y se evaporó a
presión reducida para producir éster t-butílico de
PEG_{40kDa}prolina en forma de sólido blanco que se disolvió en
una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y ácido trifluoroacético
(25 ml) a 0ºC durante una noche. El disolvente se retiró y el sólido
recristalizó en cloruro de metileno/éter para dar 53 (7,1 g,
75%).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) d: 39,42, 69,59, 70,19,
169,39, 169,46.
Se disolvió diácido de PEG_{40kDa} (9,5 g, 0,23
mmol) en 20 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente
y a esta solución a 0ºC se le añadió DIPC (141 \mul, 0,92 mmol),
DMAP (197 mg, 1,6 mmol) y éster t-butílico de
metionina (176,4 mg, 0,92 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente después de 3 horas y se dejó durante
16 horas. La solución se lavó con HCl 0,1N, se secó y se evaporó a
presión reducida para producir éster t-butílico de
PEG_{40kDa}metionina en forma de sólido blanco que se disolvió en
una mezcla de cloruro de metileno (50 ml) y ácido trifluoroacético
(25 ml) a 0ºC durante una noche. El disolvente se retiró y el sólido
recristalizó en cloruro de metileno/éter para dar 54 (7,1 g,
75%).
^{13}C RMN (CDCl_{3}) d: 39,42, 69,59, 70,19,
169,39, 169,46.
Se disuelve diácido de
PEG_{40kDa}L-alanina (29, 11,5 g, 0,287 mmol) en
200 ml de cloruro de metileno anhidro a temperatura ambiente y a
esta solución se le añade DIPC (0,175 ml, 1,15 mmol \muL), DMAP
(140 mg, 1,15 mmol) y acyclovir (258 mg, 1,15 mmol). La mezcla de
reacción se deja calentar a temperatura ambiente después de 2 horas
y se deja durante 16 horas. La solución se concentra a
aproximadamente 100 ml se filtra a través de celite y el filtrado
se evapora a presión reducida para producir un profármaco de
acyclovir-PEG en forma de sólido que recristaliza en
CH_{2}Cl_{2}/éter.
Se disuelve diácido de PEG_{40kDa}fenilalanina
(51, 11,5 g, 0,287 mmol) en 200 ml de cloruro de metileno anhidro a
temperatura ambiente y a esta solución se le añade DIPC (0,175 ml,
1,15 mmol \muL), DMAP (140 mg, 1,15 mmol) y amoxicilina (419 mg,
1,15 mmol). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura
ambiente después de 2 horas y se deja durante 16 horas. La solución
se concentra a aproximadamente 100 ml se filtra a través de celite
y el filtrado se evapora a presión reducida para producir un
profármaco de amoxicilina-PEG en forma de sólido que
recristaliza en CH_{2}Cl_{2}/éter.
Se disuelve diácido de PEG_{40kDa}leucina (52,
11,5 g, 0,287 mmol) en 200 ml de cloruro de metileno anhidro a
temperatura ambiente y a esta solución se le añade DIPC (0,175 ml,
1,15 mmol \muL), DMAP (140 mg, 1,15 mmol) y fluconazol (352 mg,
1,15 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar a
temperatura ambiente después de 2 horas y se deja durante 16 horas.
La solución se concentra a aproximadamente 100 ml se filtra a
través de celite y el filtrado se evapora a presión reducida para
producir un profármaco de fluconazol-PEG en forma de
sólido que recristaliza en CH_{2}Cl_{2}/éter.
Se disuelve diácido de PEG_{40kDa}prolina (53,
0,5 g, 0,0125 mmol) en 20 ml de cloruro de metileno anhidro a
temperatura ambiente y a esta solución se le añade yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
(17 mg, 0,067 mmol), DMAP (17 mg, 0,14 mmol) y floxuridina (13 mg,
0,049 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se deja calentar a
temperatura ambiente después de 2 horas y se deja durante 16 horas.
La solución se concentra a aproximadamente 100 ml se filtra a
través de celite y el filtrado se evapora a presión reducida para
producir un profármaco de floxuridina-PEG en forma
de sólido que recristaliza en CH_{2}Cl_{2}/éter
Claims (23)
1. Un compuesto profármaco que tiene fórmula (I)
o (II):
(I)D-O-CO-CH(R^{1})-NH-R^{2}
(II)[D-O-CO-CH(R^{1})-NH-]_{2}R^{3}
donde
D es un resto de un fármaco con un grupo
hidroxilo que forma un éster
R^{2} y R^{3} son un resto de un óxido de
polialquileno soluble en agua o de un óxido de polialquileno
activado con un peso molecular de 20.000 a 80.000, y
El resto
-CO-CH(R^{1})-NH- es un
resto de un aminoácido (l), un aminoácido (d) o
una mezcla de aminoácidos (l) y (d).
2. Un compuesto profármaco de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que dicho aminoácido se selecciona entre el
grupo compuesto por (d) y/o (l) alanina y
fenilalanina.
3. Un compuesto profármaco de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que el óxido de polialquileno es un
polietilenglicol.
4. Un compuesto profármaco de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que
dicho óxido de polialquileno tiene un peso molecular de
aproximadamente 25.000 a 45.000.
5. Un compuesto profármaco de acuerdo con la
reivindicación 4, en el que el óxido de polialquileno tiene un peso
molecular de 30.000 a 42.000.
6. Un compuesto profármaco de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que
R^{2} esta recubierto con un grupo alquilo
C_{1-4}.
7. Un compuesto profármaco de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que
dicho fármaco se selecciona entre el grupo compuesto por proteínas,
enzimas, péptidos, agentes antitumorales, agentes cardiovasculares,
anti-neoplásicos, anti-infecciosos,
anti-fúngicos, agentes contra la ansiedad, agentes
gastrointestinales, agentes que activan el sistema nervioso central,
analgésicos, agentes fertilidad o anticonceptivos, agentes
antiinflamatorios, agentes esteroideos, agentes
anti-urecémicos, agentes cardiovasculares, agentes
vasodilatadores y agentes vasoconstrictores biológicamente
activos.
8. Un compuesto profármaco de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que dicho fármaco se selecciona entre el
grupo compuesto por paclitaxel, taxotere, camptotecina,
podofilotoxina y floxuridina.
9. Un compuesto profármaco de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene fórmula
D-O-CO-CH(CH_{3})-NH-CO-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO-NH-CH(CH_{3})-CO-O-D
en la que D es un resto del fármaco camptotecina
unido mediante el grupo 20(S)-OH, el resto
-CO-CH(CH_{3})-NH- es un
resto de (l) o (d) alanina y PEG es polietilenglicol
con un peso molecular de aproximadamente 40
kDa.
10. Un compuesto profármaco de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene fórmula
D-O-CO-CH(CH_{3})-NH-CO-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO-NH-CH(CH_{3})-CO-O-D
en la que D es un resto del fármaco paclitaxel
unido mediante el grupo 2'-OH, el resto
-CO-CH(CH_{3})-NH- es un
resto de (l) o (d) alanina y PEG es polietilenglicol
con un peso molecular de aproximadamente 40
kDa.
11. Un compuesto profármaco de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene fórmula
D-O-CO-CH(CH_{3})-NH-CO-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO-NH-CH(CH_{3})-CO-O-D
en la que D es un resto del fármaco aciclovir, el
resto -CO-CH(CH_{3})-NH- es
un resto de (l) alanina y PEG es polietilenglicol con un peso
molecular de aproximadamente 40
kDa.
12. Un compuesto profármaco de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene fórmula
D-O-CO-CH(CH_{2}C_{6}H_{5})-NH-CO-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO-NH-CH(CH_{2}C_{6}H_{5})-CO-O-D
en la que D es un resto del fármaco amoxicilina,
el resto
-CO-CH(CH_{2}C_{6}H_{5})-NH-
es un resto fenilalanina y PEG es polietilenglicol con un peso
molecular de aproximadamente 40
kDa.
13. Un compuesto profármaco de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene fórmula
D-O-CO-CH[CH_{2}CH(CH_{3})_{2}]-NH-CO-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO-NH-CH[CH_{2}CH(CH_{3})_{2}]-CO-O-D
en la que D es un resto del fármaco flucanozol,
el resto
-CO-CH[CH_{2}CH(CH_{3})_{2}]-NH-
es un resto de leucina y PEG es polietilenglicol con un peso
molecular de aproximadamente 40
kDa.
14. Un compuesto profármaco de acuerdo con la
reivindicación 1, que tiene fórmula
D-O-prolina-CO-CH_{2}-O-PEG-O-CH_{2}-CO-prolina-O-D
en la que D es un resto del fármaco floxuridina,
el resto prolina es un resto de prolina y PEG es polietilenglicol
con un peso molecular de aproximadamente 40
kDa.
15. Un compuesto profármaco de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como un
medicamento.
16. El uso de un compuesto profármaco de acuerdo
con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la
fabricación de un medicamento.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16 en
el que en enlace aminoacídico (l) y/o (d) entre el
resto del fármaco y el resto de óxido de polialquileno se selecciona
de forma que se consiga un equilibrio deseable entre la velocidad de
hidrólisis del enlace y la velocidad de eliminación del profármaco
del cuerpo.
18. Un método para preparar un compuesto
profármaco como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones
1-14 con una vida media en circulación mayor que su
vida media en hidrólisis in vivo, que comprende:
hacer reaccionar un resto del fármaco que
contiene un grupo hidroxilo que forma un éster con un resto
espaciador aminoacídico que contiene un grupo ácido carboxílico
disponible en presencia de un primer agente de acoplamiento para
formar un intermedio del profármaco fármaco - espaciador.
hacer reaccionar el intermedio del profármaco
fármaco - espaciador con un óxido de polialquileno u óxido de
polialquileno activado soluble en agua con un peso molecular de
aproximadamente 20.000 a aproximadamente 80.000 y que contiene un
grupo de ácido carboxílico terminal en presencia de un segundo
agente de acoplamiento y recuperar el compuesto profármaco.
19. Un método de acuerdo con la reivindicación
18, en el que dicho fármaco se selecciona entre el grupo compuesto
por proteínas, enzimas, péptidos, agentes antitumorales, agentes
cardiovasculares, anti-neoplásicos,
anti-infecciosos, anti-fúngicos,
agentes contra la ansiedad, agentes gastrointestinales, agentes que
activan el sistema nervioso central, analgésicos, agentes
fertilizantes o anticonceptivos, agentes antiinflamatorios, agentes
esteroideos, agentes anti-urecémicos, agentes
cardiovasculares, agentes vasodilatadores y agentes
vasoconstrictores biológicamente activos.
20. Un método de acuerdo con la reivindicación 18
ó 19, en el que dicho resto de aminoácido espaciador se selecciona
entre el grupo compuesto por aminoácidos (l), aminoácidos
(d) y una mezcla de aminoácidos (l) y (d).
21. Un método de acuerdo con la reivindicación
20, en el que dicho resto de aminoácido espaciador se selecciona
entre el grupo compuesto por alanina y fenilalanina (l) y/o
(d).
22. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 18-21, en el que dicho primer y
segundo agentes de acoplamiento se seleccionan independientemente
entre el grupo compuesto por
1,3-diisopropilcarbodiimida (DIPC), dialquil
carbodiimida, haluros de
2-halo-1-alquil-piridinio,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil
carbodiimida (EDC), anhídrido cíclico de ácido propano fosfónico
(PPACA) y carbodiimida (CDI).
\newpage
23. Un método de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 18-22, en el que dicho óxido de
polialquileno es un polietilenglicol.
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