ES2208364T3 - Procedimiento para tratar dolor cronico usando inhibidores de mek. - Google Patents

Abstract

Uso de un inhibidor MEK seleccionado entre un compuesto de **fórmula** en el que R1 es H, alquilo C1-8, alquenilo C3-8, alquinilo C3-8, cicloalquilo C3-8, fenilo, (fenil)alquilo C1-4, (fenil)alquenilo C3-4, (fenil)alquinilo C3-4, (cicloalquil C3-8)alquilo C1-4, (cicloalquil C3-8)alquenilo C3-4, (cicloalquil C3-8)alquinilo C3-4, radical heterocíclico C3- 8, (radical heterocíclico C3-8)alquilo C14, (radical heterocíclico C3-8)alquenilo C3-4, (radical heterocíclico C3-8)alquinilo C3-4, (CH2)2-4-ORC o (CH2)2-4-NRCRD; R2 es H, alquilo C1-4, fenilo, cicloalquilo C3-6, radical heterocíclico C3-6 o (cicloalquil C3-6)metilo; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, F, NO2, Br y Cl; R5 se selecciona entre H y F; R6 es H, F, Cl o CH3; cada uno de RC y RD se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, cicloalquilo C3-6 y fenilo; o NRCRD puede ser un anillo piperidino, morfolino o N-(alquil C1-6)piperazino; en el que cada radical hidrocarburoanterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO2.

Description

Procedimiento para tratar dolor crónico usando inhibidores de MEK.

Antecedentes

La invención se refiere a medicamentos para tratar el dolor crónico usando inhibidores de MEK. El dolor crónico incluye dolor neuropático y dolor inflamatorio crónico.

La anormalidad en cualquier parte del recorrido de un nervio altera las señales nerviosas, que a su vez se interpretan de manera anormal en el cerebro, provocando dolor neuropático. El dolor neuropático puede ser, por ejemplo, un dolor profundo, una sensación de ardor o hipersensibilidad al contacto. Las enfermedades o afecciones asociadas con el dolor neuropático incluyen, sin limitación, neuropatía diabética, causalgia, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, lesión por aplastamiento, infecciones virales (por ejemplo, infección por virus herpes o por VIH), lesión por constricción, lesión de tejidos, lesión de nervios desde el sistema nervioso periférico al central, amputación de miembros, hipotiroidismo, uremia, alcoholismo crónico, dolor post-operativo, artritis, dolor de espalda y deficiencias vitamínicas.

Las infecciones tales como herpes zóster (culebrillas) pueden provocar la inflamación nerviosa y producir neuralgia postherpética, una quemadura crónica localizada en el área de la infección vírica. La hiperalgesia se produce cuando un estímulo nocivo existente se vuelve más doloroso, y la alodinia cuando un estímulo previamente no nocivo se vuelve doloroso (tal como al contacto con la ropa o la brisa). La distrofia simpática refleja se acompaña de hinchazón y sudoración o cambios en el flujo sanguíneo local, atrofia de tejidos u osteoporosis. La causalgia, incluyendo dolor por quemadura grave e hinchazón, sudoración y cambios en el flujo sanguíneo, puede acompañar una lesión o enfermedad de un nervio principal tal como el nervio ciático. Algunos tipos de dolor de espalda inferior crónico pueden tener un componente neuropático (por ejemplo, ciática, postpoliomielitis y CPRM). El dolor neuropático también puede inducirse por cáncer o quimioterapia.

Actualmente, el dolor neuropático se trata con anticonvulsionantes tales como carbamazepina y antidepresivos tales como amitriptalina. Generalmente, los NSAID y los opioides tienen un efecto pequeño (Fields y col. 1994 Textbook of Pain págs 991-996 (pub: Churchill Livingstone), James & Page 1994 J. Am. Pediatr. Med. Assoc, 8: 439-447, Galer, 1995 Neurology 45 S17-S25. Las afecciones neuropáticas que se han tratado con gabapentina incluyen: neuralgia postherpética, postpoliomielitis, CPRM, neuropatía relacionada con el VIH, neuralgia del trigémino y distrofia simpática refleja (RSD). Generalmente, la débil eficacia de los agentes antiinflamatorios sugiere que el mecanismo para el dolor crónico está separado de la hiperalgesia.

Sumario de la invención

La invención se refiere a medicamentos para tratar dolor crónico, cuyo procedimiento incluye la etapa de administrar una composición que incluye un inhibidor de MEK a un paciente en necesidad de tal tratamiento. El dolor crónico incluye dolor neuropático, dolor idiopático y dolor asociado con deficiencias vitamínicas, uremia, hipertiroidismo, dolor post-operativo, artritis, dolor de espalda y alcoholismo crónico. La invención también se refiere a composiciones como se describen y formulan para el tratamiento del dolor crónico. Tal composición puede incluir uno o más compuestos inhibidores de MEK que tienen una estructura descrita en las solicitudes de patente USSN 60/115.652, presentada el 13 de enero de 1999, USSN 60/115.670, presentada el 13 de enero de 1999, USSN 60/115.876, presentada el 13 de enero de 1999, USSN 60/115.874, PCT/US99/30417, fecha de presentación internacional 21 de diciembre de 1999, PCT/US99/30418, fecha de presentación internacional 21 de diciembre de 1999, PCT/US99/30491, fecha de presentación internacional 21 de diciembre de 1999 y PCT/US/99/30435, fecha de presentación internacional 21 de diciembre de 1999.

Los ejemplos de inhibidores de MEK incluyen un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I):

1

R_{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4}, (fenil)alquenilo C_{3-4}, (fenil)alquinilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{14}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{2-4}-OR_{C} o (CH_{2})_{2-4}-NR_{C}R_{D}. R_{2} es H, alquilo C_{1-4}, fenilo, cicloalquilo C_{3-6}, radical heterocíclico C_{3-6} o (cicloalquil C_{3-6})metilo. Cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, F, NO_{2}, Br y Cl. R_{5} se selecciona entre H y F. R_{6} es H, F, Cl o CH_{3}. Cada uno de R_{C} y R_{D} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6} y fenilo; o NR_{C}R_{D} puede ser un anillo piperidino, morfolino o N-(alquil C_{1-6})piperazino. Cada radical hidrocarburo anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxilo, amino y NO_{2}. La invención también incluye una sal farmacéuticamente aceptable o éster C_{1-8} de un compuesto descrito. Por ejemplo, los compuestos alcohol descritos puede formar ésteres que tienen la estructura obtenida por reemplazamiento del H de un grupo hidroxilo con un grupo -C(=O)acilo C_{1-7}.

La invención también se refiere a la fabricación de una composición farmacéutica que incluye (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere al uso de compuestos de las siguientes fórmulas (II) A tales como fórmula (I)A:

2

3

En las fórmulas (I)A y (II)A, W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B} o NR_{2}(CH_{2})_{2-4} NR_{A}R_{B}. R_{1} es H, alquilo C_{1-8},alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4}, (fenil)alquenilo C_{3-4}, (fenil)alquinilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8}) alquilo C_{1-4}, (radical heterocíclico C_{3-8}) alquenilo C_{3-4}, (radical heterocíclico C_{3-8}) alquinilo C_{3-4} o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}. R_{2} es H, fenilo, alquilo C_{1-4},alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, o (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}. R_{A} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)alquilo C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquilo C_{3-6} o [(aminosulfonil)cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4}. R_{B} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o arilo C_{6-8}. R_{3} es halo, NO_{2}, SO_{2}NR_{I}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F}, SO_{2}NR_{I}R_{K} o (CO)T. T es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, (NR_{E}R_{F})alquilo C_{1-4}, OR_{F}, NR_{I}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F} o NR_{E}R_{F}. R_{4} es H o F; R_{5} es H, metilo, halo o NO_{2}; y R_{6} es H, metilo, halo o NO_{2}. En la fórmula (II)A, Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C_{1-4}, SO_{2}NR_{J}(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}, (CO)
(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}. Sin embargo, cuando Ar es un piridilo, cada uno de R_{7} y R_{8} es H. Cada uno de R_{C}, R_{D}, R_{E}, R_{F}, R_{G} y R_{H} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6} y fenilo. Cada uno de NR_{C}R_{D}, NR_{E}R_{F} y NR_{G}R_{H} también puede ser independientemente morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo. Cada uno de R_{I} y R_{J} es independientemente H, metilo o etilo. R_{K} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6} o fenilo. X es O, S o NH. Finalmente, cada radical hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{1-4}, alquinilo C_{1-4}, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxilo, amino y NO_{2}. Además de los compuestos anteriores, la invención también proporciona una sal farmacéuticamente aceptable o éster C_{1-7} de los mismos.

La invención también se refiere al uso de un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I)B:

4

En la fórmula (I)B, W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B}, O(CH_{2})_{1-4}NR_{A}R_{B} o NR_{2}(CH_{2})_{1-4}NR_{A}R_{B}. R_{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4}, (fenil)alquenilo C_{3-4}, (fenil)alquinilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (radical heterocíclico (C_{3-8})alquenilo C_{3-4} o (radical heterocíclico C_{3-8})alquinilo C_{3-4}. Cada uno de R_{2} y R_{3} es independientemente H, fenilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}. Cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es independientemente H, F, Br, Cl o NO_{2}. R_{A} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)alquilo C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquil C_{3-6} o [(aminosulfonil)cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4}. R_{B} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo. J es SR_{C}, OR_{C}, SO_{2}R_{C}, SOR_{C}, SO_{2}NR_{D}R_{E}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8} (por ejemplo, 1,2,5-tiadiazol-3-il), (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, -M'E'G', (radical heterocíclico)-M'-E'-G' o (cicloalquil)-M'-E'-G'. M' es O, SO, SO_{2}, NR_{E}, (CO)NR_{E}, NR_{E}(CO), SO_{2}NR_{E}, NR_{E}SO_{2} o CH_{2}. E' está ausente (en otras palabras, un enlace covalente), (CH_{2})_{1-4} o (CH_{2})_{m}O(CH)_{p} en el que 1 \leq (cada uno de m y p, independientemente) \leq 3 y 2 \leq (m + p) \leq 4. G' es OR_{3}, SOR_{C}, SO_{2}R_{C} o NR_{F}R_{G}; con la condición de que cuando p = 1, entonces G' es H. Cada uno de R_{C}, R_{D}, R_{E}, R_{F} y R_{G} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6}, radical heterocíclico C_{3-6} y fenilo; NR_{F}R_{G} y NR_{D}R_{E} también pueden seleccionarse independientemente entre morfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo. R_{10} e H, alquilo C_{1-4}, halo, NO_{2} o SO_{2}NR_{H}R_{I}. R_{11} es H, halo o NO_{2}.

Cada radical hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, fenilo, hidroxi, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxi, amino y NO_{2}. La invención también abarca una sal farmacéuticamente aceptable o un éster C_{1-7} de un compuesto de fórmula (I)B.

La invención también se refiere al uso de un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I)C:

5

W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B} o NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}. R_{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4}, (fenil)alquenilo C_{3-4}, (fenil)alquinilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquinilo C_{3-4} o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}. R_{2} es H, fenilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}. R_{A} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquilo C_{3-6} o [(aminosulfonil)fenil]alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)alquilo C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquilo C_{3-6} o [(aminosulfonil)cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4}. R_{B} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o arilo C_{6-8}. R_{3} es H, F, Cl, Br o NO_{2}. R_{4} es H o F. R_{5} es H, metilo o Cl. R_{6} es H, alquilo C_{1-4}, hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o CH_{2}Ar, en el que Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. R_{7} es H, alquilo C_{1-4}, hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 3-piridilo o CH_{2}Ar en el que Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Cada uno de R_{C} y R_{D} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6}, radical heterocíclico C_{3-6} y fenilo. NR_{C}R_{D} también puede seleccionarse entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo. Cada radical hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, fenilo, hidroxi, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxi, amino y NO_{2}. La invención también presenta sales farmacéuticamente aceptables y ésteres C_{1-7} de los mismos.

Los compuestos preferidos incluyen PD 297764, 3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD 297765, N-aliloxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD297766, N-aliloxi-5-[(2-dietilaminoetil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; PD297767, N-aliloxi-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; PD297768, N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD 297769, n-Ciclopropilmetoxi-5-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; PD297770, n-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[metil-(2-piridin-2-il)-etil)-sulfamoil]-benzamida; PD297771, N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD297772, 5-[bencil-(2-dimetilamino-etil)-sulfamoil]-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; PD297773, 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; y PD297774, amidas del ácido 1-[5-aliloxicarbamoil-2,3-difluoro-4-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico.

Las realizaciones preferidas de la invención incluyen procedimientos que usan uno o más de los siguientes compuestos:

(a) dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; y 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida;

(b) dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 2,4-bis-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico;

(c) dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico; y ácido 2-(3',5'-dicloro-bifenil-4-ilamino)-benzoico; y

(d) dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida; C-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-dimetilsulfamoil-difluoro-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-dimetilsulfamoil-difluoro-C-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; y C-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-difluoro-(metoxi-metil-sulfamoil)-N-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzamida.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 es un gráfico de barras que representa el umbral de retracción de la pata (PWT) en gramos como una función de tiempo en días. Las barras en blanco, con rayado doble y con rayado sencillo son vehículo, PD 198306 y pregabalina, respectivamente. Las flechas indican el tiempo de administración del fármaco (30 mg/kg, p.o.).

La Fig. 2 es un gráfico de barras que representa la fuerza requerida en gramos para provocar la retracción de la pata usando filamentos capilares de von Frey como una función de tiempo en días. Las mediciones de la línea basal (BL) se tomaron antes del tratamiento. Los animales recibieron una única administración p.o. de PD 198306 (3-30 mg/kg) o pregabalina (30 mg/kg) y los umbrales de retracción se calcularon de nuevo después de 1 hora del tratamiento. Los tratamientos se repitieron dos veces al día durante dos días. Los resultados se expresan como media \pm1º y 3^{er} cuartiles. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 difieren significativamente de los animales tratados con vehículo (ensayo t de Mann-Whitney; n = 7-8).

La Fig. 3 es un gráfico de barras que representa la fuerza requerida en gramos para provocar la retracción de la pata usando filamentos capilares de von Frey como una función de tiempo en días. Las mediciones de línea basal (BL) se tomaron antes del tratamiento. Los animales recibieron una única administración p.o. de PD 198306 (3-30 mg/kg) o pregabalina (30 mg/kg) y los umbrales de retracción se calcularon de nuevo 1 hora después del tratamiento. Los tratamientos se repitieron dos veces al día durante dos días. Los resultados se expresan como media \pm1º y 3^{er} cuartiles. **P<0,01 difiere significativamente de los animales tratados con vehículo (ensayo t de Mann-Whitney t; n = 6).

La Fig. 4 es un gráfico de barras que representa la fuerza requerida en gramos para provocar la retracción de la pata usando filamentos capilares de von Frey como una función de tiempo en días. Las mediciones de línea basal (BL) se tomaron antes del tratamiento. Los animales recibieron una única administración i.t. de PD 198306 (1-30 \mug/10 \mul) o pregabalina (100 \mug/10 \mul) y los umbrales de retracción se calcularon de nuevo a 30 minutos, 1 hora y 2 horas después del tratamiento. Los resultados se expresan como media \pm1º y 3^{er} cuartiles. *P<0,05, ***P<0,001 difieren significativamente de los animales tratados con vehículo (ensayo t de Mann-Whitney; n = 7-9).

La Fig. 5 es un gráfico de barras que representa la fuerza requerida en gramos para provocar la retracción de la pata usando filamentos capilares de von Frey como una función de tiempo en días. Las mediciones de línea basal (BL) se tomaron antes del tratamiento. Los animales recibieron una única administración i.t. de PD 198306 (1-30 \mug/10 \mul) o pregabalina (100 \mug/10 \mul) y los umbrales de retracción se calcularon de nuevo a los 30 minutos, 1 hora y 2 horas después del tratamiento. Los resultados se expresan como media \pm1º y 3^{er} cuartiles. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 difieren significativamente de los animales tratados con vehículo (ensayo t de Mann-Whitney; n = 6-8).

La Fig. 6 es un gráfico de barras que representa la fuerza requerida en gramos para provocar la retracción de la pata usando filamentos capilares de von Frey como una función de tiempo en días. Los animales recibieron una única administración intraplantar (i.pl.) de PD 198306 (3 mg/100 \mul) o una inyección intratecal de PD 198306 (30 \mug/10 \mul) y los umbrales de retracción se calcularon de nuevo 1 hora después del tratamiento. Los resultados se expresan como media \pm1º y 3^{er} cuartiles. **P<0,01 difiere significativamente de los animales tratados con vehículo (ensayo t de Mann-Whitney, n = 6-9).

La Fig. 7 es un gráfico de barras que representa la fuerza requerida en gramos para provocar la retracción de la pata usando filamentos capilares de von Frey como una función de tiempo en días. Los animales recibieron una única administración intraplantar (i.pl.) de PD 198306 (3 mg/100 \mul) o una inyección intratecal de PD 198306 (30 \mug/10 \mul) y los umbrales de retracción se calcularon de nuevo 1 hora después del tratamiento. Los resultados se expresan como media \pm1º y 3^{er} cuartiles. **P<0,01 difiere significativamente de los animales tratados con vehículo (ensayo t de Mann-Whitney; n = 6).

La Fig. 8 es un gráfico de barras que representa la fuerza requerida en gramos para provocar la retracción de la pata usando filamentos capilares de von Frey como una función de tiempo en días. Los animales recibieron una única administración i.t. de PD219622, PD297447, PD 184352 o PD 254552 (30 \mug/10 \mul) o pregabalina (100 \mug/10 \mul) y los umbrales de retracción se calcularon de nuevo a los 30 minutos, 1 hora y 2 horas después del tratamiento. Los resultados se expresan como media \pm1º y 3^{er} cuartiles. *P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 difieren significativamente de los animales tratados con vehículo (ensayo t de Mann-Whitney, n = 7-8).

Descripción detallada

Los compuestos descritos en este documento son farmacéuticamente activos, por ejemplo, inhiben MEK. Las enzimas MEK son quinasas de especificidad dual implicadas en, por ejemplo, inmunomodulación, inflamación y enfermedades proliferativas tales como cáncer y restenosis.

Las enfermedades proliferativas se provocan por un defecto en el sistema de señalización intracelular o en el mecanismo de transducción de señal de ciertas proteínas. Los defectos incluyen un cambio en la actividad intrínseca o en la concentración celular de una o más proteínas de señalización en la cascada de señalización. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, dando como resultado un bucle autocrino que estimula continuamente la proliferación. Las mutaciones o sobre-expresiones de las proteínas de señalización intracelular pueden conducir a señales mitogénicas falsas dentro de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes tienen lugar en genes que codifican la proteína conocida como Ras, una proteína G que se activa cuando se une a GTP y se inactiva cuando se une a GDP. Los receptores del factor de crecimiento mencionados anteriormente, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, conducen a Ras que se convierte del estado de unión a GDP al estado unido a GTP. Esta señal es un prerrequisito absoluto para la proliferación en la mayoría de los tipos de células. Los defectos en este sistema de señalización, especialmente en la desactivación del complejo Ras-GTP, son comunes en cánceres, y conducen a una cascada de señalización por debajo de Ras que se activa crónicamente.

La Ras activada conduce a su vez a la activación de una cascada de serina/treonina quinasas. Uno de los grupos de quinasas que se sabe que requiere una Ras-GTP activa para su propia activación es la familia Raf. Ésta a su vez activa MEK (por ejemplo, MEK_{1} y MEK_{2}) que después activa la quinasa MAP, ERK (ERK_{1} y ERK_{2}). La activación de la quinasa MAP por mitogenes parece ser esencial para la proliferación; la activación constitutiva de esta quinasa es suficiente para inducir transformación celular. El bloqueo de la señalización de Ras corriente abajo, por ejemplo mediante el uso de una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, ya sea inducida a partir de receptores de superficie celular o a partir de mutantes Ras oncogénicos. Aunque Ras no es en sí misma una proteína quinasa, participa en la activación de la Raf y de otras quinasas, lo más probable a través de un mecanismo de fosforilación. Una vez que se activan, la Raf y otras quinasas fosforilan la MEK sobre dos restos serina adyacentes, S^{218} y S^{22}, en el caso de MEK-1, que son el prerrequisito para la activación de la MEK como una quinasa. MEK a su vez fosforila la quinasa MAP sobre una tirosina, Y^{185} y un resto de treonina, T^{183}, separado por un único aminoácido.

Esta doble fosforilación activa la quinasa MAP al menos 100 veces. Después, la quinasa MAP activada puede catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluyendo varios factores de trascripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de quinasa MAP se activan mitogénicamente para la proteína diana, tal como una quinasa, un factor de trascripción u otra proteína celular. Además de Raf-1 y MEKK, otras quinasas activan MEK, y MEK en sí misma parece ser una quinasa de integración de señales. Actualmente se entiende que MEK es altamente específica para la fosforilación de la quinasa MAP. De hecho, hasta la fecha no se ha demostrado ningún otro sustrato para MEK además de la quinasa MAP, ERK, y MEK no fosforila péptidos basados en la secuencia de fosforilación de la quinasa MAP o incluso fosforila la quinasa MAP desnaturalizada. MEK también parece asociarse fuertemente con la quinasa MAP antes de fosforilarla, sugiriendo que la fosforilación de la quinasa MÁP mediante MEK puede requerir una fuerte interacción anterior entre las dos proteínas. Este requisito y la especificidad poco habitual de MEK sugieren que puede tener suficientes diferencias en su mecanismo de acción con otras proteínas quinasas que son inhibidores selectivos de MEK funcionando posiblemente a través de mecanismos aloestéricos en lugar de por medio del bloqueo habitual del sitio de unión al ATP.

El efecto del inhibidor de MEK PD 198306 se ha investigado en dos modelos animales de dolor neuropático calculando la alodinia estática con filamentos de von Frey.

La administración oral de PD 198306 (3-30 mg/kg) no tuvo efecto en el modelo de lesión por constricción crónica del nervio ciático (CCl). Sin embargo, después de la administración repetida (3 dosis durante dos días) tuvo un efecto transitorio en el modelo de neuropatía diabética (estreptozocina). Esto puede deberse a trastornos de la barrera hematoencefálica inducidos por la afección diabética en estos animales, permitiendo de esta manera la acción central del compuesto. La administración intratecal de PD 198306 (1-30 \mug) bloqueó de forma dependiente de la dosis la alodinia estática tanto en el modelo estreptozocina como en los modelos de CCl de dolor neuropático, con mínimas dosis eficaces (MED) de 3 y 10 \mug respectivamente. La dosis más alta usada (30 \mug) bloqueó totalmente el mantenimiento de la alodinia estática, durante hasta 1 hora. La administración intraplantar de PD 198306 (3 mg/100 \mul) a una dosis 100 veces más que la dosis que mostraba ser eficaz por vía intratecal (30 \mug/10 ml) no tuvo efecto sobre la alodinia estática en ninguno de los modelos de dolor neuropático. Este descubrimiento confirma la falta de efecto observada después de la administración sistémica y sugiere un sitio central de acción para el compuesto.

A partir de este estudio se puede sugerir el uso de inhibidores de MEK como nuevas herramientas terapéuticas potenciales para el dolor crónico. El estudio de los efectos secundarios potenciales, especialmente relacionados con la memoria, de futuros inhibidores de MEK penetrantes en el cerebro indicará la ventana terapéutica para esta nueva clase de compuestos en el tratamiento del dolor.

A. Términos

A continuación se definen ciertos términos que se usan a lo largo de esta descripción.

Los grupos alquilo incluyen alifáticos (es decir, estructuras de radical hidrocarbilo o hidrocarburo que contienen átomos de hidrógeno y carbono) con una valencia libre. Se entiende que los grupos alquilo incluyen estructuras de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo, 2,3-dimetilhexilo, 1,1-dimetilpentilo, heptilo y octilo. Los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Los grupos alquilo pueden estar sustituidos con 1, 2, 3 o más sustituyentes que se seleccionan independientemente entre halo (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxi, amino, alcoxi, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxi, arilalquiloxi, radical heterocíclico y (radical heterocíclico)oxi. Los ejemplos específicos incluyen fluorometilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxietilo, (2- ó 3-furanil)metilo, ciclopropilmetilo, benzoiloxietilo, (3-piridinil)metilo, (2- ó 3-furanil)metilo, (2-tienil)etilo, hidroxipropilo, aminociclohexilo, 2-dimetilaminobutilo, metoximetilo, N-piridiniletilo, dietilaminoetilo y ciclobutilmetilo.

Los grupos alquenilo son análogos a los grupos alquilo, pero tienen al menos un doble enlace (dos átomos de carbono sp^{2} adyacentes). Dependiendo de la localización del doble enlace y los sustituyentes, si los hay, la geometría del doble enlace puede ser entgegen (E) o zusammen (Z), cis o trans. Asimismo, los grupos alquinilo tienen al menos un triple enlace (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos alquenilo o alquinilo insaturados pueden tener uno o más dobles o triples enlaces, respectivamente, o una mezcla de los mismos; como los grupos alquilo, los grupos insaturados pueden ser de cadena lineal o ramificada y pueden estar sustituidos como se ha descrito anteriormente para los grupos alquilo y a lo largo de la descripción por ejemplos. Los ejemplos de alquenilos, alquinilos y formas sustituidas incluyen cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, 3-butinilo, 3-fenil-2-propinilo, 3-(2'-fluorofenil)-2-propinilo, 3-metil(5-fenil)-4-pentinilo, 2-hidroxi-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-propenilo, 4-hidroxi-3-butinilo, 3-(3-fluorofenil)-2-propinilo y 2-metil-2-propenilo. En la fórmula (I), los alquenilos y alquinilos pueden ser C_{2-4} o C_{2-8}, por ejemplo, y son preferiblemente C_{3-4} o C_{3-8}.

Las formas más generales de radicales hidrocarburo sustituidos incluyen hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo y las formas correspondientes para los prefijos amino-, halo- (por ejemplo, fluoro-, cloro-o bromo-), nitro-, alquil-, fenil-, cicloalquil- y así sucesivamente, o combinaciones de sustituyentes. Por lo tanto, de acuerdo con la fórmula (I), los alquilos sustituidos incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, alquilalquilo (alquilos ramificados, tales como metilpentilo), (cicloalquil)alquilo, fenilalquilo, alcoxi, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalquiloxialquilo, (radical heterocíclico)alquilo y (radical heterocíclico)oxialquilo. De esta manera, R_{1} incluye hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo, aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminocicloalquilo, aminoarilo, alquilalquenilo, (alquilaril)alquilo, (haloaril)alquilo, (hidroxiaril)alquinilo y así sucesivamente. De forma similar, R_{A} incluye hidroxialquilo y aminoarilo, y R_{B} incluye hidroxialquilo, aminoalquilo e hidroxialquil(radical heterocíclico)alquilo.

Los radicales heterocíclicos, que incluyen, pero sin limitación, heteroarilos, incluyen: furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo y sus equivalentes no aromáticos. Los ejemplos adicionales de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, quinolilo, isotiazolilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, pirrolidinilo, octahidroindolilo, octahidrobenzotiofuranilo y octahidrobenzofuranilo.

Los inhibidores de MEK 1 o MEK2 selectivos son aquellos compuestos que inhiben las enzimas MEK 1 o MEK 2, respectivamente, sin inhibir sustancialmente otras enzimas tales como MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilasa quinasa, EGF, quinasas receptoras de PDGF y C-src. En general, un inhibidor selectivo de MEK 1 o MEK 2 tiene una CI_{50} para MEK 1 o MEK 2 que es al menos un cincuentavo (1/50) de su CI_{50} para una de las demás enzimas mencionadas anteriormente. Preferiblemente, un inhibidor selectivo tiene una CI_{50} de al menos 1/100, más preferiblemente 1/500, e incluso más preferiblemente de 1/1000, 1/5000, o menos que la de su CI_{50} para una o más de las enzimas mencionadas anteriormente.

Un aspecto de la invención se refiere al uso de los compuestos descritos mostrados en la fórmula (I) en la sección Sumario.

Las realizaciones de la invención incluyen compuestos en los que: (a) R_{3} es bromo o cloro; (b) R_{4} es fluoro; (c) R_{5} es H; (d) cada uno de R_{4} y R_{5} es H; (e) cada uno de R_{4} y R_{5} es fluoro; (f) R_{3} es bromo; (g) R_{3} es fluoro; (h) R_{4} es nitro; (i) R_{5} es H; (j) R_{6} es cloro; (k) R_{6} es metilo; (l) R_{1} es H o alquilo C_{1-4} y R_{2} es H; (m) R_{1} es (cicloalquil C_{3-6})metilo; (n) R_{1} es H; (o) R_{1} es (CH_{2})_{2-4}OR_{C} o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}; (p) R_{6} es cloro o metilo; (q) R_{6} es H; o combinaciones de los mismos.

Preferiblemente, cuando R_{1}, R_{C} o R_{D} es alquenilo o alquinilo, el doble o triple enlace, respectivamente, no es adyacente al punto de unión cuando el punto de unión es un heteroátomo. Por ejemplo, R_{1} es preferiblemente prop-2-inilo o but-2 o 3-enilo y menos preferiblemente prop-1-inilo o but-1-enilo.

Los ejemplos de los compuestos de fórmula (I) incluyen: ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfónico; 4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfónico; 3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; ácido 3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfónico; 3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfónico; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; ácido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfónico; N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfonamida; o N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfonamida.

Los ejemplos adicionales de los compuestos incluyen: ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-bencenosulfónico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-bencenosulfonamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-bencenosulfónico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-bencenosulfónico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida; ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-bencenosulfónico; 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfónico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-bencenosulfonamida; o 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-bencenosulfonamida;

Un segundo aspecto de la invención presenta el uso de los compuestos mostrados en las fórmulas (I)A y (II)A en la sección Sumario. Las realizaciones de la invención incluyen compuestos de fórmula (I)A en la que: (a) R_{3} es NO_{2}; (b) R_{4} es fluoro; (c) cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H y fluoro; (d) R_{5} es metilo, fluoro o cloro; (e) R_{6} es metilo, cloro, fluoro, nitro o hidrógeno; (f) R_{6} es H; (g) R_{6} es fluoro; (h) R_{K} es metilo o etilo; (i) R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenilo, fenetilo, alilo, alquenilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquil C_{3-5})alquilo C_{1-2}, (radical heterocíclico C_{3-5})alquilo C_{1-2} o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}; (j) R_{1} es H o (cicloalquil C_{3-4})alquilo C_{1-2}; (k) R_{2} es H o metilo; (l) R_{A}tiene al menos un sustituyente hidroxilo; (m) R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, fenilo, 2-piperidin-1-il-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etilo o 2-dietilaminoetilo; y R_{B} es H; o cuando R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo; (n) W es NR_{A}R_{B} o NR_{2}NR_{A}R_{B}; (o) W es NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B} o, O(CH_{2})_{2-3}NR_{A}R_{B}; (p) W es NR_{2}OR_{1}; (q) W es OR_{B}; (r) R_{7} está en la posición para relativa a X; (s) R_{7} es yodo; (t) R_{8} está en la posición orto relativa a X; (u) o combinaciones de los mismos.

En otras realizaciones, si R_{6} es H, entonces R_{5} es nitro; o R_{6} es metilo, halo o nitro; o R_{3} es SO_{2}NR_{I}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F}, SO_{2}NR_{I}R_{K} o (CO)T. En algunas realizaciones, Ar es fenilo (por ejemplo, fórmula (I)A), y en otras realizaciones, Ar es 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Preferiblemente, cuando uno de R_{1}, R_{2}, R_{A}, R_{B}, R_{C} y R_{D} es un grupo alquenilo o alquinilo, el doble o triple enlace, respectivamente, no es adyacente al punto de unión. Por ejemplo, cuando W es NR_{2}OR_{1}, R_{2} es preferiblemente prop-2-inilo o but-2 ó 3-enilo, y menos preferiblemente prop-1-inilo o but-1-enilo. Algunas realizaciones incluyen la fórmula ácido 2,4-bis-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico, los compuestos de la siguiente lista y los análogos 2-metil (en lugar de 2-cloro) de los mismos.

1. Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-(4-sulfamoil-fenilamino)-benzoico;

2. Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-fenilamino-benzoico;

3. Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-fenoxi-benzoico;

4. Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-fenilsulfanil-benzoico;

5. Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilaminoi)-3-fluoro-4-(metil-fenil-amino)-5-nitro-benzoico.

6. Ácido 2-[(2-cloro-4-yodofenil)amino]-3-fluoro-4-[[4-[[(2-hidroxietil)amino]-carbonil]fenil]amino]-5-nitro-benzoico;

7. Ácido 2-[(2-cloro-4-yodofenil)amino]-4-[[4-[(dimetilamino)carbonil]fenil]amino]-3-fluoro-5-nitro-benzoico;

8. Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,5-difluoro-4-fenilamino-benzoico;

9. Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-(3-sulfamoil-fenilamino)-benzoico;

10. Ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-(2-sulfamoil-fenilamino)-benzoico;

11. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-N-hidroxi-5-nitro-4-(4-sulfamoil-fenilamino)-benzamida;

12. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-N-hidroxi-5-nitro-4-fenilamino-benzamida;

13. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-N-hidroxi-5-nitro-4-fenoxi-benzamida;

14. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-N-hidroxi-5-nitro-4-fenilsulfanil-benzamida;

15. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-N-hidroxi-4-(metil-fenil-amino)-5-nitro-benzamida;

16. 2-[(2-Cloro-4-yodofenil)amino]-3-fluoro-N-hidroxi-4-[[4-[[(2-hidroxietil)amino]-carbonil]fenil]amino]-5-nitro-benzamida;

17. 2-[(2-Cloro-4-yodofenil)amino]-4-[[4-[(dimetilamino)carbonil]fenil]amino]-3-fluoro-N-hidroxi-5-nitro-benzamida;

18. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3,5-difluoro-N-hidroxi-4-fenilamino-benzamida;

19. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-N-hidroxi-5-nitro-4-(3-sulfamoil-fenilamino)-benzamida;

20. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-N-hidroxi-5-nitro-4-(2-sulfamoil-fenilamino)-benzamida;

21. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3-fluoro-5-nitro-4-(4-sulfamoil-fenilamino)-benzamida;

22. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3-fluoro-5-nitro-4-fenilamino-benzamida;

23. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3-fluoro-5-nitro-4-fenoxi-benzamida;

24. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3-fluoro-5-nitro-4-fenilsulfanil-benzamida;

25. 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3-fluoro-4-(metil-fenil-amino)-5-nitro-benzamida;

26. 2-[(2-Cloro-4-yodofenil)amino]-3-fluoro-N-ciclopropilmetoxi-4-[[4-[[(2-hidroxietil)amino]-carbonil]fenil]amino]-5-nitro-benzamida;

27. 2-[(2-cloro-4-yodofenil)amino]4-[[4-[(dimetilamino)carbonil]fenil]-amino]-3-fluoro-N-ciclopropilmetoxi-5-nitro-benzamida;

28. 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,5-difluoro-4-fenilamino-benzamida;

29. 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3-fluoro-5-nitro-4-(3-sulfamoil-fenilamino)-benzamida; y

30. 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3-fluoro-5-nitro-4-(2-sulfamoil-fenilamino)-benzamida;

En el esquema mostrado a continuación, W puede ser cualquiera de los valores descritos en este documento para la fórmula (I)A o (II)A en la sección que describe los valores preferidos para W. Los números de los compuestos proporcionados en el esquema corresponden a los números proporcionados en la lista anterior; estos compuestos son ilustrativos y no limitantes de la invención.

Ejemplos de fórmulas (I)A y (II)A

6

7

8

9

10

Un tercer aspecto de la invención se caracteriza por el uso de compuestos mostrados en la fórmula (I)B en la sección de Sumario. Las realizaciones de la invención incluyen compuestos en los que: (a) R_{C} es alquilo C_{1-2}; (b) W es OH, o W es NHOR_{1}; (c) R_{10} es metilo o cloro; (d) R_{11} es fluoro; (e) R_{11} es H; (f) J es trihalometilo o metiltio; (g) J es SO_{2}CH_{3}; (h) J es SOCH_{3}; (i) J es alquinilo C_{3-8}, en el que el triple enlace está entre los átomos de carbono alfa y beta del grupo fenilo; (j) R_{1} tiene al menos un sustituyente hidroxi; (k) R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenetilo, alilo, alquenilo C_{3-5}, alquinilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquil C_{3-5})alquilo C_{1-2} o (radical heterocíclico C_{3-5})alquilo C_{1-2}; (l) R_{1} es H o (cicloalquil C_{3-4})alquilo C_{1-2}; (m) R_{2} es H, metilo, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-5}, o (cicloalquil C_{3-5})metilo; (n) R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, alquinilo C_{3-4}, fenilo, 2-piperidin-1-il-etilo, 2,3--dihidroxi-propilo, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etilo, o 2-di-etilamino-etilo; y R_{5} es H; o cuando R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo; (o) cada uno de R_{4} y R_{6} es H, y R_{5} es F; (p) cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es F; (q) R_{5} es F; (r) cada uno de R_{5} y R_{6} es F y R_{6} es Br; (s) cada uno de R_{5} y R_{6} es F y R_{6} es H; (t) J es 1,2,5-tiadiazol-3-ilo; o una combinación de los mismos.

Preferiblemente, cuando uno de R_{1}, R_{2}, R_{A}, R_{B}, R_{C}, R_{D}, R_{E}, R_{F} y R_{G}, por ejemplo, es un grupo alquenilo o alquinilo, su doble o triple enlace, respectivamente, no está en una posición adyacente al punto de unión. Por ejemplo, cuando W es NR_{2}OR_{1}, R_{2} es preferiblemente prop-2-inilo o but-2 ó 3-enilo, y menos preferiblemente prop-1-inilo o but-1-enilo.

Los ejemplos de compuestos de fórmula (I)B incluyen: ácido 4-fluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzoico; ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4-difluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoico; ácido 3,4,5-triflluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsufanil-fenilamino)-benzoico; ácido 2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-4-nitro-benzoico; ácido 3,4,5-trifluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 4-fluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4,5-trifluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzoico; ácido 4-fluoro-2-(4-metano-sulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzoico; y ácido 2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoico; y el ácido hidroxámico o el ácido ciclopropilhidroxámico correspondiente de cada uno.

Los ejemplos preferidos de los compuestos de fórmula (I)B son: ácido 4-fluoro-2-(4-metanosulfanil-fenilamino)-benzoico (1); ácido 4-fluoro-2-(4-metanosulfinil-fenilamino)-benzoico (2); ácido 4-fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenilamino)-benzoico (3); ácido 4-fluoro-2-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-benzoico (6); ácido 4-fluoro-2-(2-metil-4-etinil-fenilamino)-benzoico (7). Los datos biológicos de estos siete compuestos se dan en la página 17; la caracterización completa de los compuestos -MP, RMN, MS, IR y CHN- se da en las páginas 28-31.

Además, los compuestos preferidos incluyen los siguientes: (a) ácido 5-bromo-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; ácido 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzamida; ácido 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; (b) ácido 5-bromo-2-(4-etinil-Cl-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-Cl-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; ácido 2-(4-etinil-Cl-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-Cl-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzamida; ácido 2-(4-etinil-Cl-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-Cl-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; (c) ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4-difluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4,5-trifluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzoico; ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilaminoi)-benzoico; ácido 3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzoico; (d) 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; n-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzamida; (e) N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-imidazol-1-il-2-metil-fenilamino)-benzamida; (f) N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(2-metil-4-[1,2,5]tiadiazol-3-il-fenilamino)-benzamida; ácido 2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-2-metil-fenilamino]-3,4,5-trifluoro-benzoico; 2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-2-metil-fenilamino]-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; (g) ácido 2-{4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-[1,2,5]tiadiazol-3-il]-2-metil-fenilamino}-3,4,5-trifluoro-benzoico; (h) N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-{2-metil-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-[1,2,5]tiadiazol-3-il]-fenilamino}-benzamida.

Otros compuestos preferidos incluyen: (a) ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-metilsulfanil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico; ácido 2-(2-cloro-metilsulfanil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; (b) 5-bromo-2-(2-cloro-4-metilsulfanil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metilsulfanil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; 5-bromo-2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metilsulfanil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; y (c) 2-[2-cloro-4-(3H-imidazol-1-il)-fenilamino]-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-[1,2,5]tiadiazol-3-il-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; ácido 2-[4-(2-cloro-4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-fenilamino]-3,4,5-trifluoro-benzoico; 2-[2-cloro-4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-fenilamino]-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; ácido 2-{4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-[1,2,5]tiadiazol-3-il]-2-metil-fenilamino}-3,4,5-trifluoro-benzoico; 2-{2-cloro-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-[1,2,5]tiadiazol-3-il]-fenilamino}-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida;

Otros compuestos preferidos incluyen: (a) ácido 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico; ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-benzamida; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-hidroxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 2-(4-etinil-2-cloro-fenilaminoi)-4-nitro-benzoico; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida; 5-bromo-2-(4-etinil-2-cloro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida; (b) ácido 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-benzamida; 5-bromo-2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(4-etinil-2-cloro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida; 2-(4-etinil-2-cloro-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida; y (c) ácido 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-imidazol-1-il-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico.

Un aspecto más de la invención se refiere al uso de los compuestos mostrados en la fórmula (I)C en la sección Sumario.

Los ejemplos de los compuestos de fórmula (I)C tienen estructuras en las que: (a) el grupo sulfamoílo es meta a W(CO)- y para al enlace NH; (b) el grupo sulfamoílo es para a W(CO)- y meta al enlace NH; (c) R_{4} es fluoro; (d) R_{3} es fluoro; (e) R_{3} es H; (f) W es OH; (g) W es NR_{2}OR_{1}; (h) cada uno de R_{3} y R_{4} es fluoro; (i) R_{1} tiene al menos un sustituyente hidroxi; (k) R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenetilo, alilo, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquil C_{3-5})alquilo C_{1-2}, (radical heterocíclico C_{3-5})-alquilo C_{1-2} o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B}; (l) R_{1} es H o (cicloalquil C_{3-4})alquilo C_{1-2}; (m) R_{2} es H, metilo, alquinilo C_{2-4}, cicloalquilo C_{3-5} o (cicloalquil C_{3-5})metilo; (n) R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, alquinilo C_{3-4}, fenilo, 2-piperidin-1-il-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etilo o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es H; o cuando R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo; (o) R_{7} es (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}); (p) NR_{C}R_{D} se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo; (q) R_{C} es metilo, etilo, hidroxietilo o hidroxipropilo; (r) R_{5} es metilo o cloro; (s) R_{D} es metilo, etilo, hidroxietilo o hidroxipropilo; (t) o combinaciones de los mismos, tales como en las que cada uno de R_{C} y R_{D} es metilo o etilo.

Preferiblemente, cuando uno de R_{1}, R_{2}, R_{A}, R_{B}, R_{C} o R_{D} es un grupo alquenilo o alquinilo, el doble o triple enlace, respectivamente, no es adyacente al punto de unión. Por ejemplo, cuando W es NR_{2}OR_{1}, R_{2} es preferiblemente prop-2-inilo o but-2 ó 3-enilo, y menos preferiblemente prop-1-inilo o but-1-enilo.

Los ejemplos de compuestos de fórmula (I)C incluyen: ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-sulfamoil-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-sulfamoil-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; y 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida.

Otros ejemplos incluyen ácido 5-[bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; y éster metílico del ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico.

Otros ejemplos incluyen ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilaminoi)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilaminoi)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilaminoi)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico, 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; 5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; 5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-cicloprilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-2-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 5-(bencil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5[(piridin-4-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-4-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-fenilsulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; -ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[((2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilaminopropil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fenilsulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; y 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida.

Otros ejemplos incluyen: PD 298469, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD 298470, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(2-dietilamino-etil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida; PD 298450, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-(metil-prop-2-inil-sulfamoil)-benzamida; PD 298451, amida del ácido 1-[4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-5-metoxicarbamoil-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico; PD 298452, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilaminoi)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-sulfamoil]-benzamida; PD 298453, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida; PD 298454, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD 298455, 5-[bis-(2-metoxi-etil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-ifluoro-N-metoxi-benzamida; PD 298456, 5-[bencil-(2-dimetilamino-etil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-metoxi-benzamida; y PD 298457, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilaminoi)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzamida; PD 298461, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metil-prop-2-inil-sulfamoil)-benzamida; PD 298462, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazina-1-sulfonil]-benzamida; PD 298466, N-aliloxi-5-[bencil-(2-dietilamino-etil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; PD 298468, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; y PD 298449, 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metoxi-metil-sulfamoil)-N-(2-morfolin-4-il-etoxi)-benzamida.

Los compuestos particularmente preferidos incluyen: PD 298458, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD 298459, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; PD 298460, 5-(alil-metil-sulfamoil)-N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; PD 298463, amida del ácido 1-[5-aliloxicarbamoil-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico; PD 298464, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; y PD 298467, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metoxi-metil-sulfamoil)-benzamida.

C. Síntesis

Los compuestos descritos pueden sintetizarse de acuerdo con el siguiente Esquema 1.

11

Un equivalente de cloruro de sulfonilo sustituido apropiadamente se añade a una solución de un equivalente de hidroxilamina sustituida apropiadamente y exceso de trietilamina en CH_{2}Cl_{2} o Et_{2}O y se agita durante 30 minutos. El precipitado de clorhidrato de trietilamina se separa por filtración y se desecha. Si es necesario, el producto se purifica adicionalmente por cromatografía sobre una columna de sílice. Después, el producto hidroxamato o 2-fluorhidroxámico puro se añade a una solución de aniluro de litio sustituido apropiadamente mediante la adición de LDA a la anilina en THF a -78ºC. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacción se vierte en Et_{2}O-HCl. Cualquier precipitado sólido se separa por filtración y se desecha. El filtrado se concentra y el producto bruto resultante se purifica sobre una columna de sílice, dando el producto diana deseado.

Los compuestos descritos también pueden fabricarse mediante otros procedimientos orgánicos sintéticos, así como mediante procedimientos automatizados o combinatorios.

Los compuestos descritos pueden sintetizarse de acuerdo con los dos siguientes Esquemas, o mediante variaciones de los mismos (véase también el Ejemplo 1A).

Con respecto a la primera etapa del Esquema sintético 1A, la reacción de la anilina y el derivado de ácido benzoico generalmente se realiza mezclando el ácido benzoico con una cantidad o exceso equimolar de la anilina en un disolvente orgánico no reactivo tal como tetrahidrofurano o tolueno, en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, n-butil litio, hidruro sódico o amida sódica. Generalmente, la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC, y normalmente se completa en de 2 horas a aproximadamente 4 días. El producto puede aislarse retirando el disolvente, por ejemplo por evaporación a presión reducida, y también puede purificarse, si se desea, mediante procedimientos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación.

En la segunda etapa, el derivado de ácido 2-fenilaminobenzoico se hace reaccionar a continuación con una cantidad o exceso equimolar de un nucleófilo tal como una anilina, un fenol o un tiofenol mezclando en un disolvente orgánico no reactivo tal como tetrahidrofurano o tolueno en presencia de una base tal como diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio, n-butil litio, hidruro sódico o amida sódica. Generalmente, la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente -78ºC a ebullición, y normalmente se completa de 2 horas a aproximadamente 4 días. El producto puede aislarse retirando el disolvente, por ejemplo por evaporación a presión reducida, y también puede purificarse, si se desea, mediante procedimientos convencionales tales como cromatografía, cristalización o destilación.

Finalmente, con respecto a la etapa 3, el derivado de ácido 4-arilheteroátomo-2-fenilaminobenzoico se hace luego reaccionar a continuación con un nucleófilo tal como amoniaco, una amida, un alcohol, hidrazina, un derivado de hidrazina o un derivado de hidroxilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos. Las amidas que pueden emplearse incluyen monometilamina y anilina. Los alcoholes que pueden emplearse incluyen ciclobutilmetanol y fenol. Los derivados de hidrazina que pueden emplearse incluyen N,N-dimetilhidrazina y 1-aminopiperidina. Los derivados de hidroxilamina que pueden emplearse incluyen metoxilamina, N-etil-isopropoxiamida y tetrahidrooxazina. Los reactivos de acoplamiento típicos incluyen 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hexafluorofosfato de bromo-tris-(pirrolidino)-fosfonio (PyBrOP) y hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP). Normalmente, el derivado de ácido 4-arilheteroatomo-2-fenilaminobenzoico y el nucleófilo se mezclan en cantidades aproximadamente equimolares en un disolvente no reactivo tal como diclorometano, tetrahidrofurano, cloroformo o xileno, y se añade una cantidad equimolar del reactivo de acoplamiento. Puede añadirse una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina para que actúe en forma de un eliminador de ácidos, si se desea. Generalmente, la reacción de acoplamiento se completa después de aproximadamente 10 minutos a 2 horas, y el producto se aísla fácilmente retirando el disolvente de reacción, por ejemplo por evaporación a presión reducida y purificando el producto mediante procedimientos convencionales tales como cromatografía o cristalizaciones a partir de disolventes tales como acetona, éter dietílico o etanol.

Con referencia al Esquema sintético 2A, un procedimiento alternativo para la fabricación de los compuestos de la invención implica primero acoplar el derivado de ácido benzoico con el arilheteroatomonucleófilo y después hacer reaccionar este derivado de ácido 4-aril-heteroátomo-benzoico con una anilina. La etapa final implica el acoplamiento del derivado de ácido 4-aril-heteroátomo-2-fenilaminobenzoico con el amoniaco, la amida, el alcohol, la hidrazina, el derivado de hidrazina o el derivado de hidroxilamina con un reactivo de acoplamiento de péptidos. Las condiciones generales de reacción para todas las etapas del Esquema 2A son similares a las descritas anteriormente para el Esquema sintético 1A.

Esquema 1A

12

Esquema 2A

13

14

Los compuestos descritos pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes cinco esquemas, o variaciones de los mismos. La abreviatura PyBOP es hexafluorofosfato de (benzotriazoliloxi)-tripirrolidinofosfonio. Estas estrategias sintéticas se ilustran adicionalmente en los Ejemplos 1B-5B mostrados a continuación:

Esquema 1B

15

Esquema 2B

16

\newpage

Esquema 3B

17

\newpage

Esquema 4B

3-Aril-1,2,5-tiazoles

19

20

Esquema 5B

21

Los compuestos descritos pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes cuatro Esquemas, o variaciones de los mismos. Estas estrategias sintéticas, que son adecuadas para los procedimientos convencionales o combinatorios, se ilustran adicionalmente en los Ejemplos 1C-4C mostrados a continuación:

\newpage

Esquema 1C

22

23

24

\newpage

Esquema 2C

25

Esquema 3C

26

Esquema 4C

27

28

Los reactivos de amina tales como R_{6}R_{7}NH en los esquemas anteriores están disponibles en el mercado o a través de modificación total de intermedios disponibles en el mercado. Los ejemplos de tales reactivos de amina, que pueden hacerse reaccionar con el intermedio apropiado en un procedimiento combinatorio o de matriz, se proporcionan más adelante. Por ejemplo, en la sección B (Compuestos), que comienza en la página 8, línea 16, hay tres lotes de treinta (para cada lote R_{5} = H, Me y Cl). La siguiente tabla proporciona un número (correspondiente al orden en el que se encuentra el nombre en el texto; por ejemplo, "1" corresponde a los compuestos 1, 31 y 61 en la lista de 90 compuestos); el nombre del reactivo de amina; y un número de Chemical Abstracts. En el que se muestra un número PD, el reactivo de amina se preparó a partir de materiales de partida disponibles en el mercado.

Número (posición en sub-lote de 30)	Nombre del reactivo de amina	Nº CAS o Nº PD
1	3,3'-dipicolilamina	1656-94-6
2	3,3'-dipicolilamina	1656,94,6
3	3-(metilaminometil)piridina	20173-04-0
4	3-(aminometil)piridina	3731-52-0
5	"N-(3-dietilaminopropil)-N-(piridin-3-ilmetil)amina"	PD 0096419
6	3-(3-piridilmetilamino)-1-propanol	6951-00-4
7	3-(etilaminometil)piridina	PD0133573
8	clorhidrato de 2-(3-piridilmetilamino)etanol	PD 0018185-0002
9	di-(2-picolil)amida	1539-42-0
10	di-(2-picolil)amida	1539-42-0
11	2-(metilaminometil)piridina	PD 0091430
12	2-(aminometil)piridina	3731-51-9
13	3-(2-piridilmetilamino)-1-propanol	6950-99-8
14	2-(2-piridilmetilamino)etanol	PD 0018354
15	2-(N-bencilaminometil)piridina	PD 0054372
16	4-(aminometil)piridina	3731-53-1
17	4-(etilaminometil)piridina	33403-97-3
18	4-(metilaminometil)piridina	PD 0111199
19	3-(4-piridilmetilamino)-1-propanol	7251-62-9
20	clorhidrato de 2-(4-piridilmetilamino)etanol	PD 0018008-0002

(Continuación)

Número (posición en sub-lote de 30)	Nombre del reactivo de amina	Nº CAS o Nº PD
21	N-metilanilina	100-61-8
22	anilina	62-53-3
23	3-aminopiridina	462-08-8
24	anilina	62-53-3
25	3-aminopiridina	462-08-8
26	3-(aminometil)piridina	3731-52-0
27	3,3'-dipicolilamina	1656-94-6
28	clorhidrato de 2-(4-piridilmetilamino)etanol	PD 0018008-0002
29	3-(metilaminometil)piridina	20173-04-0
30	"N-(3-dietilaminopropil)-N-(piridin-3-ilmetil)amina"	PD 0096419

Pueden fabricarse más compuestos de la reivindicación 1 con los siguientes reactivos de amina. Se proporciona el correspondiente número de CAS.

2-(metilamino)piridina	4597-87-9
2-bencilaminopiridina	6935-27-9
2-alilaminopiridina	5866-28-4
2,2'-dipiridilamina	1202-34-2
2-anilinopiridina	6631-37-4
2-aminopiridina	504-29-0
4-aminopiridina	504-24-5
2-bencilaminopiridina	6935-27-9
2-(4-metoxibencil)aminopiridina	52818-63-0
2-metilaminopiridina	5497-87-9

Síntesis combinatoria

Se prepararon las siguientes soluciones madre:

1) Una solución madre 0,05 M de acetonitrilo (anhidro) en cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoílo.

2) Soluciones madre 0,05 M de acetonitrilo (anhidro) en cada uno de los cuatro clorhidratos de hidroxilamina apropiados (véase la lista A) y 0,3 M en 2,6-lutidina.

3) Soluciones madre 0,05 M de acetonitrilo de las 25 aminas apropiadas (véase la lista B). Nótese que las sales de amina que no eran solubles también eran 0,1 M en 2,6-lutidina.

4) Soluciones madre de acetonitrilo (anhidro) en cada una de las 3 anilinas apropiadas (véase la lista C) y 0,88 M en bis(trimetilsilil)amida de litio (1,0 M en tetrahidrofurano).

Se preparó un conjunto que trató clorhidratos de 4-hidroxilamina independientemente con cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoílo, 25 aminas, y 1 anilina produciendo un total de 100 reacciones. Se usó un robot de manejo de líquidos para transferir los reactivos de una forma tal para asegurar que se consiguieron todas las combinaciones posibles. La solución de clorhidrato de hidroxilamina apropiada (0,05 mmol, 1 ml) se añadió a un vial de 2 dracmas, y cada vial se trató con solución de cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoílo (0,05 mmol, 1 ml). Después de 20 minutos, se añadió secuencialmente la solución de amina apropiada (0,05 mmol, 1 ml). Después de 20 minutos más, los viales se trataron con la solución de 4-yodoanilina (0,055 mmol, 1 ml). Los viales se taparon y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. Las reacciones se interrumpieron con 1 ml de una solución 1 M de cloruro amónico. Los viales se concentraron a sequedad en una atmósfera de nitrógeno y se purificaron por HPLC de fase inversa usando una columna YMC ODS-A (C18) de 30 x 100 mm. La fase móvil fue acetonitrilo/agua (ambos con ácido trifluoroacético al 0,05%) a 25 ml/min y un gradiente lineal del 10-100% durante 6,5 minutos y después de 3,5 minutos al 100%, la detección se hizo a 214 nm.

Se preparó un conjunto que trató 4 clorhidratos de hidroxilamina independientemente con cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoílo, 25 aminas, y 1 anilina, produciendo un total de 100 reacciones. Se usó un robot de manejo de líquidos para transferir los reactivos de una forma tal para asegurar que se consiguieron todas las combinaciones posibles. La solución de clorhidrato de hidroxilamina apropiada (0,05 mmol, 1 ml) se añadió a un vial 2 dracmas, y cada vial se trató con solución de cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoílo (0,05 mmol, 1 ml). Después de 20 minutos, se añadió secuencialmente la solución de amina apropiada (0,05 mmol, 1 ml). Después de 20 minutos más, los viales se trataron con la solución de 4-yodo-2-metilanilina (0,05 mmol, 0,91 ml). Los viales se taparon y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. Las reacciones se interrumpieron con 1 ml de una solución de cloruro amónico acuoso 1 M. Los viales se concentraron a sequedad en una corriente de nitrógeno y se purificaron por HPLC de fase inversa usando una columna YMC ODS-A (C18) de 30 x 100 mm. La fase móvil fue acetonitrilo/agua (ambos con ácido trifluoroacético al 0,05%) a 25 ml/min y un gradiente lineal del 10-100% durante 6,5 min y después de 3,5 min al 100%, la detección se hizo a 214 nm.

Se preparó un conjunto que trató 4 clorhidratos de hidroxilamina independientemente con cloruro de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoílo, 25 aminas, y 1 anilina, produciendo un total de 100 reacciones. Se usó un robot de manejo de líquidos para transferir los reactivos de una forma tal para asegurar que se consiguieron todas las combinaciones posibles. La solución de clorhidrato de hidroxilamina apropiada (0,05 mmol, 1 ml) se añadió a un vial 2-dracmas y cada vial se trató con solución de 5-clorosulfonil-2,3,4-trifluoro-benzoílo (0,05 mmol, 1 ml). Después de 20 minutos, se añadió secuencialmente la solución de amina apropiada (0,05 mmol, 1 ml). Después de 20 minutos más, los viales se trataron con la solución de 2-cloro-4-yodoanilina (0,05 mmol, 0,91 ml). Los viales se taparon y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. Las reacciones se interrumpieron con 1 ml de una solución de cloruro amónico acuoso 1 M. Los viales se concentraron a sequedad en una corriente de nitrógeno y se purificaron por HPLC de fase inversa usando una columna YMC ODS-A (C18) de 30 x 100 mm. La fase móvil fue acetonitrilo/agua (ambos con ácido trifluoroacético al 0,05%) a 25 ml/min y un gradiente lineal del 10-10% durante 6,5 min y después de 3,5 min al 100%, la detección se hizo a 214 nm.

Tabla de síntesis combinatoria de reactivos de ejemplo

Lista A

Hidroxilaminas

1.

O-metil-hidroxilamina

2.

clorhidrato de O-alil-hidroxilamina monohidrato (Aldrich)

3.

clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina

4.

clorhidrato de O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina

Lista B

Aminas

1.

dimetilamina

2.

dietilamina

3.

isopropil-metil-amina

4.

diisopropilamina

5.

metilhidrazina

6.

1-metilpiperazina

7.

N,N-dietil-N'-metiletano-1,2-diamina

8.

bencilmetilamina

9.

dibencilamina

10.

metil-fenil-amina

11.

alil-metil-amina

12.

metil-prop-2-inil-amina

13.

clorhidrato de metilamino-acetonitrilo

14.

1-(4-fluoro-fenil)-piperazina

15.

furan-2-ilmetil-metil-amina

16.

amida del ácido piperidina-3-carboxílico

17.

metil-fenetil-amina

18.

metil-(2-piridin-2-il-etil)-amina

19.

N,N,N'-trimetil-propano-1,3-diamina

20.

metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina

21.

1-piridin-2-il-piperazina

22.

bis-(2-metoxi-etil)-amina

23.

N'-bencil-N,N-dimetil-etano-1,2-diamina

24.

clorhidrato del éster terc-butílico del ácido metilamino-acético

25.

clorhidrato de O,N-dimetil-hidroxilamina

Lista C

Anilinas

1.

4-yodoanilina

2.

2-cloro-4-yodoanilina

3.

4-yodo-2-metilanilina

Esquema 5C

29

D. Usos

Las composiciones descritas son útiles tanto en tratamientos profilácticos como terapéuticos para enfermedades o afecciones relacionadas con el dolor crónico, incluyendo dolor neuropático, como se proporciona en la sección Sumario, así como en enfermedades o afecciones moduladas por la cascada de MEK. Por ejemplo, en una realización, el procedimiento descrito se refiere al dolor postoperatorio, dolor del miembro fantasma, dolor por quemadura, gota, neuralgia del trigémino, dolor herpético agudo y postherpético, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión de tejidos, dolor post-quirúrgico, dolor de artritis o amputación de miembros.

Por ejemplo, las lesiones locales pueden tratarse con administración local o tópica. El dolor crónico que afecta a todo el cuerpo, tal como la neuropatía diabética, puede tratarse con administración sistémica (inyección o vía oral) de una composición descrita. El tratamiento para el dolor crónico (por ejemplo, dolor post-operativo) localizado en la parte inferior del cuerpo puede administrarse de manera central, por ejemplo, por epidural. Las formulaciones y procedimientos de administración pueden incluir el uso de más de un inhibidor de MEK, o una combinación de un inhibidor de MEK y otro agente farmacéutico, tal como un agente anti-inflamatorio, analgésico, relajante muscular o anti-infeccioso. Las vías preferidas de administración son la oral, intratecal o epidural, subcutánea, intravenosa, intramuscular y, para mamíferos no humanos, intraplantar, y se prefiere la epidural.

1. Dosificaciones

Los especialistas en la técnica serán capaces de determinar, de acuerdo con los procedimientos conocidos, la dosificación apropiada para un paciente, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el peso, la salud general, el tipo de dolor que requiere tratamiento y la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad eficaz estará entre 0,1 y 1000 mg/kg al día, preferiblemente entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosificaciones diarias estarán entre 10 y 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. Pueden administrarse cápsulas u otras formulaciones disponibles en el mercado (tales como líquidos y comprimidos recubiertos de película) de 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg de acuerdo con los procedimientos descritos.

2. Formulaciones

Las formas de dosificación unitaria incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas y soluciones parenterales envasadas en recipientes adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Las formas unitarias de dosificación también pueden adaptarse para varios procedimientos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos. Los procedimientos de administración incluyen oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, pomadas, geles o cremas) y por inhalación (un pulverizador bucal o nasal).

Las formulaciones parenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, dispersión, suspensiones, emulsiones y polvos estériles para su preparación. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez puede mantenerse mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, un tensioactivo, o manteniendo el tamaño apropiado de partículas. Los vehículos para las formas de dosificación sólidas incluyen (a) cargas o diluyentes, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes disgregantes, (e) retardadores de solución, (f) aceleradores de absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes tamponantes y (j) propulsores.

Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como azúcar o cloruro sódico; agentes que prolongan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes que mejoran la absorción.

3. Compuestos relacionados

La invención proporciona los compuestos descritos y las formas estrechamente relacionadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos, tales como sales, ésteres, amidas, hidratos o sus formas solvatadas; formas cubiertas o protegidas; y mezclas racémicas o formas enantiomérica u ópticamente puras.

Las sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales carboxilato (por ejemplo, alquilo C_{1-8}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo no aromático), sales, ésteres y amidas de adición de aminoácidos que están dentro de una relación beneficio/riesgo razonable, farmacológicamente activas y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica excesivas. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato. Éstas pueden incluir cationes de metales alcalino y alcalinotérreo tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19 que se incorpora en este documento como referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptable representativas de la invención incluyen las derivadas de amoniaco, aminas alquilo C_{1-6} primarias y di(alquil C_{1-6})aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen restos de anillos heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas se derivan de amoniaco, aminas primarias de alquilo C_{1-3} y di(alquil C_{1-2})aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen ésteres de alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{1-7}, fenilo y fenil-alquilo C_{1-6}. Los ésteres incluyen ésteres metílicos.

La invención también incluye los compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (por ejemplo, hidroxilo, amino o carboxilo) cubiertos por un grupo protector. Algunos de estos compuestos cubiertos o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermedios. Los intermedios y procesos sintéticos descritos en este documento, y las modificaciones de poca importancia de los mismos, también están dentro del alcance de la invención.

Grupos protectores de hidroxilo

Los grupos protectores de hidroxilo incluyen: éteres, ésteres y protección para 1,2- y 1,3-dioles. Los grupos protectores de éter incluyen: metilo, éteres de metilo sustituido, éteres de etilo sustituido, éteres de bencilo sustituido, éteres de sililo y conversión de éteres de sililo en otros grupos funcionales.

Éteres de metilo sustituido

Los éteres de metilo sustituido incluyen: metoximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benzoiloximetilo, p-etoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloro-etoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidro-piranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotio-piranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-etanobenzofuran-2-ilo.

Éteres de etilo sustituido

Los éteres de etilo sustituido incluyen: 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo y bencilo.

Éteres de bencilo sustituido

Los éteres de bencilo sustituido incluyen: p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di p-metoxifenil)fenilmetilo, tri-(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)-metilo, 1,1'-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de benzoisotiazolilo.

Ésteres de sililo

Los ésteres sililo incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y t-butilmetoxifenilsililo.

Ésteres

Los grupos protectores de ésteres incluyen: ésteres, carbonatos, escisión asistida, ésteres misceláneos y sulfonatos.

Ésteres

Los ejemplos de ésteres protectores incluyen: formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenoditio)pentaonato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato y 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).

Carbonatos

Los carbonatos incluyen: metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloeoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonil)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo y ditiocarbonato de metilo.

Escisión asistida

Los ejemplos de grupos protectores de escisión asistida incluyen: 2-yodobenzoato, 4-azido-butirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-(formilbenceno-sulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilcarbonato, 4-(metiltiometoximetil)benzoato y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.

Ésteres misceláneos

Además de las anteriores, los ésteres misceláneos incluyen: 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil)benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, alquil-N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioílo y 2,4-dinitrofenilsulfenato.

Sulfonatos

Los sulfatos protectores incluyen: sulfato, metanosulfonato(mesilato), bencilsulfonato y tosilato.

Protección para 1,2- y 1,3-dioles

La protección para el grupo 1,2- y 1,3-dioles incluye: acetales y cetales cíclicos, ortoésteres cíclicos y derivados de sililo.

Acetales y cetales cíclicos

Los acetales y cetales cíclicos incluyen: metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonida (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno y 2-nitrobencilideno.

Ortoésteres cíclicos

Los ortoésteres cíclicos incluyen: metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilideno, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de \alpha-(N,N-dimetilamino)bencilideno y 2-oxaciclopentilideno.

Protección para el grupo carboxilo Ésteres

Los grupos protectores de éster incluyen: ésteres, ésteres metílicos sustituidos, ésteres etílicos 2-sustituidos, ésteres bencílicos sustituidos, ésteres de sililo, ésteres activados, derivados misceláneos y ésteres de estannilo.

Ésteres de metilo sustituido

Los ésteres de metilo sustituido incluyen: 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoxi-metilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.

Ésteres de etilo 2-sustituido

Los ésteres de etilo 2-sustituido incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, cloroalquilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)-fenilo y bencilo.

Ésteres de bencilo sustituido

Los ésteres de bencilo sustituido incluyen: trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzo-suberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo y 4-P-bencilo.

Ésteres de sililo

Los ésteres de sililo incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.

Derivados misceláneos

Los derivados misceláneos incluyen: oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, ortoésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto (III).

Ésteres de estannilo

Los ejemplos de ésteres de estannilo incluyen: trietilestannilo y tri-n-butilestannillo.

Amidas e hidrazidas

Las amidas incluyen: N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas. Las hidrazidas incluyen: N-fenilo, N,N'-diisopropilo y otras dialquilhidrazidas.

Protección para el grupo amino Carbamatos

Los carbamatos incluyen: carbamatos etil sustituidos, escisión asistida, escisión fotolítica, derivados tipo urea y carbamatos misceláneos.

Carbamatos

Los carbamatos incluyen: metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidro-tioxantil)]metilo y 4-metoxifenacilo.

Etilo sustituido

Los grupos protectores de etilo sustituido incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-iciclohexilcarboxamido)-etilo, t-butilo, 1-adamatilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.

Escisión asistida

La protección vía escisión asistida incluye: 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetil-tiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-bencisoxazolil-metilo y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.

Escisión fotolítica

Los procedimientos de escisión fotolítica usan grupos tales como: m-nitrofenilo, 3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo y fenil(o-nitrofenil)metilo.

Derivados de tipo urea

Los ejemplos de derivados de tipo urea incluyen: derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.

Carbamatos misceláneos

Además de los anteriores, los carbamatos misceláneos incluyen: t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxi-bencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetil-carboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetil-propinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p(p'-metoxifenil-azo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropil-metilo, 1-metil-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1(p-hexilazofenil)-etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.

Amidas Amidas

Las amidas incluyen: N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoílo, N-3-piridil-carboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoílo y N-p-fenilbenzoílo.

Escisión asistida

Los grupos de escisión asistida incluyen: N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoílo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoílo, N-o-(benzoiloximetil)benzoílo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.

Derivados de imida cíclicos

Los derivados de imida cíclicos incluyen: N-ftalimida, N-ditiasuccinoílo, N-2,3-difenil-maleoílo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida y 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido.

Grupos protectores de -NH especiales

Los grupos protectores para -NH incluyen: N-alquil y N-arilaminas, derivados de imina, derivados de enamina y derivados de N-heteroátomos (tales como N-metal, N-N, N-P, N-Si y N-S), N-sulfenilo y N-sulfonilo.

N-Alquil y N-Arilaminas

Las N-alquil y N-arilaminas incluyen: N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxil]-metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales amónicas cuaternarias, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de N-2-picolilamina.

Derivados de imina

Los derivados de imina incluyen: N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, N-(N',N'-dimetilaminometileno), N,N'-isopropilideno, N-p-nitrobencilideno, N-salicilideno, N-5-clorosalicilideno, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno y N-ciclohexilideno.

Derivados de enamina

Un ejemplo de un derivado de enamina es N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenilo).

Derivados de N-heteroátomos

Los derivados de N-metales incluyen: derivados de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentacarbonilcromio-o-tungsteno)]carbenilo y quelato de N-cobre o N-cinc. Los ejemplos de derivados de N-N incluyen: N-nitro, N-nitroso y N-óxido. Los ejemplos de derivados de N-P incluyen: N-difenilfosfinilo, N-dimetiltiofosfinilo, N-difeniltiofosfinilo, N-dialquilfosforilo, N-dibencilfosforilo y N-difenilfosforilo. Los ejemplos de derivados de N-sulfenilo incluyen: N-bencenosulfenilo, N-o-nitrobencenosulfenilo, N-2-nitro-4-metoxi-bencenosulfenilo, N-trifenilmetilsulfenilo y N-3-nitropiridinasulfenilo. Los derivados de N-sulfonilo incluyen: N-p-toluenosulfonilo, N-bencenosulfonilo, N-2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetoxibencenosulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxi-bencenosulfonilo, N-pentametilbencenosulfonilo, N-2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibenceno-sulfonilo, N-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetilbencenosulfonilo, N-2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonilo, N-2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo, N-metanosulfonilo, N-\beta-trimetilsililetanosulfonilo, N-9-antracenosulfonilo, N-4-(4',8'-dimetoxinaftilmetilo), bencenosulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo y N-fenacilsulfonilo.

Los compuestos descritos que se cubren o protegen pueden ser profármacos, compuestos metabolizados o transformados de otra manera en vivo, produciendo un compuesto descrito, por ejemplo, de forma transitoria durante el metabolismo. Esta transformación puede ser una hidrólisis o una oxidación que es produce por el contacto con un fluido corporal tal como la sangre, o por la acción de ácidos o enzimas hepáticas, gastrointestinales u otras.

Las características de la invención se describen con más detalle en los siguientes ejemplos.

Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Efecto de PD 198306 sobre la alodinia estática inducida por estreptozocina Animales

Se alojaron ratas Sprague Dawley macho (250-300 mg), obtenidas de Bantin y Kingman (Hull, U. K.), en grupos de 3. Todos los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas a las 07 h 00 min) con comida y agua ad libitum. Todos los experimentos se realizaron mediante un observador desconocedor de los tratamientos farmacéuticos.

Desarrollo de diabetes en la rata

La diabetes se indujo en ratas mediante una inyección i.p. sencilla de estreptozocina (50 mg/kg) como se ha descrito previamente (Courteix y col., 1993).

Evaluación de alodinia estática

La hipersensibilidad mecánica se midió usando filamentos de Semmes-Weinstein von Frey (Stoelting, Illinois, Estados Unidos). Los animales se pusieron en jaulas con fondo de malla de alambre permitiendo el acceso a la parte inferior de sus patas. Los animales se habituaron a este medio antes de comenzar el experimento. La hipersensibilidad mecánica se ensayó tocando la superficie plantar de la pata trasera derecha de los animales con filamentos de von Frey en orden ascendente de fuerza (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 y 29 g) durante hasta 6 seg. Una vez que se estableció una respuesta de retracción, la pata se ensayó de nuevo, empezando con el siguiente filamento de von Frey descendente hasta que no se obtuvo respuesta. La fuerza más alta de 29 g levantó la pata así como suscitó una respuesta, de esta forma se representó el punto de corte. La cantidad más baja de fuerza requerida para suscitar una respuesta se registró como el umbral de retracción de la pata (PWT) en gramos.

Fármacos

Se sintetizaron PD 198306 [N-ciclopropilmetoxi-2,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida] y Cl-1008 (pregabalina) en Parke-Davis (Ann Arbor, MI, Estados Unidos). Se suspendió PD 198306 en vehículo de cremofor:etanol:agua (1:1:8). La pregabalina se disolvió en agua. Ambos compuestos se administraron por vía oral. Se disolvió estreptozocina (Aldrich, Reino Unido) en NaCl al 0,9% p/v y se administró por vía intraperitoneal. Las administraciones farmacéuticas se realizaron en un volumen de 1 ml/kg.

Estadísticas

Los datos de alodinia estática se analizaron usando un ANOVA Kruskall-Wallis para resultados no paramétricos, seguido cuando es significativo del ensayo t de Mann-Whitney.

Protocolo experimental

La alodinia estática se calculó con filamentos de von Frey, antes (línea basal, BL) y 1 h después de la administración oral de PD 198306 (30 mg/kg, p.o.), vehículo (cremofor:etanol:agua, 1:1:8) o pregabalina (30 mg/kg, p.o.) (ensayo). A los animales se les administró de nuevo los mismos compuestos al día siguiente, tanto por la mañana como por la tarde. La alodinia estática se calculó únicamente antes y 1 h después de la administración de la tarde, con el fin de minimizar el hábito de los animales a las condiciones del ensayo. Los animales tratados con pregabalina recibieron agua en la administración de la mañana, con el fin de evitar el desarrollo potencial de la tolerancia al compuesto con administración repetida.

Día 1:	Día 2:
	a.m.:	PD 19306
		Agua
		Vehículo
p.m.: BL	p.m.:	BL
		PD 198306
Pregabalina	Pregabalina
Vehículo	Vehículo
Ensayo	Ensayo

Resultados

Una única administración de pregabalina (30 mg/kg, p.o.) bloqueó significativamente la alodinia estática inducida por estreptozocina 1 h después de la administración. Por el contrario, una única administración de PD 198306 (30 mg/kg, p.o.) no tuvo efecto sobre la alodinia estática inducida por estreptozocina 1 h después de la administración (véase más adelante). Sin embargo, después de que se el compuesto se administrase dos veces más al día siguiente, éste bloqueó significativamente la alodinia estática inducida por estreptozocina 1 h después de la tercera administración. Al día siguiente los efectos habían desaparecido (véase la Fig. 1).

Ejemplo 2 Materiales y procedimientos Animales

Se alojaron ratas Sprague Dawley macho (250-300 g), obtenidas de Charles River (Margate, Reino Unido) en grupos de 3-6. Todos los animales se mantuvieron en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (luces encendidas a las 07 h 00 min) con comida y agua ad libitum. Todos los experimentos se realizaron mediante un observador desconocedor de los tratamientos farmacéuticos.

La diabetes se indujo en las ratas mediante una única inyección i.p. de estreptozocina (50 mg/kg) como se ha descrito previamente (Courteix y col., 1993).

Desarrollo de la lesión por constricción crónica en la rata

Se anestesió a los animales con isoflurano al 2% mezcla 1:4 de O_{2}/N_{2}O mantenida durante la cirugía mediante un cono nasal. El nervio ciático se ligó como se ha descrito previamente por Bennett y Xie, 1988. Los animales se pusieron en una manta homeotérmico durante la duración del procedimiento. Después de la preparación quirúrgica, el nervio ciático común se expuso a la mitad del muslo por disección roma a través del bíceps femoris. Cerca de la trifurcación ciática, se liberaron aproximadamente 7 mm de nervio del tejido de adhesión y se hicieron 4 ligeras ligaduras (4-0 seda) alrededor de él con aproximadamente 1 mm de espacio. La incisión se realizó en capas y el herida se trató con antibióticos tópicos.

Inyecciones intratecales

Se administraron por vía intratecal PD 198306 y pregabalina en un volumen de 10 \mul usando una jeringa Hamilton de 10 \mul exponiendo la espina dorsal de las ratas a anestesia breve de isoflurano. Las inyecciones se realizaron en el espacio intratecal entre la región lumbar 5-6 con una aguja del calibre 27 de 10 mm de longitud. Las penetraciones se juzgaron como satisfactorias si hubo una respuesta de coletazo de la cola. La herida se cerró herméticamente con un autoclip y las ratas parecían totalmente despiertas a los 2-3 minutos después de la inyección.

Evaluación de alodinia estática

La hipersensibilidad mecánica se midió usando filamentos de Semmes-Weinstein von Frey (Stoelting, Illinois, Estados Unidos). Los animales se pusieron en jaulas con fondo de malla de alambre permitiendo el acceso a la parte inferior de sus patas. Los animales se habituaron a este medio antes de que comenzase el experimento. La hipersensibilidad mecánica se ensayó tocando la superficie plantar de la pata trasera derecha de los animales con filamentos de von Frey en orden ascendente de fuerza (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5, 11,8, 15,1 y 29 g) durante hasta 6 seg. Una vez que se estableció una respuesta de retracción, la pata se ensayó de nuevo, comenzando con el siguiente filamento de von Frey descendente hasta que no se obtuvo respuesta. La fuerza más alta de 29 g levantó la pata así como suscitó una respuesta, de manera se representó el punto de corte. La cantidad más baja de fuerza requerida para suscitar una respuesta se registró como el umbral de retracción de la pata (PWT) en gramos.

Protocolo experimental

La alodinia estática se calculó con filamentos de von Frey, antes (línea basal, BL) y 0,5 horas, 1 hora y 2 horas después de la administración intratecal o intraplantar de PD 198306 (1-30 \mug, i.t.), vehículo (cremofor:etanol:agua, 1:1:8) o pregabalina (10 \mug, i.t.). Para los experimentos de administración oral, la alodinia estática se calculó con filamentos de von Frey, antes (línea basal, BL) y 1 hora después de la administración oral de PD 198306 (3-30 mg/kg, p.o.), vehículo (cremofor:etanol:agua, 1:1:8) o pregabalina (30 mg/kg, p.o.). A los animales se les administró de nuevo los mismos compuestos al día siguiente, tanto por la mañana como por la tarde. La alodinia estática se calculó antes y 1 hora después de la administración de la mañana. Por la tarde, la alodinia estática se calculó antes, 1 hora, 2 horas y 3 horas después de la administración para animales tratados con estreptozocina. Los animales CCI se calcularon antes, 1 hora y 2 horas después de la administración.

Fármacos usados

Se sintetizaron PD 198306 y pregabalina en Parke-Davis (Ann Arbor, MI, Estados Unidos). Se suspendió PD 198306 en vehículo de cremofor:etanol:agua (1:1:8). La pregabalina se disolvió en agua. Ambos compuestos se administraron por vía oral, intratecal o intraplantar en volúmenes de 1 ml/kg, 10 \mul y 100 \mul respectivamente. La estreptozocina (Aldrich, Reino Unido) se disolvió en NaCl al 0,09% p/v y se administró por vía intraperitoneal en un volumen de 1 ml/kg.

Estadísticas

Los datos se analizaron usando un ANOVA Kruskall-Wallis para resultados no paramétricos, seguido cuando es significativo del ensato t de Mann-Whitney vs grupo vehículo.

Resultados 1. Efectos de PD 198306 sobre alodinia estática, siguiendo de administración sistémica 1.1. Efecto de PD 198306 sobre alodinia estática inducida por estreptozocina

Una única administración de pregabalina (30 mg/kg, p.o.) bloqueó significativamente la alodinia estática inducida por estreptozocina 1 h después de la administración. Por el contrario, una única administración de PD 198306 (3-30 mg/kg, p.o.) no tuvo efecto sobre la alodinia estática inducida por estreptozocina 1 h después de la administración (Fig. 2). Sin embargo, después de que el compuesto se hubiese administrado dos veces más al día siguiente, el PD 198306 (30 mg/kg) bloqueó significativamente la alodinia estática inducida por estreptozocina durante 2 h después de la tercera administración (Fig. 2).

1.2. Efecto de PD 198306 sobre alodinia estática inducida por CCI

Una única administración de pregabalina (30 mg/kg, p.o.) bloqueó significativamente la alodinia inducida por CCI 1 h después de la administración. Por el contrario, ni una única administración ni múltiples administraciones de PD 198306 (3-30 mg/kg, p.o.) tuvieron efecto sobre la alodinia estática inducida por CCI (Fig. 3).

2. Efectos de PD 198306 sobre alodinia estática, siguiendo administración intratecal

La dosis de PD 198306 administrada intratecalmente (1-30 \mug) bloqueó de manera dependiente el mantenimiento de alodinia estática tanto en animales con estreptozocina (Fig. 4) como con CCI (Fig. 5) con MED respectivos de 3 y 10 \mug. Este efecto antialodínico duró 1 h.

3. Efectos de PD 198306 sobre alodinia estática, siguiendo administración intraplantar

Una administración intratecal de PD 198306 (30 \mug) bloqueó significativamente la alodinia estática en ambos modelos de dolor neuropático (Figs. 6, 7). Por el contrario, una única administración de PD 198306 en una dosis 100 veces superior (3 mg/100 \mul) directamente en la pata no tuvo efecto sobre la alodinia inducida por estreptozocina (Fig. 6) o por CCl (Fig. 7).

Referencias

Bennett, GJ, Xie Y-K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain 1988; 33:87-107.

Courteix C, Eschalier A y Lavarenne J. Streptozocin-induced rats: behavioural evidence for a model of chronic pain. Pain 1993; 53: 81-8

Ejemplo 3 Efecto de otros inhibidores de MEK en un modelo de dolor neuropático en la rata Sumario

El efecto de varios inhibidores de MEK, con diferentes afinidades de unión, se ha investigado en el modelo CCI de dolor neuropático en la rata, calculando la alodinia estática con filamentos de von Frey. La administración intratecal de PD219622 o PD297447 (30 \mug) no tuvo efecto significativo sobre la alodinia. Esta falta de efecto puede reflejar la baja afinidad o solubilidad de los compuestos. Sin embargo, la administración intratecal de PD 254552 o PD 184352 (30 \mug), que posee mayores afinidades de unión, bloqueó el mantenimiento de la alodinia estática en animales con CCI. El efecto antialodínico sólo fue evidente durante 30 minutos después de la inyección y de esta manera, fue más corto que el observado para la pregabalina (100 \mug). La magnitud del efecto fue similar para 30 \mug de PD 184352 y 100 \mug de pregabalina. A partir de este estudio se concluye que los inhibidores de MEK ejercen un efecto antialodínico en ratas neuropáticas inducidas por CCI cuando se las administra por vía intratecal, y que el efecto antialodínico está correlacionado con la afinidad de los compuestos.

Los animales y procedimientos para el desarrollo de la lesión por constricción crónica en la rata, inyectando compuestos de ensayo, y la evaluación de la alodinia estática estaban de acuerdo con el Ejemplo 2 anterior. Se administraron por vía intratecal PD 219622, PD 297447, PD 184352, PD 254552 y pregabalina a dosis de 30 \mug para todos los compuestos PD y de 100 \mug para pregabalina. La alodinia estática se calculó con filamentos de von Frey, antes (línea basal, BL) y 0,5 h, 1 h y 2 h después de la administración intratecal de los compuestos.

Fármacos usados

Se sintetizaron PD 297447, PD 219622, PD 254552, PD 184352 (CI-1040) y pregabalina en Parke-Davis (Ann Arbor, MI, Estados Unidos). Se suspendieron PD 297447, PD 219622, PD 254552 y PD 184352 en vehículo cremofor:etanol:agua (1:1:8). La pregabalina se disolvió en agua. Todos los compuestos se administraron por vía intratecal en un volumen de 10 \mul.

Estadísticas

Los datos se analizaron usando un ANOVA Kruskall-Wallis para resultados no paramétricos, seguido cuando fue significativo del ensayo t de Mann-Whitney vs grupo vehículo.

Resultados

El PD297447 o PD219622 administrados por vía intratecal (30 \mug) no tuvieron efecto significativo sobre la alodinia. Esta falta de efecto puede reflejar la baja afinidad de los compuestos (965 nM y 100 nM respectivamente). Sin embargo, la administración intratecal de PD 184352 o PD 254552 (30 \mug) bloqueó el mantenimiento de la alodinia estática en animales con CCI (véase la Fig. 8). Estos compuestos poseen una mayor afinidad (2 y 5 nM respectivamente). El efecto antialodínico sólo fue evidente durante 30 minutos después de la inyección y, de esta manera, fue más corto que el que se observó para la pregabalina (100 \mug). La magnitud del efecto fue similar para 30 \mug de PD 184352 y 100 \mug de pregabalina.

Los resultados indican que los inhibidores de MEK ejercen un efecto antialodínico en ratas neuropáticas inducidas por CCI cuando se administran por vía intratecal, y que el efecto antialodínico está correlacionado con la afinidad de los compuestos.

Ejemplos químicos Ejemplo 1 Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida (PD 0297447) N-Ciclopropilmetoxi-2,3,4-trifluoro-bencenosulfonamida.

A una suspensión agitada compuesta por clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (5,40 g, 0,0437 mol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió diisopropiletilamina (10,8 ml, 0,062 mol). Se añadió gota a gota una solución compuesta por cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo (Oakwood Products, Inc., 1,00 g, 4,34 x 10^{-3} mol) en diclorometano (120 ml) al recipiente de reacción que contenía la suspensión en agitación durante un periodo de 12 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 12 minutos más y se inactivó con ácido clorhídrico acuoso al 10% (140 ml). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 16 horas. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta un volumen de 6 ml. La solución concentrada se administró a una columna de sílice ultrarrápida (Biotage, 90 g de gel de sílice). La elución con diclorometano produjo 0,8283 g de un sólido amorfo blanco; rendimiento del 68%; ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3} compensación de señal a \delta 7,03; valores informados y sin corregir) \delta 7,50 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,59 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 0,80 (m, 1H), 0,31 (m, 2H), 0,02 (m, 2H); ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -122,65 (m, 1F), -129,37 (m, 1F), -156,20 (m, 1F); MS (APCl-) 280 (M-1, 100), 210 (55), 195 (45).

2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida (PD 0297447).

A una solución agitada compuesta por 2-cloro-4-yodoanilina en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución 1,0 M en tetrahidrofurano de bistrimetilsililamida de litio (6,2 ml, 6,2 x 10^{-3} mol), formando una suspensión verde. La suspensión se agitó durante cinco minutos antes de que se le añadiese mediante una cánula una suspensión en agitación compuesta por N-ciclopropilmetoxi-2,3,4-trifluoro-bencenosulfonamida litiada (preparada mediante la adición de 3,0 ml de la solución 1,0 M de bistrimetilsililamida de litio a una solución en agitación compuesta por N-ciclopropilmetoxi-2,3,4-trifluoro-bencenosulfonamida en 10 ml de tetrahidrofurano a -78ºC en una atmósfera de gas nitrógeno). El baño de enfriamiento se retiró y la suspensión en agitación se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se inactivó con ácido clorhídrico acuoso al 10% (50 ml) y la mezcla bifásica se concentró al vacío hasta una suspensión acuosa que se extrajo con éter dietílico (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo un aceite castaño. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con u n gradiente (99:1 de hexanos-acetato de etilo \rightarrow (2 min) 9:1 \rightarrow (25 min) 3:1) produjo 1,10 g de una espuma amorfa blanca; rendimiento del 73%; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 7,69 (m, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,34 (dd, 1H, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,43 (dd, 1H, J = 8,7, 5,8 Hz), 3,52 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 0,74 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), 0,02 (m, 2H); ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -124,76 (m, 1F), -136,69 (d, 1F, J = 18,3 Hz); MS (APCl+) 515 (M+1, 10); (APCl-) 513 (M-1, 50), 443 (73), 428 (100); IR (KBr) 1491 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para C_{16}H_{14}ClF_{2}IN_{2}O_{3}S C, 37,34/36,54; H, 2,74/2,71; N, 5,44/5,15; F, 7,38/7,57.

El CI_{50} de APK para PD 0297447 es de 0,965 \muM.

Ejemplo 1A Preparación de ácido 2,4-bis-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitrobenzoico

Etapa a

Preparación de ácido 5-nitro-2,3,4-trifluorobenzoico

A ácido sulfúrico concentrado en suave agitación (50 ml) se le añadió ácido nítrico fumante (3,4 ml, 0,076 mol). Se añadió directamente ácido 2,3,4-trifluorobenzoico sólido (10,0 g, 0,05565 mol) en incrementos. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se convirtió en una solución homogénea naranja que después se vertió sobre agua congelada (400 ml). La suspensión acuosa resultante se extrajo con éter dietílico (3 x 200 ml). Los extractos combinados se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío, produciendo 12,30 g de un sólido amarillo claro sin brillo. La recristalización en cloroformo (50 ml) produjo 9,54 g de un producto microcristalino amarillo pálido; rendimiento del 78%; p.f.; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 14,29 (s ancho, 1H), 8,43-8,38 (m, 1H); ^{13}C RMN (100 MHz; DMSO) \delta 162,41, 154,24 (dd, J_{C-F} = 270,1, 10,7 Hz), 148,35 (dd, J_{C-F} = 267,0, 9,2 Hz), 141,23 (dt, J_{C-F} = 253,4 Hz), 133,95, 123,30 (d, J_{C-F}= 2,2 Hz), 116,92 (dd, J_{C-F} = 18,2, 3,8 Hz); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -120,50 a -120,63 (m), -131,133 a -131,27 (m), -153,63 a - 153,74 (m).

Etapa b

Preparación de ácido 2,4-bis-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitrobenzoico

A una solución agitada compuesta por 2-cloro-4-yodoanilina (Lancaster, 98%, 12,33 g, 0,04864 mol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió con una jeringa una solución 2,0 M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano-heptano-etilbenceno (Aldrich, 35 ml, 0,070 mol). La adición formó una suspensión pegajosa. Después de cinco minutos de agitación, se añadió con una jeringa una solución compuesta por ácido 5-nitro-2,3,4-trifluorobenzoico (5,00 g, 0,0226 mol) en tetrahidrofurano (30 ml), dando una mezcla de reacción oscura. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla de reacción se vertió en éter (600 ml) que contenía un exceso de cloruro de hidrógeno. La solución roja se volvió instantáneamente en una suspensión amarilla en forma de un precipitado. Este precipitado se retiró por filtración al vacío. El filtrado se concentró al vacío hasta un polvo rojo (10,5 g). El polvo rojo se trituró con cloroformo en ebullición (800 ml). Los sólidos triturados se recogieron por filtración al vacío, dando un polvo naranja (2,42 g). El agua madre de la trituración se concentró al vacío, dando un sólido rojo-naranja (aprox. 10 g sin secar). Este sólido se cargó en una columna de sílice ultrarrápida. La lución con diclorometano retiró algunas impurezas. La elución continua con metanol al 1% en diclorometano produjo aprox. 4 g de un sólido rojo. Este sólido rojo se disolvió en etanol absoluto caliente (100 ml). La solución se redujo por cocción a 50 ml antes de la dilución a 300 ml con hexanos. Esta solución se redujo por cocción a 150 ml y se diluyó de nuevo a 300 ml con hexanos, produciendo una ligera turbiedad. La mezcla se enfrió en el frigorífico durante tres días, produciendo un precipitado amarillo. El precipitado se recogió por filtración al vacío y se secó por succión, produciendo 0,15 g de un sólido amarillo; rendimiento del 1%; ^{1}H RMN (40 MHz; DMSO) \delta 8,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 7 ,61-7,57 (m, 2H), 6,90 (dd, 1H, J = 8,5, 3,9 Hz), 6,84 (dd, 1H, J = 8,3, 6,6 Hz); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta - 122,62 (s); MS (APCl+) 692 (6), 691 (8), 690 (31), 689 (10), 688 (55), 171 (47), 130 (100); (APCl-) 691 (4), 690 (12), 689 (14), 688 (70), 687 (32), 686 (100), 506 (50), 453 (97); IR (KBr) 1523 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{19}H_{10}Cl_{2}FI_{2}N_{3}O_{4} C, 33,17/33,32; H, 1,47/1,73; N, 6,11/5,73; Cl, 10,31/10,04; F, 2,76/3,70; I, 36,89/34,32.

El CI_{50} de APK para el ácido 2,4-bis-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitrobenzoico es de 29,6 nM.

Ejemplo 1B Ácido 4-fluoro-2-(4-metanosulfanil-fenilamino)-benzoico (1).

A una solución de 4-(metilmercapto)anilina (3,1622 g, 0,02 mol) en THF a-78ºC se le añadió una solución de LDA en THF (2 M, 30 ml, 0,06 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC (Esquema 1E). Se añadió ácido 2,4-difluorobenzoico sólido (3,1622 g, 0,02 mol) y la reacción se agitó durante 16 horas mientras que se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en éter saturado con gas HCl. Se burbujeó gas HCl hasta que cesó la precipitación de sales. Las sales precipitadas se separaron por filtración y se desecharon. La capa de éter se concentró, dando 1 en forma de un sólido blanco. Rendimiento de 5,63 g (100%); p.f. 173-179ºC (DESC.); ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 9,39 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H, J = 9,2, 6,8 Hz), 7,32-7,17 (cuartete AB, 4H), 6,74 (dd, 1H, J = 12,1, 2,4 Hz), 6,46-6,41 (m, 1H), 2,51 (s, 3H); ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) \delta 172,79, 167,57 (d, J_{C-F} = 253,4 Hz), 151,55 (d, J_{C-F} = 12,2 Hz), 136,83, 135,40 (d, J_{C-F} = 12,2 Hz), 134,72, 128,31, 124,60, 106,51, 105,12 (d, J_{C-F} = 22,9 Hz), 99,79 (d, J_{C-F} = 26,7 Hz), 16,51; ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -101,39 a -101,46 (m); MS (APCl+) 278 (M+1, 100); IR (KBr) 3319, 1664, 1589, 1258 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{14}H_{12}FNO_{2}S C, 60,64/60,99; H, 4,36/4,63; N, 5,05/4,80; S, 11,56/10,97.

Ejemplo 2B Ácido 4-fluoro-2-(4-metanosulfinil-fenilamino)-benzoico (2).

Una mezcla de 1 (Esquema 1B) (0,286 g, 0,001031 mol) y oxaziridina (0,235 g, 0,0009 mol) en CHCl_{3} (30 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiró y el aceite pardo resultante se cromatografió sobre una columna de sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2} retiró el subproducto que se movía rápido. La elución adicional con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (9,5:0,5), R_{f} = 0,27 dio 2 puro en forma de un sólido pardo claro. Rendimiento de 132,8 mg (50%); p.f. 191-192ºC; ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,77 (s, 1H), 8,08 (dd, 1H, J = 8,9, 6,7 Hz), 7,70-7,39 (cuartete AB, 4H), 6,98 (dd, 1H, J = 11,6, 2,4 Hz), 6,57-6,52 (m, 1H), 2,80 (s, 3H); ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) \delta 170,76, 167-18 (d, J_{C-F} = 12,2 Hz), 143,02, 139,50, 135,37 (d, J_{C-F} = 12,2 Hz), 125,47, 122,32, 108,22, 106,35 (d, J_{C-F} = 22,8 Hz), 100,69 (d, J_{C-F} = 25,9 Hz), 434,75; MS (APCl+) 294 (M+1, 100); IR (KBr) 1673, 1592, 1228 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{14}H_{12}FNO_{3}S C, 57,33/57,48; H, 4,12/4,27; N, 4,78/4,67.

Ejemplo 3B Ácido 4-fluoro-2-(4-metanosulfonil-fenilamino)-benzoico (3)

Una solución de 1 (Esquema B) (0,4458 g, 0,00152 mol) y tetrabutil-amonio oxon (1,1 g, 0,0030 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. la TLC mostró la presencia de material de partida; así que se añadieron 1,1 g más (0,0030 mol) de tetrabutilamonio oxon y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se cargó en una columna de sílice y se eluyó con CH_{2}Cl_{2}:CH_{3}OH (9,75:0,25) y la fracción que se movía rápido se recogió y se concentró, dando 3 en forma de un sólido blanco. Rendimiento, 0,3856 g (82%); p.f. 200-202ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 9,78 (s, 1H), 8,13 (dd, 1H, J = 8,9, 6,5 Hz), 7,94-7,38 (cuartete AB, 4H), 7,10 (dd, 1H,J = 11,3, 2,4 Hz), 6,66-6,61 (m, 1H), 3,09 (s, 3H); ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) \delta 171,52, 167,28 (d, J_{C-F} = 254,9 Hz), 148,32, 145,21, 135,59 (d, J_{C-F} = 11,5 Hz), 134,50, 129,39, 120,62, 108,74, 107,46 (d, J_{C-F} = 22,8 Hz), 101,61 (d, J_{C-F} = 26,7 Hz), 44,78; ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -100,29 a -100,45 (m); MS (APCl+) 310 (M+1, 100); (APCl-) 308 (M-1, 100); Análisis calculado/encontrado para: C_{14}H_{12}FNO_{4}S \cdot 0,75 H_{2}O C, 52,08/52,36; H, 4,22/3,88; N, 4,34/4,26.

Ejemplo 4B 2-Metil-4-trimetilsilaniletinil-anilina (5)

A una solución de 4-yodo-2-metil-anilina (2,33 g, 10 mmol) se le añadieron gota a gota cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,4 g, 0,2 mmol), CuI (0,19 g, 0,1 mmol) en Et_{3}N (40 ml) a temperatura de baño de hielo y (trimetilsilil)acetileno (1,18 g, 12 mmol) (Esquema 2B). Después de una hora de agitación, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se calentó a 40ºC (temperatura de baño de aceite) durante una hora; se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró. El residuo se repartió entre H_{2}O y Et_{2}O. La capa de Et_{2}O se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando un aceite. El aceite se purificó mediante una columna de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}. La fracción con R_{f} = 0,37 se recogió y se concentró, dando 2-metil-4-trimetilsilaniletinil-anilina en forma de un aceite pardo oscuro.

Rendimiento, 1,50 g (83%).

Ejemplo 5B Ácido 4-fluoro-2-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-benzoico (6)

Continuando después del Ejemplo 4B, a una solución de 2-metil-4-trimetil-silaniletinilanilina (1,50 g, 0,008 mol) en THF (10 ml) a-78ºC se le añadió LDA (2 M en THF, 6 ml, 0,012 mol) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió ácido 2,4-difluoro-benzoico sólido (0,633 g, 0,004 mol) y se agitó durante 16 horas mientras que se calentaba a temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron y al residuo acuoso se le añadieron agua (30 ml) y Et_{2}O (50 ml). La mezcla se agitó vigorosamente y la capa de Et_{2}O se separó, se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando un sólido pardo. El sólido se purificó sobre una columna de sílice y se eluyó con CH_{2}Cl_{2}. La fracción con R_{f} = 0,37 se recogió y se concentró, dando un sólido pardo claro. El sólido se añadió a pentano; alguna partícula parda insoluble se separó por filtración y se desechó. La capa de pentano se concentró, dando 6 en forma de un sólido amarillo claro. Rendimiento, 0,65 g (47%); p.f. 170-171ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 9,33 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H, J = 8,9, 6,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 7,35 (dd, 1H, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 11,8, 2,4 Hz), 6,47-6,42 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 0,26 (2, 9H); ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) \delta 172,86, 167,61 (d, J_{C-F} = 253,3), 151,24 (d, J_{C-F} = 12,3 Hz), 138,28, 135,38 (d, J_{C-F} = 11,4 Hz), 134,85, 132,82, 130,63, 123,81, 119,91, 106,61, 105,23 (d, J_{C-F} = 22,8 Hz), 104,77, 99,98 (d, J_{C-F} = 26,7 Hz), 94,05, 17,78, 0,00; MS (APCl+) 342 (M+1, 100); IR (KBr) 2151, 1661, 1249 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{19}H_{20}FNO_{2}Si C, 66,83/67,02; H, 5,90/6,00; N, 4,10/4,09; F, 5,56/5,45.

Ejemplo 6B Ácido 4-fluoro-2-(2-metil-4-etinil-fenilamino)-benzoico (7).

A una solución de 6 en CH_{3}OH (30 ml) se le añadió KOH 1 N acuoso (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, el CH_{3}OH se retiró y la capa acuosa se acidificó con HCl 6 N (Esquema 2B). La precipitación blanca resultante se extrajo en Et_{2}O y la capa de Et_{2}O se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando 7 en forma de un sólido de color castaño. Rendimiento, 0,4274 g (91%); p.f. 177-178ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 9,35 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 6,57 (d, 1H, J = 11,8 Hz), 6,48-6,44 (m, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,27 (s, 3H); ^{13}C RMN (100 MHz; CDCl_{3}) \delta 172,84, 167,61 (d, J_{C-F} = 253,3), 151,15 (d, J_{C-F} = 12,3 Hz), 138,63, 135,40 (d, J_{C-F} = 12,3 Hz), 135,00, 132,87, 130,81, 123,76, 118,79, 106,75, 105,33 (d, J_{C-F} = 22,8 Hz), 100,03 (d, J_{C-F} = 26,0 Hz), 83,37, 17,83, 0,00; ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3} \delta -101,24 a -101,31 (m); MS (APCl+) 270 (M+1, 100); IR (KBr) 3315, 1672, 1594, 1253 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{16}H_{12}FNO_{2} C, 71,37/71,08; H, 4,49/4,82; N, 5,20/5,09.

Ejemplo 7B 1-(4-Nitro-fenil)-1H-pirrol (9a)

A una mezcla a suave reflujo de 4-nitroanilina (6,906 g, 0,05 ml) y acetato sódico (23 g, 0,28 mol) en ácido acético (100 ml) se le añadió gota a gota 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (7,26 g, 7,12 ml, 0,055 mol) (Esquema 3B). Después de calentar a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en hielo picado (\sim250 ml), se basificó con hidróxido sódico al 10% (250 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}). La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó K_{2}CO_{3}), produciendo el producto en forma de un aceite pardo oscuro. Rendimiento, 9,40 g (100%).

Ejemplo 8B 1-(4-Nitro-fenil)-1H-pirazol (9b)

Una mezcla de pirazol (6,808 g, 0,1 mol), bromuro de tetrabutilamonio (3,22 g, 0,01 mol) y KOH (11,22 g, 0,2 mol) se molió y se sonicó durante 16 horas. A esto se le añadió 1-fluoro-4-nitrobenceno (15,521 g, 11,67 ml, 0,11 mol) y la mezcla se sonicó durante 24 horas. La mezcla de reacción se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando un sólido pardo oscuro. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2} (R_{f} = 0,44) dio el producto en forma de un sólido pardo claro. Rendimiento, 8,80 g (47%); p.f. 171-172ºC; Análisis calculado/encontrado para: C_{9}H_{7}N_{3}O_{2} C, 57,14/56,52; H, 3,73/3,62; N, 22,21/21,95.

Ejemplo 9B 3,5-Dimetil-1-(4-nitro-fenil)-1H-pirazol (9c)

A una solución de 4-nitro-fenil-hidrazina (15,3 g, 0,1 mol) y 2,4-pentanodiona (10,01 g, 10,27 ml, 0,1 mol) en EtOH (200 ml) se le añadieron 5 gotas de HCl concentrado. La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos y el disolvente se retiró, dando un producto gomoso. Éste se purificó por cromatografía en columna sobre sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2} dio el producto deseado (R_{f} = 0,10) en forma de un sólido pardo. Rendimiento, 7,22 g (33%).

Ejemplo 10B 4-Pirrol-1-il-fenilamina (10a)

La reducción catalítica (H_{2}/RaNi (5 g)/THF) de 1-(4-nitro-fenil)-1H-pirrol (9,69 g, 0,05149 mol) a 351,632 kPa (51 psi) dio el producto bruto en forma de un aceite (Esquema 3B). El producto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2} (R_{f} = 0,13) dio el producto bruto en forma de un sólido blanco. Rendimiento, 8,06 g, (99%); p.f. 80-81ºC.

Ejemplo 11B

De una manera similar a la preparación de 4-pirrol-1-il-fenilamina, se prepararon los siguientes:

4-1H-Pirazol-1-il-fenilamina (10b)

Aceite pardo oscuro, rendimiento, 6,26 g (100%).

Bencenamina, 4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il) (10c)

Aceite pardo oscuro.

Ejemplo 12B Ácido 4-fluoro-2-(4-pirrol-1-il-fenilamino)-benzoico (11a)

A una solución de 4-pirrol-1-il-fenilamina (3,16 g, 0,02 mol) en THF (3 ml) a -78ºC se le añadió una solución de LDA (2 M, 15 ml, 0,03 mol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió ácido 2,4-difluorobenzoico sólido y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas y se calentó a temperatura ambiente. El disolvente se retiró y al residuo oleoso oscuro se le añadió éter (100 ml). Éste se agitó vigorosamente y el precipitado gomoso insoluble se separó por filtración. El residuo gomoso se disolvió en H_{2}O, se acidificó a pH 1 con HCl al 10% y se extrajo con Et_{2}O. La capa de Et_{2}O se secó (MgSO_{4}) y se concentró, dando el compuesto diana en forma de un sólido pardo. Rendimiento, 2,74 g (93%); p.f. 223-225ºC (DESC.); ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -101,44 (s); MS (APCl+) 297 (M+1, 100); IR (KBr) 1658, 1526, 1254 cm^{-1}.

De una manera similar a la preparación de ácido 4-fluoro-2-(4-pirrol-1-il-fenilamino)-benzoico se prepararon los siguientes:

Ácido 4-fluoro-2-(4-pirazol-1-il-fenilamino)-benzoico (11b)

Sólido pardo claro, p.f. 212-213ºC.

Ácido 2-[4-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-fenilamino]-4-fluoro-benzoico (11c)

Polvo castaño, p.f. 198-200ºC.

Ejemplo 1C Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico (CI_{50} APK = 222 nM)

Etapa a

Preparación de 1-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno

A una solución agitada suavemente compuesta por cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo (5,70 g, 0,0247 mol) en 1,2-dicloroetano (200 ml) se le añadió mediante burbujeo dimetilamino anhidro gaseoso. La mezcla se volvió turbia después de varios minutos y posteriormente se lavó con agua (200 ml), ácido clorhídrico acuoso 6 N (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío, obteniendo un aceite amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida. La elución con diclorometano produjo 3,40 g de un sólido blanco; rendimiento del 58%; ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,63-7,56 (m, 1H), 7,12-7,04 (m, 1H),2,812 (s, 3H), 2,807 (s, 3H); ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -124,91 a -125,03 (m), -127,98 a -128,03 (m), -156,41 a -156,53.

Etapa b

Preparación de ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico

A una solución agitada fría (-78ºC) compuesta por 1-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución de diisopropilamida de litio disponible en el mercado (Aldrich, 2,0 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno, 7,5 ml, 0,0150 mol). Después de agitar durante aproximadamente diez minutos, la solución púrpura se transfirió mediante una cánula a una solución saturada, enfriada y en agitación de dióxido de carbono en éter dietílico (200 ml). La mezcla de reacción se volvió de color granate sin brillo. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante una hora. Después, la mezcla se inactivó cuidadosamente con ácido clorhídrico acuoso al 10% (200 ml). Las capas se separaron. La fase orgánica se extrajo dos veces (200 ml, porciones de 100 ml) con hidróxido sódico acuoso al 10% (en peso). Los extractos alcalinos acuosos combinados se trataron con ácido clorhídrico acuoso concentrado (100 ml) a pH 0. Se formó un precipitado blanco. La suspensión se dejó enfriar y después se extrajo con éter dietílico (600 ml). El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío, produciendo 2,70 mg de un sólido blanquecino; rendimiento del 67,5%; p.f. 225-228ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 14,08 (s ancho, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -122,50 a -122,63 (m), -122,95 a -123,08 (m), -154,49 a -154,61 (m); MS (APCl+) 284 (M+1, 22), 238 (100); (APCl-) 282 (M-1, 85), 259 (94), 238 (46),k 216 (91), 195 (100); IR (KBr) 1702 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{9}H_{8}F_{3}NO_{4}S C, 38,17/38,40; H, 2,85/2,90; N, 4,95/4,80; F, 20,12/19,75; S, 11,32/11,12.

Etapa c

Preparación de éster metílico del ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico

El ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico sólido (1,47 g, 0,00519 mol) y catalizador de ácido p-toluenosulfónico (17,1 mg) se disolvió en metanol (125 ml). La mezcla en agitación se llevó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 51 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando un sólido. El producto se repartió entre éter dietílico (200 ml) y carbonato potásico acuoso saturado (75 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se lavó con agua (75 ml) y salmuera (75 ml), se secó sobre carbonato potásico anhidro y se concentró al vacío, produciendo 0,15 g de un sólido blanquecino; rendimiento del 10%; ^{1}H RMN (40 MHz; CDCl_{3}) \delta 8,23-8,19 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,83 (s, 6H); ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -120,79 a -121,02 (m), -153,69 a -153,80.

Etapa d

Preparación de éster metílico del ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico

A una solución fría (-78ºC) agitada compuesta por 2-cloro-4-yodoanilina (0,143 g, 5,64 x 10^{-4} mol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió solución de diisopropilamida de litio disponible en el mercado (Aldrich, 2,0 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno, 0,300 ml, 6,0 x 10^{-4} mol). Después de agitar durante 5 minutos, se añadió mediante una jeringa una solución compuesta por éster metílico del ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluoro-benzoico (0,15 g, 5,0 x 10^{-4} mol) en tetrahidrofurano (10 ml). El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se repartió entre éter dietílico (125 mg) y bicarbonato sódico acuoso saturado (125 ml). La fase de bicarbonato acuoso se extrajo con una porción más (125 ml) de éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío, dando un aceite amarillo. El aceite se cristalizó en heptano-acetato de etilo, dando 0,060 g de un polvo blanquecino; rendimiento del 23%; p.f. 154-156ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 9,74 (s, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,73-6,69 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,83 (s, 3H); ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -123,90 (d), -139,55 (d).

Ejemplo 2C Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida (PD 219622)

Etapa a

Preparación de 1-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno

A una solución agitada compuesta por bis-4-metoxibencilamina (2,5 g, 9,7 x 10^{-3} mol) y diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,7 x 10^{-3} mol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió directamente cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo líquido (2,26 g, 9,5 x 10^{-3} mol). La mezcla se agitó fría durante diez minutos. El baño de agua enfriada con hielo se retiró y la mezcla se agitó durante 15 minutos más, después se diluyó con diclorometano a un volumen de 350 ml y se lavó con cloruro amónico acuoso saturado (200 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, produciendo 4,99 g de un sólido blanco pegajoso. El producto bruto se recristalizó en hexano-acetona, produciendo 3,00 g de agujas blancas; rendimiento del 70%; p.f. 87-90ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) \delta 7,64-7,58 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), [6,97 (d, 4H, J = 8,5 Hz), 6,75 (d, 4H, J = 8,8 Hz) AB c], 4,33 (s, 4H), 3,76 (s, 6H); ^{19}F RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -125,44 a -125,56 (m), -128,61 a -128,72 (m), -156,91 a -157,03 (m); MS (APCl+) 121 (M-330, 100); (APCl-) 330 (M-121, 18), 195 (M-256, 100); IR (KBr) 1612, 1517, 1506, 1465, 1258, 1240, 1156, 1037, 1030 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{22}H_{20}F_{3}NO_{4}S C, 58,53/57,98; H, 4,47/4,61; N, 3,10/2,85.

Etapa b

Preparación de ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoico

A una solución agitada compuesta por 1-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenceno (2,95 g, 6,5 x 10^{-3} mol) en tetrahidrofurano (60 ml) a -78ºC se le añadió una solución compuesta por diisopropilamina de litio 2,0 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (Aldrich, 3,35 ml, 6,7 x 10^{-3} mol). Después de varios minutos de agitación, la solución oscura se transfirió mediante una cánula durante cinco minutos a una solución en agitación compuesta por dióxido de carbono (exceso) en éter dietílico a -78ºC. Se formó inmediatamente un precipitado blanco. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 200 ml de ácido clorhídrico acuoso diluido. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando 2,82 g de un sólido blanquecino. La recristalización en diclorometano (150 ml) produjo 2,10 g del producto en polvo blanco; prendimiento del 65%; p.f. 158-161ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 7,80-7,76 (m, 1H), 7,05-6,74 (AB c, 8H, J = 8,6 Hz), 4,33 (s, 4H), 3,66 (s, 6H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -123,28 a -123,36 (m), -124,12 a -124,21 (m), -155,41 a -155,53 (m); MS (APCl-) 494 (M-1, 47), 126 (89), 195 (100); IR (KBr) 3420, 2954, 2838, 1695, 1613, 1512, 1347, 1238, 1152, 1079 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{23}H_{20}F_{3}NO_{6}S C, 55,76/55,85; H, 4,07/4,02; N, 2,83/2,71; F, 11,50/11,41; S, 6,47/6,25.

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Etapa c

Preparación de ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico (PD 215729)

A una solución agitada compuesta por 2-cloro-4-yodoanilina (0,53 g, 2,0 x 10^{-3} mol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución compuesta por bis(trimetilsilil)amida de litio 1,0 M en tetrahidrofurano (Aldrich, 4,1 ml, 4,1 x 10^{-3} mol). En unos minutos la solución se convirtió en una suspensión verde clara pegajosa. A esta mezcla se le añadió una solución compuesta por 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoato de litio en tetrahidrofurano, que se preparó mediante la adición de 2,0 ml de la solución de bis(trimetilsilil)amida de litio de Aldrich (0,0020 mmol) a una solución compuesta por ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoico (1,00 g, 2,0 x 10^{-3}) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y después se concentró al vacío hasta un semisólido bruto. El semisólido se recogió en éter dietílico (250 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso al 1% (150 ml). Después, la fase de éter se lavó con agua neutra (200 ml, pH 4 después del lavado), con una segunda porción de agua (200 ml, pH 6 después del lavado) y con salmuera (200 ml). Después, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío, dando 1,88 g de un residuo pegajoso que se cristalizó en tolueno-heptano, produciendo 1,12 g de un polvo blanco; rendimiento del 76%; p.f. 162-166ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 9,86 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,60 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz), 7,06-7,04/6,78-6,75 (AB c, 8H, J = 8,5 Hz), 6,93-6,89 (m, 1H), 4,31 (s, 4H), 3,66 (s, 6H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -127,22 (d), -141,36 (d); MS (APCl+) 729 (M+1, 1), 256 (50), 121 (100); (APCl-) 727 (M-1, 100); IR (KBr) 1698, 1673, 1513, 1251 cm^{1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{29}H_{24}ClF_{2}IN_{2}O_{6}S C, 47,78/47,93; H, 3,32/3,33; N, 3,84/3,80; Cl, 4,86/4,84; F, 5,21/5,46; I, 17,41/17,16; S, 4,40/4,29.

Etapa d

Preparación de 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-diflurobenzamida (PD 218774)

A una solución agitada de ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico (0,935 g, 1,28 x 10^{-3} mol), clorhidrato de ciclopropilmetoxilamina (0,175 g, 1,42 x 10^{-3} mol) y diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,26 x 10^{-3} mol) en una mezcla 1:1 v/v de tetrahidrofurano-diclorometano (50 ml) se le añadió PyBOP sólido (hexafluorofosfato de [benzotriazoliloxi]tripirrolidinofosfonio, Advanced CemTech, 0,76 g, 1,46 x 10^{-3} mol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y después se evaporó hasta un residuo bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice. La elución con un gradiente (de diclorometano al 25% a diclorometano al 75% en hexanos) produjo 0,63 g del producto en polvo blanquecino; rendimiento del 62%; p.f. 70 \rightarrow 300ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 11,92 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,82-6,54 (AB c, 8 Hz, J = 8,3 Hz), 6,59-6,54 (m, 1H), 4,09 (s, 4H), 3,46 (s, 6H), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,30-0,25 (m, 2H), 0,03-0,00 (m, 2H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -129,05 (s), -140,23 (d, J = 18,3 Hz); MS (APCl+) 798 (M+1, 70); (APCl-) 796 (M-1, 15), 726 (50), 131 (100); IR (KBr) 1642, 1611, 1584, 1513, 1478 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{33}H_{31}ClF_{2}IN_{3}O_{6}S C, 49,67/49,88; H, 3,92/3,95; N, 5,27/5,19.

Etapa e

Preparación de 2-(2-cloro-4-yodofoenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida (PD 219622)

Una solución de reacción compuesta por 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluorobenzamida (0,1010 g, 1,266 x 10^{-4} mol) en ácido trifluoroacético (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró al vacío y el precipitado se aclaró con hexanos, produciendo 28,6 mg de un polvo lavanda pálido; rendimiento del 42%; p.f. 219-227ºC DESC.; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 11,89 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 7,60 (s, 3H), 7,55 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,63-6,59 (m, 1H), 3,40 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 0,90-0,80 (m, 1H), 0,30-0,26 (m, 2H), 0,05-0,00 (m, 2H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -130,61 (s), -140,38 (d, J = 21,4 Hz); MS (APCl+) 558 (M+1, 70), 282 (100); (APCl-) 556 (M-1, 73), 486 (100); IR (KBr) 3390, 3283, 1652, 1513, 1477, 1163 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{17}H_{15}ClF_{2}IN_{3}O_{4}S \cdot 0,1 C_{2}HF_{3}O_{2} C, 36,30/36,31; H, 2,67/2,55; N, 7,38/7,00.

Ejemplo 3C Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida (PD 224213)

A una solución agitada compuesta por ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico (0,67 g, 9,2 x 10^{-4} mol), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (0,113 g, 9,65 x 10^{-4} mol) y diisopropiletilamina (0,50 ml, 2,9 x 10^{-3} mol) en una mezcla 1:1 v/v de tetrahidrofurano-diclorometano (20 ml) se le añadió PyBOP (hexafluorofosfato de [benzotriazoliloxi]tripirrolidinofosfonio, Advanced ChemTech, 0,52 g, 1,0 x 10^{-3} mol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se concentró al vacío hasta un aceite amarillo y se cristalizó en metanol, produciendo 0,35 g de un intermedio amorfo blanquecino; rendimiento del 46%; el intermedio se disolvió en ácido trifluoroacético (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró al vacío para recoger el precipitado, que se recristalizó en metanol-cloroformo, produciendo 0,055 g, de un producto en polvo castaño; rendimiento del 26% del intermedio; p.f. 230-236ºC DESC.; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 11,73 (s, 1H), 9,46 (s,1H), 9,38 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,50 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,82-6,78 (m, 1H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -130-83 (s), -139,24 (s); MS (APCl+) 504 (M+1, 53), 488 (90), 471 (100); (APCl-) 502 (M-1, 12), 486 (100); IR (KBr) 3295, 1652, 1636, 1519, 1477, 1315, 1157 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{13}H_{9}ClF_{2}IN_{3}O_{4}S \cdot 0,41 CHCl_{3} C, 29,15/29,05; H, 1,72/1,66; N, 7,60/7,21.

Ejemplo 4C Preparación de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzoico (PD 215730)

Se disolvió ácido 5-bis-(4-metoxibencil)sulfamoil-2-(2-cloro-4-yodofenilamino)-3,4-difluorobenzoico sólido (0,0995 g, 1,36 x 10^{-4} mol) en ácido trifluoroacético (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. La mezcla se filtró al vacío para aislar 55,2 mg de un precipitado blanco fino. El producto bruto se recristalizó en cloroformo, produciendo 31,8 mg del producto sólido blanco mullido; rendimiento del 48%; p.f. 295-296ºC DESC.; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 9,77 (s, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,82 (s, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,97-6,92 (m, 1H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -128,47 (s), -141,13 (d, 19,8 Hz); MS (APCl+) 489 (M+1, 5), 102 (100); (APCl-) 491 (32), 490 (18), 489 (100), 488 (18), 487 (M-1, 75); IR (KBr) 3372, 3244, 1688 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{13}H_{8}ClF_{2}IN_{2}O_{4}S C, 31,96/32,19; H, 1,65/1,81; N, 5,73/5,37.

Ejemplo 5C Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-benzamida (PD 250253)

Etapa a

Preparación de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-benzoico (PD 224339)

A una solución agitada compuesta por ácido 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoico (1,00 g, 3,53 x 10^{-3} mol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno se le añadió una solución 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (Aldrich, 3,6 ml, 3,6 x 10^{-3} mol). Se añadió mediante una cánula una suspensión de bis(trimetilsilil)amida de litio (7,2 ml, 7,2 x 10^{-3} mol) formada mediante la adición de una solución 1,0 M compuesta por 2-cloro-4-yodoanilina (0,94 g, 3,63 x 10^{-3} mol) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78ºC a la suspensión de 5-dimetilsulfamoil-2,3,4-trifluorobenzoato de litio. El baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. La mezcla se concentró la vacío hasta un sólido bruto. El producto bruto se suspendió en éter dietílico (200 ml), a cuya suspensión se le introdujo gas cloruro de hidrógeno, produciendo un precipitado blanco. El precipitado se concentró al vacío, dando un sólido de color sin brillo, que se trituró con hexanos-diclorometano, produciendo 1,31 g del producto en polvo blanco; rendimiento del 72%; p.f. 218-222ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 9,89 (s, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,58 (dd, 1H, J = 8,5, 1,9 Hz), 7,03 (dd, 1H, J = 8,3, 6,6 Hz), 2,71 (s, 6H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -125,58 (d, J = 18,3 Hz), -140,14 (d, J = 16,8 Hz); MS (APCl+) 519 (40), 518 (15), 517 (M+1, 100); (APCl-) 517 (6), 516 (2), 515 (M-1, 5), 480 (45), 127 (100); IR (KBr) 3346, 1665, 1487, 1283 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{15}H_{12}ClF_{2}IN_{2}O_{4}S C, 34,87/34,98; H, 2,34/2,32; N, 5,42/5,32.

Etapa b

Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-benzamida

A una suspensión compuesta por ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-benzoico (0,5 g, 9,68 x 10^{-4}mol) y clorhidrato de ciclopropilmetoxilamina (0,13 g, 1,05 x 10^{-3} mol) en una mezcla 1:1 v/v de diclorometano-tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió diisopropiletilamina (0,65 ml, 3,73 x 10^{-3} mol) seguido de la adición de PyBOP sólido (0,55 g, 1,06 x 10^{-3} mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla se concentró al vacío hasta un aceite rojo. El producto bruto se trató con ácido clorhídrico acuoso al 10% (150 ml) y se extrajo con éter dietílico (150 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío hasta un sólido bruto. El sólido se trituró con diclorometano-hexanos y se recuperó por filtración al vacío, produciendo 0,3558 g del producto en polvo blanco; rendimiento del 63%; p.f. 222-225ºC DESC.; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 11,97 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 1,9 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,70 (dd, 1H, 8,4, 6,3 Hz), 3,43 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,53 (s, 6H), 0,87-0,83 (m, 1H), 0,30-0,25 (m, 2H), 0,03-0,00 (m, 2H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -127,67 (d, J = 19,8 Hz), -139,32 (d, J = 19,8 Hz); MS (APCl+) 586 (M+1, 100); (APCl-) 584 (M-1, 40), 514 (100); IR (KBr) 3263, 1644, 1585, 1507, 1480 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{19}H_{19}ClF_{2}IN_{3}O_{4}S C, 38,96/39,08; H, 3,27/3,18; N, 7,17/7,17.

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Ejemplo 6C Preparación de N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida (PD 252745)

Etapa a

Preparación de ácido 3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico (PD 224340)

Mismo procedimiento y misma escala del Ejemplo 4C, Etapa a, con la excepción de que se usó 4-yodo-2-metilanilina en lugar de 2-cloro-4-yodoanilina; se produjeron 0,9592 g del producto en polvo blanquecino; rendimiento del 55; p.f. 235-238ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 9,69 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 6,1 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,3, 1,7 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,3, 5,4 Hz), 2,70 (s, 6H), 2,21 (s, 3H); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta -126,25 (d, J = 16,8 Hz); -142,74 (d, J = 19,8 Hz); MS (APCl+) 497 (M+1, 69), 357 (70), 316 (100); (APCl-) 495 (M-1, 3), 127 (100); IR (KBr) 3240, 1686, 1512, 1473, 1341, 1151 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{16}H_{15}F_{2}IN_{2}O_{4}S C, 38,72(37,70; H, 3,05/3,01; N, 5,64/5,49.

Etapa b

Preparación de N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-dimetilsulfamoil-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida

Mismo procedimiento y misma escala que en el Ejemplo 4C, Etapa b, con la excepción de que el producto se purificó por recristalización en etanol absoluto, produciendo 0,1718 g del producto microcristalino amarillo pálido; rendimiento del 28%; p.f. 171-172ºC; ^{1}H RMN (400 MHz; DMSO) \delta 11,79 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,36 (s, 1H), 7,21 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,54 (dd, 1H, 8,2, 4,3 Hz), 3,30 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 2,52 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 0,85-0,75 (m, 1H), 0,29 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 0,01 (d, 2H, J = 4,1 Hz); ^{19}F RMN (376 MHz; DMSO) \delta-128,94 (s), -143,32 (d, J = 19,8 Hz); MS (APCl+) 566 (M+1, 100); (APCl-) 564 (M-1, 85), 494 (100); IR (KBr) 1649, 1609, 1588, 1512, 1475 cm^{-1}; Análisis calculado/encontrado para: C_{20}H_{22}F_{2}IN_{3}O_{4}S C, 42,49/42,42; H, 3,92/3,78; N,
7,43/7,40.

Ejemplo 7C Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-dimetilsulfamoil-benzamida

Etapa a

Preparación de 4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida

A una solución agitada compuesta por cloruro de para-toluenosulfonilo en diclorometano a 0ºC se le introduce exceso de dimetilamina gaseosa. El precipitado se retira por filtración y el filtrado se concentra al vacío, obteniendo el producto.

Etapa b

Preparación de 4-metil-3-nitro-benceno-N,N-dimetilsulfonamida

A una solución agitada suavemente compuesta por 1 equivalente molar de ácido nítrico fumante en exceso de ácido sulfúrico concentrado se le añade 1 equivalente molar de 4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida en incrementos. La mezcla se agita durante una hora y después se vierte sobre agua congelada. La mezcla se extrae con un disolvente adecuado como éter dietílico o diclorometano. La fase orgánica se seca sobre un agente secante adecuado como sulfato de magnesio y se concentra al vacío, produciendo el producto bruto que se purifica mediante procedimientos convencionales tales como cromatografía o cristalización en un disolvente como cloroformo o heptano.

Etapa c

Preparación de 3-amino-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida

El compuesto 4-metil-3-nitro-benceno-N,N-dimetilsulfonamida se disuelve en etanol. Se añade un catalizador como níquel Raney y la mezcla se hidrogena en un agitador. El catalizador se retira por filtración. El disolvente se retira al vacío, dando un producto que puede purificarse si es necesario por cromatografía o cristalización en un disolvente apropiado como cloroformo o heptano-acetato de etilo.

Etapa d

Preparación de 3-fluoro-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida

El compuesto 3-amino-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida se diazotiza con un nitrito de alquilo como nitrito de terc-butilo en condiciones anhidras en un disolvente no reactivo como tetrahidrofurano o diclorometano. Después, las especies de diazonio intermedias se tratan con fluoruro de piridinio, dando el producto, que puede purificarse por cromatografía o cristalización.

Etapa e

Preparación de ácido 4-dimetilsulfamoil-2-fluoro-benzoico

Una mezcla compuesta por 3-fluoro-4-metil-benceno-N,N-dimetilsulfonamida y permanganato potásico (2,2 equivalentes molares) en agua se lleva a reflujo durante cuatro horas. La mezcla de reacción se filtra a través de celite. El filtrado se trata con carbono activado y se filtra de nuevo a través de celite preparado recientemente. El segundo filtrado se acidifica con ácido clorhídrico concentrado a pH 0. La mezcla se deja enfriar y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre un agente secante como sulfato de magnesio y se concentra al vacío. El producto puede purificarse por recristalización en un disolvente apropiado como etanol o cloroformo.

Etapa f

Preparación de ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico

A una solución fría (-78ºC) agitada compuesta por 2-cloro-4-yodoanilina (1 equivalente molar) en tetrahidrofurano anhidro en una atmósfera de nitrógeno se le añade una solución de diiisopropilamida de litio disponible en el mercado (Aldrich, 2,0 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno, 1 equivalente molar). Después de agitar durante 5 minutos, se añade una solución compuesta por ácido 4-dimetilsulfamoil-2-fluoro-benzoico (1 equivalente molar) en tetrahidrofurano. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla de reacción se agita durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se reparte entre éter dietílico y ácido clorhídrico acuoso diluido. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío, produciendo un producto que puede purificarse por cromatografía o recristalización en un disolvente apropiado como cloroformo o heptano-etanol.

Etapa g

Preparación de O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico

Una solución compuesta por ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico, O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-hidroxilamina (1,25 equivalentes molares), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (1,25 equivalentes molares) y diisopropiletilamina (3 equivalentes molares) en 1:1 v/v de tetrahidrofurano-diclorometano se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida; la elución con diclorometano produce el producto deseado. El producto puede recristalizarse con un disolvente apropiado como metanol si es necesaria purificación adicional.

Etapa h

Preparación de 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-N-hidroxi-benzamida

El compuesto O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-oxiamida del ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-dimetilsulfamoil-benzoico se disuelve en un disolvente saturado con cloruro de hidrógeno apropiado como metanol o etanol. Una vez que es homogénea, la solución se concentra al vacío, dando el producto deseado. El producto puede triturarse con un disolvente apropiado como cloroformo o diclorometano si es necesaria purificación adicional.

F. Otras realizaciones

A partir de la descripción y los ejemplos anteriores, y de las reivindicaciones que se muestran a continuación, las características esenciales de la invención son fácilmente aparentes. El alcance de la invención también abarca diversas modificaciones y adaptaciones dentro del conocimiento de un especialista habitual en la técnica. Los ejemplos incluyen un compuesto descrito modificado mediante la adición o retirada de un grupo protector, o un éster, sal farmacéutica, hidrato, ácido o amida de un compuesto descrito.

Claims (123)

1. Uso de un inhibidor MEK seleccionado entre: un compuesto de fórmula (I):

30

R_{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4}, (fenil)alquenilo C_{3-4}, (fenil)alquinilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{14}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, (CH_{2})_{2-4}-OR_{C} o (CH_{2})_{2-4}-NR_{C}R_{D};

R_{2} es H, alquilo C_{1-4}, fenilo, cicloalquilo C_{3-6}, radical heterocíclico C_{3-6} o (cicloalquil C_{3-6})metilo;

cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, F, NO_{2}, Br y Cl;

R_{5} se selecciona entre H y F;

R_{6} es H, F, Cl o CH_{3};

cada uno de R_{C} y R_{D} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6} y fenilo; o NR_{C}R_{D} puede ser un anillo piperidino, morfolino o N-(alquil C_{1-6})piperazino;

en el que cada radical hidrocarburo anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}; y

en el que cada radical hidrocarburo anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxilo, amino y NO_{2}.

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster C_{1-8} del mismo para la fabricación de agentes farmacéuticos para el tratamiento del dolor crónico.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho dolor se selecciona entre dolor neuropático, dolor idiopático y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia vitamínica, uremia o hipotiroidismo.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho dolor es un tipo de dolor neuropático.

4. El uso de la reivindicación 3, en el que dicho dolor neuropático se asocia con uno de los siguientes: inflamación, dolor postoperatorio, dolor del miembro fantasma, dolor por quemadura, gota, neuralgia del trigémino, dolor herpético y postherpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección viral, lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión de tejidos, amputación de miembros, dolor post-operatorio, dolor de artritis y cualquier otra lesión nerviosa entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central, ambos inclusive.

5. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho dolor crónico se asocia con alcoholismo crónico, deficiencia vitamínica, uremia o hipotiroidismo.

6. El uso de la reivindicación 2, en el que dicho dolor crónico se asocia con dolor idiopático.

7. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho dolor crónico se asocia con inflamación.

8. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho dolor crónico se asocia con artritis.

9. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho dolor crónico se asocia con dolor post-operatorio.

10. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{3} es bromo o cloro.

11. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{4} es fluoro.

12. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{5} es H.

13. El uso de la reivindicación 12, en el que cada uno de R_{4} y R_{5} es H.

14. El uso de la reivindicación 1, en el que cada uno de R_{4} y R_{5} es fluoro.

15. El uso de la reivindicación 14, en el que R_{3} es bromo.

16. El uso de la reivindicación 14, en el que R_{3} es fluoro.

17. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{4} es nitro.

18. El uso de la reivindicación 16, en el que R_{5} es H.

19. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{6} es cloro.

20. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{6} es metilo.

21. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{1} es H o alquilo C_{1}-C_{4}, y R_{2} es H.

22. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{1} es (cicloalquil C_{3}-C_{6})metilo.

23. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{1} es H.

24. El uso de la reivindicación 1, en el que R_{1} es (CH_{2})_{2-4} o (CH_{2})_{2-4} NR_{c}R_{D}.

25. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor MEK tiene la estructura seleccionada entre: ácido 4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfónico; 4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; ácido 3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfónico; 3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; ácido 3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfónico; 3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfónico; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; ácido 2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfónico; N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfonamida; y N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-encenosulfonamida.

26. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de MEK tiene la estructura seleccionada entre: ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-bencenosulfónico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-bencenosulfonamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-bencenosulfónico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-bencenosulfónico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-bencenosulfonamida; ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-bencenosulfónico; 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfónico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-bencenosulfonamida; y 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-bencenosulfonamida.

27. El uso de un inhibidor seleccionado entre un compuesto que tiene la fórmula (II)A:

31

W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B} o NR_{2}(CH_{2})_{2-4} NR_{A}R_{B};

R_{1} es H, alquilo C_{1-8},alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4}, (fenil)alquenilo C_{3-4}, (fenil)alquinilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8}) alquilo C_{1-4}, (radical heterocíclico C_{3-8}) alquenilo C_{3-4}, (radical heterocíclico C_{3-8}) alquinilo C_{3-4} o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B};

R_{2} es H, fenilo, alquilo C_{1-4},alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, o (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4};

R_{A} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)alquilo C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquilo C_{3-6} o [(aminosulfonil)cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4};

R_{B} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o arilo C_{6-8};

R_{3} es halo, NO_{2}, SO_{2}NR_{I}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F}, SO_{2}NR_{I}R_{K} o (CO)T.

T es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, (NR_{E}R_{F})alquilo C_{1-4}, OR_{F}, NR_{I}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F} o NR_{E}R_{F};

R_{4} es H o F;

R_{5} es H, metilo, halo o NO_{2};

R_{6} es H, metilo, halo o NO_{2};

Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;

cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C_{1-4}, SO_{2}NR_{J}(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}, (CO)(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}, (CO)NR_{J}(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}, (CO)O(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}, SO_{2}NR_{G}R_{H}, y (CO)NR_{G}R_{H}; con la condición de que cuando Ar es un piridilo, cada uno de R_{7} y R_{8} es H;

cada uno de R_{C}, R_{D}, R_{E}, R_{F}, R_{G} y R_{H} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6} y fenilo; cada uno de NR_{C}R_{D}, NR_{E}R_{F} y NR_{G}R_{H} también puede ser independientemente morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo;

cada uno de R_{I} y R_{J} es independientemente H, metilo o etilo;

R_{K} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6} o fenilo;

X es O, S o NH

en el que cada radical hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{1-4}, alquinilo C_{1-4}, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxilo, amino y NO_{2};

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster C_{1-7} del mismo para la fabricación de agentes farmacéuticos para el tratamiento del dolor crónico.

28. El uso de la reivindicación 27, en el que dicho dolor crónico se selecciona entre dolor neuropático, y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia vitamínica, uremia o hipotiroidismo.

29. El uso de la reivindicación 28, en el que dicho dolor crónico es un tipo de dolor neuropático.

30. El uso de la reivindicación 29, en el que dicho dolor neuropático se asocia con uno de los siguientes: inflamación, dolor postoperatorio, dolor del miembro fantasma, dolor por quemadura, gota, neuralgia del trigémino, dolor herpético y postherpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección viral, lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión de tejidos, amputación de miembros, dolor post-operatorio, dolor de artritis y cualquier otra lesión nerviosa entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central, ambos inclusive.

31. El uso de la reivindicación 28, en el que dicho dolor crónico se asocia con alcoholismo crónico, deficiencia vitamínica, uremia o hipotiroidismo.

32. El uso de la reivindicación 28, en el que dicho dolor crónico se asocia con dolor idiopático.

33. El uso de la reivindicación 27, en el que dicho dolor crónico se asocia con inflamación.

34. El uso de la reivindicación 27, en el que dicho dolor crónico se asocia con artritis.

35. El uso de la reivindicación 27, en el que dicho dolor crónico se asocia con dolor post-operatorio.

36. Uso de la reivindicación 27, que tiene la fórmula (I)A:

32

en la que

W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B} o NR_{2}(CH_{2})_{2-4} NR_{A}R_{B};

R_{1} es H, alquilo C_{1-8},alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4}, (fenil)alquenilo C_{3-4}, (fenil)alquinilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8}) alquilo C_{1-4}, (radical heterocíclico C_{3-8}) alquenilo C_{3-4}, (radical heterocíclico C_{3-8}) alquinilo C_{3-4} o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B};

R_{2} es H, fenilo, alquilo C_{1-4},alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, o (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4};

R_{A} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)alquilo C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquilo C_{3-6} o [(aminosulfonil)cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4};

R_{B} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o arilo C_{6-8};

R_{3} es halo, NO_{2}, SO_{2}NR_{I}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F}, SO_{2}NR_{I}R_{K} o (CO)T.

T es alquilo C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-8}, (NR_{E}R_{F})alquilo C_{1-4}, OR_{F}, NR_{I}(CH_{2})_{2-4}NR_{E}R_{F} o NR_{E}R_{F};

R_{4} es H o F;

R_{5} es H, metilo, halo o NO_{2};

R_{6} es H, metilo, halo o NO_{2};

cada uno de R_{7} y R_{8} se selecciona independientemente entre H, halo, alquilo C_{1-4}, SO_{2}NR_{J}(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}, (CO)(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}, (CO)NR_{J}(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}, (CO)O(CH_{2})_{2-4}NR_{G}R_{H}, SO_{2}NR_{G}R_{H}, y (CO)NR_{G}R_{H};

cada uno de R_{C}, R_{D}, R_{E}, R_{F}, R_{G} y R_{H} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6} y fenilo; cada uno de NR_{C}R_{D}, NR_{E}R_{F} y NR_{G}R_{H} también puede ser independientemente morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo;

cada uno de R_{I} y R_{J} es independientemente H, metilo o etilo;

R_{K} es alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6} o fenilo;

X es O, S o NH; y

en el que cada radical hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{1-4}, alquinilo C_{1-4}, fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez sustituido con entre 1 y 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxilo, amino y NO_{2};

o una sal farmacéuticamente aceptable o éster C_{1-7} de los mismos.

37. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{3} es NO_{2}.

38. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{4} es fluoro.

39. Uso de la reivindicación 27, en el que cada uno de R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H y fluoro.

40. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{5} es metilo, fluoro o cloro.

41. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{6} es metilo, cloro, fluoro, nitro o hidrógeno.

42. Uso de la reivindicación 41, en el que R_{6} es H.

43. Uso de la reivindicación 41, en el que R_{6} es fluoro.

44. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{k} es metilo o etilo.

45. Uso de de la reivindicación 27, en el que R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenilo, fenetilo, alilo, alquenilo C_{2-5},cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, (cicloalquil C_{3-5})-alquilo C_{1-2}, (radical heterocíclico C_{3-5}) alquilo C_{1-2}, o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}.

46. Uso de la reivindicación 45, en el que R_{1} es H o(cicloalquil C_{3-4})-alquilo C_{1-2}.

47. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{2} es H o metilo.

48. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{A} tiene al menos un sustituyente hidroxilo.

49. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, fenilo, 2-piperidin-2-il-etilo, 2,3-dihiroxi-propil, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etilo, o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es H, o en el que R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo.

50. Uso de la reivindicación 27, en el que W es NR_{A}R_{B} o NR_{2}NR_{A}R_{B}.

51. Uso de la reivindicación 27, en el que W es NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B} o O(CH_{2})_{2-3}NR_{A}R_{B}.

52. Uso de la reivindicación 27, en el que W es NR_{2}OR_{1}.

53. Uso de la reivindicación 27, en el que W es OR_{B}.

54. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{7} está en la posición para con relación a x.

55. Uso de la reivindicación 54, en el que R_{7} es yodo.

56. Uso de la reivindicación 27, en el que R_{8} está en la posición orto con relación a x.

57. Uso de la reivindicación 27 que tiene la fórmula ácido 2,4-bis-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico.

58. Uso de la reivindicación 27, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-(4-sulfamoil-fenilamino)-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-fenilamino-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-fenoxi-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-fenilsulfanilbenzoico; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-4-(metil-fenil-amino)-5-nitrobenzoico; benzamida, 2-[(2-cloro-4-yodofenil)amino]-3-fluoro-N-hidroxi-4-[[4-[[(2-hidroxietil)amino]-carbonil]fenil]amino]-5-nitro-; benzamida, 2-[(2-cloro-4-yodofenil)amino]-4-[[4-[(dimetilamino)carbonil]fenil]amino]-3-fluoro-N-hidroxi-5-nitro-; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,5-difluoro-4-fenilamino)-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-4-(3-sulfamoil-fenilamino)-benzoico; y ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-4-(2-sulfamoil-fenilamino)-benzoico; y los correspondientes ácidos hidroxámicos y ciclopropilmetil hidroximatos.

59. Uso de un inhibidor de MEK seleccionado entre un compuesto de fórmula (I)B:

33

en la que

W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B}, O(CH_{2})_{1-4}NR_{A}R_{B} o NR_{2}(CH_{2})_{1-4}NR_{A}R_{B};

O(CH_{2})_{1-4}OR_{1}, o NR_{2}(CH_{2})_{1-4}OR_{1};

R_{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4}, (fenil)alquenilo C_{3-4}, (fenil)alquinilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (radical heterocíclico (C_{3-8})alquenilo C_{3-4} o (radical heterocíclico C_{3-8})alquinilo C_{3-4};

cada uno de R_{2} y R_{3} es independientemente H, fenilo, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4};

cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es independientemente H, Cl, F o Br;

R_{A} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)fenilo, [(aminosulfonil)fenil]alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)alquilo C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquil C_{3-6} o [(aminosulfonil)cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4};

R_{B} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o fenilo;

J es SR_{C}, OR_{C}, SO_{2}R_{C}, SOR_{C}, SO_{2}NR_{D}R_{E}, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, -M'E'G', (radical heterocíclico)-M'-E'-G' o (cicloalquil)-M'-E'-G';

M' es O, SO, SO_{2}, NR_{E}, (CO)NR_{E}, NR_{E}(CO), SO_{2}NR_{E}, NR_{E}SO_{2} o CH_{2};

E' está ausente (un enlace covalente), (CH_{2})_{1-4} o (CH_{2})_{m}O(CH)_{p} en el que 1 \leq (cada uno de m y p, independientemente) \leq 3 y 2 \leq (m + p) \leq 4;

G' es OR_{3}, SO_{2}R_{C} o NR_{F}R_{G}; con la condición de que cuando p = 1, entonces G' es H;

cada uno de R_{C}, R_{D}, R_{E}, R_{F} y R_{G} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6}, radical heterocíclico C_{3-6} y fenilo; NR_{F}R_{G} y NR_{D}R_{E} también pueden seleccionarse independientemente entre morfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo;

R_{10} e H, alquilo C_{1-4}, halo, NO_{2} o SO_{2}NR_{H}R_{I}; y

R_{11} es H, halo o NO_{2};

en el que cada radical hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, fenilo, hidroxi, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxi, amino y NO_{2};

o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster C_{1-7} del mismo para la fabricación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento del dolor crónico.

60. El uso de la reivindicación 59, en el que dicho dolor crónico se selecciona entre dolor neuropático, dolor idiopático y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia vitamínica, uremia o hipotiroidismo.

61. El uso de la reivindicación 60, en el que dicho dolor crónico es un tipo de dolor neuropático.

62. El uso de la reivindicación 61, en el que dicho dolor neuropático se asocia con uno de los siguientes: inflamación, dolor postoperatorio, dolor del miembro fantasma, dolor por quemadura, gota, neuralgia del trigémino, dolor herpético y postherpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección viral, lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión de tejidos, amputación de miembros, dolor post-operatorio, dolor de artritis y cualquier otra lesión nerviosa entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central, ambos inclusive.

63. El uso de la reivindicación 60, en el que dicho dolor crónico se asocia con alcoholismo crónico, deficiencia vitamínica, uremia o hipotiroidismo.

64. El uso de la reivindicación 60, en el que dicho dolor crónico se asocia con dolor idiopático.

65. El uso de la reivindicación 59, en el que dicho dolor crónico se asocia con inflamación.

66. El uso de la reivindicación 59, en el que dicho dolor crónico se asocia con artritis.

67. El uso de la reivindicación 59, en el que dicho dolor crónico se asocia con dolor post-operatorio.

68. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{c} es alquilo C_{1-2}.

69. Uso de la reivindicación 59, en el que W es alquilo OH.

70. Uso de la reivindicación 59, en el que W es NHOH.

71 Uso de la reivindicación 59, en el que W es NHO(ciclopropilmetil).

72. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{10} es metilo o cloro.

73 Uso de la reivindicación 59, en el que R_{11} es fluoro.

74. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{11} es H.

75. Uso de la reivindicación 59, en el que J es trihalometilo o metiltio.

76. Uso de la reivindicación 59, en el que J es 1,2,5-tiadiazol-3-ilo.

77. Uso de la reivindicación 59, en el que J es SO_{2}CH_{3}.

78. Uso de la reivindicación 59, en el que J es SOCH_{3}.

79. Uso de la reivindicación 59, en el que J es alquinilo C_{2-8} en el que el triple enlace está entre los átomos de carbono alfa y beta y el grupo fenilo.

80. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{1} tiene al menos un sustituyente hidroxilo.

81. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenetilo, alilo, alquenilo C_{3-5}, alquinilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquil C_{3-5})alquilo C_{1-2}, o (radical heterocíclico C_{3-5})alquilo C_{1-4}.

82. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{1} es H o (cicloalquil C_{3-4})alquilo C_{1-2}.

83. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{2} es H, metilo, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-5} o (cicloalquil C_{3-5})metilo.

84. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, alquinilo C_{2-4}, fenilo, 2-piperidin-1-il-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etil, o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es H; o en el que R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo.

85. Uso de la reivindicación 59, en el que cada uno de R_{2} y R_{6} es H y R_{5} es F.

86. Uso de la reivindicación 59, en el que cada uno de R_{4}, R_{5} y R_{6} es F.

87. Uso de la reivindicación 59, en el que cada uno de R_{4} y R_{5} es F y R_{6} es Br.

88. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{5} es F.

89. Uso de la reivindicación 59, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 4-fluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzoico; ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4-difluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoico; ácido 3,4,5-triflluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsufanil-fenilamino)-benzoico; ácido 2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-4-nitro-benzoico; ácido 3,4,5-trifluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 4-fluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4,5-trifluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzoico; ácido 4-fluoro-2-(4-metano-sulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzoico; ácido 2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-4-nitro-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzamida; y N-ciclopropilmetoxi-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida.

90. Uso de acuerdo con la reivindicación 59, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: 4-fluoro-N-hidroxi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; 3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-hidroxi-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida; 3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; N-hidroxi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-4-nitro-benzamida; 8-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-2-(2-metil-4-metilsulfanil-fenilamino)-benzamida; 4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-benzamida; y N-hidroxi-2-(4-metanosulfonil-2-metil-fenilamino)-4-nitrobenzamida.

91. Uso de la reivindicación 59, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 3,4-difluoro-2-(4-imidazol-1-il-2-metil-fenilamino)-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-imidazol-1-il-2-metil-fenilamino)-benzamida; 3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-imidazol-1-il-2-metil-fenilamino)-benzamida; ácido 3,4,5-trifluoro-2-(2-metil-4-[1,2,5]tiadiazol-3-il-fenilamino)-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(2-metil-4-[1,2,5]tiadiazol-3-il-fenilamino)-benzamida; 3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-2-(2-metil-4-[1,2,5]tiadiazol-3-il-fenilamino)-benzamida; ácido 2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-2-metil-fenilamino]-3,4,5-trifluorobenzoico; 2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-2-metil-fenilamino]-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; 2-[4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-2-metil-fenilamino]-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-benzamida; ácido 2-{4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-[1,2,5]tiadiazol-3-il]-2-metil-fenilamino}-3,4,5-trifluorobenzoico; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-{2-metil-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-[1,2,5]tiadiaxol-3-il]-fenilamino}-benzamida; y 3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-2-{2-metil-4-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)-[1,2,5]tiadiazol-3-il]-fenilamino}-benzamida.

92. Uso de la reivindicación 59, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-metilsulfanil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico; ácido 2-(2-cloro-metilsulfanil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; 5-bromo-2-(2-cloro-4-metilsulfanil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metilsulfanil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; 5-bromo-2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metilsulfanil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfonil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-[2-cloro-4-(3H-imidazol-1-il)-fenilamino]-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-[1,2,5-tiadiazol-3-il-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; ácido 2-[4-(2-cloro-4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-fenilamino]-3,4,5-trifluoro-benzoico; 2-[2-cloro-4-(4-cloro-[1,2,5]tiadiazol-3-il)-fenilamino]-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; ácido 2-{4-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-[1,2,5]tiadiazol-3-il]-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico; y 2-{2-cloro-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-[1,2,5]tiadiazol-3-il]-fenilamino}-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida.

93. Uso de la reivindicación 59, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico; ácido 5-bromo-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzamida; 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-benzamida; ácido 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-4-nitro-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzamida; 4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida; 5-bromo-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida; ácido 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-4-fluoro-benzamida; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida; 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida; 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-4-fluoro-benzamida; y 4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-metanosulfinil-2-metil-fenilamino)-benzamida.

94. Uso de la reivindicación 59, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico; ácido 5-bromo-2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-benzamida; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-hidroxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; ácido 2-(4-etinil-2-cloro-fenilamino)-4-nitro-benzoico2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida; 5-bromo-2-(4-etinil-2-cloro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-benzoico; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-benzamida; 5-bromo-2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(4-etinil-2-cloro-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-benzamida; 2-(4-etinil-2-cloro-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-4-fluoro-benzoico; 2-(2-cloro-4-etinil-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-metanosulfinil-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-benzamida; y ácido 2-(2-cloro-4-imidazol-1-il-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico.

95. Uso de un inhibidor de MEK seleccionado entre un compuesto de fórmula (I)C:

34

W es OR_{1}, NR_{2}OR_{1}, NR_{A}R_{B}, NR_{2}NR_{A}R_{B} o NR_{2}(CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B};

R_{1} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (fenil)alquilo C_{1-4}, (fenil)alquenilo C_{3-4}, (fenil)alquinilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})-alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquinilo C_{3-4} o (CH_{2})_{2-4}NR_{A}R_{B};

R_{2} es H, fenilo, alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4};

R_{A} es H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, (cicloalquil C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquenilo C_{3-4}, (cicloalquil C_{3-8})alquinilo C_{3-4}, radical heterocíclico C_{3-8}, (radical heterocíclico C_{3-8})alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)fenilo o [(aminosulfonil)fenil]alquilo C_{1-4}, (aminosulfonil)alquilo C_{1-6}, (aminosulfonil)cicloalquilo C_{3-6} o [(aminosulfonil)cicloalquil C_{3-6}]alquilo C_{1-4};

R_{B} es H, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{3-8}, alquinilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} o arilo C_{6-8};

R_{3} es H, F, Cl, Br o NO_{2};

R_{4} es H o F;

R_{5} es H, metilo o Cl;

R_{6} es H, alquilo C_{1-4}, hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o CH_{2}Ar, en el que Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;

R_{7} es H, alquilo C_{1-4}, hidroxietilo, hidroxipropilo, (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}), fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo o CH_{2}Ar en el que Ar es fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo;

cada uno de R_{C} y R_{D} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-4}, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-6}, radical heterocíclico C_{3-6} y fenilo; NR_{C}R_{D} también puede seleccionarse entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo;

en el que cada radical hidrocarburo o radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo C_{2-4}, alquinilo C_{2-4}, fenilo, hidroxi, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo C_{1-2}, hidroxi, amino y NO_{2};

o una sal farmacéuticamente aceptable y éster C_{1-7} del mismo para la fabricación de agentes farmacéuticos para el tratamiento del dolor crónico.

96. El uso de la reivindicación 95, en el que dicho dolor se selecciona entre dolor neuropático, dolor idiopático y dolor asociado con alcoholismo crónico, deficiencia vitamínica, uremia o hipotiroidismo.

97. El uso de la reivindicación 96, en el que dicho dolor es un tipo de dolor neuropático.

98. El uso de la reivindicación 97, en el que dicho dolor neuropático se asocia con uno de los siguientes: inflamación, dolor postoperatorio, dolor del miembro fantasma, dolor por quemadura, gota, neuralgia del trigémino, dolor herpético y postherpético agudo, causalgia, neuropatía diabética, avulsión del plexo, neuroma, vasculitis, infección viral, lesión por aplastamiento, lesión por constricción, lesión de tejidos, amputación de miembros, dolor post-operatorio, dolor de artritis y cualquier otra lesión nerviosa entre el sistema nervioso periférico y el sistema nervioso central, ambos inclusive.

99. El uso de la reivindicación 96, en el que dicho dolor crónico se asocia con alcoholismo crónico, deficiencia vitamínica, uremia o hipotiroidismo.

100. El uso de la reivindicación 96, en el que dicho dolor crónico se asocia con dolor idiopático.

101. El uso de la reivindicación 95, en el que dicho dolor crónico se asocia con inflamación.

102. El uso de la reivindicación 95, en el que dicho dolor crónico se asocia con artritis.

103. El uso de la reivindicación 95, en el que dicho dolor crónico se asocia con dolor post-operatorio.

104. Uso de la reivindicación 95, en el que el grupo sulfamoílo está entre meta y W(CO)- y para y el NH de unión.

105. Uso de la reivindicación 95, en el que el grupo sulfamoílo está entre meta y W(CO)- y para y el NH de unión.

106. Uso de la reivindicación 95, en el que R_{4} es fluoro.

107. Uso de la reivindicación 95, en el que R_{3} es fluoro.

108. Uso de la reivindicación 95, en el que R_{3} es H.

109. Uso de la reivindicación 95, en el que W es OH.

110. Uso de la reivindicación 95, en el que W es NR_{2}OR_{1}.

111. Uso de la reivindicación 109, en el que cada uno de R_{3} y R_{4} es fluoro.

112. Uso de la reivindicación 95, en el que R_{1} tiene al menos un sustituyente hidroxi.

113. Uso de la reivindicación 95, en el que R_{1} es H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, bencilo, fenetilo, alilo, alquenilo C_{3-5}, alquinilo C_{3-5}, cicloalquilo C_{3-6}, (cicloalquil C_{3-5})alquilo C_{1-2}, o (radical heterocíclico C_{3-5})alquilo C_{1-2}.

114. Uso de la reivindicación 113, en el que R_{1} es H o (cicloalquil C_{3-4})alquilo C_{1-2}.

115. Uso de la reivindicación 95, en el que R_{2} es H, metilo, alquinilo C_{3-4}, cicloalquilo C_{3-5} o (cicloalquil C_{3-5})metilo.

116. Uso de la reivindicación 59, en el que R_{A} es H, metilo, etilo, isobutilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, alquinilo C_{3-4}, fenilo, 2-piperidin-1-il-etilo, 2,3-dihidroxi-propilo, 3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]-propilo, 2-pirrolidin-1-il-etil, o 2-dietilamino-etilo; y R_{B} es H; o en el que R_{B} es metilo y R_{A} es fenilo.

117. Uso de la reivindicación 95, en el que R_{7} es (CH_{2})_{2-4}(NR_{C}R_{D}).

118. Uso de la reivindicación 95, en el que NR_{C}R_{D} se selecciona entre morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o piperadinilo.

119. Uso de la reivindicación 95, en el que R_{5} es metilo o cloro.

120. Uso de la reivindicación 95, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-sulfamoil-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-sulfamoil-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida; ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzoico; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfamoil)-benzamida. ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilaminoi)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilaminoi)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilaminoi)-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-5-[(piridin-2-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico, 5-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(3-hidroxi-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-5-(etil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-[(2-hidroxi-etil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; ácido 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; 5-(bis-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-(metil-piridin-2-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-metil-fenilamino)-4-fenilsulfamoil-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilaminopropil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fenilsulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(piridin-3-ilsulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(piridin-3-ilmetil)-sulfamoil]-benzamida; 4-(bis-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(2-hidroxi-etil)-piridin-4-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-(metil-piridin-3-ilmetil-sulfamoil)-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-[(3-dietilamino-propil)-piridin-3-ilmetil-sulfamoil]-benzamida; y ácido 5-[bis-(4-metoxi-bencil)-sulfamoil]-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzoico; y éster metílico del ácido 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-dimetilsulfamoil-3,4-difluoro-benzoico.

121. El uso de la reivindicación 95, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: PD 298469, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; PD 298459, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metil-fenil-sulfamoil)-benzamida; PD 298460, 5-(alil-metil-sulfamoil)-N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-benzamida; PD 298463, amida del ácido 1-[5-aliloxicarbamoil-4-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-2,3-difluoro-bencenosulfonil]-piperidina-3-carboxílico; PD 298464, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-5-[(3-dimetilamino-propil)-metil-sulfamoil]-3,4-difluoro-benzamida; PD 298465, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(4-piridin-2-il-piperazina-1-sulfonil)-benzamida; y PD 298467, N-aliloxi-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-5-(metoxi-metil-sulfamoil)-benzamida.

122. El uso de la reivindicación 1, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; y 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida.

123. El uso de la reivindicación 27, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 2,4-bis-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico.

124. El uso de la reivindicación 59, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: ácido 2-(4-etinil-2-metil-fenilamino-4-fluoro-benzoico; y ácido 2-(3',5'-dicloro-bifenil-4-ilamino)-benzoico.

125. El uso de la reivindicación 95, en el que dicho inhibidor de MEK tiene una estructura seleccionada entre: 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-5-sulfamoil-benzamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-5-sulfamoil-benzamida; C-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-dimetilsulfamoil-difluoro-benzamida; N-ciclopropilmetoxi-dimetilsulfamoil-difluoro-C-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-benzamida; y C-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-difluoro-(metoxi-metil-sulfamoil)-N-(2-morfolin-4-il-etoxi)benzamida.