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ES2345541T3 - Nuevos derivados de 2h-piridazina-3-ona, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos y procedimiento para la preparacion del principio activo. - Google Patents

Nuevos derivados de 2h-piridazina-3-ona, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos y procedimiento para la preparacion del principio activo. Download PDF

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ES2345541T3
ES2345541T3 ES02755381T ES02755381T ES2345541T3 ES 2345541 T3 ES2345541 T3 ES 2345541T3 ES 02755381 T ES02755381 T ES 02755381T ES 02755381 T ES02755381 T ES 02755381T ES 2345541 T3 ES2345541 T3 ES 2345541T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
pyridazine
derivative
group
acid addition
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES02755381T
Other languages
English (en)
Inventor
Jozsef Barkoczy
Peter Kotay Nagy
Gyula Simig
Gyorgy Levay
Istvan Gacsalyi
Andras Egyed
Judit Raczne Bajnogel
Katalin Pallagi
Eva Schmidt
Gabor Szenasi
Aniko Miklosne Kovacs
Janos Wellmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Egis Pharmaceuticals PLC
Original Assignee
Egis Pharmaceuticals PLC
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Abstract

Derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula **(Ver fórmula)** en la que R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4, X e Y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula **(Ver fórmula)** con la condición de que uno de X e Y tenga siempre el significado de un grupo de la fórmula II, y a continuación, el otro represente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, en el que en la fórmula II n posea un valor de 1 ó 2, y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos derivados de 2H-piridazina-3-ona, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y procedimiento para la preparación del principio activo.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2H-piridazina-3-ona, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos como principios activos, y a un procedimiento para la preparación del principio activo. Los nuevos compuestos poseen un efecto neuroléptico y pueden utilizarse, principalmente, para el tratamiento de la esquizofrenia.
Antecedentes de la invención
Las enfermedades psiquiátricas que incluyen patrones clínicos afectivos (esquizofrenia, ansiedad, depresión), constituyen un gran reto para la ciencia médica. Aproximadamente el 1% de la población padece esquizofrenia. Sin embargo, la reciente terapia medicamentosa no es completamente apropiada para el tratamiento de la enfermedad. Clínicamente, la esquizofrenia se caracteriza por dos síndromes que son fundamentalmente distintos etiológicamente y como respuesta a la terapia de la enfermedad. Son los denominados síntomas productivos o positivos (halucinaciones, ideas delirantes), y síntomas negativos o deficitarios (la vida emocional deviene vacía, mudez) [Crow, T.J., Brit. Med. J., 280, 66, (1980)]. Se cree que la formación de los síntomas productivos se debe a la hiperfunción del sistema dopaminérgico mesolímbico [Khan, R.S. y Davis, K.L. The Fourth Reneration of Progress, editor:Bloom, F.E. y Kupfer, D.J., Raves Press, New York, pág 1215 (1995)] y que estos síntomas pueden controlarse bien por los denominados neurolépticos clásicos (haloperidol, clorpromacina). Sin embargo, en el caso de los síntomas negativos, la hipofunción del sistema dopaminérgico mesolímbico es característica [Kanable, M.B. y Winberger D.M., Psychopharmacology, 11, 123,(1997)], y entonces, los medicamentos anteriormente mencionados no son efectivos, es más, pueden provocar un deterioro de los síntomas negativos. Los denominados neurolépticos convencionales (haloperidol, clorpromacina), que son primariamente antagonistas de los receptores D_{2} de la dopamina, dominan la terapia hasta la fecha. Consecuentemente, tal como se ha mencionado anteriormente, existen numerosos efectos secundarios desfavorables, siendo ineficaces en uno de los síndromes de la esquizofrenia (síntomas negativos) [Ellenbroek, B.A. Pharmacol.Ther..,57,1 (1993)].
Después del descubrimiento de los receptores 5-HT_{2A} [Leysen et al., Biochem. Pharmacol., 27,307 (1978)], el papel de estos receptores mejoró la calificación en el efecto terapéutico contra la esquizofrenia. La clozapina fue el primer medicamento que se unió a los receptores 5-HT_{2A} más intensamente que los receptores D_{2}, sin presentar los efectos secundarios desfavorables que caracterizan a los medicamentos convencionales, controlando además la clozapina, también bien, los síntomas negativos [Melzer, H.Y., Schizophr. Bull., 17, 263 (1991)]. La clozapina fue seguida por varios neurolépticos nuevos de la siguiente generación tales como la olanzapina, el seroquel, etc, pudiéndose considerar, sin embargo, la clozapina, como el neuroléptico estándar atípico. También, los nuevos medicamentos atípicos mencionados anteriormente son igualmente efectivos en el caso de los síntomas positivos (alucinación, ideas delirantes) y negativos (vacío de la vida emocional, mudez) que caracterizan a la esquizofrenia.
Los derivados de 3-(1-sustituido-4-piperidinil)-1,2-benzisoxazólicos que poseen actividad neuroléptica se describen en el artículo J. Med.Chem., 28 (6) 761-769 (1985). Los derivados de 3(2H)-piridazinónicos con actividad antiarrítmica se conocen a partir de la patente US-P nº 5.395.934.
El objetivo de la invención es preparar nuevos compuestos que, teniendo efecto neuroléptico que influencie favorablemente ambos síndromes esquizofrénicos, sean más efectivos que la clozapina y no posean efectos secundarios ni extrapiramidales ni endocrinos.
Sumario de la invención
Más particularmente, la invención se refiere a nuevos derivados de 2H-piridazina-3-ona de fórmula
1
en la que
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
X e Y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula
2 
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con la condición de que uno de entre X e Y tenga siempre el significado de un grupo de la fórmula II, y a continuación, el otro represente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, en el que en la fórmula II
n posea un valor de 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
Descripción de las formas de realización preferidas
Se encontró que los derivados de 2H-piridazina-3-ona sustituidos por un grupo (6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidín-1-yalquilamino poseen un efecto neuroléptico muy favorable y pueden utilizarse para el tratamiento de ambos síntomas de la esquizofrenia.
En la descripción de las reivindicaciones, un grupo alquilo C_{1-4} es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo o un grupo tert-butilo, preferentemente un grupo metilo.
Un átomo de halógeno es un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de cloro.
Bajo las sales ácidas de adición apropiadas farmacéuticamente de los derivados de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, se significan las sales ácidas no tóxicas de adición de los compuestos formados con ácidos inorgánicos tales como el clorhídrico, bromhídrico, y ácido sulfúrico, fosfórico, etc, o de ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, etc.
Un subgrupo preferido de los compuestos de la invención está formado por derivados de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I y de sus sales ácidas de adición farmacéuticamente apropiadas, en el que:
X representa un grupo de la fórmula II,
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R y n son tal como se definen en conexión con la fórmula I.
Dentro del subgrupo anterior, los derivados de 2H-piridazina-3-ona especialmente preferidos de la fórmula I y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente apropiadas son aquéllas que, en las que Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro, R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, X representa un grupo de la fórmula II, en el que n se define en conexión con la fórmula I.
Otro subgrupo preferido de los compuestos de la invención está formado por derivados de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas, en las que
Y representa un grupo de la fórmula II,
X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R y n son tal como se definen en conexión con la fórmula I.
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Dentro del subgrupo anterior, los derivados de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, especialmente preferidos, y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente apropiadas, son aquéllas en las que X representa un átomo de cloro, R significa un grupo metilo, Y representa un grupo de la fórmula II, en el que n se define en conexión con la fórmula I.
Además de los compuestos especialmente preferidos definidos anteriormente, los siguientes son apropiados:
4-cloro-5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]etilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
4-cloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]propil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente apropiadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención se preparan de la siguiente manera:
a)
para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que Y representa un grupo de la fórmula II, y X, R y n se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de alquilaminopiridazina-3-ona de la fórmula
3
\quad
en la que Z representa un grupo saliente, y R, Y y n representan lo mismo que anteriormente, reacciona con el 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2 -benzisoxazol de fórmula
4
\quad
o
b)
para la preparación de un derivado de 2-H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en el que X representa un grupo de la fórmula II, Y, R y n, son tal como se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de alquilaminopiridazina-3-ona de fórmula
5
\quad
en la que Z representa un grupo saliente, R,Y y n son como se han representado anteriormente, reacciona con 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2 benzisoxazol de la fórmula IV; o
\global\parskip1.000000\baselineskip
c)
para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que X representa un átomo de halógeno, Y representa un grupo de la fórmula II, y/o Y representa un átomo de halógeno, X representa un grupo de la fórmula II, y R y n son tal como se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de dihalo-piridazina-3-ona de fórmula
6
\quad
en la que X' e Y' significan un átomo de halógeno, R es tal como se representa anteriormente, reacciona con un derivado benzisoxazólico de la fórmula VII
7
\quad
en la que n es tal como representa anteriormente;
y, si se desea, un derivado de 2H-piridazina-3-ona obtenido de la fórmula I se convierte en su sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada, o se libera a partir de su sal ácida de adición.
Los procedimientos a), b) y c) de la invención se llevan a cabo según procedimientos conocidos a partir de la literatura [por ejemplo, March, J. Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and Structure, 4ª edición, John Wiley & Sons, New York, 1992]. En el caso del procedimiento c) de la invención, habitualmente, una mezcla de los compuestos de la fórmula I, forma, es decir, un compuesto de la fórmula I, en el que X representa un grupo de la fórmula II e Y representa un átomo de halógeno y un compuesto de la fórmula I, en el que X representa un átomo de halógeno e Y representa un grupo de la fórmula II, definiéndose R y n en conexión con la fórmula I, dependiendo de los compuestos del inicio. Los componentes de la mezcla se separan mediante los procedimientos convencionales de la química orgánica preparativa, por ejemplo, la cristalización fraccionada.
Un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I puede reaccionar con un ácido orgánico o inorgánico de una forma conocida per se para obtener su sal ácida de adición farmacéuticamente apropiada, o puede liberarse a partir de su sal ácida de adición utilizando una base orgánica o inorgánica apropiada.
Los derivados de alquilaminopiridazina-3-ona de las fórmulas III y V que se utilizan como sustancias iniciales, pueden prepararse mediante el procedimiento que se describe en la petición de patente internacional nº PCT/HU98/00054.
El 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol de la fórmula IV, se describió en el artículo J. Med. Chem., 28(6),761-769 (1985).
Los derivados dihalopiridazina-3-ona de la fórmula VI, son también conocidos [J.Chem.Soc.1948,2192,2194].
El benzisoxazol, derivado de la fórmula VII puede prepararse a partir de la 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol de la fórmula IV mediante amino-alquilación, de una forma conocida a partir de la literatura [Arch.Pharm., 329(1) 3-10 (1996); J. Med.Chem., 28 (12), 1934-1943 (1985)].
La actividad farmacológica de los derivados de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, se estudió en los siguientes ensayos.
1. Procedimientos que configuran los síntomas positivos 1.1. Inhibición de la respuesta condicionada de evitación (CAR)
El efecto antipsicótico (neuroléptico) se midió determinando la inhibición del reflejo condicionado aprendido de evitación. Al principio del procedimiento, se utilizaron para los experimentos ratas Wistar de 120 a 150 g de peso corporal. El dispositivo experimental fue el denominado "recinto lanzadera" formado por dos recintos de un tamaño de 24 cm x 24,5 cm x 23 cm separados uno de otro mediante un tabique. Los dos recintos estaban conectados por un orificio de 6 cm x 9 cm. Durante el ensayo, la tarea de los animales consistió en pasar de un recinto a otro a través del orificio, en caso de un estímulo de aviso, evitando, así, el estímulo de castigo (no condicionado). El estímulo (condicionado) de aviso apareció en el recinto en el que el animal permanecía. El estímulo condicional (CS) era una luz blanca destelleante (1 Hz) que duraba 15 segundos. el estímulo no condicionado (US) fue un choque eléctrico al azar en las plantas de las extremidades, con una intensidad de 0,6 mA que aparecía en los últimos 5 segundos del estímulo condicionado. El paso de un recinto del recinto-lanzadera al otro durante el estímulo condicionado se consideró una respuesta de evitación, mientras que el paso durante el estímulo no condicionado se consideró una respuesta de escape. Ambas respuestas detuvieron el estímulo actual, y el ensayo finalizó. el intervalo entre las pruebas (ITI) fue de 15 segundos. En un día, se llevaron a cabo 80 ensayos. La ejecución del aprendizaje se midió como la relación del número de respuestas exitosas de evitación con respecto al número total del porcentaje de ensayos. El efecto de los neurolépticos se determinó en los animales mostrando una ejecución de por lo menos el 75% después de la estabilización del reflejo condicionado. Los compuestos de prueba se administraron a las ratas una vez a la semana, 1 hora antes de la serie de experimentos. Cuando se evaluó el efecto de los neurolépticos en cada grupo, lo que los animales habían llevado a cabo en el día antes, se utilizó como control. A partir de los datos obtenidos, se determinó la dosis del 50% de inhibición (ID_{50}). Estos valores se proporcionan en la Tabla 1. Como substancias de referencia se utilizaron la clorpromazina [2-cloro-10-(3-dimetilaminopropil)fenotiazina] y la clozapina [8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina].
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TABLA I
8 
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Los resultados que se proporcionan en la Tabla 1 indican que cada compuesto ensayado de la invención, inhibió de modo efectivo la respuesta condicionada de evitación. Su eficacia sobrepasó la de las moléculas de referencia por lo menos en un orden de magnitud.
1.2 Inhibición del estereotipo apomorfínico y trepa de los ratones
Se utilizaron en los experimentos ratones NMRl macho de 20 a 24 g de peso corporal. Los animales se sometieron a tratamiento con la substancia transportadora y la de ensayo (20 ml de volumen/kg de peso corporal), respectivamente, y entonces, 30 minutos después, para habitación, se dispusieron en jaulas de alambre de 12 cm x 12 cm x 12 cm de tamaño que podían estar cubiertas por placas de plexiglás. Después de 30 minutos, se administró 1 ml/kg de clorhidrato de apomorfina a los animales en un volumen de 10 ml/kg, subcutáneamente. La medición del comportamiento estereotipado empezó enseguida después del tratamiento con apomorfina y continuó durante 25 minutos. La medición se llevó a cabo mediante una escala que mostraba los siguientes 5 grados:
0 puntos:
comportamiento normal que corresponde al de los animales control.
1 punto:
actividad exploratoria permanente, oliendo o moviendo la cabeza hacia un lado de vez en cuando.
2 puntos:
movimiento cefálico continuo intenso u oliendo, actividad exploratoria periódica.
3 puntos:
lamer, morder, corroer de vez en cuando, alternando con oloración intensa o movimientos cefálicos, actividad locomotora que dura un tiempo muy corto.
4 puntos:
acción intensa continua de lamer y/o de corroer en el mismo lugar, sin ninguna actividad exploratoria o locomotora.
La postura cuando el ratón trepó sobre el tabique vertical con por lo menos tres patas, se consideró como "trepa". La evaluación se llevó a cabo en los últimos 10 minutos de la observación, sobre la base sí/no (+/-).
Evaluación de la estereotipia: en el caso de cada animal, el valor más alto de puntos obtenido durante la observación se tomó en consideración y se registró, respectivamente. A partir del máximo valor de puntos, se calculó el promedio para cada grupo, que se relacionó con el promedio del grupo control para calcular el porcentaje del efecto. A partir de estos últimos valores, basados en la relación dosis/efecto, se calculó el valor de ID_{50} (dosis que provoca el 50% de la inhibición) mediante regresión lineal.
Evaluación de la trepa: cuando se evaluó el efecto inhibitorio, se tomó en consideración el número de animales que exhibían trepa. Se calculó la frecuencia en cada grupo, determinándose entonces el efecto porcentual, considerando el resultado obtenido para el grupo de control como el 100%. A partir de los efectos en el porcentaje, se calcularon los valores de ED_{50} (dosis que provocó el 50% de inhibición de los animales) basándose en la relación dosis/efecto según Litchfield y Wilcoxon(J. Pharmacol. Exp. Ther., 96,99(1949)].
Los resultados obtenidos se sumarizan en la Tabla 2. En este caso, se utilizaron otra vez la clorpromazina y la clozapina como substancia de referencia.
TABLA II
9
A partir de los datos de la Tabla 2, puede apreciarse que los compuestos de la invención antagonizaron las respuestas del comportamiento inducido por la apomorfina en una dosis que fue inferior en una o dos magnitudes a la de las substancias de referencia. Igualmente que la clozapina atípica, los nuevos compuestos que se examinaron, inhibieron la respuesta de trepa más eficientemente que la estereotipia.
2. Ensayos que configuran los síntomas negativos 2.1 Inhibición de la hipermotilidad inducida por la fenciclidina (PCP)
Los experimentos se llevaron a cabo con un "motímetro digital" de 10 canales, utilizando un animal por canal. En cada lugar de medición (un emplazamiento de un tamaño de 44 cm x 8 cm x 10 cm), el movimiento del animal se indicó mediante la interrupción de tres rayos paralelos de luz infrarroja que se registró mediante el dispositivo. Tras 60 minutos desde el tratamiento peroral (20 ml/kg) con el compuesto que iba a ensayarse y el transportador, respectivamente, 3 mg/kg de fenciclidina[1-(1-fenilciclohexil) piperidina] se administraron a los animales una dosis de 10 ml/kg intraperitonealmente. Después de 15 minutos, los animales tratados se dispusieron en el dispositivo, y, después de 45 minutos, el número de interrupciones del rayo de luz infrarroja se leyó en cada canal. Se utilizaron 10 ratones en cada grupo de ensayo. Durante la evaluación, se calculó el promedio en cada grupo de control, determinándose entonces el porcentaje del efecto, considerando el promedio del grupo de control como 100%. A partir del porcentaje de los efectos, se calcularon los valores de ID_{50} basándose en la dosis con respecto a la relación del efecto mediante regresión lineal. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla III. El haloperidol [4-(4-clorofenil-4-hidroxi-1-piperidinil)-1-(4-fluorofenil)-1-butanona] y la clozapina se utilizaron como substancias de referencia.
TABLA III
10
A partir de la Tabla III puede apreciarse que los compuestos examinados de la invención inhibieron el aumento en la actividad motora, inducido por la fenciclidina mucho más eficientemente que las substancias de referencia.
3. Efecto cataleptógeno
El efecto cataleptógeno se estudió según el procedimiento de Morpurgo [Morpurgo, C., Arch. Int. Pharmacodyn., 137, 84 (1962)]. Ratas Wistar macho de 220 a 240 g de peso corporal se utilizaron para los exámenes. Las patas delanteras de las ratas se situaron en un tapón de goma, una por una, y se observó cómo el animal toleraba la inusual postura. El animal normal (no cataléptico) quita las patas del tapón durante el tiempo de medida de 10 segundos. Si el animal mantiene las patas en el tapón durante el tiempo de medida, este estado de rigidez acompañado de miotonía se evalúa como catalepsia. Para cada compuesto ensayado, se determinó la dosis mínima efectiva (MED). Los resultados obtenidos se muestran en la tabla IV. El haloperidol y la risperidona[3-(-2-[-4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidinil]etil)-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidina-4-ona] se utilizaron como la substancia de referencia. La tasa de la dosis que induce catalepsia y el valor de ID_{50} que caracteriza la inhibición de la respuesta condicionada de evitación (CAR) se dan también en la Tabla IV.
TABLA IV
11
Aparece a partir de los datos de la Tabla IV que los compuestos de la invención inducen catalepsia en un intervalo de dosis significativamente alta (la diferencia es por lo menos de 3 veces) que las substancias de referencia. La comparación del intervalo de dosis terapéutica y de las dosis que inducen catalepsia indica que los compuestos de la fórmula I tienen un perfil de efectos secundarios más favorable que las substancias de referencia.
4. Falta de efecto cardiotóxico
Se determinó el efecto cardiotóxico en músculos papilares ventriculares derechos aislados del conejo, in vitro.
Procedimiento
Se utilizó el procedimiento modificado de Hacket et al., 1990 (Hacket. A.M., Mc Donald, S.J. P., Schweingruber F. y Gartwaite, S.M.: Simple in vitro method to characterize antiarrhythmic agents J.Pharmacol. Methods 23, 107-116 (1990).
El período refractario efectivo (ERP) se midió en los músculos papilares ventriculares derechos aislados del conejo, in vitro. Se evaluaron las contracciones de las preparaciones papilares de los ratones obtenidas a partir de los conejos New Zealand con un peso de 2,5-3,2. Las contracciones (reguladas isométricamente a 1 Hz), se registraron en un dispositivo Hugo Sachs de 4 canales. Los efectos de los compuestos del ensayo o de las referencias se midieron a concentraciones de 1 \mumM.
El efecto se consideró cardiotóxico si el compuesto prolongaba significativamente (p< 0,01) o (p<0,001) el ERP.
Los resultados se resumen en la Tabla 5.
TABLA V
12
Sorprendentemente, los compuestos de la invención en concentraciones de 1 \muM, no presentaron efecto cardiotóxico a pesar del hecho de que contienen una parte estructural benzisoxazólica. La referencia estructuralmente similar de risperidona e iloperidona mostraron un potencial cardiotóxico significativo y considerable.
En resumen, puede establecerse que los compuestos de la invención son efectivos en el tratamiento de enfermedades acompañadas por las alteraciones de la vida mental y emocional. Los nuevos compuestos tienen un efecto terapéutico significativo sobre los dos síndromas esquizofrénicos, los positivos y los negativos. Esto se basa por los resultados obtenidos en el ensayo que mide la respuesta condicionada de evitación, en los ensayos de interacción inducidos por la apomorfina, así como la inhibición del efecto de la fenciclidina. Es decir, la fenciclidina puede inducir síntomas psicóticos en el hombre, que son muy similares a los síntomas deficitarios de la esquizofrenia. Por tanto, el modelo PCP que se utiliza en los ensayos, es especialmente apropiado para estimar el efecto sobre los síntomas negativos. [Steinpreis, R.E., Behav, Brain Res,74, 1-2, 45 (1995)]. Es especialmente notable que los nuevos compuestos examinados inhiban la respuesta "trepa" inducida por la apomorfina en un intervalo de dosis mucho más bajo que el comportamiento estereotípico. Este hallazgo es importante, ya que, según los datos de la literatura, la inhibición del estereotipo apomorfínico se relaciona con el bloqueo de los receptores dopamínicos estriatales, mientras que la inhibición de la trepa es debida al bloqueo de los receptores dopamínicos del nucleus accumbens [Costall et al., Eur. J. Pharmacol., 50, 39, (1978)]. Consecuentemente, puede esperarse que los compuestos de la invención no inducirán efectos secundarios extrapiramidales a las dosis terapéuticas.
Se ha encontrado de una forma sorprendente que los compuestos de la invención no poseen efectos cardiotóxicos a pesar del elemento benzisoxazólico estructural.
Basándose en los ensayos anteriores, los compuestos de la invención y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente apropiadas pueden utilizarse como principios activos en composiciones farmacéuticas.
Además, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I o una sal ácida suya de adición farmacéuticamente apropiada y uno o más transportadores convencionales.
La composición farmacéutica de la invención contiene, en general, del 0,1 al 95% en peso, preferentemente del 1 al 50% en peso, apropiadamente del 5 al 30% en peso, del principio activo.
La composición farmacéutica de la invención es apropiada para administración peroral, parenteral, rectal o transdérmica, o para tratamiento local, y puede ser sólida o líquida.
Las composiciones farmacéuticas sólidas adecuadas para la administración peroral pueden ser polvos, cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos, microcápsulas, etc, y pueden incluir agentes de unión tales como gelatina, sorbitol, poli (vinil-pirrolidona), etc; agentes de relleno, tales como lactosa, glucosa, almidón, fosfato cálcico, etc; substancias auxiliares para la elaboración de comprimidos, tales como estearato magnésico, talco, polietilenglicol, sílice, etc; agentes humectantes tales como laurilsulfato sódico, etc, como transportador.
Las composiciones farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración peroral, pueden ser soluciones, suspensiones o emulsiones y pueden incluir, por ejemplo, agentes de suspensión, tales como gelatina, carboximetilcelulosa, etc, emulsificantes tales como monooleato de sorbitane, etc; disolventes, tales como agua, aceites, glicerol, propilenglicol, etanol, etc; conservantes tal como metil p-hidroxibenzoato, etc, como transportador.
Las composiciones farmacéuticas apropiadas para la administración parenteral están formadas por soluciones estériles del principio activo, en general.
Las formas de dosificación que se listan anteriormente, así como otras formas de dosificación, se conocen per se, véase Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing Co., Easton, USA (1990).
La composición farmacéutica contiene unidades de dosificación, en general. Una dosis típica para pacientes adultos cuenta desde 0,1 hasta 1000 mg del compuesto de fórmula I, o de una sal suya ácida de adición farmacéuticamente apropiada, calculada para 1 kg de peso corporal, diariamente. La dosis diaria puede administrarse en una o más porciones. La dosis actual depende de muchos factores, y se determina por el médico.
La composición farmacéutica se prepara mezclando un compuesto de la fórmula I o de una sal suya ácida de adición, farmacéuticamente aceptable, con uno o varios transportadores,y convirtiendo la mezcla obtenida en una composición farmacéutica de una forma conocida per se. A partir de la literatura se conocen procedimientos útiles, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, anteriormente citada.
Un subgrupo de la composición farmacéutica de la invención, está formado por un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en el que
X representa un grupo de la fórmula II,
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
R y n son como se definen en conexión con la fórmula I.
o su sal suya ácida de adición, farmacéuticamente apropiada, como principio activo.
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Dentro de este subgrupo, la composición farmacéutica preferida contiene un derivado de 2H-piridazina-3-ona, en el que
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,
Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro,
X y n se definen como anteriormente,
o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como el principio activo.
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Otro subgrupo de las composiciones farmacéuticas de la invención contiene un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula l en la que
X representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno,
Y representa un grupo de la fórmula II,
R y n son tal como se definen en conexión con la fórmula I.
o su sal ácida de adición farmacéuticamente apropiada como principio activo.
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Dentro de este subgrupo, la composición farmacéutica preferida contiene un derivado de 2H-piridazina-3-ona en el que
R significa un grupo metilo o un átomo de hidrógeno,
X representa un átomo de cloro o un átomo de hidrógeno,
X y n representan como anteriormente,
o su sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada, como principio activo.
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La composición farmacéutica especialmente preferida contiene
4-cloro-5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]etilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
4-cloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]propil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
o sus sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas como principio activo.
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La invención se refiere también a la utilización de un compuesto de la fórmula I o de una sal ácida suya de adición, farmacéuticamente activa, para la preparación de una composición farmacéutica que posee efecto neuroléptico.
Además, la invención se refiere a un proceso de tratamiento en el cual una cantidad no tóxica de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I o de una sal suya ácida de adición farmacéuticamente apropiada, se administra a un paciente que padece una patología acompañada por alteraciones de la vida mental y emocional, especialmente, esquizofrenia.
La invención se comprende mejor mediante los Ejemplos siguientes:
Ejemplo 1 Preparación de 4-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il))piperidina-1-il]etil-amino)-5-cloro-2-metil-2H-piridazina-3-ona
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una mezcla de 1,5 g (5,7 mmoles) de 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il]-etilamina, 50 cm^{3} de dioxano, 0,93 g (5,2 mmoles) de 4,5-dicloro-2-metil-2H-piridazina-3-ona y 1,3 g de carbonato potásico. A continuación, la mezcla reactiva se filtró, evaporó, y el producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, utilizando una mezcla de hexano y acetona como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, evaporaron, se suspendió el residuo en éter dietílico, se filtró, y se secó.
De este modo, se obtuvieron 0,74 g del compuesto titular (35,4%) Temperatura de fusión: 108-109ºC.
Análisis para C_{19}H_{21}ClFN_{5} O_{2} (405,86)
calculado: C 61,15%, H 5,13%, N 13,18%, S 7,77%.
obtenido: C 60,99%, H 5,26%, N 13,28%, S 7,80%.
IR (KBr): 3290, 1630, 1607, 1554.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400): 7,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (dd, J_{1}=1,7 Hz, J_{2}=8,5 Hz, 1H), 7,07 (\simdt, J_{d}=1,8 Hz, J_{t}=8,8 Hz, 1H), 6,47 (b, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,08 (m, 3H), 2,72 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,03 (m, 4H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, i400): 164,07 (d, J=251,0 Hz), 163,81, 160,83, 156,37, 139,79, 139,07, 122,81, 117,15, 112,37 (d, J=25,6 Hz), 97,38 (d, J=26,7 Hz), 57,44, 53,06, 40,53, 39,93, 34,34, 30,31.
Ejemplo 2 Preparación de 4-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il))piperidina-1-il]propil-amino)-5-cloro-2-metil-2H-piridazina-3-ona
Se hirvió bajo agitación durante 2 horas una mezcla de 1,12 g (4 mmoles) de 4-(3-bromopropilamino)-5-cloro-2-metil-2H-piridazina-3-ona, 20 cm^{3} de acetonitrilo, 1,05g (4,8 mmoles) de 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol y 0,87 cm^{3} de ytietilamina. Entonces, la mezcla reactiva se evaporó, y al producto en bruto se añadieron 30 cm^{3} de agua. Se extrajo tres veces la capa acuosa, utilizando cada vez 30 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces utilizando cada vez 30 cm^{3} de agua, secándose sobre sulfato magnésico anhidro. Después de la filtración, la fase orgánica se evaporó y el producto en bruto que se obtuvo se recristalizó a partir de 2-propanol.
De este modo, se obtuvieron 1,1 g del producto titular (el 65,8%). Temperatura de fusión: 117-119ºC.
Análisis para C_{20}H_{23}ClFN_{5} O_{2} (419,89)
calculado: C 57,21%, H 5,62%, N 16,68%, Cl 8,44%.
obtenido: C 56,94%, H 5,50%, N 16,57%, Cl 8,43%.
IR (KBr): 3200, 1611, 1493.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400): 8,16 (bdd, J_{1}=5,3 Hz, J_{2}=8,3 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,04 (\simtd, J_{d}=2,1 Hz, J_{t}=8,9 Hz, 1H), 3,92 (\simq, J=6,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,14 (m, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), ^{13}-C-RMN (CDCl_{3}, i400): 164,11 (d, J=250,6 Hz), 164,02 (d, J=13,4 Hz), 161,23, 156,48, 139,92, 139,45, 123,70 (d, J=10,7 Hz), 117,15, 112,15 (d, J=24,8 Hz), 105,82, 97,21 (d, J=26,7 Hz), 57,28, 53,73, 44,06, 39,88, 34,73, 30,01, 26,49.
Ejemplo 3 Preparación de 4-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il))piperidina-1-il]propil-amino)-5-cloro-2H-piridazina-3-ona
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una mezcla de 4,32 g (16 mmoles) de 4-(3-bromopropilamino)-5-cloro-2H-piridazina-3-ona, 80 cm^{3} de acetona, 4,11 g (168 mmoles) de 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol y 4,48 g(32 mmoles) de carbonato potásico y 0,27 g (1,6 mmoles) de yoduro de potasio. A continuación, la mezcla reactiva se evaporó, y al producto en bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, utilizando una mezcla 1:1:0,2 de hexano, acetato de etilo y metanol como eluyente. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, evaporaron, se suspendió el residuo en éter dietílico, se filtró, y se secó.
De este modo, se obtuvieron 1,94 g (30,0%) del compuesto titular. Temperatura de fusión: 198-200ºC.
Análisis para C_{19}H_{21}ClFN_{5} O_{2}
calculado: C 56,23%, H 5,22%, N 17,26%, Cl 8,74%.
obtenido: C 55,80%, H 5,17%, N 16,99%, Cl 8,52%.
IR (KBr): 3348, 1615, 1494.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400): 12,82 (s, 1H), 8,22 (bdd, J_{1}=5,6 Hz, J_{2}=8,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (m, 3H), 3,81(m, 2H), 3,4-3,0 (m, 5H), 2,4-2,0 (m, 6H), 1,84 (m, 2H),
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, i400): 166,05 (d, J=250,3 Hz), 163,15 (d, J=14,5 Hz), 161,22, 156,94, 140,03, 139,53, 124,05 (d, J=11,1 Hz), 117,19, 112,55 (d, J=25,3 Hz), 105,43, 97,20 (d, J=27,5 Hz), 56,06, 52,95, 42,74, 33,51, 29,53, 26,73.
Ejemplo 4 Preparación de 4-cloro-5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il))piperidina-1-il]etil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una mezcla de 1,9 g (8,6 mmoles) de 4-cloro-5-(2-cloroetilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona, 40 cm^{3} de acetonitrilo, 2,07 g (9,4 mmoles) de 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol, 2,36 g (32 mmoles) de carbonato potásico y 0,17 g(1,6 mmoles) de yoduro de potasio. A continuación, la mezcla reactiva se filtró a través de un lecho de carbono que contenía sulfato de magnesio, evaporándose la capa orgánica. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo se lavó con agua, secándose la capa orgánica sobre sulfato magnésico anhidro. Después de la filtración, se evaporó la fase orgánica y el producto obtenido en bruto se recristalizó a partir del acetato de etilo.
De este modo, se obtuvieron 2,8 g (80,5%) del producto titular. Temperatura de fusión: 145-147ºC.
Análisis para C_{19}H_{21}ClFN_{5} O_{2} (405,96)
calculado: C 56,23%, H 5,22%, N 17,26%, Cl 8,74%.
obtenido: C 55,73%, H 5,26%, N 16,98%, Cl 8,98%.
IR (KBr): 3278, 1635, 1616.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400): 7,66 (dd, J_{1}=5,1 Hz, J_{2}=8,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,25 (dd, J_{1}=2,1 Hz, J_{2}=8,5 Hz, 1H), 7,07 (\simtd, J_{d}=2,1 Hz, J_{t}=8,8 Hz, 1H), 5,62 (bt, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (\simq, J=5,6 Hz, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,75 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 4H),
^{13}C-MNR (CDCl_{3}, i400): 164,03 (d, J=250,6 Hz), 163,81 (d, J=13,4 Hz), 160,71, 157,75, 144,04, 125,62, 122,35 (d, J=11,1 Hz), 117,13, 112,39 (d, J=25,6 Hz), 107,40, 97,40 (d, J=27,1 Hz), 56,02, 52,92, 40,11, 39,23, 34,20, 30,48.
Ejemplo 5 Preparación de 4-cloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il))piperidina-1-il]propilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una mezcla de 2,4 g (10 mmoles) de 4-cloro-5-(2-cloropropilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona, 40cm^{3} de acetonitrilo, 2,46 g (11 mmoles) de 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol, 2,8 g (32 mmoles) de carbonato potásico y 0,18 g(1,6 mmoles) de yoduro de potasio. A continuación, la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. El filtrado se suspendió en 100 cm^{3} de agua bajo agitación y se filtró otra vez. El producto en bruto filtrado, se volvió a cristalizar a partir del acetonitrilo.
De este modo, se obtuvieron 2,4 g (57,3%) del compuesto titular. Temperatura de fusión: 200-202ºC.
Análisis para C_{20}H_{23}ClFN_{5} O_{2} (419,89)
calculado: C 57,21%, H 5,52%, N 16,68%, Cl 8,44%.
obtenido: C 56,78%, H 5,48%, N 16,38%, Cl 8,44%.
IR (KBr): 3348, 1606.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 8,00 (dd, J_{1}=5,3 Hz, J_{2}=8,7 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,68 (dd, J_{1}=2,1 Hz, J_{2}=9,1 Hz, 1H), 7,28 (\simdtm J_{d}=2,1 Hz, J_{t}=9,0 Hz, 1H), 6,94 (bt, J=5,7 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,42 (\simq, J=6,1 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,43 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,07 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,74 (\simqn, J=6,4 Hz, 2H).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 163,81 (d, J=248,0 Hz), 163,15 (d, J=14,1 Hz), 161,56, 156,92, 144,84, 126,58, 123,89 (d, J=11,1 Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Hz), 104,34, 97,27 (d, J=27,5 Hz), 56,07, 53,18, 41,66, 39,59, 33,52, 30,20, 26,08.
Ejemplo 6 Preparación de 5-(2[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il))piperidina-1-il]etil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una mezcla de 3,67 g (16,4 mmoles) de 5-(2-cloroetilamino)- 2-metil-2H-piridazina-3-ona, 90 cm^{3} de acetonitrilo, 4,05 g (18,4 mmoles) de 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol, 6,84 g de carbonato potásico y 0,37 g de yoduro de potasio. A continuación, la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. Al filtrado se añadieron 100 cm^{3} de agua, y la fase acuosa se extrajo cinco vecesutilizando 50 cm^{3} de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron, y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en éter dietilo y se filtró. El producto en bruto obtenido se recristalizó a partir de acetonitrilo.
De este modo, se obtuvieron 3,4 g (55,9%) del compuesto titular. Temperatura de fusión: 200-202ºC.
Análisis para C_{19}H_{22}FN_{5}O_{2} (371,42)
calculado: C 61,44%, H 5,97%, N 18,86%.
obtenido: C 62,00%, H 5,98%, N 18,84%.
IR (KBr): 3261, 1620, 1571, 1114.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400): 8,01 (dd, J_{1}=5,4 Hz, J_{2}=8,6 Hz, 1H), 7,68 (dd, J_{1}=2,1 Hz, J_{2}=9,1 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,28 (dd, J_{1}=2,1 Hz, J_{2}=8,5 Hz, 1H), 6,80 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,84 (m, 2H),
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 163,80 (d, J=247,6 Hz), 163,16 (d, J=14,1 Hz), 161,52, 161,03, 149,17, 131,01, 123,95 (d, J=11,4 Hz), 117,44, 112,65 (d, J=25,2 Hz), 97,50 (d, J=27,5 Hz), 94,40, 56,11, 53,16, 39,49, 38,29, 33,54, 30,22.
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Ejemplo 7 Preparación de 5-(3[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il))piperidina-1-il]propil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona
Se hirvió bajo agitación durante 24 horas una mezcla de 4,12 g (17,3 mmoles) de clorhidrato de 5-(3-cloropropilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona, 100 cm^{3} de acetonitrilo, 4,29 g (19,5 mmoles) de 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol, 7,24 g de carbonato potásico y 0,39 g de yoduro de potasio. A continuación, la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. Al filtrado se añadieron 150 cm^{3} de agua, y la fase acuosa se extrajo cinco veces utilizando 90 cm^{3} de diclorometano cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua saturada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, y se filtraron a través de carbón activo. La capa orgánica se evaporó bajo presión reducida, suspendiendo el residuo obtenido en éter dietilo y filtrándolo. El producto en bruto obtenido se recristalizó a partir de acetonitrilo.
De este modo, se obtuvieron 4,14 g (62,2%) del compuesto titular. Temperatura de fusión:163-165ºC
Análisis para C_{20}H_{24}FN_{5}O_{2} (385,44)
calculado: C 62,32%, H 6,28%, N 18,17%.
obtenido: C 62,18%, H 6,27%, N 18,09%,
IR (KBr): 3264, 1624, 1591, 1119.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, i400): 7,71 (dd, J_{1}=5,0 Hz, J_{2}=8,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (dd, J_{1}=2,1 Hz, J_{2}=8,4 Hz, 1H), 7,10 (dt, J_{d}=2,1 Hz, J_{t}=8,8 Hz, 1H), 6,48 (b, 1H), 5,65 (d, J=2,7 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,22 (m, 5H), 2,72 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 1,93 (m, 2H),
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 164,26 (d, J=251,8 Hz), 164,00 (d, J=13,7 Hz), 162,23, 160,42, 148,81, 130,69, 122,29 (d, J=11,1 Hz), 117,22, 112,61 (d, J=25,2 Hz), 97,52 (d, J=26,7 Hz), 96,38, 57,21, 53,22, 42,31, 38,94, 33,70, 30,16, 23,92.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Preparación de 5-(2[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il))piperidina-1-il]etil-amino)-4-cloro-2H-piridazina-3-ona
Se hirvió bajo agitación, a una temperatura de 60ºC durante 2 horas una mezcla de 5,6 g (22,2 mmoles) de 5-(3-bromoetilamino)-4-cloro-2H-piridazina-3-ona, 16 cm^{3} de dimetilformamida absoluta, 5,62 g (25,5 mmoles) de 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol, 8,85 cm3 de trietilamina y 0,44 g de yoduro de potasio. Entonces, la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió, gota a gota, una solución de 5,46 g de carbonato sódico en 50 cm^{3} de agua. La mezcla se agitó durante media hora, la suspensión que se obtuvo se filtró, y el material que se separó mediante filtración se lavó 3 veces utilizando cada vez 20 cm^{3} de agua. El producto en bruto obtenido se disolvió en una mezcla 9:1 de acetonitrilo y agua bajo hervor, filtrándose mientras estaba caliente, evaporándose el licor original a la tercera parte del volumen original. Entonces, el licor original se enfrió con agua helada y se agitó durante 2 horas. Los cristales obtenidos se filtraron.
De este modo, se obtuvieron 6,75 g (77,6%) del compuesto titular. Temperatura de fusión: 229-231ºC
Análisis para C_{18}H_{19}ClFN_{5}O_{2} (391,84)
calculado: C 55,18%, H 4,89%, Cl 9,05%, N 17,87%.
obtenido: C 54,79%, H 4,94%, Cl 8,75%, N 17,56%,
IR (KBr): 3305, 3141, 1641, 1607.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 12,58 (bs, 1H), 7,96 (dd, J_{1}=5,3 Hz, J_{2}=8,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (dd, J_{1}=2,1 Hz, J_{2}=9,1 Hz, 1H), 7,30 (\simtd, J_{d}=2,1 Hz, J_{t}= 9,1 Hz, 1H), 6,42 (bt, J=5,9 Hz, 1H), 3,47 (\simq, J=6,1 Hz, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 2,57 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 163,79 (d, J=248,0 Hz), 163,18 (d, J=14,1 Hz), 161,46, 157,98, 145,28, 128,09, 127,96, 123,90 (d, J=11,0 Hz), 123,80 (d, J=8,7 Hz), 117,37 (d, J=0,8 Hz), 112,72 (d, J=24,0 Hz), 112,66 (d, J=24,8 Hz), 104,40, 97,61 (d, J=27,1 Hz), 97,45 (d, J=27,5 Hz), 57,23, 57,40, 53,12, 39,70, 33,54, 33,44, 30,40.
Ejemplo 9 Preparación de 5-(2[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il))piperidina-1-il]etil-amino)-2H-piridazina-3-ona
Se agitó a temperatura de reflujo durante 8 horas una mezcla de 2,72 g (12,9 mmoles) de clorhidrato de 5-(2-cloroetilamino)-2H-piridazina-3-ona, 11 cm^{3} de dimetilformamida absoluta, 5,0 g (22,7 mmoles) de 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2-benzisoxazol, 6,3 cm^{3} de trietilamina y 0,21 g de yoduro de potasio. Entonces, la mezcla reactiva se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. Al licor original se añadió, gota a gota, una solución de 2,6 g de carbonato de hidrógeno sódico en 40 cm^{3}. Se filtró el precipitado obtenido, se suspendió en 100 ml de diclorometano, se agitó durante 30 minutos, filtrándose todavía otra vez. El producto en bruto obtenido se recristalizó a partir de una mezcla 4:1 de agua y acetonitrilo. Los cristales formados se filtraron.
De este modo, se obtuvieron 2,98 g (64,6%) del compuesto titular Temperatura de fusión: 97-99ºC.
Análisis para C_{18}H_{20}FN_{5}O_{2} (357,39)
calculado: C 60,49%, H 5,64%, N 19,60%.
obtenido: C 59,97%, H 5,74%, N 19,28%,
IR (KBr): 3261, 1616, 1272, 1176.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 11,92 (bs, 1H), 8,00 (dd, J_{1}=5,0 Hz, J_{2}=8,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J_{1}=2,2 Hz, J_{2}=9,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,28 (td, J_{d}=2,2 Hz, J_{t}=9,0 Hz, 1H), 6,84 (bt, J=5,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,01 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,56 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 2H),
^{13}-C-RMN (DMSO-d_{6}, i400): 163,80 (d, J=248,0 Hz), 163,16 (d, J=14,1 Hz), 162,34, 161,5, 149,43, 131,67, 123,93 (d, J=11,4 Hz), 117,42, 112,64 (d, J=25,2 Hz), 97,49 (d, J=27,1 Hz), 94,36, 56,10, 57,40, 53,16, 39,37, 33,56, 30,22.

Claims (17)

1. Derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula
13
en la que
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4},
X e Y representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo de fórmula
14
con la condición de que uno de X e Y tenga siempre el significado de un grupo de la fórmula II, y a continuación, el otro represente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, en el que en la fórmula II
n posea un valor de 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula general l según la reivindicación 1, en el que
R representa hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4;}
X representa hidrógeno o halógeno;
Y representa un grupo de la fórmula general II y
n es 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 2, en los que
R representa metilo;
X representa cloro;
Y representa un grupo de fórmula general II y
n es 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto siguiente según la reivindicación 3:
4-cloro-5-(2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]etilamino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona, y
sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuesto siguiente según la reivindicación 3:
4-cloro-5-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidina-1-il]propil-amino)-2-metil-2H-piridazina-3-ona,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Derivados de 2H-piridazina-3-ona de fórmula general l según la reivindicación 1, en los que
R representa hidrógeno o alquilo C_{1-4;}
X representa un grupo de fórmula general II,
Y representa hidrógeno o cloro y
n es 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Derivados de 2H-piridazina-3-ona de fórmula general l según la reivindicación 6, en los que
R representa metilo o hidrógeno;
X representa un grupo de la fórmula general II
Y representa cloro y
n es 1 ó 2,
y sus sales ácidas de adición farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en el que R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o sus sales ácidas de adición farmacéuticamente adecuadas, caracterizado porque
a)
para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que Y representa un grupo de la fórmula II, y X, R y n se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de alquilaminopiridazina-3-ona de la fórmula
15
\quad
en la que Z representa un grupo saliente, y R, X y n son como anteriormente, reacciona con el 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2 -benzisoxazol de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
o
b)
para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en el que X representa un grupo de la fórmula II, Y, R y n, son tal como se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de alquilaminopiridazina-3-ona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que Z representa un grupo saliente, R,Y y n son tal como se han definido anteriormente, reacciona con 6-fluoro-3-piperidina-4-il-1,2 benzisoxazol de la fórmula IV; o
c)
para la preparación de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que X representa un átomo de halógeno, Y representa un grupo de la fórmula II, y/o Y representa un átomo de halógeno, X representa un grupo de la fórmula II, y R y n son tal como se definen en conexión con la fórmula I, un derivado de dihalo-piridazina-3-ona de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\newpage
\quad
en la que X' e Y' significan un átomo de halógeno, R es tal como se representa anteriormente, reacciona con un derivado benzisoxazólico de la fórmula
19
\quad
en la que n es tal como se representa anteriormente;
y, si se desea, un derivado de 2H-piridazina-3-ona obtenido de la fórmula I, se convierte en su sal ácida de adición farmacéuticamente adecuada, o se libera a partir de su sal ácida de adición.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Composición farmacéutica que comprende un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o una sal ácida suya de adición, farmacéuticamente adecuada, que se añade al transportador(es) convencional(es).
10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende un derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 2, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como principio activo.
11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, que comprende un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 3, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como principio activo.
12. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende 4-cloro-5-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidina-1-il]-etilamino]-2-metil-2H-piridazina-3-ona, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como principio activo.
13. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende 4-cloro-5-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-piperidina-1-il]-propilamino]-2-metil-2H-piridazina-ona, o su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, como principio activo.
14. Utilización de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o de su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de alteraciones de la vida mental y emocional.
15. Utilización de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o de su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, para la preparación de una composición farmacéutica que posee un efecto neuroléptico.
16. Utilización de un derivado de 2H-piridazina-3-ona de la fórmula I, en la que n, R, X e Y son tal como se definen en la reivindicación 1, o de su sal ácida de adición, farmacéuticamente adecuada, para la preparación de una composición farmacéutica que contiene el derivado mencionado, como principio activo farmacéutico como principio activo.
17. Utilización según la reivindicación 16, en la que el principio activo farmacéutico es un neuroléptico.
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