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ES2208581T3 - 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinolincarboxamidas como agentes antivirales. - Google Patents

4-oxo-1,4-dihydro-3-cinolincarboxamidas como agentes antivirales.

Info

Publication number
ES2208581T3
ES2208581T3 ES01920138T ES01920138T ES2208581T3 ES 2208581 T3 ES2208581 T3 ES 2208581T3 ES 01920138 T ES01920138 T ES 01920138T ES 01920138 T ES01920138 T ES 01920138T ES 2208581 T3 ES2208581 T3 ES 2208581T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
oxo
dihydro
chlorobenzyl
cinolincarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01920138T
Other languages
English (en)
Inventor
Valerie A. Vaillancourt
Scott D. Larsen
Sajiv K. Nair
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co, Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2208581T3 publication Critical patent/ES2208581T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/12—Antivirals
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Abstract

Una realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se ha definido anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En realizaciones preferidas, la composición comprende preferiblemente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o sal. Una realización adicional de la presente invención comprende el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o trastornos provocados por una infección vírica, y particularmente, una infección vírica por herpes. Una realización final de la presente invención comprende un procedimiento para inhibir una ADN polimerasa viral, que comprende que la polimerasa contacte (in vivo) con una cantidad efectiva de inhibidor de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que tengan actividad biológica. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas nuevas.

Description

4-oxo-1.4-dihidro-3-cinolincarboxamidas como agentes antivirales.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención proporciona cinolinas novedosas, las cuales son útiles como agentes antivirales (por ejemplo, como agentes contra virus de la familia del herpes).
2. Descripción de la tecnología
Los virus del herpes comprenden una gran familia de virus de ADN de doble hebra. Son también una fuente de la mayor parte de las enfermedades víricas comunes. Ocho de los virus del herpes, virus del herpes simple de tipos 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2), virus de la varicela zoster (VZV), citomegalovirus humano (HCMV), virus epstein-Barr (EBV) y los virus de herpes en humanos 6, 7 y 8 (HHV-6, HHV-7, y HHV-8), se ha visto que infectan a seres humanos.
Los HSV-1 y HSV-2 provocan lesiones herpéticas en los labios y genitales respectivamente. También provocan ocasionalmente infecciones del ojo y encefalitis. El HCMV provocan defectos en el nacimiento en niños y una serie de enfermedades en pacientes inmunocomprometidos como por ejemplo retinitis, pneumonia y enfermedad gastrointestinal. El VZV es el agente causante de la varicela y herpes. El EBV provoca infecciones por mononucleosis. Puede provocar también linfomas en pacientes inmunocomprometidos y se ha asociado con el linfoma de Burkitt, carcinoma naso faríngeo y con la enfermedad de Hodgkins. El HHV-6 es el agente causante del roseola y puede estar asociado con la esclerosis múltiple y con el síndrome de fatiga crónica. La asociación con enfermedad por HHV-7 no está clara, pero puede estar involucrada en algunos casos de roseola. El HHV-8 se ha asociado con el sarcoma de Karposi, linfomas en cavidades corporales y con el mieloma múltiple.
La patente de EE.UU. nº 4.826.837 describe 4-hidroxicinolin-3-carboxamidas y su uso para el tratamiento de enfermedades neoplásicas e infecciones agudas y crónicas de origen bacteriano y vírico en mamíferos.
La patente de EE.UU. nº 4.886.800 describe los ácidos cinolin-3-carboxílicos sustituidos en la posición 4 y los derivados de acilcinolina sustituidos en 4 y su uso como depresores del sistema nervioso central.
Las patentes de EE.UU n^{os} 5.753.666 y 5.891.878 y el documento WO 97/04775 describen quinolon-3-carboxamidas sustituidas con alquilo en la posición 1 que se alega tienen utilidad terapéutica por medio de la inhibición de la actividad de la esterasa fosfodiesterasa IV y/o del factor de necrosis tumoral.
El documento WO 99/38867 describe los derivados de 1-cicloalquil-1,8-naftiridin-4-ona; sales farmacológicamente aceptables o solvatos de los mismos; y un inhibidor de la fosfodiesterasa IV que contiene cualquiera de los anteriores como ingrediente activo.
El comúnmente asociado PCT/US98/25192 describe 4-hidroxiquinolin-3-carboxamidas e hidrazidas como agentes antivirales.
A pesar de las enseñanzas anteriores, existe todavía un necesidad en la técnica de compuestos nuevos que demuestren una actividad antiviral deseable.
Breve resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos nuevos que demuestran actividad antiviral. Más específicamente, los compuestos son 4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamidas que son útiles como agentes antivirales, particularmente contra virus del herpes.
Incluso más específicamente, los compuestos son de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
A es
(a)
Cl,
(b)
Br,
(c)
CN,
(d)
NO_{2}, o
(e)
F;
R^{1} es
(a)
R^{5}, o
(b)
SO_{2}R^{9}
R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser lo mismo o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por:
(a)
H,
(b)
halo,
(c)
arilo,
(d)
S(O)_{m}R^{6},
(e)
(C=O)R^{6},
(f)
(C=O)OR^{6},
(g)
ciano,
(h)
anillo con heteroátomos, estando dicho anillo con heteroátomos unido a través de un átomo de carbono,
(i)
OR^{10},
(j)
anillo con heteroátomos unido por O
(k)
NR^{7}R^{8},
(l)
SR^{10},
(m)
anillo con heteroátomos unido por S
(n)
NHCOR^{12},
(ñ)
NHSO_{2}R^{12},
(o)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo R^{11}, OR^{13}, SR^{10}, SR^{13}, NR^{7}R^{8}, halo, (C=O) alquilo C_{1-7} o SO_{m}R^{9}, y
(p)
R^{3} junto con R^{2} o R^{4} forma un compuesto carbocíclico o anillo con heteroátomos, los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente por NR^{7}R^{8} o alquilo C_{1-7}, el cual puede estar sustituido opcionalmente por OR^{14};
R^{5} es
(a)
(CH_{2}CH_{2}O)_{i}R^{10},
(b)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por NR^{7}R^{8}, R^{11}, SO_{m}R^{9} o O alquilo C_{2-4}, el cual puede estar sustituido además por anillo con heteroátomos, OR^{10} o NR^{7}R^{8}, o
(c)
cicloalquilo C_{3-8}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por R^{11}, NR^{7}R^{8}, SO_{m}R^{9} o alquilo C_{1-7} sustituido opcionalmente por R^{11}, NR^{7}R^{8} o SO_{m}R^{9}, o
R^{6} es
(a)
alquilo C_{1-7},
(b)
NR^{7}R^{8},
(c)
arilo, o
(d)
anillo con heteroátomos, estando dicho anillo con heteroátomos unido a través de un átomo de carbono;
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
H,
(b)
arilo,
(c)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por arilo, NR^{10}R^{10}, R^{11}, SO_{m}R^{9}, CONR^{10}R^{10}, o halo, o;
(d)
cicloalquilo C_{3-8}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por R^{11}, NR^{7}R^{8}, SO_{m}R^{9} o alquilo C_{1-7} sustituido opcionalmente por R^{11}, NR^{7}R^{8} o SO_{m}R^{9}, o
(e)
R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al cual se unen a partir del anillo con heteroátomos;
R^{9} es
(a)
arilo,
(b)
anillo con heteroátomos,
(c)
cicloalquilo C_{3-8},
(d)
metilo, o
(e)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por arilo, NR^{10}R^{10}, R^{11}, SH, CONR^{10}R^{10}, o halo;
R^{10} es
(a)
H,
(b)
metilo, o
(c)
alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por OH;
R^{11} es
(a)
OR^{10},
(b)
anillo con heteroátomos unido por O,
(c)
O-arilo,
(d)
CO_{2}R^{10},
(e)
het,
(f)
arilo,
(g)
CN, o
(h)
cicloalquilo C_{3-8}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por R^{11}, NR^{7}R^{8}, SO_{m}R^{9} o alquilo C_{1-7} sustituido opcionalmente por R^{11}, NR^{7}R^{8} o SO_{m}R^{9};
R^{12} es
(a)
H,
(b)
anillo con heteroátomos,
(c)
arilo,
(d)
cicloalquilo C_{3-8},
(e)
metilo, o
(f)
alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por NR^{7}R^{8} o R^{11};
R^{13} es
(a)
(P=O)(OR^{14})_{2},
(b)
CO(CH_{2})_{n}CON(CH_{3})-(CH_{2})_{n}SO_{3}^{-}M^{+},
(c)
un aminoácido,
(d)
C(=O)arilo, o
(e)
C(=O)alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por NR^{7}R^{8}, arilo, anillo con heteroátomos, CO_{2}H o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{14};
R^{14} es
(a)
H, o
(b)
alquilo C_{1-7};
cada i es independientemente 2, 3 ó 4;
cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, ó 5;
cada m es independientemente 0, 1, ó 2;
M es sodio, potasio o litio;
arilo es un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico fusionado en orto, en el que al menos un anillo es aromático;
en el que cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OH, ciano, CO_{2}R^{14}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, y alquilo C_{1-6} los cuales pueden estar sustituidos además por uno a tres SR^{14}, NR^{14}R^{14}, OR^{14} o CO_{2}R^{14}; el anillo con heteroátomos es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6) o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, los cuales se fusionan opcionalmente a un anillo de benceno o a cualquier grupo heterociclo bicíclico; en el que cualquier anillo con heteroátomos se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por OH, ciano, fenilo, CO_{2}R^{14}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, oxo, oxima y alquilo C_{1-6} los cuales pueden estar sustituidos además por uno a tres SR^{14}, NR^{14}R^{14}, OR^{14} o CO_{2}R^{14}.
En realizaciones particularmente preferidas, A es Cl y R^{2} es CH_{2}-morfolina, alquinil-CH_{2}OH, CH_{2}-(tetrahidro-2H-piral-4-ilo) o (CH_{2})_{3}OH.
Otra realización de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se ha definido anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En realizaciones preferidas, la composición comprende preferiblemente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto o sal.
Una realización adicional de la presente invención comprende el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para preparar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o trastornos provocados por una infección vírica, y particularmente, una infección vírica por herpes.
Una realización final de la presente invención comprende un procedimiento para inhibir una ADN polimerasa viral, que comprende que la polimerasa contacte (in vivo) con una cantidad efectiva de inhibidor de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que tengan actividad biológica.
Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas nuevas.
Éstos, y otros objetos, quedarán fácilmente claros a los expertos en la técnica ya que se hace referencia a la descripción detallada de la realización preferida.
Descripción detallada de la realización preferida
Al describir la realización preferida, se utilizará cierta terminología para garantizar claridad. Se entiende que tal terminología abarca la citada realización, así como todas las equivalentes técnicas que operan de un modo similar con un propósito similar de alcanzar un resultado similar.
1. Definiciones de terminología
Se usan las siguientes definiciones, a menos que se describa de otra forma: halo es fluoro, cloro, bromo o yodo. Alquilo indica grupos lineales y ramificados; pero en referencia a un radical individual como por ejemplo "propilo", hace referencia solamente al radical de cadena lineal, un isómero de cadena ramificada como por ejemplo "isopropilo" al que se refiere específicamente. Cuando el alquilo puede ser parcialmente insaturado, la cadena de alquilo puede comprender uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4) dobles o triples enlaces en la cadena.
Arilo indica un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico fusionado en orto en el que al menos un anillo es aromático. El anillo con heteroátomos es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6) o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno no peroxídico, azufre y nitrógeno, los cuales se fusionan opcionalmente a un anillo de benceno o a cualquier grupo heterociclo bicíclico. El anillo con heteroátomos incluye "heteroarilo", el cual abarca un radical unido por medio de un carbono del anillo de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos en el anillo constituido por carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados cada uno del grupo constituido por por oxígeno no peroxídico, azufre y N(X), en el que X está ausente o es H, O, alquilo C_{1-4}, fenilo o bencilo.
Los expertos en la técnica apreciarán que pueden existir compuestos de la invención que tienen un centro quiral y que se pueden aislar como formas ópticamente activas y como formas racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se tiene que entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o una mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención, el cual posee las propiedades útiles descritas en esta memoria descriptiva, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar actividad antiviral usando los ensayos convencionales descritos en esta memoria descriptiva o usando otros ensayos similares que se conocen bien en la técnica.
Hasta el punto de que se describe o se reclama cualquier compuesto farmacéuticamente activo, se entiende expresamente que se incluyan todos los metabolitos activos producidos in vivo.
El contenido en átomos de carbono de varios restos que contienen hidrocarburos se indica con un prefijo que indica un número inferior y superior de átomos de carbono en el resto, es decir, el prefijo C_{i-j} indica un resto del número entero "i" al número entero "j" de átomos de carbono inclusive. De esta forma, por ejemplo, alquilo C_{1-7} se refiere a un alquilo de uno a siete átomos de carbono inclusive.
Los compuestos de la presente invención se nombran generalmente según el sistema de nomenclatura de la IUPAC o del CAS. Se pueden usar abreviaturas que los técnicos normales en la técnica conocen bien (por ejemplo, "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para horas y "t.a." para temperatura ambiente).
Los valores preferidos y específicos que se muestran posteriormente para radicales, sustituyentes e intervalos, son solamente como ilustración, no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de fórmula (I) o (II) que tienen cualquier combinación de los valores, valores específicos, valores más específicos y valores preferidos, descritos en esta memoria descriptiva.
2. La invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I):
2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
A es
(a)
Cl,
(b)
Br,
(c)
CN,
(d)
NO_{2}, o
(e)
F;
R^{1} es
(a)
R^{5}, o
(b)
SO_{2}R^{9}
R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser lo mismo o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por:
(a)
H,
(b)
halo,
(c)
arilo,
(d)
S(O)_{m}R^{6},
(e)
(C=O)R^{6},
(f)
(C=O)OR^{6},
(g)
ciano,
(h)
anillo con heteroátomos, estando dicho anillo con heteroátomos unido a través de un átomo de carbono,
(i)
OR^{10},
(j)
anillo con heteroátomos unido por O,
(k)
NR^{7}R^{8},
(l)
SR^{10},
(m)
anillo con heteroátomos unido por S,
(n)
NHCOR^{12},
(o)
NHSO_{2}R^{12},
(p)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo R^{11}, OR^{13}, SR^{10}, SR^{13}, NR^{7}R^{8}, halo, (C=O) alquilo C_{1-7} o SO_{m}R^{9}, y
(q)
R^{3} junto con R^{2} o R^{4} forma un compuesto carbocíclico o anillo con heteroátomos, los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente por NR^{7}R^{8} o alquilo C_{1-7}, el cual puede estar sustituido opcionalmente por OR^{14};
R^{5} es
(a)
(CH_{2}CH_{2}O)_{i}R^{10},
(b)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por NR^{7}R^{8}, R^{11}, SO_{m}R^{9} o O alquilo C_{2-4}, el cual puede estar sustituido además por anillo con heteroátomos, OR^{10} o NR^{7}R^{8}, o
(c)
cicloalquilo C_{3-8}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por R^{11}, NR^{7}R^{8}, SO_{m}R^{9} o alquilo C_{1-7} sustituido opcionalmente por R^{11}, NR^{7}R^{8} o SO_{m}R^{9}, o
R^{6} es
(a)
alquilo C_{1-7},
(b)
NR^{7}R^{8},
(c)
arilo, o
(d)
anillo con heteroátomos, estando dicho anillo con heteroátomos unido a través de un átomo de carbono;
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
H,
(b)
arilo,
(c)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por arilo, NR^{10}R^{10}, R^{11}, SO_{m}R^{9}, CONR^{10}R^{10}, o halo, o;
(d)
cicloalquilo C_{3-8}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por R^{11}, NR^{7}R^{8}, SO_{m}R^{9} o alquilo C_{1-7} sustituido opcionalmente por R^{11}, NR^{7}R^{8} o SO_{m}R^{9}, o
(e)
R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al cual se unen a partir del anillo con heteroátomos;
R^{9} es
(a)
arilo,
(b)
anillo con heteroátomos,
(c)
cicloalquilo C_{3-8},
(d)
metilo, o
(e)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por arilo, NR^{10}R^{10}, R^{11}, SH, CONR^{10}R^{10}, o halo;
R^{10} es
(a)
H,
(b)
metilo, o
(c)
alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por OH;
R^{11} es
(a)
OR^{10},
(b)
anillo con heteroátomos unido por O,
(c)
O-arilo,
(d)
CO_{2}R^{10},
(e)
anillo con heteroátomos,
(f)
arilo,
(g)
CN, o
(h)
cicloalquilo C_{3-8}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por R^{11}, NR^{7}R^{8}, SO_{m}R^{9} o alquilo C_{1-7} sustituido opcionalmente por R^{11}, NR^{7}R^{8} o SO_{m}R^{9};
R^{12} es
(a)
H,
(b)
anillo con heteroátomos,
(c)
arilo,
(d)
cicloalquilo C_{3-8},
(e)
metilo, o
(f)
alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por NR^{7}R^{8} o R^{11};
R^{13} es
(a)
(P=O)(OR^{14})_{2},
(b)
CO(CH_{2})_{n}CON(CH_{3})-(CH_{2})_{n}SO_{3}^{-}M^{+},
(c)
un aminoácido,
(d)
C(=O)arilo, o
(e)
C(=O)alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por NR^{7}R^{8}, arilo, anillo con heteroátomos, CO_{2}H o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{14};
R^{14} es
(a)
H, o
(b)
alquilo C_{1-7};
cada i es independientemente 2, 3 ó 4;
cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, ó 5;
cada m es independientemente 0, 1, ó 2;
M es sodio, potasio o litio;
arilo es un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico fusionado en orto, en el que al menos un anillo es aromático;
en el que cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OH, ciano, CO_{2}R^{14}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, y alquilo C_{1-6} los cuales pueden estar sustituidos además por uno a tres SR^{14}, NR^{14}R^{14}, OR^{14} o CO_{2}R^{14}; el anillo con heteroátomos es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6) o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, los cuales se fusionan opcionalmente a un anillo de benceno o a cualquier grupo heterociclo bicíclico;
en el que cualquier anillo con heteroátomos se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por OH, ciano, fenilo, CO_{2}R^{14}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, oxo, oxima y alquilo C_{1-6} los cuales pueden estar sustituidos además por uno a tres SR^{14}, NR^{14}R^{14}, OR^{14} o CO_{2}R^{14}.
Específicamente, el alquilo C_{1-7} puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo o heptilo; el cicloalquilo C_{3-7} puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Cuando el alquilo C_{1-7} está parcialmente insaturado, puede ser específicamente vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1,3-butadienilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 5-hexeno-1-inilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo.
Son particularmente preferidos aquellos compuestos donde A es Cl y R^{2} es CH_{2}-morfolina, alquinil-CH_{2}OH, CH_{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo) o (CH_{2})_{3}OH.
Los compuestos preferidos incluyen específicamente, pero no se limitan a, los siguientes:
N-(4-clorobencil)-6-yodo-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(hidroximetil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxi-1-butinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(1R,2R)-1-hidroxi-2-metilciclohexil]etinil}-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(ciclopropiletinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(dimetilamino)-1-propinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]-1-butinil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[1-(hidroxiciclohexil)etinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3,3-diciclopropil-3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3S)-3-hidroxi-1-butinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
8-{3-[(aminocarbonil)amino]-3-metil-1-butinil]-N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-8-[3-metil-3-(4-tioxo-1,3,5-triazinan-1-il)-1-butinil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3R)-3-hidroxi-1-butinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]-1-butinil}-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-1-propinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(5-hidroxi-1-pentinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]etinil}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)-1-propinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-4-oxo-8-(feniletinil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-3-fenil-1-propinil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propinil)1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butinil)1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(dimetilamino)-1-propinil)1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[3-(metilsulfonil)propil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[3-(metilsulfanil)propil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-tetrahidro-3-furanil-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-(1,2-dietil-4-pirazolidinil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-1-(3-oxetanil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-{3-[(3-hidroxipropil)sulfonil]propil}-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[2-(2-etoxietoxi)etil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-[(fenilsulfinil)metil]-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-[(fenilsulfonil)metil]-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-[(fenilsulfanil)metil]-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-3-il-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[(metilsulfanil)metil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-{[(4-clorofenil)sulfinil]metil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-8-(4-tiomorfonililmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(4-hidroxi-1-piperidinil))metil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]metil}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3-hidroxi-1-piperidinil))metil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
4-morfolincarboxilato de [3-{[(4-clorobencil)amino]carbonil}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-8-cinolil]metilo;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroximetil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3-cianobencil)amino]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6,8-bis(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
8-[(1-acetil-4-piperidinil)amino]-N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-8-{[1-metil-2-(fenilsulfonil)etil]amino}-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[3-(4-metoxifenil)-1-metilpropil]amino}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
8-amino-N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-8-[(nitrobecil)amino]-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-8-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxi-1-butil)-1metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(1R,2R)-1-hidroxi-2-metilciclohexil]etil}-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(ciclopropiletil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(ciclopropiletil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(dimetilamino)1-propil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]-1-butil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(1-hidroxiciclohexil)etil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3,3-diciclopropil-3-hidroxi-1-propil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3S)-3-hidroxi-1-butil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
8-{3-[(aminocarbonil)amino]-3-metil-1-butil}-N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-8-[3-metil-3-(4-tioxo-1,3,5-triazinan-1-il)-1-butil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3R)-3-hidroxi-1-butil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]-1-butil}-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-1-propil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(5-hidroxi-1-pentil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]etil}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-3-metil-1-butil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)-1-propil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3(1H-imidazol-1-il)-1-propil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3(1H-imidazol-1-il)-1-propinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-4-oxo-8-(feniletil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-3-fenil-1-propil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(dimetilamino)-1-propil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-8-{[metil(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]metil}-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida.
Los siguientes Esquemas A-O describen la preparación de los compuestos de la presente invención. Todos los materiales de partida y compuestos finales se preparan por procedimientos descritos en estos esquemas o por procedimientos análogos a éstos, los cuales conocerían bien los expertos en química orgánica. Todas las variables usadas en los esquemas son tal y como se han definido anteriormente o como en las reivindicaciones.
El sistema de anillos general se puede preparar de varias formas. En el Esquema A se muestra un ejemplo de la primera ruta. La carboxilación del 4-fluoro-1-yodobenceno (X = H, Y = I) por tratamiento con una base como por ejemplo diisopropilamida de litio seguido de inactivación con CO_{2}, proporciona el ácido alfa-fluorocarboxílico A-2. Éste puede dar lugar al beta-cetoéster por activación del ácido con un agente de condensación como por ejemplo el 1,1'-carbonildiimidazol, y desplazamiento con el éster trimetilsilílico de malonato de etilo. La diazotización, reducción y ciclación proporcionan el éster 4-hidroxicinolin-3-carboxílico (Chem Pharm Bull, 1998, 38, 1321). El tratamiento con una amina como por ejemplo 4-clorobencilamina a elevada temperatura proporciona la 4-hidroxicinolin-3-carboxamida.
Esquema A
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3
Los beta-cetoésteres A-3 requeridos se pueden preparar por varios procedimientos diferentes, uno de los cuales se muestra en el Esquema B. La aminación reductiva del 3-bromo-4-fluorobenzaldehído con una amina como por ejemplo la morfolina, proporciona el benceno B-2 sustituido. La adición de metal con n-BuLi y atrapramiento de N-metoxi-N-metilacetamida dará la cetona B-3, la cual puede dar lugar al beta-cetoéster por tratamiento con hidruro de sodio y carbonato de dietilo.
\newpage
Esquema B
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4
Alternativamente, el fluorobenceno C-2 puede ser litiado directamente con diisopropilamida de litio. El atrapamiento del anión resultante con un electrófilo, como por ejemplo el yodo, seguido de una desprotonación posterior y atrapamiento con CO_{2} proporcionará el ácido disustituido C-4. De nuevo, éste puede dar lugar al beta-cetoéster por activación del ácido con un agente de condensación como por ejemplo el 1,1'-carbonildiimidazol y desplazamiento con el éster trimetilsilílico de malonato de etilo.
Esquema C
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5
El sistema de anillos de cinolina se puede preparar tal y como se muestra en el esquema D. La diazotización de una anilina seguida por tratamiento con malonato de dietilo proporciona el precursor de ciclación. La ciclación se lleva a cabo entonces por hidrólisis del diácido, tratamiento con cloruro de tionilo para formar el cloruro de diácido y ciclación promovida por TiCl_{4} (J. Chem. Soc. 1961, 2828-2843). El ácido cinolin-3-carboxílico resultante se puede condensar entonces con una amina como por ejemplo la 4-clorobencilamina, por activación del ácido con un agente de condensación como por ejemplo el 1,1'-carbonildiimidazol, y acoplamiento posterior del ácido activado con la amina deseada.
Esquema D
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6
Las anilinas requeridas para la síntesis anterior se pueden obtener a partir de fuentes comerciales, preparar según los procedimientos de la literatura o funcionalizar adicionalmente, un ejemplo de lo cual se muestra en el esquema E. Se puede llevar a cabo la yodación de la anilina por tratamiento con un agente yodante apropiado, como por ejemplo ICl.
\newpage
Esquema E
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7
La cinolinas (A-6 o D-6 u O-6) se pueden alquilar por tratamiento con un agente alquilante como por ejemplo yoduro de metilo y carbonato de potasio en una solución de DMF o por tratamiento con una base como por ejemplo el hidruro de sodio o la bis(trimetilsislil)amida de litio, seguido por tratamiento con un agente alquilante. Alternativamente, los compuestos se pueden alquilar sobre nitrógeno bajo condiciones de Mitsonubu usando reactivos como por ejemplo la trifenilfosfina, azodicarboxilato de dietilo y un alcohol apropiado como por ejemplo metanol (Esquema F).
Esquema F
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8
Las cinolinas sustituidas se pueden modificar aún más. Una modificación es un acoplamiento catalizado con paladio de los compuestos como por ejemplo F-1, donde Y = I, con acetilenos como por ejemplo alcohol propargílico mostrado en el Esquema G. La reducción del alquino por hidrogenación en presencia de un catalizador apropiado, como por ejemplo paladio o platino, da el correspondiente alcano G-2.
Esquema G
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9
Un segundo ejemplo de modificación de la sustitución de cinolinas es la preparación de la hidroximetilcinolina sustituida mostrada en el Esquema H. La carbometilación catalizada por paladio del sistema de anillos de cinolina (F-1, donde X = I) proporciona el éster de metilo H-1. La reducción del éster proporciona la 6-hidroximetilcinolina sustituida. Ésta se puede alquilar sobre nitrógeno por tratamiento con un agente alquilante como por ejemplo el yoduro de metilo y carbonato de potasio en una solución de DMF.
Esquema H
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10
Los alcoholes, como por ejemplo el representado en el Esquema H, se pueden modificar adicionalmente tal y como se muestra en el Esquema I por activación con reactivos como por ejemplo el cloruro de metanosulfonilo, y desplazamiento con nucleófilos como por ejemplo tioles o aminas (por ejemplo, morfolina).
Esquema I
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11
Los compuestos preparados como en el Esquema F se pueden modificar aún más. Un ejemplo de tal modificación se muestra en el Esquema J. El compuesto F-1 (donde Y = morfolinilmetil y X = I) puede sufrir un acoplamiento catalizado por paladio con acetilenos para producir compuestos como por ejemplo el J-1. La hidrogenación con un catalizador apropiado como por ejemplo paladio sobre carbono proporcionaría compuestos como por ejemplo el J-2.
Esquema J
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12
En el Esquema K se muestra otro ejemplo de una manipulación adicional de las cinolinas. El tratamiento del éster K-1 con bis(trimetilsilil)amida de litio y yoduro de cobre, seguido de tratamiento con metanol dará la correspondiente aminocinolina K-2 (JCS Chem Comm, 1974, 256). La formación de amidas por tratamiento con una amina como por ejemplo la 4-clorobencilamina seguido de aminación reductiva con un aldehído o cetona, dará los compuestos aminosustituidos K-3.
Esquema K
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El éster K-1 requerido se puede preparar por alquilación del éster A-5 con un agente alquilante apropiado como por ejemplo el yoduro de metilo, con una base apropiada como por ejemplo K_{2}CO_{3} o por tratamiento con una base como por ejemplo hidruro de sodio, seguido por tratamiento con un agente alquilante como por ejemplo yoduro de metilo tal y como se muestra en el Esquema L.
Esquema L
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14
Se puede llevar a cabo también una funcionalización adicional del núcleo de cinolina tal y como se muestra en el Esquema M. La carbonilación catalizada por paladio de la cinolina F-1 (donde X = I) en presencia de un silano, como por ejemplo trioctilsilano o yoduro de tributilestaño, dará el aldehído M-1. Las aminaciones reductivas con aminas primarias o secundarias en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio darán los derivados de aminometilo M-2.
Esquema M
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En el Esquema N se muestra un ejemplo adicional de funcionalización adicional de las cinolinas sustituidas. La reducción del aldehído M-1 con un reactivo como por ejemplo el borohidruro de sodio, seguido de acilación del alcohol resultante, proporcionará los ésteres y carbonatos N-2.
Esquema N
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En el Esquema O se describe una ruta alternativa al sistema de anillos de la cinolina.La etapa clave en esta secuencia requiere la diazotización y ciclación de una orto-alquinilanilina O-3 para generar la 4-hidroxicinolina sustituida en la posición 3 O-4 (Leibigs Ann. 1995, 775-779). La orto-alquinilanilina O-3 se puede obtener a partir de una anilina sustituida en la posición 4 a través de bis-yodación y acoplamiento cruzado con un alquino. La desprotección de O-4 seguido de oxidación utilizando un agente oxidante como por ejemplo dicromato de piridinio, o un procedimiento en dos etapas empleando reactivos como por ejemplo IBX seguido de NaClO_{2} proporcionarían el ácido O-5. El ácido cinolin-3-carboxílico resultante se puede condensar entonces con una amina como por ejemplo la 4-clorobencilamina, por activación del ácido con un agente de condensación como por ejemplo el 1,1'-carbonildiimidazol y posterior acoplamiento del ácido activado con la amina deseada.
Esquema O
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17
Los compuestos de la inventiva se pueden usar en su forma nativa o en forma de sales. En los casos donde los compuestos son suficientemente básicos o ácidos para formar sales de ácido o de base estables no tóxicas, puede ser apropiada la administración de los compuestos en forma de sales. Son ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables las sales orgánicas de adición de ácido formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato y \alpha-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales de clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden obtener usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, como por ejemplo una amina, con un ácido adecuado, dando lugar a un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden preparar sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio) de ácidos carboxílicos.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar convenientemente en una composición farmacéutica que contenga el compuesto junto con un excipiente adecuado, siendo la composición útil para combatir infecciones víricas. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto apropiado para uso antiviral se preparan por procedimientos y contienen excipientes que se conocen bien en la técnica. Un compendio generalmente reconocido de tales procedimientos e ingredientes es el Remington's Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin (Mark Publ. Co., 15ª edición, 1975). Para el alcance necesario de la conclusión, esta publicación se incorpora expresamente como referencia. Los compuestos y composiciones de la presente invención se pueden administrar parenteralmente (por ejemplo, por inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópicamente, intranasalmente, intravaginalmente, oralmente o rectalmente, dependiendo de si la preparación se usa para tratar infecciones víricas internas o externas.
Para administración terapéutica oral, el compuesto activo se puede combinar con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, tabletas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos un 0,1% de compuesto activo. Por supuesto, se puede variar el porcentaje de las composiciones y preparaciones y puede estar convenientemente entre aproximadamente un 2 a aproximadamente un 60% en peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosis efectivo. Los comprimidos, tabletas, pastillas, cápsulas y similares pueden contener también lo siguiente: se pueden añadir agentes aglutinantes como por ejemplo goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes como por ejemplo fosfato de dicalcio; un agente disgregante como por ejemplo almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante como por ejemplo estearato de magnesio; y un agente edulcorante como por ejemplo sacarosa, fructosa, lactosa o aspartame, o un agente saborizante como por ejemplo menta, aceite de caulteria o esencia de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, como por ejemplo un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes otros materiales diferentes como revestimientos o para modificar de otra forma la forma física de la forma de dosificación unitaria. Por ejemplo, los comprimidos, pastillas o cápsulas pueden estar revestidas con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un tinte y un sabor como por ejemplo sabor a cereza o a naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxica en las cantidades empleadas. Además, se puede incorporar el compuesto activo a preparaciones y dispositivos de liberación sostenida, como por ejemplo aquellos que se retrasan en la liberación osmótica, vendido por Alza Corporation bajo la marca comercial de OROS.
Los compuestos o composiciones se pueden administrar también intravenosamente o intraperitonealmente por infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales se pueden preparar en agua, opcionalmente mezclada con un agente tensoactivo no tóxico. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina, ciclodextrinas y mezclas de los mismos, y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas de dosificación adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones acuosas estériles, o dispersiones, o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, los cuales se adaptan a la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables u infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación última debería ser estéril, fluida y estable en condiciones de fabricación y almacenamiento. El transportador o vehículo líquido puede ser un disolvente o un medio líquido de dispersión, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez propia, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o por el uso de agentes tensoactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede llevar a cabo por varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede llevar a cabo por el uso en las composiciones de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoesteararto de aluminio y
gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, tal y como se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación son las técnicas de secado a vacío y secado por congelación, las cuales proporcionan un polvo del ingrediente activo mas cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Para administración tópica, los compuestos presentes se pueden aplicar en forma pura, es decir, cuando están en forma líquida. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos sobre la piel en forma de composiciones o formulaciones, junto con un vehículo dermatológicamente aceptable, el cual puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos como por ejemplo talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en los que los compuestos presentes se pueden disolver o dispersar en niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de agentes tensoactivos no tóxicos. Se pueden añadir adyuvantes como por ejemplo fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendajes y otros tejidos o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol. También se pueden emplear espesantes como por ejemplo polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados, con vehículos líquidos para formar pastas, geles, pomadas, jabones y similares, para aplicación directamente sobre la piel del usuario.
Los ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden usar para administrar los compuestos de fórmula I sobre la piel, se conocen bien en la técnica; por ejemplo, véase Jacquet et al. (patente de EE.UU nº 4,608.392), Geria (patente de EE.UU. nº 4.992.478), Smith et al. (patente de EE.UU. nº 4.559.157) y Wortzman (patente de EE.UU. nº 4.820.508).
Las dosis útiles de los compuestos de fórmula I se pueden determinar comparando su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación a seres humanos de dosis efectivas en ratones y en otros animales, se conocen en la técnica; por ejemplo, véase la patente de EE.UU nº 4.938.949.
El compuesto se administra convenientemente en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, conteniendo de 5 a 1000 mg, convenientemente de 10 a 750 mg, de la forma más conveniente de 50 a 500 mg de ingrediente activo por unidad de forma de dosificación. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una sola dosis o en forma de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis por día. La misma subdosis se puede dividir adicionalmente, por ejemplo, en un número de administraciones discretas libremente espaciadas; como por ejemplo inhalaciones múltiples desde un insuflador o por aplicación de una serie de gotas en el ojo.
Para infecciones internas, las composiciones se pueden administrar oralmente o parenteralmente a niveles de dosis, calculados como la base libre, de aproximadamente 0,1 a 300 mg/kg, preferiblemente de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal del mamífero, y se pueden usar en el hombre en una forma de dosificación unitaria, administrada de una a cuatro veces al día en la cantidad de 1 a 1000 mg por unidad de dosis.
Para administración parenteral o para administración en forma de gotas, como para infecciones oculares, los compuestos se presentan en solución acuosa en una concentración de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10%, más preferiblemente de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 7%. La solución puede contener otros ingredientes como por ejemplo emulsionantes, antioxidantes o tampones.
Generalmente, la concentración del/de los compuesto(s) de fórmula I en una composición líquida, como por ejemplo una loción, será de aproximadamente un 0,1 a un 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,5 a un 10% en peso. La concentración en una composición sólida o semisólida como por ejemplo un gel o un polvo será de aproximadamente un 0,1 a un 5% en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,5 a un 2,5% en peso.
El régimen exacto de administración de los compuestos y composiciones descritos en esta memoria descriptiva serán necesariamente dependientes de las necesidades del sujeto individual que se va a tratar, el tipo de tratamiento y, por supuesto, el juicio del médico. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un animal que necesite de tratamiento. En la mayoría de los casos, éste será un ser humano, pero el tratamiento de ganado (por ejemplo: vacas, cerdos, cabras, ovejas, ciervos, etcétera) y de animales de compañía (por ejemplo perros, gatos, peces, caballos y pájaros) también queda contemplado específicamente dentro del alcance de la presente invención.
La invención quedará descrita adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.
Preparación 1 Ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico
18
A una solución a -78ºC de iPr_{2}NH (16,80 ml) en 200 ml de THF recientemente destilado se añade gota a gota n-butillitio (68 ml), manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de -65ºC. La reacción se agita durante 10 minutos y luego se añade 1-fluoro-4-yodobenceno (11,50 ml) en forma de solución en 10 ml de THF durante 20 minutos. La reacción se agita a -78ºC durante 90 minutos y luego se canula rápidamente en éter dietílico (180 ml) y en hielo seco (aproximadamente 75 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. A la solución de éter se añade NaOH 1N (100 ml) y agua (200 ml), y la solución se coloca en un embudo de separación. Se retira la capa acuosa. La capa orgánica se lava con H_{2}O (2 veces con 100 ml). Las partes acuosas se combinan todas, enfriadas en hielo/agua y se acidifican a pH 2 con HCl 6N. Esta solución se extrae entonces con éter dietílico (2 veces con 200 ml). Las partes de éter se combinan, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran para dar un sólido amarillo pálido. El sólido se disuelve en una cantidad mínima de AcOEt en el baño de vapor, y se añaden hexanos para favorecer la recristalización. Después de permanecer en el congelador durante una noche, el producto se obtiene en forma de sólido cristalino blanco (15,44 g, 58%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 157-159ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,34, 7,88, 6,97; IR (deriva) 3098, 3079, 3051, 3017, 3007, 2998, 2981, 2971, 2881, 2817, 1708, 1681, 1300, 1236, 824 cm^{-1}; análisis calculado para C_{7}H_{4}FIO_{2}: C, 31,61; H, 1,52; encontrado: C, 31,70; H, 1,59.
Preparación 2 3-(2-Fluoro-5-yodofenil)-3-oxopropanoato de etilo
19
A una solución de ácido 2-fluoro-5-yodobenzoico (Preparación 1, 4,03 g) en 11 ml de THF recientemente destilado se añade 1,1-carbodiimidazol (CDI) (2,96 g) en pequeñas partes. Se observa una vigorosa evolución de gas. La reacción se agita durante una noche. En un matraz separado se suspende la sal de potasio de malonato de etilo (2,84 g) en 10 ml de CH_{3}CN. A esta solución se añade clorotrimetilsilano (2,15 ml) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. La última reacción se enfría a 0ºC y se añade gota a gota DBU (5,00 ml). La reacción se agita a 0ºC durante 3 horas. La solución del aducto de CDI se canula entonces y la mezcla se agita a 0ºC durante 2 horas. Para una conversión completa al producto tal y como se evidencia por CCF, la solución se inactiva con agua y HCl 6N (8 ml). La reacción se reparte con éter dietílico. La capa orgánica se lava con HCl 1N y luego con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra para dar un aceite naranja pálido. El aceite se disuelve en AcOEt y se adsorbe sobre sílice. La purificación por cromatografía (AcOEt/hexanos a un 3% como eluyente) da el producto deseado en forma de aceite incoloro, el cual cristaliza solo (2,51 g, 49%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 54-56ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 12,67, 8,18, 7,70, 6,89, 5,54, 4,28, 1,35; IR (deriva) 2984, 1627, 1558, 1476, 1422, 1390, 1358, 1292, 1262, 1221, 1201, 1071, 1028, 823, 807 cm^{-1}; EM (EI) m/z 336 (M^{+}), 336, 249, 122, 107, 94, 86, 84, 69, 68, 51; análisis calculado para C_{11}H_{10}FIO_{3}: C, 39,31; H, 3,00; encontrado: C, 39,35; H, 2,92.
Preparación 3 4-Hidroxi-6-yodo-3-cinolincarboxilato de etilo
20
Una solución de azida de tosilo (0,69 g, preparada según Org. Prep. Proc. Intl., 1981, 13, 112) en CH_{3}CN (2 ml) se añade de una vez a una solución de 3-(2-fluoro-5-yodofenil)-3-oxoprpopanoato de etilo (Preparación 2, 1,01 g) y NEt_{3} (0,47 ml) en CH_{3}CN (10 ml) enfriada por debajo de 10ºC en un baño de hielo/agua. La reacción se agita durante 15 minutos a esta temperatura, luego a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentra a vacío manteniendo la temperatura en el baño del evaporador rotatorio por debajo de 50ºC. El residuo se enfría en un baño de hielo y se añade NaOH 2N. La solución acuosa se extrae con CHCl_{3} (2 veces con 200 ml). Las partes orgánicas se combinan, se lavan con agua, se secan luego sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran a vacío para dar un aceite amarillo. El aceite se purifica por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} (1 l) como eluyente) para dar un compuesto intermedio de tipo diazo en forma de aceite amarillo pálido (1,20 g, cuantitativo). Las características físicas son tal y como sigue: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75, 6,87, 4,24, 1,24.
A una solución del compuesto de tipo diazo (1,11 g) en 12 ml de éter isopropílico se añade tributilfosfina (0,86 ml) en forma de una solución en 4 ml de éter isopropílico. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se somete a reflujo durante 5 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el sólido amarillo resultante se filtra y se seca. El sólido se disuelve en CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se adsorbe sobre sílice. La purificación por cromatografía (MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 2% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 4% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 5% (1 l) como eluyente) da el producto deseado en forma de un sólido amarillo (0,22 g, 21%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 242-244ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 14,00, 8,38, 8,13, 7,49, 4,30, 1,30; IR (deriva) 3164, 3128, 3093, 1700, 1621, 1518, 1455, 1373, 1348, 1297, 1224, 1198, 1121, 824, 802 cm^{-1}; EM (EI) m/z 344 (M^{+}), 272, 120, 92, 91, 89, 86, 84, 73, 63, 58; EMHR (FAB) calculado para C_{11}H_{9}IN_{2}O_{3}+H_{1}: 344,9738, encontrado 344,9739.
Preparación 4 N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-yodo-3-cinolincarboxamida
21
Una solución de 4-hidroxi-6-yodo-3-cinolincarboxilato de etilo (Preparación 3, 0,27 g) y 4-clorobencilamina (3,50 ml) se calienta a 90ºC durante 30 minutos. La reacción se enfría ligeramente y se vierte en 25 ml de AcOEt. Se añaden hexanos para precipitar el producto y el sólido resultante se filtra y se seca. El producto se purifica adicionalmente por trituración con CH_{2}Cl_{2}/hexanos (0,29 g, 85%). Las características físicas son tal y como sigue: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,99, 8,47, 8,15, 7,57, 7,40, 4,55; IR (deriva) 2972, 2958, 2901, 2846, 1645, 1601, 1557, 1488, 1458, 1356, 933, 922, 822, 806, 722 cm^{-1}; EM (ESI) m/z 439,8 (M+H)^{+}, 437,8 (M-H)^{-}; análisis calculado para C_{16}H_{11}ClIN_{3}O_{2}: C, 43,71; H, 2,52; N, 9,56; encontrado: C, 43,94; H, 2,50; N, 9,43.
Ejemplo 1 N-(4-clorobencil)-6-yodo-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida
22
Se añadió yodometano (0,028 ml) a una suspensión de N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-yodo-3-cinolincarboxamida (Prepración 4, 0,16 g) y K_{2}CO_{3} (0,20 g) en 6 ml de DMF anhidro. La reacción se calienta a 90ºC durante 1 hora. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en 75 ml de H_{2}O. El sólido amarillo resultante se filtra y se seca. El sólido se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se adsorbe sobre sílice. La purificación por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} (2 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 0,5% (2 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 0,75% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1,5% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 3,5% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 10% (1 l)) da el producto en forma de un sólido de color crudo (0,062 g, 39%). Las características físicas son tal y como sigue: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,86, 8,52, 8,24, 7,76, 7,40, 7,38, 4,55, 4,22; IR (deriva) 1671, 1601, 1589, 1549, 1544, 1490, 1463, 1412, 1320, 1278, 1180, 819, 808, 723, 666 cm^{-1}; EM (ESI) m/z 453,7 (M+H)^{+}, 452,8 (M-H)^{-}; análisis calculado para C_{17}H_{13}ClIN_{3}O_{2}: C, 45,01; H, 2,89; N, 9,26; encontrado: C, 44,63; H, 2,98; N, 8,91.
Ejemplo 2 N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida
23
Una suspensión de N-(4-clorobencil)-6-yodo-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida (Ejemplo 1, 0,13 g), alcohol propargílico (0,035 ml), CuI (0,028 g) y Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,013 g) en 11 ml de dietilamina se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido en la reacción se filtra, se lava con agua y se seca. El sólido se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se adsorbe sobre sílice. La purificación por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 2% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 3% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 5% (1 l) como eluyente) da el producto deseado en forma de un sólido de color tostado (0,094 g, 85%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 229-231ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,92, 8,19, 7,96, 7,40, 5,45, 4,55, 4,36, 4,24; IR (deriva) 3365, 3273, 1656, 1598, 1551, 1479, 1410, 1351, 1284, 1034, 1028, 821, 812, 671, 646 cm^{-1}; EM (ESI) m/z 382,1 (M+)^{+}; EMHR (FAB) calculado para C_{20}H_{16}ClN_{3}O_{3}+H_{1}: 382,0958, encontrado 382,0963.
Ejemplo 3 N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxi-1-butinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida
24
Una solución de N-(4-clorobencil)-6-yodo-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida [Ejemplo 1] (0,12 g), yoduro de cobre (0,020 g), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,0067 g) y 3-butin-1-ol (0,030 ml)en 10 ml de dietilamina se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo.Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se adsorbe sobre sílice. La purificación por Flash Biotage 40S (CH_{2}Cl_{2} (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 2% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 3% (1 l) como eluyente) da el producto deseado que recristaliza con CH_{2}Cl_{2}/hexanos (0,059 g, 56%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 229-231ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,90, 8,18, 7,93, 7,40, 4,97, 4,55, 4,24, 3,62, 2,62; IR (deriva) 3238, 3176, 1671, 1614, 1594, 1551, 1493, 1470, 1411, 1321, 1281, 1045, 825, 808, 733 cm^{-1}; EM (ESI) m/z 396,0 (M+)^{+}; EMHR (FAB) calculado para C_{21}H_{18}ClN_{3}O_{3}+H_{1}: 396,1115, encontrado 396,1114.
Preparación 5 3-{[(4-Clorobencil)amino]carbonil}-4-hidroxi-6-cinolincarboxilato de metilo
25
Un matraz secado a la llama se carga con N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-yodo-3-cinolincarboxamida (Preparación 4, 0,23 g), NEt_{3} (0,15 ml), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,071 g), metanol (0,85 ml) y DMF anhidro (5 ml). La reacción se colocó en un globo con atmósfera de CO y se calentó a 70ºC durante 5 horas, el tiempo al cual la CCF muestra la desaparición del material de partida. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 40 ml de HCl 1N. El sólido resultante se filtra y se seca. El sólido bruto se disuelve en CH_{2}Cl_{2}/MeOH y se adsorbe sobre sílice. La purificación por cromatografía (MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1,5% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 2% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 3% (1 l) como eluyente) da el producto deseado en forma de un sólido de color crudo (0,12 g, 64%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 308-310ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 14,37, 9,80, 8,72, 8,34, 7,83, 7,41, 4,55, 3,92; IR (deriva) 1725, 1661, 1625, 1600, 1581, 1535, 1486, 1296, 1276, 1245, 1237, 1129, 823, 806, 761 cm^{-1}; EM (EI) m/z 371 (M^{+}), 142, 141, 140, 139, 125, 89, 88, 74, 73,51; EMHR (FAB) calculado para C_{18}H_{14}ClN_{3}O_{4}+H_{1} 372,0751, encontrado 372,0757.
Preparación 6 N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-cinolincarboxamida
26
A una suspensión de 3-{[(4-clorobencil)amino]carbonil}-4-hidroxi-6-cinolincarboxilato de metilo (Preparación 5, 0,48 g) en 40 ml de THF se añade gota a gota hidruro de aluminio y litio (2,60 \mul). La reacción se vuelve de color verde oscuro. Después de 1 hora, la reacción se para cuidadosamente con agua, NaOH a un 15% y agua de nuevo. La reacción se filtra para eliminar las sales de aluminio. El filtrado se concentra y el residuo resultante se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se adsorbe sobre sílice. La purificación por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 0,5% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 2% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 3% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 4% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 5% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 5,5% (2 l) como eluyente) da el producto deseado (0,23 g, 52%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 296-298ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,12, 8,14, 7,84, 7,74, 7,41, 5,50, 4,66, 4,56; IR (deriva) 2922, 2873, 1647, 1602, 1555, 1490, 1358, 1183, 1022, 930, 919, 836, 808, 722, 684 cm^{-1}; EM (FAB) m/z 344 (MH^{+}), 346, 344, 287, 229, 153, 133, 125, 121, 107, 103; EMHR (FAB) calculado para C_{17}H_{14}ClN_{3}O_{3}+H_{1} 344,0802, encontrado 344,0805.
Ejemplo 4 N-(4-clorobencil)-6-(hidroximetil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida
27
Una solución de N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-(hidroximetil)-3-cinolincarboxamida (Preparación 6, 0,12 g), K_{2}CO_{3} (0,21 g) y yodometano (26 \mul) en 5 ml de DMF acuoso se calienta a 90ºC durante 1 hora y media. La reacción se enfría a temperatra ambiente y se vierte en 50 ml de agua. El sólido resultante se filtra y se seca, se disuelve luego en CH_{2}Cl_{2} y se adsorbe sobre sílice. La purificación por cromatografía (CH_{2}Cl_{2} (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 0,5% (2 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1,5% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 2% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 2,5% (3 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 3% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 4% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 6% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 8% (1 l) como eluyente) da el producto deseado en forma de un sólido blanco (0,044 g, 36%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 203-205ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,11, 8,23, 7,95, 7,92, 7,40, 5,54, 4,68, 4,56, 4,26; IR (deriva) 3380, 1653, 1600, 1551, 1482, 1406, 1351, 1107, 1090, 1015, 813, 801, 727, 709, 659 cm^{-1}; EM (FAB) m/z 358 (MH^{+}), 511, 361, 360, 359, 358, 217, 127, 125, 123, 39; EMHR (FAB) calculado para C_{18}H_{16}ClN_{3}O_{3}+H_{1} 358,0958, encontrado 358,0961.
Ejemplo 5 N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida
28
A una solución de N-(4-clorobencil)-6-(hidroximetil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida [Ejemplo 4] (0,062 g), DMAP (0,015 g) y colidina (0,030 ml) en 5 ml de DMF anhidro en un matraz secado a la llama se añade cloruro de metanosulfonilo (0,015 ml) en una parte. La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade entonces en una parte morfolina (0,16 ml) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. LA reacción se vierte en 50 ml de agua. La solución acuosa se extrae 3 veces con CH_{2}Cl_{2}, luego dos veces con AcOEt. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se concentran. El residuo se disuelve en CH_{2}Cl_{2} y se adsorbe sobre sílice. La purificación por Flash Biotage 40S (CH_{2}Cl_{2} (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 2% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 3,5% (1 l), MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 5% (1 l) como eluyente) da el producto deseado en forma de sólido amarillo pálido (0,034 g, 46%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 190-192ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,17, 7,94, 7,40, 4,56, 4,26, 3,66, 3,58, 2,39; EM (ESI) m/z 427,0 (M+H)^{+}; EMHR (FAB) calculado para C_{22}H_{23}ClN_{4}O_{3}+H_{1}: 427,1537, encontrado 427,1544.
Una ruta de síntesis alternativa para el Ejemplo 5 es tal y como sigue:
Preparación 7 4-(3-Bromo-4-fluorobencil)morfolina
29
A una solución de 3-bromo-4-fluorobenzaldehído (50,0 g) en 1,2-dicloroetano (500 ml) se enfría a 0ºC. Se añaden lentamente ácido acético (14,1 ml) y morfolina (23,6 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 4ºC. Se añade todo de una vez triacetoxiborohidruro de sodio (78,3 g), manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La reacción se para con NaOH 1N (200 ml) y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La capa orgánica se lava con NaOH 1N (2 veces con 200 ml). Las capas acuosas se combinan y se vuelven a extraer con CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Las capas orgánicas se combinan y se extraen con HCl 0,5 N (5 veces con 250 ml). Las capas acuosas ácidas se combinan y se añade NaOH 2N hasta que la solución se hace básica (pH = 12). La capa acuosa se extrae entonces con CH_{2}Cl_{2} (6 veces con 100 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Mg_{2}SO_{4}) y se concentran a vacío hasta un aceite incoloro transparente. El producto bruto se destila (126ºC, 39,5 bar) para dar 48,9 g (72%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. Las características físicas son tal y como sigue: ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,62, 7,35-7,29, 3,56, 3,45, 2,34; ^{13}C RMN (75 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 157,3, 136,1, 133,3, 129,8, 116,2, 107,7, 66,1, 60,9, 53,0; IR (líquido) 2855, 2807, 1495, 1455, 1348, 1257, 1244, 1118, 1009, 862 cm^{-1}; EM (ESI+) m/z 274 (M+H)^{+}; análisis calculado para C_{11}H_{13}BrFNO: C, 48,20; H, 4,78; N, 5,11; Br, 29,15. Encontrado: C, 48,04; H, 4,79; N, 5,11; Br, 28,18.
Preparación 8 1-(2-Fluoro-5-(4-morfolinilmetil)fenil)etanona
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Se disuelve 4-(3-bromo-4-fluorobencil)morfolina (Preparación 7, 35,5 g) en THF (400 ml) y se enfría a -75ºC. Se añade una solución de n-butillitio en hexano (2,5M, 57,0 ml) a través de un embudo de adición, manteniendo la temperatura por debajo de -68ºC. Se añade una solución N-metoxi-N-metilacetamida (16,0 g) en THF (50 ml) a través de un embudo de adición, manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. La reacción se agita a -75ºC durante 1 hora y se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se para con HCl 1N (150 ml) y se vierte en acetato de etilo (400 ml). La capa acuosa se separa, se basifica con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrae con acetato de etilo (2 veces con 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 veces con 100 ml) y salmuera (50 ml). Los lavados acuosos combinados se vuelven a extaer con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a vacío hasta un aceite amarillo. El producto bruto se destila (135ºC, 39,5 bar) para dar 19,7 g (64%) del compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. Características físicas: p.e.: 135ºC (39,5 bar); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,72, 7,61-7,56, 7,31, 3,56, 3,48, 2,58, 2,34; IR (líquido) 1996, 1979, 1919, 1688, 1612, 1492, 1417, 1361, 1291, 1281, 1212, 1118, 865 cm^{-1}; EM (ESI+) m/z 238 (M+H)^{+}; análisis calculado para C_{13}H_{16}FNO_{2}: C, 65,81; H, 6,80; N, 5,90. Encontrado: C, 65,43; H, 6,75; N, 5,84.
Preparación 9 3-(2-Fluoro-5-(4-morfolinilmetil)fenil)-3-oxopropanoato de etilo
31
Se añade lentamente hidruro de sodio (dispersión de un 60% en aceite mineral, 6,6 g) a una solución de 1-(2-fluoro-5-(4-morfolinilmetil)fenil)etanona (Preparación 8, 19,6 g) en carbonato de dietilo a 0ºC. La mezcla se agita a 0ºC durante 1 hora y se deja calentar a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se para con ácido acético (10 ml), se diluye con agua (200 ml) y se hace básica con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se extrae con éter dietílico (3 veces con 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml) y salmuera (50 ml). Los lavados acuosos combinados se vuelven a extaer con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas se combinan, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a vacío hasta un aceite naranja. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (heptano/IPA, 8/1; 4/1; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2) para dar 20,2 g (79%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo. Características físicas: p.e.: 135ºC (39,5 bar), ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,78, 7,65-7,60, 7,32, 4,10, 4,05, 3,57, 3,50, 2,34, 1,16; IR (líquido) 1996, 1979, 1744, 1689, 1626, 1611, 1493, 1331, 1260, 1215, 1147, 1117, 865 cm^{-1}; EM (ESI+) m/z 310 (M+H)^{+}; análisis calculado para C_{16}H_{20}FNO_{4}: C, 62,12; H, 6,52; N, 4,53. Encontrado: C, 61,96; H, 6,67; N,4,44.
Preparación 10 2-Diazo-3-[2-fluoro-5-(4-morfolinilmetil)fenil)-3-oxopropanoato de etilo
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A una solución de 3-(2-fluoro-5-(4-morfolinilmetil)fenil)-3-oxopropanoato de etilo (Preparación 9, 5,00 g) y trietilamina (2,48 ml) en 50 ml de CH_{3}CN enfriado a 0ºC se añade azida de toluensulfonilo (3,51 g, preparada según Org. Prep. Proc. Intl., 1981, 13, 112) en 10 ml de CH_{3}CN. La reacción se agita entonces a 0ºC durante 15 minutos a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentra (por debajo de 50ºC). Se añade NaOH 2N (25 ml). La capa acuosa se extrae con CHCl_{3} (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan, se secan y se concentran para dar 4,68 g (86%) del producto deseado en forma de aceite amarillo. Las características físicas son tal y como sigue: ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,52, 7,44, 7,06, 4,24, 3,75, 3,55, 2,50, 1,24; EM (ESI+) para C_{16}H_{18}FN_{3}O_{4} m/z 336,1 (M+H)^{+}.
Preparación 11 4-Hidroxi-6-(4-morfolinilmetil)-3-cinolincarboxilato de etilo
33
Se añade una solución de Bu_{3}P (3,90 ml) en dioxano (20 ml) a una solución agitada de 2-diazo-3-[2-fluoro-5-(4-morfolinilmetil)fenil)-3-oxopropanoato de etilo (Preparación 10, 3,16 g) en dioxano seco (56 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se somete a reflujo en condiciones suaves durante una hora y media. La reacción se enfría y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 99/1; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5) para dar 0,200 g del producto deseado en forma de sólido de color crudo. Se puede obtener material adicional calentando el intermedio acíclico, el cual se aísla en la cromatografía a 130ºC en di-(1,2-metoxietano) (32 ml) durante tres horas y media. La mezcla resultante se concentra. El producto bruto se purifica por cromatografía en columna (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 99/1; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 98/2; CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5) para dar 0,531 g del producto deseado. El tratamiento posterior del material de partida que no ha reaccionado en la primera etapa de Bu_{3}P (dioxano, a reflujo, 5 horas), cromatografía y ciclación del producto no ciclado como anteriormente (di-(1,2-metoxietano), tres horas y media) proporciona 1,06 g adicionales del producto deseado para dar una producción total de 1,79 g (40%). Las características físicas son tal y como sigue: p.f. 195-197ºC (dec); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 14,0, 8,01, 7,83, 7,67, 4,30, 3,60, 2,38, 1,30; EM (ESI-) para C_{16}H_{19}N_{3}O_{4} m/z 316,1 (M-H)^{-}.
Preparación 12 N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-(4-morfolinilmetil)-3-cinolincarboxamida
34
Una solución de 4-hidroxi-6-(4-morfolinilmetil)-3-cinolincarboxilato de etilo (Preparación 11, 0,382 g) y 4-clorobencilamina (1,46 ml) se calienta a 80ºC durante 30 minutos, tiempo durante el cual se forma un sólido. La reacción se diluye con Et_{2}O y el sólido resultante se recoge y se seca para dar 0,443 g (89%) del compuesto deseado en forma de un sólido de color crudo. Las características son tal y como sigue: p.f. 277-280ºC (dec); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,12, 0,09, 7,86, 7,74, 7,40, 4,56, 3,63, 3,58, 2,38; EM (ESI+) para C_{21}H_{21}ClN_{4}O_{3} m/z 413,0 (M+H)^{+} EM (ESI-) 410,9 (M-H)^{-}.
Ejemplo 5 N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida
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A una suspensión de N-(4-clorobencil)-4-hidroxi-6-(4-morfolinilmetil)-3-cinolincarboxamida [Preparación 12] (200 mg) en DMSO seco (15 ml)se añade bis(trimetilsilil)amida de litio (0,51 ml de una solución 1M en hexanos). La mezcla se agita durante 15 minutos, tiempo durante el cual se disuelve todo. Se añade entonces yoduro de metilo (0,032 ml) y la reacción se agita durante 2 horas más. La mezcla se reparte entre AcOEt y agua. La capa acuosa se extrae con AcOEt (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan y se condensan. Se lleva a cabo una cromatografía del producto bruto sobre gel sílice (gradiente de CH_{2}Cl_{2}, MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 1%, MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 2%, MeOH/CH_{2}Cl_{2} a un 3%). Las fracciones homogéneas por CCF se combinan y se concentran. El residuo de la columna se disuelve en CH_{2}Cl_{2}. Los hexanos se añaden para precipitar el producto. El sólido resultante se recoge y se seca para dar 0,079 g (39%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Las características físicas son las mismas que las descritas anteriormente.
Ensayo de los compuestos de la inventiva
La actividad antiviral de un compuesto de la invención se puede determinar usando modelos farmacológicos que se conocen bien en la técnica, o usando el Ensayo A descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como agentes antivirales. De esta forma, son útiles para combatir infecciones víricas en animales, incluyendo el hombre. Los compuestos son generalmente activos contra los virus del herpes, y son particularmente útiles contra el virus de la varicela zoster (ZVZ), el virus de Epstein-Barr, el virus del herpes simple, el virus del herpes humano de tipo 8 (HHV-8) y el citomegalovirus (CMV).
Mientras que muchos de los compuestos de la presente invención han mostrado actividad frente a la polimerasa del CMV, estos compuestos pueden ser activos frente al citomegalovirus por éste u otros mecanismos de acción. De esta forma, la descripción anterior de la actividad de estos compuestos frente a la polimerasa del CMV no significa que la presente invención se limite a un mecanismo específico de acción.
Ensayo A
El ensayo de la polimerasa del HCMV se lleva a cabo usando un ensayo de centelleo por proximidad (SPA) tal y como se describe en varias referencias, como por ejemplo N. D. Cook, et al., Pharmaceutical Manufacturing International, páginas 49-53 (1992); K. Takeuchi, Laboratory Practice, publicación de septiembre (1992); patente de EE.UU.nº 4.568.649 (1986); las cuales se incorporan como referencia en esta memoria descriptiva. Las reacciones se llevan a cabo en placas de 96 pocillos. El ensayo se lleva a cabo en un volumen de 100 \mul con HEPES 5,4 mM (pH 7,5), KCl 11,7 mM, MgCl_{2} 4,5 mM, BSA 0,36 mg/ml y ^{3}H-dTTP 90 nM. Los ensayos se realizan con y sin CHAPS (3-[(3-colamidopropil)-dimetilamonio]-1-propano-sulfonato) a una concentración final de 2 mM. La polimerasa de HCMV en un tampón de dilución de enzima que contiene glicerol a un 50%, NaCl 250 mM, HEPES 10 mM (pH 7,5), BSA a 100 \mug/ml y azida de sosio a un 0,01%. La polimerasa de HCMV, la cual se expresa en células SF-9 infectadas por baculovirus recombinantes y se purifica según los procedimientos de la bibliografía, se añade a un 10% (o 10 \mul) del volumen final de reacción, es decir, 100 \mul. Los compuestos se diluyen en DMSO a un 50% y se añaden 10 \mul a cada pocillo. Los pocillos control contienen una concentración de DMSO equivalente. A menos que se indique de otra forma, las reacciones se inician con la adición del templado/cebador poli(dA) biotinilada-oligo(dT) 6 nM para hacer reaccionar las mezclas que contienen la enzima, sustrato y compuestos de interés. Las placas se incuban en un baño de H_{2}O a 25ºC o 37ºC y se termina con la adición de 40 \mul/reacción de AEDT 0,5 M (pH 8) por pocillo. Las reacciones terminan dentro del marco de tiempo durante el cual la incorporación de sustrato es lineal y varía dependiendo de la enzima y de las condiciones usadas, es decir, 30 minutos para la polimerasa de HCMV. Se añaden diez \mul de perlas para usar como soporte sólido en SPA recubiertas de estreptavidina (20 mg/ml en PBS / glicerol a un 10%) después de la finalización de la reacción. Las placas se incuban 10 minutos a 37ºC, luego se equilibra
n a temperatura ambiente y se cuentan en un contador Topcount Packard. Se llevan a cabo regresiones lineales y se calculan las IC_{50}s usando software de ordenador.
Se lleva a cabo una versión modificada del ensayo de la polimerasa de HCMV tal y como se ha descrito anteriormente, pero con los siguientes cambios: los compuestos se diluyen 100% de DMSO hasta dilución final en el tampón de ensayo. En el ensayo previo, los compuestos se diluyen en DMSO a un 50%. E añade ditioterotol (DTT) 4,5 mM al tampón de polimerasa. También se usa una cantidad diferente de polimerasa de CMV, la cual parece ser más activa dando una reacción de la polimerasa más rápida. Los resultados del ensayo de los compuestos representativos de fórmula I en este ensayo se muestran en la Tabla 1. Todos los resultados se recogen como valores de IC_{50} (\muM) de Polimerasa. En la tabla 1, el término "n.d." se refiere a datos de actividad no determinada.
Ejemplo HCMV HSV VZV
1 5,5 n.d. n.d.
2 2,7 1,7 1,1
3 9,8 n.d. n.d.
4 16,7 n.d. n.d.
5 1,2 n.d. n.d.
Habiendo descrito la invención en detalle y como referencia a las realizaciones preferidas de la misma, quedará claro que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
A es
(a)
Cl,
(b)
Br,
(c)
CN,
(d)
NO_{2}, o
(e)
F;
R^{1} es
(a)
R^{5}, o
(b)
SO_{2}R^{9}
R^{2}, R^{3} y R^{4} pueden ser lo mismo o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por:
(a)
H,
(b)
halo,
(c)
arilo,
(d)
S(O)_{m}R^{6},
(e)
(C=O)R^{6},
(f)
(C=O)OR^{6},
(g)
ciano,
(h)
anillo con heteroátomos, estando dicho anillo con heteroátomos unido a través de un átomo de carbono,
(i)
OR^{10},
(j)
anillo con heteroátomos unido por O,
(k)
NR^{7}R^{8},
(l)
SR^{10},
(m)
anillo con heteroátomos unido por S,
(n)
NHCOR^{12},
(ñ)
NHSO_{2}R^{12},
(o)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo R^{11}, OR^{13}, SR^{10}, SR^{13}, NR^{7}R^{8}, halo, (C=O) alquilo C_{1-7} o SO_{m}R^{9}, y
\newpage
(p)
R^{3} junto con R^{2} o R^{4} forma un compuesto carbocíclico o anillo con heteroátomos, los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente por NR^{7}R^{8} o alquilo C_{1-7}, el cual puede estar sustituido opcionalmente por OR^{14};
R^{5} es
(a)
(CH_{2}CH_{2}O)_{i}R^{10},
(b)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por NR^{7}R^{8}, R^{11}, SO_{m}R^{9} o O alquilo C_{2-4}, el cual puede estar sustituido además por anillo con heteroátomos, OR^{10} o NR^{7}R^{8}, o
(c)
cicloalquilo C_{3-8}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por R^{11}, NR^{7}R^{8}, SO_{m}R^{9} o alquilo C_{1-7} sustituido opcionalmente por R^{11}, NR^{7}R^{8} o SO_{m}R^{9}, o
R^{6} es
(a)
alquilo C_{1-7},
(b)
NR^{7}R^{8},
(c)
arilo, o
(d)
anillo con heteroátomos, estando dicho anillo con heteroátomos unido a través de un átomo de carbono;
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a)
H,
(b)
arilo,
(c)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por arilo, NR^{10}R^{10}, R^{11}, SO_{m}R^{9}, CONR^{10}R^{10}, o halo, o;
(d)
cicloalquilo C_{3-8}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por R^{11}, NR^{7}R^{8}, SO_{m}R^{9} o alquilo C_{1-7} sustituido opcionalmente por R^{11}, NR^{7}R^{8} o SO_{m}R^{9}, o
(e)
R^{7} y R^{8} junto con el nitrógeno al cual se unen a partir del anillo con heteroátomos;
R^{9} es
(a)
arilo,
(b)
anillo con heteroátomos,
(c)
cicloalquilo C_{3-8},
(d)
metilo, o
(e)
alquilo C_{1-7}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por arilo, NR^{10}R^{10}, R^{11}, SH, CONR^{10}R^{10}, o halo;
R^{10} es
(a)
H,
(b)
metilo, o
(c)
alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por OH;
R^{11} es
(a)
OR^{10},
(b)
anillo con heteroátomos unido por O,
(c)
O-arilo,
(d)
CO_{2}R^{10},
(e)
Anillo con heteroátomos,
(f)
arilo,
(g)
CN, o
(h)
cicloalquilo C_{3-8}, el cual puede estar parcialmente insaturado y opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes del grupo constituido por R^{11}, NR^{7}R^{8}, SO_{m}R^{9} o alquilo C_{1-7} sustituido opcionalmente por R^{11}, NR^{7}R^{8} o SO_{m}R^{9};
R^{12} es
(a)
H,
(b)
anillo con heteroátomos,
(c)
arilo,
(d)
cicloalquilo C_{3-8},
(e)
metilo, o
(f)
alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por NR^{7}R^{8} o R^{11};
R^{13} es
(a)
(P=O)(OR^{14})_{2},
(b)
CO(CH_{2})_{n}CON(CH_{3})-(CH_{2})_{n}SO_{3}^{-}M^{+},
(c)
un aminoácido,
(d)
C(=O)arilo, o
(e)
C(=O)alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido por NR^{7}R^{8}, arilo, anillo con heteroátomos, CO_{2}H o O(CH_{2})_{n}CO_{2}R^{14};
(f)
C(=O)NR^{7}R^{8};
R^{14} es
(a)
H, o
(b)
alquilo C_{1-7};
cada i es independientemente 2, 3 ó 4;
cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, ó 5;
cada m es independientemente 0, 1, ó 2;
M es sodio, potasio o litio;
arilo es un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico fusionado en orto, en el que al menos un anillo es aromático;
en el que cualquier arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, OH, ciano, CO_{2}R^{14}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, y alquilo C_{1-6} los cuales pueden estar sustituidos además por uno a tres SR^{14}, NR^{14}R^{14}, OR^{14} o CO_{2}R^{14}; el anillo con heteroátomos es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cuatro (4), cinco (5), seis (6) o siete (7) miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, los cuales se fusionan opcionalmente a un anillo de benceno o a cualquier grupo heterociclo bicíclico;
en el que cualquier anillo con heteroátomos se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por OH, ciano, fenilo, CO_{2}R^{14}, CF_{3}, alcoxi C_{1-6}, oxo, oxima y alquilo C_{1-6} los cuales pueden estar sustituidos además por uno a tres SR^{14}, NR^{14}R^{14}, OR^{14} o CO_{2}R^{14}.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A es Cl.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, carboximetilo, (alcoxi C_{1-7})carbonilmetilo, 2-hidroxietilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 3-(2-tetrahidropiraniloxi)propilo, 2-morfolinoetilo, 2-(dietilamino)etilo, 2-(dimetilamino)etilo, 2-piperidinetilo, 3-piperidinpropilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etilo, 2-(diisopropilamino)etilo, 2-pirrolidin-1-iletilo, 3-(dimetilamino)propilo y vinilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} se selecciona del grupo constituido por CH_{2}-morfolina, alquinil-CH_{2}OH, CH_{2}-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo) y (CH_{2})_{3}OH.
5. El compuesto de la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo constituido por:
N-(4-clorobencil)-6-yodo-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(hidroximetil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxi-1-butinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(1R,2R)-1-hidroxi-2-metilciclohexil]etinil}-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(ciclopropiletinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(dimetilamino)-1-propinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]-1-butinil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[1-(hidroxiciclohexil)etinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3,3-diciclopropil-3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3S)-3-hidroxi-1-butinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
8-{3-[(aminocarbonil)amino]-3-metil-1-butinil]-N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-8-[3-metil-3-(4-tioxo-1,3,5-triazinan-1-il)-1-butinil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3R)-3-hidroxi-1-butinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]-1-butinil}-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-1-propinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(5-hidroxi-1-pentinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]etinil}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-3-metil-1-butinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)-1-propinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-4-oxo-8-(feniletinil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-3-fenil-1-propinil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propinil)1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butinil)1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(dimetilamino)-1-propinil)1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[3-(metilsulfonil)propil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[3-(metilsulfanil)propil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[(2-hidroxietoxi)metil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-tetrahidro-3-furanil-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-(1,2-dietil-4-pirazolidinil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-1-(3-oxetanil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-{3-[(3-hidroxipropil)sulfonil]propil}-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[2-(2-etoxietoxi)etil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-[(fenilsulfinil)metil]-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-[(fenilsulfonil)metil]-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-[(fenilsulfanil)metil]-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-3-il-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-[(metilsulfanil)metil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-{[(4-clorofenil)sulfinil]metil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-il-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-8-(4-tiomorfonililmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(4-hidroxi-1-piperidinil))metil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(3R)-3-hidroxipirrolidinil]metil}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3-hidroxi-1-piperidinil))metil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
4-morfolincarboxilato de [3-{[(4-clorobencil)amino]carbonil}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-8-cinolil]metilo;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroximetil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3-cianobencil)amino]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6,8-bis(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
8-[(1-acetil-4-piperidinil)amino]-N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-8-{[1-metil-2-(fenilsulfonil)etil]amino}-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[3-(4-metoxifenil)-1-metilpropil]amino}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
8-amino-N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-8-[(3-nitrobecil)amino]-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-8-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-1-propil)-1metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxi-1-butil)-1metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(1R,2R)-1-hidroxi-2-metilciclohexil]etil}-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(ciclopropiletil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(dimetilamino)1-propil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]-1-butil}-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(1-hidroxiciclohexil)etil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3,3-diciclopropil-3-hidroxi-1-propil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3S)-3-hidroxi-1-butil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
8-{3-[(aminocarbonil)amino]-3-metil-1-butil}-N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-8-[3-metil-3-(4-tioxo-1,3,5-triazinan-1-il)-1-butil]-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[(3R)-3-hidroxi-1-butil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-8-{4-[(4R)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]-1-butil}-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(1,1-dioxido-4-tiomorfolinil)-1-propil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(5-hidroxi-1-pentil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-{[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]etil}-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-3-metil-1-butil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(4,5-dicloro-1H-imidazol-1-il)-1-propil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3(1H-imidazol-1-il)-1-propil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3(1H-imidazol-1-il)-1-propinil]-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-4-oxo-8-(feniletil)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-3-fenil-1-propil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(3-hidroxi-1-propil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-(4-hidroxi-1-butil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-8-[3-(dimetilamino)-1-propil)-1-metil-4-oxo-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-8-{[metil(tetrahidro-2-furanilmetil)amino]metil}-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, seleccionado de entre:
N-(4-clorobencil)-6-yodo-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(3-hidroxi-1-propinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(hidroximetil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-6-(4-hidroxi-1-butinil)-1-metil-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
N-(4-clorobencil)-1-metil-6-(4-morfolinilmetil)-4-oxo-1,4-dihidro-3-cinolincarboxamida;
7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en tratamiento médico.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo.
9. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección vírica.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que la infección vírica es una infección por virus del herpes.
11. El uso según la reivindicación 10, en el que la infección es por virus del herpes simple de tipos 1, 2, 6, 7 u 8, virus de la varicela zoster, citomegalovirus humano o por virus de Epstein-Barr.
12. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que la cantidad del compuesto administrado varía de 0,1 a 300, preferiblemente de 1 a 30 mg/kg de peso corporal.
13. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que el medicamento es para administrarse parenteralmente, intravaginalmente, intranasalmente, tópicamente, oralmente o rectalmente.
14. Un procedimiento para inhibir una polimerasa de ADN viral in vitro, comprendiendo la puesta en contacto de la polimerasa con un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
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