ES2251851T3

ES2251851T3 - Acidos sulfohidroxamicos y sulfohidroxamatos y su uso com inhibidores mek.

Info

Publication number: ES2251851T3
Application number: ES99968151T
Authority: ES
Inventors: Haile Tecle
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1999-01-13
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2006-05-01
Anticipated expiration: 2019-12-21
Also published as: DE69928697D1; ATE311363T1; DE69928697T2; US20030045521A1; BR9916894A; EP1144372B1; US6835749B2; AU2482800A; CA2349467A1; US6455582B1; WO2000042002A1; EP1144372A1; JP2002534497A

Abstract

Un compuesto de fórmula (I). R1 es H, alquilo(C1-8), alquenilo(C3-8), alquinilo(C3-8), cicloalquilo(C3-8), fenilo, (fenil)alquilo(C1-4), (fenil)alquenilo(C3-4), (fenil)alquinilo(C3-4), (cicloalquil(C3-8))alquilo(C1-4), (cicloalquil(C3-8))alquenilo(C3-4), (cicloalquil (C3-8))alquinilo(C3-4), radical heterocíclico(C3-8), (radical heterocíclico(C3-8))alquilo(C1-4), (radical heterocíclico (C3-8))alquenilo(C3-4), (radical heterocíclico(C3-8))alquinilo(C3-4) o (CH2)2-4 ORC o (CH2)2-4NRCRD; R2 es H, alquilo(C1-4), fenilo, cicloalquilo(C3-6), radical heterocíclico(C3-6) o (cicloalquil(C3-6))metilo; cada R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, F, NO2, Br y Cl; R5 se selecciona entre H y F; R6 es H, F, Cl o CH3; cada RC y RD se selecciona independientemente entre H, alquilo(C1-4), alquenilo(C3-4), alquinilo(C3-4), cicloalquilo (C3-6) y fenilo; o NRCRD puede ser un anillo de piperidino, morfolino o N-(alquilo(C1-6)piperazino; en el que cada radical de hidrocarburo anterior está opcionalmentesustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO2.

Description

Ácidos sulfohidroxámicos y sulfohidroxamatos y su uso como inhibidores MEK.

La invención se refiere a diarilaminas de ácido sulfohidroxámico y derivados de las mismas. Las diarilaminas reveladas son farmacológicamente activas.

Antecedentes

Las enzimas MEK (Methyl Ethyl Ketone, metil etil cetona) son quinasas de especificidad dual que participan en, por ejemplo, la inmunomodulación, la inflamación y enfermedades proliferativas tales como el cáncer y la restenosis.

Las enfermedades proliferativas están causadas por un defecto del sistema de señalización intracelular o del mecanismo de transducción de señales de ciertas proteínas. Los defectos incluyen un cambio bien en la actividad intrínseca o en la concentración celular de una o más proteínas de señalización de la cascada de señalización. La célula puede producir un factor de crecimiento que se une a sus propios receptores, resultando en un bucle autocrino que estimula de manera continua la proliferación. Las mutaciones o la sobreexpresión de las proteínas de señalización intracelular pueden conducir a señales mitogénicas espurias en el interior de la célula. Algunas de las mutaciones más comunes ocurren en los genes que codifican la proteína conocida como Ras, una proteína G que se activa al unirse a GTP y se desactiva al unirse a GDP. Los receptores del factor de crecimiento anteriormente mencionado, y muchos otros receptores mitogénicos, cuando se activan, conducen a que Ras pase del estado de unión a GDP al estado de unión a GTP. Esta señal es un prerrequisito esencial para la proliferación en la mayoría de los tipos de células. Los defectos de este sistema de señalización, especialmente de la desactivación del complejo Ras-GTP, son comunes en los cánceres, y conducen a que la cascada de señalización inferior a Ras esté crónicamente activada.

La Ras activada conduce a su vez a la activación de una cascada de quinasas de serina y treonina. Uno de los grupos de quinasas conocido por requerir un Ras-GTP activo para su propia activación es la familia Raf. Estas, a su vez, activan la MEK (p.ej., MEK_{1} y MEK_{2}) que entonces activa la MAP quinasa, ERK (ERK_{1} y ERK_{2}). La activación de la MAP quinasa por parte de mitogenes parece ser esencial en la proliferación; siendo la activación constitutiva de esta quinasa suficiente para inducir a la transformación celular. El bloqueo de la señalización Ras corriente abajo, por ejemplo, mediante el uso de una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, ya sea inducido desde receptores de la superficie celular o desde mutantes Ras oncogénicos. Aunque la Ras no es propiamente una quinasa de proteínas, participa en la activación de la Raf y otras quinasas, y lo más probable es que lo haga a través de un mecanismo de fosforilación. Una vez activada, la Raf y otras quinasas fosforilan la MEK sobre dos residuos de serina contiguos, S^{218} y S^{222} en el caso de la MEK-1, que constituyen el prerrequisito para la activación de la MEK como un quinasa. La MEK, a su vez, fosforila la MAP quinasa tanto sobre un residuo de tirosina, Y^{185}, como sobre un residuo de treonina, T^{183}, separados por un único aminoácido. Esta fosforilación doble activa la MAP quinasa al menos 100 veces. La MAP quinasa activada puede luego catalizar la fosforilación de un gran número de proteínas, incluyendo varios factores de transcripción y otras quinasas. Muchas de estas fosforilaciones de la MAP quinasa están activándose mitogénicamente para la proteína diana, tal como una quinasa, un factor de transcripción u otra proteína celular. Además de la Raf-1 y la MEKK, hay otras quinasas que activan la MEK, y la propia MEK parece ser una quinasa de integración de señales. Actualmente, se entiende que la MEK es altamente específica para la fosforilación de la MAP quinasa. De hecho, hasta la fecha no se ha demostrado la existencia de otro sustrato para la MEK distinto de la MAP quinasa, ERK, y la MEK no fosforila péptidos basados en la secuencia de fosforilación de la MAP quinasa, o ni siquiera fosforila MAP quinasa desnaturalizada. La MEK también parece estar estrechamente asociada a la MAP quinasa antes de fosforilarla, lo que sugiere que la fosforilación de la MAP quinasa por parte de la MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos proteínas. Tanto este requisito como la inusual especificidad de la MEK sugieren que puede tener una diferencia suficiente en su mecanismo de acción con respecto a otras quinasas de proteínas, de manera que sea posible encontrar inhibidores selectivos de la MEK que operen posiblemente a través de mecanismos alostéricos antes que a través del bloqueo habitual del sitio de unión a ATP.

El documento WO 98/37881 se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir el shock séptico usando diarilaminas que tienen un resto tetrazolilo o un resto carboxilo.

Resumen

La invención describe un compuesto que tiene la fórmula (I) de abajo:

1

R_{1} es H, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{3-8}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo (C_{3-8}), fenilo, (fenil)alquilo(C_{1-4}), (fenil)alquenilo(C_{3-4}), (fenil)alquinilo (C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo (C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}), radical heterocíclico(C_{3-8}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}), (CH_{2})_{2-4}OR_{C} o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}. R_{2} es H, alquilo(C_{1-4}), fenilo, cicloalquilo (C_{3-6}), radical heterocíclico(C_{3-6}) o (cicloalquil(C_{3-6}))metilo. Cada R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, F, NO_{2}, Br y Cl. R_{5} se selecciona entre H y F. R_{6} es H, F, Cl o CH_{3}. Cada R_{C} y R_{D} se selecciona independientemente entre H, alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{3-4}), alquinilo(C_{3-4}), cicloalquilo(C_{3-6}) y fenilo; o NR_{C}R_{D} puede ser piperidino, morfolinilo o anillo de N-(alquil(C_{1-6}))piperazino. Cada radical de hidrocarburo anterior está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}. Cada radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-4}), cicloalquilo(C_{3-6}), alquenilo(C_{3-4}), alquinilo(C_{3-4}), fenilo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}, en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-2}), hidroxilo, amino y NO_{2}. La invención también incluye una sal o un éster(C_{1-8}) farmacéuticamente aceptable de un compuesto revelado. Por ejemplo, los compuestos alcohólicos revelados pueden formar ésteres que tiene la estructura obtenida reemplazando el H de un grupo hidroxilo por un grupo -C(=O)acilo(C_{1-7}).

La invención también se refiere a una composición farmacéutica que incluye (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención se refiere además a un procedimiento para tratar enfermedades proliferativas, tales como cáncer, restenosis, psoriasis, enfermedad autoinmunitaria y aterosclerosis. Otros aspectos de la invención incluyen procedimientos para tratar cánceres relacionados con la MEK (incluyendo los relacionados con la Ras), bien sólidos o hematopoyéticos. Los ejemplos de cánceres incluyen el cáncer colorectal, cervical, de pecho, de ovario, de cerebro, de leucemia aguda, gástrico, pulmonar de células no pequeñas, pancreático y renal. Otros aspectos de la invención incluyen procedimientos para tratar o reducir los síntomas del rechazo de injertos heterólogos (trasplante de piel, célula(s), extremidad, órgano o médula), osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, complicaciones derivadas de la diabetes (incluyendo retinopatía diabética y nefropatía diabética), hepatomegalia, cardiomegalia, derrame cerebral (tal como un derrame cerebral isquémico focal agudo y una isquemia cerebral global), insuficiencia cardíaca, shock séptico, asma y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de la invención también son útiles como agentes antivirales para tratar infecciones víricas tales como el VIH, el virus de la hepatitis B (VHB), el virus del papiloma humano (VPH), el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (VEB). Estos procedimientos incluyen la etapa de administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento, o que padezca tal enfermedad o condición, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto revelado o una composición farmacéutica del mismo.

La invención también muestra procedimientos de multiterapia, tales como un procedimiento para tratar el cáncer, en el que el procedimiento incluye además proporcionar una terapia de radiación o quimioterapia, por ejemplo, con inhibidores mitóticos tales como un taxano o un alcaloide de la Vinca. Los ejemplos de inhibidores mitóticos incluyen paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y vinflunina. Otras combinaciones terapéuticas incluyen un inhibidor MEK de la invención y un agente anticancerígeno tal como cisplatina, 5-fluorouracilo o 5-fluoro-2-4(1H,3H)-pirimidinodiona (5FU), flutamida y gemcitabina.

La quimioterapia o la terapia de radiación puede ser administrada antes, durante o después de la administración de un compuesto revelado según las necesidades del paciente.

La invención también incluye productos intermedios sintéticos y procedimientos revelados en la presente memoria.

En la descripción, los ejemplos y las reivindicaciones que se presentan a continuación se proporcionan otros aspectos de la invención.

Descripción detallada

La invención muestra compuestos de diarilamina, composiciones farmacéuticas de los mismos, y procedimientos de uso de tales compuestos y composiciones.

Según un aspecto de la invención, los compuestos son inhibidores MEK. Los ensayos de inhibición de MEK incluyen el ensayo de cascada para los inhibidores de la ruta MAP quinasa descrito de la columna 6, línea 36, a la columna 7, línea 4, de la patente estadounidense nº: 5.525.625 y el análisis de MEK in vitro de la columna 7, líneas 4-27 de la misma patente, cuya revelación completa está incorporada por referencia (véanse también los ejemplos 1-3 de abajo). En el ejemplo 4, se describe un análisis celular completo.

A. Términos

Hay ciertos términos definidos abajo y mediante su uso a lo largo de esta revelación.

Los grupos alquilo incluyen grupos alifáticos (i.e., estructuras de radicales de hidrocarbilo o hidrocarburo que contienen átomos de hidrógeno y de carbono) con una valencia libre. Se entiende que los grupos alquilo incluyen estructuras de cadena lineal y ramificada. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2,3-dimetilpropilo, hexilo, 2,3-dimetilhexilo, 1,1-dimetilpentilo, heptilo y octilo. Los grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Los grupos alquilo pueden estar sustituidos por 1, 2, 3 o más sustituyentes que son independientemente seleccionados entre halo (fluoro, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, amino, alcoxilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, arilo, ariloxilo, arilalquiloxilo, radical heterocíclico y (radical heterocíclico)oxilo. Los ejemplos específicos incluyen fluorometilo, hidroxietilo, 2,3-dihidroxietilo, (2- o 3-furanil)metilo, ciclopropilmetilo, benciloxietilo, (3-piridinil)metilo, (2- ó 3-furanil)metilo, (2-tienil)etilo, hidroxipropilo, aminociclohexilo, 2-dimetilaminobutilo, metoximetilo, N-piridiniletilo, dietilaminoetilo y ciclobutilmetilo.

Los grupos alquenilo son análogos a los grupos alquilo, pero tienen al menos un enlace doble (dos átomos de carbono sp^{2} adyacentes). En función de la colocación del enlace doble y los sustituyentes, si los hubiera, la geometría del enlace doble puede ser E (entgegen) o Z (zusammen), cis o trans. De manera similar, los grupos alquinilo tienen al menos un enlace triple (dos átomos de carbono sp adyacentes). Los grupos alquenilo o alquinilo insaturados pueden tener uno o más enlaces dobles o triples, respectivamente, o una mezcla de los mismos; como los grupos alquilo, los grupos insaturados pueden ser cadenas lineales o ramificadas, y pueden estar sustituidos como se describe tanto anteriormente para los grupos alquilo como a lo largo de la revelación mediante los ejemplos. Los ejemplos de alquenilos, alquinilos y formas sustituidas incluyen cis-2-butenilo, trans-2-butenilo, 3-butinilo, 3-fenil-2-propinilo, 3-(2'-fluorofenil)-2-propinilo, 3-metil(5-fenil)-4-pentinilo, 2-hidroxi-2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-propenilo, 4-hidroxi-3-butinilo, 3-(3-fluorofenil)-2-propinilo y 2-metil-2-propenilo. En la fórmula (I), los grupos alquenilo y alquinilo pueden ser, por ejemplo, C_{2-4} o C_{2-8}, siendo preferiblemente C_{3-4} o C_{3-8}.

Las formas más generales de radicales hidrocarburos sustituidos incluyen hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxiarilo y las formas correspondientes para los prefijos amino-, halo- (p.ej., fluo-
ro-, cloro- o bromo-), nitro-, alquil-, fenil-, cicloalquil-, etcétera, o combinaciones de sustituyentes. Por lo tanto, según la fórmula (I), los alquilos sustituidos incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, haloalquilo, alquilalquilo (alquilos ramificados, tales como metilpentilo), (cicloalquil)alquilo, fenilalquilo, alcoxilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, arilalquilo, ariloxialquilo, arilalquiloxialquilo, (radical heterocíclico)alquilo y (radical heterocíclico)oxialquilo. R_{1} incluye así hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, hidroxicicloalquilo, hidroxifenilo, hidroxi(fenil)alquilo, (fenil)hidroxialquilo, (hidroxilcicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))hidroxialquenilo(C_{2-4}), radical hidroxiheterocíclico(C_{3-8}), (radical hidroxiheterocíclico(C_{3-8}))hidroxialquilo(C_{1-4}), aminoalquilo, aminoalquenilo, aminoalquinilo, aminocicloalquilo, aminoarilo, alquilalquenilo, (alquiaril)alquilo, (haloaril)alquilo, (hidroxiaril)alquinilo, etcétera. De manera similar, R_{C} incluye hidroxialquilo y aminoarilo, y R_{D} incluye hidroxialquilo, aminoalquilo e hidroxialquil(radical heterocíclico)alquilo, etc.

Los radicales heterocíclicos, que incluyen pero no se limitan a heteroarilos, incluyen: furilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, tiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, 1,3,4-triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo y sus contrapartes no aromáticas. Otros ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen piperidilo, quinolilo, isotiazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropirrolilo, pirrolidinilo, octahidroindolilo, octahidrobenzotiofuranilo y octahidrobenzofuranilo.

Los inhibidores selectivos MEK1 o MEK2 son aquellos compuestos que inhiben las enzimas MEK1 o MEK2, respectivamente, sin inhibir sustancialmente otras enzimas tales como la MKK3, PKC, Cdk2A, fosforilasa quinasa, quinasas de receptores del FCDP y FCE, y C-src. En general, un inhibidor selectivo MEK1 o MEK2 tiene una CI_{50} para MEK1 o MEK2 que es al menos una quincuagésima parte (1/50) de su valor de CI_{50} para una del resto de las enzimas anteriormente nombradas. Preferiblemente, un inhibidor selectivo tiene un valor de CI_{50} que es al menos 1/100, más preferiblemente, 1/500, e incluso más preferiblemente, 1/1.000, 1/5.000, o menos de su valor de CI_{50} para una o más de las enzimas anteriormente nombradas.

B. Compuestos

Un aspecto de la invención describe los compuestos revelados que se muestran en la fórmula (I) del apartado de resumen.

Las realizaciones de la invención incluyen compuestos en los que: (a) R_{3} es bromo o cloro; (b) R_{4} es fluoro; (c) R_{5} es H; (d) cada R_{4} y R_{5} es H; (e) cada R_{4} y R_{5} es fluoro; (f) R_{3} es bromo; (g) R_{3} es fluoro; (h) R_{4} es nitro; (i) R_{5} es H; (j) R_{6} es cloro; (k) R_{6} es metilo; (l) R_{1} es H o alquilo(C_{1-4}), y R_{2} es H; (m) R_{1} es (cicloalquil(C_{3-6}))metilo; (n) R_{1} es H; (o) R_{1} es (CH_{2})_{2}-_{4}OR_{C} o (CH_{2})_{2}-_{4}NR_{C}R_{D}; (p) R_{6} es cloro o metilo; (q) R_{6} es H; o combinaciones de los mismos.

Preferiblemente, cuando uno entre R_{1,} R_{C} o R_{D} es un grupo alquenilo o alquinilo, el enlace doble o triple, respectivamente, no es adyacente al punto de unión cuando el punto de unión es un heteroátomo. Por ejemplo, R_{1} es preferiblemente prop-2-inilo o but-2 ó 3-enilo, y preferiblemente, menor de prop-1-inilo o but-1-enilo.

Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen: 4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; 3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; 3,4, 5-trifluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; 5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfonamida o N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfonamida.

Otros ejemplos de compuestos incluyen: 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5,-trifluoro-bencenosulfonamida; 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-bencenosulfonamida; o 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-bencenosulfonamida.

C. Síntesis

Los compuestos revelados pueden ser sintetizados según el siguiente esquema 1

2

Se añade un equivalente de cloruro de sulfonilo adecuadamente sustituido a una solución de un equivalente de hidroxilamina adecuadamente sustituida y trietilamina en exceso en CH_{2}Cl_{2} o Et_{2}O, y se agita durante 30 minutos. Se separa el precipitado de clorhidrato de trietilamina mediante precipitación y se desecha. Si es necesario, se purifica en mayor profundidad el producto mediante cromatografía sobre columna de sílice. Entonces se añade el producto hidroxámico o hidroxamato de 2-flúor puro a una solución de aniluro de litio adecuadamente sustituido preparada mediante la adición de LDA a la anilina en THF a -78ºC. Tras agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, se vierte la mezcla de reacción en Et_{2}O-HCl. Se separa mediante filtración y se desecha cualquier sólido precipitado. Se concentra el filtrado y se purifica el producto crudo resultante sobre columna de sílice para proporcionar el producto diana deseado.

Los compuestos revelados también pueden ser elaborados mediante otros procedimientos orgánicos sintéticos, así como mediante procedimientos automáticos o combinatorios.

D. Usos

Las composiciones reveladas son útiles tanto como tratamientos profilácticos como terapéuticos de enfermedades o condiciones como las proporcionadas en el apartado de resumen de la invención, así como de enfermedades o condiciones moduladas por la cascada MEK. Los ejemplos incluyen derrame cerebral, insuficiencia cardíaca, osteoartritis, artritis reumatoide, rechazo de un trasplante de órgano y una variedad de tumores tales como el tumor de ovario, de pulmón, pancreático, de cerebro, prostático y colorectal.

1. Dosis

Los expertos en la técnica serán capaces de determinar, según los usos conocidos, la dosis apropiada para el paciente, teniendo en cuenta factores tales como la edad, el peso, la salud general, el tipo de dolor que requiere el tratamiento y la presencia de otras medicaciones. En general, una cantidad eficaz estará entre 0,1 y 1.000 mg/kg al día, preferiblemente, entre 1 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosis diarias estarán entre 10 y 5.000 mg para un sujeto adulto con un peso normal. Se pueden administrar según los procedimientos revelados cápsulas u otras formulaciones (tales como líquidos y comprimidos cubiertos por una película) comercialmente disponibles de 100 mg, 200 mg, 300 mg o 400 mg.

2. Formulaciones

Las formas de dosificación unitaria incluyen comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en recipientes adaptados a una subdivisión en dosis individuales. Las formas de dosificación unitaria también pueden estar adaptadas a varios procedimientos de administración, incluyendo las formulaciones de liberación controlada, tales como los implantes subcutáneos. Los procedimientos de administración incluyen la vía oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesicular, local (gotas, polvos, pomadas, geles o cremas) y por inhalación (un aerosol bucal o nasal).

Las formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para la preparación de las mismas. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilen glicol, polietilen glicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables tales como el oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez mediante el uso de una cubierta tal como lecitina, de un tensioactivo o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para las formas sólidas de dosificación incluyen (a) rellenos o extendedores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de la disolución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes de tamponamiento y (j) propelentes.

Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, agentes humidificantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agente isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes prolongadores de la absorción tales como el monoestearato de aluminio y la gelatina; agentes ampliadores de la absorción.

3. Compuestos relacionados

La invención proporciona los compuestos revelados, y las formas farmacéuticamente aceptables de y estrechamente relacionadas con los compuestos revelados, tales como sales, ésteres, amidas, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas enmascaradas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas enantiomérica u ópticamente puras.

Las sales, los ésteres y las amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de carboxilato (p.ej., alquilo(C_{1-8}), cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclicas no aromáticas), las sales de adición aminoácida, los ésteres y las amidas que presentan una proporción beneficio/riesgo razonable, que son farmacéuticamente eficaces y adecuadas para entrar en contacto con los tejidos de los pacientes sin dar lugar a una respuesta tóxica, irritante o alérgica indebida. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Éstas pueden incluir cationes de metales alcalinos y alcalinotérreos tales como cationes de sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina tales como tetrametil amonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, que está incorporado en la presente memoria por referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen aquéllas derivadas de amoníaco, aminas primarias de alquilo(C_{1-6}) y aminas secundarias de di(alquilo(C_{1-6})). Las aminas secundarias incluyen restos de anillos heterocíclicos o heteroaromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen al menos un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas son las derivadas de amoníaco, aminas primarias de alquilo(C_{1-3}) y aminas de di(alquilo(C_{1-2})). Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de la invención incluyen los ésteres de alquilo(C_{1-7}), cicloalquilo(C_{5-7}), fenilo y fenilalquilo(C_{1-6}). Los ésteres preferidos incluyen los ésteres de metilo.

La invención también incluye compuestos revelados que tienen uno o más grupos funcionales (p.ej., hidroxilo, amino o carboxilo) enmascarados por un grupo protector. Algunos de estos compuestos enmascarados o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como productos intermedios. Los productos intermedios sintéticos y los procedimientos revelados en la presente memoria, así como las pequeñas modificaciones de los mismos, también pertenecen al alcance de la invención.

Grupos hidroxilo protectores

Los grupos hidroxilo protectores incluyen: éteres, ésteres y protección para los 1,2- y 1,3-dioles. Los grupos éter protectores incluyen: metilo, metil éteres sustituidos, etil éteres sustituidos, bencil éteres sustituidos, silil éteres y la conversión de silil éteres en otros grupos funcionales.

Metil éteres sustituidos

Los metil éteres sustituidos incluyen: metoximetilo, metiltiometilo, t-utiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-etoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)metilo, guaiacolmetilo, t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloro-etoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidro-piranilo, tetrahidrotiapiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-etanobenzofuran-2-ilo.

Etil éteres sustituidos

Los etil éteres sustituidos incluyen: 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsilietilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2, 4-dinitrofenilo y bencilo.

Bencil éteres sustituidos

Los bencil éteres sustituidos incluyen: p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenchidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenil-metilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri-(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo, 4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4''-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4''-tris(benzoiloxi-fenil)metilo, 3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4',4''-dimetoxifenil)-metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de bencisotiazolilo.

Silil éteres

Los silil éteres incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo y t-butilmetoxi-fenilsililo.

Ésteres

Los grupos éster protectores incluyen: ésteres, carbonatos, de clivaje asistido, ésteres variados y sulfonatos.

Ésteres

Los ejemplos de ésteres protectores incluyen: formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio) pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato y 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).

Carbonatos

Los carbonatos incluyen: metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil) etilo, 2-(fenilsulfonil) etilo, 2-(trifenilfosfonio) etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, S-bencil tiocarbonato, 4-etoxi-1-naftilo y metil ditiocarbonato.

Clivaje asistido

Los ejemplos de grupos protectores de clivaje asistido incluyen: 2-yodobenzoato, 4-azido-butirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil) benzoato, 2-formilbenceno-sulfonato, 2-(metiltiometoxi) etil carbonato, 4-(metiltiometoximetil) benzoato y 2-(metiltiometoximetil) benzoato.

Ésteres variados

Además de la clases anteriores los ésteres variados incluyen: 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato,2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil) fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil) fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato (tigloato), o-(metoxicarbonil) benzoato, p-P-benzoato, \alpha-naftoato, nitrato, alquil N,N,N',N'-tetrametil-fosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotiolilo y 2,4-dinitrofenilsulfenato.

Sulfonatos

Los sulfatos protectores incluyen: sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato.

Protección para 1,2- y 1,3-dioles

La protección para los grupos 1,2- y 1,3-dioles incluye: acetales y cetales cíclicos, orto ésteres cíclicos y derivados de sililo.

Acetales y cetales cíclicos

Los acetales y cetales cíclicos incluyen: metileno, etilideno, 1-t-butiletilideno, 1-feniletilideno, (4-metoxifenil) etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonida (isopropilideno), ciclopentilideno, ciclohexilideno, cicloheptilideno, bencilideno, p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno y 2-nitrobencilideno.

Orto ésteres cíclicos

Los orto ésteres cíclicos incluyen: metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1-etoxietilidino, 1,2-dimetoxietilideno, \alpha-metoxibencilideno, derivado de 1-(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de \alpha-(N,N-dimetilamino) bencilideno y 2-oxaciclopentilideno.

Protección para el grupo carboxilo Ésteres

Los grupos éster protectores incluyen: ésteres, metil ésteres sustituidos, etil ésteres 2-sustituidos, bencil ésteres sustituidos, silil ésteres, esteres activados, derivados variados y estanil ésteres.

Metil ésteres sustituidos

Los metil ésteres sustituidos incluyen: 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoxi-metilo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, \alpha-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.

Etil ésteres 2-sustituidos

Los etil ésteres 2-sustituidos incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo, 1-cloroalquilo, 2-(trimetilsili)etilo, 2-metiltioetilo, 1,3-ditianil-2-metilo, 2(p-nitrofenilsulfenil)-etilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, 2-(2'-piridil)etilo, 2-(difenilfosfino)etilo, 1-metil-1-feniletilo, t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1-ilo, 4-(trimetilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)-fenilo y bencilo.

Bencil ésteres sustituidos

Los bencil ésteres sustituidos incluyen: trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzo-suberilo, 1-pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-cromilmetilo, 2,4,6-trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibencilo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo y 4-P-bencilo.

Silil ésteres

Los silil ésteres incluyen: trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, i-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-t-butilmetilsililo.

Derivados variados

Los derivados variados incluyen: oxazolas, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos, orto ésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto (III).

Estanil ésteres

Los ejemplos de estanil ésteres incluyen: trietilestanilo y tri-n-butilestanilo.

Amidas e hidrazidas

Las amidas incluyen: N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, N-7-nitroindolilo, N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencenosulfonamidas. Las hidrazidas incluyen: N-fenilo, N,N'-diisopropilo y otras hidrazidas de dialquilo.

Protección para el grupo amino Carbamatos

Los carbamatos incluyen: carbamatos, etilo sustituido, clivaje asistido, clivaje fotolítico, derivados tipo urea y carbamatos variados.

Carbamatos

Los carbamatos incluyen: metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidro-tioxantil)]metilo y 4-metoxifenacilo.

Etilo sustituido

Los grupos protectores de etilo sustituido incluyen: 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantilo)-1-metiletilo, 1,1-dimetil-2-haloetilo, 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo, 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-iciclohexilcarboxamido)-etilo, t-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, conamilo, 4-nitrocinamilo, quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.

Clivaje asistido

La protección por medio de clivaje asistido incluye: 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluenosulfonil)etilo, [2-(1,3-ditianil)]metilo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetil-tiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-tifenilfosfonioisopropilo, 1,1-dimetil-2-cianoetilo, m-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-bencisoxazolil-metilo y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.

Clivaje fotolítico

Los procedimientos de clivaje fotolítico usan grupos tales como: m-nitrofenilo, 3,5-imetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo y fenil(o-nitrofenil)metilo.

Derivados tipo urea

Los ejemplos de derivados tipo urea incluyen: derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluenosulfonilaminocarbonilo y N'-fenilaminotiocarbonilo.

Carbamatos variados

Además de los anteriores, los carbamatos variados incluyen: t-amilo, S-bencil tiocarbamato, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxi-bencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxi-carbonilvinilo, o-(N,N-dimetil-carboxamido)-bencilo, 1,1-dimetil-3(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, 1,1-dimetil-propinilo, di(2-piridil)metilo, 2-furanilmetilo, 2-yodoetilo, isobomilo, isobutilo, isonicotinilo, p(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1-ciclopropilmetilo, 1-metil-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1(p-henilazofenil)-etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-t-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)-bencilo y 2,4,6-trimetilbencilo.

Amidas Amidas

Las amidas incluyen: N-formilo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo, N-3-fenilpropionilo, N-picolinoilo, N-3-piridil-carboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanina, N-benzoilo y N-p-fenilbenzoilo.

Clivaje asistido

Los grupos de clivaje asistido incluyen: N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (N'-ditiobenciloxicarbonilamin)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o-nitrofenil)propionilo, N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo, N-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.

Derivados de imida cíclica

Los derivados de imida cíclica incluyen: N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difenil-maleoilo, N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida y 3,5-dinitro-4-piridonilo 1-sustituido.

Grupos protectores especiales para -NH

Los grupos protectores para -NH incluyen: aminas N-alquilo y N-arilo, derivados de imina, derivados de enamina y derivados de N-heteroátomos (tales como N-metal, N-, N-P, N-Si y N-S), N-sulfenilo y N-sulfonilo.

Aminas N-alquilo y N-arilo

Las aminas N-alquilo y N-arilo incluyen: N-metilo, N-alilo, N-[2-trimetilsilil)etoxi]-metilo, N-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metoxifenil)metilo, N-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, N-9-fenilfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno, N-ferrocenilmetilo y N'-óxido de N-2-picolilamina.

Derivados de imina

Los derivados de imina incluyen: N-1,1-dimetiltiometileno, N-bencilideno, N-p-metoxibencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mesitil]metileno, N-(N',N'-dimetilaminometileno), N,N'-isopropilideno, N-p-nitrobencilideno, N-salicilideno, N-5-clorosalicilideno, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno y N-ciclohexilideno.

Derivado de enamina

Un ejemplo de un derivado de enamina es N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenilo).

Derivados de N-heteroátomos

Los derivados de N-metales incluyen: derivados de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentacarbonilcromo- o -tungsten)]carbenilo y quelato de N-cobre o N-zinc. Los ejemplos de derivados N-N incluyen: N-nitro, N-nitroso y N-óxido. Los ejemplos de derivados de N-P incluyen: N-difenilfosfinilo, N-dimetiltiofosfinilo, N-difeniltiofosfinilo, N-dialquil fosforilo, N-dibencil fosforilo y N-difenil fosforilo. Los ejemplos de derivados de N-sulfenilo incluyen: N-bencenosulfenilo, N-o-nitrobencenosulfenilo, N-2,4-dinitrobencenosulfenilo, N-pentaclorobencenosulfenilo, N-2-nitro-4-metoxi-bencenosulfenilo, N-trifenilmetilsulfenilo y N-3-nitropiridinosulfenilo. Los derivados de N-sulfonilo incluyen: N-p-toluenosulfonilo, N-bencenosulfonilo, N2,3,6-trimetil-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetoxibencenosulfonilo, N-2,6-dimetil-4-metoxi-bencenosulfonilo, N-pentametilbencenosulfonilo, N-2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibenceno-sulfonilo, N-4-metoxibencenosulfonilo, N-2,4,6-trimetilbencenosulfonilo, N-2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonilo, N-2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo, N-metanosulfonilo, N-\beta-trimetilsililetanosulfonilo, N-9-antracenosulfonilo, N-4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)-bencenosulfonilo, N-bencilsulfonilo, N-trifluorometilsulfonilo y N-fenacilsulfonilo.

Los compuestos revelados que están enmascarados o protegidos pueden ser profármacos, compuestos metabolizados o, si no, transformados in vivo para producir uno de los compuestos revelados, p.ej., transitoriamente durante el metabolismo. Esta transformación puede ser una hidrólisis o una oxidación que resulte del contacto con un fluido corporal tal como la sangre, o la acción de ácidos, o del hígado, la acción gastrointestinal o de otras enzimas.

En los siguientes ejemplos se describen con mayor detalle las características de la invención.

E. Ejemplos Ejemplo sintético Preparación de 2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida (PD 0297447) N-ciclopropilmetoxi-2,3,4-trifluoro-bencenosulfonamida

Se añadió diisopropiletilamina (10,8 ml; 0,062 moles) a una suspensión en agitación compuesta de clorhidrato de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina (5,40 g; 0,0437 moles) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota una solución compuesta de cloruro de 2,3,4-trifluorobencenosulfonilo (Oakwood Products, Inc., 1,00 g; 4,34 x 10^{-3} moles) en diclorometano (120 ml) al vaso de reacción que contenía la suspensión en agitación durante un período de 12 minutos. Se agitó la mezcla de reacción durante otros 12 minutos más y se detuvo con ácido hidroclórico acuoso al 10% (140 ml). Se agitó vigorosamente la mezcla bifásica durante 16 horas. Se separaron las capas y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) para concentrarla hasta un volumen de 6 ml. Se administró la solución concentrada a una columna de sílice por desorción súbita (Biotage, 90 g de gel de sílice). La elución con diclorometano proporcionó 0,8283 g de un sólido blanco amorfo; rendimiento del 68%; ^{1}H-RMN (400 MHz; desfase de señales CDCl_{3} a \delta 7,03; los valores presentados son incorrectos) \delta 7,50 (m, 1H); 7,10 (s, 1H); 6,95 (m, 1H); 3,59 (d, 2H, J = 7,2 Hz); 0,80 (m, 1H); 0,31 (m, 2H); 0,02 (m, 2H); ^{19}F-RMN (376 MHz; CDCl_{3}) \delta -122,65 (m, 1F); -129,37 (m, 1F); -156,20 (m, 1F); EM (APCI-) 280 (M-1, 100), 210 (55); 195 (45).

2-(2-Cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida (PD 0297447)

Se añadió una solución de tetrahidrofurano 1,0 M de bistrimetilsililamida de litio (6,2 ml; 6,2 x 10^{-3} moles) a una solución en agitación compuesta de 2-cloro-4-yodoanilina en tetrahidrofurano (10 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno hasta formar una suspensión de color verde. Se agitó la suspensión durante cinco minutos antes de añadir con una cánula una suspensión en agitación compuesta de N-ciclopropilmetoxi-2,3,4-trifluoro-bencenosulfonamida litiada (preparada mediante la adición de 3,0 ml de una solución de bistrimetilsililamida de litio 1,0 M a una solución en agitación compuesta de N-ciclopropilmetoxi-2,3,4-trifluoro-bencenosulfonamida en 10 ml de tetrahidrofurano a -78ºC bajo gas de nitrógeno). Se separó el baño frío y se agitó la suspensión en agitación durante una hora. Se detuvo la mezcla de reacción con ácido hidroclórico acuoso al 10% (50 ml) y se concentró la mezcla bifásica al vacío hasta obtener una suspensión acuosa que fue extraída con éter de dietilo (200 ml). Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}) y fue concentrada al vacío hasta proporcionar un aceite color habano. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía por desorción súbita. La elución con un gradiente (hexanos-acetato de etilo 99:1 \rightarrow (2 min) 9:1 \rightarrow (25 min) 3:1 proporcionó 1,10 g de una espuma amorfa de color blanco; rendimiento del 73%; p.f.: ^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO) \delta 7,69 (m, 1H); 7,59 (d, 1H, J = 1,9 Hz); 7,34 (dd, 1H, J = 8,7; 1,9 Hz); 7,27 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,43 (dd, 1H, J = 8,7; 5,8 Hz); 3,52 (d, 2H, J = 7,5 Hz); 0,74 (m, 1H); 0,34 (m, 2H); 0,02 (m, 2H); ^{19}F-RMN (376 MHz, CDCl_{3}) \delta -124,76 (m, 1F), -136,69 (d, 1F, J = 18,3 Hz ); EM (APCI+) 515 (M+1, 100); (APCI-) 513 (M-1, 50), 443 (73); 428 (100); IR (KBr) 1.491 cm^{-1}; Anal. calcd./encon. para: C_{16}H_{14}ClF_{2}IN_{2}O_{3}S C: 37,34/36,54; H, 2,74/2,71; N, 5,44/5,15; F, 7,38/7,57.

La CI_{50} de APK para PD 0297447 es de 0,965 \muM.

Experimentos biológicos

Ejemplo 1

Ensayo de cascada para los inhibidores de la ruta MAP quinasa

Se analiza la incorporación de ^{32}P en la proteína básica de la mielina (PBM) en presencia de una proteína de fusión glutationa S-transferasa que contiene P44MAP quinasa (GST-MAPK) y una proteína de fusión glutationa S-transferasa que contiene p45MEK (GST-MEK). La solución del ensayo contiene 20 mM de HEPES, pH 7,4; 10 mM de MgCl_{2}, 1 mM de MnCl_{2}, 1 mM de EGTA, 50 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP, 10 \mug de GST-MEK, 0,5 \mug de GST-MAPK y 40 \mug de PBM en un volumen final de 100 \muL. Transcurridos 20 minutos, se detienen las reacciones mediante la adición de ácido tricloroacético, y se filtran a través de una estera filtrante de GF/C. Se determina el ^{32}P retenido en la estera filtrante usando una Betaplaca 120S. Se evalúan los compuestos a 10 \muM en cuanto a su capacidad para inhibir la incorporación de ^{32}P.

Para determinar si los compuestos están inhibiendo GST-MEK o GST MAPK, se emplean dos protocolos más. En el primer protocolo, los compuestos son añadidos a tubos que contienen GST-MEK, seguidos de la adición de GST-MAPK, PBM y [\gamma^{-32} P]ATP. En el segundo protocolo, los compuestos son añadidos a tubos que contienen tanto GST-MEK como GST-MAPK, seguidos de PBM y de [\gamma^{-32} P]ATP.

Los compuestos que muestran actividad en ambos protocolos son clasificados como inhibidores MAPK, mientras que los compuestos que sólo muestran actividad en el primer protocolo son clasificados como inhibidores de MEK.

Ejemplo 2

Análisis in vitro de MAP quinasa

Se puede confirmar la actividad inhibitoria en ensayos directos. Para la MAP quinasa, se incuba 1 \mug de GST-MAPK con 40 \mug de PBM durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \muL que contiene 50 mM de Tris (pH 7,5), 10 \muM de MgCl_{2}, 2 \muM de EGTA y 10 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP. Se detiene la reacción mediante la adición de tampón de muestra Laemmli con SDS y PBM fosforilada resuelta mediante electroforesis sobre un gel de poliacrilamida al 10%. Se determina la radioactividad incorporada en la PBM tanto por autorradiografía como por recuento en centelleo de las bandas eliminadas.

Ejemplo 3

Análisis in vitro de MEK

Para evaluar la actividad MEK directa, se incuban 10 \mug de GST-MEK_{1} con 5 \mug de una proteína de fusión glutationa S-transferasa que contiene quinasa p44MAP con una lisina hacia la mutación a alanina en la posición 71 (GST-MAPK-KA). Esta mutación elimina la actividad quinasa de la MAPK, por lo que sólo queda la actividad quinasa atribuida a la MEK añadida. Las incubaciones duran 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 50 \muL que contiene 50 mM de Tris (pH 7,5), 10 \muM de MgCl_{2}, 2 \muM de EGTA y 10 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP. Se detiene la reacción mediante la adición de tampón de muestra Laemmli con SDS. Se resuelve el GST-MAPK-KA fosforilado mediante electroforesis sobre un gel de poliacrilamida al 10%. Se determina la radioactividad incorporada en GST-MAPK-KA por autorradiografía y el posterior recuento en centelleo de las bandas eliminadas.

Adicionalmente, se usa una MEK activada artificialmente que contiene serina a mutaciones de glutamato en las posiciones 218 y 222 (GST-MEK-2E). Una vez fosforilados estos dos sitios, aumenta la actividad MEK. La fosforilación de estos sitios puede ser imitada mediante la mutación de los residuos de serina a glutamato. Para este análisis, se incuban 5 \mug de GST-MEK-2E con 5 \mug de GST-MAPK-KA durante 15 minutos a 30ºC en el mismo tampón de reacción que se describe anteriormente. Las reacciones son finalizadas y analizadas como se describe anterior-
mente.

Ejemplo 4

Análisis de la MAP quinasa en células enteras

Para determinar si los compuestos bloquean la activación de la MAP quinasa en células enteras, se usa el siguiente protocolo. Se colocan las células en placas multipozo y se dejan crecer hasta alcanzar la confluencia. Las células son privadas de suero durante toda la noche. Se exponen las células a las concentraciones deseadas de compuesto o vehículo (DMSO) durante 30 minutos, añadiendo a continuación un factor de crecimiento, por ejemplo, FCDP (100 ng/mL). Tras un tratamiento de 5 minutos con el factor de crecimiento, se lavan las células con PBS y se lisan en un tampón constituido por 70 mM de NaCl, 10 mM de HEPES (pH 7,4), 50 mM de fosfato de glicerol y Tritón X-100 al 1%. Se aclaran los lisados mediante centrifugación a 13.000 xg durante 10 minutos. Se incuban cinco microgramos de los sobrenadantes resultantes con 10 \mug de proteína-2 asociada con microtúbulo (Map2) durante 15 minutos a 30ºC en un volumen final de 25 \muL que contiene 50 mM de Tris (pH 7,4), 10 mM de MgCl_{2}, 2 mM de EGTA y 30 \muM de [\gamma^{-32} P]ATP. Se detienen las reacciones mediante la adición de tampón de muestra de Laemmli. Se resuelve la Map2 fosforilada sobre geles de acrilamida al 7,5%, y se determina la radioactividad incorporada mediante recuento en centelleo de las bandas eliminadas.

Ejemplo 5

Crecimiento en monocapas

Se colocan las células en placas multipozo a una concentración de 10 a 20.000 células/mL. Cuarenta y ocho horas después del sembrado, se añaden compuestos de prueba al medio de crecimiento celular y se continúa la incubación durante 2 días más. Entonces, se separan las células de los pozos mediante la incubación con tripsina, y se enumeran con un contador Coulter.

Ejemplo 6

Crecimiento en agar blando

Se siembran las células en platos de 35 mm a una concentración de 5 a 10.000 células/plato usando un medio de crecimiento que contiene agar al 0,3%. Tras enfriar para solidificar el agar, se transfieren las células a una incubadora a 37ºC. Transcurridos de 7 a 10 días de crecimiento, se enumeran las colonias visibles con la ayuda de un microscopio desecante.

Ejemplo 7

Artritis inducida por colágeno en ratones

La artritis inducida por colágeno tipo II (AIC) en ratones es un modelo experimental de artritis que tiene un número de características patológicas, inmunológicas y genéticas en común con la artritis reumatoide. Esta enfermedad es inducida mediante la inmunización de ratones DBA/1 con 100 \mug de colágeno tipo II, que es un componente principal del cartílago articular, administrados intradérmicamente en un adyuvante completo de Freund. La susceptibilidad a la enfermedad es regulada mediante el locus del gen MHC tipo II, que es análogo a la asociación de la artritis reumatoide con HLA-DR4.

En la mayoría de los ratones inmunizados, se desarrolla una artritis progresiva e inflamatoria, caracterizada porque el ancho de las patas aumenta hasta un 100%. Se administra un compuesto de prueba a los ratones en un intervalo de cantidades tal como 20, 60, 100 y 200 mg/kg de peso corporal/día. La duración de la prueba puede ser de varias semanas a unos cuantos meses, tal como de 40, 60 ó 80 días. Se usa una escala de clasificación clínica para evaluar la progresión de la enfermedad desde el eritema y el edema (etapa 1), la deformación articular (etapa 2) hasta la anquilosis articular (etapa 3). La enfermedad es variable, pues puede afectar a una o a todas las patas del animal, resultando en una puntuación total posible de 12 para cada ratón. La histopatología realizada en una articulación artrítica revela sinovitis, formación de pannus y erosiones en cartílagos y huesos. Todas las variedades de ratones que son susceptibles a la AIC son respondedores altos de anticuerpos al colágeno tipo II, y hay una respuesta celular destacada a CII.

Ejemplo 8

Artritis monoarticular inducida por SCW

Se induce la artritis como se describe en Schwab et al., "Infection and Immunity", 59: 4436-4442 (1991) con modificaciones mínimas. Las ratas recibieron 6 \mug de SCW tratado mediante ultrasonidos [en 10 \muL de PBS de Dulbeccos (DPBS)] mediante una inyección intraarticular en la articulación tibiotalar derecha el día 0. El día 21, se inicia la DTH con 100 \mug de SCW (250 \mul) administrados i.v. Para los estudios de los compuestos orales, se suspenden los compuestos en un vehículo (hidroxipropil-metilcelulosa al 0,5%/Tween 80 al 0,2%), se tratan con ultrasonidos y se administran dos veces al día (10 ml/kg de volumen) comenzando 1 h antes de la reactivación con SCW. Los compuesto son administrados en cantidades entre 10 y 500 mg/kg de peso corporal/día, tales como 20, 30, 60, 100, 200 y 300 mg/kg/día. Las medidas del edema se obtienen determinando los volúmenes de la línea base de las patas traseras sensibilizadas antes de la reactivación del día 21, y comparándolas con los volúmenes observados en puntos temporales posteriores tales como el día 22, 23, 24 y 25. El volumen de pata es determinado mediante una pletismografía de mercurio.

Ejemplo 9

Modelo de trasplante de corazón en oreja de ratones

Fey T. A., et al., describen procedimientos para realizar injertos cardiacos neonatales mediante escisión cardíaca en la oreja de ratones y ratas (J. Pharm. and Toxic. Meth. 39:9-17 (1998)). Se disuelven los compuestos en soluciones que contienen combinaciones de etanol absoluto, metilcelulosa de hidroxipropilo al 0,2% en agua, propilen glicol, cremofor y dextrosa, u otro disolvente o vehículo en suspensión. Se dosifican los ratones por vía oral o intraperitoneal una, dos o tres veces al día desde el día del trasplante (día 0) hasta el día 13 o hasta que los injertos han sido rechazados. Las ratas son dosificadas una, dos o tres veces al día desde el día 0 al día 13. Se anestesia cada animal y se realiza una incisión en la base de la oreja del receptor, cortando sólo la epidermis y la dermis dorsal. Se abre la incisión hacia abajo, hacia el cartílago paralelo a la cabeza, dejándola lo suficientemente ancha para colocar la tunelización apropiada en el caso de las ratas o la herramienta de inserción en el caso de los ratones. Se anestesia una ratón o una rata neonatal de menos de 60 horas de vida y se disloca cervicalmente. Se le saca el corazón del pecho, se aclara con solución salina, se disecciona longitudinalmente con un bisturí y se aclara con solución salina estéril. Se coloca el fragmento de corazón del donante dentro del túnel preformado con la herramienta de inserción y se hace salir aire o fluido residual suavemente desde el túnel con una presión ligera. No es necesario suturar, pegar, vendar ni tratar con antibióticos.

Se examinan los implantes a un aumento de 10-20 veces con un microscopio de disección estereoscópica sin anestesia. Los receptores cuyos injertos no laten visiblemente pueden ser anestesiados y evaluados en cuanto a la presencia de actividad eléctrica usando microelectrodos de eje subdérmico de platino Grass E-2 colocados bien en la oreja o directamente dentro del injerto y un tacógrafo. Se puede comparar la capacidad de un compuesto de prueba para mejorar los síntomas del rechazo de un trasplante con la de un compuesto control tal como la ciclosporina, el tacrolimus o la lefluonomida administrada oralmente.

Ejemplo 10

Eosinofilia inducida por ovalbúmina murina

Se obtienen ratones C57BL/6 hembra del laboratorio Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME). Se administra alimento y agua a voluntad a todos los animales. Los ratones son sensibilizados con una única inyección i.p. de OVA (grado V, Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) absorbida por alumbre (10 \mug de OVA + 9 mg de alumbre en 200 \muL de solución salina) o vehículo control (9 mg de alumbre en 200 \muL de solución salina) el día 0. El día 14, se desafían los ratones con una inhalación de 12 minutos de un aerosol constituido por OVA al 1,5% (peso/volumen) en solución salina producido mediante un nebulizador (generador de pequeñas partículas, modelo SPAG-2; ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA). Se administran a los grupos de ocho ratones vehículo oral (hidroxipropilmetilcelulosa al 0,5%/Tween-80 al 0,25%) o un compuesto de prueba a 10, 30 ó 100 mg/kg en vehículo oral, 200 \muL por ratón por vía oral. La dosificación se realiza una vez al día, comenzando el día 7 o el día 13, y extendiéndose hasta el día 16.

Para la determinación de la eosinofilia pulmonar, tres días después del primer desafío con aerosol de OVA (día 17), los ratones son anestesiados con una inyección i.p. de anestésico (ketamina/acepromazina/xilazina), y se exponen y canulan las tráqueas. Se lavan dos veces los pulmones y las vías respiratorias superiores con 0,5 ml de PBS frío. Se enumera una porción (200 \mul) de fluido de lavado bronquioalveolar (LBA) usando un contador Coulter Modelo ZB1 (Coulter Electronics, Hialeah, FL). Luego se centrífuga el fluido de LBA restante a 300 xg durante cinco minutos, y se vuelven a suspender las células en 1 ml de HBSS (Gibco BRL) que contiene suero de becerro fetal al 0,5% (Hyclone) y 10 mM de HEPES (Gibco BRL). Se centrífuga la suspensión celular en un aparato Cytospin (Shandon Southern Instruments, Sewickley, PA) y se marca mediante Diff Quick (American Scientific Products, McGraw Park, IL) para diferenciar los leucocitos del fluido de LBA en neutrófilos, eosinófilos, monocitos o linfocitos. El número de eosinófilos del fluido de LBA es determinado multiplicando el porcentaje de eosinófilos por el recuento total de células.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

3

R_{1} es H, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{3-8}), alquinilo(C_{3-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), fenilo, (fenil)alquilo(C_{1-4}), (fenil)alquenilo(C_{3-4}), (fenil)alquinilo(C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}), (cicloalquil(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}), radical heterocíclico(C_{3-8}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquilo(C_{1-4}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquenilo(C_{3-4}), (radical heterocíclico(C_{3-8}))alquinilo(C_{3-4}) o (CH_{2})_{2-4}OR_{C} o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D};

R_{2} es H, alquilo(C_{1-4}), fenilo, cicloalquilo(C_{3-6}), radical heterocíclico(C_{3-6}) o (cicloalquil(C_{3-6}))metilo;

cada R_{3} y R_{4} se selecciona independientemente entre H, F, NO_{2}, Br y Cl;

R_{5} se selecciona entre H y F;

R_{6} es H, F, Cl o CH_{3};

cada R_{C} y R_{D} se selecciona independientemente entre H, alquilo(C_{1-4}), alquenilo(C_{3-4}), alquinilo(C_{3-4}), cicloalquilo(C_{3-6}) y fenilo; o NR_{C}R_{D} puede ser un anillo de piperidino, morfolino o N-( alquilo(C_{1-6})piperazino;

en el que cada radical de hidrocarburo anterior está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}; y

en el que cada radical heterocíclico anterior está opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-4}), cicloalquilo(C_{3-6}), alquenilo(C_{3-4}), alquinilo(C_{3-4}), fenilo hidroxilo, amino, (amino)sulfonilo y NO_{2}; en el que cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo o fenilo está a su vez opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre halo, alquilo(C_{1-2}), hidroxilo, amino y NO_{2};

o una sal o un éster(C_{1-8}) farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{3} es bromo o cloro.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{4} es fluoro.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{5} es H.

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que cada R_{4} y R_{5} es H.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que cada R_{4} y R_{5} es fluoro.

7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{3} es bromo.

8. Un compuesto de la reivindicación 6, en el que R_{3} es fluoro.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{4} es nitro.

10. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que R_{5} es H.

11. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} es cloro.

12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} es metilo.

13. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es H o alquilo(C_{1-4}), y R_{2} es H.

14. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es (cicloalquil(C_{3-6}))metilo.

15. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es H.

16. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es (CH_{2})_{2-4}OR_{C} o (CH_{2})_{2-4}NR_{C}R_{D}.

17. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

4-fluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida;

3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida;

3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; N-ciclopropilmetoxi-3,4,5-trifluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida;

5-bromo-3,4-difluoro-N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida; 5-bromo-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-bencenosulfonamida;

N-hidroxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfonamida o N-ciclopropilmetoxi-2-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-4-nitro-bencenosulfonamida.

18. Un compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-4-fluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-fluoro-bencenosulfonamida;

2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida;

2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4,5-trifluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4,5,-trifluoro-bencenosulfonamida;

5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-3,4-difluoro-N-hidroxi-bencenosulfonamida; 5-bromo-2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-3,4-difluoro-bencenosulfonamida;

2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-hidroxi-4-nitro-bencenosulfonamida; o 2-(2-cloro-4-yodo-fenilamino)-N-ciclopropilmetoxi-4-nitro-bencenosulfonamida.

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de preparaciones farmacéuticas destinadas a tratar una enfermedad proliferativa especialmente seleccionada entre psoriasis, restenosis, enfermedad autoinmunitaria y aterosclerosis.

21. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de preparaciones farmacéuticas destinadas a tratar el cáncer, especialmente, un cáncer relacionado con la MEK o de cerebro, mama, pulmón, ovario, pancreático, de próstata, renal o colorectal.

22. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de preparaciones farmacéuticas destinadas a tratar o mejorar las secuelas de un derrame cerebral o una insuficiencia cardíaca.

23. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de preparaciones farmacéuticas destinadas a tratar o reducir los síntomas del rechazo de un injerto heterólogo, en el caso de un trasplante de órgano, trasplante de una extremidad, trasplante de piel, trasplante de célula(s) o trasplante de médula ósea.

24. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de preparaciones farmacéuticas destinadas a tratar la osteoartritis, artritis reumatoide, fibrosis quística, hepatomegalia, cardiomegalia, enfermedad de Alzheimer, una complicación derivada de la diabetes, shock séptico, infección vírica, especialmente, una infección por VIH.

25. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la elaboración de preparaciones farmacéuticas destinadas a tratar el cáncer en combinación con una terapia de radiación y/o quimioterapia, especialmente con un inhibidor mitótico, preferiblemente seleccionado entre paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina y/o vinflunina.