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ES2380236T3 - Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo - Google Patents

Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo Download PDF

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ES2380236T3
ES2380236T3 ES06822961T ES06822961T ES2380236T3 ES 2380236 T3 ES2380236 T3 ES 2380236T3 ES 06822961 T ES06822961 T ES 06822961T ES 06822961 T ES06822961 T ES 06822961T ES 2380236 T3 ES2380236 T3 ES 2380236T3
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ES
Spain
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substituent
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atom
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ES06822961T
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroshi Nara
Akira Kaieda
Kenjiro Sato
Jun Terauchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula **Fórmula** en la que A es un grupo de enlace a cinc seleccionado entre los siguientes grupos: cada uno de los mismos tiene un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre: (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo nitro, (v) un grupo formilo, (vi) un grupo amino, (vii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, (viii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino, (ix) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino, (x) un grupo alquilo C1-6, (xi) un grupo cicloalquilo C3-8, (xii) un grupo arilo C6-14, (xiii) un grupo alcoxi C1-6, (xiv) un grupo carboxilo, (xv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, (xvi) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo, (xvii) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo, (xviii) un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo, (xix) un grupo aralquil C7-16-carbonilo, (xx) un grupo carbamoílo, (xxi) un grupo tiocarbamoílo, (xxii) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, (xxiii) un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo, (xxiv) un grupo tiol, (xxv) un grupo alquiltio C1-6, (xxvi) un grupo aralquiltio C7-16, (xxviii) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8, (xxix) un grupo arilsulfonilo C6-14, (xxx) un grupo aralquilsulfonilo C7-15, (xxxi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, (xxxii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, (xxxiii) un grupo ureido, (xxxiv) un grupo alquilureido C1-6, (xxxv) un grupo arilureido C6-14, (xxxvi) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, y (xxxvii) un grupo mono-, di- o tri-alquilo C1-6 halogenado, X es CZ, en el que Z es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o N; Y es un espaciador que tiene de 2 a 10 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, (vi) un grupo aralquilamino C7-16, (vii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino, (viii) un grupo alquilsulfonilamino C1-6, (ix) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo C1-6 y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y similares, (x) un grupo aralquiloxi C7-16, (xi) un grupo arilo C6-14, (xii) un grupo alcoxi C1-6, (xiii) un grupo tiol, (xiv) un grupo alquiltio C1-6, (xv) un grupo aralquilo C7-16, (xvi) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xvii) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (xviii) un grupo carbamoílo, (xix) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio, (xxi) un grupo nitro, (xxii) un grupo carboxilo, (xxiii) un grupo alcoxi C1-6carbonilo y (xxiv) un grupo alquil C1-6-carbonilo; y un grupo representado por la fórmula es un grupo representado por la fórmula en la que cada uno de R1, R2, R3 y R4 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo hidroxi, (v) un grupo nitro, (vi) un grupo carboxilo, (vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (ix) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (x) un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xi) un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xvi) un grupo tiol, (xvii) un grupo alquiltio opcionalmente que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio (xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxv) un grupo mono- o di-alquilanino-tiocarboniloxi, (xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, un grupo representado por la fórmula en la que cada uno de R5 y R6 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo hidroxi, (v) un grupo nitro, (vi) un grupo carboxilo, (vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (ix) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (x) un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xi) un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xvi) un grupo tiol, (xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio, (xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi, (xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula en la que cada uno de R7 y R9 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo hidroxi, (v) un grupo nitro, (vi) un grupo carboxilo, (vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (ix) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (x) un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xi) un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xvi) un grupo tiol, (xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio, (xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi, (xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de

Description

Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo.
5 Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto amida heterocíclico que posee una actividad inhibidora superior de la metaloproteinasa de la matriz y que es útil como un fármaco para la profilaxis o el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y similares.
Antecedentes de la técnica
La metaloproteinasa de la matriz (MMP) es una endopeptidasa que fisiológicamente desempeña un papel clave en la remodelación de tejidos, en el que su actividad proteasa está estrictamente controlada. Sin embargo, en la
15 patología, el control se altera y la alteración induce a un exceso de degradación de la matriz extracelular que, a su vez, está profundamente implicada en la etiología de muchas enfermedades incluyendo artropatías, tales como, osteoartritis, artritis reumatoide y similares, osteopatías, tales como, osteoporosis y similares, enfermedades periodontaesl, infiltración y metástasis tumoral, formación de úlcera corneal y similares (Expert Opinion on Therapeutic Patents, vol. 12, págs. 665-705 (2002)).
20 Hasta el momento, se sabe que la MMP incluye al menos 26 enzimas diferentes, que basándose en la variación en la estructura primaria y especificidad frente al sustrato, se dividen en cinco grupos: el grupo de colagenasas (MMP-1, 8, 13, 18), el grupo de gelatinasas (MMP-2, 9), el grupo de estromelisinas (MMP-3, 10, 11), el grupo de MMP de membrana (MMP-14, 15, 16, 17) y otro grupo (MMP-7, 12). De éstas, la MMP-13, que pertenece al grupo de
25 coleganasas, se ha descrito que casi siempre se expresa en el tejido cartilaginoso y óseo y que presenta una cantidad de producción aumentada en artropatías y similares.
Además, dado que, en comparación con otras colagenasas, la MMP-13 muestra una fuerte actividad de degradación de colágeno, se considera que está profundamente implicada en osteopatías y artropatías.
30 Hasta ahora se han descrito muchos inhibidores de la MMP (véase, por ejemplo, Chemical Reviews, vol. 99, págs. 2735-2776 (1999), Current Medicinal Chemistry, vol. 8, págs. 425-474 (2001)), y también se han documentado diversos informes sobre los compuestos que muestran una actividad inhibidora de MMP-13. Basándose en su contenido, se dividen principalmente en (i) derivados del ácido hidroxámico (véase, por ejemplo, Journal of
35 Medicinal Chemistry, vol. 46, págs. 2361-2375 (2003), Journal of Medicinal Chemistry, vol. 46, págs. 2376-2396 (2003), WO20O4/000811, WO03/091247, WO03/055851), (ii) derivados del ácido carboxílico (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. 10, págs. 3529-3534 (2002), WO03/35610), (iii) derivados de tiol (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 9, págs. 1757-1760 (1999), WO03/091242) y (iv) otros (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 11, págs. 969-972 (2001), WO98/17643,
40 WO2004/014909).
Por el momento, como compuesto que tiene un esqueleto de amida heterocíclica, Bulletin of The Chemical Society of Japan, 1990, pp. 72-83 se describe un compuesto representado por la fórmula
Además, el documento WO03/091224 describe un compuesto representado por
5 en la que R1 es un átomo de hidrógeno o alquilo; el anillo Q es un grupo ciclohexileno o un grupo fenilo; A1 y A2 son iguales o diferentes y cada uno es un enlace sencillo o un grupo alquileno; E es -NHCO- o -CQN (R2)- en el que R7 es un átomo de hidrógeno o alquilo; A3 es A31-A32-A33, A31 y A33 son iguales o diferentes y cada uno es un enlace sencillo, o 1 ó 2 grupos de hidrocarburo alifático saturados o insaturados iguales o diferentes en cada posición o posiciones sustituibles, que, cuando un átomo de carbono tiene dos cadenas ramificadas, puede formar un
10 cicloalquilo divalente junto con el átomo de carbono, A32 es un enlace sencillo, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -N(R3a)- en el que R32 es un átomo de hidrógeno o alquilo; R3 es un grupo hidrocarburo alifático acíclico opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo alifático mono-, bi- o tricíclico opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo hidrocarburo aromático mono- o bicíclico opcionalmente sustituido que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de mono- a tricíclico
15 opcionalmente sustituido; cuando E es -CON(R2)-, estos -N(R2) - y -A3-R3 pueden formar un grupo amino cíclico; y R4 y R5 son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno.
El documento WO98/39329 describe compuestos de sulfonamida del ácido hidroxámico de anillo amido aromático como inhibidores de MPP de fórmula general:
en la que:
25 n es un número entero, cero, 1 ó 2;
W se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en -NR5COR6, -NR5S(o)zR7 en el que z es cero, 1 ó 2, -NR5COOR8, -NR5CONR8R9 y -NR11R12 ;
30 R1 es cicloalquileno, arileno o heteroarileno;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidrógeno (hibrido), alquilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, hidroxicarbonilalquilo, aroilalquilo y heteroaroilalquilo, -(CH2)x-NR11R12 o -(CH2)x-C(O)NR11R12, en el que x es un número entero de cero a 6;
35 R3 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidrógeno (hibrido), alquilo, arilo, aralquilo, tioalquilo, heteroaralquilo, hetaroarilo, alcoxialcoxialquilo, trifluorometilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, aralcoxicarbonilalquilo, hidroxicarbonilalquilo, alcoxialquilo, heterocicloalquilalquilo, ariloxialquilo, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, heteroariltioalquilo, o un sulfóxido o sulfona de dichos grupos que contienen tio-, un grupo -(CH2)x-C(O)NR11R12,
40 en el que x es un número entero de cero a 6 y un grupo -(CH2)y-W, en el que y es un número entero de 1 a 6 y W es como se ha definido anteriormente;
o R2 y R3 junto con la cadena a la que están unidos forman un anillo de 3-8 miembros;
45 R4 es un grupo hidrógeno (hibrido) o alquilo C1-C4; R5 es un grupo hidrógeno (hibrido) o alquilo C1-C4;
R6 se selecciona entre el grupo que consiste en un grupo hidrógeno (hibrido), cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo y un grupo -(CH2)x-NR11R12 en el que x es un número entero de cero a 6. Los grupos arilo o heteroarilo de R6 están opcionalmente sustituidos (sin sustituir o sustituidos) con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, hidroxicarbonilalquilo, -(CH2)x-NR11R12, en el que x es un número entero de cero a 6, trifluorometilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, tio, alquilsulfonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, alquilsulfonamino, alcoxialquilo, cicloalquiloxi, alquiltioalquilo o alquiltio;
a) o R5 y R6 junto con la cadena de átomos a la que están unidos forman una imida o amida cíclica de 5 a 7 miembros que están sustituida o sin sustituir;
b) o R5 y R7 junto con la cadena de átomos a la que están unidos forman una sulfonamida cíclica de 5 a 7 miembros que está sin sustituir o sustituida;
R7 se selecciona entre el grupo que consiste en R6 y alquilo;
R8 y R9 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en R6 y alquilo, o R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno representado forman un anillo de 5 a 7 miembros que contiene de cero a un heteroátomo que es oxígeno, nitrógeno o azufre;
R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidrógeno (hibrido), alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, alcanoílo, aralcanoílo y heteroaralcanoílo, o R11 y R12 tomados juntos forman un anillo heterociclo o heteroarilo de 5 a 8 miembros; y
R13 es un grupo hidrógeno (hibrido) o alquilo C1-C6.
Descripción de la invención
Existe una demanda para el desarrollo de un nuevo compuesto que sea superior en cuanto a efecto de acción, durabilidad, seguridad, capacidad de absorción oral, selectividad y similar en comparación con los inhibidores de la MMP convencionales y similares, y que sea útil como un fármaco para la profilaxis o tratamiento de artropatías (osteoartritis, artritis reumatoide y similares), osteoporosis, enfermedades periodontales, úlcera corneal y otras enfermedades asociadas a MMP.
Los inventores de la presente invención han realizado estudios exhaustivos y tuvieron éxito en primer lugar en la creación de un nuevo compuesto representado por la fórmula
en la que A es un grupo de enlace a cinc, seleccionado entre los siguientes grupos:
cada uno de los mismos tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre;
5 (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo nitro,
(v)
un grupo formilo, 10 (vi) un grupo amino,
(vii) un grupo mono- o dialquil C1-6-amino,
(viii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino,
(ix) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino.
(x)
un grupo alquilo C1-6, 15 (xi) un grupo cicloalquilo C3-8,
(xii) un grupo arilo C6-14,
(xiii) un grupo alcoxi C1-6,
(xiv) un grupo carboxilo,
(xv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(xvi) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo,
(xvii) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,
(xviii) un grupo cicloalquilo C3-8,
(xix) un grupo aralquil C7-16-carbonilo,
(xx) un grupo carbamoílo,
(xxi) un grupo tiocarbamoílo,
(xxii) un grupo mono- o dialquil C1-6-carbamoílo,
(xxiii) un grupo mono- o diaralquilo C7-16-carbamoílo,
(xxiv) un grupo tiol,
(xxv) un grupo alquiltio C1-6,
(xxvi) un grupo aralquiltio C7-16,
(xxviii) un grupo cicloalquil C1-8-sulfonilo,
(xxix) un grupo arilsulfonilo C6-14,
(xxx) un grupo aralquilsulfonilo C7-15,
(xxxi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 3 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
(xxxii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
(xxxiii) un grupo ureido,
(xxxiv) un grupo alquilureido C1-6,
(xxxv) un grupo arilureido C6-14,
(xxxvi) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, y
(xxxvii) un grupo alquilo C1-6, mono-, di- o tri- halogenado,
X es CZ en el que Z es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o N;
Y es un espaciador que tienen de 2 a 10 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o dialquil-C1-6-amino, (vi) un grupo aralquil C7-16-amino, (vii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino, (viii) un grupo alquil C1-6-sulfonilamino, (ix) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares, (x) un grupo aralquiloxi C7-16, (xi) un grupo arilo C6-14, (xii) un grupo alcoxi C1-6, (xiii) un grupo tiol, (xiv) un grupo alquiltio C1-6, (xv) un grupo aralquiltio C7-16, (xvi) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xvii) un grupo alquil C1-6sulfonilo, (xviii) un grupo carbamoílo, (xix) un grupo mono- o dialquil C1-6-amino-tiocarboniloxi, (xx) un grupo mono- o dialquil-C1-6-carbamoil-tio, (xxi) un grupo nitro, (xxii) un grupo carboxilo, (xxiii) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y (xxiv) un grupo alquil C1-6-carbonilo y un grupo representado por la fórmula
es un grupo representado por la fórmula
en la que
cada uno de R1, R2, R3 y R4 es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo hidroxi,
(v)
un grupo nitro,
(vi)
un grupo carboxilo,
(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(ix)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(x)
un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xi)
un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xvi) un grupo tiol,
(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
(xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
un grupo representado por la fórmula
en la que
cada uno de R5 y R6 es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv)
un grupo hidroxi,
(v)
un grupo nitro,
(vi)
un grupo carboxilo,
(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(ix)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(x)
un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xi)
un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xvi) un grupo tiol,
(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes
(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
(xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
un grupo representado por la fórmula
en la que
cada uno de R7 y R8 es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv)
un grupo hidroxi,
(v)
un grupo nitro,
(vi)
un grupo carboxilo,
(vii) un grupo aIcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(ix)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(x)
un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xi)
un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xvi) un grupo tiol,
(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
(xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
cada sustituyente o sustituyentes en (vii) a (xv) , (xvii) a (xviii) y (xxi) a (xxiv) para R1 a R8 se selecciona entre:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
un grupo ciano,
(3)
un grupo hidroxi,
(4)
un grupo nitro,
(5)
un grupo formilo,
(6)
un grupo amino,
(7)
un grupo mono- o di-alquilo C1-6-amino,
(8)
un grupo mono- o di-cicloalquilo C3-7-amino,
(9)
un grupo mono- o di-aril C6-14-amino,
(10)
un grupo mono- o di-aralquil C7-16-amino,
(11)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
(12)
un grupo alquilo C1-6,
(13)
un grupo alquinilo C2-6,
(14)
un grupo alquenilo C2-6,
(15)
un grupo cicloalquilo C3-8,
(16)
un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,
(17)
un grupo aralquilo C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,
(18)
un grupo alcoxi C1-6,
(19)
un grupo cicloalquiloxi C3-7,
(20)
un grupo C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,
(21)
un grupo C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,
(22)
un grupo carboxilo,
(23)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(24)
un grupo cicloalcoxi C3-7-carbonilo,
(25)
un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo,
(26)
un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,
(27)
un grupo alquil C1-6-carbonilo,
(28)
un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo,
(29)
un grupo aril C6-14-carbonilo,
(30)
un grupo aralquil C7-16-carbonilo,
(31)
un grupo carbamoílo,
(32)
un grupo tiocarbamoílo,
(33)
un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo,
(34)
un grupo cicloalquil C3-7-carbamoílo,
(35)
un grupo arilo C6-14-carbamoílo,
(36)
un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo,
(37)
un grupo tiol,
(38)
un grupo alquiltio C1-6,
(39)
un grupo cicloalquiltio C3-7,
(40)
un grupo ariltio C6-14,
(41)
un grupo aralquiltio C7-16,
(42)
un grupo alquilsulfonilo C1-6
(43)
un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8,
(44)
un grupo arilsulfonilo C6-14,
(45)
un grupo aralquilsulfonilo C7-15,
(46)
un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
(47)
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
(48)
un grupo ureido,
(49)
un grupo alquilureido C1-6,
(50)
un grupo cicloalquil C3-7-ureido,
(51)
un grupo aril C6-14-ureido, y
(52)
un grupo aralquil C7-16-ureido,
con la condición de que se excluyan
ácido {[3-({[4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}acético,
ácido 5-{[3-({[4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonilamino}metil)fenil]oxi}pentanoico,
ácido 5-({3-[({(6-(metiloxi)-4-oxi-dihidroquina2olin-2-il]carbonil}amino)metil]fenil}oxi)pentanoico, y
ácido 4-{(3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoico,
o una sal de los mismos [que se abreviará como compuesto (I)], y descubrieron que este compuesto (I) tiene inesperadamente propiedades superiores como un inhibidor de HMP y es altamente satisfactorio como un agente farmacéutico, lo que dio como resultado que se completara la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a
[1] un compuesto representado por la fórmula
en la que A es un grupo de enlace a cinc seleccionado entre los siguientes grupos:
cada uno de los mismos tiene un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre:
5 (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo nitro,
(v)
un grupo formilo, 10 (vi) un grupo amino,
(vii) un grupo mono- o dialquil C1-6-amino,
(viii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino,
(ix) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
(x)
un grupo alquilo C1-6, 15 (xi) un grupo cicloalquilo C3-8,
(xii) un grupo ariloxi C6-14,
(xiii) un grupo alcoxi C1-6,
(xiv) un grupo carboxilo,
(xv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(xvi) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo,
(xvii) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,
(xviii) un grupo cicloalquil C3-6-carbonilo,
(xix) un grupo aralquil C7-16carbonilo,
(xx) un grupo carbamoílo,
(xxi) un grupo tiocarbamoílo,
(xxii) un grupo mono- o di-alquil C3-6-carbamoílo,
(xxiii) un grupo mono- o dialquilo C7-16-carbamoílo,
(xxiv) un grupo tiol,
(xxv) un grupo alquiltio C1-6,
(xxvi) un grupo aralquiltio C7-16,
(xxviii) un grupo cicloalquil C3-8-sulfonilo,
(xxix) un grupo arilsulfonilo C6-14,
(xxx) un grupo aralquilsulfonilo C7-15,
(xxxi) un grupo heteocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
(xxxii) un grupo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
(xxxiii) un grupo ureido,
(xxxiv) un grupo alquil C1-6-ureido,
(xxxv) un grupo aril C6-14-ureido,
(xxxvi) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, y
(xxxvii) un grupo alquilo C1-6 mono-, di- o tri-halogenado,
X es CZ, en el que Z es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o N;
Y es un espaciador que tiene de 2 a 10 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o dialquil C1-6-amino, (vi) un grupo aralquil C7-16-amino, (vii) un grupo alquilo C1-6-carbonilamino, (viii) un grupo alquil C1-6-sulfonilamino, (ix) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares, (x) un grupo alralquiloxi C7-16, (xi) un grupo arilo C6-14, (xii) un grupo alcoxi C1-8, (xiii) un grupo tiol, (xiv) un grupo alquiltio C1-6, (xv) un grupo aralquiltio C7-16, (xvi) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 6 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xvii) un grupo alquil C1-6-sulfonilo, (xviii) un grupo carbamoílo, (xix) un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino-tiocarboniloxi, (xx) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoil-tio, (xxi) un grupo nitro, (xxii) un grupo carboxilo, (xxiii) un grupo alcoxi C1-6carbonilo y (xxiv) un grupo alquil C1-6-carbonilo y
un grupo representado por la fórmula
es un grupo representado por la fórmula
en la que cada R1, R2, R3 y R4 es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv)
un grupo hidroxi,
(v)
un grupo nitro,
(vi)
un grupo carboxilo,
(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(ix)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(x)
un grupo alquenilo opcionalmente que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xi)
un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xvi) un grupo tiol,
(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
(xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
un grupo representado por la fórmula
en la que
cada R5 y R6 es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv)
un grupo hidroxi,
(v)
un grupo nitro,
(vi)
un grupo carboxilo,
(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(ix)
un grupo alquilo opcionalmente que tiene un sustituyente o sustituyentes,
(x)
un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xi)
un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xvi) un grupo tiol,
(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes
(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniIoxi,
(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
(xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
un grupo representado por la fórmula
en la que
cada uno de R7 y R8
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv)
un grupo hidroxi,
(v)
un grupo nitro,
(vi)
un grupo carboxilo,
(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(ix)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(x)
un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xi)
un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xvi) un grupo tiol,
(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
(xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
cada sustituyente o sustituyentes en (vii) a (xv), (xvii) a (xviii) y (xxi) a (xxiv) para R1 a R8 se selecciona entre:
(1)
un átomo de halógeno,
(2)
un grupo ciano,
(3)
un grupo hidroxi,
(4)
un grupo nitro,
(5)
un grupo formilo,
(6)
un grupo amino,
(7)
un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino,
(8)
un grupo mono- o di-cicloalquil C3-7-amino,
(9)
un grupo mono- o di-aril C6-14-amino,
(10)
un grupo mono- o di-aralquil C7-16-amino,
(11)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
(12)
un grupo alquilo C1-6,
(13)
un grupo alquinilo C2-6,
(14)
un grupo alquenilo C2-6,
(15)
un grupo alquilo cicloalquilo C3-8,
(16)
un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 o (b) un grupo carboxilo,
(17)
un grupo aralquilo C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 o (b) un grupo carboxilo,
(18)
un grupo alcoxi C1-6,
(19)
un grupo cicloalquilalcoxi C3-7,
(20)
un grupo ariloxi C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 o (b) un grupo carboxilo,
(21)
un grupo aralquiloxi C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-arbonilo o (b) un grupo carboxilo,
(22)
un grupo carboxilo,
(23)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(24)
un grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilo,
(25)
un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo,
(26)
un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,
(27)
un grupo alquil C1-6-carbonilo,
(28)
un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo,
(29)
un grupo arilo C6-14,
(30)
un grupo aralquil C7-16-carbonilo,
(31)
un grupo carbamoílo,
(32)
un grupo tiocarbamoílo,
(33)
un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo,
(34)
un grupo cicloalquil C3-7-carbamoílo,
(35)
un grupo aril C6-14-carbamoílo,
(36)
un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo,
(37)
un grupo tiol,
(38)
un grupo alquiltio C1-6,
(39)
un grupo cicloalquil C3-7-tio,
(40)
un grupo aril C6-14-tio,
(41)
un grupo aralquiltio C7-16,
(42)
un grupo alquil C1-6-sulfonilo,
(43)
un grupo cicloalquil C3-8-sulfonilo,
(44)
un grupo aril C6-14-sulfonilo,
(45)
un grupo aralquil C7-15-sulfonilo,
(46)
un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
(47)
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
(48)
un grupo ureido,
(49)
un grupo alquil C1-6-ureido,
(50)
un grupo cicloalquil C3-7-ureido,
(51)
un grupo aril C6-14-ureido, y
(52)
un grupo aralquil C7-16-ureido,
con la condición de que se excluyan
ácido {[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino]metil)fenil]oxi)acético,
ácido 5-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}pentanoico,
ácido 5-({3-[({[6-(metiloxi)-4-oxi-dihidroquinazolin-2-il]carbonil}amino)metil]fenil}oxi)pentanoico,
ácido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoico,
o una sal de los mismos,
[2] el compuesto de [1], en el que a es un grupo pirrolilo
que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, como se han definido en [1] para A, un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, como se han definido en [1] para A, un grupo pirazolilo
5 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, como se han definido en [1] para A, un grupo triazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, como se han definido en [1] para A, un grupo tetrazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes o un grupo representado por la fórmula -C(O)NHOH, o una
10 sal del mismo,
[3] el compuesto de [1], en el que Y es un espaciador que tiene de 2 a 7 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se ha definido en [1] para Y, o una sal de los mismos,
15 [4] el compuesto de [1], en el que el grupo representado por la fórmula
es un grupo representado por la fórmula
en la que
25 cada uno de R3a y R4a es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano, 30 (iv) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(v)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o
(vi)
un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
un grupo representado por la fórmula 35
en la que
40 cada uno de R5a y R6a es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(iii) un grupo ciano, 45 (iv) un átomo de halógeno,
(v)
un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o
(vi)
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
un grupo representado por la fórmula
en la que R8a es
(i)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o
(ii)
un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o una sal del mismo, cada sustituyente o sustituyentes en (iv) a (vi) para R1a y R4a,
sustituyente o sustituyentes en (ii) y (v) para R5a y R6a y
sustituyente o sustituyentes en (i) y (ii) para R9a es como se ha definido en [1] para los sustituyentes en (vii) - (xv), (xvii) - (xviii) y (xxi) - (xxiv) para R1 a R8.
[5] un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste los siguientes, o una sal del mismo: 4-oxo-5-fenil-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-(3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-(2-clorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-(3-metilfenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidina-2
carboxamida, y 5-{2-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida,
[6] un agente farmacéutico que comprende el compuesto con uno cualquier de [1] a [5], o una sal del mismo.
[7] el agente farmacéutico de [6], que es un inhibidor de metaloproteinasa de matriz,
[8] el agente farmacéutico de [7], en el que la metaloproteinasa de matriz es una metaloproteinasa-13 de matriz (MPP-13)
[9] el agente farmacéutico de [6], que es un agente para la profilaxis o tratamiento de osteoartritis o artritis reumatoide,
[10] El compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5], o una sal del mismo, para su uso en la profilaxis o tratamiento de enfermedades asociadas con metaloproteinasa de matriz en mamíferos.
[11] El compuesto de acuerdo con [10], para su uso en la profilaxis o tratamiento de osteoartritis o artritis reumatoide.
[12] uso del compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [5], o una sal del mismo, para la producción de un inhibidor de metaloproteinasa de matriz,
y similares. Además, le presente invención también se refiere a
[13] el compuesto de [1], en el que A es un grupo triazolilo o un grupo representado por la fórmula –C(O)NHOH;
X es CH o N;
Y es -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O-, -S(CH2)4O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)3-O-, -CH2-C(O) -NH-CH2-, -C(O)-NH-,
un grupo representado por la fórmula
es un grupo representado por la fórmula
en la que
R3b es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo amino, (v) un grupo alquilo C1-6 o (vi) un grupo alcoxi C1-6; y
20 R4b es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo aralquiloxi C7-16 que tiene un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alcoxi C1-6carbonilo y (b) un grupo carboxilo,
(iv)
un grupo aralquil C7-16-amino que tiene opcionalmente un grupo triazoliloxialcoxi C1-6, o
(v)
un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y (b) un grupo carboxilo,
un grupo representado por la fórmula
10 en la que R5b es (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo C1-6; y
R6b
es
(i) un átomo de hidrógeno, 20 (ii) un grupo ciano,
(iii) un átomo de halógeno,
(iv) un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un grupo
25 ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo arilo C6-14,
(v) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un
grupo aralquiloxi C7-14 que tiene opcionalmente un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o un grupo carboxilo y (b) un grupo 30 ciano, o
(vi) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
35 un grupo representado por la fórmula
en la que 40
R8b
es un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo ariloxi C6-C14 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y (b) un grupo carboxilo,
o una sal del mismo, y 45
[14] el compuesto de [1], en el que A es un grupo triazolilo;
X es CH o N; Y es -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O- o -O(CH2)2O-, - O(CH2)3O-,
un grupo representado por la fórmula
es un grupo representado por la fórmula
15 en la que R3c es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo amino, (v) un grupo alquilo C1-6 o (vi) un grupo alcoxi C1-6; y R4c
20 es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo aralquil C7-16-amino que tiene opcionalmente un grupo triazoliloxi-alcoxi C1-6 o (iv) un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo arilo C6-14, que tiene opcionalmente un grupo carboxilo,
un grupo representado por la fórmula
en la que 5 R5c es (i) un átomo de hidrógeno o (ii) un grupo alquilo C1-6; y R6c
es 10
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano,
un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo 15 y un grupo arilo C6-14,
(iii) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo aralquiloxi C7-14 que tiene opcionalmente un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o un grupo carboxilo y (b) un grupo ciano, o
20 (iv) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o un grupo representado por la fórmula
25 en la que
R8c
es un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo ariloxi C6-14 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y (b) un grupo carboxilo, 30
o una sal del mismo.
Además, aunque el compuesto (I) y una sal del mismo produzcan tautómeros, cualquier tautómero está incluido en la presente invención y el compuesto (I) y una sal del mismo puede ser cualquiera de solvatos, hidratos, no solvatos 35 y no hidratos.
Descripción Detallada de la Invención
La presente invención se describe con detalle a continuación. 40
(1) A
A es un grupo de unión a cinc seleccionado entre los siguientes grupos:
El "grupo de unión a cinc" mencionado anteriormente, tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes en una posición o posiciones deseadas. Como los "sustituyentes", por ejemplo, pueden mencionarse
(i)
un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo),
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi, 10 (iv) un grupo nitro,
(v)
un grupo formilo,
(vi)
un grupo amino,
(vii) un grupo mono- o di-alquil C1-6-amino (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, etc.),
(viii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, etc.),
(ix)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, etc.),
(x)
un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.),
(xi)
un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.),
(xii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, etc.),
(xiii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, etc.),
(xiv) un grupo carboxilo,
(xv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.),
(xvi) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.),
(xvii) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, etc.),
(xviii) un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.),
(xix) un grupo aralquilo C7-16-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, etc.),
(xx) un grupo carbamoílo,
(xxi) un grupo tiocarbamoílo,
(xxii) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo, etc.),
(xxiii) un grupo mono- o diaralquil C7-16-carbamoílo (por ejemplo, bencilcarbamoílo, dibencilcarbamoílo, etc.),
(xxiv) un grupo tiol,
(xxv) un grupo alquiltio (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc.),
(xxvi) un grupo aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltio, etc.),
(xxvii) un grupo alquil C1-6-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, etc.),
(xxviii) un grupo cicloalquil C3-8-sulfonilo (por ejemplo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, etc.),
(xxix) un grupo arilosulfonilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonil, etc.),
(xxx) un grupo aralquil C7-15-sulfonilo (por ejemplo, bencilsulfonilo, etc.),
(xxxi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, etc.),
(xxxii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc.),
(xxxiii) un grupo ureido,
(xxxiv) un grupo alquil C1-6-ureido (por ejemplo, metilureido, etilureido, propilureido, etc.),
(xxxv) un grupo aril C6-14-ureido (por ejemplo, fenilureido, 1-naftilureido, 2-naftilureido, etc.) y
(xxxvi) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6 (por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, metoxipropilo, etoxipropilo, propoxipropilo, etc.),
(xxxvii) un grupo mono-, di- o tri-alquilo C1-6 halogenado (por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etc.) y similares. Cualquier número de estos sustituyentes puede usarse en cualquier posición o posiciones.
A es preferentemente un grupo pirrolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, un grupo pirazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente
o sustituyentes, un grupo triazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, un grupo tetrazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, un grupo tetrazolilo sin sustituir, un grupo tiadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo amino, un grupo trioxohexahidropirimidinilo que tiene opcionalmente un grupo alcoxi C1-6alquilo C1-6, un grupo carboxilo, un grupo representado por la fórmula -N(OH)C(O)H, un grupo representado por la fórmula -N(OH)C(O)CH3, un grupo representado por la fórmula -N(OH)C(O)NH2, un grupo representado por la fórmula - C(O)NHOH, o un grupo representado por la siguiente estructura:
De estos, se prefieren un grupo triazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, un grupo tetrazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes y un grupo representado por la fórmula -C(O)NHOH. Especialmente, se prefieren un grupo imidazolilo sin sustituir, un grupo pirazolilo sin sustituir, un grupo triazolilo que tiene opcionalmente un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo C6-14 o un grupo alquilo C1-6, mono-, di- o trihalogenado, un grupo tetrazolilo sin sustituir, un grupo tiadiazolilo que tiene opcionalmente un grupo amino, un grupo trioxohexahidropirimidinilo que tiene opcionalmente un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo carboxilo, un grupo representado por la fórmula -N(OH)C(O)H, un grupo representado por la fórmula -N(OH)C(O)CH3, un grupo representado por la fórmula -N(OH)C(O)NH2, un grupo representado por la fórmula -C(O)NHOH, y grupos representados mediante la siguiente estructura:
y se prefiere particularmente un grupo triazolilo sin sustituir.
(2)
X
X es CZ en el que Z es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o N. Como el átomo de halógeno para Z, pueden mencionarse un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. X es preferentemente CF, CH o N, más preferentemente CH o N.
(3)
Y
Y es un espaciador que tiene de 2 a 10 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes. Como el "espaciador que tiene de 2 a 10 átomos", pueden mencionarse -(CH2)n1- (n1 es un número entero de 2 a 10), -(CH2)n2-NH-(CH2)n3- (en el que cada uno de n2 y n3 es un número entero de 0 a 9, y la suma de n2 y n3 es un
número entero de 1 a 9),
-
(CH2)n4-O-(CH2)n5- (en el que cada uno de n4 y n5 es un número entero de 0 a 9, y la suma de n4 y n5 es un número entero de 1 a 9), -(CH2)n6-S(O)m1-(CH2)n7- (en el que cada uno de n6 y n7 es un número entero de 0 a 9, la suma de n6 y n7 es un
número entero de 1 a 9, y m1 es 0 ó 2),
-
(CH2)n8-NHC(O)-(CH2)n9- (en el que cada uno de n8 y n9 es un número entero de 0 a 8, y la suma de n8 y n9 es un número entero de 0 a 8), -(CH2)n10-C(O)NH-(CH2)n11- (en el que cada uno de n10 y n11 es un número entero de 0 a 8, y la suma de n10 y n11
es un número entero de 0 a 8),
-
(CH2)n12-NHS(O)2-(CH2)n13- (en el que cada uno de n12 y n13 es un número entero de 0 a 8, y la suma de n12 y n13 es un número entero de 0 a 8), -(CH2)n14-S(O)2NH-(CH2)n15- (en el que cada uno de n14 y n15 es un número entero de 0 a 8 y la suma de n14 y n15
es un número entero de 0 a 8),
-
(CH2)n16-NH-(CH2)n17-NH-(CH2)n18- (en el que cada uno de n16 y n18 es un número entero de 0 a 7, n17 es un número entero de 1 a 8, y la suma de n16, n17 y n18 es un número entero de 1 a 8), -(CH2)n19-NH-(CH2)n20-O-(CH2)n21- (en el que cada uno de n19 y n21 es un número entero de 0 a 7, n20 es un
número entero de 1 a 8, y la suma de n19, n20 y n21 es un número entero de 1 a 8),
-
(CH2)n22-NH-(CH2)n23-S(O)m2-(CH2)n24- (en el que cada uno de n22 y n24 es un número entero de 0 a 7, n23 es un número entero de 1 a 8, la suma de n22, n23 y n24 es un número entero de 1 a 8, y m2 s 0 ó 2), -(CH2)n25-O-(CH2)n26-NH-(CH2)n27- (en el que cada uno de n25 y n27 es un número entero de 0 a 7, n26 es un
número entero de 1 a 8, y la suma de n25, n26 y n27 es un número entero de 1 a 8), -(CH2)n20-O-(CH2)n29-O-(CH2)n30- (en el que cada uno de n28 y n30 es un número entero de 0 a 7, n29 es un número entero de 1 a 8, y la suma de n28, n29 y n30 es un número entero de 1 a 8),
-
(CH2)n31-O-(CH2)n32-S(O)m3-(CH2)n33- (en el que cada uno de n31 y n33 es un número entero de 0 a 7, n32 es un número entero de 1 a 8, la suma de n31, n32 y n33 es un número entero de 1 a 8, y m3 es 0 ó 2),
-
(CH2)S(O)(CH2)n35-NH-(CH2)n36- (en el que cada uno de n34 y n36 es un número entero de 0 a 7, n 35 es un número entero de 1 a 8, la suma de n34, n35 y n36 es un número entero de 1 a 8, y m4 es 0 ó 2),
-
(CH2)n37-S(O)m5-(CH2)n38-O-(CH2)n39- (en el que cada uno de n37 y n39 es un número entero de 0 a 1, n38 es un número entero de 1 a 8, la suma de n37, n38 y n39 es un número entero de 1 a 8 y m5 es 0 ó 2),
-
(CH2)n40-S(O)m6-(CH2)n41-S(O)m7-(CH2)n42- (en el que cada uno de n40 y n42 es un número entero de 0 a 7, n41 es un número entero de 1 a 8, la suma de n40, n41 y n42 es un número entero de 1 a 8, y cada uno de m6 y m7 es 0 ó 2),
-
(CH2)n43-NH-(CH2)n44-NHC(O)-(CH2)n45- (en el que cada uno de n43 y n45 es un número entero de 0 a 6, n44 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n43, n44 y n45 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n46-NH-(CH2)n47-C(O)NH-(CH2)n48- (en el que cada uno de n46 y n48 es un número entero de 0 a 6, n47 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n46, n47 y n48 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n49-NH-(CH2)n50-NHS(O)2-(CH2)n51- (en el que cada uno de n49 y n51 es un número entero de 0 a 6, n50 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n49, n50 y n51 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n52-NH-(CH2)n53-S(O)2NH-(CH2)n54- (en el que cada uno de n52 y n54 es un número entero de 0 a 6, n53 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n52, n53 y n54 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n55-O-(CH2)n56-NHC(O)-(CH2)n57- (en el que cada uno de n55 y n57 es un número entero de 0 a 6, n56 es un número entero de 1 a 1, y la suma de n55, n56 y n57 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n58-O-(CH2)n59-C(O)NH-(CH2)n60- (en el que cada uno de n58 y n60 es un número entero de 0 a 6, n59 es un número entero de 1 a 7 y la suma de n58, n59 y n60 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n61-O-(CH2)n62-NHS(O)2-(CH2)n63- (en el que cada uno de n61 y n63 es un número entero de 0 a 6, n62 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n61, n62 y n63 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n64-O-(CH2)n65-S(O)2NH-(CH2)n66- (en el que cada uno de n64 y n66 es un número entero de 0 a 6, n65 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n64, n65 y n66 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n67-S(O)m8-(CH2)n68-NHC(O)-(CH2)n69- (en el que cada uno de n67 y n69 es un número entero de 0 a 6, n68 es un número entero de 1 a 7, la suma de n67, n68 y n69 es un número entero de 1 a 7, y m8 es 0 ó 2) ,
-
(CH2)n70-S(O)m9-(CH2)n71-C(O)NH-(CH2)n72- (en el que cada uno de n70 y n72 es un número entero de 0 a 6, n71 es un número entero de 1 a 7, la suma de n70, n71 y n72 es un número entero de 1 a 7, y m9 es 0 ó 2),
-
(CH2)n73-S(O)m10-(CH2)n74-NHS(O)2-(CH2)n75- (en el que cada uno de n73 y n75 es un número entero de 0 a 6, n74 es un número entero de 1 a 7, la suma de n73, n74 y n75 es un número entero de 1 a 7, y m10 es 0 ó 2) ,
-
(CH2)n76-S(O)m11-(CH2)n77-S(O)2NH-(CH2)n78- (en el que cada uno de n76 y n78 es un número entero de 0 a 6, n77 es un número entero de 1 a 7, la suma de n76, n77 y n78 es un número entero de 1 a 7, y m11 es 0 ó 2),
-
(CH2)n79-NHC(O)-(CH2)n80-NH-(CH2)n81- (en el que cada uno de n79 y n81 es un número entero de 0 a 6, n80 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n79, n80 y n81 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n82-C(O)NH-(CH2)n83-NH-(CH2)n84- (en el que cada uno de n82 y n84 es un número entero de 0 a 6, n83 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n82, n83 y n84 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n65-NHS(O)Z-(CH2)n86-NH-(CH2)n87- (en el que cada uno de n85 y n87 es un número entero de 0 a 6, n86 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n85, n86 y n87 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n88-S(O)2NH-(CH2)n89-NH-(CH2)n90- (en el que cada uno de n88 y n90 es un número entero de 0 a 6, n89 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n88, n89 y n90 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n91-NHC(O)-(CH2)n92-O-(CH2)n93- (en el que cada uno de n91 y n93 es un número entero de 0 a n92 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n91, n92 y n93 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n94-C(O)NH-(CH2)n95-O-(CH2)n96- (en el que cada uno de n94 y n96 es un número entero de 0 a 6, n95 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n94, n95 y n96 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n97-NHS(O)2-(CH2)n98-O-(CH2)n99- (en el que cada uno de n97 y n99 es un número entero de 0 a 6, n98 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n97; n98 y n99 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n100-S(O)2NH-(CH2)n101-O-(CH2)n102- (en el que cada uno de n100 y n102 es un número entero de 0 a 6, n101 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n100, n101 y n102 es un número entero de 1 a 7),
-
(CH2)n103-NHC(O)-(CH2)n104-S(O)m12-(CH2)n105- (en el que cada uno de n103 y n105 es un número entero de 0 a 6, n104 es un número entero de 1 a 7, la suma de n103, n104 y n105 es un número entero de 1 a 7, y m12 es 0 ó 2),
-
(CH2)n106-C(O)NH-(CH2)n107-S(O)m13-(CH2)n108- (en el que cada uno de n106 y n108 es un número entero de 0 a 6, n107 es un número entero de 1 a 7, la suma de n106, n107 y n108 es un número entero de 1 a 7, y m13 es 0 ó 2),
-
(CH2)n109-NHS(O)2-(CH2)n110-S(O)m14-(CR2)n111- (en el que n109 y n111 es un número entero de 0 a 6, n110 es un número entero de 1 a 7, la suma de n109, n110 y n111 es un número entero de 1 a 7, y m14 es 0 ó 2),
-
(CH2)n112-S(O)2NH-(CH2)n113-S(O)m15-(CH2)n114- (en el que cada uno de n112 y n114 es un número entero de 0 a 6, n113 es un número entero de 1 a 7, la suma de n112, n113 y n114 es un número entero de 1 a 7, y m15 es 0 ó 2),
-
(CH2)n115-S(O)2NH-(CH2)n116-NR-(CH2)n117- (en el que cada uno de n115 y n117 es un número entero de 0 a 6, n116 es un número entero de 1 a 7, y la suma de n115, n116 y n117 es un número entero de 1 a 7) ,
y similares.
El "espaciador que tiene de 2 a 10 átomos" tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes en una posición o posiciones sustituibles), y como sustituyentes pueden mencionarse, (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, (vi) un grupo aralquilamino C7-16, (vii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino, (viii) un grupo alquilsulfonilamino C1-6, (ix) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, 1 a 4 heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y similares, (x) un grupo aralquiloxi C7-16, (xi) un grupo arilo C6-14, (xii) un grupo alcoxi C1-6, (xiii) un grupo tiol, (xiv) un grupo alquiltio C1-6, (xv) un grupo aralquiltio C7-16, (xvi) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xvii) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (xviii) un grupo carbamoílo, (xix) un grupo mono-o dialquilamino-C1-6-tiocarboniloxi, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbomoil-C1-6-tio, (xxi) un grupo nitro, (xxii) un grupo carboxilo, (xxiii) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, (xxiv) un grupo alquil C1-6-carbonilo y similares.
Además, cuando la estructura parcial del "espaciador que tiene de 2 a 10 átomos" contiene -CH2-CH2-, el -CH2-CH2-puede estar reemplazado por un doble enlace o un triple enlace.
Además, los sustituyentes del "espaciador que tiene de 2 a 10 átomos" están opcionalmente enlazados entre sí para formar un anillo (un cicloalcano C3-7 (ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano), un areno C6-14 (benceno, naftaleno, etc.), un heterociclo no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, piperidina, tetrahidropirano, morfolina, tiomorfolina, piperazina, etc.),un heterociclo aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (furano, tiofeno, pirrol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, furazano, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, etc.), etc.). Como espaciador preferido, en el que los sustituyentes están opcionalmente enlazados entre sí para formar un anillo, pueden mencionarse los que se mencionan a continuación.
Y es preferentemente un espaciador que tiene de 2 a 7 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, más preferentemente un espaciador que tiene de 2 a 6 átomos y que tiene opcionalmente un 5 sustituyente o sustituyentes.
Además, Y es más preferentemente el espaciador preferido mencionado anteriormente, en el que los sustituyentes están opcionalmente enlazados entre sí para formar un anillo, o un espaciador que se muestra a continuación.
10 -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O-, -S(CH2)4O-, -O(CH2)2O-, -O(CH2)3O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-, -NH-C(O)-(CH2)3-O-, -CH2-C(O)-NH-CH2- o -C(O)-NH-
En particular, Y es preferentemente un espaciador que se muestra a continuación. -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O- o -O(CH2)2O15
(4) el grupo representado por la fórmula
20 es un grupo representado por la fórmula
en la que
cada uno de R1, R2, R3 y R4 es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv)
un grupo hidroxi,
(v)
un grupo nitro,
(vi)
un grupo carboxilo,
(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(ix)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(x)
un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xi)
un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xvi) un grupo tiol,
(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
(xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
un grupo representado por la fórmula
en la que cada uno de R5 y R6 es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv)
un grupo hidroxi,
(v)
un grupo nitro,
(vi)
un grupo carboxilo,
(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(ix)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(x)
un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xi)
un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xvi) un grupo tiol,
(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
(xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
un grupo representado por la fórmula
en la que
cada uno de R7 y R0 es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv)
un grupo hidroxi,
(v)
un grupo nitro,
(vi)
un grupo carboxilo,
(vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(ix)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(x)
un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xi)
un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xvi) un grupo tiol,
(xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
(xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
(xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, 5 (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
(xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 10 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
(xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Como el grupo representado por la fórmula 15
se prefieren, 20 un grupo representado por la fórmula
en la que 25 cada uno de R3a y R4a es
(i) un átomo de hidrógeno,
(ii) un átomo de halógeno, 30 (iii) un grupo ciano,
(iv)
un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(v)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o
(vi)
un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
35 un grupo representado por la fórmula
en la que 40 cada uno de R5a y R6a
(i) un átomo de hidrógeno,
(ii) un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, 45 (iii) un grupo ciano,
(iv)
un átomo de halógeno,
(v)
un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o
(vi)
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y un grupo representado por la fórmula
5 en la que R8a
es 10
(i)
un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o
(ii)
un arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes.
De estos, se prefieren particularmente, un grupo representado por la fórmula 15
en la que
20 R3b es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo amino, (v) un grupo alquilo C1-6, o (vi) un grupo alcoxi C1-6; y
R4b es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un grupo aralquiloxi C7-16, que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo
25 alcoxi C1-6-carbonilo y (b) un grupo carboxilo, (iv) un grupo aralquilamino C7-16 que tiene opcionalmente un grupo triazoliloxi-alcoxi C1-6, o (v) un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo arilo C6-14, que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y (b) un grupo carboxilo,
30 un grupo representado por la fórmula
en la que
35 R5b es (i) un átomo de hidrógeno, o (ii) un grupo alquilo C1-6;
y
R6b
40 es
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un grupo ciano,
(iii) un átomo de halógeno,
45 (iv) un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo arilo C6-14,
(v)
un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo aralquiloxi C7-14 que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-5 o un grupo carboxilo y (b) un grupo ciano, o
(vi)
un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y
un grupo representado por la fórmula
en la que R8b
es un grupo alquilo C1-5 que tiene opcionalmente un grupo ariloxi C6-14 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y (b) un grupo carboxilo.
Especialmente, se prefieren, un grupo representado por la fórmula
en la que
R3c es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo amino, (v) un grupo 25 alquilo C1-6 o (vi) un grupo alcoxi C1-6; y
R4c
es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo aralquilamino C7-16 que tiene opcionalmente un grupo triazoliloxi-alcoxi C1-6 o (iv) un grupo alcoxi C1-6 que tiene opcionalmente un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente un grupo carboxilo,
un grupo representado por la fórmula
35 en la que R5c es (i) un átomo de hidrógeno o (ii) un grupo alquilo C1-6; y
R6c
es
(i) un átomo de hidrógeno, 45 (ii) un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un grupo
ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 y un grupo arilo C6-14,
(iii) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo aralquiloxi C7-14, que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 o un grupo carboxilo y (b) un grupo ciano, o
(iv) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, y
un grupo representado por la fórmula
en la que
R8c
es un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente, un grupo ariloxi C6-14 que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y (b) un grupo carboxilo.
Como el " átomo de halógeno" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a, R6a, R3b, R4b, R5b, R3c, R4c o R6c, pueden mencionarse un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
Como el "grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R6, R3a o R4a, pueden mencionarse un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc.), que tiene opcionalmente un sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a.
Como el "grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, .R5, R7, R8, R3a o R4a, pueden mencionarse, por ejemplo,
(i)
un grupo amino,
(ii)
un grupo mono-o di-alquilamino C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, etc.),
(iii) un grupo cicloalquilamino C3-7 (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, cicloheptilamino, etc.),
(iv)
un grupo arilamino C6-14 (por ejemplo, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, etc.),
(v)
un grupo aralquil C7-16-amino (por ejemplo, bencilamino, etc.),
(vi)
un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, etc.),
(vii) un grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, etc.),
(viii) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, etc.),
(ix)
un grupo aralquil C7-16-carbonilamino (por ejemplo, bencilcarbonilamino, etc.),
(x)
un grupo alquil C1-6-sulfonilamino (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, etc.)
(xi)
un grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino, ciclobutilsulfonilamino, ciclopentilsulfonilamino, ciclohexilsulfonilamino, etc.),
(xii) un grupo aril C6-14-sulfonilamino (por ejemplo, fenilsulfonilamino, etc.),
(xiii) un grupo aralquil C7-16-sulfonilamino (por ejemplo, bencilsulfonilamino etc.),
(xiv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, etc.),
(xv) un grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilamino, ciclobutiloxicarbonilamino, ciclopentiloxicarbonilamino, ciclohexiloxicarbonilamino, etc.),
(xvi) un grupo ariloxi C6-24-carbonilamino (por ejemplo, feniloxicarbonilamino, etc.),
(xvii) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilamino (por ejemplo, benciloxicarbonilamino, etc.),
(xviii) un grupo ureido,
(xix) un grupo mono- o di-alquil C1-6-ureido (por ejemplo, metilureido, etilureido, dimetilureido, dietilureido, etc.)
(xx) un grupo cicloalquil C3-7-ureido (por ejemplo, ciclopropilureido, ciclobutilureido, etc.),
(xxi) un grupo aril C6-14-ureido (por ejemplo, fenilureido, etc.),
(xxii) un grupo aralquil C7-16-ureido (por ejemplo, bencilureido, etc.)
y similares. El "grupo aralquilamino C7-16" tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, y como los sustituyentes, pueden mencionarse un grupo triazoliloxi-alcoxi C1-6 y similares.
Como el "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a, R5a o R8a, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.), que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
(1)
un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo),
(2)
un grupo ciano,
(3)
un grupo hidroxi,
(4)
un grupo nitro,
(5)
un grupo formilo,
(6)
un grupo amino,
(7)
un grupo mono- o di-alquilamino C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, etc.),
(8)
a mono- o di-cicloalquil C3-7-amino (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, diciclopropilamino, diciclobutilamino, etc.),
(9)
un grupo mono- o di-aril C6-16-amino (por ejemplo, fenilamino, difenilamino, etc.),
(10)
un grupo mono- o di-aralquil C7-14-amino (por ejemplo, bencilamino, dibencilamino, etc.),
(11)
a alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, etc.),
(12)
un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, etc.),
(13)
un grupo alquinilo C2-6 (por ejemplo, etinilo, propinilo, etc.),
(14)
un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, etenilo, propenilo, etc.),
(15)
un grupo cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.),
(16)
un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-nafitilo, etc.) que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.) o (b) un grupo carboxilo,
(17)
un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo, etc.) que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.) o (b) un grupo carboxilo,
(18)
un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, etc.),
(19)
un grupo cicloalquiloxi C3-7 (por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, etc. .),
(20)
un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, feniloxi, etc.) que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.) o (b) un grupo carboxilo,
(21)
un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi, etc.) que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxicarbonilo C1-6 (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.) o
(b)
un grupo carboxilo,
(22)
un grupo carboxilo,
(23)
un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.),
(24)
un grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilo (por ejemplo, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, etc.),
(25)
un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo etc.),
(26)
un grupo C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, etc.),
(27)
un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, etc.),
(28)
un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, etc.),
(29)
un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, fenilcarbonilo, etc.),
(30)
un grupo aralquil C7-16-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo, etc.),
(31)
un grupo carbamoílo,
(32)
un grupo tiocarbamoílo,
(33)
un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo, etc.),
(34)
un grupo cicloalquil C3-7-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo, ciclobutilcarbamoílo, etc.),
(35)
un aril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo, etc.),
(36)
un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo (por ejemplo, bencilcarbamoílo, dibencilcarbamoílo, etc.),
(37)
un grupo tiol,
(39)
un grupo cicloalquiltio C3-7 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc.),
(39)
un grupo cicloalquiltio C3-7 (por ejemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, etc.),
(40)
un grupo ariltio C6-14, por ejemplo , feniltio, etc.),
(41)
un grupo aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltio, etc.),
(42)
un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, etc.),
(43)
un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, etc.),
(44)
un grupo arilsulfonilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo, 2-naftilsulfonilo, etc.),
(45)
un grupo aralquilsulfonilo C7-15 (por ejemplo, bencilsulfonilo, etc.),
(46)
un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiornorfolinilo, piperazinilo, etc.),
(47)
un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc.),
(48)
un grupo ureido,
(49)
un grupo alquilureido C1-6 (por ejemplo, metilureido, etilureido, propilureido, etc.) y
(50)
un grupo cicloalquil C3-7-ureido (por ejemplo, ciclopropilureido, ciclobutilureido, etc.),
(51)
un grupo aril C6-14-ureido (por ejemplo, fenilureido, 1-naftilureido, 2-naftilureido, etc.),
(52)
un grupo aralquil C7-16-ureido (por ejemplo, bencilureido, etc.) y similares.
Como el "grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, pueden mencionarse un grupo alquenilo C2-6 (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, 2-metilalilo, 1-propenilo, 2metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5hexenilo, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R0, R3a, R4a, R5a o R6a.
Como el "grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, puede mencionarse un grupo alquinilo C2-6 (por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyente" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a.
Como el "grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R5a
o R6a, puede mencionarse un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftil, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a.
Como el "grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a o R4a, puede mencionarse un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a, y similares.
Como el "grupo aralquiIoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, puede mencionarse un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a, y similares.
Como el "grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, puede mencionarse un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a, y similares.
Como el "grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R5, R7 o R8, puede mencionarse un grupo alquiltio C1-6 (por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiItio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a, y similares.
Como el "grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, puede mencionarse un grupo aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltio, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a, y similares.
Como el "grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, pueden mencionarse, por ejemplo, furiltio, tieniltio, pirroliltio, oxazoliltio, isoxazoliltio, tiazoliltio, isotiazoliltio, imidazoliltio, pirazoliltio, 1,2,3-oxadiazoliltio, 1,2,4-oxadiazoliltio, 1,3,4-oxadiazoliltio, furazaniltio, 1,2,3tiadiazoliltio, 1,2,4-tiadiazoliltio, 1,3,4-tiadiazoliltio, 1,2,3-triazoliltio, 1,2,4-triazoliltio, tetrazoliltio, piridiltio, piridaziniltio, pirimidiniltio, piraziniltio, triaziniltio y similares.
Como el "grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, puede mencionarse un grupo mono-o di-alquilcarbamoil C1-6-tio (por ejemplo, metilcarbamoiltio, etilcarbamoiltio, propilcarbamoiltio, butilcarbamoiltio, pentilcarbamoiltio, hexilcarbamoiltio, dimetilcarbamoiltio, dietilcarbamoiltio, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a. o R6a, y similares.
Como el "grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyente" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7
o R8, puede mencionarse un grupo alquilsulfonilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyente" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a, y similares.
Como el "grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7
o R8, puede mencionarse un grupo arilsulfonilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfonilo, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" mencionado anteriormente para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R3a, R4a, R5a o R6a, y similares.
Como el "grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, puede mencionarse un grupo aralquilsulfonilo C7-16 (por ejemplo, bencilsulfonilo, etc.) que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes similares al sustituyente o sustituyentes del "grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R0, R3b, R4a, R5a o R6b, y similares.
Como el "grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7
o R8, puede mencionarse, por ejemplo, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo, etc.), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo (por ejemplo, bencilcarbamoílo, dibencilcarbamoílo, etc.) y similares.
Como el "grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R9, puede mencionarse, por ejemplo, un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi (por ejemplo, metilaminotiocarboniloxi, etilaminotiocarboniloxi, propilaminotiocarboniloxi, butilaminotiocarboniloxi, dimetilaminotiocarboniloxi, dietilaminotiocarboniloxi, etc.) y similares.
Como el "grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8, pueden mencionarse, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y similares.
Como el "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno" para R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R5a, R6a o R6b, pueden mencionarse, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo y similares.
El compuesto (I) es preferentemente un compuesto, en el que
A es un grupo triazolilo;
X es CH o N;
Y es -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O-, -S(CH2)4O-, -O(CH2)2O-, -CH2OCH2-, -(CH2)2-C(O)-NH-, -C(O)-NH-CH2-, NH-C(O)-(CH2)3-O-, -CH2-C(O)-NH-CH2- o -C(O)-NH-; y un grupo representado por la fórmula
es un grupo representado por la fórmula
5 en la que R3b es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo amino, (v) un grupo alquilo C1-6 o (vi) un grupo alcoxi C1-6; y 10 R4b es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno o (iii) un grupo alquilo C1-6, o un grupo representado por la fórmula
15 en la que R5b es (i) un átomo de hidrógeno o (ii) un grupo alquilo C1-6; 20 y
R6b
es
(i) un átomo de hidrógeno, 25
(ii) un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente (a) un grupo aralquiloxi C7-16 que tiene opcionalmente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 o un grupo carboxilo, o (b) un grupo ciano, o
(iii) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 30 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, particular y preferentemente un compuesto, en el que A es un grupo triazolilo; 35 X es CH o N;
Y es -(CH2)3O-, -S(CH2)2O-, -S(CH2)3O- o -O(CH2)2O-; y 40 un grupo representado por la fórmula
es un grupo representado por la fórmula
en la que
5 R3b es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, (iii) un grupo ciano, (iv) un grupo amino, (v) un grupo alquilo C1-6 o (vi) un grupo alcoxi C1-6; y
R4b es (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un átomo de halógeno, o (iii) un grupo alquilo C1-6, o un grupo representado por la fórmula
en la que 15 R5b es (i) un átomo de hidrógeno o (ii) un grupo alquilo C1-6; y R6b
es 20
(i)
un átomo de hidrógeno,
(ii)
un grupo alquilo C1-6 que tiene opcionalmente (a) un grupo aralquiloxi C7-16 que tiene opcionalmente un grupo
alcoxicarbonilo C1-6 o un grupo carboxilo o (b) un grupo ciano, 25
(iii) un grupo heterocíclico aromático de 5 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Para ser específicos, el compuesto (I) es particular y preferentemente 30 4-oxo-5-fenil-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida,
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-cárboxamida,
35 5-(2-clorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida,
5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida,
5-(3-metilfenil)-4-oxo-N-{3-[2-{1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida,
40 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida, o
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-245 carboxamida, o una sal de los mismos.
Los procedimientos de producción del compuesto de la presente invención se muestran a continuación.
El compuesto (I) o una sal del mismo y un compuesto de partida del mismo pueden producirse por un procedimiento 50 conocido per se, por ejemplo, un procedimiento que se muestra en los siguientes esquemas, y similares. A continuación, "temperatura ambiente" significa generalmente de 0 a 30 ºC y cada símbolo en las fórmulas químicas
estructurales que se describen en los esquemas significa lo mismo que se ha definido anteriormente, a menos que se especifique otra cosa. Los compuestos en las formulas incluyen realizaciones que forman una sal, y como dicha sal, pueden mencionarse, por ejemplo, aquellas similares a la sal del compuesto (I) y similares.
Los compuestos obtenidos en las etapas respectivas pueden usarse en forma de a mezcla de reacción o como un producto en bruto para la siguiente reacción. También pueden aislarse de la mezcla de reacción por procedimientos convencionales, y pueden purificarse fácilmente por medios de separación, tales como recristalización, destilación, cromatografía y similares.
A continuación, se muestran los esquemas de reacción. Cuando un compuesto en las fórmulas está disponible en el mercado, el producto disponible en el mercado puede usarse según está.
[Esquema 1]
en la que Ra es un grupo alquilo C1-6, y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
El compuesto (I) se obtiene haciendo reaccionar el compuesto (II) o una sal del mismo con el compuesto (III) o una sal del mismo.
Como se usa en la presente memoria, el grupo alquilo C1-6 para Ra se refiere a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo o similares.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula (III) o una sal del mismo se usa en una cantidad de 0,1 a 10 mol, preferentemente de 0,2 a 5 mol, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (II) o una sal del mismo.
Como disolvente para esta reacción, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, ésteres, tales como acetato de etilo y similares, hidrocarburos halógenados, tales como cloroformo, diclorometano y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo y similares, amidas, tales como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y similares, y similares pueden usarse solos
o en combinación de dos o más.
Además, esta reacción puede realizarse ventajosamente añadiendo una base. Como dicha base, pueden usarse, por ejemplo, bases inorgánicas, tales como (hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares, carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y similares, hidruros de metal alcalino, tales como hidruro sódico, hidruro potásico y similares, amidas de metal alcalino, tales como amida sódica y similares, alcóxidos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y similares, y similares), bases orgánicas (aminas alifáticas, tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares, bases aromáticas, tales como piridina y similares, y similares) y similares. Aunque la cantidad de la base que debe usarse puede variar dependiendo de la clase del compuesto, disolvente que se use y otras condiciones de reacción, ésta es generalmente de 0,1 a 10 mol, preferentemente de 0,2 a 5 mol, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (H) o una sal del mismo. La reacción se realiza en un intervalo de temperatura generalmente de -50 ºC a 200 ºC, preferentemente de -20 ºC a 150 ºC. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de la clase del compuesto, la temperatura de reacción y similares, este es de aproximadamente 1 h a 96 h, preferentemente, de aproximadamente 1 h a 48 h.
Además, esta reacción se realiza ventajosamente en radiación por microondas. La potencia eléctrica para la irradiación por microondas es de 50 a 1200 vatios, preferentemente de 50 a 250 vatios. La irradiación se realiza usando microondas que tienen una frecuencia en el intervalo de 850 a 25000 MHz, preferentemente en el intervalo de 896 ± 10 MHz, 915 ± 25 MHz, 2375 ± 50 MHz, 2450 ± 50 MHz, 5800 ± 75 MHz o 24125 ± 125 MHz.
5 Los compuestos representados por la fórmula (II) y la fórmula (III) o sales de los mismos pueden producirse fácilmente de acuerdo con un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo del mismo.
El compuesto (I') y el compuesto (I''), en los que Y, en ambos, es un enlazador que contiene un enlace de amida, 10 también pueden producirse de acuerdo con el Esquema 2 y el Esquema 3.
[Esquema 2]
15 en el que Rb es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6, en el que Y1NHC(O)Y2 es un espaciador representado por Y, que contiene una estructura de amida, y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
20 El compuesto (I') se obtiene amidando el compuesto (V) con el compuesto (IV). Como se usa en la presente memoria, el átomo de halógeno para Rb se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y el grupo alcoxi C1-6 se refiere a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentoxi o similares.
25 En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula (V) o una sal del mismo se usa en una cantidad de 0,1 a 10 moles, preferentemente de 0,2 a 5 moles, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (IV) o una sal del mismo.
Como disolvente para esta reacción pueden usarse, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol y similares,
30 éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, éteres, tales como acetato de etilo y similares, hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo y similares, amidas, tales como N,N-dimetilformamida, N,Ndimetilacetamida y similares, sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y similares, y similares, solos o en combinación de dos o más.
35 Esta reacción puede realizarse ventajosamente añadiendo un agente de condensación (por ejemplo, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), etc.).
Además, esta reacción puede realizarse ventajosamente añadiendo una base. Como dicha base, pueden usarse,
40 por ejemplo, bases inorgánicas (hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares, carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y similares, hidruros de metal alcalino, tales como hidruro sódico, hidruro potásico y similares, amidas de metal alcalino, tales como amida sódica y similares, alcóxidos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y similares, y
45 similares), bases orgánicas (aminas alifáticas, tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares, bases aromáticas, tales como piridina y similares, y similares) y similares. Aunque la cantidad de la base que se usa puede variar dependiendo de la clase del compuesto, disolvente que se use y otras condiciones de reacción, esta es generalmente de 0,1 a 10 moles, preferentemente de 0,2 a 5 moles, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (IV) o una sal del mismo. La reacción se realiza en un intervalo de temperaturas generalmente de -50 ºC a
50 200 ºC, preferentemente de -20 ºC a 150 ºC. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de la clase del
compuesto, la temperatura de reacción y similares, este de aproximadamente 1 h a 96 h, preferentemente de aproximadamente 1 h a 48 h.
[Esquema 3]
en el que Rc es un grupo hidroxi, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C1-6, Y3C(O)NHY4 es un espaciador representado por Y, que contiene una estructura de amida y los otros símbolos son como se han definido anteriormente.
En esta reacción, el compuesto representado por la fórmula (VII) o una sal del mismo se usa en una cantidad de 0,1 a 10 moles, preferentemente de 0,2 a 5 moles, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (VI) o una sal del mismo.
Como disolvente para esta reacción pueden usarse, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol y similares, éteres, tales como dioxano, tetrahidrofurano y similares, hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno y similares, ésteres, tales como acetato de etilo y similares, hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, diclorometano y similares, nitrilos, tales como acetonitrilo y similares, amidas, tales como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y similares, sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y similares, y similares, solos o en combinación de dos o más.
Esta reacción puede realizarse ventajosamente añadiendo un agente de condensación (por ejemplo, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), diciclohexilcarbodiimida (DCC), etc.).
Además, esta reacción puede realizarse ventajosamente añadiendo una base. Como dicha base pueden usarse, por ejemplo, bases inorgánicas (hidróxidos de metal alcalino, tales como hidróxido sódico, hidróxido potásico y similares, hidrogenocarbonatos de metal alcalino, tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico y similares, carbonatos de metal alcalino, tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y similares, hidruros de metal alcalino, tales como hidruro sódico, hidruro potásico y similares, amidas de metal alcalino, tales como amida sódica y similares, alcóxidos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y similares, y similares), bases orgánicas (aminas alifáticas, tales como trimetilamina, trietilamina, diisopropiletilamina y similares, bases aromáticas, tales como piridina y similares, y similares) y similares. Aunque la cantidad de la base que se usa puede variar dependiendo de la clase del compuesto, disolvente que se use y otras condiciones de reacción, esta es generalmente de 0,1 a 10 moles, preferentemente de 0,2 a 5 moles, por 1 mol del compuesto representado por la fórmula (VI) o una sal del mismo. La reacción se realiza en un intervalo de temperaturas generalmente de -50 ºC a 200 ºC, preferentemente de -20 ºC a 150 ºC. Aunque el tiempo de reacción puede variar dependiendo de la clase del compuesto, la temperatura de reacción y similares, este es de aproximadamente 1 h a 96 h, preferentemente de aproximadamente 1 h a 48 h.
En cada una de las reacciones mencionadas anteriormente, cuando los compuestos de partida tienen un grupo funcional reactivo (por ejemplo, un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxi, etc.) como un sustituyente, dichos grupos pueden protegerse con los grupos protectores que se usan generalmente en química de péptidos y similares. En tal caso, si fuera necesario, dichos grupos protectores pueden eliminarse para obtener los compuestos objetivo después de las reacciones. Dichos grupos protectores pueden introducirse o eliminarse por procedimientos conocidos per se, tales como el procedimiento descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed. (1999), editado por Theodara W. Greene, Peter G. M. Wuts, publicado por Wiley-Interscience, o un procedimiento análogo al mismo.
Las reacciones mencionadas anteriormente pueden combinarse además con una o más de las reacciones de hidrólisis conocidas, reacción de desprotección, reacción de acilación, reacción de alquilación, reacción de oxidación, reacción de ciclación, reacción de alargamiento de la cadena de carbono y reacción de intercambio de sustituyente a petición, por las que el compuesto (I) también puede producirse.
El compuesto (I) puede aislarse y purificarse por medios conocidos, tales como transferencia de fase, concentración, extracción de disolvente, fraccionamiento, conversión líquida, cristalización, recristalización, cromatografía y similares.
Cuando el compuesto (I) se obtiene en forma de un compuesto libre, éste puede convertirse en una sal objetivo por un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo, y cuando por el contrario se obtiene en forma de una sal, ésta puede convertirse en una forma libre o sal objetivo diferente por un procedimiento conocido per se o un procedimiento análogo al mismo.
Como la sal del compuesto (I) pueden mencionarse, por ejemplo, sal metálica, sal de amonio, sales con base orgánica, sales con ácido inorgánico, sales con ácido orgánico, sales con aminoácido básicas o ácidas y similares. Como ejemplos preferidos de dicha sal metálica pueden mencionarse, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sal sódica, sal potásica y similares, sales de metales alcalinotérreos, tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y similares; sal de aluminio y similares. Como ejemplos preferidos de sales con base orgánica pueden mencionarse, por ejemplo, sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, colina y similares. Como ejemplos preferidos de sales con ácido inorgánico pueden mencionarse, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Como ejemplos preferidos de sales con aminoácido básico pueden mencionarse, por ejemplo, sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Como ejemplos preferidos de sales con aminoácido ácido pueden mencionarse, por ejemplo, sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares. De estas, se prefieren sales farmacéuticamente aceptables. Cuando, por ejemplo, el compuesto tiene un grupo funcional ácido en el, sales inorgánicas, tales como sales de metal alcalino (por ejemplo, sal sódica, sal potásica, etc.), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, etc.) y similares, sal de amonio (por ejemplo, colina, etc.) y similares, y cuando el compuesto tiene un grupo funcional básico en el, por ejemplo, sales con ácido inorgánico, tales como, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y sales con ácido orgánico, tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, pueden mencionarse.
El compuesto (I), o una sal del mismo de la presente invención, posee una actividad inhibidora superior de la MMP, particularmente, una actividad inhibidora de la MMP-13.
Además, el compuesto (I) de la presente invención muestra una baja toxicidad y es inocuo.
Por consiguiente, el compuesto (I) de la presente invención, que posee una acción inhibidora superior de la MMP, particularmente una acción inhibidora de la MMP-13, es útil como un fármaco inócuo para la profilaxis o el tratamiento de todas las enfermedades asociadas con la MMP, tales como artropatías (por ejemplo, osteoartritis, espondiloartropatía, artritis reumatoide (reumatismo articular) y similares), discos intervertebrales degenerados, lesión del cartílago, tendinitis, artritis, dolor muscular, osteoporosis, cáncer (por ejemplo, tumores y similares tales como tumores primarios, metastásicos o recurrentes, tal como cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, (cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer anal), cáncer de esófago, cáncer duodenal, cáncer de cabeza y cuello (cáncer lingual, cáncer faríngeo, cáncer laríngeo), tumor cerebral, schwannoma, cáncer no microcítico pulmonar, carcinoma microcícito pulmonar, cáncer de hígado, cáncer renal, cáncer del tracto biliar, cáncer uterino (cáncer endometrial, cáncer cervical), cáncer de ovario, cáncer de vejiga, cáncer de piel, angioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer tiroideo, osteoma, angiomatosis, angiofibroma, sarcoma de retina, cáncer de pene, tumor sólido pediátrico, sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi causado por SIDA, tumor del seno maxilar, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rhabdomiosarcoma, liposarcoma, histeromioma, osteoblastoma, osteosarcoma, condrosarcoma, mesotelioma canceroso, leucemia y similares), enfermedades periodontales, úlcera corneal, degeneración macular asociada con la edad, otras enfermedades oculares, úlcera crónica, úlcera de piel, cicatrización anómala de heridas, reabsorción ósea patológica (enfermedad de Paget y similares), osteopenia, nefritis, angiogénesis, restenosis, aterosclerosis, aneurisma (aneurisma aórtico abdominal, etc.), arterioesclerosis, infarto de miocardo, infarto cerebral, asma, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cirrosis hepática, hepatitis, diabetes, enfermedades del sistema nervioso central, esclerosis múltiple, endometriosis, enfermedades autoinmunes (enfermedad de Crohn, enfermedad de Sjogren y similares), choque, enfermedad intestinal inflamatoria (EII), reacción de injerto contra huésped, infiltración o metástasis de cáncer y similares, en mamíferos (por ejemplo, un ratón, una rata, un hámster, una cobaya, un conejo, un gato, un perro, una vaca, un caballo, un cerdo, una oveja, un mono, un ser humano, etc.),
o como un profiláctico, particularmente como un fármaco para la profiláxis o el tratamiento de osteoartritis o artritis reumatoide.
Las preparaciones farmacéuticas que comprenden el compuesto (I) de la presente invención también pueden estar en cualquiera de las preparaciones sólidas de polvos, gránulos, comprimidos, cápsulas y similares y en cualquiera de las formas líquidas de jarabes, emulsiones, inyecciones y similares.
Las preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden producirse mediante cualquier método convencional, por ejemplo, mezcla, amasado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento, esterilización, emulsificación, etc., de acuerdo con las formas de las preparaciones a producir. Para la producción de tales preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, puede hacerse referencia a cada uno de los apartados en los Principios Generales para las preparaciones farmacéuticas en la Farmacopea Japonesa. Además, las preparaciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse en una preparación de liberación prolongada conteniendo los ingredientes activos y compuestos poliméricos biodegradables. La preparación de liberación prolongada puede producirse de acuerdo con el método descrito en el documento JP-A-9-263545.
En las preparaciones farmacéuticas de la presente invención, el contenido del compuesto (I) varía dependiendo de la forma de la preparación, pero es generalmente aproximadamente de 0,01 a 100% en peso, de manera preferente aproximadamente de 0,1 a 50% en peso, más preferentemente de 0,5 a 20% en peso del peso total de la preparación.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención se usa como las preparaciones farmacéuticas mencionadas anteriormente, este puede usarse solo o mezclado con un vehículo adecuado farmacológicamente aceptable, tal como excipientes (por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, carbonato cálcico, fosfato cálcico, etc.), aglutinantes (por ejemplo, almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, ácido algínico, gelatina, polivinilopirrolidona, etc.), lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, etc.), disgregantes (por ejemplo, carboximetilcelulosa cálcica, talco, etc.), diluyentes (por ejemplo, agua para inyección, solución salina fisiológica, etc.) y, si se desea, con aditivos (por ejemplo, un estabilizante, un conservante, un colorante, una fragancia, un ayudante de la disolución, un emulsionante, un tampón, un agente isotónico, etc.) y similares mediante métodos convencionales. El compuesto puede formularse en preparaciones sólidas tales como polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos, cápsulas, etc., o en preparaciones líquidas tales como inyección, etc., y puede administrarse por vía oral o por vía parenteral. Además, el compuesto (I) puede administrarse en forma de una formulación para la administración local o directamente en la parte enferma que posee una artropatía. En el último caso, se prefiere la inyección.. El compuesto (I) también puede administrarse como una formulación parenteral para administración local (por ejemplo, una formulación para inyección para las vías intramuscular, subcutánea, intraórgano y en el sitio (próxima a una articulación), como una forma sólida tal como un implante, gránulo, polvo, como una forma líquida tal como una suspensión, una pomada, etc.).
Por ejemplo, puede obtenerse una formulación práctica para inyección mezclando el compuesto (I) con un dispersante (por ejemplo, un tensioactivo tal como Tween 80, HCO-60, etc., carboximetilcelulosa, alginato de sodio, un polisacárido tal como ácido hialurónico, polisorbato, etc.), un conservante (por ejemplo, metilparabeno, propilparabeno, etc.), un agente isotónico (por ejemplo, cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, etc.), un tampón (por ejemplo, carbonato cálcico, etc.), un agente ajustador de pH (por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc.) y similares, en una suspensión acuosa. Además, la formulación obtenida de esta manera se prepara en una formulación de uso práctico para inyección dispersándola con un aceite de origen vegetal tal como aceite de sésamo
o aceite de maíz o con una mezcla de los mismos con fosfolípidos tales como lecitina o con triglicéridosde cadena media (por ejemplo, Miglyol 812, etc.) como en una suspensión en aceite.
En particular, cuando tal formulación se administra directamente en la cavidad articular de un paciente que padece una artropatía, para la administración local, la formulación puede producirse dispersando el compuesto (I) en una preparación de ácido hialurónico para inyección (por ejemplo, el producto de Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.; ARTZ) como medio de dispersión. El ácido hialurónico usado en el medio de dispersión puede ser una sal del mismo no tóxica y los ejemplos incluyen una sal metálica alcalina, tal como sodio, potasio y similares o una sal metálica alcalinotérrea, tal como magnesio, calcio y similares, prefiriéndose particularmente una sal de sodio. El peso molecular del ácido hialurónico o de una sal del mismo no tóxica es de aproximadamente 200.000 a aproximadamente 5.000.000 (medido por el método de viscosidad), preferentemente de aproximadamente 500.000 a aproximadamente 3.000.000 y más preferentemente de aproximadamente 700.000 a 2.500.000.
En esta dispersión, la concentración final del ácido hialurónico o del hialuronato sódico es adecuadamente menor de 1% (p/v) con respecto a la viscosidad para aspectos de comodidad de diferentes manipulaciones y administración y similares, preferentemente de aproximadamente de 0,02 a menos de 1%, e incluso más preferentemente de aproximadamente 0,1 a 1% (p/v).
El medio de dispersión puede contener un agente ajustador de pH, un anestésico local, antibióticos, un agente solubilizante, un agente isotónico, un agente anti-adsorción, un glucosaminoglucano, polisacáridos y similares mediante un método de por sí conocido. Los ejemplos preferidos incluyen manitol, sorbitol, cloruro de sodio, glicina, acetato de amonio o una proteína acuosa que puede administrarse en los líquidos corporales sin mostrar ninguna actividad farmacológica sustancial. El glucosaminoglucano incluye ácido hialurónico, condroitina, sulfato de crondroitina A, sulfato de condroitina C , dermatán sulfato, heparina, heparán sulfato, quetarán sulfato y similares. El polisacárido incluye un polisacárido ácido tal como ácido argínico.
La proteína acuosa mencionada anteriormente puede ser cualquiera que sea soluble en agua, una solución salina fisiológica o un tampón y los ejemplos incluyen albúmina de suero humano, seroglobulina humana colágeno, gelatina y similares. El agente ajustador de pH incluye, por ejemplo, glicina, acetato de amonio, ácido cítrico, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y similares. El anestésico local incluye, por ejemplo, clorobutanol, clorhidrato de xilocaína y similares. El antibiótico incluye, por ejemplo, gentamicina y similares. El agente solubilizante incluye, por ejemplo, glicerina, polietilenglicol 400 y similares. El agente isotónico incluye, por ejemplo, manitol, sorbitol, cloruro de sodio y similares. El agente anti-adsorción incluye, por ejemplo, monooleato de polioxietilenosorbitán y similares.
Adicionalmente, cuando el medio de dispersión contiene una proteína acuosa, el contenido de la proteína acuosa en la preparación para una sola dosis es preferentemente de 0,05 a 50 mg, más preferentemente de 0,5 a 20 mg e incluso más preferentemente de 0,75 a 10 mg. Tal preparación puede contener ácido fosfórico o una sal del mismo (por ejemplo, fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc.).
Cuando una preparación para inyección contiene ácido fosfórico o una sal del mismo, la concentración de fosfato de sodio o de fosfato de potasio en la preparación para inyección es aproximadamente de 0,1 mM a 500 mM, y preferentemente aproximadamente de 1 mM a 100 mM.
La esterilización de una preparación puede realizarse ejecutando todo el proceso de producción en condiciones asépticas, esterilizando con rayos y, añadiendo un conservante y similares, sin estar particularmente limitado.
El agente profiláctico y terapéutico de la invención puede usarse en combinación con otros agentes. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) se usa como un agente terapéutico para artropatías, éste puede usarse en combinación con
(i) un inhibidor de ciclooxigenasa (inhibidor de Cox-I o Cox-II), (ii) un fármaco antirreumático e inmunosupresor modificador de enfermedades, (iii) un agente biológico, (i) un agente analgésico y antiinflamatorio, (v) un agente terapéutico para osteopatías, (vi) un inhibidor de la p38 MAP quinasa y/o un inhibidor de la producción del TNF-a o
(vii) un inhibidor de la quinasa c-JUN N-terminal (JNK). Adicionalmente, cuando el compuesto (I) se usa como un agente anticanceroso, éste puede usarse en combinación con (viii) otros agentes anticancerosos.
(i)
Un inhibidor de ciclooxigenasa (inhibidor de Cox-I o Cox-II) incluye, por ejemplo, Celecoxib, Rofecoxib, un derivado de ácido salicílico tal como aspirina y similar, Diclofenaco, Indometacina, Loxoprofeno y similares.
(ii)
Un fármaco antirreumático e inmunosupresor modificador de enfermedades incluye, por ejemplo, metotrexato, Leflunomid, Prograf, sulfasalazina, D-penicilamina, un agente de oro oral, un agente de control de diferenciación de linfocitos T y similares.
(iii) Un agente biológico incluye, por ejemplo, un anticuerpo monoclonal (por ejemplo, un anticuerpo anti-TNF-a, un anticuerpo anti-IL-12, un anticuerpo anti-IL-6, un anticuerpo anti-ICAM-I, un anticuerpo anti-CD4, etc.), un receptor soluble (por ejemplo, un receptor de TNF-a soluble, etc.), ligandos proteináceos (antagonistas de receptores de IL-1, etc.) y similares.
(iv)
Un agente analgésico y antiinflamatorio incluye, por ejemplo, un analgésico centralmente activo (por ejemplo, morfina, codeína, pentatozina, etc.), esteroides (por ejemplo, prednisolona, hidrocortisona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, etc.), enzimas antiinflamatorias (por ejemplo, bromelina, lisozima, proctasa, etc.) y similares.
(v)
Un agente terapéutico para osteopatías (por ejemplo, fracturas, refracturas, osteoporosis, osteomalacia, enfermedad de Paget, mielitis espástica, artritis reumatoide crónica, destrucción de tejidos articulares en osteoartritis y sus enfermedades análogas, etc.) incluye, por ejemplo, una preparación de calcio (por ejemplo, carbonato de calcio, etc.), una preparación de calcitonina, una preparación de vitamina D (por ejemplo, alfa-calcidol, etc.), hormonas sexuales (por ejemplo, estrógeno, estradiol, etc.), prostaglandina A1, ácidos bisfosfónicos, ipriflavonas, compuestos fluorados (por ejemplo, fluoruro de sodio, etc.), vitamina K2, proteínas morfogénicas óseas (BMP), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformante (TGF-1), factores de crecimiento 1 y 2 de tipo insulina (IGF-1 y 2), hormona paratiroidea (PTH) y similares.
(vi)
Un inhibidor de la p38 MAP quinasa y/o un inhibidor de la producción del TNF-a como los compuestos descritos, por ejemplo, en las publicaciones de los documentos WO98/57966, WO98/56377, WO98/25619, WO98/07425, WO98/06715, US5739143, WO97/35855, WO97/33883, WO97/32583, WO97/25048, WO97/25046, WO96/10143, WO96/21654, WO95/07922, WO00/09525, WO99/17776, WO99/01131, WO98/28292, WO97/25047, WO97/25045, US5658903, WO96/21452, WO99/18942, US5756499, US5864036, US6046208, US5716955, US5811549, US5670527, US5969184, WO00/31072, WO00/31063, WO00/20402, WO00/18738, WO00/17175, WO00/12497, WO00/12074, WO00/07991, WO00/07980, WO00/02561, US6096711, WO99/64400, WO99/61440, WO99/59959, WO99/58523, WO99/58502, WO99/57101, WO99/32111, WO99/32110, WO99/26657, WO99/20624, WO99/18942, WO99/15164, WO99/00357, WO98/52940, WO98/52937, WO98/52558, WO98/06715, WO97/22256, WO96/21452, WO00/43366, WO00/42003, WO00/42002, WO00/41698, WO00/41505, WO00/40243, WO00/34303, WO00/25791,
WO00/17204, WO00/10563, US6080546, WO99/61426, WO99/32463, WO99/32121, WO99/17776, WO98/28292, WO98/27098, WO98/25619, WO98/20868, WO97/35855, WO97/32583, WO97/25048, WO97/25047, WO97/25046, WO97/25045, US5658903, WO96/40143, WO96/21654, WO00/55153, WO00/55120, WO00/26209, US6046208, US5756499, US5864036, JP-A-2000-86657, WO99/59960, WO99/21859, WO99/03837, WO99/01449, WO99/01136, WO99/01130, US5905089, WO98/57966, WO98/52941, WO98/47899, WO98/07425, WO97/33883, WO00/42213, WO99/58128, WO00/04025, WO00/40235, WO00/31106, WO97/46228, WO00/59904, WO00/42003, WO00/42002, WO00/41698, WO00/10563, WO00/64894, WO99/61426, WO99/32463, US6002008, WO98/43960, WO98/27098, WO97/35856, WO97/35855, WO96/22985 y JP-A-61-145167.
(vii) Un inhibidor de la JNK como los compuestos descritos, por ejemplo, en las publicaciones de los documentos, WO00/35906, WO00/35909, WO00/35921, WO00/64872, WO00/75118 y WO02/62792.
(viii) Un agente anticanceroso incluye, por ejemplo, 6-0-(N-cloroacetilcarbamoil)fumagilol, bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C, daunorrubicina, adriamicina, neocartinostatina, arabinósido de citosina, fluorouracilo, tetrahidrofuril-5-fluorouracilo, picibanil, lentinan, levamisol, bestatina, azimexona, glitilitina, clorhidrato de doxorrubicina, clorhidrato de aclarrubicina, clorhidrato de bleomicina, sulfato de hepromicina, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, clorhidrato de irinotecan, ciclofosfamida, melfalan, busulfan, tiotepa, clorhidrato de procarbazina, cisplatino, azatioprina, mercaptopurina, tegafur, carmofur, citarabina, metiltestosterona, testosterona ácido propionico, enantato de testosterona, mepitiostan, fosfestrol, acetato de clormadinona, acetato de leuprorelina, acetato de buserelina y similares.
Cuando se usan en combinación, el intervalo de administración para el compuesto (I) y el fármaco de combinación no están particularmente limitados El compuesto (I) o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco para la combinación o una composición farmacéutica del mismo, pueden administrarse, a un sujeto que necesita la administración, simultáneamente o con un intervalo de tiempo. La dosis del fármaco para la combinación puede determinarse de acuerdo con la dosis clínicamente usada y puede seleccionarse adecuadamente de acuerdo con el sujeto que necesita la administración, la vía de administración, el tipo de enfermedad, organización y similar.
La forma de administración para la combinación no está particularmente limitada y el compuesto (I) y el fármaco para la combinación pueden combinarse en el momento de la administración. Tal forma de administración incluye, por ejemplo, (1) la administración de una sola preparación que puede obtenerse formulando simultáneamente el compuesto (I) o una composición farmacéutica del mismo con el fármaco para la combinación o una composición farmacéutica del mismo; (2) la administración simultánea, mediante una vía de administración idéntica, de dos preparaciones que pueden obtenerse formulando por separado el compuesto (I) o una composición farmacéutica del mismo y el fármaco para la combinación o una composición farmacéutica del mismo; (3) la administración con un intervalo de tiempo, mediante una vía de administración idéntica, de dos preparaciones que pueden obtenerse formulando por separado el compuesto (I) o una composición farmacéutica del mismo con el fármaco para la combinación o una composición farmacéutica del mismo; (4) la administración simultánea, mediante vías de administración diferentes, de dos preparaciones que pueden obtenerse formulando por separado el compuesto (I) o una composición farmacéutica del mismo con el fármaco para la combinación o una composición farmacéutica del mismo; (5) la administración con un intervalo de tiempo, mediante vías de administración diferentes, de dos preparaciones que pueden obtenerse formulando por separado el compuesto (I) o una composición farmacéutica del mismo con el fármaco para la combinación o una composición farmacéutica del mismo (por ejemplo, la administración en el orden del compuesto (I) o una composición farmacéutica del mismo y después el fármaco para la combinación o una composición farmacéutica del mismo o la administración en el orden inverso) y similares.
La proporción de mezcla para el compuesto (I) con el fármaco para la combinación en la combinación de la presente invención puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el sujeto que necesita la administración, la vía de administración, el tipo de enfermedad y similares.
Por ejemplo, el contenido del compuesto (I) presente en la combinación de la presente invención puede variar dependiendo del tipo de preparación, pero típicamente es aproximadamente de 0,01 a 100% en peso, preferentemente aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 50% en peso, y más preferentemente aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 20% en peso, con respecto a la preparación completa.
El contenido del fármaco para la combinación presente en la combinación de la presente invención puede variar dependiendo del tipo de preparación, pero típicamente es aproximadamente de 0,01 a 100% en peso, preferentemente aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 50% en peso, y más preferentemente aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 20% en peso, con respecto a la preparación completa.
El contenido de un aditivo, tal como un vehículo, presente en la combinación de la presente invención puede variar dependiendo del tipo de preparación, pero típicamente es aproximadamente de 1 a 99,9% en peso, y preferentemente aproximadamente de 10 a 90% en peso, con respecto a la preparación completa.
Cuando el compuesto (I) y el fármaco para la combinación se formulan cada uno por separado, pueden usarse los mismos contenidos.
La dosis puede variar dependiendo del tipo de compuesto (I) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, la vía de administración, los síntomas, la edad del paciente, pero en el caso de administración, por vía oral, a un paciente adulto que posee osteoartritis, por ejemplo, la dosis diaria del compuesto (I) por kg de peso corporal es aproximadamente de 0,005 a 50 mg, preferentemente aproximadamente de 0,05 a 10 mg, y más preferentemente aproximadamente de 0,2 a 4 mg, que puede administrarse en partes de 1 a 3 veces.
Cuando la composición farmacéutica de la presente invención es una formulación de liberación prolongada, la dosis puede variar dependiendo del tipo y del contenido del compuesto (I), del tipo de formulación, de la duración de la liberación del fármaco, del sujeto animal que necesita la administración (por ejemplo, mamíferos, tales como un ratón, una rata, un hámster, una cobaya, un conejo, un gato, un perro, una vaca, un caballo, un cerdo, una oveja, un mono, un ser humano, etc.) y del fin de la administración, pero en el caso de administración parenteral, la cantidad liberada de la preparación es preferentemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto (I) a la semana.
Para un fármaco para la combinación, la dosis puede establecerse a cualquier nivel dentro del ámbito de manera que no se produzcan efectos secundarios. La dosis diaria para un fármaco para la combinación puede variar dependiendo del grado de los síntomas, de la edad, del sexo, del peso corporal y de la sensibilidad del sujeto que necesita la administración, del tiempo e intervalo de administración, de las propiedades, de la formulación, del tipo de preparación farmacéutica, del tipo de ingrediente activo y similares y no está particularmente limitada. Sin embargo, la dosis del fármaco administrada a un mamífero, por ejemplo, por vía oral, es típicamente aproximadamente de 0,001 a 2000 mg, preferentemente aproximadamente de 0,01 a 500 mg y más preferentemente aproximadamente de 0,1 a 100 mg por kg de peso corporal, que se administra típicamente en partes de 1 a 4 veces.
Cuando se administra un agente para la combinación de la invención, el compuesto (I) y un fármaco para la combinación pueden administrarse simultáneamente; un fármaco para la combinación puede administrarse en primer lugar, seguido del compuesto (I); o el compuesto (I) puede administrarse primero, seguido de un fármaco para la combinación. Cuando la administración se realiza con un intervalo de tiempo, el intervalo de tiempo puede variar dependiendo del componente eficaz a administrar, de la formulación, de la vía de administración y similares. Por ejemplo, cuando un fármaco para la combinación se administra en primer lugar, el compuesto (I) puede administrarse de 1 minuto a 3 días desde el punto de administración del fármaco para la combinación, preferentemente de 10 minutos a 1 día, y más preferentemente de 15 minutos a 1 hora. Cuando el compuesto (I) se administra en primer lugar, un fármaco para la combinación puede administrarse de 1 minuto a 1 día desde el punto de administración del compuesto (I), preferentemente de 10 minutos a 6 horas, y más preferentemente de 15 minutos a 1 hora.
La composición farmacéutica de la presente invención es baja en cuanto a toxicidad y por esto puede usarse de manera segura. En particular, los compuestos de los Ejemplos mostrados a continuación presentan una excelente capacidad de absorción cuando se administran por vía oral, y por tanto pueden usarse ventajosamente como una preparación oral.
Ejemplo
A continuación, la presente invención se explica en detalle haciendo referencia a Ejemplos y Ejemplos de Referencia. La presente invención no se limita de ninguna manera a los ejemplos y puede cambiarse sin alejarse del alcance de la presente invención.
En cada Ejemplo, se realizó una elusión en cromatografía en columna con supervisión por TLC (Cromatografía de Capa Fina), a menos que se indique otra cosa. La TLC se realizó usando una 60F254 fabricada por Merck como placa de TLC. La detección se realizó mediante un detector UV o por medio de un desarrollo de color con un ácido fosfomolíbdico o un reactivo de ninhidrina. Se empleó Gel de Sílice 60 (tamaño de malla 70 a 230) fabricado por Merck como gel de sílice para cromatografía en columna. Se empleó una placa 60F254 fabricada por Merck como placa de TLC preparativa. Una temperatura ambiente referida en la presente memoria se refiere a una temperatura de aproximadamente 10 ºC a 35 ºC.
Los espectros RMN (Resonancia Magnética Nuclear) se midieron usando un espectrómetro modelo Gemini-200 de VARIAN (1H-RMN: 200 MHz o 300 MHz) o un modelo DPX300 de BRUKER (1H RMN: 300 MHz). Un patrón interno fue tetrametilsilano y todos los valores de 8 se representan en ppm. A continuación, se describen las abreviaturas empleadas en la presente memoria.
DMF: N,N-dimetilformamida, THF: tetrahidrofurano, EtOH: etanol, DMA: N,N-dimetilacetamida, IPE: éter diisopropílico, CDCl3: cloroformo deuterado, DMSO-d6: sulfóxido de dimetilo deuterado, Hz: hertzio, J: constante de acoplamiento, m: multiplete, c: cuadruprete, t: triplete, d: doblete, s: singlete, a: ancho, dd: doblete doble, cd: cuadruplete doble.
Ejemplo 1
4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
5 Una suspensión de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenida de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 y similares (200 mg, 0,917 mmol), 1-(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol3-iltio)etil]oxi}fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 3 (298 mg, 1,19 mmol) y diisopropiletilamina (237 mg, 1,83 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a 90 ºC durante 15 h. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se
10 secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (< 20 mm x 50 mm), fase móvil: agua destilada (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), gradiente: agua destilada/acetonitrilo = 90/10 - 0/100, tiempo: 10 min, caudal: 25 ml/min, longitud de onda de detección: 220 nm), y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del título en
15 forma de un polvo de color blanco (29,2 mg, 8%).
punto de fusión: 177-179 ºC
Ejemplo 2
20 6-ciano-4-oxo-N-[{3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
25 Una suspensión de 1-(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 3 (300 mg, 0,999 mmol), 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 51 (200 mg, 0,822 mmol) y diisopropiletilamina (0,180 ml, 1,05 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 90 ºC durante 2 días. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5
30 (< 20 mm x 50 mm), fase móvil: agua destilada (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), gradiente: agua destilada/acetonitrilo = 90/10 -0/100, tiempo: 10 min, caudal: 25 ml/min, longitud de onda de detección: 220 nm), y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del en forma de un polvo de color blanco (97,4 mg, 26%).
35 punto de fusión: 195-198 ºC Ejemplo 3 6-fluoro-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una suspensión de 1-(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 3 (318 mg, 1,27 mmol), 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazoIin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 52 (100 mg, 0,423 mmol) y diisopropiletilamina (0,4 42 ml, 2,54 mmol) en THF (9 ml)-etanol (3 ml) se
10 agitó a 90 ºC durante 2 días. El disolvente de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con ácido clorhídrico 0,1 N y THF-acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cristalizó en tolueno-etanol y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en THF-IPE para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (45,7 mg, 25%).
15 punto de fusión: 180-182 ºC
Ejemplo 4
6-(metiloxi)-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida 20
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, 6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de25 Referencia 53, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (85,6 mg, 47%).
punto de fusión: 142-143 ºC
Ejemplo 5 30 6-cloro-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
35 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, 6-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 54, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (78,1 mg, 22%).
punto de fusión: 168-171 ºC Ejemplo 6 6-metil-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-210 carboxilato de etilo, 6-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 55, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (51,6 mg, 27%). punto de fusión: 184-185 ºC 15 Ejemplo 7 6-amino-4-oxo-N-[(3-([2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidroquinazoline-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, 6-amino-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 56, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (180 mg, 48%).
25 punto de fusión: 164-167 ºC
Ejemplo 8
5,6-difluoro-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida 30
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de 35 Referencia 57, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (59,0 mg, 33%).
punto de fusión: 165-168 ºC Ejemplo 9 5-metil-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 58, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (75,0 mg, 40%).
10 punto de fusión: 137-139 ºC
Ejemplo 10
15 5-fluoro-4-oxo-N-[[3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-220 carboxilato de etilo, 5-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 59, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (110 mg, 59%). punto de fusión: 164-167 ºC 25 Ejemplo 11 4-oxo-N-[(3-{[2-{1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil)oxi)fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
30 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, 4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 60, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (102 mg, 27%).
35 punto de fusión: 216-219 ºC Ejemplo 12 5-metil-4-oxo-N-[(3-{[2-{1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento US4054656, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color
10 blanco (82,7 mg, 44%).
punto de fusión: 178-179 ºC
Ejemplo 13
15 6-metil-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil)oxi)fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, etil 6-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato obtenido de acuerdo con los métodos descritos en BE859818 y similares, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (225 mg, 61%).
25 punto de fusión: 202-205 ºC
Ejemplo 14
5,6-dimetil-4-oxo-N-[{3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida 30
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 3 y usando, en lugar de 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina-2carboxilato de etilo, 5,6-dimetil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con 35 los métodos descritos en el documento US4054656 y similares, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (30,3 mg, 8%).
punto de fusión: 198-200 ºC Ejemplo 15 6-ciano-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)propil)oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una solución de 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido de etilo en el Ejemplo de
10 Referencia 51 (200 mg, 0,822 mmol) y 1-{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 7 (708 mg, 1,40 mmol) en DMA (10 ml) se agitó a 1000 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y una solución del residuo en diclorometano se trató con resina ácida (MP-TsOH: 100 mg) para dar un aceite de color pardo (1,05 g). El aceite se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadieron ácido trifluoroacético (3 ml) y trietilsilano (0,138 ml, 0,863 mmol) al mismo, a temperatura ambiente. La
15 mezcla se agitó durante 1 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo 30% - 100%/hexano). El polvo obtenido se suspendió en acetato de etilo y la mezcla se agitó con calentamiento a 90 ºC durante 1 h para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (189 mg, 50%).
20 punto de fusión: 196-197 ºC
Ejemplo 16
5-metil-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)propil)oxi)fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida 25
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 15 y usando, en lugar de 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el 30 método descrito en el documento US4054656, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (171 mg, 45%).
punto de fusión: 178-179 ºC
35 Ejemplo 17
6-ciano-4-oxo-N-[(3-{[4-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)butil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
40 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 15 y usando, en lugar de 1-{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3
il]tio)propil)oxi]fenil)metanoamina, 1-{3-[(4-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tiojbutil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 11, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (244 mg, 64%).
5 punto de fusión: 173-177 ºC
Ejemplo 18
5-metil-4-oxo-N-[(3-{[4-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)butil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida 10
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 15, y usando, en lugar de 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el
15 método descrito en el documento US4054656 y usando, en lugar de 1-{3-((3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3il]tio}propil)oxi]fenil}metanoamina, 1-{3-[(4-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}butil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 11, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (232 mg, 48%).
20 punto de fusión: 161-163 ºC
Ejemplo 19
4-oxo-N-[(2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}piridin-4-il)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida 25
Una suspensión de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenida de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 y similares (200 mg, 0,917 mmol), hidrocloruro de 1-(2-{[2
30 (1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}piridin-4-il)metanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 18 (343 mg, 1,19 mmol) y diisopropiletilamina (462 mg, 3,57 mmol) en DMA (5 ml) se agitó a. 90 ºC durante 15 h. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con etanol. El polvo en bruto obtenido se recristalizó en etanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (135 mg, 35%).
35 punto de fusión: 187-189 ºC
Ejemplo 20 6-ciano-4-oxo-N-[(2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}piridin-4-il)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 19 y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 51, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (21,9 mg, 6%).
10 punto de fusión: 225-230 ºC
Ejemplo 21
15 5-metil-4-oxo-N-[(2-{[2-{1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)piridin-4-il)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Etapa 1
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 19, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento US4054656 y usando, en lugar de hidrocloruro de 1-(2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)piridin-4il)metanamina, 1-{2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-il}metanamina obtenida en el Ejemplo
25 de Referencia 20, 5-metil-4-oxo-N-({2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (85 mg, 20%).
Etapa 2
30 Una solución de 5-metil-4-oxo-N-({2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-il}metil)-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida (395,0 mg, 0,576 mmol), trietilsilano (0,097 ml, 0,605 mmol) y ácido trifluoroacético (3,0 ml) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo-IPE para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (53,6 mg, 21%).
35 punto de fusión: 163-165 ºC
Ejemplo 22 4-oxo-N-[(2-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]oxi}pirídin-4-il)metil-3-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una suspensión de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenida de acuerdo con los métodos descritos
en Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 y similares (25,0 mg, 0,11 mmol), 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)
1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 28 (28,0 mg, 0,069 mmol) 10 y diisopropiletilamina (159 mg, 1,20 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80 ºC durante 15 h. Después de enfriar la
mezcla a temperatura ambiente, el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con etanol. Se añadieron ácido
clorhídrico 4 N y acetato de etilo a los cristales en bruto, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se
añadió agua a la mezcla, y la capa acuosa se acidificó débilmente con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado
y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se 15 concentró. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del título en forma de
un polvo de color blanco (28,0 mg, 60%).
punto de fusión: 209-212 ºC
20 Ejemplo 23
6-ciano-4-oxo-N-[(2-f[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]oxi)piridin-4-il)metil]-3,4-dihidrequinazolin-2-carboxamida
25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22 y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 51, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (87,0 mg, 32%).
30 punto de fusión: 214-218 ºC
Ejemplo 24
5-metil-4-oxo-N-{(2-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]oxi)piridin-4-il)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida 35 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22 y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento US4054 656, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (75,3 mg, 33%).
5 punto de fusión: 200-203 ºC
Ejemplo 25
10 6-ciano-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de
15 etilo, 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 51 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (31,7 mg, 12%).
20 punto de fusión: 184-189 ºC
Ejemplo 26
5-metil-4-oxo-N-[(3-([2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida 25
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito
30 en el documento US4054 656 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi)etil}oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (126 mg, 79%).
punto de fusión: 225-227 ºC 35
Ejemplo 27 4-oxo-5-(2-tienil)-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 4-oxo-5-(2-tienil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 1-[2-{{3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1
10 (trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (149 mg, 46%).
punto de fusión: 162-164 ºC
15 Ejemplo 28
5-furan-2-il-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-furan-2-il-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 40 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto
25 del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (23,0 mg, 7%).
punto de fusión: 142-143 ºC
Ejemplo 29
30 5-(cianometil)-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-cianometil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 61 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto
5 del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (85,4 mg, 38%).
punto de fusión: 262-263 ºC
Ejemplo 30
10 4-oxo-N-[(3-{[(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)oxi]metil}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22 y usando, en lugar de 1-[2-{{3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]metil}oxi)metil]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 38, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (66,0 mg, 18%).
20 punto de fusión: 194-197 ºC
Ejemplo 31
6-ciano-4-oxo-N-[(3-{[(1H-1,2,4-triazol-3-ilmetil)oxi]metil}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida 25
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 51 y usando,
30 en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[({[1-(trifenilmetil)-1H1,2,4-triazol-3-il]metil}oxi)metil]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 38, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (20 mg, 6%).
punto de fusión: 203-205 ºC 35
Ejemplo 32 6-ciano-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoil]amino}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Etapa 1
Una solución de N-[(3-aminofenil)metil]-6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo
10 de Referencia 45 (120 mg, 0,376 mmol), ácido 3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanoico obtenido en el Ejemplo de Referencia 25 (152 mg, 0,396 mmol), hidrocloruro de 1-(3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (106 mg, 0,554 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (74,9 mg, 0,554 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 40 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua e IPE, y se secó para dar 6-ciano-4-oxo-N-{[3-({3- [1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3
15 il]propanoil}amino)fenil]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida en forma de un polvo de color blanco (232,0 mg, 86%).
Etapa 2
20 Una solución de 6-ciano-4-oxo-N-([3-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanoil)amino)fenil]metil)-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida (215 mg, 0,314 mmol), trietilsilano (0,053 ml, 0,330 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en IPE. El polvo resultante se recristalizó en etanol para del el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (98,6 mg, 71%).
25 punto de fusión: 298-301 ºC
Ejemplo 33
30 5-metil-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoil]amino)fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida
35 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 32 y usando, en lugar de N-[(3-aminofenil)metil]-6-ciano-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida, N-[(3-aminofenil)metil]-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 48, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (63,0 mg, 43%).
40 punto de fusión: 248-250 ºC Ejemplo 34 6-ciano-4-oxo-N-[(3-{[(1H-1,2,4-triazol-3-ilacetil)amino]metil}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una solución de hidrocloruro de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenido en el Ejemplo de Referencia 47 (170 mg, 0,460 mmol), ácido 1H-1,2,4-triazol-3-ilacético obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 (70,0 mg, 0,551 mmol), diisopropiletilamina (0,079 ml, 0,460 mmol), hidrocloruro de 1-[3
10 (dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (106 mg, 0,550 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (74,0 mg, 0,550 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 40 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua e IPE, y se secó. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo-IPE para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (49,4 mg, 24%).
15 punto de fusión: 207-208 ºC
Ejemplo 35
20 5-metil-4-oxo-N-[(3-{[(1H-1,2,4-triazol-3-ilacetil)amino]metil}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 34 y usando, en lugar de hidrocloruro de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-6
25 ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, hidrocloruro de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-5-metil-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida obtenido en el Ejemplo de Referencia 50, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco {151 mg, 53%).
punto de fusión: 251-253 ºC 30
Ejemplo 36 6-ciano-4-oxo-N-[(3-{[(1H-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil)amino]metil}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Etapa 1
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 34 y usando, en lugar de ácido 1H-1,2,4-triazol-3-ilacético, ácido 1
10 (trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico obtenida en el Ejemplo de Referencia 35, 6-ciano-4-oxo-N-((3-[({[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]carbonil}amino)metil]fenil}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (450 mg, 67%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6). 8: 4,40 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,46 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,02-7,12 (6H, m), 7,18-7,32 (4H,
15 m), 7,36-7,44 (9H, m), 7,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 {1H, d, J = 8,5 Hz), 8,27 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,11 (1H, t, J = 6,3 Hz), 9,64 (1H, t, J = 6,1 Hz), 12,76 (1H, s).
Etapa 2
20 Una solución de 6-ciano-4-oxo-N-({3-[({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]carbonil}amino)metil]fenil)metil)-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida (420 mg, 0,626 mmol), trietilsilano (0,105 ml, 0,657 mmol) y ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en IPE. El polvo obtenido se suspendió en etanol y la suspensión se agitó con calentamiento durante 2 h para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (113 mg, 42%).
25 punto de fusión: 218-219 ºC
Ejemplo 37
30 5-metil-4-oxo-N-[(3-{[(1H-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil)amino]metil}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida
35 Etapa 1
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 34, y usando, en lugar de hidrocloruro de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-6ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, hidrocloruro de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-5-metil-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida obtenido en el Ejemplo de Referencia 50 y usando, en lugar de ácido 1H
40 1,2,4-triazol-3-ilacético, ácido 1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Referencia 35, 5-metil-4-oxo-N-({3-[({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]carbonil}amino)metil]fenil)metil)-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxamida se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (597 mg, 90%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 4,30-4,50 (4H, m), 7,03-7,12 (6H, m), 7,16-7,31 (5H, m), 7,35-7,45 (9H, m), 8,28 45 (1H, s), 9,11 (1H, t, J = 6,2 Hz), 9,60 (1H, t, J = 6,2 Hz) , 12,2 6 (1H, s).
Etapa 2
Una solución de 5-metil-4-oxo-N-({3-[({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]carbonil}amino)metil]fenil}metil)-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida (565,0 mg, 0,849 mmol), trietilsilano (0,142 ml, 0,891 mmol) y ácido trifluoroacético (3 ml) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se cristalizó en IPE. El polvo obtenido se suspendió en etanol y la suspensión se agitó con calentamiento durante 2 h para dar el compuesto del título en forma de un polvo de
5 color blanco (359 mg, 99%).
punto de fusión: 290-291 ºC
Ejemplo 38
10 6-ciano-4-oxo-N-({3-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilcarbonil)amino]fenil}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
15 Etapa 1
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo 32 y usando, en lugar de ácido 3-[1-(trifenilmetil)-1H1,2,4-triazol-3-il]propanoico, ácido 1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Referencia 35, se obtuvo 6-ciano-4-oxo-N-{[3-({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]carbonil}amino)fenil]metil}-3,4
20 dihidroquinazolin-2-carboxamida en forma de un polvo de color blanco (627 mg, 95%).
Etapa 2
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 2 del Ejemplo 32 y usando, en lugar de 6-ciano-4-oxo-N-{[3-({3-[1
25 (trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanoil}amino)fenil]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, 6-ciano-4-oxo-N{[3-({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]carbonil}amino)fenil]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (355 mg, 95%).
punto de fusión: 321-322 ºC 30 Ejemplo 39
5-metil-4-oxo-N-({3-[(1H-1,2,4-triazoI-3-ilcarbonil)amino]fenilo}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Etapa 1
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo 32, y usando, en lugar de N-[(3-aminofenil)metil]-6
40 ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, N-[(3-aminofenil)metil]-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 48 y usando, en lugar de ácido 3-[1-(trifenilmetil)1H-1,2,4-triazol-3-il]propanoico, ácido 1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico, ácido 1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4triazol-3-carboxílico obtenido en el Ejemplo de Referencia 35, se obtuvo 5-metil-4-oxo-N-{[3-({[1-(trifenilmetil)-1H1,2,4-triazol-3-il]carbonil}amino)fenil]metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida en forma de un polvo de color blanco (575 mg, 88%).
Etapa 2
5 Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 2 del Ejemplo 32 y usando, en lugar de 6-ciano-4-oxo-N-{(3-({3-[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanoil]amino)fenil]metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, 5-metil-4-oxo-N{[3-({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]carbonil}amino)fenil]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (339 mg, 99%).
10 punto de fusión: 301-302 ºC
Ejemplo 40
15 4-oxo-N-[(3-{[4-oxo-4-(1H-1,2,4-triazol-3-ilamino)butil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una solución de ácido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoico obtenida en el
20 Ejemplo de Referencia 44 (100 mg, 0,262 mmol), 1H-1,2,4-triazol-3-amina (26,4 mg, 0,314 mmol), hidrocloruro de 1[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (60,3 mg, 0,314 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (42,5 mg, 0,314 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 40 ºC durante 5 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua e IPE, y se secó para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (85,0 mg, 73%).
25 punto de fusión: 189-190 ºC
Ejemplo 41
30 4-[({[4-oxo-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]oxi)piridin-4-il)metil]amino}carbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo
35 Etapa 1
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22 y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-{[({4-((etiloxi)carbonil]fenil)metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 62, se obtuvo 4-{[({4-oxo-2-[({[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin
40 4-il]metil}amino)carbonil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo en forma de un polvo de color blanco (701 mg, 86%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,05 (2H, tt, J = 6,9, 6,9 Hz), 2,76 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,31 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,41 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,75 (2H, s), 4,90 (2H, s), 6,69 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J = 5,3,1,3 Hz), 7,00-7,07 (6H, m), 7,32-7,38 (9H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,93-7,98 (3H, m), 8,07 (1H, d, J = 5,5 Hz), 9,69 (1H, t, J = 6,2 Hz), 12,43 (1H, s).
5 Etapa 2
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 2 del Ejemplo 32 y usando, en lugar de 6-ciano-4-oxo-N-{[3-({3-[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanoil)amino)fenil]metil}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida, 4-{[({4-oxo-2-[({[2({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metil}amino)carbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5
10 il}metil)oxi]metil}benzoato de etilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (20,0 mg, 93%).
punto de fusión: 235-238 ºC
15 Ejemplo 42
ácido 4-[({[4-oxo-2-({[(2-{[3-{1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]oxi)piridin-4-il)metil]amino}carbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-5-il]metil)oxi)metil]benzoico
Una mezcla de 4-[({[4-oxo-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propil]oxi}piridin-4-il)metil]amino)carbonil)-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo 41 (309 mg, 0,512 mmol), solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (0,64 ml, 2,6 mmol), THF (6 ml), metanol (6 ml) y agua (6 ml) se agitó a 100
25 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron ácido clorhídrico 1 N y metanol al residuo. Los cristales resultantes se recristalizaron en acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (221 mg, 75%).
punto de fusión: 206-209 ºC 30 Ejemplo 43
N-[(3-{[4-(hidroxiamino)-4-oxobutil)oxi}fenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una solución de ácido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoico obtenida en el Ejemplo de Referencia 44 (90,0 mg, 0,23 6 mmol) en THF (2 ml) se le añadieron DMF (0,02 ml) y cloruro de oxalilo (59,9 mg, 0,472 mmol) a 0 ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de 40 reacción se le añadió una solución mixta de solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,5 ml), terc-butanol (0,5 ml) y THF (0,5 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó durante 15 min. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (< 20 mm x 50 mm), fase móvil: agua destilada (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), gradiente: agua destilada/acetonitrilo = 90/10
0/100, tiempo: 10 min, caudal: 25 ml/min, longitud de onda de detección: 220 nm) para dar un polvo de color amarillo. El polvo obtenido se recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (8,0 mg, 9%).
5 punto de fusión: 164-168 ºC
Ejemplo 44
5,6-difluoro-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxijfenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida 10
Etapa 1
15 Una suspensión de 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32 (300 mg, 1,18 mmol) y 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 57 (562 mg, 1,18 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a 80 ºC durante 12 h. El material insoluble se retiró por filtración en caliente y el filtrado se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió por filtración usando un filtro de vidrio y el sólido obtenido se lavó con éter dietílico para dar 5,6-difluoro-4-oxo-N-({3
20 [(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]feniljmetil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida en forma de un polvo de color amarillo (330 mg, 41%).
Etapa 2
25 A una solución de 5, 6-difluoro-4-oxo-N-({3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil)metil)-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en la Etapa 1 (70 mg, 0,102 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadieron ácido trifluoroacético (0,30 ml) y trietilsilano (0,020 ml, 0,123 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (38 mg, 84%).
30 punto de fusión: 205-207 ºC
Ejemplo 45
35 6-fluoro-4-oxo-N-[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi}fenil)metil]-5-{[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3iloxi)etil]oxi}fenil)metil]amino}-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
40 Una suspensión de 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32 (300 mg, 1,18 mmol) y 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 57 (562 mg, 1,18 mmol) en etanol (10 ml) se agitó a 80 ºC durante 12 h. El sólido precipitado se recogió por filtración en caliente y el sólido obtenido se disolvió en diclorometano (2 ml). Se añadieron ácido trifluoroacético (0,52 ml) y trietilsilano (0,042 ml, 0,2 63 mmol) a esta solución a temperatura ambiente y la mezcla se
45 agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (< 20 mm x 50 mm), fase móvil: agua destilada (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), gradiente: agua destilada/acetonitrilo = 90/10 -0/100, tiempo: 10 min, caudal: 25 ml/min, longitud de onda de detección: 220 nm), y se cristalizó en etanol-éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (36 mg, 5% en dos etapas).
5 punto de fusión: 195-197 ºC
Ejemplo 46
ácido 4-(2-{[6-fluoro-4-oxo-2-({[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi}fenil)metil]amino)carbonil)-3,4-dihidroquinazolin10 5-il]oxi}etil)benzoico
Una solución de 5,6-difluoro-4-oxo-N-({3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxi}etil)oxi]fenil}metil)-3,4
15 dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en la Etapa 1 del Ejemplo 44 (150 mg, 0,219 mmol) y ácido 4-(2hidroxietil)benzoico (40 mg, 0,241 mmol) en DMA (4 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro sódico al 60% (dispersión de aceite, 0,031 mg, 0,767 mmol) en DMA (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min, y después se agitó a 80 ºC con calentamiento durante 3 h. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) a la misma y la mezcla se
20 lavó con acetato de etilo (50 ml x 2). La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 0,1 N, y el compuesto objetivo se extrajo con acetato de etilo (80 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo en diclorometano (2 ml) se le añadieron ácido trifluoroacético (0,47 ml) y trietilsilano (0,037 ml, 0,235 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativa
25 (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (< 20 mm x 50 mm), fase móvil: agua destilada (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), gradiente: agua destilada/acetonitrilo = 90/10 -0/100, tiempo: 10 min, caudal: 25 ml/min, longitud de onda de detección: 220 nm), y se cristalizó en etanol-éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (36 mg, 28% en dos etapas).
30 punto de fusión: 122-124 ºC
Ejemplo 47
35 4-({2-[7-oxo-5-({[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi}fenil)metil]amino}carbonil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3d]pirimidin-1-il]etil}oxi)benzoato de metilo
Etapa 1
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo 44 y usando 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32 y 1-[2-({4
5 [(metiloxi)carbonil]fenil)oxi)etil]-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 63, se obtuvo 4-{[2-(7-oxo-5-{[({3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3il]oxi}etil)oxi]fenil}metil)amino]carbonil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il)etil)oxi}benzoato de metilo en forma de un polvo de color blanco (316 mg, 75%).
10 Etapa 2
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 2 del Ejemplo 44 y usando 4-{[2-(7-oxo-5-{[({3-[(2-{[1-(trifenilmetil)1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metil)amino]carbonil}-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-1-il)etil]oxi}benzoato de metilo obtenido en la Etapa 1, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (194 mg,
15 98%).
punto de fusión: 180-182 ºC
Ejemplo 48
20 ácido 4-((2-[7-oxo-5-(([(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi}fenil)metil]amino}carbonil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3d]pirimidin-1-il]etil}oxi)benzoico
25 Una mezcla de 4-({2-[7-oxo-5-({[(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etil]oxi)fenil}metil]amino}carbonil)-6,7-dihidro-1Hpirazolo[4,3-d}pirimidin-1-il]etil}oxi)benzoato de metilo obtenido en el Ejemplo 47 (164 mg, 0,285 mmol), solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (0,250 ml), THF (2 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml) se agitó a 90 ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (20 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico 1
30 N (1,5 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua (4 ml x 2) y metanol (4 ml). El sólido obtenido se recristalizó en metanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (120 mg, 75%).
punto de fusión: 17 6-17 8 ºC 35 Ejemplo 49
4-{{[4-oxo-2-({3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}carbamoil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metoxi}metil)benzoato de etilo 40
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-{[((4-[(etiloxi)carbonil]fenil}metil)oxi]metil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 62 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi)etil}oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de
5 Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (627,0 mg, 94%).
punto de fusión: 230-231 ºC
Ejemplo 50
10 ácido 4-({[4-oxo-2-({3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}carbamoil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metoxi}metil)benzoico
15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 42 y usando, en lugar de 4-[({[4-oxo-2-({[(2-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3il)propil]oxi)piridin-4-il)metil]amino}carbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil}oxi)metil]benzoato de etilo, 4{{[4-oxo-2-({3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}carbamoil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5il]metoxi}metil)benzoato de etilo obtenido en el Ejemplo 49, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo
20 de color blanco (419,2 mg, 60%).
punto de fusión: 149-152 ºC
Ejemplo 51 25 4-oxo-5-fenil-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
30 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 4-oxo-5-fenil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 64 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (208,4 mg, 72%).
35 punto de fusión: 183-185 ºC
Ejemplo 52 4-oxo-5-(3-tienil)-N-(3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 4-oxo-5-(3-tienil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 65 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-(3-[(2-{[1
10 (trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (48,0 mg, 34%).
punto de fusión: 186-189 ºC
15 Ejemplo 53
4-oxo-5-piridin-4-il-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 4-oxo-5-piridin-4-il-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-(3-[(2-{[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto
25 del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (142,0 mg, 59%).
punto de fusión: 233-236 ºC
Ejemplo 54 30 4-oxo-5-piridin-3-il-N-(3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi)bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 4-oxo-5-piridin-3-il-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia
5 67 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-(3-[(2-{[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (41,1 mg, 17%).
punto de fusión: 191-195 ºC 10 Ejemplo 55
5-isopropil-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencilo}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-isopropil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 68 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1
20 (trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo, en forma de un polvo de color blanco (161,3 mg, 65%).
punto de fusión: 220-221 ºC
25 Ejemplo 56
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 69 y usando, en lugar de 1-[2-{{3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazoI-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el
5 compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (59,0 mg, 46%).
punto de fusión: 178-179 ºC
Ejemplo 57
10 5-(2-clorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-(2-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 70 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-(3-[(2-{[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxi}etil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (68,2 mg, 44%).
20 punto de fusión: 169-171 ºC
Ejemplo 58
25 5-(2-metoxifenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de
30 etilo, 5-(2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 71 y usando, en lugar de 1-[2-({3-(1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-(3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (114,4 mg, 49%).
35 punto de fusión: 211-213 ºC Ejemplo 59 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-(3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-{3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 72, y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina,
10 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (131,0 mg, 55%).
punto de fusión: 158-161 ºC
15 Ejemplo 60
5-(3-clorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-(3-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 73 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-([1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto
25 del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (100,0 mg, 45%).
punto de fusión: 153-154 ºC Ejemplo 61 5-(3-metoxifenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
5 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 74 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el
10 compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (117,5 mg, 50%).
punto de fusión: 163-165 ºC
Ejemplo 62 15 5-(3-cianofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-(3-cianofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 75, y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (124,4 mg, 61%).
25 punto de fusión: 180-182 ºC
Ejemplo 63
30 5-(3-metilfenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-{3-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 76 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto
5 del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (150,0 mg, 74%).
punto de fusión: 123-125 ºC
Ejemplo 64
10 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-(3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 77 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (187,2 mg, 69%).
20 punto de fusión: 188-190 ºC
Ejemplo 65
25 5-(4-clorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-{1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de
30 etilo, 5-(4-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 78 y usando, en lugar de 1-[2-{(3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (180,0 mg, 80%).
punto de fusión: 160-164 ºC Ejemplo 66 5-(4-bromofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de
10 etilo, 5-(4-bromofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 79, y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil]oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-([1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (147,7 mg, 71%).
15 punto de fusión: 189-192 ºC
Ejemplo 67
5-(4-metoxifenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida 20
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-(4-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de
25 Referencia 80 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (123,6 mg, 50%).
punto de fusión: 93-98 ºC 30
Ejemplo 68 5-(4-metilfenilo)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-(4-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 81, usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[1
10 (trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi]etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (162,0 mg, 68%).
punto de fusión: 122-125 ºC
15 Ejemplo 69
3-[4-oxo-2-{{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil)carbamoil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]benzoato de etilo
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, etil 5-[3-(etoxicarbonil)fenil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato obtenido en el Ejemplo de Referencia 82 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-{[l-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el
25 compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (132,7 mg, 58%).
punto de fusión: 151-153 ºC Ejemplo 70 ácido 3-[4-oxo-2-({3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}carbamoil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]benzoico
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 42 y usando, en lugar de 4-[({[4-oxo-2-{{[(2-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3il)propil]oxi}piridin-4-il)metil]amino}carbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil)oxi)metil]benzoato de etilo, 3-[4oxo-2-({3-[2-{1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil]carbamoil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]benzoato de etilo
10 obtenido en el Ejemplo 69, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (80,0 mg, 73%).
punto de fusión: 230-232 ºC
Ejemplo 71
15 4-oxo-N-[(3-{[3-{1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
20 A una suspensión de 4-oxo-N-{{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxijpropil)oxi]fenil}metil)-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 86 (0,285 g, 0,430 mmol) en acetonitrilo (6 ml) se añadieron ácido trifluoroacético (1,27 ml) y trietilsilano (0,082 ml, 0,516 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se cristalizó en éter dietílico-EtOH para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco
25 (0,173 g, 96%).
punto de fusión: 190-192 ºC
Ejemplo 72
30 5-(3-clorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 71 y usando 5-(3-clorofenil)-4-oxo-N-((3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4triazol-3-il]oxi}propil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de
Referencia 87, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,200 g, 97%). punto de fusión: 167-169 ºC Ejemplo 73 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2
carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 71 y usando 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H1,2,4~triazol-3-il]oxi)propil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 88, el compuesto del título se obtuvo es forma de un polvo de color amarillo pálido (0,155 g, 95%).
15 punto de fusión: 130-132 ºC
Ejemplo 74
20 5-(2-clorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida
25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 71 y usando 5-(2-clorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4triazol-3-il}oxi)propil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 89, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,165 g, 96%).
punto de fusión: 165-167 ºC 30 Ejemplo 75
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida 35
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 71 y usando 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-((3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4triazol-3-il]oxi)propil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 90, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,145 g, 97%).
5 punto de fusión: 159-161 ºC
Ejemplo 76
5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil]oxi)fenil}metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-210 carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 71 y usando 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3-([1-(trifenilmetil)-1H-1,2,415 triazol-3-il]oxi)propil)oxi]fenil)metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 91, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,172 g, 97%). punto de fusión: 186-188 ºC 20 Ejemplo 77 N-{[3'-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino)metil)bifenil-4-il]sulfonil}valina
25 A una suspensión de N-{[3'-({[{4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]aminojmetil)bifenil-4-il]sulfonil}valinato de metilo obtenida en el Ejemplo de Referencia 95 (0,250 g, 0,456 mmol) en THF (3 ml)-metanol (3 ml)-agua (3 ml) se le añadió una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (0,399 ml, 1,60 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó con calentamiento a 80 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se
30 concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en metanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,202 g, 83%).
35 punto de fusión: 141-143 ºC Ejemplo 78
N-({4'-[({1-[(hidroxiamino)carbonil]-2-metilpropil}amino)sulfonil]bifenil-3-il}metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida
Una suspensión de N-{[3'-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]aminojmetil)bifenil-4-il]sulfonil}valina obtenida en el Ejemplo 77 (0,080 g, 0,150 mmol), O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,055 ml, 0,449 mol), hidrocloruro de 1-[3
10 (dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (0,086 g, 0,449 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,061 g, 0,449 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,05 N, solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico, agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en metanol-éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,058 g, 71%).
15 punto de fusión: 153-155 ºC
Ejemplo 79
20 N-{[3'-({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]aminojmetil]bifenil-4-il]sulfonil}valina
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 77 y usando N-{[3'-{{[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-225 il)carbonil]amino)metil)bifenil-4-il]sulfonil}valinato de metilo obtenida en el Ejemplo de Referencia 96, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,133 g, 52%).
punto de fusión: 154-156 ºC
Ejemplo 80
N-({4'-[({1-[(hidroxiamino)carbonilj-2-metilpropil}amino)sulfonil]bifenil-3-il}metil)-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 78 y usando N-{[3'-({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2il)carbonil]amino}metil)bifenil-4-il]sulfonil}valina obtenida en el Ejemplo 79, el compuesto del título se obtuvo en forma 10 de un polvo de color amarillo (0,046 g, 61%).
punto de fusión: 162-164 ºC
Ejemplo 81 15 ácido 1-[(3-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino)metil)fenil]oxi}propil)sulfonil]piperidin-2-carboxílico
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 77 y usando 1-[(3-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}propil)sulfonil]piperidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 100, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,332 g, 97%).
punto de fusión: 204-206 ºC 25 Ejemplo 82
N-[(3-{[3-({2-[(hidroxiamino)carbonil]piperidin-1-il)sulfonil)propil]oxi}fenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida 30
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 78 y usando ácido 1-[(3-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}propil)sulfonil]piperidin-2-carboxílico obtenido en el Ejemplo 81, el compuesto del 35 título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,120 g, 78%).
punto de fusión: 106-108 ºC Ejemplo 83
ácido 1-[(3-{[3-({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}propil)sulfonil]piperidin-2-carboxílico
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 77 y usando 1-[(3-{[3-({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2il)carbonil]amino)metil)fenil]oxi}propil)sulfonil]piperidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 101, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,170 g, 66%).
punto de fusión: 209-211 ºC
Ejemplo 84 15 N-{[4'-({2-[formil(hidroxi)amino]-3-metilbutil)sulfonil)bifenil-3-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
20 A ácido fórmico (0,217 ml) se le añadió anhídrido acético (0,054 ml, 0,576 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Esta solución se añadió a una suspensión de N-[(4'-{[2-(hidroxiamino)3-metilbutil]sulfonil}bifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 107 (0,285 g, 0,430 mmol) y ácido fórmico (2 ml) en THF (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa
25 (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-S (< 20 mm X50 mm), fase móvil: agua destilada (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), gradiente: agua destilada/acetonitrilo = 90/10 -0/100, tiempo: 10 min, caudal: 25 ml/min, longitud de onda de detección: 220 nm), y se cristalizó en EtOH-acetato de etilo-éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (0,077 g, 37%).
30 punto de fusión: 153-155 ºC
Ejemplo 85 N-{[4'-({2-[acetil(hidroxi)amino]-3-metilbutil)sulfonil)bifenil-3-il]metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una suspensión de N-[(4'-{[2-(hidroxiamino)-3-metilbutil]sulfonil}bifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 107 (0,100 g, 0,192 mmol) y ácido acético (2 ml) en THF (20 ml) se añadió anhídrido acético (0,018 ml, 0,192 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura
10 ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en EtOHacetato de etilo-éter dietílico-hexano para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,085 g, 79%).
punto de fusión: 167-169 ºC
15 Ejemplo 86
N-{[4'-({2-[(aminocarbonil)(hidroxi)amino)-3-metilbutil)sulfonil)bifenil-3-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida
Una suspensión de N-[(4'-{[2-(hidroxiamino)-3-metilbutil]sulfonil)bifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 107 (0,050 g, 0,096 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,017 ml,
25 0,096 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de trifosgeno (0,0094 g, 0,032 mmol) en THF (2 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió amoniaco acuoso al 28% (0,065 ml, 0,960 mmol) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en EtOH-agua para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,045 g, 83%).
30 punto de fusión: 193-195 ºC Ejemplo 87
4-oxo-N-{[4'-({[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]sulfonil)metil)bifenil-3-il]metil)-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida
Una solución de 5-[({[3'-(aminometil)bifenil-4-il]metil}sulfonil)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 111 (0,060 g, 0,167 mmol), 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenida de
10 acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 y similares (0,024 g, 0,112 mmol) y trietilamina (0,389 ml, 1,12 mmol) en EtOH (3 ml) -DMA (3 ml) se agitó a 90 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en EtOH-éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido (0,032 g, 55%).
15 punto de fusión: 245-247 ºC
Ejemplo 88
20 5-metil-4-oxo-N-{[4'-({[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]sulfonil)metil)bifenil-3-il]metil}-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxamida
25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 87 y usando [({[3'-(aminometil)bifenil-4-il]metil)sulfonil)metil]-2,4-dihidro3H-1,2,4-triazol-3-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 111 y 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en el documento US4054656 y similares, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (0,043 g, 341).
30 punto de fusión: 273-275 ºC Ejemplo 89
5-(3-clorofenil)-4-oxo-N-{[4'-({[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]sulfonil}metil)bifenil-3-il]metil}-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 87 y usando 5-[({13'-(aminometil)bifenil-4-il]metil}sulfonil)metil]-2,4dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 111 y 5-(3-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,310 d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 73, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,067 g, 45%).
punto de fusión: 276-278 ºC
15 Ejemplo 90
N-[(3-{4-[(2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acetil]piperazin-1-il}fenil)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
20 Una suspensión de dihidrocloruro de 4-oxo-N-[(3-piperazin-1-ilfenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 116 (0,109 g, 0,250 mmol), ácido (2,5-dioxoimidazolidin-4-il)acético (0,047 g, 0,300 mmol), hidrocloruro de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etil-carbodiimida (0,096 g, 0,500 mmol) y 1hidroxibenzotriazol (0,068 g, 0,500 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió
25 trietilamina (0,139 ml, 100 mmol) a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS-156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (< 20 mm x 50 mm), fase móvil: agua destilada (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), gradiente: agua destilada/acetonitrilo = 90/10 - 0/100, tiempo: 10 min, caudal: 25 ml/min, longitud de onda de
30 detección: 220 nm) y se cristalizó en metanol-éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (0,078 g, 62%).
punto de fusión: 280-282 ºC
Ejemplo 91
4-oxo-N-[(3-{4-[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)acetil]piperazin-1-il)fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 90 y usando dihidrocloruro de 4-oxo-N-[(3-piperazin-1-ilfenil)metil]-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 116 y ácido (5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,410 triazol-3-il)acético obtenido de acuerdo con los métodos descritos en Australian Journal of Chemistry, 1979, 32, 161165 y similares, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,077 g, 63%).
punto de fusión: 311-313 ºC
15 Ejemplo 92
4-oxo-N-[(3-{4-[(3-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)acetil]piperazin-1-il)fenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 90 y usando dihidrocloruro de 4-oxo-N-[(3-piperazin-1-ilfenil)metil]-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 116 y ácido (5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3il)acético obtenido en el Ejemplo de Referencia 118, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,040 g, 33%).
25 punto de fusión: 183-185 ºC
Ejemplo 93
30 trifluoroacetato de N-({3-[(1H-imidazol-4-ilacetil)piperazin-1-il]fenil)metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 90 y usando dihidrocloruro de 4-oxo-N-[(3-piperazin-1-ilfenil)metil]-3,435 dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenido en el Ejemplo de Referencia 116 e hidrocloruro del ácido 1H-imidazol-4
ilacético, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (0,093 g, 79%). punto de fusión: 202-204 ºC Ejemplo 94 4-oxo-N-((3-[4-(1H-tetrazol-5-ilacetil)piperazin-1-il]fenil)metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
10 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 90 y usando dihidrocloruro de 4-oxo-N-[(3-piperazin-1-ilfenil)metil]-3,4dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenido en el Ejemplo de Referencia 116 y ácido 1H-tetrazol-5-ilacético, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,038 g, 32%).
15 punto de fusión: 163-165 ºC
Ejemplo 95
[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]piperazin-1-carbotioacido 20 S-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)
25 Una suspensión de dihidrocloruro de 4-oxo-N-[(3-piperazin-1-ilfenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenido en el Ejemplo de Referencia 116 (0,100 g, 0,229 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,120 ml, 0,688 mmol) en nitrometano (10 ml) se añadió gota a gota a una solución de trifosgeno (0,024 g, 0,080 mmol) en nitrometano (2 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Una suspensión de 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-tiol (0,061 g, 0,458 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,040 ml, 0,229 mmol) en nitrometano (5 ml) se añadió a esta
30 mezcla a temperatura ambiente, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después a 50 ºC durante 2
h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua, una solución mixta de dimetilsulfóxido-metanol (1:1 (v/v)) y metanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,066 g, 55%).
35 punto de fusión: 212-214 ºC Ejemplo 96
N-{[4'-({5-[2-(etiloxi)etil]-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il}oxi)bifenil-3-il]metil}-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida
Una suspensión de N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 119 (0,100 g, 0,269 mmol), 5-bromo-5-[2-(etiloxi)etil]pirimidin-2,4,6(1H,3H,5H)-triona obtenida de
10 acuerdo con los métodos descritos en el documento WO02/34726 y similares (0,075 g, 0,269 mmol) y carbonato potásico (0,186 g, 1,34 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo-IPE para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,07B g, 51%).
15 punto de fusión: 163-165 ºC
Ejemplo 97
20 5-metil-4-oxo-N-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)bencil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida
25 Una solución de 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento US4054656 (150 mg, 0,630 mmol), hidrocloruro de 1-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio]propoxi)fenil]metanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 121 (243,80 mg, 0,661 mmol) y trietilamina (0,263 ml, 1,889 mmol) en un disolvente mixto de EtOH (10 ml)-DMA (2 ml) se agitó a 90 ºC durante 3 días. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadieron acetato de etilo-THF y ácido clorhídrico 1 N al
30 residuo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa (GILSON 215LIQUD HANDLER, 322PUMP, UV/VIS- 156, SHISEIDO CAPCELL PACK C-18 UG120 S-5 (< 20 mm x 50 mm), fase móvil: agua destilada (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%)/acetonitrilo (que contenía ácido trifluoroacético al 0,1%), gradiente: agua destilada/acetonitrilo = 95/5 - 0/100, tiempo: 10 min, caudal: 25 ml/min, longitud de onda de detección: 220 nm), y
35 se cristalizó en EtOH para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (83,8 mg, 25%).
punto de fusión: 170-172 ºC Ejemplo 98 ácido 4-[3-({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]amino}metil)fenoxi]butanoico
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 42 y usando, en lugar de 4-[({[4-oxo-2-({[(2-([3-(1H-1,2,4-triazol-3il)propil]oxi}piridin-4-il)metil]amino)carbonil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-5-il]metil)oxi)metil]benzoato de etilo, 4-[3({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]amino}metil)fenoxi]butanoato de etilo obtenido en el 10 Ejemplo de Referencia 122, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (465,7 mg, 91%).
punto de fusión: 179-181 ºC
Ejemplo 99 15 5-metil-N-(3-{3-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propoxi}bencil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 97 y usando, en lugar de hidrocloruro de 1-[3-{3-{[5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)fenil]metanamina, hidrocloruro de 1-(3-(3-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3il)tio]propoxi)fenil)metanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 124, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (31,2 mg, 11%).
25 punto de fusión: 170-171 ºC
Ejemplo 100
N-{3-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]bencil}-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida 30
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 97 y usando, en lugar de hidrocloruro de 1-[3-{3-{[5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)fenil]metanamina, hidrocloruro de 1-{3-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]fenil}metanamina 35 obtenido en el Ejemplo de Referencia 126, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (186,6 mg, 68%).
punto de fusión: 222-225 ºC Ejemplo 101 5-metil-4-oxo-N-(3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 97 y usando, en lugar de hidrocloruro de 1-[3-(3-([5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)fenil]metanamina, hidrocloruro de 1-{3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi]fenil}metanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 12B, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco
10 (177,7 mg, 59%).
punto de fusión: 180-182 ºC
Ejemplo 102
15 5-bifenil-4-il-4-oxo-N-{3-(2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22, y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-bifenil-4-il-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 136 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-il]metanoamina, 1-{3-[(2-([1(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 32, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (155,4 mg, 85%).
25 punto de fusión: 185-187 ºC
Ejemplo 103 5-metil-4-oxo-N-{3-[3-(1H-pirazol-1-il)propoxi]bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 97 y usando, en lugar de hidrocloruro de 1-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)fenil]metanamina, hidrocloruro de 1-{3-[3-(1H-pirazol-1-il)propoxi]fenil}metanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 130, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco
10 (163,0 mg, 61%).
punto de fusión: 162-163 ºC
Ejemplo 104
15 5-metil-4-oxo-N-(3-{3-[(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propoxi)bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 97 y usando, en lugar de hidrocloruro de 1-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)fenil]metanamina, hidrocloruro de 1-(3-{3-[(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3il)tio]propoxi)fenil)metanamina obtenido en el Ejemplo de Referencia 132, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (42,0 mg, 13%).
25 punto de fusión: 119-121 ºC
Ejemplo 105
5-metil-4-oxo-N-({3'-[(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)metil)bifenil-3-il)metil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida 30
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 22 y usando, en lugar de 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito
en el documento US4054656 y usando, en lugar de 1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4il)metanoamina, 1-(3'-{[(1-tritil-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]metil}bifenil-3-il)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 135, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (4,7 mg, 2%).
5 punto de fusión: 152-154 ºC
Ejemplo de Referencia 1
3-[(2-cloroetil)oxi]benzonitrilo 10
Una suspensión de 3-hidroxibenzonitrilo (5,00 g, 42,0 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (9,00 g, 62,8 mmol) e hidróxido potásico (2,5 g, 44,6 mmol) en etanol (100 ml) se agitó a 90 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a
15 presión reducida y el residuo se extrajo con éter dietílico y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 2%-50%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,39 g, 18%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 3,83 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,25 (2H, t, J = 5,7 Hz), 7,14-7,19 (2H, m), 7,29 (1H, dt, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,37-7,43 (1H, m).
20 Ejemplo de Referencia 2
3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}benzonitrilo
Una solución de 3-[(2-cloroetil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (11,3 g, 62,3 mmol), 1H-1,2,4triazol-3-tiol (6,00 g, 59,3 mmol) y trietilamina (8,40 ml, 62,3 mmol) en etanol (50 ml) se agitó a 80 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. La capa
30 orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (14,4 g, 98%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5: 3,48 (2H, t, J = 6,7 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,29-7,36 (1H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,44-7,54 (2H, m), 8,46 (1H, s), 14,09 (1H, s). 35 Ejemplo de Referencia 3
1-(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)fenil}metanamina
Una solución de 3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi)benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 (9,00 g, 36,5 mmol) y níquel Raney (5,00 g) en amoniaco 5 N/metanol (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El
45 residuo obtenido se cristalizó en tolueno para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color azul pálido (6,45 g, 71%).
punto de fusión: no menos de 300 ºC Ejemplo de Referencia 4 3-[(3-cloropropil)oxi)benzonitrilo
Una suspensión de 1-bromo-3-cloropropano (13,9 g, 88,1 mmol) e hidruro sódico al 60% (dispersión de aceite, 3,02
10 g, 126 mmol) en etanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 3-hidroxibenzonitrilo (10,0 g, 83,9 mmol) a la mezcla de reacción a 0 ºC y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%-15%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un
15 aceite incoloro (14,2 g, 86%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,26 (2H, tt, J = 6,0, 6,0 Hz), 3,75 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,11 - 7,18 (2H, m), 7,23-7,28 (1H, m), 7,34-7,41 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 5
20 3-([3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)propil)oxi)benzonitrilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 y usando, en lugar de 3-[(2-cloroetil)oxi]benzonitrilo, 325 [(3-cloropropil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 4, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (7,87 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,11 (2H, tt, J = 6,8, 6,6 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,26- 7,53 (4H, m), 8,42 (1H, s), 14,03 (1H, s). 30 Ejemplo de Referencia 6
3-[(3-1[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)oxi]benzonitrilo
en la que Tr es trifenilmetilo, que es igual que en las otras fórmulas en la presente memoria descriptiva.
Una solución de 3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)propil)oxi}benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 (4,00 g,
40 15,4 mmol), cloruro de tritilo (6,43 g, 23,0 mmol) y trietilamina (2,33 g, 23,0 mmol) en THF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5%40%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (3,52 g, 46%).
45 1H RMN (300 MHz., DMSO-d6) 8: 2,00-2,09 (H, m), 3,16 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,02-4,09 (2H, m), 7,01-7,11 (6H, m), 7,19-7,49 (13H, m), 8,13 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 7 1-{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)oxi]fenil)metanamina
Una solución de 3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 6 (2,00 g, 3,98 mmol) en THF (15 ml) se añadió lentamente a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,51 g, 39,8 mmol) en THF (45 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
10 durante 4 h. Se añadió hidrogenosulfato sódico 10 hidrato (5,13 g, 15,9 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a 0 ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadieron tolueno al residuo y la mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,91 g, 95%).
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1, 94-2,08 (2H, m), 3,16 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,62-3,67 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,60-6,74 (1H, m), 6,82-6,92 (2H, m), 6,98-7,11 (6H, m), 7,12-7,45 (12H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 8
20 3-[(4-clorobutil)oxi]benzonitrilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 4 y usando, en lugar de 1-bromo-3-cloropropano, 1
25 bromo-4-clorobutano, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (8,33 g, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,94-2,02 (4H, m), 3,60-3,66 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 5,4 Hz), 7,08-7,15 (2H, m), 7,217,27 . (1H, m), 7,33-7,41 (1H, m).
30 Ejemplo de Referencia 9 3-{[4-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)butil]oxi}benzonitrilo
35 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 y usando, en lugar de 3-[(2-cloroetil)oxi]benzonitrilo, 3[(4-clorobutil)oxi)benzonitrilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (7,25 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,87-2,02 (5H, m), 3,20-3,31 (2H, m), 3,96-4,05 (2H, m), 7,06-7,16 (2H, m), 7,20-7,27 40 (1H, m), 7,32-7,40 (1H, m), 8,13 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 10 3-[(4-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}butil)oxi]benzonitrilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 6 y usando, en lugar de 3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3iltio)propil]oxi)benzonitrilo, 3-{[4-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)butil]oxi}benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 9, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (10,7 g, 78%).
10 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,81-1,89 (4H, m), 3,07-3,16 (2H, m), 3,83-3,90 (2H, m), 7,01-7,06 (2H, m), 7,11-7,17 (6H, m), 7,19-7,24 (1H, m), 7,28-7,36 (10H, m), 7,87 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 11 15 1-{3-[(4-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio)butil)oxi]fenil}metanamina
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 7 y usando, en lugar de 3-[(3-([1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4triazol-3-il]tio)propil)oxi]benzonitrilo, 3-[(4-([1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tiojbutil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 10, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (8 . 65 g, 86%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,79-1,89 (4H, m), 2,35 (2H, s), 3,09-3,16 (2H, m), 3,81 (2H, s), 3,85-3,93 (2H, m), 6,71 25 (1H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz), 6,81 (1H, s), 6,87 (1H, d, J =- 7,0 Hz), 7,08-7,37 (16H, m), 7,86 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 12
3-[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]-3-oxopropanoato de etilo 30
A una suspensión de hidrazincarbotioamida (15,0 g, 165 mmol) en piridina (100 ml) se le añadió gota a gota 3-cloro
3-oxopropanoato de etilo (24,8 g, 165 mmol) durante 30 min a 0 ºC y la solución de reacción se agitó a temperatura 35 ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió metanol al residuo. El
sólido resultante se retiró por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato
de etilo, THF y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cristalizó en
acetato de etilo y éter isopropílico y los cristales obtenidos se lavaron con éter isopropílico y se secaron para dar el 40 compuesto del título (14,2 g, 42%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,10-1,27 (3H, m), 3,28 (2H, s), 4,09 (2H, c, J =
7,2 Hz), 7,36 (1H, s), 7,98 (1H, s), 9,38 (1H, s), 10,02 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 13 (5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-3-il)acetato de etilo
Una suspensión de 3-[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]-3-oxopropanoato de etilo (14,0 g, 68,2 mmol) y etóxido sódico (9,52 g, 140 mmol) en etanol (200 ml) se agitó a 80 ºC durante 15 h. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
10 salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja (12,2 g, 96%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,74 (2H, s), 4,12 (2H, c, J = 7,0 Hz).
15 Ejemplo de Referencia 14
1H-1,2,4-triazol-3-ilacetato de etilo
20 Una suspensión de (5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-3-il)acetato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 (2,00 g, 10,7 mmol) y níquel Raney (5,00 g) en etanol (20 ml) se agitó a 80 ºC durante 15 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida.
25 A una suspensión del residuo en acetato de etilo se le añadió carbono activado y la mezcla se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color verde pálido (900 mg, 54%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,32 (3H, t, J = 6,8 Hz), 3,96 (2H, s), 4,26 (2H, c, J = 6,5 Hz), 8,03 (1H, s), 11,53 (1H, s a).
30 Ejemplo de Referencia 15
ácido 1H-1,2,4-triazol-3-ilacético
35 Una mezcla de 1H-1,2,4-triazol-3-ilacetato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 (900 mg, 5,80 mmol), una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (7,25 ml, 29,0 mmol), agua (10 ml), metanol (10 ml) y THF (10 ml) se agitó a 100 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió etanol al residuo, el material insoluble se
40 retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se cristalizó en tolueno para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (369 mg, 50%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,49 (2H, s), 7,92 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 16 2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etanol
Una solución de 1H-1,2,4-triazol-3-tiol (14,7 g, 145 mmol), 2-yodoetanol (25,0 g, 145 mmol) y trietilamina (14,7 g, 145 mmol) en etanol (400 ml) se agitó a 80 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se acidificó con agua y ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
10 salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10%-100%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (7,30 g, 35%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,08-3,26 (2H, m), 3,62 (2H, t, J = 6,7 Hz), 8,38 (1H, s). 15 Ejemplo de Referencia 17
2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}piridin-4-carbonitrilo
Una solución de 2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etanol obtenido en el Ejemplo de Referencia 16 (7,34 g, 50,6 mmol) en DMF (50 ml) se añadió a una solución de hidruro sódico al 60% (dispersión de aceite, 4,91 g, 123 mmol) en DMF (50 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 30 min. Una
25 solución de 2-cloropiridin-4-carbonitrilo (6,80 g, 49,1 mmol) en DMF (50 ml) se añadió a 0 ºC, la mezcla se agitó a 0 ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10%80%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (4,01 g, 33%).
30 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,48 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,56 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J = 5,3, 1,3 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 5,3, 0,8 Hz), 8,46 (1H, s a), 14,08 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 18
35 hidrocloruro de 1-(2-{[2-{1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}piridin-4-il)metanamina
40 Una suspensión de 2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etil]oxi}piridin-4-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 (3,80 g, 15,4 mmol) y níquel Raney (19,0 g) en amoniaco 7 N/metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 2N/etanol (20 ml) al residuo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se agitó con calentamiento
45 en etanol a 90 ºC durante 2 h para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (1,27 g, 33%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,51 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,03 (2H, c, J = 5,7 Hz), 4,52 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,00 (1H, s), 7,15 (1H, dd, J = 5,3, 1,1 Hz), 8,16 (1H, d, J = 5,3 Hz), 8,61 (1H, s), 8,75 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 19 2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-carbonitrilo
Una solución de 2-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3-illtio)etil]oxi)piridin-4-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 (3,40 g, 13,7 mmol}, cloruro de tritilo (5,73 g, 20,6 mmol) y trietilamina (2,87 ml, 20,6 mmol) en THF (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato
10 de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 20%-40%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (5,37 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,22-3,31 (1H, m), 3,42 (1H, t, J = 6,5 Hz), 4,18 (1H, t, J « 6,4 Hz), 4,48 (1H, t, J = 15 6,4 Hz), 7,06 (7H, dd, J = 6,6, 2,8 Hz), 7,25-7,45 (11H, m), 8,15 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 20
1-{2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-il}metanamina 20
Una solución de 2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 19 (5,00 g, 10,2 mmol) en THF (40 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,775 g,
25 20,4 mmol) en THF (60 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se enfrió a 0 ºC, se añadieron agua y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El aceite obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (metanol al 0-20%/acetato de etilo) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,06 g, 41%).
30 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,51- 3,64 (2H, m), 4,94 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,95-7,48 (20H, m), 8,12 {1H, s).
Ejemplo de Referencia 21 3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoato de etilo
Etapa 1
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 12 y usando, en lugar de 3-cloro-3-oxopropanoato de 10 etilo, 4-cloro-4-oxobutanoato de etilo, 4-[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]-4-oxobutanoato de etilo se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (16,8 g, 35%).
Etapa 2
15 Una suspensión de 4-[2-(aminocarbonotioil)hidrazino]-4-oxobutanoato de etilo (16,8 g, 76,7 mmol) y etóxido sódico (10,4 g, 153 mmol) en etanol (200 ml) se agitó a 80 ºC durante 15 h. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (14,0 g, 91%).
20 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,01-1,28 (3H, m), 2,64-2,83 (4H, m), 4,05 (2H, c, J = 7,2 Hz), 13,10 (1H, s a), 13,21 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 22 25 ácido 3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoico
30 Se añadió lentamente 3-(5-mercapto-1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoato etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 21 (650 mg, 3,23 mmol) a una solución mixta de nitrito sódico (8,91 mg, 0,129 mmol), ácido nítrico (3 ml) y agua (6 ml) mientas se mantenía 45 ºC o menos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato sódico. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se cristalizó en THF y se lavó con THF. Se añadió etanol a la misma y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se
35 concentró a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (454 mg, 99%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,24 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,82 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 23
40 3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoato de etilo
45 Una suspensión de ácido 3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoico obtenida en el Ejemplo de Referencia 22 (11,6 g, 3,54 mmol) y cloruro de hidrógeno 2 N/etanol (100 ml) en etanol (100 ml) se agitó a 90 ºC durante 15 h. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se neutralizó con solución acuosa saturada de carbonato sódico y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (4,36 g, 33%).
5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,11-1,20 (3H, m), 2,72 (2H, d, J = 1,7 Hz), 2,92 (2H, s), 4,00-4,08 (2H, m), 7,79 (1H, s), 13,59 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 24 10 3-(1-(trifenilmetil)-1H-1, 2,4-triazol-3-il j propanoato de etilo
15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 6 y usando, en lugar de 3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3iltio)propil]oxi}benzonitrilo, 3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)propanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 23, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (7 73 mg, 32%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,67 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,98 (2H, c, 20 J = 6,9 Hz), 6,99-7,08 (6H, m), 7 .34-7,40 (9H, m), 7,95 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 25
ácido 3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanoico 25
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 15 y usando, en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-ilacetato de etilo, 3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 24, el 30 compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (175 mg, 85%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6)
8: 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,86 (2H, t, J = 7,3 Hz) 7,04 (6H, dd, J = 6,7, 2,9 Hz), 7,33- 7,45 (9H, m), 7,93 (1H, s), 12,17 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 26 35 3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propan-1-ol
40 Una solución de 3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 24 (700 mg, 1,70 mmol) en THF (5 ml) se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (84,0 mg, 2,21 mmol) en THF (5 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 5 h y después a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadieron agua y una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico a la mezcla y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-80%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (289 mg, 46%).
5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,70-1,83 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,36-3,45 (2H, m), 4,44 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,00-7,09 (6H, m), 7,33-7,41 (9H, m), 7,95 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 27 10 2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-carbonitrilo
15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 17 y usando, en lugar de 2-(1H-1,2,4-triazol-3-iltio)etanol, 3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propan-1-ol obtenida en el Ejemplo de Referencia 26, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (314 mg, 88%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,03-2,14 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,30 (2,H, t, J = 6,4 Hz), 7,04 (6H, dd, J 20 = 6,4, 3,2 Hz), 7,31-7,41 (11H, m), 7,99 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 5,1 Hz).
Ejemplo de Referencia 28
1-[2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil)oxi}piridin-4-il]metanamina 25
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 20 y usando, en lugar de 2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-carbonitrilo, 2-({3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]propil}oxi)piridin-4-carbonitrilo 30 obtenido en el Ejemplo de Referencia 27, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (67 mg, 27%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,00-2,12 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,67 (2H, s), 4,23 (2H, t, J = 6,5 Hz), 6,75 (1H, s), 6,91 (1H, dd, J = 5,2, 1,0 Hz), 6,99-7,08 (6H, m), 7,29-7,40 (9H, m), 7,97 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 5,3 35 Hz).
Ejemplo de Referencia 29
[(3-cianofenil)oxi]acetato de etilo 40
Se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (14,7 g, 88,1 mmol) a una suspensión de carbonato potásico (12,8 g, 92,3 mmol) y 3-hidroxibenzonitrilo (10,0 g, 63,9 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 24 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto
5 del título en forma de un polvo de color amarillo (17,5 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,31 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,65 (2H, s), 7,13-7,18 (2H, m), 7,28-7,32 (1H, m), 7,36-7,44 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 30
10 3-[(2-hidroxietil)oxi]benzonitrilo
Una suspensión de [(3-cianofenil)oxi]acetato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 29 (8,00 g, 39,0 mmol) y
15 borohidruro sódico (1,47 g, 39,0 mmol) en etanol (120 ml) se agitó a 50 ºC durante 15 h y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (5,85 g, 92%).
20 1H RMN {300 MHz, CDCl3) 8: 1,67 (1H, s a), 3,97-4,02 (2H, m), 4,08-4,13 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,35-7,43 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 31
25 3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]benzonitrilo
Una solución de 3-[(2-hidroxietil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 30 (19,2 g, 118 mmol) en THF
30 (100 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de 3-nitro-1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol obtenida en el Ejemplo de Referencia 33 (40,0 g, 112 mmol) e hidruro sódico al 60% (dispersión de aceite, 6,06 g, 151,52 mmol) en THF (300 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-30%/hexano) para dar el
35 compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (25,0 g, 46%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 4,23-4,29 (2H, m), 4,56-4,63 (2H, m), 7,07-7,41 (19H, m), 7,67 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 32 1-{3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxi}etil)oxi]fenil}metanamina
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 20 y usando, en lugar de 2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-carbonitrilo, 3-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}etil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 31, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (504 mg, 99%).
10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,58-2,00 (2H, m), 3,66 (2H, s), 4,20-4,27 (2H, m), 4,45 (2H, dd, J = 5,5, 3,4 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 6,86-6,96 (2H, m), 7,06-7,14 (6H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,34-7,44 (9H, m), 7,86 (1H, s).
15 Ejemplo de Referencia 33
3-nitro-1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol
20 Una solución de 3-nitro-1H-1,2,4-triazol (1,00 g, 8,77 mmol), cloruro de tritilo (4,89 g, 17,5 mmol) y diisopropiletilamina (3,05 ml, 17,5 mmol) en THF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
25 sobre gel de sílice (acetato de etilo al 15-30%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (2,90 g, 93%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 7,08-7,17 (6H, m), 7,33-7,47 (9H, m) , 8,04 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 34
30 1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 33 y usando, en lugar de 3-nitro-1H-1,2,4-triazol, 1H35 1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (17,0 g, 59%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,84 (3H, s), 7,07 (6H, dd, J = 6,8, 2,8 Hz), 7,34-7,46 (9H, m), 8,39 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 35 ácido 1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 15 y usando, en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-ilacetato de etilo, 1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 34, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (2,82 g, 98%).
10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 7,07 (6H, dd, J = 6,9, 2,9 Hz), 7,30-7,56 (9H, m), 8,31 (1H, s), 13,49 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 36
15 [1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]metanol
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 26 y usando, en lugar de 3-[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,420 triazol-3-il]propanoato de etilo, 1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 34, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (5,35 g, 58%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 4,44 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,29- 5,35 {1H, m), 7,03-7,10 (6H, m), 7,36-7,42 (9H, m), 8,04 (1H, s). 25 Ejemplo de Referencia 37
3-[({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]metil}oxi)metil]benzonitrilo
Una suspensión de [1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]metanol obtenida en el Ejemplo de Referencia 36 (3,00 g, 8,79 mmol), 3-(bromometil)benzonitrilo (1,89 g, 9,67 mmol) e hidruro sódico al 60% (dispersión de aceite, 0,316 g, 13,2 mmol) en THF (100 ml) se agitó a 70 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente,
35 y se extrajo con agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 1030%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,50 g, 87%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5: 4,54 (2H, s), 4,57 (2H, s), 7,04-7,11 (6H, m), 7,35-7,43 (9H, m), 7,51-7,64 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 8,16 (1H, s).
40 Ejemplo de Referencia 38
1-{3-[({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]metil}oxi)metil]fenil}metanamina
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 20 y usando, en lugar de 2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4
triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-carbonitrilo, 3-[({[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]metil}oxi)metil]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 37, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,96 g, 67%).
5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,96 (2H, s a), 3,68 (2H, s), 4,46 (2H, s), 4,52 (2H, s), 6,97-7,17 (7H, m), 7,16-7,31 (3H, m), 7,33-7,47 (9H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 39
10 4-oxo-5-(2-tienil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Se suspendió 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etilo (3,00 g, 11,342 mmol) en una solución 1 N de cloruro de
15 hidrógeno-ácido acético (30 ml), se añadió cianoformiato de etilo (1,29 g, 13,026 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 90 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en éter dietílico y el material insoluble se recogió por filtración, se lavó con agua para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color pardo (3,21 g, 88%).
20 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 5,1, 3,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 5,1, 1,3 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 3,6, 1,3 Hz), 7,87 (1H, s), 12,89 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 40
25 5-furan-2-il-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'30 carboxilato de etilo, 2-amino-4-furan-2-iltiofeno-3-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (2,85 g, 47%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 3,4, 1,9 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,95 (1H, s), 12 . 93 (1H, s a). 35 Ejemplo de Referencia 41
4-[(3-cianofenil)oxi]butanoato de etilo
Etapa 1
5 Una solución de ácido 4-bromobutanoico (25,0 g, 150 mmol), DMF (5 gotas) y cloruro de oxalilo (17,0 ml, 195,0 mmol) en diclorometano (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadieron diclorometano (200 ml) y etanol (9,0 ml, 170 mmol) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por
10 cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-5%/hexano) para dar 4-bromobutanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (24,5 g, 84%).
Etapa 2
15 Una suspensión de 3-hidroxibenzonitrilo (5,00 g, 42,0 mmol) e hidruro sódico al 60% (dispersión de aceite, 2,01 g, 50,3 mmol) en DMF (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió 4-bromobutanoato de etilo (9,82 g, 50,3 mmol) a la misma, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de
20 amonio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-10%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (10,2 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,13 (2H, tt, J = 6-7, 6,7 Hz), 2,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,03 (2H, 25 t, J = 6,1 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,08-7,16 (2H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,32-7,40 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 42
hidrocloruro 4-{[3-(aminometil)fenil]oxi}butanoato de etilo 30
Una mezcla de 4-[(3-cianofenil)oxi]butanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 41 (8,50 g, 36,4 mmol), paladio al 10% sobre carbono (que contenía agua al 50%)(12,8 g), ácido fórmico (98 ml) y metanol (80 ml) se agitó a
35 temperatura ambiente durante 5 h en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (15,0 ml, 60,0 mmol) al residuo obtenido y la mezcla se agitó y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en tolueno y los cristales en bruto se recristalizaron en éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (7,79 g, 78%).
40 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,98 (2H, tt, J = 6,8, 6,8 Hz), 2,46 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,95- 4,03 (4H, m), 4,07 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,12 (1H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,26 (3H, s).
Ejemplo de Referencia 43 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil}aminojmetil)fenil]oxi)butanoato de etilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 1 y usando, en lugar de 1-(3-{[2-(1H-1,2,4-triazol-3iltio)etil]oxi}fenil)metanoamina, hidrocloruro 4-([3-(aminometil)fenil]oxi)butanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 42, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (807 mg, 86%).
10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,15 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,89- 2,01 (2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,04 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,77-6,84 (1H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,19-7,27 (1H, m), 7,57-7,65 (1H, m), 7,75-7,81 (1H, m), 7 .84-7,94 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 9,54 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,29 (1H, s a).
15 Ejemplo de Referencia 44
ácido 4-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoico
Una mezcla de 4-{[3- ({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 43 (525 mg, 1,28 mmol), una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (1,6 ml), THF (10 ml), metanol (10 ml) y agua (10 ml) se agitó a 100 ºC durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente
25 y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 N (6,41 ml) al residuo y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en etanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (339 mg, 69%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,85-1,99 (2H, m), 2,37 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,45 (2H, d, J =
30 6,4 Hz), 6,76-6,86 (1H, m), 6,88-6,96 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,56-7,67 (1H, m), 7,75-7,82 (1H, m), 7,837,93 (1H, m), 8,18 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 9,55 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,21 (2H,s).
Ejemplo de Referencia 45
35 N-[(3-aminofenil)metil]-6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida Una suspensión de 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 51 (1,00 g, 4,11 mmol) y 3-(aminometil)anilina (0,753 g, 6,17 mmol) en THF (15 ml) se agitó a 80 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió IPE y el material insoluble se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo-IPE
5 para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (899 mg, 69%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 4,34 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,11 (2H, s), 6,40-6,56 (3H, m), 6,95 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,5, 1,9 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,50 (1H, t, J = 6,2 Hz), 12,48 (1H, s).
10 Ejemplo de Referencia 46
{[3-({[(6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 45 y usando, en lugar de 3-(aminometil)anilina, {[3(aminometil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (2,36 g, 88%).
20 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,34 (9H, s) , 4,10 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,47 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,07-7,42 (5H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,54 (1H, s), 9,65 (1H, s), 12,65 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 47
25 hidrocloruro de N-{[3-(aminometil)fenil]metil}-6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una suspensión de ([3-({[{6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]metil}carbamato de
30 1,1-dimetiletilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 46 (2,14 g, 4,94 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N/acetato de etilo (60 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en tolueno. Los cristales en bruto obtenidos se suspendieron en acetato de etilo y la suspensión se agitó con calentamiento durante 3 h para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (1,86 g, 99%).
35 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,91-4,09 (2H, m), 4,51 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,31-7,46 (4H, m), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 8,36 (3H, s a), 8,54-8,58 (1H, m), 9,63-9,75 (1H, m), 12,73 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 48 N-[(3-aminofenil)metil]-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 45 y usando, en lugar de 6-ciano-4-oxo-3,4dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento US4054656, el compuesto del título se obtuvo en forma de un
10 polvo de color amarillo [1,92 g, 97%). 1H RMN (30OMHz, DMSO-d6) 8: 3,33 (3H, s) , 4,30 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,03 (2H, s), 6,40-6,52 (3H, m), 6,94 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,3 Hz), 9,48 (1H, t, J - 6,3 Hz), 12,20 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 49
15 {[3-({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 45 y usando, en lugar de 6-ciano-4-oxo-3,4
20 dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo, 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento US4054656 y usando, en lugar de 3-(aminometil)anilina, {[3(aminometil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (2,11 g, 82%).
25 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (9H, s) , 2,47-2,53 (3H, m), 4,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 4,43 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,08-7,41 (6H, m), 9,62 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,25 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 50
30 hidrocloruro de N-([3-(aminometil)fenil)metil}-5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 47 y usando, en lugar de {[3-({[(6-ciano-4-oxo-3,4
35 dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino)metil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo, {[3-({[(5-metil-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]metil}carbamato de 1,1-dimetiletilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 49, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (1,39 g, 3,80 mmol).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,47-2,53 (3H, m), 3,99 (2H, s), 4,46 (2H, d, J = 6,4 Hz), 7,25-7,52 (5H, m), 9,58 40 (3H, s a), 9, 67 (1H, t, J = 6,4 Hz).
Ejemplo de Referencia 51 6-ciano-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solución de ácido 5-yodoantranílico (25,0 g, 95,0 mmol) en THF (400 ml) se le añadió carbonato de
10 bis(triclorometilo) (9,40 g, 31,7 mmol) y la mezcla se agitó con calentamiento a 60 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió amoniaco acuoso 2 N (235 ml) a la misma. La mezcla se agitó con calentamiento a 60 ºC durante 2 h y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en éter diisopropílico y el material insoluble se recogió por filtración para dar 2-amino-5-yodobenzamida en forma de un
15 polvo de color blanco (15,9 g, 64%).
Etapa 2
A una solución de 2-amino-5-yodobenzamida (15,8 g, 60,3 mmol) y trietilamina (7,32 g, 72,4 mmol) en THF (300 ml)
20 se le añadió gota a gota cloroglioxilato de etilo (9,05 g, 66,3 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el material insoluble precipitado se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua para dar ((2-(aminocarbonil)-4-yodofenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (20,9 g, 96%).
25 Etapa 3
A una suspensión de ((2-(aminocarbonil)-4-yodofenil)amino)(oxo)acetato de etilo (20,9 g, 57,7 mmol) en etanol (300 ml) se le añadió gota a gota etilato sódico (solución al 20% en etanol, 21,6 g, 63,5 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 0,3 N
30 (600 ml) en refrigeración con hielo y el material insoluble precipitado se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con agua y etanol para dar 6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color rosa pálido (17,0 g, 86%).
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,18 (1H, 35 dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Etapa 4
Una suspensión de 6-yodo-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo (2,00 g, 5,81 mmol), cianuro de cinc
40 (375 mg, 3,19 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (336 mg, 0,29 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 80 ºC durante 5 h en una atmósfera de argón. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo, éter diisopropílico y agua, se secó sobre pentaóxido de difósforo a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (965 mg, 68%).
45 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,39 (2H, c, J = 6,8 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 52 6-fluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solución de 2-amino-5-fluorobenzamida (2,00 g, 13,0 mmol) y trietilamina (1,45 g, 14,3 mmol) en THF (40 ml)
10 se le añadió gota a gota cloroglioxilato de etilo (1,95 g, 14,3 mmol) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4-fluorofenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (2,88 g, 87%).
15 Etapa 2
A una suspensión de ((2-(aminocarbonil)-4-fluorofenil)amino)(oxo)acetato de etilo (1,50 g, 5,90 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió gota a gota etilato sódico (solución al 20% en etanol, 2,40 g, 7,08 mmol) en refrigeración con hielo y
20 la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1 N y el material insoluble precipitado se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con agua y etanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (1,05 g, 75%). 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,77-7-97 (3H, m).
25 Ejemplo de Referencia 53
6-(metiloxi)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
30 en la que Me es metilo, que es igual que en las otras fórmulas en la presente memoria descriptiva.
Etapa 1
35 A una solución de ácido 5-metoxi-2-nitrobenzoico (18,0 g, 91,3 mmol) y DMF (0,1 ml) en THF (150 ml) se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (12,7 g, 100 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 3 h. Esta solución se añadió gota a gota a amoniaco acuoso (solución acuosa al 7%, 200 ml) en refrigeración con hielo. La solución de reacción se concentró a presión reducida para evaporar THF y el material insoluble precipitado se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con agua para dar
40 5-metoxi-2-nitrobenzamida en forma de un polvo de color amarillo (10,0 g, 56%).
Etapa 2
A una solución de 5-metoxi-2-nitrobenzamida (9,70 g, 49,4 mmol) en metanol (250 ml) se le añadió paladio al 10%
45 sobre carbono (2,00 g) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 6 h. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar 2-amino-5-metoxibenzamida en forma de un polvo de color amarillo pálido (8,20 q, 99%).
Etapa 3
A una solución de 2-amino-5-metoxibenzamida (1,50 g, 9,03 mmol) y trietilamina (1,00 g, 9,93 mmol) en THF (40 ml) se le añadió gota a gota cloroglioxilato de etilo (1,36 g, 9,93 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a
5 temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el material insoluble precipitado se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con agua y etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4metoxifenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color amarillo (2,42 g, 100%).
Etapa 4
10 A una suspensión de {[2-(aminocarbonil)-4-metoxifenil)amino)(oxo)acetato de etilo (1,50 g, 5,63 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió gota a gota etilato sódico (solución al 20% en etanol, 2,30 g, 6,76 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 3-4 con ácido clorhídrico 1 N y el material insoluble precipitado se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con agua y etanol para dar el compuesto del
15 título en forma de un polvo de color blanco (1,04 g, 74%). 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2'Hz), 3,91 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,8, 3,0 Hz), 7,57 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo de Referencia 54
20 6-cloro-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo
Se agitaron 2-amino-5-clorobenzamida (2,387 g) y oxalato de dietilo a 175 ºC durante 6 h. La mezcla se dejó enfriar 25 y los cristales en bruto obtenidos se lavaron con etanol caliente para dar el compuesto del título (2,051 g, 58%).
punto de fusión: 249-251 ºC
Ejemplo de Referencia 55 30 6-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
35 Etapa 1
A una solución de ácido 5-metil-2-nitrobenzoico (17,0 g, 93,8 mmol) y DMF (0,1 ml) en THF (150 ml) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (13,1 g, 103 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Esta solución se añadió gota a gota a amoniaco acuoso (solución acuosa al 8%, 210 ml) en
40 refrigeración con hielo. La solución de reacción se concentró a presión reducida para evaporar THF y el material insoluble precipitado se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con agua para dar 5-metil-2-nitrobenzamida en forma de un polvo de color amarillo (15,3 g, 90%).
Etapa 2
45 A una solución de 5-metil-2-nitrobenzamida (15,0 g, 83,3 mmol) en metanol (300 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (2,50 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar 2-amino-5-metilbenzamida en forma de un polvo de color blanco (12,4 g, 99%).
Etapa 3
A una solución de 2-amino-5-metilbenzamida (5,80 g, 38,6 mmol) y trietilamina (4,69 g, 46,3 mmol) en THF (200 ml) se le añadió gota a gota cloroglioxilato de etilo (5,80 g, 42,5 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a
5 temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con etanol para dar ((2-(aminocarbonil)-4-metilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (9,83 g, 100%).
10 Etapa 4
A una suspensión de ((2-(aminocarbonil)-4-metilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo (4,90 g, 19,6 mmol) en etanol (100 ml) se le añadió gota a gota etilato sódico (solución al 20% en etanol, 7,33 g, 21,5 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 0,25 N
15 (200 ml) en refrigeración con hielo y el material insoluble precipitado se recogió por filtración. La torta de filtro se lavó con agua y etanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color naranja pálido (2,90 g, 64%).
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz) , 2,48 (3H, s), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,69-7,79 (2H, m), 7,98 (1H, s).
20 Ejemplo de Referencia 56
6-amino-4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo
Etapa 1
Una mezcla de 2-amino-5-nitrobenzonitrilo (25,4 g) y ácido sulfúrico (70 ml) se agitó a 130 ºC durante 40 min. La
30 mezcla de reacción se añadió lentamente a agua enfriada con hielo y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, etanol y éter dietílico para dar 2-amino-5-nitrobenzamida (24,6 g).
Etapa 2
35 A una solución de 2-amino-5-nitrobenzamida (18,1 g) y trietilamina (15 ml) en THF (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de cloroglioxilato de etilo (14,4 g) en THF (20 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 N a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó y se concentró. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con éter diisopropílico para dar {[2-(aminocarbonil)-4
40 nitrofenil]amino)(oxo)acetato de etilo (8,1 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,33 (3H, s), 4,41 (2H, c, J = 7,1 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 8,8, 2,7 Hz), - 8,83 (1H, d, J = 2,2 Hz).
45 Etapa 3
A una solución de ([2-(aminocarbonil)-4-nitrofenil]amino)(oxo)acetato de etilo (2,292 g) en un disolvente mixto de THF (100 ml)-etanol (50 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (405 mg) y la mezcla se sometió a reducción catalítica en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 h. El catalizador se retiró por filtración y
50 el filtrado se concentró. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con éter diisopropílico para dar {[4-amino-2(aminocarbonil)fenil]amino}(oxo)acetato de etilo (1,96 g, 96%). Etapa 4
A una solución de {[4-amino-2-(aminocarbonil)fenil]amino}(oxo)acetato de etilo (1,96 g) en un disolvente mixto de THF (60 ml)-etanol (30 ml) se le añadió gota a gota etilato sódico (solución al 20% en etanol, 2,82 g) y la mezcla se 55 agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró, y los cristales en bruto
obtenidos se lavaron con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (738 mg). punto de fusión: 233-235 ºC Ejemplo de Referencia 57 5,6-difluoro-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
10 Etapa 1
A una solución de (3,4-difluorofenil)carbamato de terc-butilo sintetizado de acuerdo con el método descrito en el documento (Tetrahedron, 1992, 48, 7373) (5,00 g, 21,8 mmol) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota n-butillitio 15 (solución 1,6 M de hexano, 30 ml, 48,0 mmol) a -78 ºC, y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 3 h. Una solución de clorocarbonato de etilo (2,60 g, 24,0 mmol) en THF (15 ml) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 78 ºC durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) y la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para dar un aceite de color amarillo (7,14 g). El aceite obtenido se disolvió en acetato
20 de etilo (10 ml), se añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (4 0 ml) a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió éter dietílico (20 ml) se añadió a la mezcla de reacción y el material insoluble se recogió por filtración. El sólido se lavó con etanol y éter para dar hidrocloruro 5,6difluoroantranilato de etilo en forma de un polvo de color blanco (2,91 g, 70% en dos etapas).
25 Etapa 2
Se suspendió hidrocloruro 5,6-difluoroantranilato de etilo (2,50 g, 10,5 mmol) en una solución 1 N de cloruro de hidrógeno-ácido acético (50 ml), se añadió cianoformiato de etilo (1,14 g, 11,6 mmol) a la misma y la mezcla se agitó con calentamiento a 80 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró
30 a presión reducida. El residuo se suspendió en etanol y el material insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (2,18 g, 82%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, g, J = 7,2 Hz), 7,70 (1H, ddd, J = 9,0, 7,5, 2,1 Hz), 7, 92-8 .02 (1H, m), 12,78 (1H, s a).
35 Ejemplo de Referencia 58
5-metil-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una solución de ácido 6-metilantranílico (10,2 g, 67,5 mmol) en THF (100 ml) se le añadió carbonato de
45 bis(triclorometilo) (6,67 g, 22,5 mmol), la mezcla se agitó con calentamiento a 50 ºC durante 15 h y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió amoniaco acuoso 6 N (100 ml) a la misma, la mezcla se agitó con calentamiento a 60 ºC durante 3 h y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en éter diisopropílico y el material insoluble se recogió por filtración para dar 2-amino-6-metilbenzamida en forma de un polvo de color amarillo pálido (1,35 g, 13%).
Etapa 2
5 A una solución de 2-amino-6-metilbenzamida (1,2B g, 8,52 mmol) y trietilamina (1,03 g, 10,2 mmol) en THF (30 ml) se le añadió gota a gota cloroglioxilato de etilo (1,28 g, 9,38 mmol) en refrigeración con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en éter diisopropílico-etanol
10 y el material insoluble se recogió por filtración para dar ((2-(aminocarbonil)-3-metilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (1,85 g, 87%).
Etapa 3
15 A una suspensión de ((2-(aminocarbonil)-3-metilfenil)amino)(oxo)acetato de etilo (760 mg, 3,04 mmol) en etanol (15 ml) se le añadió gota a gota etilato sódico (solución al 20% en etanol, 1,14 g, 3,34 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (5 ml) se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en éter diisopropílico-etanol y el
20 material insoluble se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (450 mg, 64%). 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,79 (3H, s), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,70 (1H, t, J = 7,5 Hz), 12,35 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 59 25 5-fluoro-4-oxo-3,4~dihidroquinazolin-2-carboxilato de etilo
30 Etapa 1
A una solución de 2-amino-6-fluorobenzamida (3,80 g, 24,7 mmol) y trietilamina (2,99 g, 29,6 mmol) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota cloroglioxilato de etilo (3,70 g, 27,1 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó
35 con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en etanol y el material insoluble se recogió por filtración para dar ((2-(aminocarbonil)-3-fluorofenil)amino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color blanco (4,95 g, 79%).
Etapa 2
40 A una suspensión de ((2-(aminocarbonil)-3-fluorofenil)amino)(oxo)acetato de etilo (2,45 g, 9,64 mmol) en etanol (50 ml) se le añadió gota a gota etilato sódico (solución al 20% en etanol, 3,61 g, 10,6 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido clorhídrico 1 N (20 ml) a la mezcla de reacción y el material insoluble se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y éter dietílico para dar el
45 compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (1,29 g, 57%).
1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,34-7,41 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81-7,B9 (1H, m), 12,64 (1H, s a).
Ejemplo de Referencia 60 4-oxo-3,4-dihidrotieno [2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
Una solución de 2,5-dihidroxi-1,4-ditiano (11,8 g, 155 mmol), cianoacetamida (17,0 g, 202 mmol) y trietilamina (20
10 ml) en etanol (100 ml) se agitó con calentamiento a 70 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida a aproximadamente la mitad del volumen. Se añadió agua al residuo, el material insoluble precipitado se recogió por filtración y el sólido se lavó con agua para dar 2-amino-3tiofenocarboxamida en forma de un polvo de color pardo (15,3 g, 69%). 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 6,22 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,04 (IH, d, J = 6,0 Hz), 7,2a (2H, s a).
15 Etapa 2
A una solución de 2-amino-3-tiofenocarboxamida (5,00- g, 35,2 mmol) y trietilamina (5,39 ml, 38,7 mmol) en THF (200 ml) se le añadió gota a gota cloroglioxilato de etilo (4,81 g, 35,2 mmol) en refrigeración con hielo y la mezcla se
20 agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en etanol y el material insoluble se recogió por filtración para dar (3-(aminocarbonil)-2-tiofenoamino)(oxo)acetato de etilo en forma de un polvo de color amarillo (8,32 g, 97%).
25 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,32 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,33 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,15 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,50 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,67 (1H, s a), 8,03 (1H, s a).
Etapa 3
30 A una suspensión de (3-(aminocarbonil)-2-tiofenoamino)(oxo)acetato de etilo (2,00 g, 8,26 mmol) en xileno (50 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (314 mg, 1,65 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Se añadió de nuevo ácido p-toluenosulfónico monohidrato (200 mg, 1,05 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
35 gel de sílice (67% acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (531 mg, 29%), 1H RMN (200 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,6 Hz).
Ejemplo de Referencia 61
40 5-(cianometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
45 Etapa 1
Una mezcla de 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con el método descrito en el documento US4054656 (1,00 g, 4,20 mmol), N-bromosuccinimida (784 mg, 4,41 mmol), 2,2'
azo-bis-isobutironitrilo (68,9 mg, 0,420 mmol) y tetracloruro de carbono (30 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua (x 3) y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se evaporó y los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en acetato de etilo para dar 5-(bromcmetil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (662 mg, 50%) en forma de un polvo de color amarillo pálido.
punto de fusión: 176 ºC
Etapa 2
A una mezcla de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo (2000 mg, 6,31 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió cianuro sódico (649 mg, 13,2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color pardo pálido (300 mg, 18%).
punto de fusión: 183 ºC
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,27 (2H, d, J = 1,1 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,75 (1H, s), 13,00 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 62
5-{[({4-[(etiloxi)carbonil]fenil)metil)oxi]metil}-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
A una mezcla de hidruro sódico al 60% (dispersión de aceite, 1,39 g, 36,4 mmol) y THF (43 ml) se añadió gota a gota una solución de 5-(bromometil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 61 (5,49 g, 17,3 mmol) y 4-(hidroximetil)benzoato de etilo (3,27 g, 18,2 mmol) obtenido de acuerdo con los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc. (2004), 126(23), 7186-7187 y similares en THF (72 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se añadió gota a gota a una mezcla de ácido clorhídrico 2 N (210 ml), acetato de etilo (70 ml) y hielo seco. Después de la adición gota a gota, la mezcla se añadió a acetato de etilo (700 ml), se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo y el sólido precipitado se recogió por filtración. A una solución del sólido obtenido en THF (58 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (1,51 ml, 17,3 mmol) y DMF (una gota), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se concentró a presión reducida. Se añadieron THF (30 ml), etanol (30 ml) y piridina (3,50 ml, 43,3 mmol) al residuo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró a presión reducida. Se añadieron éter dietílico y ácido clorhídrico 1 N al residuo y el sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con ácido clorhídrico 1 N (x 3), agua (x 4) y éter dietílico (x 3), y se secó para dar un polvo de color amarillo pálido (5,17 g). El sólido obtenido (3,52 g) y una solución acuosa 4 N de hidróxido sódico (10,6 ml, 42,3 mmol) se suspendieron en agua (45 ml), metanol (45 ml) y THF (45 ml), y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 1 h y se concentró a presión reducida. El residuo se acidificó con ácido clorhídrico 1 N (10,6 ml) y se extrajo con THF (1000 ml). La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1 N y salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en un disolvente mixto de metanol-THF para dar ácido 5-({[(4-carboxifenil)metil]oxi}metil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxílico en forma de un polvo de color amarillo pálido (2,88 g, 46%).
punto de fusión: 248 ºC
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 4,74 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 0,9 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 12,61 (1H, s) , 12,94 (1H, s).
Etapa 2
5 A una mezcla de ácido 5-({[(4-carboxifenil)metil]oxi}metil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxílico (2,88 g, 7,99 mmol) y THF (30 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (4,60 ml, 52,7 mmol) y DMF (una gota), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró. Se añadieron THF (15 ml) y etanol (15 ml) al residuo. Se añadió piridina (5,69 ml, 70,3 mmol) a la mezcla, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y ácido clorhídrico 1 N al residuo y el sólido precipitado
10 se recogió por filtración y se lavó con ácido clorhídrico 1 N (x 2), agua (x 4) y éter dietílico (x 1). Los cristales en bruto obtenidos se recristalizaron en THF-acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (1,87 g, 56%).
punto de fusión: 181 ºC
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,29-1,36 (3H, m), 1,35 (3H, t, J = 6,7 Hz), 4,25-4,44 (4H, m), 4,76 (2H, s), 4,90 (2H, s), 7,54 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,70 (1H, s), 7,89-8,01 (2H, m), 12,87 (1H, s).
Referencia Ejemplo 63
20 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil)oxi)etil]-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo
25 Etapa 1
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (9,2 ml) a una solución de ácido 4-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (19,77 g, 125,9 mmol) en metanol (200 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió agua al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
30 La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, se secó y se concentró. Los cristales en bruto obtenidos se lavaron con éter diisopropílico para dar 4-nitro-1H-pirazol-5carboxilato de metilo (17,8 g, 82%).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 4,06 (3H, s), 8,50 (1H, s).
35 Etapa 2
Se añadieron 4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (5,37 g, 31,4 mmol), 4-[(2-bromoetil)oxi]benzoato de metilo (8,15 g, 31,5 mmol) y carbonato potásico (4,37 g, 31,6 mmol) a acetona (150 ml), y la mezcla de reacción se calentó
40 a reflujo durante 4 h. Después de dejar enfriar la mezcla, una solución mixta de agua y acetato de etilo/THF, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con hexano para dar una mezcla de metil 1-[2-({4[(metiloxi)carbonil]fenilo}oxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato y 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-4-nitro-1Hpirazol-3-carboxilato de metilo (7,42 g).
45 Etapa 3
A una solución de una mezcla de 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenilJoxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo y 1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (7,42 g) en un disolvente mixto de 50 THF (200 ml)-metanol (100 ml) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (1,17 g) y la mezcla se sometió a reducción catalítica en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante una noche. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El 4-amino-1-[2-({4- [(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]-1Hpirazol-3-carboxilato de metilo precipitado (3,62 g) se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 4-amino-1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil}oxi)etil]1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,18 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: .3,88 (3H, s), 3,93 (3H, s) , 4,33- 4,40 (2H, m), 4,44-4,51 (2H, m), 6,85-6,91 (2H, m), 5 7,15 (1H, s), 7,95-8,01 (2H, m).
Etapa 4
Se añadieron 4-amino-1-[2-({4-[(metiloxi)carbonil]fenil)oxi)etil]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (2,18 g, 6,83 mmol)
10 y cianoformiato de etilo (811 mg, 8,18 mmol) a cloruro de hidrógeno-ácido acético (40 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento a 90 ºC durante 4 h. Después de dejar enfriar la mezcla, se añadió éter dietílico y los cristales en bruto precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con éter dietílico para dar el compuesto del título (1,79 g).
punto de fusión: 194-196 ºC
15 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,87 (3H, s), 4,49-4,59 (4H;. m), 5,09 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,13 (1H, s), 9,99 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 64
20 4-oxo-5-fenil-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-feniltiofeno-3-carboxilato de metilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (5,73 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,32-7,45 (3H, m), 7,51-7,57 (2H, 30 m), 7,74 (1H, s), 12,80 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 65
4-oxo-5-(3-tienil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo 35
Etapa 1
40 Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 69 y usando, en lugar de 2fluoroacetofenona, 3-acetiltiofeno, se obtuvo 5-amino-3,3'-bitiofeno-4-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color amarillo (3,30 g, 33%).
Etapa 2 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 5-amino-3,3'-bitiofeno-4-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 5 65, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color verde (2,02 g, 56%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,38 (2H, c, J = 6,9 Hz), 7,46-7,50 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 3,0, 4,9 Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 1,9 Hz), 12,86 (1H, a). 10 Ejemplo de Referencia 66 4-oxo-5-piridin-4-il-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
15 Etapa 1
Una solución de 4-acetilpiridina (5,00 g, 41,275 mmol), cianoacetato de etilo (4,67 mg, 41,275 mmol), morfolina (3,60 g, 41,275 mmol) y azufre (1,32 g, 41,275 mmol) en tolueno (4 0 ml) se agitó a 120 ºC durante 10 h. La mezcla de
20 reacción se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo al residuo. El material insoluble se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1 - 4/1) para dar un polvo de color naranja. Los sólidos obtenidos se combinaron y se recristalizaron en acetato de etilo para dar 2amino-4-piridin-4-iltiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color amarillo (4,00 g, 39%).
25 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,98 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,37 (1H, s) , 7,22-7,28 (2H, m), 7,46 (2H, a), 8,45-8,52 (2H, m).
Etapa 2
30 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-piridin-4-iltiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color naranja (3,08 g, 67%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,94 (2H, d, J = 5,3 Hz), 8,19 (1H, 35 s), 8,80 (2H, d, J = 5,3 Hz), 13,11 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 67
4-oxo-5-piridin-3-il-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo 40
Etapa 1
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 4acetilpiridina, 3-acetilpiridina, se obtuvo 2-amino-4-piridin-3-iltiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo de 5 color amarillo (1,95 g, 19%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,96 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,31 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), 7,47 (2H, a), 7,66 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,42-8,49 (2H, m).
Etapa 2
10 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-piridin-3-iltiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 67, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (1,09 g, 47%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 5,1, 7,7 Hz), 7,99 15 (1H, s) , 8,17 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,66 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,85 (1H, s), 13,00 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 68
5-isopropil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo 20
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-isopropiltiofeno-3-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de 25 un polvo de color amarillo pálido (301,0 mg, 24%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,23 (3H, s), 1,25 (3H, s), 1,34 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,59-3,70 (1H, m), 4,36 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,41 (1H, s), 12,72 (1H, a).
30 Ejemplo de Referencia 69
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
35 Etapa 1
Una solución de 2-fluoroacetofenona (5,00 g, 36,195 mmol), cianoacetato de etilo (4,09 mg, 36,195 mmol) y morfolina (3,15 g, 36,195 mmol) en tolueno (40 ml) se agitó a 120 ºC durante 10 h. Se añadieron azufre (1,16 g,
40 36,195 mmol) y EtOH (4 0 ml) a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó a 70 ºC durante 10 h y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 10/1 - 4/1) para dar 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color amarillo (2,52 g, 26%).
Etapa 2
5 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(2-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 69, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (1,43 g, 60%).
10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, g, J = 7,0 Hz), 7,19-7,30 (2H, m), 7,38-7,50 (2H, m), 7,79 (1H, s), 12,83 (1H, a),
Ejemplo de Referencia 70
15 5-(2-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
20 Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 4acetilpiridina, 2-cloroacetofenona, se obtuvo 2-amino-4-(2-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color pardo (2,5 g, 27%).
25 Etapa 2
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(2-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 70, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (141,0 mg, 5%).
30 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,33-7,55 (4H, m), 7,70 (1H, s), 12,82 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 71 35 5-(2-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Etapa 1
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 4acetilpiridina, 2-metoxiacetofenona, se obtuvo 2-amino-4-(2-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un 5 aceite de color amarillo (3,28 g, 36%).
Etapa 2
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'10 carboxilato de etilo, 2-amino-4-(2-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 71, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (180,3 mg)
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,97 (3H, s) , 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37-7,45 (1H, m), 7,89-7,97 (2H, m), 12,87 (1H, a). 15 Ejemplo de Referencia 72
5-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
20 Etapa 1 Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 425 acetilpiridina, 3-fluoroacetofenona, se obtuvo 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color pardo (1,77 g, 18%). Etapa 2 30 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(3-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 72, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (180,3 mg, 5%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,16-7,27 (1H, m), 7,36-7,51 (3H, 35 m), 7,84 (1H, s), 12,91 (1H, a). Ejemplo de Referencia 73 5-(3-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo 40
Etapa 1 Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 4acetilpiridina, 3-cloroacetofenona, se obtuvo 2-amino-4-(3-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color pardo (4,12 g, 51%).
5 Etapa 2
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(3-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 73, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (1,7 4 g, 36%).
10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,41-7,47 (2H, m), 7, 48-7,54 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,85 (1H, s), 12,8B (1H, s).
Ejemplo de Referencia 74
15 5-(3-metoxifenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
20 Etapa 1
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 4acetilpiridina, 3-metoxiacetofenona, se obtuvo 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color pardo {10,0 g, 77%).
25 Etapa 2
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 3 9 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(3-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de
30 Referencia 74, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (4,99 g, 32%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,78 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,1, 7,8 Hz), 7,087,16 (2H, m), 7,31 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, s), 12,82 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 75 5-(3-cianofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
5 Etapa 1 Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 410 acetilpiridina, 3-cianoacetofenona, se obtuvo 2-amino-4-(3-cianofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color amarillo (9,37 g, 59%). Etapa 2 15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(3-cianofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 75, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (6,33 g, 57%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82-7,94 20 (3H, m), 8,02 (1H, t, J = 1,5 Hz), 12,94 (1H, a). Ejemplo de Referencia 76 5-(3-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo 25
Etapa 1
30 Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 4acetilpiridina, 3-metilacetofenona, se obtuvo 2-amino-4-(3-metilfenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color amarillo (18,9 g, 64%).
Etapa 2
35 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(3-metilfenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 76, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (7,90 g, 35%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,35 (3H, s), 4,39 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,15-7,21 (1H, m), 7,23-, 7,39 (3H, m), 7,72 (1H, s), 12,79 (1H, a). Ejemplo de Referencia 77 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
10 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color pardo (1,77 g, 78%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,18-7,28 (2H, m), 7,52-7,63, 2H, 15 m), 7,72-7,77 (1H, m), 12,81 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 78
5-(4-clorofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo 20
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(4-clorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtuvo en forma 25 de un polvo de color amarillo pálido (2,04 g, 86%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,42-7,51 (2H, m), 7,53-7,60 (2H, m), 7,78 (1H, s), 12,89 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 79 5-(4-bromofenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(4-bromofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (1,77 g, 76%).
10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz), 7,45-7,55 (2H, m), 7,57-7,63 (2H, m), 7,77 (1H, s), 12,89 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 80 15 5- (4-metoxifenil)-4-oxo-3',4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(4-metoxifenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (1,88 g, 79%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,80 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7 25 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,65 (1H, s), 12,79 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 81 5-(4-metilfenil)-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
5 Etapa 1 Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 410 acetilpiridina, 4-metilacetofenona, se obtuvo 2-amino-4-(4-metilfenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color naranja (3,52 g, 30%). Etapa 2 15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'carboxilato de etilo, 2-amino-4-(4-metilfenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 81, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (3,40 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,35 (3H, s), 4,38 (2H, c, J = 7,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 7,9 20 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, s), 12,82 (1H, a). Ejemplo de Referencia 82 5-[3-(etoxicarbonil)fenil]-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo 25
Etapa 1
30 Una solución de ácido 3-acetilbenzoico (4,00 g, 24,366 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (0,078 ml; 1,4 62 mmol) en etanol (100 ml) se agitó a 80 ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió acetato de etilo se añadió al residuo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 3-acetilbenzoato de etilo en forma de un polvo de color pardo (4,59 g, 98%).
35 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 1,43 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,7, 7,7 Hz), 8,138,18 (1H, m), 8,22-8,27 (1H, m), 8,60 (1H, dd, J = 1,6, 1,6 Hz).
Etapa 2
Mediante un procedimiento similar al de la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 66 y usando, en lugar de 4acetilpiridina, 3-acetilbenzoato de etilo obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo de Referencia 82, se obtuvo 2-amino-4-[35 (etoxicarbonil)fenil]tiofeno-3-carboxilato de etilo en forma de un polvo de color naranja (3,51 g, 53%).
Etapa 3
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'10 carboxilato de etilo, 2-amino-4-[3-(etoxicarbonil)fenil]tiofeno-3-carboxilato de etilo obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo de Referencia 82, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color naranja (1,55 g, 38%).
1H-NHR (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,28-1,40 (6H, m), 4,28-4,45 (4H, m), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,80-7,84 (1H, m), 7,87 (1H, s), 7,94-8,00 (1H, m), 8,12 (1H, t, J = 1,5 Hz), 12,87 (1H, a). 15 Ejemplo de Referencia 84
3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxijpropil)oxi]benzonitrilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 31 y usando 3-[(3-hidroxipropil)oxi]benzonitrilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001), 11, 2279 y similares, y 3nitro-1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol obtenido en el Ejemplo de Referencia 33, el compuesto del título se obtuvo en
25 forma de un sólido de color amarillo pálido (14,0 g, 100%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,08-2,19 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,30 (2H, t, J = 6,2 Hz), 7,04-7,12 (6H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,34-7,43 (11H, m), 7,47 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,82 (1H, s).
30 Ejemplo de Referencia 85
1-{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)oxi]fenil)metanamina
35 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 20 y usando 3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3il]oxi}propil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 84, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,74 g, 91%).
40 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,06-2,17 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,99-4,09 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,706,76 (1H, m), 6,84-6,89 (1H, m), 6, 90-6, 93 (1H, m), 7,05-7,11 (6H, m), 7,12-7,32 (1H, m), 7,34-7,41 (9H, m), 7,82 (1H, s), 2H oculto.
Ejemplo de Referencia 86 4-oxo-N-(13-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Una suspensión de 1-{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 85 (0,300 g, 0,611 mmol), 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry (1978), 43 (23), 4485-7 y similares, (0,133 g,
10 0,611 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,213 ml, 1,22 mmol) en EtOH (4,5 ml) se agitó en irradiación por microondas a 100 ºC durante 1,5 h (Discover (marca registrada; CEM Corp), 50 W, tiempo de operación: 5 min, tiempo de retención: 1,5 h). Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con EtOH para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,315 g, 78%).
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,05-2,17 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,44 (2H, d„ J = 6,4 Hz), 6,78-6,85 (1H, m), 6,88-6,96 (2H, m), 7,02-7,11 (6H, m), 7,23 (1H, t, J -8,0 Hz), 7,30-7,42 (9H, m), 7,60 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,74-7,82 (2H, m), 7,87 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,17 {1H, d, J = 7,2 Hz), 9,51 {1H, t, J = 6,2 Hz), 11,86 (1H, a).
20 Ejemplo de Referencia 87
5-(3-clorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 86 y usando 1-{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3il]oxi)propil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 8 5 y 5-(3-clorofenil)-4-oxo-3,430 dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 73, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,320 g, 69%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,06-2,17 (2H, m), 4,03-4,10 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,79-6,84 (1H, m), 6,89-6,94 (2H, m), 7,04-7,11 (6H, m), 7,23 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,34-7,40 (9H, m), 7,40-7,45 35 (2H, m), 7,47-7,54 (1H, m), 7,59-7,63 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,67 (1H, t, J = 6,7 Hz), 12,45 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 88
5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 86 y usando 1-{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3il]oxi)propil)oxi]fenil)metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 85 y 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-3,410 dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 12, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,275 g, 62%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,07-2,18 (2H, m) , 4,02-4,10 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,78-6, 84 (1H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,03-7,12 (6H, m), 7,16-7,26 (2H, m), 7,32-7,49 (12H, m), 7,77 (1H, s), 15 7,81 (1H, s), 9,66 (1H, t, J = 6,7 Hz), 12,44 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 89
5-(2-clorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)oxi]fenilo}metil)-3,4-dihidrotieno[2,320 d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 86 y usando 1-(3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3
25 il]oxi)propil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 85 y 5-(2-clorofenil)-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 70, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,156 g, 66%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,05-2,18 (2H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,42 (2H, d, J =
30 6,2 Hz), 6,78-6,83 (1H, m), 6,88-6,94 (2H, m), 7,03-7,12 (6H, m), 7,22 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,32-7,45 (12H, m), 7,477,54 (1H, m), 7,63 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,63 (1H, t, J = 6,2 Hz), 12,03 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 90
5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-((3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidrotieno[2,3d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 86 y usando 1-{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3il]oxi)propil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 85 y 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-3,410 dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 69, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,245 g, 57%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,07-2,17 (2H, m), 4,03-4,09 (2H, m), 4,29 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,2 Hz), 6,78-6, 84 (1H, m), 6,88-6,95 (2H, m), 7,04-7,12 (6H, m), 7,19-7,28 (3H, m), 7,33-7,48 (11H, m), 7,71 (1H, s), 15 7,81 (1H, s), 9,65 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,39 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 91
5-(4-fluorofenil)-4-oxo-N-({3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]oxi}propil)oxi]fenil}metil)-3,4-dihidrotieno[2,320 d]pirimidin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 86 y usando 1-{3-[(3-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4-triazol-3
25 il]oxi}propil)oxi]fenil}metanamina obtenida en el Ejemplo de Referencia 85 y 5-(4-fluorofenil)-4-oxo-3,4dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 77, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,274 g, 62%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,07-2,18 (2H, m) , 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,29 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,42 (2H, d, J =
30 6,4 Hz), 6,81 (1H, dd, J = 8,9, 1,8 Hz), 6,88-6,95 (2H, m), 7,04-7,11 (6H, m), 7,18-7,27 (3H, m), 7,33-7,42 (9H, m) , 7,54-7,62 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,81 (1H, s), 9,65 (1H, t, J = 6,5 Hz), 12,39 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 92 N-[(4-bromofenil)sulfonil]valinato de metilo
A una suspensión de hidrocloruro valinato de metilo (10,0 g, 59,7 mmol) y carbonato sódico (15,8 g, 149 mmol) en acetona (200 ml)-agua (100 ml) se le añadió cloruro de 4-bromobencenosulfonilo (12,7 g, 49,7 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h después de la adición. La mezcla de reacción se concentró a
10 presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N, agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (14,7 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,76-0,85 (6H, m), 1,84-1,98 (1H, m), 3,37 (3H, s), 3,57 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,63-7,71 (2H, m), 7,76-7,83 (2H, m), 8,39 (1H, s).
15 Ejemplo de Referencia 93
N-[(3'-cianobifenil-4-il)sulfonil]valinato de metilo
Una suspensión de N-[(4-bromofenil)sulfonil]valinato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 92 (5,00 g, 14,3 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico (2,52 g, 17,1 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,330 g, 0,286 mmol) y solución acuosa 2 N de carbonato sódico (8,57 ml, 17,1 mmol) en EtOH (15 ml)-tolueno (50 ml) se calentó a reflujo
25 durante 8 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (5,18 g, 97%).
30 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,86-1,98 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,55-3,64 (1H, m), 7,72 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81-7,86 (2H, m) , 7,91 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,94-8,00 (2H, m) , 8,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,27 (1H, s), 8,32-8,40 (1H, m, J = 3,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 94
35 N-{[3'-(aminometil)bifenil-4-il]sulfonil}valinato de metilo
40 Una suspensión de N-[(3'-cianobifenil-4-il)sulfonil]valinato de metilo obtenida en el Ejemplo de Referencia 93 (5,00 g,
13,4 mmol), níquel Raney (5,00 g) y amoniaco acuoso al 28% (50 ml) en THF (50 ml)-metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 h en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Un disolvente mixto de acetato de etilo-hexano se añadió al residuo y el material insoluble precipitado se retiró por filtración. El filtrado se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato
5 sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió éter dietílico al residuo. El sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (3,84 g, 76%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,80 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,84 (3H, d, J = 6,B Hz), 1,85-1,98 (1H, m), 3,34 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 7,2 Hz), 3,80 (2H, s), 7,35-7,48 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,71 (1H, s), 7,76-7,84 (2H, m), 7,84- 7,91 (2H, m), 3H oculto.
10 Ejemplo de Referencia 95
N-{[3'-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)bifenil-4-il]sulfonil}valinato de metilo
Una suspensión de N-{[3'-(aminometil)bifenil-4-il]sulfonil}valinato de metilo obtenida en el Ejemplo de Referencia 94
(0,300 g, 0,797 mmol) y 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenido de acuerdo con los métodos
descritos en Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 y similares (0,145 g, 0,664 mmol) en EtOH (9 ml) 20 se agitó a 90 ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El
disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,375 g,
86%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,76-0,86 (6H, m, J = 6,8, 10,8 Hz), 1,84-1,97 (1H, m), 3,33 (3H, s), 3,57 (1H,
d, J = 7,0 Hz), 4,58 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,38-7,52 (2H, m), 7,57-7,67 (2H, m, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,71-7,94 (7H, m), 8,1325 8,21 (1H, m), 8,32 (1H, s), 9,65 (1H, t, J = 6,2 Hz), 11,95 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 96
N-([3'-({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]amino}metil)bifenil-4-il]sulfonil}valinato de metilo 30
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 95 y usando N-{[3'-(aminometil)bifenil-4-il]sulfonil)valinato de metilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 94 (0,300 g, 0,797 mmol) y '5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,335 d]pirimidin-2-carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en el documento US4054656 y similares, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,255 g, 56%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,75-0,87 (6H, m, J = 6,6, 10,5 Hz), 1,83-1,98 (1H, m), 2,44-2,55 (3H, m, J = 2,1 Hz), 3,33 (3H, s), 3,52-3,63 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 6,2 Hz), 7,31 (1H, s), 7,37-7,52 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 7,5 40 Hz), 7,72 (1H, s), 7,78-7,89 (4H, m) , 8,25-8,37 (1H, m), 9,70 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,21 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 97 1-[(3-cloropropil)sulfonil]piperidin-2-carboxilato de etilo
en la que Et es etilo, que es igual que en las otras fórmulas en la presente memoria descriptiva.
A una solución de cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (4,72 g, 26,7 mmol) en THF (100 ml) se le añadieron
10 sucesivamente piperidin-2-carboxilato de etilo (4,19 g, 26,7 mmol) y trietilamina (3,72 ml, 26,7 mmol) a 0 ºC, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h después de la adición. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, ácido clorhídrico 0,1 N y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6,44 g, 81%).
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,13-1,27 (1H, m), 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,50 (1H, m), 1,59-1,72 (3H, m), 2,05- 2,17 (3H, m), 3,06-3,27 (3H, m), 3,54-3,63 (1H, m), 3,70- 3,77 (2H, m), 4,12-4,22 (2H, m), 4 .52-4,59 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 98
20 1-({3-[(3-cianofenil)oxi]propil}sulfonil)piperidin-2-carboxilato de etilo
25 Una suspensión de 1-[(3-cloropropil)sulfonil]piperidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 97 (2,00 g, 6,72 mmol), 3-hidroxibenzonitrilo (0,800 g, 6,72 mmol), carbonato potásico (0,928 g, 6,72 mmol) y yoduro sódico (0,101 g, 0,672 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 100 ºC durante 51 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, una solución acuosa 0,5 N de hidróxido sódico, una solución acuosa 0,1 N de hidróxido sódico acuoso y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión
30 reducida, y el residuo se cristalizó en metanol para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (1,34 g, 52%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,13-1,27 (1H, m) , 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,47 (1H, m), 1,59-1,73 (3H, m), 2,04- 2,16 (3H, m), 3,08-3,20 (1H, m), 3,21-3,31 (2H, m), 3,56-3,66 (1H, m), 4,10-4,21 (4H, m), 4,53-4,59 (1H, m), 35 7,27-7,33 (1H, m), 7,38-7,46 (2H, m), 7,50 (1H, t, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de Referencia 99
1-[(3-{[3-(aminometil)fenil]oxi}propil)sulfonil]piperidin-2-carboxilato de etilo 40
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 94 y usando 1-({3-[(3cianofenil)oxi]propil}sulfonil)piperidin-2-carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 98, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color verde pálido (1,21 g, 100%).
5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,13-1,28 (4H, m), 1,31-1,48 (1H, m), 1,59-1,75 (3H, m), 2,03-2,15 (3H, m), 3,073,38 (5H, m), 3,61 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,98-4,09 (2H, m), 4,11-4,22 (2H, m), 4,51-4,63 (1H, m), 6,69-6,79 (1H, m), 6,80-6,96 (2H, m), 7,22 (1H, a), 2H oculto.
Ejemplo de Referencia 100
10 1-[(3-{[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi)propil}sulfonil]piperidin-2-carboxilato de etilo
15 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 87 y usando 1-[(3-{[3-(aminometil)fenil]oxi}propil)sulfonil]piperidin-2carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 99 y 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 y similares, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,464 g, 59%). 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) 8: 1,08-1,25 (1H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,27-1,45 (1H, m), 1,55-1,71 (3H, m), 2,00- 2,15 (3H, m), 3,05-3,18
20 (1H, m), 3,19-3,29 (2H, m), 3,54- 3,63 (1H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,09-4,18 (2H, m), 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,51-4,60 (1H, m), 6,83 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,90-6,97 (2H, m), 7,25 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,61 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,747,82 (1H, m), 7,84-7,93 (1H, m), 8,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,54 (1H, t, J = 6,2 Hz), 12,25 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 101
25 1-[(3-{[3-({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}propil)sulfonil]piperidin-2carboxilato de etilo
30 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 87 y usando 1-[(3-{[3-(aminometil)fenil]oxi}propil)sulfonil]piperidin-2carboxilato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 99 y 5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxilato de etilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en el documento US4054656 y similares, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (0,270 g, 99%).
35 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,14-1,25 (4H, m), 1,30-1,43 (1H, m), 1,55-1,73 (3H, m), 2,02-2,15 (3H, m), 2,482,52 (3H, m), 3,06-3,29 (3H, m), 3,54-3,64 (1H, m), 3,97-4,21 (4H, m), 4,41 (2H, d, J = 6,8 Hz), 4,52-4,60 (1H, m), 6,79-6,86 (1H, m), 6,87-6,95 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,1 Hz), 9,62 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,20, (1H, a).
Ejemplo de Referencia 102 4'-(metilsulfonil)bifenil-3-carbonitrilo
5 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 81 y usando 1-bromo-4-(metilsulfonil)benceno y ácido (3cianofenil)borónico, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (10,4 g, 95%). 10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,28 (3H, s), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,89-7,95 (1H, m), 7,99-8,06 (4H, m), 8,098,15 (1H, m), 8,29 (1H, t). Ejemplo de Referencia 103 15 4'-[(2-hidroxi-3-metilbutil)sulfonil]bifenil-3-carbonitrilo
A una solución de 4'-(metilsulfonil)bifenil-3-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 102 (2,00 g, 7,77 mmol)
20 en THF (40 ml) se le añadió gota a gota n-butillitio (solución 1,6 M en hexano, 5,34 ml, 8,55 mmol) a -78 ºC y la mezcla se agitó a -7 8 ºC durante 1 h. Se añadió isobutiraldehído (1,06 ml, 11,7 mmol) a esta solución a -78 ºC y la mezcla se agitó adicionalmente a -78 ºC durante 3 h. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio se añadió a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó a presión
25 reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%-50%/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,66 g, 65%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,78 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,82 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,57-1,70 (1H, m), 3,39 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,74-3,82 (1H, m), 4,84 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,0 Hz)-, 7,90-7,95 (1H, m), 7,98-8,05 (4H, m), 30 8,10-8,15 (1H, m), 8,29 (1H, t, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Referencia 104
hidrocloruro de 1-{[3'-(aminometil)bifenil-4-il]sulfonil}-3-metilbutan-2-ol 35
Una suspensión de 4'-[(2-hidroxi-3-metilbutil)sulfonil)bifenil-3-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 103 (1,60 g, 4,86 mmol), níquel Raney (1,60 g) y amoniaco acuoso al 28% (16 ml) en THF (32 ml)-metanol (16 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en un disolvente mixto de acetato de
5 etilo-éter dietílico-metanol y se añadió hidrógeno cloruro 4 N-acetato de etilo (1,82 ml) al mismo. El sólido precipitado se recogió por filtración y el sólido se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (1,44 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 0,77 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,58-1,71 (1H, m), 3,35-3,40 (2H,
10 m), 3,73-3,82 (1H, m), 4,12 (2H, a) 4,84 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,53-7,60 (2H, m), 7,76-7,81 (1H, m), 7,92-8,04 (5H, m), 8,47 (3H, a).
Ejemplo de Referencia 105
15 N-({4'-[(2-hidroxi-3-metilbutil)sulfonil]bifenil-3-il)metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 87 y usando hidrocloruro de 1-{[3'-(aminometil)bifenil-4-il]sulfonil}-3
20 metilbutan-2-ol obtenido en el Ejemplo de Referencia 104 y 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 y similares, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (0,774 g, 78%). 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) 8: 0,76 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,81 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,56-1,69 (1H, m), 3,34-3,38 (2H, m), 3,72-3,81 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,81 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,42-7,53 (2H, m)-, 7,57-7,68 (2H, m) 7,74-7,81 (2H, m), 7,8-5-7,92 (3H,
25 m), 7,95-8,01 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 1,3, 7,9 Hz), 9,65 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,03 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 106
N-[(4'-{[(1E)-3-metilbut-1-en-1-il]sulfonil}bifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida 30
A una suspensión de N-((4'-[(2-hidroxi-3-metilbutil)sulfonil]bifenil-3-il)metil)-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 105 (0,300 g, 0,593 mmol) y trietilamina (0,579 ml, 4,15 mmol) en
35 THF (6 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,083 ml, 1,07 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etilo-éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo (0,220 g, 76%).
40 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,02 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,44- 2,59 (1H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,71-6,80 (1H,
m), 6, 86-6,96 {IH, m), 7,37-7,54 (2H, m), 7,55-7,68 (2H, m), 7,70-7,83 (2H, m), 7,82-7,98 (5H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,6 Hz), 9,65 (1H, t, J = 5,9 Hz), 12,29 (1H, a). Ejemplo de Referencia 107 N-[(4'-{[2-(hidroxiamino)-3-metilbutil]sulfonil}bifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
10 A una solución de N-[(4'-{[(1E)-3-metilbut-1-en-1-il]sulfonil}bifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2carboxamida obtenida en el Ejemplo de Referencia 106 (0,180 g, 0,369 mmol) en THF (4 ml) se le añadió O(trimetilsilil)hidroxilamina (0,271 ml, 2,22 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en acetato de etiloéter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,125 g, 65%). 1H RMN (300
15 MHz, DMSO-d6) 8: 0,76 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,80 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,87-2,03 (1H, m), 2,86-2,96 (1H, m), 3,25-3,43 (2H, m), 4,58 (2H, d, J = 6,2 Hz), 5,52 (1H, a), 7,31 (1H, s), 7,41-7,55 (2H, m), 7,57-7,70 (2H, m), 7,74- 7,83 (2H, m), 7,84-8,05 (5H, m), 8,14-8,21 (1H, m), 9,66 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,26 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 108
20 5-({[(4-bromofenil)metil]tio)metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
25 A una solución de 5-(clorometil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona obtenida de acuerdo con los métodos descritos en Tetrahedron Letter, 2000, 41, 8661 y similares (2,00 g, 15,0 mmol), (4-bromofenil)metanotiol (3,04 g, 15,0 mmol) y carbonato potásico (2,48 g, 0,369 mmol) en THF (4 ml) se le añadió una suspensión de O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,271 ml, 18,0 mmol) en DMF (40 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido se lavó con
30 agua y éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (3,97 g, 88%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,36 (2H, s), 3,70 (2H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 11,29 (1H, a), 11,39 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 109 5-({[(4-bromofenil)metil]sulfonil}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
A una solución de 5-({[(4-bromofenil)metil]tio}metil)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 108 (0,500 g, 1,67 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (0,903 g, 3,67 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 12 h. Se añadieron agua y una solución acuosa saturada de
10 hidrogenocarbonato sódico a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y éter dietílico para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,508 g, 92%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 4,32 (2H, s) , 4,60 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8,3 Hz), 11,62 (1H, a), 11,68 (1H, a). 15 Ejemplo de Referencia 110
4'-({[(S-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]sulfonil}metil)bifenil-3-carbonitrilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 93 y usando 5-({[(4-bromofenil)metil]sulfonil}metil)-2,4dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona obtenida en el Ejemplo de Referencia 109, el compuesto del título se obtuvo as en forma de un polvo de color amarillo pálido (0,308 g, 60%).
25 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 4,36 (2H, s) , 4,67 (2H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,797,89 (3H, m), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, s), 11,65 (1H, a), 11,70 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 111 30 5-[({[3'-(aminometil)bifenil-4-il]metil}sulfonil)metil]-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
35 Una suspensión de 4'-({[(5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil]sulfonil}metil)bifenil-3-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 110 (0,250 g, 0,705 mmol), níquel Raney (0,250 g) y amoniaco acuoso al 28% (5 ml) en THF (5 ml)-metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió éter dietílico al residuo y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color
40 azul pálido (0,250 g, 99%).
ESI-MS: m/z 359,1 [M+H]+ Ejemplo de Referencia 112 4-(3-bromofenil)piperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
en la que Boc es terc-butoxicarbonilo, que es igual que en las otras fórmulas en la presente memoria descriptiva.
10 A una solución de 1-(3-bromofenil)piperazina (6,97 g, 27,4 mmol) y trietilamina (3,82 ml, 27,4 mmol) en THF (60 ml) se le añadió dicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (5,97 g, 27,4 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con acetato de etilo y agua, y se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera saturada, y se secó
15 sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se cristalizó en hexano para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (5,39 g, 64%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,42 (9H, s), 3,09-3,17 (4H, m), 3, 39-3,47 (4H, m), 6,91-6,97 (2H, m), 7,09 (1H, t, J = 2,1 Hz), 7,12-7,19 (1H, m). 20 Ejemplo de Referencia 113
4-(3-cianofenil)piperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Una suspensión de 4-(3-bromofenil)piperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 112 (3,10 g, 9,09 mmol), cianuro de cinc (0,587 g, 5,00 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,525 g, 0,454 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 80 ºC durante 12 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con
30 acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%-40%/hexano) y se cristalizó en hexano para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (2,10 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,42 (9H, s), 3,16-3-24 (4H, m), 3,40-3,48 (4H, m), 7,16-7,21 (1H, m), 7,25-7,31 (1H, m), 7,33-7,36 (1H, m), 7,36-7,43 (1H, m).
35 Ejemplo de Referencia 114
4-[3-(aminometil)fenil]piperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 94 y usando 4-(3-cianofenil)piperazin-1-carboxilato de 1,1dimetiletilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 113, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color azul pálido (2,03 g, 100%).
5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,42 (9H, s), 3,04-3,13 (4H, m), 3,17-3,51 (6H, m), 3,50-3,82 (2H, m), 6,71-6,80 (2H, m), 6,92 (19, a), 7,16 (1H, t, J = 7,2 Hz).
Ejemplo de Referencia 115
10 4-[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]piperazin-1-carboxilato de 1,1-dimetiletilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 87 y usando 4-[3-(aminometil)fenil]piperazin-1-carboxilato de 1,1
15 dimetiletilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 114 y 4-oxo-3,4-dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 y similares, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (2,44 g, 92%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,41 (9H, s), 3,03-3,14 (4H, m), 3,39-3,50 (4H, m), 4,43 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,76
20 6,88 (2H, m), 6,97, (1H, s), 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56-7,66 (1H, m), 7,74-7,82 (1H, m), 7,84-7,94 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 1,1, 7,9 Hz), 9,48 (1H, t, J = 6,4 Hz), 12,27 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 116
25 dihidrocloruro de 4-oxo-N-[(3-piperazin-1-ilfenil)metil]-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
A una suspensión de 4-[3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]piperazin-1-carboxilato de 1,1
30 dimetiletilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 115 (2,40 g, 6,86 mmol) en acetato de etilo (10 ml)-THF (50 ml)metanol (40 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (10,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, y después a 50 ºC durante 2 h. Se añadió éter dietílico (aproximadamente 100 ml) a la mezcla de reacción y el sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (2,18 g, 97%).
35 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,14-3,26 (4H, m), 3,31-3,42 (4H, m), 4,45 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,83-6,93 (2H, m), 7,00 (1H, a), 7,22 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,75-7,83 (1H, m), 7,90 (1H, t, J -7,6 Hz), 8,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 9,25-9,40 (2H, m), 9,52 (1H, t, J = 6,4 Hz), 2H oculto.
Ejemplo de Referencia 117 (5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)acetato de etilo
A una solución de 3-oxopentanodioato de dietilo (26,0 g, 129 mmol) en EtOH (250 ml) se le añadió hidracina (4,38 g, 129 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se cristalizó en éter dietílico-hexano para dar el compuesto del título en forma de un
10 polvo de color blanco (9,79 g, 45%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,53 (2H, s), 4,08 (2H, c, J = 6,9 Hz), 5,34 (1H, s), 9,53 (1H, a), 11,39 (1H, a).
15 Ejemplo de Referencia 118
ácido (5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)acético
20 A una suspensión de (5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)acetato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 117 (5,00 g, 29,4 mmol) en THF (20 ml)-metanol (20 ml)-agua (20 ml) se le añadió una solución acuosa 8 N de hidróxido sódico (11,0 ml, 88,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó con calentamiento a 80 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó
25 con agua y se acidificó con ácido clorhídrico 6 N. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en una corriente de nitrógeno para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (3,43 g, 82%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 3,45 (2H, s), 5,33 (1H, s), 10,52-12,13 (3H, m).
Ejemplo de Referencia 119 30 N-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-carboxamida
35 Una suspensión de 4'-hidroxibifenil-3-carbonitrilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, 11, 3457 y similares (1,40 g, 7,17 mmol), 5-bromo-5-[2-(etiloxi)etil]pirimidin2,4,6(1H,3H,5H)-triona obtenida de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO02/34726 y similares (200 g, 7,17 mmol) y carbonato potásico (3,47 g, 25,1 mmol) en DMF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre
sulfato sódico. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se cristalizó en metanol-éter dietílico para dar 4'-({5-[2-(etiloxi)etil]-2,4,6-trioxohexahidropirimidin-5-il}oxi)bifenil-3-carbonitrilo en forma de un polvo de color blanco (1,95 g). Una suspensión del polvo de color blanco obtenido (1,50 g, 3,81 mmol), níquel Raney (1,50 g) y amoniaco acuoso al 28% (15 ml) en THF (30 ml)-metanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en una 5 atmósfera de hidrógeno (1 atm). El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y el material insoluble precipitado se retiró por filtración. El filtrado se basificó con una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua y EtOH para dar 3'-(aminometil)bifenil-4-olato sódico en forma de un polvo de color verde pálido (0,800 g). Una suspensión del polvo de color verde pálido obtenido (0,200 g, 0,904 mmol), 4-oxo-3,4
10 dihidro-2-quinazolincarboxilato de etilo obtenido de acuerdo con los métodos descritos en Journal of Organic Chemistry (1978), 43(23), 4485-7 y similares (0,132 g, 0,603 mmol) y trietilamina (0,336 ml, 2,41 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a 90 ºC durante 12 h. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadió hidrógeno cloruro 2 N-EtOH (2 ml) y el sólido precipitado se recogió por filtración. El sólido se lavó con EtOH para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,149 g, 67%).
15 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 4,53 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,23-7,30 (1H, m), 7,37 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,42-7,50 (3H, m), 7,55-7,64 (2H, m), 7,73-7,80 (1H, m), 7,87 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,16 {IH, d, J = 8,0 Hz), 9,51-9,64 (2H, m), 12,01 (1H, a).
20 Ejemplo de Referencia 120
3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)benzonitrilo
25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 y usando, en lugar de 3-[(2-cloroetil)oxi]benzonitrilo, 3[(3-cloropropil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 y usando, en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-tiol, 5(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-tiol, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (1,25 g, 64%).
30 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,07-2,19 (2H, m), 3,31-3,43 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,25-7 .30 (1H, m), 7,37-7,42 (2H, m) , 7,48 (1H, t, J = 8,1 Hz) , 14,94 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 121 35 hidrocloruro de 1-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)fenil]metanamina
40 Una solución de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tio)propoxi)benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 120 (1,10 g, 3,350 mmol) y níquel Raney (1,0 g) en amoniaco 7 N/metanol (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en una atmósfera de hidrógeno (1 atm). El catalizador se retiró por filtración y se añadió una solución 2 N de cloruro de hidrógeno/metanol al filtrado. La mezcla se concentró y el residuo obtenido se cristalizó en EtOH/tolueno para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color rojo (1,39 g, cuant.).
45 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,08-2,19 (2H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,89-4,05 (2H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,9
Hz), 6,89-6,97 (1H, m), 7,00-7,09 (1H, m), 7,17 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,57 (3H, a), 15,31 (1H, a). Ejemplo de Referencia 122 4-[3-({[(5-metil-4-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-il)carbonil]amino}metil)fenoxi]butanoato de etilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo 97 y usando, en lugar de hidrocloruro de 1-[3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H
10 1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)fenil]metanamina, hidrocloruro 4-{[3-(aminometil)fenil]oxi}butanoato de etilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 42, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo (580,0 mg, 64%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,89- 2,01 (2H, m) , 2,44 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,96 (2H, t, J =
15 6,3 Hz), 4,05 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,76-6,83 (1H, m), 6,85-6,94 (2H, m), 7,22, (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 1,1 Hz), 9,60 (1H, t, J = 6,3 Hz), 12,06 (1H, s), 3H oculto.
Ejemplo de Referencia 123
20 3-{3-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propoxi}benzonitrilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 y usando, en lugar de 3-[(2-cloroetil)oxi]benzonitrilo, 3
25 [(3-cloropropil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 y usando, en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-tiol, 5metil-1H-1,2,4-triazol-3-tiol, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo (643,0 mg, 46%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,17-2,29 (2H, m), 2,45 (3H, s) , 3,30 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,08- 30 7,17 (2H, m), 7,21-7,29 (1H, m), 7,36 (1H, t, J = 8,1 Hz), 1H oculto.
Ejemplo de Referencia 124
hidrocloruro de 1-(3-{3-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propoxi)fenil}metanamina 35
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 121 y usando, en lugar de 3-(3-([5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio)propoxi)benzonitrilo, 3-{3-[(5-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propoxi)benzonitrilo obtenido en el 40 Ejemplo de Referencia 123, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color azul (366,4 mg, 68%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,04-2,15 (2H, m), 2,30 (3H, s) , 3,13-3,21 (2H, m), 3,99 (2H, c, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,92-6,97 (1H, m), 7,00-7,05 (1H, m, J = 7,5 Hz), 7,08-7,11 (1H, m, J = 1,5 Hz), 7,28-7,36 (1H, m),
8,24 (3H, a), 1H oculto. Ejemplo de Referencia 125 3-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]benzonitrilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 y usando, en lugar de 3-[(2-cloroetil)oxi]benzonitrilo, 310 [(3-cloropropil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 y usando, en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-tiol, 1H-imidazol, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (1,65 g, 71%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,21-2,31 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,8 Hz), 6,90-6,93 (1H, m), 7,.07-7,14 (3H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, s). 15 Ejemplo de Referencia 126
hidrocloruro de 1-{3-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]fenil)metanamina
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 121 y usando, en lugar de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio}propoxi)benzonitrilo, 3-[3-(1H-imidazol-1-il)propoxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 125, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (1,25 g, 66%).
25 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,19-2,30 (2H, m), 3,89-4,05 (4H, m), 4,26 (2H, t, J = 6,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,04 (1H, d, J= 7,2 Hz), 7,11 (1H, a), 7,27-7,36 (2H, m), 7,53 (1H, s), 8,25-8,61 (4H,m).
Ejemplo de Referencia 127 30 3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi]benzonitrilo
35 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 y usando, en lugar de 3-[(2-cloroetil)oxi]benzonitrilo, 3[(3-cloropropil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 y usando, en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-tiol, 1H-1,2,4-triazol, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (750,0 mg, 32%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,35-2,45 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,42 (2H, t, J = 6,7 Hz), 7,07-7,14 (2H, m), 40 7,24-7,29 (1H, m), 7,34-7,42 (1H, m), 7,97 (1H, s) , 8,06 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 128 hidrocloruro de 1-{3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi]fenil}metanamina
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 121 y usando, en lugar de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio)propoxi)benzonitrilo, 3-[3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 127, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (545,0 mg, 73%).
10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,20-2,31 (2H, m), 3,93-4,03 (4H, m), 4,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, s), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,36 (3H, a), 8,66 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 129 15 3-[3-(1H-pirazol-1-il)propoxi]benzonitrilo
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 y usando, en lugar de en lugar de 3-[(2cloroetil)oxi]benzonitrilo, 3-[(3-cloropropil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 y usando, en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-tiol, 1H-pirazol, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (2,05 g, 88%).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 2,31-2,42 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,24 (1H, t, J = 2,1 25 Hz), 7,07-7,13 (2H, m), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32-7,41 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de Referencia 130
hidrocloruro de 1-{3-[3-(1H-pirazol-1-il)propoxi]fenil)metanamina 30
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 121 y usando, en lugar de 3-(3-{[5-{trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tio)propoxi)benzonitrilo, 3-[3-(1H-pirazol-1-il)propoxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de
35 Referencia 129, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (1,88 g, 80%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,22 (2H, tt, J = 6,5, 6,5 Hz), 3,90-4,02 (4H, m), 4,28 (2H, t, J = 6,9 Hz), 6,23 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,92 {1H, dd, J = 1,9, 8,1 Hz), 7,04 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,11 (1H, s), 7,31 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,44 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,7 3 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,39 (3H, a).
Ejemplo de Referencia 131 3-{3-[(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propoxi}benzonitrilo
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 2 y usando, en lugar de 3-[(2-cloroetil)oxi]benzonitrilo, 3[(3-cloropropil)oxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 4 y usando, en lugar de 1H-1,2,4-triazol-3-tiol, 5fenil-1H-1,2,4-triazol-3-tiol, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color blanco (1,01 g, 59%).
10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,12-2,22 (2H, m), 3,30 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,17 (2H, t, J = 6,1 Hz), 7,26-7,32 (1H, m), 7,36-7,54 (6H, m), 7,88-7,97 (2H, m), 14,32 (1H, a).
Ejemplo de Referencia 132 15 hidrocloruro de 1-(3-{3-[(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propoxi}fenil)metanamina
20 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 121 y usando, en lugar de 3-(3-{[5-(trifluorometil)-1H1,2,4-triazol-3-il]tiojpropoxi)benzonitrilo, 3-{3-[(5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-il)tio]propoxi]benzonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 131, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color verde (859,7 mg, 77%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,11-2,23 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,96 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,13 (2H, t, J =
25 6,0 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,0, 8,2 Hz), 7,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,16 (1H, s), 7,30 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,44-7,57 (3H, m), 7,99 (2H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), 8,50 (3H, a).
Ejemplo de Referencia 133
30 3'-(hidroximetil)bifenil-3-carbonitrilo
A una solución de 3-bromobenzonitrilo (1,20 g, 6,58 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió una solución de 35 tetraquistrifenilfosfinapaladio (0,38 g, 0,33 mmol), una solución acuosa 2 N de carbonato sódico (21 ml) y ácido [3(hidroximetil)fenil]borónico (1,00 g, 6,58 mmol) en EtOH (19 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 h en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/9 - 1/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,28 g, 93%).
5 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 8: 4,79 (2H, d, J = 5,3 Hz) , 7,39- 7,67 (6H, m), 7,82 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,87 (1H, s), 1H oculto.
Ejemplo de Referencia 134 10 3'-{[(1-tritil-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]metil}bifenil-3-carbonitrilo
15 en la que Ph es fenilo, que es igual que en las otras fórmulas en la presente memoria descriptiva.
Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 31 y usando, en lugar de 3-[(2-hidroxietil)oxi]benzonitrilo, 3'-(hidroximetil)bifenil-3-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 133, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (1,62 g, 69%).
20 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 5,30 (2H, s), 7,03-7,11 (6H, m), 7,32-7,40 (9H, m), 7,42-7,53 (2H, m), 7,63-7,70 (1H, m), 7,70-7,75 (1H, m), 7,78 (1H, a), 7,81-7,87 (2H, m), 7,97-8,02 (1H, m), 8,12-8,14 (1H, m).
Ejemplo de Referencia 135 25 1-(3'-{[(1-tritil-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]metil}bifenil-3-il)metanamina
30 Por un procedimiento similar al del Ejemplo de Referencia 20 y usando, en lugar de 2-[(2-{[1-(trifenilmetil)-1H-1,2,4triazol-3-il]tio}etil)oxi]piridin-4-carbonitrilo, 3'-{[(1-tritil-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxi]metil}bifenil-3-carbonitrilo obtenido en el Ejemplo de Referencia 134, el compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite incoloro (1,12 mg, 74%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 2,30 (2H, s), 3,73-3,79 (2H, m), 5,30 (2H, s), 6,95-7,55 (20H, m), 7,62 (2H, s), 7,70 35 (1H, s) , 7,84 (1H, s).
Ejemplo de Referencia 136 5-bifenil-4-il-oxo-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxilato de etilo
Por un método similar al del Ejemplo de Referencia 39 y usando, en lugar de 5'-amino-2,3'-bitiofeno-4'-carboxilato de etilo, 2-amino-4-bifenil-4-iltiofeno-3-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtuvo en forma de un polvo de color amarillo pálido (1,97 g, 85%).
10 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,61-7,78 (7H, m), 12,86 (1H, a).
Ejemplo de Formulación 1
(1)
Compuesto del Ejemplo 1 50 mg
(2)
Lactosa 34 mg
(3)
Almidón de maíz 10,6 mg
(4)
Almidón de maíz (concentrado) 5 mg
(5)
Estearato de magnesio 0,4 mg
(6)
Carboximetilcelulosa de calcio 20 mg Total 120 mg Los apartados (1)-(6), mencionados anteriormente, se mezclan mediante un método convencional y para obtener comprimidos los comprime una compresora.
Ejemplo de Formulación 2
(1)
Compuesto del Ejemplo 2 10,0 mg
(2)
Lactosa 60,0 mg
(3)
Almidón de maíz 35,0 mg
(4)
Gelatina 5 mg
(5)
Estearato de magnesio 2,0 mg
Una mezcla del compuesto del Ejemplo 2 (10,0 mg), lactosa (60,0 mg) y almidón de maíz (35,0 mg) se granula usando una solución de gelatina acuosa al 10% (0,03 ml, 3,0 mg como gelatina) y se hace pasar a través de un tamiz de 1 mm de malla, se seca a 40 ºC y de nuevo se hace pasar a través de un tamiz. Los gránulos obtenidos de
25 esta manera se mezclan con estearato de magnesio (2,0 mg) y se comprimen. El núcleo del comprimido obtenido se recubre con azúcar con una suspensión acuosa de sacarosa, dióxido de titanio, talco y goma arábiga. El comprimido recubierto se encera con cera de abeja para proporcionar un comprimido recubierto.
Ejemplo de Formulación 3
(1)
Compuesto del Ejemplo 3 10,0 mg
(2)
Lactosa 70,0 mg
(3)
Almidón de maíz 50,0 mg
(4)
Almidón soluble 7,0 mg
(5)
Estearato de magnesio 3,0 mg El compuesto del Ejemplo 3 (10,0 mg) y el estearato de magnesio (3,0 mg) se granulan con una solución
acuosa (0,07 ml) de almidón soluble (7,0 mg como almidón soluble), se secan y se mezclan con lactosa (70,0 mg) y 5 almidón de maíz (50,0 mg). La mezcla se comprime para proporcionar comprimidos.
Ejemplo Experimental 1 - Actividad inhibidora de la MMP-13
[Método]10
A 10 !g de precursor de MMP-13 (GenzymeTechne) se añadió 1 ml de tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), CaCl2 10 mM, NaCl 150 mM, Brij-35 0,05%) y se añadió ácido 4-aminofenilmercúrico (Sigma) a la concentración final de 1 mM. El precursor de MMP-13 se activó incubando a 37 ºC durante 2 h.
15 En una placa negra de 96 pocillos (Corning), a 6,3 ng/ml de la solución de MMP-13 (49 !l) diluida con tampón de ensayo se añadió el compuesto de ensayo (1 !l) diluido con dimetil sulfóxido (DMSO) y para iniciar la reacción enzimática en el tampón de ensayo se añadió Cy3-PLGLK (Cy5Q) AR-NH2 620 nM (50 !l, sintetizado por Amersham Biosciences). Después de incubar a 37 ºC durante 40 min, se añadió una solución de EDTA 500 mM (6 !l) para detener la reacción. Para la medición, se usó Farcyte (Amersham Biosciences) para medir a una longitud de
20 onda de excitación de 535 nm y longitud de onda de medición de 595 nm. La actividad inhibidora enzimática se calculó como un índice de inhibición (% de inhibición) mediante la siguiente fórmula:
% de inhibición = 100 – (X-C) / (T-C) x 100
25 T: valor del pocillo con adición de DMSO en lugar del compuesto de ensayo
C: valor del pocillo con adición de DMSO en lugar del compuesto de ensayo y adición de solución EDTA antes de la adición de la solución de sustrato
30 X: valor del pocillo con la adición del compuesto de ensayo
[Resultados]
A continuación se describen los índices de la actividad inhibidora de la MMP-13 del compuesto (1 !M).35 Tabla 1
EjemploNº
índice de inhibición de MMP-13 (%) a 1 !M Ejemplo Nº índice de inhibición de MMP-13 (%) a 1 !M
1
91 25 97
2
97 26 95
3
98 27 98
4
99 28 96
5
97 29 96
6
97 30 96
7
97 31 97
8
99 32 98
9
98 33 98
10
98 34 90
11
97 35 89
12
99 36 97
13
97 37 96
14
98 38 85
15
98 39 81
16
98 40 94
17
97 41 96
18
94 42 98
19
93 43 99
20
89 44 98
21
100 45 97
EjemploNº
índice de inhibición de MMP-13 (%) a 1 !M Ejemplo Nº índice de inhibición de MMP-13 (%) a 1 !M
22
95 46 100
23
96 47 98
24
93 48 99
Aplicabilidad industrial
Puesto que el compuesto (I), o una sal del mismo, de la presente invención, poseen una acción inhibidora superior 5 de la MMP, particularmente una acción inhibidora de la MMP-13, son útiles como fármacos inocuos para la profilaxis
o el tratamiento de todas las enfermedades asociadas con la MMP, tales como artropatía (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide y similares), osteoporosis, cáncer, enfermedades periodontales, úlcera corneal, úlcera crónica, reabsorción ósea patológica (enfermedad de Paget y similar), nefritis, angiogénesis, aneurisma, arteriosclerosis, enfisema, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cirrosis hepática, enfermedades autoinmunes
10 (enfermedad de Crohn, enfermedad de Sjogren y similares), infiltración o metástasis de cáncer y similares o como profilácticos.
La presente solicitud se basa en la solicitud de patente Nº 2005-315267 presentada en Japón, cuyo contenido se incorpora, por referencia, en el presente documento.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fórmula
    en la que
    A es un grupo de enlace a cinc seleccionado entre los siguientes grupos:
    cada uno de los mismos tiene un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre:
    5 (i) un átomo de halógeno,
    (ii) un grupo ciano,
    (iii) un grupo hidroxi,
    (iv) un grupo nitro,
    (v)
    un grupo formilo, 10 (vi) un grupo amino,
    (vii) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6,
    (viii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino,
    (ix) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
    (x)
    un grupo alquilo C1-6, 15 (xi) un grupo cicloalquilo C3-8,
    (xii) un grupo arilo C6-14,
    (xiii) un grupo alcoxi C1-6,
    (xiv) un grupo carboxilo,
    (xv) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
    (xvi) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo,
    (xvii) un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,
    (xviii) un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo,
    (xix) un grupo aralquil C7-16-carbonilo,
    (xx) un grupo carbamoílo,
    (xxi) un grupo tiocarbamoílo,
    (xxii) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo,
    (xxiii) un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo,
    (xxiv) un grupo tiol,
    (xxv) un grupo alquiltio C1-6,
    (xxvi) un grupo aralquiltio C7-16,
    (xxviii) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8,
    (xxix) un grupo arilsulfonilo C6-14,
    (xxx) un grupo aralquilsulfonilo C7-15,
    (xxxi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
    (xxxii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
    (xxxiii) un grupo ureido,
    (xxxiv) un grupo alquilureido C1-6,
    (xxxv) un grupo arilureido C6-14,
    (xxxvi) un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, y
    (xxxvii) un grupo mono-, di- o tri-alquilo C1-6 halogenado,
    X es CZ, en el que Z es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o N;
    Y es un espaciador que tiene de 2 a 10 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre (i) un átomo de halógeno, (ii) un grupo ciano, (iii) un grupo hidroxi, (iv) un grupo amino, (v) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6, (vi) un grupo aralquilamino C7-16, (vii) un grupo alquil C1-6-carbonilamino, (viii) un grupo alquilsulfonilamino C1-6, (ix) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un sustituyente o sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo C1-6 y un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y similares, (x) un grupo aralquiloxi C7-16, (xi) un grupo arilo C6-14, (xii) un grupo alcoxi C1-6, (xiii) un grupo tiol, (xiv) un grupo alquiltio C1-6, (xv) un grupo aralquilo C7-16, (xvi) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, (xvii) un grupo alquilsulfonilo C1-6, (xviii) un grupo carbamoílo, (xix) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6-tiocarboniloxi, (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil C1-6-tio, (xxi) un grupo nitro, (xxii) un grupo carboxilo, (xxiii) un grupo alcoxi C1-6carbonilo y
    (xxiv) un grupo alquil C1-6-carbonilo; y un grupo representado por la fórmula
    es un grupo representado por la fórmula
    en la que
    cada uno de R1, R2, R3 y R4 es
    (i)
    un átomo de hidrógeno,
    (ii)
    un átomo de halógeno,
    (iii) un grupo ciano,
    (iv) un grupo hidroxi,
    (v)
    un grupo nitro,
    (vi)
    un grupo carboxilo,
    (vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (ix)
    un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (x)
    un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xi)
    un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xvi) un grupo tiol,
    (xvii) un grupo alquiltio opcionalmente que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
    (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio
    (xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxv) un grupo mono- o di-alquilanino-tiocarboniloxi,
    (xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
    (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
    un grupo representado por la fórmula
    en la que
    cada uno de R5 y R6 es
    (i)
    un átomo de hidrógeno,
    (ii)
    un átomo de halógeno,
    (iii) un grupo ciano,
    (iv)
    un grupo hidroxi,
    (v)
    un grupo nitro,
    (vi)
    un grupo carboxilo,
    (vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (ix)
    un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (x)
    un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xi)
    un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xvi) un grupo tiol,
    (xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
    (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
    (xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
    (xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
    (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
    un grupo representado por la fórmula
    en la que
    cada uno de R7 y R9 es
    (i)
    un átomo de hidrógeno,
    (ii)
    un átomo de halógeno,
    (iii) un grupo ciano,
    (iv)
    un grupo hidroxi,
    (v)
    un grupo nitro,
    (vi)
    un grupo carboxilo,
    (vii) un grupo alcoxicarbonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (viii) un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (ix)
    un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (x)
    un grupo alquenilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xi)
    un grupo alquinilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xii) un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, (xiii) un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xiv) un grupo aralquiloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xv) un grupo ariloxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xvi) un grupo tiol,
    (xvii) un grupo alquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xviii) un grupo aralquiltio que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xix) un grupo heterociclil-tio aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre,
    (xx) un grupo mono- o di-alquilcarbamoil-tio,
    (xxi) un grupo alquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxii) un grupo arilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxiii) un grupo aralquilsulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxiv) un grupo carbamoílo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (xxv) un grupo mono- o di-alquilamino-tiocarboniloxi,
    (xxvi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
    (xxvii) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, cada sustituyente o sustituyentes en (vii) a (xv), (xvii) a (xviii) y (xxi) a (xxiv) para R1 a R8 se selecciona entre:
    (1)
    un átomo de halógeno,
    (2)
    un grupo ciano,
    (3)
    un grupo hidroxi,
    (4)
    un grupo nitro,
    (5)
    un grupo formilo,
    (6)
    un grupo amino,
    (7)
    un grupo mono- o di-alquilamino C1-6,
    (8)
    un grupo mono- o di-cicloalquil C3-7-amino,
    (9)
    un grupo mono- o di-aril C6-14-amino,
    (10)
    un grupo mono- o di-aralquil C7-16-amino,
    (11)
    un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
    (12)
    un grupo alquilo C1-6,
    (13)
    un grupo alquinilo C2-6,
    (14)
    un grupo alquenilo C2-6,
    (15)
    un grupo cicloalquilo C3-8,
    (16)
    un grupo arilo C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,
    (17)
    un grupo aralquilo C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,
    (18)
    un grupo alcoxi C1-6,
    (19)
    un grupo cicloalquiloxi C3-7,
    (20)
    un grupo C6-14 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,
    (21)
    un grupo C7-16 que tiene opcionalmente (a) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo o (b) un grupo carboxilo,
    (22)
    un grupo carboxilo,
    (23)
    un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
    (24)
    un grupo cicloalcoxi C3-7-carbonilo,
    (25)
    un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo,
    (26)
    un grupo ariloxi C6-14-carbonilo,
    (27)
    un grupo alquil C1-6-carbonilo,
    (28)
    un grupo cicloalquil C3-8-carbonilo,
    (29)
    un grupo aril C6-14-carbonilo,
    (30)
    un grupo aralquil C7-16-carbonilo,
    (31)
    un grupo carbamoílo,
    (32)
    un grupo tiocarbamoílo,
    (33)
    un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo,
    (34)
    un grupo cicloalquil C3-7-carbamoílo,
    (35)
    un grupo arilo C6-14-carbamoílo,
    (36)
    un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo,
    (37)
    un grupo tiol,
    (38)
    un grupo alquiltio C1-6,
    (39)
    un grupo cicloalquiltio C3-7,
    (40)
    un grupo ariltio C6-14,
    (41)
    un grupo aralquiltio C7-16,
    (42)
    un grupo alquilsulfonilo C1-6
    (43)
    un grupo cicloalquilsulfonilo C3-8,
    (44)
    un grupo arilsulfonilo C6-14,
    (45)
    un grupo aralquilsulfonilo C7-15,
    (46)
    un grupo heterocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
    (47)
    un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno,
    (48)
    un grupo ureido,
    (49)
    un grupo alquilureido C1-6,
    (50)
    un grupo cicloalquil C3-7-ureido,
    (51)
    un grupo aril C6-14-ureido, y
    (52)
    un grupo aralquil C7-16-ureido,
    con la condición de que se excluyan
    ácido {[3-({[4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}acético,
    ácido 5-{[3-({[4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il]carbonilamino}metil)fenil]oxi}pentanoico,
    ácido 5-({3-[({(6-(metiloxi)-4-oxi-dihidroquina2olin-2-il]carbonil}amino)metil]fenil}oxi)pentanoico, y
    ácido 4-{(3-({[(4-oxo-3,4-dihidroquinazolin-2-il)carbonil]amino}metil)fenil]oxi}butanoico,
    o una sal de los mismos.
  2. 2.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es un grupo pirrolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en la reivindicación 1 para A, un grupo imidazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para A, un grupo pirazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para A, un grupo triazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para A, un grupo tetrazolilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para A o un grupo representado por la fórmula -C(O)NHOH o una sal del mismo.
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es un espaciador que tiene de 2 a 7 átomos y que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes como se han definido en le reivindicación 1 para Y, o una sal del mismo.
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el grupo representado por la fórmula
    es un grupo representado por la fórmula
    en la que
    cada uno de R3a y R4a es
    (i)
    un átomo de hidrógeno,
    (ii)
    un átomo de halógeno,
    (iii) un grupo ciano,
    (iv)
    un grupo amino que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes
    (v)
    un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o
    (vi)
    un grupo alcoxi que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    un grupo representado por la fórmula
    en la que
    cada uno de R5d y R6a es
    (i)
    un átomo de hidrógeno,
    (ii)
    un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    (iii) un grupo ciano,
    (iv)
    un átomo de halógeno,
    (v)
    un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o
    (vi)
    un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que contiene, además de átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno, o
    un grupo representado por la fórmula en la que R8a es
    (i)
    un grupo alquilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes, o
    (ii)
    un grupo arilo que tiene opcionalmente un sustituyente o sustituyentes,
    o una sal del mismo,
    cada sustituyente o sustituyentes en (iv) a (vi) para R3a y R4a, sustituyente o sustituyentes en (ii) y (v) para R5a y R6a y sustituyente o sustituyentes en (i) y (ii) para R8a es como se ha definido en la reivindicación 1 para los sustituyentes en (vii)-(xv), (xvii)-(xviii) y (xxi)-(xxiv) para R1 a R8.
  5. 5.
    Un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes, o una sal del mismo: 4-oxo-5-fenil-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil)-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno12,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-{2-clorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-(3-metilfenil)-4-oxo-N-{3-[2-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)etoxi]bencil}-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2-carboxamida, 5-(3-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iIoxi)propil]oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2
    carboxamida, y 5-(2-fluorofenil)-4-oxo-N-[(3-{[3-(1H-1,2,4-triazol-3-iloxi)propil)oxi}fenil)metil]-3,4-dihidrotieno[2,3-d]pirimidin-2carboxamida.
  6. 6.
    Un agente farmacéutico que comprende el compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7.
    El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, que es un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz.
  8. 8.
    El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la metaloproteinasa de la matriz es una metaloproteinasa 13 de la matriz (MM-13).
  9. 9.
    El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 6, que es un agente para la profilaxis o el tratamiento de osteoartritis o artritis reumatoide.
  10. 10.
    El compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso, en mamíferos, en la profilaxis o tratamiento de enfermedades asociadas con la metaloproteinasa de la matriz..
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, para su uso en la profilaxis o tratamiento de osteoartritis o artritis reumatoide.
  12. 12.
    El uso del compuesto, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la producción de un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz.
ES06822961T 2005-10-28 2006-10-27 Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo Active ES2380236T3 (es)

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