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ES2568508T3 - Derivados de triazina como inhibidores de cinasas - Google Patents

Derivados de triazina como inhibidores de cinasas Download PDF

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ES2568508T3
ES2568508T3 ES10706035.2T ES10706035T ES2568508T3 ES 2568508 T3 ES2568508 T3 ES 2568508T3 ES 10706035 T ES10706035 T ES 10706035T ES 2568508 T3 ES2568508 T3 ES 2568508T3
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ES
Spain
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ethyl
amino
methyl
triazin
mmol
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ES10706035.2T
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Daniel Rees Allen
Roland BÜRLI
Alan Findlay Haughan
Jonathan David Macdonald
Mizio Matteucci
David John Nash
Andrew Pate Owens
Gilles Raphy
Elizabeth Anne Saville-Stones
Andrew Sharpe
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UCB Biopharma SRL
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Priority claimed from GB0915586A external-priority patent/GB0915586D0/en
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde E representa una cadena de alquileno C1-3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido; Q representa oxígeno, azufre, N-R6 o un enlace covalente; M representa el residuo de un anillo monocíclico de cinco, seis o siete miembros saturado opcionalmente sustituido que contiene un átomo de nitrógeno y 0, 1, 2 o 3 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, pero que no contiene más que un átomo de O o S; W representa C-R7 o N; R1, R2 y R3 representan independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, arilalquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1- 6)sulfonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1- 6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo o dialquil(C1- 6)aminosulfonilo; R4 y R5 representan independientemente alquilo C1-6, arilo, arilalquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), grupos cualquiera de los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes; o hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, - CORd, -CO2Rd, -CONRbRc o -SO2NRbRc; R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6; Ra representa alquilo C1-6, difluorometilo o trifluorometilo; Rb representa hidrógeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), grupos cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes; Rc representa hidrógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; Rd representa hidrógeno o alquilo C1-6; y Re representa alquilo C1-6.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de triazina como inhibidores de cinasas
La presente invencion se refiere a una clase de derivados de triazina sustituida, y a su uso en terapia. Mas particularmente, los compuestos de acuerdo con la presente invencion son derivados de [1,3,5]triazin-2-ilo sustituidos. Estos compuestos son inhibidores selectivos de enzimas fosfoinositida 3-cinasas (PI3Ks), y por consiguiente son beneficiosos como agentes farmaceuticos, especialmente en el tratamiento de afecciones inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabolicas, oncologicas, nociceptivas y oftalmicas adversas.
La ruta de las PI3Ks esta implicada en diversas funciones fisiologicas y patologicas que se cree que son operativas en una gama de enfermedades humanas. Asl, las PI3Ks proporcionan una senal crltica para la proliferacion celular, supervivencia celular, trafico en la membrana, transporte de glucosa, expansion de neuritas, ondulacion de la membrana, produccion de superoxidos, reorganizacion de actinas y quimiotaxis (vease S. Ward et al., Chemistry & Biology, 2003, 10, 207-213; y S.G. Ward y P. Finan, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 426-434); y se sabe que estan implicadas en la patologla del cancer, y de enfermedades metabolicas, inflamatorias y cardiovasculares (vease M.P. Wymann et al., Trends in Pharmacol. Sci., 2003, 24, 366-376). La regulacion en ascenso aberrante de la ruta de las Pl3Ks esta implicada en una amplia variedad de canceres humanos (vease S. Brader y S.A. Eccles, Tumori, 2004, 90, 2-8).
Los compuestos de acuerdo con la presente invencion, que son inhibidores de PI3K potentes y selectivos, son por lo tanto beneficiosos en el tratamiento y/o prevencion de diversas dolencias humanas. Estas incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como artritis reumatoide, esclerosis multiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y rechazo a los transplantes; trastornos cardiovasculares que incluyen trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertension y contractilidad irregular del corazon (p.ej. durante fallo cardiaco); trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, apoplejla, esclerosis lateral amiotrofica, lesion de la medula espinal, trauma de la cabeza y ataques epilepticos; trastornos metabolicos tales como obesidad y diabetes tipo 2; afecciones oncologicas que incluyen leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, y canceres humanos del hlgado, hueso, piel, cerebro, pancreas, pulmon, mama, estomago, colon, recto, prostata, ovario y cervix; dolor y trastornos nociceptivos; y trastornos oftalmicos que incluyen degeneracion macular asociada a la edad (ARMD).
Ademas, los compuestos de acuerdo con la presente invencion pueden ser beneficiosos como estandares farmacologicos para uso en el desarrollo de nuevos ensayos biologicos y en la busqueda de nuevos agentes farmacologicos. Por tanto, los compuestos de esta invencion pueden ser utiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse a enzimas PI3K humanas.
Las solicitudes de patente internacional WO 2008/118454, WO 2008/118455 y WO 2008/118468 describen diversas series de derivados de quinolina y quinoxalina que estan estructuralmente relacionados unos con otros y se afirma que son utiles para inhibir la actividad biologica de PI3K5 humana y para ser de uso en el tratamiento de afecciones o trastornos mediados por PI3K.
La solicitud de patente internacional en tramitacion con la presente PCT/GB2008/004171, publicada el 2 de julio de 2009 como Wo 2009/081105, la solicitud de patente internacional en tramitacion con la presente PCT/GB2009/002504 (que reivindica prioridad de la solicitud de patente del Reino Unido 0819593.5) y la solicitud de patente internacional en tramitacion con la presente PCT/GB2010/000243 (que reivindica prioridad de las solicitudes de patente del Reino Unido 0902450.6 y 0914533.5) describen clases independientes de derivados de heteroarilo biclclicos condensados como inhibidores selectivos de enzimas PI3K que son beneficiosos en el tratamiento de afecciones inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, neurodegenerativas, metabolicas, oncologicas, nociceptivas y oftalmicas adversas.
Ninguna de la tecnica anterior disponible hasta la fecha, sin embargo, describe o sugiere la clase estructural precisa de los derivados de triazina sustituida proporcionados por la presente invencion.
Los compuestos de la presente invencion son inhibidores de PI3K potentes y selectivos que tienen una afinidad de union (IC50) para la isoforma humana de PI3Ka y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3K5 de 50 |jM o menos, generalmente de 20 jM o menos, usualmente de 5 jM o menos, tlpicamente de 1 jM o menos, adecuadamente de 500 jM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (el experto apreciara que una cifra de IC50 menor denota un compuesto mas activo). Los compuestos de la invencion pueden poseer al menos una afinidad selectiva 10 veces mayor, tlpicamente al menos una afinidad selectiva 20 veces mayor, adecuadamente al menos una afinidad selectiva 50 veces mayor, e idealmente al menos una afinidad selectiva 100 veces mayor, para la isoforma humana PI3Ka y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3K5 en relacion a otras cinasas humanas.
El documento US 2007/015758 describe derivados de quinolina para el tratamiento de trastornos cardiovasculares y diabetes. La presente invencion proporciona un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo:
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en donde
E representa una cadena de alquileno C1-3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
Q representa oxfgeno, azufre, N-R6 o un enlace covalente;
M representa el residuo de un anillo monodclico de cinco, seis o siete miembros saturado opcionalmente sustituido que contiene un atomo de nitrogeno y 0, 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, pero que no contiene mas que un atomo de O o S;
W representa C-R7 o N;
R1, R2 y R3 representan independientemente hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, arilalquilo(Ci-6), hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1- 6)sulfonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino,
alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1- 6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo o dialquil(C1-
6)aminosulfonilo;
R4 y R5 representan independientemente alquilo C1-6, arilo, arilalquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), grupos cualquiera de los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o mas sustituyentes; o hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, -CORd, -CO2Rd, - CONRbRc o -SO2NRbRc;
R6 representa hidrogeno o alquilo C1-6;
R7 representa hidrogeno, halogeno, alquilo C1.6 o alcoxi C1.6;
Ra representa alquilo C1-6, difluorometilo o trifluorometilo;
Rb representa hidrogeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), grupos cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o mas sustituyentes;
Rc representa hidrogeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
Rd representa hidrogeno o alquilo C1-6; y
Re representa alquilo C1.6.
Donde se dice que cualquiera de los grupos en los compuestos de formula (I) anteriores esta opcionalmente sustituido, este grupo puede ser no sustituido, o estar sustituido por uno o mas sustituyentes. Por regla general, tales grupos seran no sustituidos, o estaran sustituidos por uno o dos sustituyentes.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de formula (I) seran sales farmaceuticamente aceptables. Pueden ser utiles, sin embargo otras sales en la preparacion de los compuestos de la invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invencion incluyen sales de adicion de acido, que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una solucion del compuesto de la invencion con una solucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clorddrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido fumarico, acido maleico, acido sucdnico, acido acetico, acido benzoico,
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acido cltrico, acido tartarico o acido fosforico. Ademas, donde los compuestos de la invention llevan un resto acido, p.ej. carboxi, sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, p.ej. sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinoterreos, p.ej. sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, p.ej. sales de amonio cuaternario.
La presente invencion incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de formula (I) anteriores. Tales solvatos se pueden formar con disolventes organicos comunes, p.ej. disolventes hidrocarbonados tales como benceno o tolueno; disolventes clorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcoholicos tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etericos tales como eter dietllico o tetrahidrofurano; o disolventes estericos tales como acetato de etilo. Alternativamente, los solvatos de los compuestos de formula (I) se pueden formar con agua, en cuyo caso seran hidratos.
Grupos alquilo adecuados que pueden estar presentes en los compuestos de la invencion incluyen grupos alquilo Ci- 6 de cadena lineal y ramificada, por ejemplo grupos alquilo C1-4. Ejemplos tlpicos incluyen grupos metilo y etilo, y grupos propilo, butilo y pentilo de cadena lineal o ramificada. Grupos alquilo particulares incluyen metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo y 3-metilbutilo. Expresiones derivadas tales como "alcoxi C1-6", "alquil(Ci-6)tio", "alquil(Ci-6)sulfonilo" y "alquil(Ci-6)amino" son para ser interpretadas de manera correspondiente.
La expresion "cadena de alquileno C1-3" se refiere a una cadena de alquileno lineal o ramificada divalente que contiene 1 a 3 atomos de carbono. Ejemplos tlpicos incluyen metileno, etileno, metilmetileno, etilmetileno y dimetilmetileno.
Grupos cicloalquilo C3-7 especlficos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
Grupos aril-alquilo(C1-6) adecuados incluyen bencilo, feniletilo, fenilpropilo y naftilmetilo.
Grupos heterocicloalquilo adecuados, que pueden comprender analogos benzocondensados de los mismos, incluyen azetidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrobenzofuranilo, pirrolidinilo, indolinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropiranilo, cromanilo, piperidinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, piperazinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, benzoxazinilo, homomorfolinilo y tiomorfolinilo.
Grupos heteroarilo adecuados incluyen grupos furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, tienilo, benzotienilo, dibenzotienilo, pirrolilo, indolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,2-c]pi ridinilo, pirazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, pirazolo[3,4- djpirimidinilo, indazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[4,5-b]piridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, imidazo[1,2- a]pirazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tetrazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridazinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pirimidinilo, quinazolinilo, pirazinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, triazinilo y cromenilo.
El termino "halogeno", como se emplea en la presente memoria, pretende incluir atomos de fluor, cloro, bromo y yodo, tlpicamente fluor, cloro o bromo.
Donde los compuestos de formula (I) tienen uno o mas centros asimetricos, pueden existir por consiguiente como enantiomeros. Donde los compuestos de la invencion poseen dos o mas centros asimetricos, pueden existir adicionalmente como diastereomeros. La invencion es para ser entendida para extenderse a todos los tales enantiomeros y diastereomeros, y a mezclas de los mismos en cualquier proportion, incluyendo racematos. La formula (I) y las formulas representadas en lo sucesivo pretenden representar todos los estereoisomeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o muestre otra cosa. Ademas, los compuestos de formula (I) pueden existir como tautomeros, por ejemplo tautomeros ceto (CH2C=O)^enol (CH=CHOH) o tautomeros amida (NHC=O)^hidroxiimina (N=COH). La formula (I) y las formulas representadas en lo sucesivo pretenden representar todos los tautomeros individuales y todas las mezclas posibles de los mismos, a menos que se indique o muestre otra cosa.
Es de entender que cada atomo individual presente en la formula (I), o en las formulas representadas en lo sucesivo, pueden estar presentes de hecho en la forma de cualquiera de sus isotopos existentes en la naturaleza, siendo preferido el (los) isotopo(s) mas abundante(s). Asl, a modo de ejemplo, cada atomo de hidrogeno individual presente en la formula (I), o en las formulas representadas en lo sucesivo, puede estar presente como atomo de 1H, 2H (deuterio) o 3H (tritio), preferiblemente 1H. De manera similar, a modo de ejemplo, cada atomo de carbono individual presente en la formula (I), o en las formulas representadas en lo sucesivo, puede estar presente como atomo de 12C, 13C o 14C, preferiblemente 12C.
En una realization, W representa C-R7. En otra realization, W representa N.
Subclases especlficas de compuestos de acuerdo con la presente invencion se representan por los compuestos de formula (IA) y (IB):
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en donde E, Q, M, R1, R2, R3, R4, R5 y R7 son como se definieron anteriormente.
Valores tfpicos de E incluyen metileno (-CH2-), (metil)metileno, etileno (-CH2CH2-), (etil)metileno, (dimetil)metileno, (metil)etileno y (dimetil)etileno, cadenas cualquiera de las cuales puede estar opcionalmente sustituida por uno o mas sustituyentes. Adecuadamente, tales cadenas son no sustituidas, monosustituidas o disustituidas. Preferiblemente, tales cadenas son no sustituidas o monosustituidas. En una realization, tales cadenas son no sustituidas. En otra realizacion, tales cadenas son monosustituidas.
Ejemplos de sustituyentes adecuados en la cadena de alquileno representada por E incluyen trifluorometilo, arilo, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6, alcoxi(C2-6)carbonilalcoxi(Ci-6), aminocarbonilalcoxi(Ci-6), trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquil(C1_6)aminocarbonilo y dialquil(C1-6)aminocarbonilo.
Ejemplos de sustituyentes particulares en la cadena de alquileno representada por E incluyen trifluorometilo, fenilo, oxo, hidroxi, etoxi, etoxicarbonilmetoxi, aminocarbonilmetoxi, trifluorometoxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo y dimetilaminocarbonilo.
Valores adecuados de E incluyen metileno (-CH2-) y (metil)metileno.
Un valor particular de E es (metil)metileno, es decir, -CH(CH3)-.
Otro valor de E es metileno, es decir, -CH2-.
Valores adecuados de Q incluyen oxigeno y N-R6.
En una realizacion, Q representa oxigeno. En otra realizacion, Q representa azufre. En una realizacion adicional, Q representa N-R6. En aun otra realizacion adicional, Q representa un enlace covalente.
En una realizacion, M representa el residuo de un anillo monociclico de cinco miembros saturado opcionalmente sustituido. En otra realizacion, M representa el residuo de un anillo monociclico de seis miembros saturado opcionalmente sustituido. En una realizacion adicional, M representa el residuo de un anillo monociclico de siete miembros saturado opcionalmente sustituido.
En una realizacion, el anillo monociclico del que M es el residuo contiene un atomo de nitrogeno y ningun heteroatomo adicional (es decir, es un anillo de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo o hexahidroazepin-1-ilo opcionalmente sustituido). En otra realizacion, el anillo monociclico del que M es el residuo contiene un atomo de nitrogeno y un heteroatomo adicional seleccionado de N, O y S. En una realizacion adicional, el anillo monociclico del que M es el residuo contiene un atomo de nitrogeno y dos heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, de los que no
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mas que uno es O o S. En aun otra realizacion adicional, el anillo monociclico del que M es el residuo contiene un atomo de nitrogeno y tres heteroatomos adicionales seleccionados de N, O y S, de los que no mas que uno es O o
5.
Valores seleccionados del anillo monociclico del que M es el residuo incluyen pirrolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo y [1,4]diazepan-1-ilo, anillos cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes.
Valores adecuados del anillo monociclico del que M es el residuo incluyen pirrolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperidin- 1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo y [1,4]diazepan-1-ilo, anillos cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes.
Valores tipicos del anillo monociclico del que M es el residuo incluyen pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo, anillos cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes.
En una realizacion, el anillo monociclico del que M es el residuo es no sustituido. En otra realizacion, el anillo monociclico del que M es el residuo esta sustituido por uno o mas sustituyentes. En un subconjunto de esa realizacion, el anillo monociclico del que M es el residuo esta monosustituido. En otro subconjunto de esa realizacion, el anillo monociclico del que M es el residuo esta disustituido.
Ejemplos tipicos de sustituyentes adecuados en el anillo monociclico del que M es el residuo incluyen halogeno, alquilo Ci_e, alcoxi C1.6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1.6)alquilo(C1.6), alquil(C1.6)tio, alquil(C1.6)sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo(C1.6), aminoalquilo(C1.6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquil(C2.6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2. 6)carbonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, fenilamino, piridinilamino, alquil(C2-6)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino y aminocarbonilo. Ejemplos adicionales incluyen cicloalquil(C3-7)carbonilo, alcoxi(C2- 6)carbonilalquilo(C1-6), alquil(C1-6)sulfonilamino, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C1- 6)aminocarbonilalquilo(C1-6) y heterocicloalquil(C3-7)carbonilalquilo(C1-6). Ejemplos adicionales incluyen trifluoroetilo, hidroxialquil(C2-6)carbonilo, carboxialquilo(C1-6) y alquil(C2-6)carbonilaminoalquilo(C1-6).
Ejemplos seleccionados de sustituyentes adecuados en el anillo monociclico del que M es el residuo incluyen halogeno, alquilo C1_e, alcoxi(Ci-6)alquilo(Ci_6), alquil(Ci_6)sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo(C1_6), trifluoroetilo, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, hidroxialquil(C2-6)carbonilo, cicloalquil(C3-7)carbonilo, carboxialquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilo, alcoxi(C2.6)carbonilalquilo(C1.6), alquil(C2.6)carbonilamino, alquil(C2.6)carbonilaminoalquilo(C1.6), alquil(C1.
6) sulfonilamino, aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilalquilo(C1-6) y
heterocicloalquil(C3-7)carbonilalquilo(C1-6).
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados en el anillo monociclico del que M es el residuo incluyen alquilo C%
6, alquil(C1-6)sulfonilo, hidroxi, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, cicloalquil(C3-7)carbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilalquilo(C1-6), alquil(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, dialquil(C1-6)aminocarbonilalquilo(C1-6) y heterocicloalquil(C3-
7) carbonilalquilo(C1-6).
Ejemplos tipicos de sustituyentes especificos en el anillo monociclico del que M es el residuo incluyen fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, terc-butoxicarbonilamino y aminocarbonilo. Ejemplos adicionales incluyen ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metilsulfonilamino, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilmetilo y morfolinilcarbonilmetilo. Ejemplos adicionales incluyen trifluoroetilo, terc-butilcarbonilo, hidroxiacetilo, carboximetilo y acetilaminometilo.
Ejemplos seleccionados de sustituyentes especificos en el anillo monociclico del que M es el residuo incluyen fluoro, metilo, isopropilo, metoximetilo, metilsulfonilo, hidroxi, hidroxietilo, trifluoroetilo, oxo, acetilo, terc-butilcarbonilo, hidroxiacetilo, ciclopropilcarbonilo, carboximetilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, acetilamino, acetilaminometilo, metilsulfonilamino, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilmetilo y morfolinilcarbonilmetilo.
Ejemplos ilustrativos de sustituyentes especificos en el anillo monociclico del que M es el residuo incluyen metilo, metilsulfonilo, hidroxi, oxo, acetilo, ciclopropilcarbonilo, etoxicarbonilmetilo, acetilamino, metilsulfonilamino, dimetilaminocarbonilmetilo y morfolinilcarbonilmetilo.
Un sustituyente particular en el anillo monociclico del que M es el residuo es oxo.
Valores seleccionados del anillo monociclico del que M es el residuo incluyen pirrolidin-1-ilo, fluoropirrolidin-1-ilo, difluoropirrolidin-1-ilo, (metoximetil)-pirrolidi n-1-ilo, hidroxipirrolidin-1-ilo, (acetilamino)pirrolidi n-1-ilo, (acetilaminometil)pirrolidin-1-ilo, oxoimidazolidin-1-ilo, (acetilamino)piperidin-1-ilo, (metilsulfonilamino)piperidin-1-ilo, (aminocarbonil)piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, metilmorfolin-4-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, dioxotiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, isopropilpiperazin-1-ilo, dimetilpiperazin-1-ilo, (metilsulfonil)-piperazin-1-ilo, (hidroxietil)piperazin-1-ilo, (trifluoroetil)piperazin-1-ilo, oxopiperazin-1-ilo, (metil)(oxo)piperazin-1-ilo, acetilpiperazin-1- ilo, (terc-butilcarbonil)piperazin-1-ilo, (hidroxiacetil)piperazin-1-ilo, (ciclopropilcarbonil)piperazin-1-ilo, (carboximetil)-
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piperazin-1-ilo, (metoxicarbonil)piperazin-l-ilo, (etoxicarbonilmetil)piperazin-l-ilo, (dimetilaminocarbonil)piperazin-l- ilo, (dimetilaminocarbonilmetil)piperazin-1-ilo, (morfolinilcarbonilmetil)piperazin-1-ilo, oxo-[1,4]diazepan-1-ilo y acetil- [1,4]diazepan-1-ilo.
Valores especlficos del anillo monoclclico del que M es el residuo incluyen pirrolidin-1-ilo, 3-fluoropirrolidin-1 -ilo, 3,3- difluoropirrolidin-1-ilo, 2-(metoximetil)-pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3-(acetilamino)pi rrolidin-1 -ilo, 3- (acetilaminometil)pirrolidin-1-ilo, 2-oxoimidazolidin-1-ilo, 4-(acetilamino)piperidin-1-ilo, 4-(metilsulfonilamino)piperidin- 1 -ilo, 4-(aminocarbonil)piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, [l,4]oxazepan-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1,1- dioxo-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(isopropil)piperazin-1-ilo, 3,5-dimetilpiperazin-1-ilo, 4-(metilsulfonil)piperazin- 1 -ilo, 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilo, 4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-ilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 4-metil-3-oxopiperazin-1- ilo, 4-acetilpi perazi n-1-ilo, 4-(terc-butilcarbonil)piperazi n-1-ilo, 4-(2-hidroxi-1-oxoetil)-piperazin-1-ilo, 4-
(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(carboximetil)piperazin-1-ilo, 4-(metoxicarbonil)piperazin-1-ilo, 4- (etoxicarbonilmetil)piperazin-1-ilo, 4-(dimetilaminocarbonil)piperazin-1-ilo, 4-(dimetilaminocarbonilmetil)piperazin-1- ilo, 4-(morfolin-4-ilcarbonilmetil)piperazin-1 -ilo, 5-oxo-[1,4]diazepan-1-ilo y 4-acetil-[1,4]diazepan-1-ilo.
Valores tlpicos del anillo monoclclico del que M es el residuo incluyen pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1 -ilo, 3- (acetilamino)pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-imidazolidin-1-ilo, 4-(acetilamino)piperidin-1-ilo, 4-(metilsulfonilamino)piperidin-1- ilo, morfolin-4-ilo, 3-metilmorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4- (metilsulfonil)piperazin-1-ilo, 3-oxopiperazin-1-ilo, 4-metil-3-oxopiperazin-1-ilo, 4-acetilpiperazin-1 -ilo, 4- (ciclopropilcarbonil)-piperazin-1 -ilo, 4-(etoxicarbonilmetil)piperazin-1-ilo, 4-(dimetilaminocarbonilmetil)piperazin-1-ilo, 4-(morfolin-4-ilcarbonilmetil)piperazin-1-ilo y 5-oxo-[1,4]diazepan-1-ilo.
Valores particulares del anillo monoclclico del que M es el residuo incluyen pirrolidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y 3- oxopiperazin-1-ilo.
Un valor favorecido del anillo monoclclico del que M es el residuo es 3-oxo-piperazin-1-ilo.
Valores tlpicos de R1, R2 y/o R3 incluyen hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, aril-alquilo(C1-6) y alcoxi C1-6.
Adecuadamente, R1, R2 y R3 representan independientemente hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, metilo, etilo, trifluorometilo, bencilo, hidroxi, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metiltio, metilsulfinilo, metilsulfonilo, amino, metilamino, dimetilamino, acetilamino, metoxicarboniloamino, metilsulfoniloamino, formilo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, aminosulfonilo, metilaminosulfonilo o dimetilaminosulfonilo.
Tlpicamente, R1 representa hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6, aril-alquilo(C1-6) o alcoxi C1-6.
Valores ilustrativos de R1 incluyen hidrogeno, halogeno y alquilo C1-6.
Adecuadamente, R1 representa hidrogeno o alquilo C1-6, tlpicamente metilo.
En una realization, R1 representa hidrogeno. En otra realization, R1 representa halogeno, especialmente fluoro, cloro o bromo, particularmente fluoro o cloro. En un aspecto de esa realizacion, R1 representa fluoro. En otro aspecto de esa realizacion, R1 representa cloro. En un aspecto adicional de esa realizacion, R1 representa bromo. En una realizacion adicional, R1 representa alquilo C1-6, particularmente metilo o etilo. En un aspecto de esa realizacion, R1 representa metilo. En otro aspecto de esa realizacion, R1 representa etilo. En aun otra realizacion adicional, R1 representa aril-alquilo(C1-6), especialmente bencilo. En una realizacion adicional, R1 representa alcoxi C1-6, especialmente metoxi.
Tlpicamente, R2 representa hidrogeno o halogeno.
En una realizacion, R2 representa hidrogeno. En otra realizacion, R2 representa halogeno, particularmente fluoro o cloro. En un aspecto de esa realizacion, R2 representa fluoro. En otro aspecto de esa realizacion, R2 representa cloro.
Tlpicamente, R3 representa hidrogeno.
En una realizacion particular, R2 y R3 representan ambos hidrogeno.
Ejemplos tlpicos de sustituyentes adecuados en R4 y/o R5 incluyen halogeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(C1-6)alquilo(C1-6), alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6),
aminoalquilo(C1-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, amino, alquil(C1- 6)amino, dialquil(C1-6)amino, fenilamino, piridinilamino, alquil(C2-6)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino y aminocarbonilo.
Ejemplos tlpicos de sustituyentes especlficos en R4 y/o R5 incluyen fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-
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butoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, terc- butoxicarbonilamino y aminocarbonilo.
Valores adecuados de R4 incluyen hidrogeno, alquilo Ci-6 y -NRbRc.
Valores tlpicos de R4 incluyen hidrogeno y alquilo Ci-6.
En una realizacion, R4 representa hidrogeno. En otra realizacion, R4 representa alquilo Ci-6, especialmente metilo. En una realizacion adicional, R4 representa -NRbRc.
Valores adecuados de R5 incluyen alquilo Ci-6 y -NRbRc.
En una realizacion, R5 representa alquilo Ci-6, especialmente metilo. En otra realizacion, R5 representa -NRbRc.
En una realizacion, R6 representa hidrogeno. En otra realizacion, R6 representa alquilo Ci-6, especialmente metilo. Valores adecuados del grupo R6 incluyen hidrogeno y metilo.
Tlpicamente, R7 representa hidrogeno o alquilo Ci-6.
En una realizacion, R7 representa hidrogeno. En otra realizacion, R7 representa halogeno, particularmente fluoro o cloro. En un aspecto de esa realizacion, R7 representa fluoro. En otro aspecto de esa realizacion, R7 representa cloro. En una realizacion adicional, R7 representa alquilo Ci-6, especialmente metilo. En una realizacion adicional, R7 representa alcoxi Ci-6, especialmente metoxi.
Valores adecuados del grupo R7 incluyen hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, metilo y metoxi. Adecuadamente, R7 representa hidrogeno o metilo. Tlpicamente, R7 representa hidrogeno.
En una realizacion, R3 representa alquilo Ci-6, especialmente metilo. En otra realizacion, Ra representa difluorometilo. En una realizacion adicional, Ra representa trifluorometilo.
Adecuadamente, Rb representa hidrogeno; o alquilo Ci-6 o aril-alquilo(Ci-6), grupos cualquiera de cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes.
Valores tlpicos de Rb incluyen hidrogeno y alquilo Ci-6.
Ilustrativamente, Rb representa hidrogeno o trifluorometilo; o metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2- metilpropilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, feniletilo, azetidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, azetidinilmetilo, tetrahidrofurilmetilo, pirrolidinilmetilo,
pirrolidiniletilo, pirrolidinilpropilo, tiazolidinilmetilo, imidazolidiniletilo, piperidinilmetilo, piperidiniletilo, tetrahidroquinolinilmetilo, piperazinilpropilo, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, piridinilo, indolilmetilo, pirazolilmetilo, pirazoliletilo, imidazolilmetilo, imidazoliletilo, bencimidazolilmetilo, triazolilmetilo, piridinilmetilo o piridiniletilo, grupos cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituidos por uno o mas sustituyentes.
Ejemplos tlpicos de sustituyentes adecuados en Rb incluyen halogeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi(Ci-6)alquilo(Ci-6), alquil(Ci-6)tio, alquil(Ci-6)sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo(Ci-6), aminoalquilo(Ci-6), ciano, trifluorometilo, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, amino, alquil(Ci- 6)amino, dialquil(Ci-6)amino, fenilamino, piridinilamino, alquil(C2-6)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino y aminocarbonilo.
Un ejemplo particular de un sustituyente adecuado en Rb es alcoxi Ci-6.
Ejemplos tlpicos de sustituyentes especlficos en Rb incluyen fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, isopropilo, metoxi, isopropoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, metoximetilo, metiltio, etiltio, metilsulfonilo, hidroxi, hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, ciano, trifluorometilo, oxo, acetilo, carboxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc- butoxicarbonilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, fenilamino, piridinilamino, acetilamino, terc- butoxicarbonilamino y aminocarbonilo.
Un ejemplo particular de un sustituyente especlfico en Rb es metoxi.
En una realizacion, Rb representa hidrogeno. En otra realizacion, Rb representa alquilo Ci-6, especialmente metilo. En una realizacion adicional, Rb representa arilalquilo(Ci-6) opcionalmente sustituido. En un aspecto de esa realizacion, Rb representa metoxibencilo.
Adecuadamente, Rc representa hidrogeno o alquilo Ci-6. En una realizacion, Rc es hidrogeno. En otra realizacion, Rc representa alquilo Ci-6, especialmente metilo o etilo, particularmente metilo. En una realizacion adicional, Rc representa cicloalquilo C3-7, p.ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En una realizacion, Rd representa hidrogeno. En otra realizacion, Rd representa alquilo Ci-6, especialmente metilo.
Adecuadamente, Re representa metilo.
Una subclase de compuestos segun la invencion se representa por los compuestos de formula (IIA) y N-oxidos de los mismos, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
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5 en donde E, Q, M, R1, R2, R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
Un subconjunto particular de los compuestos de formula (IIA) anteriores se representa por los compuestos de formula (IIB) y N-oxidos de los mismos, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos:
imagen4
en donde E, Q, R1, R2, R4, Rb y Rc son como se definieron anteriormente.
10 Nuevos compuestos especlficos de acuerdo con la presente invencion incluyen cada uno de los compuestos cuya preparacion se describe en los Ejemplos acompanantes, y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invencion descrito anteriormente, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en 15 asociacion con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables.
Las composiciones farmaceuticas segun la invencion pueden tomar una forma adecuada para administracion oral, bucal, parenteral, nasal, topica, oftalmica o rectal, o una forma adecuada para administracion por inhalacion o insuflacion.
Para administracion oral, las composiciones farmaceuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos, 20 pastillas para chupar o capsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmaceuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (p.ej. almidon de malz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
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hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p.ej. lactosa, celulosa microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (p.ej. estearato de magnesio, talco o sllice); disgregantes (p.ej. almidon de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (p.ej. laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden ser revestidos por metodos bien conocidos en la tecnica. Las preparaciones llquidas para administration oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitution con agua u otro vehlculo adecuado antes del uso. Tales preparaciones llquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmaceuticamente aceptables tales como agentes de suspension, agentes emulsionantes, vehlculos no acuosos o conservantes. Las preparaciones tambien pueden contener sales amortiguadoras, agentes aromatizantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, segun sea apropiado.
Las preparaciones para administracion oral se pueden formular adecuadamente para dar una liberation controlada del compuesto activo.
Para administracion bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formulados de manera convencional.
Los compuestos de formula (I) se pueden formular para administracion parenteral por inyeccion, p.ej. por inyeccion de bolo o infusion. Las formulaciones para inyeccion se pueden presentar en forma de dosificacion unitaria, p.ej., en ampollas de vidrio o recipientes multidosis, p.ej. viales de vidrio. Las composiciones para inyeccion pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehlculos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes de suspension, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitucion con un vehlculo adecuado, p.ej. agua esteril exenta de pirogenos, antes del uso.
Ademas de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de formula (I) tambien se pueden formular como una preparation en deposito. Tales formulaciones de larga actuation se pueden administrar por implantation o por inyeccion intramuscular.
Para administracion nasal o administracion por inhalation, los compuestos segun la presente invention se pueden administrar convenientemente en la forma de una presentation en pulverizador de aerosol para paquetes presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p.ej. diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.
Las composiciones pueden, si se desea, presentarse en un paquete o dispositivo dispensador que puede contener una o mas formas de dosificacion unitaria que contienen el ingrediente activo. El paquete o dispositivo dispensador puede estar acompanado de instrucciones para la administracion.
Para administracion topica los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente en una pomada adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables. Vehlculos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, vaselina llquida, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente en una locion adecuada que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables. Vehlculos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de esteres cetllicos, alcohol cetoarllico, alcohol bencllico, 2-octildodecanol y agua.
Para administracion oftalmica los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente como suspensiones micronizadas en suero salino esteril de pH ajustado, isotonico, con o bien sin un conservante tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo nitrato fenilmercurico, cloruro de benzalconio o acetato de clorhexidina. Alternativamente, para administracion oftalmica los compuestos se pueden formular en una pomada tal como vaselina.
Para administracion rectal los compuestos de uso en la presente invencion se pueden formular convenientemente como supositorios. Estos se pueden preparar mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es solido a temperatura ambiente pero llquido a la temperatura rectal, y as! se fundira en el recto para liberar el componente activo. Tales materiales incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
La cantidad de un compuesto de uso en la invencion requerida para la profilaxis o el tratamiento de una afeccion particular variara dependiendo del compuesto elegido y la afeccion del paciente a ser tratada. En general, sin embargo, las dosificaciones diarias pueden oscilar de alrededor de 10 ng/kg a 1.000 mg/kg, tlpicamente de 100 ng/kg a 100 mg/kg, p.ej. alrededor de 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal, para administracion oral o bucal, de alrededor de 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para administracion parenteral, y de alrededor de 0,05 mg a alrededor de 1.000 mg, p.ej. de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1.000 mg, para administracion nasal o administracion por inhalacion o insuflacion.
Los compuestos de formula (I) anteriores en donde Q representa oxlgeno, azufre o N-R6 se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (III) con un compuesto de formula (iV):
imagen5
en donde L1 representa un grupo saliente adecuado, Q1 representa oxfgeno, azufre o N-R6, y E, M, W, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente.
1
El grupo saliente L es tfpicamente un atomo de halogeno, p.ej. bromo o yodo.
5
10
La reaccion se efectua convenientemente a temperatura ambiente o elevada en un disolvente adecuado, p.ej. N,N- dimetilformamida o acetonitrilo. La reaccion se puede realizar en presencia de una base adecuada, p.ej. una base inorganica tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio o hidroxido de sodio acuoso.
1
Los compuestos Intermedios de formula (III) anterior en donde L es bromo o yodo se pueden preparar a partir de un compuesto de formula (V):
imagen6
en donde E, M, W, R1, R2 y R3
son como se definieron anteriormente; por bromacion o yodacion.
La reaccion de bromacion se efectua convenientemente agitando el compuesto (V) con un agente de bromacion apropiado, p.ej. tribromuro de fosforo, en un disolvente adecuado, p.ej. un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano.
15
La reaccion de yodacion se efectua convenientemente agitando el compuesto (V) con un agente de yodacion apropiado, p.ej. yodo elemental, en un disolvente adecuado, p.ej. un hidrocarburo halogenado tal como diclorometano, tfpicamente en presencia de trifenilfosfina e imidazol.
Alternativamente, los compuestos Intermedios de formula (III) anteriores en donde E representa metileno y L1 es bromo se puede preparar a partir de un compuesto de formula (VI):
imagen7
en donde, W, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente; por bromacion.
5
10
15
20
25
La reaccion se efectua convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p.ej. un disolvente halogenado tal como tetracloruro de carbono, en presencia de un agente de bromacion adecuado, p.ej. N- bromosuccinimida, tfpicamente en presencia de un catalizador tal como peroxido de benzoflo.
En otro procedimiento, los compuestos de formula (I) en donde Q representa oxfgeno se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (V) como se definio anteriormente con un compuesto de formula (VII):
imagen8
en donde R4 y R5 son como se definieron anteriormente, y L2 representa un grupo saliente adecuado.
El grupo saliente L2 es tfpicamente un atomo de halogeno, p.ej. cloro.
La reaccion se efectua convenientemente agitando los compuestos (V) y (VII) a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p.ej. N,N-dimetilformamida o 1,4-dioxano, tfpicamente en condiciones basicas, p.ej. en presencia de una base inorganica tal como hidruro de sodio.
En otro procedimiento, los compuestos de formula (I) en donde Q representa azufre se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) como se definio anteriormente con un compuesto de formula (VIII):
imagen9
en donde E, M, W, R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente;
La reaccion se efectua convenientemente agitando los compuestos (VII) y (VIII) en un disolvente adecuado, p.ej. un alcanol inferior tal como metanol, tfpicamente en condiciones basicas, p.ej. en presencia de un alcoxido de metal alcalino tal como metoxido de sodio.
Los compuestos Intermedios de formula (VIII) se pueden preparar tfpicamente tratando un compuesto adecuado de formula (III) anterior con acido tiolacetico; seguido de tratamiento del compuesto resultante con una base, p.ej. un alcoxido de metal alcalino tal como metoxido de sodio.
En otro procedimiento, los compuestos de formula (I) en donde Q representa N-R6 se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (VII) como se definio anteriormente con un compuesto de formula (IX):
5
10
15
20
25
imagen10
12 3 6
en donde E, M, W, R , R , R y R son como se definieron anteriormente.
La reaccion se efectua convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p.ej. tetrahidrofurano, n-butanol, 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP) o 1,4-dioxano. La reaccion se puede realizar en presencia de una base adecuada, p.ej. una base organica tal como N,N-diisopropiletilamina.
Los compuestos Intermedios de formula (IX) en donde R6 representa hidrogeno se pueden preparar tratando un compuesto adecuado de formula (III) anterior con ftalimida de potasio; seguido de tratamiento del compuesto resultante con hidrazina. Alternativamente, se pueden preparar tratando un compuesto adecuado de formula (III) anterior con azida de sodio; seguido de tratamiento del compuesto resultante con trifenilfosfina.
En un procedimiento adicional, los compuestos de formula (I) en donde E representa metileno y Q representa N-R6 se pueden preparar por un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (X) con un compuesto de formula (XI):
imagen11
en donde M, W, R1, R2, R3
R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente; en condiciones reductoras.
La reaccion se efectua convenientemente agitando los compuestos (X) y (XI) a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p.ej. un eter cfclico tal como tetrahidrofurano, en presencia de un agente reductor. Un agente reductor adecuado comprende una mezcla de dicloruro de di-n-butilestano y fenilsilano.
Los compuestos Intermedios de formula (IX) en donde E representa metileno y R6 representa alquilo Ci-6, p.ej. metilo, se pueden preparar tratando un compuesto adecuado de formula (X) anterior con una alquil(C1-6)-amina, p.ej. metilamina, en presencia de n-propoxido de titanio(IV) y una base, p.ej. una base organica tal como N,N- diisopropilamina; seguido de tratamiento del compuesto resultante con un agente reductor, p.ej. triacetoxiborohidruro de sodio.
Los compuestos Intermedios de formula (V) en donde E representa metileno se pueden preparar a partir del compuesto correspondiente de formula (X) por tratamiento con un agente reductor, p.ej. borohidruro de sodio.
Los compuestos Intermedios de formula (V), (VIII) y (IX) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (XII) con un compuesto de formula (XIII):
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35
40
45
imagen12
12 3 3
en donde E, Q1, M, W, R , R y R son como se definieron anteriormente, y L representa un grupo saliente adecuado.
3
El grupo saliente L es tfpicamente un atomo de halogeno, p.ej. cloro.
La reaccion se efectua convenientemente a una temperatura elevada en un disolvente adecuado, p.ej. tetrahidrofurano, n-butanol o 1-metil-2-pirrolidinona (NMP). La reaccion se puede realizar en presencia de una base adecuada, p.ej. una base organica tal como N,N-diisopropiletilamina.
Donde no estan disponibles en el mercado, los materiales de partida de formula (IV), (VI), (VII), (X), (XI), (XII) y (XIII) se pueden preparar por metodos analogos a los descritos en los Ejemplos acompanantes, o por metodos estandar bien conocidos en la tecnica.
Se entendera que cualquier compuesto de formula (I) obtenido inicialmente a partir de cualquiera de los procedimientos anteriores puede, donde sea apropiado, ser elaborado posteriormente hasta un compuesto adicional de formula (I) por tecnicas conocidas en la tecnica. A modo de ilustracion, un compuesto de formula (I) en donde R4 y/o R5 es un atomo de halogeno, p.ej. cloro, puede ser convertido en el compuesto correspondiente en donde R4 y/o R5 es amino (-NH2) por tratamiento con amoniaco. De manera similar, un compuesto de formula (I) en donde R4 y/o R5 es un atomo de halogeno, p.ej. cloro, puede ser convertido en el compuesto correspondiente en donde R4 y/o R5 es alquil(C1-6)amino (p.ej. metilamino o terc-butilamino), dialquil(C1-6)amino (p.ej. dimetilamino) o arilamino (p.ej. fenilamino) por tratamiento con la alquil(C1-6)amina apropiada (p.ej. metilamina o terc-butilamina), dialquil(C1-6)amina (p.ej. dimetilamina) o arilamina (p.ej. anilina) respectivamente.
Un compuesto de formula (I) en donde el anillo monocfclico del que M es el residuo esta sustituido por un grupo que contiene ester (p.ej. un grupo alcoxi(C2-6)carbonilalquilo(Ci-6) tal como etoxicarbonilmetilo) puede ser convertido en el compuesto correspondiente en donde el anillo monocfclico del que M es el residuo esta sustituido por un grupo que contiene acido carboxflico (p.ej. un grupo carboxialquilo(C1-6) tal como carboximetilo) por tratamiento con un reactivo basico, p.ej. una solucion acuosa de un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido de sodio.
Donde se obtiene una mezcla de productos a partir de cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente para la preparacion de compuestos segun la invencion, el producto deseado puede ser separado de la misma en una etapa apropiada por metodos convencionales tales como HPLC preparativa; o cromatograffa en columna utilizando, por ejemplo, sflice y/o alumina conjuntamente con un sistema disolvente apropiado.
Donde los procedimientos descritos anteriormente para la preparacion de los compuestos segun la invencion dan lugar a mezclas de estereoisomeros, estos isomeros pueden ser separados por tecnicas convencionales. En particular, donde se desea obtener un enantiomero particular de un compuesto de formula (I) este puede ser producido a partir de una mezcla correspondiente de enantiomeros usando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiomeros. Asf, por ejemplo, se pueden producir derivados diastereomericos, p.ej. sales, por reaccion de una mezcla de enantiomeros de formula (I), p.ej. un racemato, y un compuesto quiral apropiado, p.ej. una base quiral. Despues los diastereomeros pueden ser separados por cualquier medio convencional, por ejemplo por cristalizacion, y recuperarse el enantiomero deseado, p.ej. por tratamiento con un acido en el caso donde el diastereomero es una sal. En otro procedimiento de resolucion un racemato de formula (I) puede ser separado usando HPLC quiral. Ademas, si se desea, se puede obtener un enantiomero particular usando un compuesto Intermedio quiral apropiado en uno de los procedimientos descritos anteriormente. Alternativamente, se puede obtener un enantiomero particular realizando una biotransformacion enzimatica especffica a enantiomeros, p.ej. una hidrolisis de ester usando una esterasa, y purificando despues solamente el acido hidrolizado enantiomericamente puro a partir de la antfpoda de ester sin reaccionar. Tambien se puede usar cromatograffa, recristalizacion y otros procedimientos de separacion convencionales con compuestos Intermedios o productos finales donde se desee obtener un isomero geometrico particular de la invencion.
Durante cualquiera de las secuencias de sfntesis anteriores puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas concernidas. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley &
5
10
15
20
25
Sons, 3a edicion, 1999. Los grupos protectores pueden ser retirados en cualquier etapa posterior conveniente utilizando metodos conocidos en la tecnica.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparation de compuestos segun la invention.
Los compuestos de acuerdo con esta invencion inhiben potencialmente la actividad de PI3Ka y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3KS humanas.
Ensayos de inhibition de enzimas
La medicion de la capacidad de los compuestos para inhibir la actividad de cinasa llpida de las cuatro clases de isoformas de cinasa 1 PI3 (a, p, y y 5) se realizo usando un ensayo de fluorescencia homogeneo resuelto en el tiempo disponible en el mercado como describen Gray et al., Anal. Biochem., 2003, 313, 234-245, segun las instrucciones del fabricante (Upstate). Todos los ensayos se realizaron en ATP 2 pM y una concentration de cinasa 1 PI3 de clase purificada conocida para generar producto dentro del intervalo lineal del ensayo. Se anadieron al ensayo diluciones de inhibidor en DMSO y se compararon con ensayos ejecutados en presencia de 2% (v/v) de DMSO solo (100% de actividad). La concentracion de inhibidor requerida para inhibir la actividad enzimatica en un 50% se cita como IC50.
Cuando se ensayaron en el ensayo anterior, se encontro que todos los compuestos de los Ejemplos acompanantes poseen valores IC50 para la inhibicion de la actividad de PI3Ka y/o PI3Kp y/o PI3Ky y/o PI3KS humanas de 50 pM o
mejor.
Ejemplos
Abreviaturas
DCM:
diclorometano Et2O: eter dietllico
DIPEA:
N,N-diisopropiletilamina EtOAc: acetato de etilo
MeOH:
metanol NMP: 1-metil-2-pirrolidinona
THF:
tetrahidrofurano TFA: acido trifluoroacetico
Me:
metilo MeCN: acetonitrilo
DMF:
N,N-dimetilformamida DMSO: dimetilsulfoxido
EtOH:
etanol TEA: trietilamina
t.a.:
temperatura ambiente RT: tiempo de retention
SiO2:
sllice h: hora
br:
ancho M: masa
Xantphos:
4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
HPLC:
Cromatografla Llquida de Alta Resolution
LCMS:
Cromatografla Llquida Espectroscopla de Masas
ES+:
Ionization Positiva por Electropulverizacion
ES-:
Ionizacion Negativa por Electropulverizacion
Condiciones anallticas
Todas las NMRs se obtuvieron a 400 MHz.
Los compuestos fueron nombrados con la ayuda del programa informatico Beilstein Autonom o el Cambridgesoft Chemistry Cartridge (v. 9,0,0,182).
Todas las reacciones que implicaban reactivos sensibles al aire o a la humedad se realizaron en una atmosfera de nitrogeno usando disolventes secos y material de vidrio. La desgasificacion se realizo burbujeando nitrogeno a traves de la mezcla de reaction.
Condicion analitica Metodo Descripcion
Disolventes
10cm_ESCI_AmmBicarb_ Columna:
MeCN
10cm ESCI Bicarb Caudal:
Acetonitrilo (grado UV lejano) Agua (alta pureza por unidad PureLab Option) con hidrogenocarbonato de amonio 10 pM
Waters Xterra MS 5 pm C18, 100 x 4,6 mm (cartucho Plus guard)
2 ml/min
MeCN
1 Gradiente: A: Agua/Bicarb
10cm_ESI_
Bicarb B: MeCN
10cm_ESI_
Bicarb_MeCN Tiempo A% B%
10cm_APCI_Formic
0,00 95 5
0,50 95 5
4,00 5 95
5,50 5 95
5,60 95 5
6,50 95 5
Disolventes: Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0,1% (v/v) de acido formico Agua (alta pureza por unidad PureLab Option) con 0,1 % de acido formico
Columna: Phenomenex Luna 5 pm C18 (2),
10cm ESI 10cm ESI MeCN
Formic Formic_ 2 Caudal: Gradiente: 100 x 4,6 mm (cartucho Plus guard) 2 ml/min A: Agua/acido formico B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 95 5
3,50 5 95
5,50 5 95
5,60 95 5
6,50 95 5
10cm ESI Formic MeOH
15cm_Formic_Slow_ Sunfire_HPLC
15cm_Formic_Slow 15cm ESCI Formic
Disolventes: Metanol (grado LC-MS) con 0,1% (v/v) de acido formico Agua (alta pureza por unidad PureLab Option) con 0,1% de acido formico
Columna: Phenomenex Luna 5 pm C18 (2), 100 x 4,6 mm (cartucho Plus
guard)
Caudal:
2 ml/min
Gradiente:
A: Agua/acido formico B: MeOH/acido formico
Tiempo
A% B%
0,00
95 5
3,50
5 95
7,00
5 95
7,10
95 5
8,00
95 5
Disolventes:
Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0,1
Agua (alta pureza por unidad PureLa acido formico
Columna:
Waters Sunfire 5 pm C18, 4,6 mm 150 x
Caudal:
1 ml/min
Gradiente:
A: Agua/acido formico B: MeCN/acido formico
Tiempo
A% B%
0,00
98 2
3
4
4,00 98 2
20,0 0 100
22,0 0 100
22,5 98 2
24 98 2
Disolventes: Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0,1% (v/v) de acido formico Agua (alta pureza por unidad PureLab Option) con 0,1 % de acido formico
Columna: Waters Sunfire 5 |jm C18, 150 x 4,6 mm
Caudal: 1 ml/min
15cm Formic Sunfire
5 Gradiente: A: Agua/acido formico
HPLC_MeCN
B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 95 5
1,00 95 5
30,0 0 100
40,0 0 100
40,5 95 5
45 95 5
25cm Bicarb Slow XBridge_HPLC_MeCN
6 Disolventes: Columna: Acetonitrilo (grado UV lejano) Agua (alta pureza por unidad PureLab Option) con hidrogenocarbonato de amonio 10 mM Waters Xbridge 5 jm C18 (2), 250 x 4,6 mm
Caudal: 1 ml/min
Gradiente: A: Agua/acido formico B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 95 5
2,5 95 5
22 0 100
25 0 100
25,1 95 5
26,5 95 5
Disolventes: Acetonitrilo (grado UV lejano) Agua (alta pureza por unidad PureLab Option) con hidrogenocarbonato de amonio 10 jM
Columna: Waters Xterra 5 jm C18 (2), 250 x 4,6 mm
Caudal: 1 ml/min
25cm Bicarb Xbridge
7 Gradiente: A: Agua/acido formico
HPLC
B: MeCN/acido formico
Tiempo A% B%
0,00 95 5
1,00 95 5
30,0 0 100
40,0 0 100
40,5 95 5
45 95 5
15cm_Formic_Ascentis HPLC CH3CN
15cm_Bicarb_ETERNITY HPLC CH3CN
15cm_Bicarb_GeminiNX _HPLC_CH3CN
8
9
10
Disolventes:
Acetonitrilo (grado UV lejano) con 0,1% (v/v) de acido formico Agua (alta pureza por unidad PureLab Option) con 0,1 % de acido formico
Columna:
Supelco, Ascentis® Express C18, 2,7 jm C18, 150 x 4,6 mm
Caudal:
1 ml/min
Gradiente:
A: Agua/acido formico B: MeCN/acido formico
Tiempo
A% B%
0,00
96 4
3,00
96 4
9,00
0 100
13,6
0 100
13,7
96 4
15,0
96 4
Disolventes:
100% Acetonitrilo (grado UV lejano) Agua (alta pureza por unidad PureLab Option) con bicarbonato de amonio 10 jM
Columna:
Hichrom, Kromasil Eternity , 2,5 jm C18, 150x4,6mm
Caudal:
1 ml/min
Gradiente:
A: Bicarbonato de amonio 10 mM en agua
B: 100% de MeCN
Tiempo
A% B%
0,00
95,5 4,5
3,00
95,5 4,4
9,00
0 100
13,6
0 10
13,7
95,5 4,5
15
95,5 4,5
Disolventes:
100% de Acetonitrilo (grado UV lejano) Agua (alta pureza por unidad PureLab Option) con bicarbonato de amonio 10 mM
Columna:
Phenomenex, Gemini NX, 3 jm C18, 150 x 4,6 mm
Caudal:
1 ml/min
Gradiente:
A: Bicarbonato de amonio 10mM en agua
B: 100% de MeCN
Tiempo
A% B%
0,00
95,5 4,5
3,00
95,5 4,4
9,00
0 100
13,6
0 100
13,7
95,5 4,5
15
95,5 4,5
Metodo 11: Waters Xterra MS 5|j C18, 100 x 4,6 mm. Fase movil A: agua con hidrogenocarbonato de amonio 10 mM. Fase movil B: MeOH. Programa de gradiente (caudal 2,0 ml/min):
5
Tiempo A% B%
0,00 95 5
3,50 5 95
5
10
15
20
25
30
35
40
Tiempo
A% B%
7,00
5 95
7,50
95 5
8,50
95 5
Metodo 12: Phenomenex Luna 5|j C18 (2), 100 x 4,6 mm. Fase movil A: 99,9% de agua, 0,1 % de acido formico. Fase movil B: 99,9% MeOH, 0,1 % de acido formico. Programa de gradiente (caudal 2,0 ml/min):
Tiempo
A% B%
0,00
95 5
3,50
5 95
7,00
5 95
7,50
95 5
8,50
95 5
Intermedio 1
1-(2-cloro-8-metilquinolin-3-il)met-(E)-ilidenamida del acido (R)-2-metilpropano-2-sulflnico
A una disolucion de 2-cloro-8-metilquinolina-3-carboxaldehldo (2,05 g, 10 mmol) en THF seco (20 ml) en atmosfera de nitrogeno se anadio isopropoxido de titanio (5,68 g, 20 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 10 minutos. Se anadio (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (1,21 g, 10 mmol) a la reaccion, que se agito a t.a. durante 72 h. Se anadio agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (150 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (2,4 g, 72%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCh) 9,12 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,78 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J 7,8 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). LCMS (ES+) 309, 311 (M+H)+.
Intermedio 2
[(S)-1-(2-cloro-8-metilquinolin-3-il)etil]amida del acido (R)-2-metilpropano-2-sulflnico
A una disolucion del Intermedio 1 (1,9 g, 6,15 mmol) en DCM seco (40 ml) en atmosfera de nitrogeno enfriada a - 78°C se anadio gota a gota durante 10 minutos una disolucion de bromuro de metilmagnesio (4,1 ml, 12,3 mmol, 3,0M en Et2O). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta la t.a. y se agito durante 18 h. Se anadio disolucion saturada de NH4Cl (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vaclo para dar un aceite amarillo. Este fue recristalizado desde petroleo 40-60 para dar el compuesto del tltulo (900 mg, 45%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCh) 8,17 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,45 (t, J 7,6 Hz, 1H), 5,09-5,12 (m, 1H), 3,44 (d, J 4,8 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,71 (d, J 6,8 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H). LCMS (ES+) 325, 327 (M+H)+.
Intermedio 3
(S)-1-(2-Cloro-8-metilquinolin-3-il)etilamina
A una disolucion del Intermedio 2 (0,25 g, 0,77 mmol) en MeOH (2 ml) se anadio HCl conc. (1 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se vertio en DCM (100 ml) y se lavo con disolucion de NaOH 2m (50 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (0,16 g, 94%) como un solido blanco. 5h (CDCh) 8,29 (s, 1H), 7,66 (d, J 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 4,61-4,67 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,50 (d, J 4,0 Hz, 3H). LCMS (ES+) 221, 223 (M+H)+.
Intermedio 4
Ester terc-butllico del acido [(S)-1-(2-cloro-8-metilquinolin-3-il)etil]carbamico
A una disolucion del Intermedio 3 (1,83 g, 3,11 mmol) en DCM seco (10 ml) en atmosfera de nitrogeno se anadio DIPEA (2,7 ml, 15,6 ml) seguido de una disolucion de dicarbonato de di-terc-butilo en DCM (10 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 3 h, despues se diluyo con DCM (10 ml) y se lavo con disolucion saturada de NaHCO3 (15 ml) y salmuera (15 ml). La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 0-30% EtOAc en petroleo 40-60) dio el compuesto del tltulo (897 mg, 34%) como un solido blanco. 5h (CDCh) 8,07 (s, 1H), 7,64 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J 7,2 Hz, 1H), 7,43 (t, J 7,6 Hz, 1H), 5,12-5,22 (m, 1H), 5,00-5,10 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 1,50-1,57 (m, 3H), 1,30-1,50 (m, 9H). LCMS (ES+) 321, 323 (M+H)+.
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Ester terc-butliico del acido {(S)-1-[8-metil-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]etil}carbamico
A una disolucion del Intermedio 4 (150 mg, 0,47 mmol) en NMP (3 ml) se anadieron morfolina (0,20 ml, 2,33 mmol) y DIPEA (0,42 ml, 2,33 mmol) y la disolucion resultante se calento a 140°C durante 18 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se redisolvio en DCM (10 ml) y se lavo con agua (2 x 2 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 0-3% MeOH en DCM) dio el compuesto del tltulo (97 mg, 55%) como un solido beige. 5H (CDCl3) 7,95 (s, 1H), 7,55 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J 8,2 Hz, 1H), 4,97-5,24 (m, 2H), 3,85-4,00 (m, 4H), 3,38-3,69 (m, 2H), 3,14 (ddd, J 12,8, 6,4, 2,7 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,40-1,49 (m, 12H). LCMS (ES+) 372 (M+H)+, 3,92 minutos.
Intermedio 6
Ester terc-butllico del acido {(S)-1-[8-metil-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}carbamico
A una disolucion del Intermedio 4 (150 mg, 0,47 mmol) en NMP (3 ml) se anadieron pirrolidina (0,20 ml, 2,33 mmol) y DIPEA (0,42 ml, 2,33 mmol). La disolucion resultante se calento a 140°C durante 2 h. La mezcla se diluyo con EtOAc (50 ml) y Et2O (50 ml) y se lavo con salmuera (3 x 25 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 5-10% Et2O en petroleo 40-60) dio el compuesto del tltulo (83 mg, 50%) como un solido blanco. 5H (CDCl3) 7,86 (s, 1H), 7,47 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J 8,0, 7,0 Hz, 1H), 5,24-5,33 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,71-3,80 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,90-2,04 (m, 4H), 1,39-1,48 (m, 12H). LCMS (ES+) 356 (M+H)+.
Intermedio 7
4- [3 -((S)-1-Aminoetil)-8-metilquinolin-2-il]piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 4 (500 mg, 1,56 mmol) en n-butanol (4 ml) se anadieron piperazin-2-ona (500 mg, 5,0 mmol) y DIPEA (0,50 ml, 4,0 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 140°C en un tubo sellado durante 72 h, despues se vertio en agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se retiro a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna (SiO2, 3% de MeOH/DCM) para dar un aceite naranja. Este se disolvio en DCM (10 ml) y se anadio TFA (1,0 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 18 h, despues se lavo con agua (3 x 25 ml) y disolucion saturada de NaHCO3 (25 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4) y el disolvente se retiro para dar el compuesto del tltulo (330 mg, 73%) como un solido marron claro. 5h (CDCl3) 7,68 (s, 1H), 7,46 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J 7,6 Hz, 1H), 7,16 (t, J 7,6 Hz, 1H), 6,20 (d, J 7,6 Hz, 1H), 5,10 (q, J 4,8 Hz, 1H), 4,70 (d, J 17,2 Hz, 1H), 3,85-4,08 (m, 3H), 3,08 (t, J 6,4 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,73 (d, J 7,6 Hz, 3H). LCMS (ES+) 285 (M+H)+.
Intermedio 8
(R,E)-N-[(2,8-Dicloroquinolin-3-il)metiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una disolucion de 2,8-dicloroquinolina-3-carboxaldehldo (43,0 g, 0,19 mol) en THF anhidro (500 ml) se anadio isopropoxido de titanio (IV) (114 ml, 0,38 mol) a t.a. Despues de agitar durante 15 minutos, se anadio (R)-(-)-2-metil- 2-propanosulfinamida (23,0 g, 0,19 mol) y se continuo la agitacion durante 17 h a t.a. Se anadio agua (1 l) a la mezcla de reaccion y el precipitado obtenido se filtro y se lavo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (61 g, 97%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCl3) 9,11 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J 7,54, 1,31 Hz); 7,88 (1H, dd, J 8,22, 1,31 Hz), 7,55 (1H, t, J 7,88 Hz), 1,33 (9H, s).
Intermedio 9
(R) -N [(S)-1-(2,8-Dicloroquinolin-3-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una disolucion del Intermedio 8 (61 g, 0,18 mol) en DCM (1,5 l) se anadio gota a gota bromuro de metilmagnesio (123,5 ml, 0,37 mol; 3M en Et2O) durante 50 minutos a -70°C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion se dejo que alcanzara la t.a. con agitacion durante una noche. La mezcla se enfrio en hielo-sal mientras se anadla lentamente NH4Cl acuoso saturado (500 ml) con agitacion. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vaclo. El residuo se trituro con Et2O y el solido se filtro, se lavo con Et2O y se seco a presion reducida para dar el compuesto del tltulo (32 g, 50%) como un solido rosa palido. 5h (CDCl3) 8,26 (1H, s), 7,83 (1H, dd, J 7,52, 1,32 Hz), 7,74 (1H, dd, J 8,19, 1,32 Hz), 7,49 (1H, t, J 7,86 Hz), 5,16-5,07 (1H, m), 3,47 (1H, d, J 4,63 Hz), 1,71 (3H, d, J 6,75 Hz), 1,25 (9H, s).
Intermedio 10
(S) -1-(2,8-Dicloroquinolin-3-il)etanamina
A una disolucion del Intermedio 9 (37,7 g, 0,11 mol) en MeOH (370 ml) se anadio cloruro de hidrogeno 4N en 1,4- dioxano (58 ml) a t.a. La mezcla de reaccion se agito durante 2 h y se concentro a vaclo. El residuo se repartio entre
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HCl 5N (300 ml) y DCM (300 ml). La capa organica se extrajo con HCl 5N (100 ml) y las capas acuosas combinadas se basificaron con NaOH acuoso y se extrajeron con DCM (3 x 500 ml) y cloroformo (3 x 500 ml). La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (23,7 g, 90%) como un aceite ambar. 5h (CDCla) 8,40 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J 7,51, 1,33 Hz), 7,75 (1H, dd, J 8,19, 1,33 Hz), 7,46 (1H, t, J 7,86 Hz), 4,67 (1H, q, J 6,52 Hz), 1,50 (3H, d, J 6,53 Hz).
Intermedio 11
1-(2,8-Dicloroquinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
A una disolucion agitada del Intermedio 10 (23,7 g, 98 mmol) y DIPEA (51 ml, 0,3 mol) en DCM (1 L) se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (25,7 g, 118 mmol). La mezcla de reaccion se dejo reposar a t.a. durante una noche y se concentro a vaclo. El residuo se trituro con eter de petroleo 40-60, se filtro, se lavo con eter de petroleo 40-60 y se seco a presion reducida para dar el compuesto del tltulo (28,4 g, 85%) como un solido incoloro. 5h (CDCla) 8,13 (1H, s), 7,80 (1H, dd, J 7,51,1,32 Hz), 7,72 (1H, dd, J 8,18, 1,31 Hz), 7,46 (1H, t, J 7,85 Hz), 5,23-5,16 (1H, m), 5,10 (1H, br s), 1,55 (3H, br d, J 7,18 Hz), 1,42 (9H, br s).
Intermedio 12
(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-3-metilmorfolin-4-il]quinolin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
Una mezcla del Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol), (S)-3-metilmorfolina (221 mg, 2,19 mmol) y DIPEA (0,4 ml, 2,19 mmol) en NMP (3 ml) se calento a 140°C durante 72 h. Se anadio mas (S)-3-metilmorfolina (221 mg, 2,19 mmol) a la mezcla de reaccion, que se calento a 140°C durante otras 72 h. Despues de enfriar, se anadio agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con Et2O (100 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 20 ml), se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla de desarrollo rapido sobre sllice, eluyendo con 30% de EtOAc en eter de petroleo 40-60, para dar el compuesto del tltulo (104 mg, 53%) como un aceite amarillo viscoso. 5h (CDCls) 7,99 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J 7,4, 1,4 Hz), 7,63 (1H, dd, J 8,05, 1,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J 7,8, 7,8 Hz), 5,15-5,01 (1H, m), 4,06-3,99 (1H, m), 3,93-3,85 (3H, m), 3,59 (1H, m), 3,46-3,36 (1H, m), 3,37-3,26 (1H, m), 1,50 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,54-1,30 (9H, m), 1,19 (3H, d, J 6,3 Hz).
Intermedio 13
(S)-1-{8-Cloro-2[(S)-3-metilmorfolin-4-il]quinolin-3-il}etanamina
Una disolucion del Intermedio 12 (100 mg, 0,25 mmol) y HCl (1,5 ml, 6,16 mmol; 4,0M en 1,4-dioxano) en 1,4- dioxano (6 ml) se agito a t.a. durante una noche. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por trituracion en Et2O para dar el compuesto del tltulo (73 mg, 78%) como un solido gris palido. 5h (CDCh) 8,97 (2H, s) 8,44 (1H, s), 7,76 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J 8,0 Hz), 4,98-4,87 (1H, m), 3,92 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,13 (2H, m), 1,77 (3H, s), 1,03 (3H, d, J 5,9 Hz).
Intermedio 14
(S)-1-(3-{(S)-1-[(Terc-butiloxicarbonil)amino]etil}-8-metilquinolin-2-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12, el Intermedio 4 (250 mg, 0,78 mmol), pirrolidin-3- ilcarbamato de (S)-bencilo (1 g, 3,88 mmol), NMP (5,5 ml) y DIPEA (0,69 ml, 3,88 mmol) dieron el compuesto del tltulo (290 mg, 74%) como un aceite oscuro. LCMS (ES+) 506 (M+H)+.
Intermedio 15
(S)-1-{2-[(S)-3-Aminopirrolidin-1-il]-8-metilquinolin-3-il)etilcarbamato de terc-butilo
El Intermedio 14 (380 mg, 0,75 mmol) se disolvio en EtOH (20 ml) y se agito en una atmosfera de gas hidrogeno de 100 kPa (1 bar) de presion en presencia de Pd al 10%/C (40 mg) a t.a. durante una noche. La mezcla se filtro a traves de Celite y el disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (150 mg, 70%) como un aceite. LCMS (ES+) 371 (M+H)+.
Intermedio 16
(S)-1-{2-[(S)-3-acetamidopirrolidin-1-il]-8-metilquinolin-3-il)}etilcarbamato de terc-butilo
El Intermedio 15 (150 mg, 0,41 mmol) se disolvio en piridina (2 ml) en un bano de agua/hielo. Se anadio cloruro de acetilo (0,05 ml, 0,75 mmol) y la mezcla se agito durante 1 h. Esta mezcla se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con HCl 0,5M (3x10 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4) y los disolventes se retiraron a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en isohexano, dio el compuesto del tltulo (80 mg, 47%). 5h (CDCls) 7,93 (1H, s), 7,52 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,28-7,17 (2H, m), 6,65 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,58 (1H, s), 3,93 (1H, m), 3,72-3,61 (3H, m), 2,67 (3H, s), 2,40-2,24 (2H, m), 2,08-1,93 (3H, m), 1,53-1,40 (12H, m).
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1-[8-Metil-2-(tiomorfolin-4-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12, el Intermedio 4 (150 mg, 0,47 mmol), tiomorfolina (0,071 ml, 0,71 mmol), NMP (3 ml) y DIPEA (0,41 ml, 2,33 mmol) dieron el compuesto del tltulo (160 mg, 88%) como un aceite marron. 5h (CDCb) 7,93 (1H, s), 7,54 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,47-7,41 (1H, m), 7,32-7,23 (1H, m), 5,13-4,95 (2H, m), 3,75-3,65 (2H, m), 3,50-3,40 (2H, m), 2,96-2,89 (2H, m), 2,88-2,79 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,46-1,40 (12H, m). LCMS (ES+) 396 (M+H)+. RT 21,23 minutos (Metodo 6).
Intermedio 18
1-[8-Cloro-2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12, el Intermedio 11 (300 mg, 0,88 mmol), 1,1 -dioxido de tiomorfolina (596 mg, 4,40 mmol), NMP (3 ml) y DIPEA (1,53 ml, 8,80 mmol) dieron el compuesto del tltulo (192 mg, 50%) como un vidrio blanco. 5h (CDCla) 8,06 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,65 (1H, dd, J 8,1, 1,4 Hz), 7,387,29 (1H, m), 5,07 (1H, m), 4,97 (1H, m), 4,11-4,00 (4H, m), 3,59 (2H, m), 3,23-3,16 (2H, m), 1,45-1,39 (12H, m).
Intermedio 19
1-{8-Cloro-2-[4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il]quinolin-3-il}etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12, el Intermedio 11 (300 mg, 0,88 mmol), N-(piperidin-4- il)metanosulfonamida (783 mg, 4,40 mmol), NMP (3 ml) y DIPEA (1,53 ml, 8,80 mmol) dieron el compuesto del tltulo (0,39 mg, 92%) como un vidrio transparente. 5h (CDCb) 7,97 (1H, s) 7,70 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,30 (1H, d, J 7,8 Hz), 5,09 (1H, br s), 4,94 (1H br s), 4,38 (1H, d), 3,84 (1H, d), 3,66-3,55 (2H, m), 3,35-3,27 (1H, m), 3,03 (3H, s), 3,02-2,89 (1H, m), 2,18 (2H, m), 1,98-1,86 (1H, m), 1,80-1,69 (1H, m), 1,45-1,41 (12H, m).
Intermedio 20
1-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-8-cloroquinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12, el Intermedio 11 (300 mg, 0,88 mmol), 1-(piperazin-1- il)etanona (564 mg, 4,40 mmol), NMP (3 ml) y DIPEA (1,53 ml, 8,80 mmol) dieron el compuesto del tltulo (0,25 mg, 65%) como un vidrio transparente. 5h (CDCb) 8,01 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 7,5, 1,4 Hz), 7,62 (1H, dd, J 8,0, 1,4 Hz), 7,31 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,08 (1H, m), 3,94-3,71 (3H, m), 3,67-3,52 (3H, m), 3,39-3,15 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,76 (1H, d, J 2,5 Hz), 1,48-1,43 (12H, m).
Intermedio 21
1-[8-Cloro-2-(3-oxopiperazin-1-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Una mezcla del Intermedio 11 (0,53 g, 1,56 mmol), 2-oxopiperazina (0,78 g, 7,78 mmol) y DIPEA (1,35 ml, 7,78 mmol) en NMP (10 ml) se calento a 140°C durante 16 h. Despues de enfriar, se anadio Et2O (250 ml) y la mezcla se lavo con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se concentro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en isohexano, para dar el compuesto del tltulo (0,34 g, 53%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCb) 8,03 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J 8,0, 1,3 Hz), 7,32 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,32 (1H, br s), 5,15-4,93 (2H, m), 4,36 (1H, d, J 17,7 Hz), 4,13-3,84 (2H, m), 3,77-3,68 (1H, m), 3,45 (2H, m), 1,48-1,42 (12H, m).
Intermedio 22
(E)-N-[(2-Cloro-7-fluoroquinolin-3-il)metiliden]-(R)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una disolucion de 2-cloro-7-fluoroquinolina-3-carboxaldehldo (6,3 g, 30 mmol) en THF seco (200 ml) en atmosfera de nitrogeno se anadio isopropoxido de titanio(IV) (17,0 g, 60 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 10 minutos. Se anadio (R)-(-)-2-metil-2-propano-sulfinamida (3,6 g, 30 mmol) a la mezcla de reaccion, que se agito a t.a. durante 72 h y se repartio entre agua (20 ml) y DCM (150 ml). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (7,2 g, 76%) como un solido amarillo palido. 5H (CDCla) 9,09 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,69 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,42 (1H, t, J 8,4 Hz), 1,32 (9H, s).
Intermedio 23
(E)-N-[(2-Cloro-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il)metiliden]-(R)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Siguiendo el procedimiento para el Intermedio 22, 2-cloro-7-fluoro-8-metilquilzolina-3-carbaldehldo (6,6 g, 29,5 mmol), isopropoxido de titanio(IV) (17 g, 60 mmol), (R)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (3,6 g, 29,5 mmol) y THF (200 ml) dieron el compuesto del tltulo (8,3 g, 86%) como un solido amarillo. 5h (CDCb) 9,12 (1H, s), 8,73 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,40 (1H, t, J 8,2 Hz), 2,69 (3H, s), 1,32 (9H, s).
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N-[(S)-1-(2-Cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etil]-(R)-2-metilpropano-2-sulfinamida
A una disolucion del Intermedio 22 (7,2 g, 23,5 mmol) en DCM seco (40 ml) en atmosfera de nitrogeno se anadio gota a gota a lo largo de 10 minutos a -78°C una disolucion de bromuro de metilmagnesio (16,0 ml, 48 mmol; 3,0M en Et2O). Despues de calentar hasta la t.a., la mezcla de reaccion se agito durante 18 h y se repartio entre una disolucion saturada de NH4Cl (50 ml) y DCM (100 ml). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo para dar un aceite amarillo que se cristalizo desde eter de petroleo 40-60 para dar el compuesto del tltulo (4,0 g, 53%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCls) 8,23 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,65 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,46 (1H, t, J 8,4 Hz), 5,16 (1H, q, J 6,8 Hz), 3,45 (1H, br s), 1,71 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,26 (9H, s).
Intermedio 25
N [(S)-1-(2-Cloro-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il)etil]-(R)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 24, el Intermedio 23 (8,3 g, 25,4 mmol), bromuro de metilmagnesio (16,0 ml, 48 mmol; 3,0M en Et2O), y DCM (100 ml) dieron el compuesto del tltulo (4,2 g, 48%) como un solido amarillo. 5h (CDCla) 8,17 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,32 (1H, t, J 8,8 Hz), 5,16 (1H, q, J 6,8 Hz), 3,45 (1H, d, J 6,8 Hz), 2,66 (3H, s) 1,70 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,26 (9H, s).
Intermedio 26
1-(2-Cloro-7-fluoroquinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
A una disolucion del Intermedio 24 (4,0 g, 12,17 mmol) en MeOH (20 ml) se anadio HCl conc. (1 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 2 h. La mezcla de reaccion se repartio entre DCM (100 ml) y disolucion de NaOH 2m (50 ml). La capa organica se seco (MgSO4) y se filtro. A este filtrado se anadio DIPEA (3,0 ml, 15,0 mmol) seguido de una disolucion de dicarbonato de di-terc-butilo (3,0 g, 13,76 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota. La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 3 h, despues se diluyo con DCM (10 ml) y se lavo con disolucion saturada de NaHCO3 (15 ml) y salmuera (15 ml). La capa organica se seco (MgSO4), se concentro a vaclo y se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-30% de EtOAc en eter de petroleo 40-60, para dar el compuesto del tltulo (3,4 g, 86%) como un solido blanco. 5h (CDCla) 8,23 (1H, s), 7,16 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,65 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,46 (1H, t, J 8,4 Hz), 5,18 (1H, br q, J 6,8 Hz), 3,49 (1H, d, J 6,8 Hz), 1,54 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,48 (9H, s).
Intermedio 27
1-(2-Cloro-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 26, el Intermedio 25 (4,2 g, 12,2 mmol), HCl conc. (1 ml), dicarbonato de di-terc-butilo (2,7 g, 12,2 mmol) y DIPEA (1,6 g, 12,2 mmol) dieron el compuesto del tltulo (4,38 g, 90%) como un solido amarillo. 5h (CDCls) 8,07 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 6,0 Hz), 7,30 (1H, t, J 8,8 Hz), 5,17 (1H, m), 5,07 (1H, br s), 2,65 (3H, s) 1,54 (3H, d, J 6,4 Hz), 1,42 (9H, s).
Intermedio 28
(S)-1-[8-Metil-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etanamina
El Intermedio 2 (100 mg, 0,31 mmol), pirrolidina (0,052 ml, 0,62 mmol), DIPEA (0,107 ml, 0,62 mmol) y NMP (2 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 150°C durante 75 minutos. Despues de enfriar, se anadio lentamente HCl conc. (2 ml) y la disolucion se dejo reposar durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se lavo varias veces con DCM. Despues la capa acuosa de basifico hasta pH 10 con NaOH al 15% y se extrajo varias veces con DCM. Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron a vaclo para dar el compuesto del tltulo (79,5 mg, 100%) como una goma amarilla palida. LCMS (Es+) 256 (M+H)+.
Intermedio 29
1-[7-Fluoro-8-metil-2-(3-oxopiperazin-1-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 12, el Intermedio 27 (280 mg, 0,83 mmol), 2-oxopiperazina (86 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (0,5 ml, 3,8 mmol) en n-butanol (2,0 ml) dieron el compuesto del tltulo (270 mg, 81%) como un aceite purpura. 5h (CDCls) 7,99 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,9, 6,0 Hz), 7,17 (1H, t, J 9,0 Hz), 6,73 (1H, br s),
5,10 (2H, br s), 4,28 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,95 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,89-3,77 (1H, m), 3,70-3,51 (1H, m), 3,44-3,35 (2H, m), 2,58 (3H, d, J 2,4 Hz), 1,50-1,30 (12H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(S)-4-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il]piperazin-2-ona
Se anadio TFA (1 ml) a una disolucion agitada del Intermedio 21 (0,34 g, 0,83 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla se dejo reposar a t.a. durante 16 h antes de ser concentrada a vaclo. El residuo se disolvio en DCM (20 ml) y se lavo con disolucion de NaOH 0,1M. 15% Se anadio NaOH a la capa acuosa, que se extrajo con EtOAc (20 ml) y DCM (2 x 20 ml). Los organicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vaclo para dar el compuesto del tltulo (0,24 g, 95%) como un solido naranja-amarillo palido. 5H (CDCl3) 8,41 (1H, s), 7,73-7,66 (2H, m), 7,38-7,27 (1H, m), 4,81 (1H, m), 4,02 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,88 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,59-3,38 (4H, m), 2,93 (3H, br s), 1,69 (3H, d, J 6,7 Hz).
Intermedio 31
1 -[8-Cloro-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Una mezcla del Intermedio 11 (341 mg, 1 mmol), pirrolidina (0,42 ml, 5 mmol) y DIPEA (0,84 ml, 5 mmol) en NMP (10 ml) se calento a 140°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con Et2O (100 ml), se lavo con agua (5 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en isohexano, para dar el compuesto del tltulo (120 mg, 32%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCl3) 7,87 (1H, s), 7,66-7,60 (1H, m), 7,56-7,49 (1H, m),
7,11 (1H, t, J 7,7 Hz), 5,31 (1H, d, J 12,5 Hz), 4,84 (1H, m), 3,85-3,76 (2H, m), 3,72 (2H, m), 2,09-1,95 (2H, m), 1,94 (2H, d, J 8,4 Hz), 1,52-1,32 (12H, m).
Intermedio 32
1-[8-Cloro-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 11 (341 mg, 1 mmol), morfolina (0,44 ml, 5 mmol) y DIpEa (0,84 ml, 5 mmol) en NMP (10 ml) dieron el compuesto del tltulo (372 mg, 95%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCl3) 7,89 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J 7,49, 1,40 Hz), 7,51 (1H, dd, J 7,95, 1,39 Hz), 7,15-7,05 (1H, m), 5,60-5,49 (1H, m), 4,42 (1H, d, J 6,89 Hz), 3,85-3,72 (5H, m), 3,39-3,36 (5H, m), 2,11-1,87 (10H, m).
Intermedio 33
(S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 11 (341 mg, 1 mmol), (R)-pirrolidin-3-ol (261 mg, 3 mmol) y DIPEA (0,84 ml, 5 mmol) en NMP (8 ml) dieron el compuesto del tltulo (346 mg, 89%) como un solido blanquecino. 5h (CDCl3) 7,92 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J 7,51, 1,39 Hz), 7,55 (1H, dd, J 8,01, 1,39 Hz), 7,20-7,11 (1H, m), 5,30 (1H, br s), 4,89 (1H, s), 4,60 (1H, s), 4,04-3,93 (2H, m), 3,75 (2H, d, J 12,47 Hz), 2,27 (1H, s), 2,19-2,05 (2H, m), 1,42-1,38 (12H, m).
Intermedio 34
(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 11 (341 mg, 1 mmol), (S)-pirrolidin-3-ol (261 mg, 3 mmol) y DIPEA (0,84 ml, 5 mmol) en NMP (8 ml) dieron el compuesto del tltulo (370 mg, 95%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCl3) 7,95 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J 7,51, 1,37 Hz), 7,57 (1H, dd, J 8,04, 1,37 Hz), 7,27-7,16 (1H, m), 5,30 (1H, s), 4,89 (1H, s), 4,57 (1H, s), 4,16-4,03 (1H, m), 3,89 (1H, s), 3,75-3,66 (2H, m), 3,62 (1H, m), 2,25-2,14 (1H, m), 2,06-1,96 (1H, m), 1,50-1,42 (12H, m).
Intermedio 35
1-[8-Cloro-2-(5-oxo-[1,4]diazepan-1-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 11 (341 mg, 1 mmol), [1,4]diazepan-5-ona (148 mg, 1,3 mmol) y DIPEA (0,84 ml, 5 mmol) en NMP (8 ml) dieron el compuesto del tltulo (154 mg, 45%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCl3) 8,00 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 7,50, 1,34 Hz), 7,62 (1H, dd, J 8,1, 1,3 Hz), 7,31 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,17 (1H, s), 5,09 (1H, s), 4,98 (1H, d, J 7,1 Hz), 3,77-3,47 (6H, m), 3,08-2,97 (1H, m), 2,92-2,81 (1H, m), 1,51-1,43 (12H, m).
Intermedio 36
1-[8-Cloro-2-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 11 (341 mg, 1 mmol), 1 -metil-2- oxopiperazina (228 mg, 2 mmol) y DIPEA (0,84 ml, 5 mmol) en NMP (10 ml) dieron el compuesto del tltulo (240 mg, 57%) como una espuma incolora. 5h (CDCl3) 8,02 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 7,5, 1,4 Hz), 7,62 (1H, dd, J 8,1, 1,4 Hz),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
7,35-7,26 (1H, m), 5,10 (1H, s), 4,95 (1H, s), 4,30 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,01 (1H, d, J 17,5 Hz), 3,94 (1H, s), 3,77-3,68 (1H, m), 3,43 (2H, m), 3,05 (3H, s), 1,51-1,43 (12H, m).
Intermedio 37
1- [8-Cloro-2-(2-oxoimidazolidin-1-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
A una disolucion desgasificada del Intermedio 11 (341 mg, 1 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se anadio imidazolidin-
2- ona (430 mg, 5 mmol), carbonato de cesio (488 mg, 1,5 mmol) acetato de paladio(II) (11 mg, 0,05 mmol) y Xantphos (58 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se calento a 100°C en atmosfera de nitrogeno durante 5 h. Despues de enfriar, el disolvente se retiro a vaclo y el residuo se repartio entre cloroformo (80 ml) y disolucion de NaHCO3 (20 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en isohexano, dio el compuesto del tltulo (175 mg, 44%) como una espuma amarilla palida. 5h (CDCla) 8,20 (1H, s), 7,78-7,67 (2H, m), 7,37 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,16 (1H, m),
5,11 (1H, m), 4,62 (1H, q, J 9,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,75-3,59 (2H, m), 1,74-1,61 (3H, m), 1,47-1,33 (9H, m).
Intermedio 38
(S)-1-[8-Cloro-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etanamina
Se anadio cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (4N; 4 ml) al Intermedio 31 (0,12 g, 0,32 mmol) y la disolucion se dejo reposar a t.a. durante una noche. La mezcla se concentro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna SCX, eluyendo con MeOH, despues NH3 1M en MeOH, para dar el compuesto del tltulo (88 mg, 100%) como una goma marron palido. 5h (CDC^) 8,07 (1H, s), 7,63-7,58 (1H, m), 7,57-7,52 (1H, m), 7,15-7,06 (1H, m), 4,57 (1H, dd, J 12,8, 6,4 Hz), 3,78-3,67 (4H, m), 2,02-1,97 (4H, m), 1,64 (2H, br s), 1,52-1,41 (3H, m).
Intermedio 39
(S)-1-[8-Cloro-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]etanamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 38, el Intermedio 32 (370 mg, 0,95 mmol) y HCl 4N en 1,4- dioxano (8 ml) dieron el compuesto del tltulo (228 mg, 83%) como una goma marron palido. 5h (CDCh) 8,15 (1H, s),
7.69 (1H, dd J 7,5, 1,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J 8,1, 1,4 Hz), 7,31-7,25 (1H, m) 4,50 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,95-3,88 (4H, m), 3,47-3,34 (4H, m), 1,67 (2H, s), 1,50 (3H, d, J 6,5 Hz).
Intermedio 40
(R) -1-{3-[(S)-1-Aminoetil]-8-cloroquinolin-2-il}pirrolidin-3-ol
A una disolucion del Intermedio 33 (147 mg, 0,38 mmol) en DCM (5 ml) se anadio TFA (2 ml) y la mezcla se dejo reposar a t.a. durante una noche. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna SCX, eluyendo con MeOH, despues NH3 1M en MeOH, para dar el compuesto del tltulo (110 mg, 100%) como un aceite naranja palido. 5h (CDCH) 8,09 (1H, s), 7,67-7,60 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J 8,0, 1,4 Hz), 7,23-7,14 (1H, m), 4,62-4,53 (2H, m), 3,94 (1H, d, J 12,2 Hz), 3,88-3,74 (1H, m), 3,74-3,64 (2H, m), 2,19-1,98 (5H, m), 1,521,42 (3H, m).
Intermedio 41
(S) -1-{3-[(S)-1-Aminoetil]-8-cloroquinolin-2-il}pirrolidin-3-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 40, el Intermedio 34 (157 mg, 0,40 mmol) y TFA (2 ml) en DCM (5 ml) dieron el compuesto del tltulo (110 mg, 94%) como una goma naranja palido. 5h (CDCH) 8,08 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J 7,5, 1,4 Hz), 7,56 (1H, dd, J 8,0, 1,4 Hz), 7,23-7,12 (1H, m), 4,59-4,53 (2H, m), 3,94-3,75 (3H, m), 3,70-3,57 (1H, m), 2,30 (1H, br s), 2,20-1,98 (3H, m), 1,50-1,43 (3H, m).
Intermedio 42
(S)-1-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il]-[1,4]diazepan-5-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 40, el Intermedio 35 (154 mg, 0,37 mmol) y TFA (2 ml) en DCM (5 ml) dieron el compuesto del tltulo (111 mg, 95%) como una goma naranja palido. 5H (CDCH) 8,19 (1H, s),
7.70 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J 8,0, 1,3 Hz), 7,34-7,23 (1H, m), 6,49 (1H, s), 4,46 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,653,50 (6H, m), 2,91 (2H, t, J 5,2 Hz), 1,49 (3H, d, J 6,5 Hz).
Intermedio 43
(S)-4-(3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 40, el Intermedio 36 (240 mg, 0,57 mmol) y TFA (2 ml) en DCM (5 ml) dieron el compuesto del tltulo (166 mg, 91%) como una goma incolora. 5h (CDCh) 8,21 (1H, s), 7,70
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
(1H, dd, J 7,5, 1,4 Hz), 7,64 (1H, dd, J 8,1, 1,4 Hz), 7,34-7,23 (1H, m), 4,49 (1H, dd, J 12,9, 6,5 Hz), 4,20-3,96 (2H, m), 3,82-3,55 (4H, m), 3,04 (3H, s), 1,49 (3H, d, J 6,5 Hz).
Intermedio 44
(S)-1-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il]imidazolidin-2-ona
Siguiendo el procedimiento para el Intermedio 40, el Intermedio 37 (174 mg, 0,45 mmol) y TFA (2 ml) en DCM (5 ml) dieron el compuesto del tltulo (108 mg, 83%) como una goma incolora. 5h (CDCh) 8,40 (1H, s), 7,78-7,65 (3H, m), 7,46-7,30 (1H, m), 5,51 (1H, s), 4,76-4,63 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,72-3,60 (3H, m), 1,41 (3H, dd, J 11,4, 6,6 Hz).
Intermedio 45
(S)-N-[1-(2-Cloro-8-metilquinolin-3-il)etil]-2,2,2-trifluoroacetamida
El Intermedio 3 (500 mg, 2,26 mmol) y anhldrido trifluoroacetico (1 ml, 4,50 mmol) en DCM (5 ml) se agitaron durante una noche. La mezcla se diluyo con DCM (20 ml) y se lavo con NaOH acuoso (10 ml; 1M). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (615 mg, 85%) como un solido blanquecino. LCMS (ES+) 317 (M+H)+.
Intermedio 46
(S)-N-(1-{2-[4-(Ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]-8-metilquinolin-3-il}etil)-2,2,2-trifluoroacetamida
El Intermedio 45 (100 mg, 0,32 mmol), ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (0,09 ml, 0,63 mmol), NMP (2 ml) y DIPEA (0,10 ml, 0,80 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 140°C durante 4 dlas. Despues de enfriar, se anadio Et2O (50 ml) a la mezcla de reaccion. La capa organica se lavo con agua (5 x 50 ml) y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-30% de EtOAc en isohexano, dio el compuesto del tltulo (82 mg, 60%) como una goma amarilla palida. 5h (CDCls) 8,01 (1H, s), 7,75-7,65 (1H, m), 7,59 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,55-7,48 (1H, m), 7,407,31 (1H, m), 5,58-5,47 (1H, m), 4,00-3,86 (3H, s), 3,85-3,72 (1H, s), 3,54-3,30 (2H, m), 3,18 (2H, m), 2,71 (3H, s), 1,84-1,76 (1H, m), 1,64 (3H, d, J 6,8 Hz), 1,09-0,97 (2H, m), 0,84-0,75 (2H, m).
Intermedio 47
(S)-{4-[3-(1-Aminoetil)-8-metilquinolin-2-il]piperazin-1-il}(ciclopropil)metanona
El Intermedio 46 (82 mg, 0,19 mmol) se disolvio en MeOH (5 ml). Se anadio disolucion acuosa saturada de K2CO3 (5 ml) y la mezcla se agito durante una noche. Se anadio K2CO3 solido (500 mg) y la mezcla se agito durante 2 dlas mas. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se disolvio en DCM y se lavo con agua. La capa organica se hizo pasar a traves de un cartucho separador de fases. El disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (62 mg, 97%) como una espuma amarilla. 5h (CDCla) 8,12 (1H, s), 7,58 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,347,24 (1H, m), 4,57-4,48 (1H, m), 3,99-3,77 (4H, m), 3,39 (2H, br s), 3,28 (2H, br s), 2,70 (3H, s), 1,86-1,77 (1H, m), 1,75-1,58 (2H, br s), 1,51 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,08-0,98 (2H, m), 0,91-0,73 (2H, m).
Intermedio 48
1-{8-Cloro-2-[4-(ciclopropanocarbonil)piperazin-1-il]quinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
El Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol), ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (0,16 ml, 1,1 mmol), NMP (2 ml) y DIPEA (0,38 ml, 2,2 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 140°C durante 36 h. Despues de enfriar, se anadio Et2O a la mezcla de reaccion. La capa organica se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-5% de MeOH en EtOAc, dio el compuesto del tltulo (175 mg, 86%) como una goma amarilla. 5h (CDCls) 8,00 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,62 (1H, dd, J 8,1, 1,3 Hz), 7,34-7,28 (1H, m), 5,15 (1H, br s), 4,95 (1H, br s), 3,86 (4H, br s), 3,60 (2H, br s), 3,34 (2H, br s), 1,85-1,77 (1H, m), 1,46 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,05-1,00 (2H, m), 0,80 (2H, dd, J 7,8, 3,5 Hz). LCMS (ES+) 459 (M+H)+.
Intermedio 49
(S)-{4-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il]piperazin-1-il}(ciclopropil)metanona
El Intermedio 48 (175 mg, 0,38 mmol) se disolvio en DCM (4 ml). Se anadio TFA (3 ml) y la disolucion resultante se agito durante 2 h. Los disolventes se retiraron a vaclo. El residuo se disolvio en DCM (25 ml) y se lavo con NaOH 1M (5 ml). La capa organica se hizo pasar a traves de un separador de fases y el disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (130 mg, 95%) como una goma amarilla. 5h (CDCH) 8,19 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J 7,8, 1,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J 8,0, 1,3 Hz), 7,34-7,25 (1H, m), 4,54 (1H, q, J 6,5 Hz), 3,94 (2H, br s), 3,84 (2H, br s), 3,50 (2H, br s), 3,34 (2H, br s), 2,13 (2H, br s), 1,85-1,77 (1H, m), 1,52 (3H, d, J 6,5 Hz), 1,05-0,96 (2H, m), 0,87-0,76 (2H, m).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1-(2-{4-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}-8-metilquinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 4 (150 mg, 0,47 mmol), NMP (1 ml), DIPEA (0,41 ml, 2,34 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)acetamida (161 mg, 0,94 mmol), con purificacion posterior por HPLC preparativa, dieron el compuesto del tltulo (133 mg, 62%) como una goma amarilla. MS (ES+) 456 (M+H)+.
Intermedio 51
(S)-2-{4-[3-(1-Aminoetil)-8-metilquinolin-2-il]piperazin-1-il}-N,N-dimetilacetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 30, el Intermedio 50 (133 mg, 0,29 mmol), TFA (3 ml) y DCM (4 ml) dieron el compuesto del tltulo (100 mg, 96%) como una goma amarilla. 5h (CDCh) 8,08 (1H, s), 7,55 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,43 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,27 (1H, t, J 7,9 Hz), 4,53 (1H, dd, J 13,1, 6,5 Hz), 3,33 (4H, dd, J 6,8, 3,5 Hz), 3,27 (2H, s), 3,13 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,76 (4H, t, J 5,7 Hz), 2,70 (3H, s), 2,44 (2H, br s), 1,51 (3H, d, J 6,5 Hz).
Intermedio 52
1-(8-Metil-2-{4-[2-(morfolin-4-il)-2-oxoetil]piperazin-1-il}quinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 4 (150 mg, 0,47 mmol), NMP (1 ml), DIPEA (0,41 ml, 2,34 mmol) y 1-(morfolin-4-il)-2-(piperazin-1-il)etanona (200 mg, 0,94 mmol), con purificacion posterior por HPLC preparativa, dieron el compuesto del tltulo (182 mg, 78%) como una goma amarilla. 5H (CDCh) 8,15 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,54 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,45 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,33-7,27 (1H, m), 5,12-5,06 (1H, m), 3,75-3,61 (8H, m), 3,39 (2H, s), 2,88-2,83 (8H, m), 2,70 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,43 (9H, s). LCMS (ES+) 498 (M+H)+.
Intermedio 53
(S)-2-(4-|3-(1-Aminoetil)-8-metilquinolin-2-il]piperazin-1-il}-1-(morfolin-4-il)-etanona, sal de acido clorhldrico bis
El Intermedio 52 (170 mg, 0,34 mmol) se disolvio en MeOH (3 ml). Se anadio HCl (2M en Et2O; 3 ml) y la mezcla se agito durante una noche. Los disolventes se retiraron a vaclo para dar el compuesto del tltulo (147 mg, 100%) como un solido amarillo palido. 5h (DMSO-d6) 10,16 (1H, s), 8,61-8,56 (3H, m), 7,76 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,49-7,44 (1H, m), 4,71 (1H, s), 4,50 (2H, s), 3,80-3,39 (16H, m), 2,71 (3H, s), 1,68 (3H, d, J 6,6 Hz).
Intermedio 54
1- {8-Cloro-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]quinolin-3-il}etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 11 (255 mg, 0,75 mmol), NMP (5 ml), DIPEA (0,39 ml, 2,24 mmol) y 1-(metilsulfonil)-piperazina (363 mg, 2,24 mmol) dieron el compuesto del tltulo (229 mg, 65%) como una goma amarilla. 5h (CDCla) 8,00 (1H, s), 7,72 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J 8,1, 1,3 Hz), 7,33-7,24 (1H, m), 5,12 (1H, br s), 4,92 (1H, br s), 3,75-3,67 (2H, m), 3,62-3,55 (2H, m), 3,44-3,37 (4H, m), 2,85 (3H, s), 1,47-1,43 (12H, m).
Intermedio 55
(S)-1-{8-Cloro-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]quinolin-3-il}etanamina
El Intermedio 54 (228 mg, 0,49 mmol) se disolvio en DCM (6 ml). Se anadio TFA (4 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. Los disolventes se retiraron a vaclo y la goma resultante se hizo pasar a traves de un cartucho SCX, eluyendo con 0-0,1M MeOH/NH3 en MeOH. El disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (170 mg, 96%) como una goma incolora. 5h (CDCla) 8,18 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,64 (1H, dd, J 8,1, 1,3 Hz), 7,31 (1H, t, J 7,8 Hz), 4,46 (1H, dd, J 13,0, 6,5 Hz), 3,62-3,52 (4H, m), 3,52-3,45 (4H, m), 2,84 (3H, s), 1,50 (3H, d, J 6,5 Hz).
Intermedio 56
2- (4-{3-[1-(Terc-butoxicarbonilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)acetato de (S)-etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol), NMP (2 ml), DIPEA (0,38 ml, 2,2 mmol) y 2-(piperazin-1-il)acetato de etilo (189 mg, 1,10 mmol) dieron el compuesto del tltulo (116 mg, 55%) como una goma amarilla. 5h (CDCls) 7,95 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,59 (1H, dd, J 8,1, 1,4 Hz), 7,27 (1H, t, J 7,84 Hz), 5,11 (1H, br s), 4,96 (1H, br s), 4,22 (2H, dd, J 14,3, 7,1 Hz), 3,67 (2H, d, J 11,3 Hz), 3,39-3,28 (2H, m), 3,32 (2H, s), 2,92-2,85 (2H, m), 2,83-2,74 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,43 (3H, s), 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES+) 377 (M+H)+.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2-{4-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il]piperazin-1-il}acetato de (S)-etilo, sal de hidrocloruro bis
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 53, el Intermedio 56 (232 mg, 0,50 mmol), MeOH (5 ml) y HCl 2N en Et2O (4 ml) dieron el compuesto del tltulo (240 mg, 100%) como una goma amarilla. 5h (MeOD-d4) 8,54 (1H, s), 7,95-7,87 (2H, m), 7,57-7,49 (1H, m), 4,43-4,33 (3H, m), 3,91-3,79 (6H, m), 3,71-3,48 (2H, m), 3,35 (2H, bajo MeOH), 1,83 (3H, d, J 6,7 Hz), 1,37 (3H, t, J 7,20 Hz).
Intermedio 58
1-8-Cloro-2-{4-[2-(dimetilamino)-2-oxoetil]piperazin-1-il}quinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 31, el Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol), NMP (2 ml), DIPEA (0,38 ml, 2,2 mmol) y N,N-dimetil-2-(piperazin-1-il)acetamida (188 mg, 2,50 mmol) dieron el compuesto del tltulo (165 mg, 79%) como una goma amarilla. 5h (CDCla) 7,96 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J 8,1, 1,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J 8,1, 7,5 Hz), 5,10 (1H, br s), 4,98 (1H, br s), 3,64 (2H, br s), 3,39-3,18 (2H, m), 3,32 (2H, s), 3,15 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,86-2,77 (2H, m), 2,76-2,68 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,42 (3H, s).
Intermedio 59
(S)-2-{4-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il]piperazin-1-il}-N,N-dimetilacetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 55, el Intermedio 58 (165 mg, 0,35 mmol), TFA (3 ml) y DCM (4 ml) dieron el compuesto del tltulo (126 mg, 95%) como una goma amarilla. 5H (CDCla) 8,13 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,62 (1H, dd, J 8,1, 1,3 Hz), 7,26 (1H, t, J 8,3 Hz), 4,50 (1H, dd, J 12,9, 6,5 Hz), 3,48-3,36 (4H, m), 3,28 (2H, s), 3,14 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,79-2,73 (4H, m), 1,66 (2H, br s), 1,48 (3H, d, J 6,5 Hz).
Intermedio 60
[8-Metil-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]metanol
Se agitaron (2-cloro-8-metilquinolin-3-il)metanol (200 mg, 0,97 mmol) y pirrolidina (2 ml) en un tubo sellado a 100°C durante 4 h. Despues de enfriar, la disolucion se diluyo con EtOAc y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 20% de EtOAc en isohexano, dio el compuesto del tltulo (206 mg, 88%). 5H (CDCla) 7,86 (1H, s), 7,46 (1H, d, J 8,01 Hz), 7,40 (1H, d, J 7,04 Hz), 7,13 (1H, t, J 7,50 Hz), 4,85 (2H, s), 3,72 (4H, t, J 6,36 Hz), 2,65 (3H, s),
2,12 (1H, s), 2,03-1,96 (4H, m).
Intermedio 61
[8-Metil-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]metanol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 60, (2-cloro-8-metil-quinolin-3-il)metanol (200 mg, 0,97 mmol) y morfolina (2 ml) dieron el compuesto del tltulo (200 mg, 80%). 5h (CDCh) 7,99 (1H, s), 7,57 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,48 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,35-7,26 (1H, m), 4,87 (2H, s), 3,93 (4H, t, J 4,6 Hz), 3,58 (1H, s), 3,35 (4H, t, J 4,6 Hz), 2,72 (3H, s).
Intermedio 62
(2-Cloro-8-metilquinolin-3-il)metanamina
Se trato 2-cloro-8-metilquinolina-3-carboxaldehldo (5 g, 24,6 mmol) en THF seco (75 ml) con isopropoxido de titanio(IV) (14,5 ml, 48 mmol). Despues de 5 minutos, se anadio (R)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (2,95 g, 24 mmol) en una porcion y la mezcla se agito durante 60 h. La mezcla se enfrio hasta 0°C en un bano de agua/hielo y se anadio NaBH4 (1,9 g, 48 mmol). La mezcla se agito durante 3 h y se enfrio hasta 10°C. Se anadio gota a gota MeOH (20 ml), seguido de agua (5 ml). La suspension resultante se filtro a traves de Celite y se lavo profusamente con EtOAc. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco (MgSO4) y el disolvente se retiro a vaclo. El residuo se disolvio en MeOH (20 ml) y HCl (4M en 1,4-dioxano; 30 ml). La mezcla se agito durante 2 h y, despues de retirar el disolvente a vaclo, el residuo se disolvio en DCM. La capa organica se lavo con disolucion sat. de NaHCO3, agua y salmuera, despues se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. El residuo se redisolvio en MeOH y se hizo pasar a traves de un cartucho SCX, eluyendo con 0-0,1M MeOH/NH3 en MeOH. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-5% de MeOH en EtOAc, para dar el compuesto del tltulo (3 g, 60%). 5h (DMSO-d6) 8,50 (1H, s), 7,89 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,67 (1H, d, J
7,0 Hz), 7,57 (1H, t, J 7,6 Hz), 4,00 (2H, s), 2,70 (3H, s).
5
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15
20
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30
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45
(2-Cloro-8-metilquinolin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
A una disolucion del Intermedio 62 (3 g, 14,6 mmol) en DCM (60 ml) se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (3,5 g, 16 mmol) en una porcion y la mezcla se agito durante una noche. Se anadio DIPEA (2,54 ml, 14,6 mmol) y la mezcla se agito durante 6 h adicionales. Los disolventes se retiraron a vaclo y el residuo se trituro con Et2O para dar el compuesto del tltulo (3,5 g, 78%). 5h (CDCla) 8,12 (1H, s), 7,66 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,44 (1H, t, J 7,6 Hz), 5,20 (1H, br s), 4,52 (2H, d, J 6,5 Hz), 2,76 (3H, s), 1,45 (9H, s). LCMS (ES+) 307 (M+H)+. RT 3,88 minutos (Metodo 1).
Intermedio 64
[8-Metil-2-(3-oxopiperazin-1-il)quinolin-3-il]metilcarbamato de terc-butilo
El Intermedio 63 (500 mg, 1,6 mmol), 2-oxopiperazina (820 mg, 8,2 mmol), NMP (8 ml) y DIPEA (1,4 ml, 8,2 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 130°C durante 36 h. Despues de enfriar, se anadio Et2O a la mezcla de reaccion y la capa organica se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con EtOAc, dio el compuesto del tltulo (405 mg, 67%) como una goma amarilla. 5h (CDCla) 8,00 (1H, s), 7,57 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,48 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,35-7,24 (1H, m), 6,10 (1H, s), 5,06 (1H, s), 4,51 (2H, d, J 6,1 Hz), 4,16-4,05 (2H, m), 3,50 (4H, s), 2,69 (3H, s), 1,49 (9H, s). LCMS (ES+) 371 (M+H)+. RT 3,26 minutos (Metodo 2).
Intermedio 65
4-[3-(Aminometil)-8-metilquinolin-2-il]piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 64 (390 mg, 1,1 mmol) en DCM (3 ml) se anadio TFA (3 ml) y la mezcla se agito durante 1 h. Los disolventes se retiraron a vaclo y el residuo se redisolvio en MeOH y se hizo pasar a traves de un cartucho SCX, eluyendo con 0-0,1M MeOH/NH en MeOH. El disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (280 mg, 98%). 5h (CDCH) 8,09 (1H, s), 7,58 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,47 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,31 (1H, t, J 7,6 Hz), 5,96 (1H, s), 4,13 (2H, s), 4,05 (2H, s), 3,62-3,49 (4H, m), 2,70 (3H, s), 1,56 (2H, s). LCMS (ES+) 270 (M+H)+. RT 2,17 minutos (Metodo 1).
Intermedio 66
1-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)-8-metilquinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
El Intermedio 4 (150 mg, 0,47 mmol), 1-acetilpiperazina (300 mg, 2,34 mmol), DIPEA (0,42 ml, 2,34 mmol) y NMP (3 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 140°C durante 48 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se disolvio en una mezcla 1:1 de EtOAc y Et2O (100 ml) y se lavo con salmuera saturada (3 x 25 ml). La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-100% de EtOAc en isohexano, dio el compuesto del tltulo (151 mg, 78%) como un solido blanco. LCMS (ES+) 413 (M+H)+.
Intermedio 67
(S)-1-{4-[3-(1-Aminoetil)-8-metilquinolin-2-il]piperazin-1-il}etanona
El Intermedio 66 (151 mg, 0,37 mmol) se disolvio en DCM (3 ml) y TFA (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h. El disolvente se retiro a vaclo y el aceite resultante se azeotropo con tolueno (3 x 20 ml). El residuo se disolvio en DCM y se hizo pasar a traves de una columna SCX, eluyendo con 50% de DCM en MeOH, despues 0,7M NH3 en MeOH, para dar el compuesto del tltulo (100 mg, 87%) como una goma amarilla. LCMS (ES+) 313 (M+H)+.
Intermedio 68
4-[3-(Hidroximetil)-8-metilquinolin-2-il]piperazin-2-ona
(2-Cloro-8-metilquinolin-3-il)metanol (250 mg, 1,13 mmol), 2-oxopiperazina (566 mg, 5,66 mmol), DIPEA (1 ml, 5,66 mmol) y NMP (3 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 140°C durante 24 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se disolvio en una mezcla 1:1 de EtOAc y Et2O (100 ml) y se lavo con salmuera saturada (3 x 25 ml). La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 5% de MeOH en DCM, dio el compuesto del tltulo (155 mg, 51%) como un solido blanco. LCMS (ES+) 272 (M+H)+.
(S)-1-[8-Cloro-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etanamina
Una mezcla del Intermedio 11 (0,341 g, 1,00 mmol), hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (0,431 g, 3,00 mmol) y DIPEA (0,84 ml, 5,00 mmol) en NMP (10 ml) se calento a 140°C durante 16 h. Despues de enfriar, se anadio Et2O 5 (250 ml) y la mezcla se lavo con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml). La capa organica se separo, se seco
(MgSO4), se concentro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna (SiO2, 0-100% EtOAc en isohexano) para dar un solido marron palido (0,236 g, 57%). LCMS (ES+) 412 (M+H)+. Este solido se disolvio en una mezcla de DCM (10 ml) y TFA (4 ml), y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 3 h. El disolvente se retiro a vaclo,y el residuo se disolvio en DCM-MeOH (1:1) y se hizo pasar a traves de un cartucho SCX, lavando con MeOH 10 (100 ml) y eluyendo con NH3 1M en MeOH (30 ml). El eluato se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo
(152 mg, 85%) como una goma marron palido. 5h (CDCla) 8,18 (1H, s), 7,69-7,59 (2H, m), 7,27-7,17 (1H, m), 4,47 (1H, q, J 6,45 Hz), 4,12-3,84 (4H, m), 2,55-2,41 (2H, m), 1,49 (3H, d, J 6,46 Hz), intercambio de NH2. LCMS (ES+) 312 (M+H)+.
Intermedio 70
15 (S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-3-fluoropirrolidin-41-il]quinolin-3-il}etanamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 69, el Intermedio 11 (0,341 g, 1,00 mmol), hidrocloruro de S- (+)-3-fluoropirrolidina (0,628 g, 5,00 mmol) y DIPEA (0,84 ml, 5,00 mmol) en NMP (10 ml) dieron un solido crema palido (0,238 g, 60%). LCMS (ES+) 394 (M+H)+, Este solido se disolvio en una mezcla de DCM (10 ml) y TFA (4 ml), y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 3 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se disolvio en DCM- 20 MeOH (1:1) y se hizo pasar a traves de un cartucho SCX, lavando con MeOH (100 ml) y eluyendo con NH3 1M en
MeOH (30 ml). El eluato se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (168 mg, 95%) como una goma marron palido. 5h (CDCla) 8,08 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J 7,52, 1,37 Hz), 7,57 (1H, dd, J 8,02, 1,36 Hz), 7,17 (1H, t, J 7,77 Hz), 5,50-5,43 (1H, m), 5,36-5,29 (1H, m), 4,55 (1H, q, J 6,43 Hz), 4,25 (1H, dd, J 13,12,3,81 Hz), 4,19-4,03 (2H, m), 3,90-3,80 (1H, m,), 3,73-3,66 (1H, m), 2,42-2,31 (1H, m), 2,26-2,05 (1H, m), 1,57 (3H, d, J 6,44 Hz). LCMS 25 (ES+) 294 (M+H)+,
Intermedio 71
(S)-1-1{8-Cloro-2-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etanamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 69, el Intermedio 11 (0,341 g, 1,00 mmol), hidrocloruro de R- (-)-3-fluoropirrolidina (0,628 g, 5,00 mmol) y DIPEA (0,84 ml, 5,00 mmol) en NMP (10 ml) dieron un solido crema 30 palido (0,264 g, 67%). LCMS (ES+) 394 (M+H)+, Este solido se disolvio en una mezcla de DCM (10 ml) y TFA (4 ml),
y la mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 3 h. El disolvente se retiro a vaclo, y el residuo se disolvio en DCM- MeOH (1:1) y se hizo pasar a traves de un cartucho SCX, lavando con MeOH (100 ml) y eluyendo con NH3 1M en MeOH (30 ml). El eluato se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (165 mg, 84%) como una goma marron palido. 5h (CDCh) 8,17 (1H, s), 7,66-7,56 (2H, m), 7,16 (1H, t, J 7,76 Hz), 5,46 (1H, t, J 3,72 Hz), 5,32 (1H, t, 35 J 3,73 Hz), 4,57 (1H, q, J 6,47 Hz), 4,20 (1H, dd, J 13,23, 3,73 Hz), 4,13-3,85 (3H, m), 3,81-3,74 (1H, m), 2,42-2,31 (1H, m), 2,24-2,02 (1H, m), 1,38 (3H, d, J 6,47 Hz). LCMS (ES+) 294 (M+H)+,
Intermedio 72
(S)-4-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il]-N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida, sal hidrocloruro
El Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol), N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida (173 mg, 1,1 mmol), NMP (2 ml) y 40 DIPEA (0,38 ml, 2,2 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 140°C durante 36 h. Despues de enfriar, se anadio Et2O (50 ml) a la mezcla de reaccion. La capa organica se lavo con agua (4 x 20 ml) y salmuera (20 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 0-5% de MeOH en EtOAc) dio una goma amarilla (128 mg, 63%). Este material se disolvio en MeOH (3 ml) y se anadio HCl (disolucion 2N en Et2O, 3 ml). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 45 16 h. El disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (110 mg, cuantitativo) como un solido
blanquecino. LCMS (ES+) 362 (M+H)+.
Intermedio 73
(S)-1-{4-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il]-[1,4]diazepan-1-il}etanona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 72, el Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol), 1-([1,4]diazepan-1- 50 il)etanona (0,051 ml, 1,1 mmol) y DIPEA (0,38 ml, 2,2 mmol) en NMP (2 ml) dieron una goma amarilla (154 mg, 78%). Este material se disolvio en DCM (4 ml) y se anadio TFA (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h. El disolvente se retiro a vaclo, y el residuo se disolvio en DCM-MeOH (1:1) y se hizo pasar a traves de un cartucho SCX, lavando con MeOH (100 ml) y eluyendo con NH3 1M en MeOH (30 ml). El eluato se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (100 mg, 84%) como una goma amarilla palida. 5h (CDCh) 8,16 (1H, d, J 6,85 Hz),
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7,71-7,59 (2H, m), 7,24-7,22 (1H, m), 4,46 (1H, q, J 6,46 Hz), 4,05-3,76 (3H, m), 3,72-3,46 (5H, m), 2,17-2,08 (4H, m), 2,04-1,87 (1H, m), 1,48 (3H, dd, J 6,44, 1,14 Hz), intercambio de NH2. LCMS (ES+) 346 (M+H)+.
Intermedio 74
1 -[7-Fluoro-8-metil-2-(pirrolidin-1 -il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
A una disolucion del Intermedio 27 (280 mg, 0,83 mmol) en n-butanol (3 ml) se anadieron pirrolidina (0,20 ml, 2,33 mmol) y DIPEA (0,42 ml, 2,33 mmol). La disolucion resultante se calento a 120°C durante 16 h. La mezcla se diluyo con EtOAc (50 ml) y Et2O (50 ml) y se lavo con salmuera (3 x 25 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 5-10% de Et2O en petroleo 40-60) dio el compuesto del tltulo (270 mg, 87%) como un aceite amarillo palido. LCMS (ES+) 375 (M+H)+.
Intermedio 75
(S)-2-(4-[3-(1-Aminoetil)-8-cloroquinolin-2-il]piperazin-1-il)etanol, sal hidrocloruro bis
El Intermedio 11 (700 mg, 2,05 mmol), 1-(2-hidroxietil)piperazina (1ml), n-butanol (6 ml) y DIPEA (1 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 120°C durante 4 dlas. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro sobre sllice y se purifico por cromatografla en columna (SiO2, 0-100% de EtOAc en isohexano) para dar una goma transparente (681 mg, 76%). Esta goma (670 mg, 1,54 mmol), MeOH (5 ml) y HCl (2N en Et2O, 5 ml) se combinaron y se agitaron a t.a. durante 24 h. La mezcla de reaccion se concentro para dar el compuesto del tltulo (670 mg, cuantitativo) como un solido amarillo. LCMS (ES+) 375 (M+H)+.
Intermedio 76
1-{7-Fluoro-2-[4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il]-8-metilquinolin-3-il}etilcarbamato de (S)-terc-butilo
El Intermedio 27 (500 mg, 1,48 mmol), hidrocloruro de 2-hidroxi-1-(piperazin-1-il)etanona (7,8 mmol), n-butanol (6 ml) y DIPEA (1 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 130°C durante 3 dlas. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro sobre sllice y se purifico por cromatografla en columna (SiO2, 0-100% de EtOAc en isohexano) para dar el compuesto del tltulo (43,9 mg, 6%) como una goma transparente. 5h (CDCh) 7,97 (1H, s), 7,53 (1H, dd, J 8,90, 6,02 Hz), 7,17 (1H, t, J 8,98 Hz), 5,14 (1H, s), 5,05 (1H, d, J 7,43 Hz), 4,33-4,03 (2H, m), 3,943,15 (6H, m), 3,19 (2H, br s), 2,59 (3H, d, J 2,38 Hz), 1,52-1,41 (12H, m), intercambio de OH. LCMS (ES+) 447 (M+H)+.
Intermedio 77
(S)1-{2-[(R)-3-(Acetamidometil)pirrolidin-1-il]-8-cloroquinolin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
El Intermedio 11 (700 mg, 2,05 mmol), hidrocloruro de (S)-3-(acetamidometil)pirrolidina (712 mg, 4 mmol), n-butanol (12 ml) y DIPEA (3 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 130°C durante 3 dlas. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro sobre sllice y se purifico por cromatografla en columna (SiO2, 0-100% de EtOAc en isohexano) para dar el compuesto del tltulo (243 mg, 27%) como un solido blanco y el regioisomero (189 mg) como un vidrio transparente. 5h (DMSO-d6) 8,10 (1H, s), 8,06 (1H, d, J 6,96 Hz), 7,72-7,67 (2H, m), 7,59 (1H, d, J 7,95 Hz), 7,22 (1H, t, J 7,74 Hz), 5,25-5,15 (1H, m), 3,90-3,60 (3H, m), 3,45 (1H, dd, J 10,83, 5,37 Hz), 3,16 (2H, t, J 6,46 Hz), 2,48-2,42 (1H, m), 2,13-2,01 (1H, m), 1,86 (3H, s), 1,80-1,76 (1H, m), 1,46-1,26 (12H, m). LCMS (ES+) 448 (M+H)+.
Intermedio 78
1-(2-(4-Carbamoilpiperidin-1-il)-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il]etil-carbamato de (S)-terc-butilo
El Intermedio 27 (700 mg, 2,05 mmol), amida del acido piperidina-4-carboxllico (500 mg, 3,9 mmol), n-butanol (10 ml) y DIPEA (4 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 130°C durante 13 dlas. La mezcla de reaccion se enfrio, se concentro sobre sllice y se purifico por cromatografla en columna (SiO2, 0-100% de EtOAc en isohexano) para dar el compuesto del tltulo (823 mg) como una goma transparente. LCMS (ES+) 431 (M+H)+.
Intermedio 79
1 -{7-Fluoro-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]quinolin-3-il}etilcarbamato de (S)-terc-butilo
A una disolucion del Intermedio 27 (500 mg, 1,48 mmol) en NMP (6 ml) se anadieron 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (500 mg, 3,00 mmol) y DIPEA (1,3 ml) y la disolucion resultante se calento bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se recogio en EtOAc (150 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase organica se separo, se seco (cartucho de separacion de fases) y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 20% de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del tltulo (216 mg, 31%) como un solido beige. 5h (DMSO-d6) 8,21 (1H, s), 7,74 (1H, t, J 7,54 Hz), 7,59 (1H, t, J 8,65 Hz), 7,32 (1H, t, J
9,12 Hz), 5,06-5,00 (1H, m), 3,56-3,50 (2H, m), 3,15-3,07 (2H, m), 2,96-2,90 (2H, m), 2,89-2,79 (2H, m), 2,60-2,55 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,34 (3H, d, J 7,37 Hz).
5
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(S)-1-{7-Fluoro-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]quinolin-3-il}-etanamina, sal de acido ciorhldrico bis
A una disolucion del Intermedio 79 (216 mg, 0,46 mmol) en DCM (5 ml) se anadio TFA (5 ml) y la disolucion resultante se agito a t.a. durante 15 minutos. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se disolvio en MeOH (6 ml), se coloco sobre un cartucho SCX, se lavo (MeOH) y se eluyo (amoniaco 3,5M en MeOH), seguido de concentracion a vaclo. El residuo se disolvio en MeOH y HCl (4M en 1,4-dioxano) y despues se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (186 mg, 100%) como un solido blanco. 5h (DMSO-d6) 8,54 (1H, s), 8,46 (2H, s), 7,77 (1H, dd, J 8,90, 6,26 Hz), 7,60-7,32 (1H, m), 5,08-4,75 (5H, m), 3,28 (3H, br s), 2,96 (3H, br s), 2,56 (3H, dd, J 7,54, 2,27 Hz),
I, 64 (3H, d, J 6,67 Hz).
Intermedio 81
(S)-1-{2-[(3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il]-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
A una disolucion del Intermedio 27 (500 mg, 1,48 mmol) en NMP (6 ml) se anadieron (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (340 mg, 3,00 mmol) y DIPEA (1,3 ml) y la disolucion resultante se calento a 140°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se recogio en EtOAc (150 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 0-5% de MeOH en EtOAc) dio el compuesto del tltulo (530 mg, 86%) como un solido beige. 5H (CDCl3) 7,90 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J 8,87, 6,12 Hz), 7,12 (1H, t, J 8,98 Hz), 5,04 (2H, d, J 38,75 Hz), 3,65 (1H, d, J 12,33 Hz), 3,43 (1H, d, J 12,40 Hz), 3,26 (1H, s), 3,14-3,09 (1H, m), 2,79 (1H, t, J 11,35 Hz), 2,60 (3H, d, J 2,40 Hz), 2,43 (1H, t, J
II, 28 Hz), 1,48-1,42 (13H, m), 1,15 (6H, dd, J 14,95, 6,35 Hz).
Intermedio 82
(S)-1-{2-[(3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il]-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il}-etanamina, sal de acido clorhldrico bis
A una disolucion del Intermedio 81 (530 mg, 1,27 mmol) en DCM (5 ml) se anadio TFA (5 ml) y la solucion resultante se agito a t.a. durante 0,25 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se disolvio en MeOH (6 ml), se coloco sobre un cartucho SCX, se lavo (MeOH) y se eluyo (amoniaco 3,5M en MeOH). El eluato se evaporo a vaclo y el residuo se disolvio en MeOH y HCl (4M en 1,4-dioxano, 10 ml). El disolvente se evaporo a vaclo para dar el compuesto del tltulo (448 mg, 100%) como un solido blanco. 5h (DMSO-d6) 9,76 (1H, d, J 10,25 Hz), 8,99 (1H, d, J 11,52 Hz), 8,61 (1H, s), 8,52 (3H, s), 7,82 (1H, dd, J 8,95, 6,22 Hz), 7,44 (1H, t, J 9,12 Hz), 4,76-4,70 (1H, m), 3,65-3,59 (2H, m), 3,57 (2H, s), 3,13-3,01 (2H, m), 2,57-2,54 (3H, m), 1,64 (3H, t, J 6,49 Hz), 1,33 (6H, 2 x d, J 6,26 Hz).
Intermedio 83
(S)-1-[7-Fluoro-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-8-metilquinolin-3-il]etanamina, sal de acido clorhldrico
A una disolucion del Intermedio 27 (500 mg, 1,48 mmol) en NMP (6 ml) se anadieron 1-isopropilpiperazina (379 mg,
3,00 mmol) y DIPEA (1,3 ml) y la disolucion resultante se calento en un tubo sellado a 140°C durante 64 h. La mezcla de reaccion se recogio en EtOAc (150 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase organica se separo, se seco (cartucho de separacion de fases) y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 0-5% de MeOH en EtOAc) dio un solido blanquecino (450 mg, 71%). A una disolucion de este material (450 mg, 1,05 mmol) en DCM (5 ml) se anadio TFA (5 ml) y la disolucion resultante se agito a t.a. durante 15 minutos. Los disolventes se retiraron a vaclo y el residuo se disolvio en MeOH (6 ml) y se
coloco sobre un cartucho SCX, se lavo (MeOH), se eluyo (amoniaco 3,5M en MeOH) y se concentro a vaclo. El
residuo se redisolvio en MeOH y HCl (4M en 1,4-dioxano) y se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (380 mg, 100%) como un solido blanco. 5h (DMSO-d6) 10,89 (1H, s), 8,58 (3H, s), 7,82 (1H, dd, J 8,94, 6,24 Hz), 7,44 (1H, t, J 9,12 Hz), 7,23 (1H, t, J 50,95 Hz), 4,89-4,59 (6H, m), 3,69-3,59 (2H, m), 3,50 (4H, t, J 11,46 Hz), 3,40 (1H, t, J 9,64 Hz), 3,29 (1H, s), 2,57 (3H, d, J 2,22 Hz), 1,66 (3H, t, J 6,59 Hz), 1,36 (6H, d, J 6,57 Hz).
Intermedio 84
(S)-1-{4-[3-(1-Aminoetil)-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il]piperazin-1-il}-2,2-dimetilpropan-1-ona, sal de acido clorhldrico
A una disolucion del Intermedio 27 (500 mg, 1,48 mmol) en NMP (6 ml) se anadieron 2,2-dimetil-1-(piperazin-1- il)propan-1-ona (500 mg, 3,00 mmol) y DIPEA (1,3 ml) y la disolucion resultante se calento a 140°C durante 16 h. La mezcla de reaccion se recogio en EtOAc (150 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase organica se separo, se seco (cartucho de separacion de fases) y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 10-20% de EtOAc en isohexano) dio un solido beige (460 mg, 66%). A una disolucion de este material (460 mg, 0,97 mmol) en DCM (6 ml) se anadio TFA (3 ml) y la disolucion resultante se agito a t.a. durante 15 minutos. Los disolventes se retiraron a vaclo y el residuo se disolvio en MeOH (6 ml) y se
coloco sobre un cartucho SCX, se lavo (MeOH), se eluyo (amoniaco 7M en MeOH) y se concentro a vaclo. El
residuo se redisolvio en MeOH y HCl (4M en 1,4-dioxano). El disolvente se evaporo a vaclo para dar el compuesto del tltulo (397 mg, 100%) como un solido blanco. 5h (CDCla) 8,11 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,86, 6,07 Hz), 7,15 (1H, t,
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J 9,00 Hz), 4,51 (1H, q, J 6,50 Hz), 3,87 (4H, t, J 5,05 Hz), 3,39-3,26 (4H, m), 2,60 (3H, d, J 2,39 Hz), 1,50 (3H, d, J 6,49 Hz), 1,34 (9H, s), intercambio de NH2.
Intermedio 85
(R,E)-N-[(8-Bromo-2-cloroquinolin-3-il)metiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 1, 8-bromo-2-cloro-quinolina-3-carbaldehldo (280 mg, 1,04 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (125 mg, 1,04 mmol) e isopropoxido de titanio (0,61 ml, 2,08 mmol) dieron el compuesto del tltulo (335 mg, 87%) como un solido amarillo. 5h (CDCl3) 9,12 (1H, s), 8,82 (1H, s), 8,15 (1H, dd, J 7,52, 1,31 Hz), 7,92 (1H, dd, J 8,17, 1,30 Hz), 7,52-7,44 (1H, m), 1,33 (9H, s).
Intermedio 86
(R,E)-N-[(2-Cloro-5-fluoro-8-metilquinolin-3-il)metiliden]-2-metilpropano-2-sulfinamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 1, 2-cloro-5-fluoro-8-metilquinolina-3-carbaldehldo (800 mg, 3,57 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propano-sulfinamida (430 mg, 3,57 mmol) e isopropoxido de titanio (2,1 ml, 7,14 mmol) dieron el compuesto del tltulo (1,1 g, 94%) como un solido amarillo. 5h (CDQ3) 9,12 (1H, s), 9,05 (1H, s), 7,62-7,56 (1H, m), 7,18 (1H, dd, J 9,35, 8,00 Hz), 2,73 (3H, s), 1,33 (9H, s).
Intermedio 87
(R)-N-[(S)-1-(8-Bromo-2-cloroquinolin-3-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 2, el Intermedio 85 (305 mg, 0,82 mmol) y bromuro de metilmagnesio (0,55 ml, 1,64 mmol, 3,0M en Et2O), despues de purification por cromatografla en columna (SiO2, 80% de EtOAc en isohexano), dieron el compuesto del tltulo (120 mg, 38%) como un solido blanquecino. 5h (CDCh) 8,24 (1H, s), 8,05 (1H, dd, J 7,51, 1,31 Hz), 7,78 (1H, dd, J 8,14, 1,31 Hz), 7,42 (1H, t, J 7,82 Hz), 5,16-5,09 (1H, m), 3,48-3,43 (1H, m), 1,71 (3H, d, J 6,75 Hz), 1,25 (9 H, s).
Intermedio 88
(R)-N-[(S)-1-(2-Cloro-5-fluoro-8-metilquinolin-3-il)etil]-2-metilpropano-2-sulfinamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 2, el Intermedio 86 (1,1 g, 3,36 mmol) y bromuro de metilmagnesio (2,2 ml, 6,72 mmol, 3,0M en Et2O), despues de la purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 40-60% de EtOAc en petroleo 40-60), dieron el compuesto del tltulo (485 mg, 42%) como un solido crema. 5H (CDCl3) 8,46 (1H, s), 7,47 (1H, t, J 6,93 Hz), 7,12 (1H, t, J 8,76 Hz), 5,18-5,10 (1H, m), 3,46 (1H, d, J 4,33 Hz), 2,71 (3H, s), 1,69 (3H, d, J 6,69 Hz), 1,26 (9H, s).
Intermedio 89
1-(8-Bromo-2-cloroquinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
A una disolucion del Intermedio 87 (120 mg, 0,31 mmol) en MeOH (3 ml) se anadio HCl (0,8 ml, 3,08 mmol, 4M en
1,4-dioxano) y la mezcla se agito a t.a. durante 30 minutos. El disolvente se retiro a vaclo para dar un aceite incoloro viscoso (110 mg). Este aceite se disolvio en DCM seco (10 ml) y se trato con TEA (0,2 ml, 1,54 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (101 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reaction se agito a t.a. durante una noche. Se anadieron mas dicarbonato de di-terc-butilo (20 mg) y TEA (0,1 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante una noche. Se anadio agua (20 ml), y la mezcla se extrajo con DCM (50 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4) y se filtro, y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 25% de EtOAc en petroleo 40-60) dio el compuesto del tltulo (105 mg, 88%) como un solido blanco. 5h (CDQ3) 8,12 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J 7,49, 1,31 Hz), 7,77 (1H, dd, J 8,14, 1,31 Hz), 7,40 (1H, t, J 7,81 Hz), 5,25-5,05 (2H, m), 1,41 (12H, br s).
Intermedio 90
1-(2-Cloro-5-fluoro-8-metilquinolin-3-il)etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 89, el Intermedio 88 (480 mg, 1,40 mmol) y HCl (3,5 ml, 14 mmol, 4M en 1,4-dioxano) en MeOH (3 ml), seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (475 mg, 2,18 mmol) y TEA (1 ml, 7,26 mmol), dieron el compuesto del tltulo (400 mg, 81%) como un solido blanco. 5h (CDCh) 8,34 (1H, s), 7,45 (1H, t, J 6,94 Hz), 7,10 (1H, dd, J 9,63, 7,96 Hz), 5,25-5,15 (1H, m), 5,08 (1H, br s), 2,70 (3H, s), 1,54 (3H, d, J 9,6 Hz), 1,43 (9H, s).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1-[8-Bromo-2-(3-oxopiperazin-1-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
A una disolucion del Intermedio 89 (100 mg, 0,26 mmol) en NMP (3 ml) se anadieron piperazin-2-ona (130 mg, 1,3 mmol) y DIPEA (0,23 ml, 1,3 mmol) y la mezcla se calento a 140°C en un tubo sellado durante una noche. Se anadio agua (20 ml), despues la mezcla se extrajo con EtOAc (80 ml) y se lavo con agua (4 x 20 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 80% de EtOAc en isohexano) dio el compuesto del tltulo (75 mg, 64%) como un solido espumoso blanquecino. 5h (CDCla) 8,02 (1H, s), 7,93 (1H, dd, J 7,48, 1,31 Hz), 7,68 (1H, dd, J 8,01, 1,30 Hz), 7,29-7,22 (1H, m), 6,38 (1H, s), 5,15-5,05 (2H, m), 4,36 (1H, d, J 17,65 Hz), 4,04 (1H, d, J 17,66 Hz), 3,95-3,88 (1H, m), 3,77-3,70 (1H, m), 3,50-3,35 (2H, m), 1,50-1,35 (12H, m).
Intermedio 92
1-[5-Fluoro-8-metil-2-(3-oxopiperazin-1-il)quinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 91, el Intermedio 90 (200 mg, 0,59 mmol), piperazin-2-ona (295 mg, 2,95 mmol) y DIPEA (0,53 ml, 2,95 mmol) en NMP (3 ml) dieron el compuesto del tltulo (139 mg, 59%) como un solido lila. 5h (CDCla) 8,26 (1H, s), 7,37 (1H, t, J 7,01 Hz), 6,99 (1H, t, J 8,85 Hz), 5,97 (1H, s), 5,18-5,10 (1H, m), 5,05-4,90 (1H, m), 4,30 (1H, d, J 17,6 Hz), 3,95 (1H, d, J 17,2 Hz), 3,95-3,85 (1H, m), 3,88 (1H, s), 3,68-3,60 (1H, m), 3,43-3,35 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1,45-1,41 (12H, m).
Intermedio 93
1-[2-(4-Acetamidopiperidin-l-il)-8-cloroquinolin-3-il]etilcarbamato de (S)-terc-butilo
De manera similar, el Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol), 4-(acetilamino)piperidina (311 mg, 2,19 mmol) y DIPEA (0,39 ml, 2,19 mmol) en NMP (3 ml) dieron el compuesto del tltulo (144 mg, 73%) como un solido blanquecino. 5h (CDCh) 7,95 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J 7,6, 1,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J 8,0, 1,2 Hz), 7,27 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,45-5,40 (1H, m), 5,12-5,03 (1H, m), 4,93-4,86 (1H, m), 4,10-4,00 (1H, m), 3,81-3,76 (1H, m), 3,64-3,57 (1H, m), 3,38-3,30 (1H, m), 3,06-2,97 (1H, m), 2,16-2,04 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,86-1,77 (1H, m), 1,67-1,56 (1H, m), 1,48-1,38 (12H, m).
Intermedio 94
(S)-1-{2-[(R)-3-Acetamidopirrolidin-1-il]-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il}etilcarbamato de terc-butilo
De manera similar, el Intermedio 27 (150 mg, 0,44 mmol), 3-(R)-(+)-acetamidopirrolidina (283 mg, 2,21 mmol) y DIPEA (0,4 ml, 2,21 mmol) en NMP (2 ml) dieron el compuesto del tltulo (173 mg, 91%) como un solido blanco. 5h (CDCh) 7,90 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J 8,80, 6,19 Hz), 7,05 (1H, t, J 8,99 Hz), 6,22-6,12 (1H, m), 5,30-5,20 (1H, m), 4,83-4,75 (1H, m), 4,65-4,58 (1H, m), 3,86-3,76 (2H, m), 3,78-3,66 (1H, m), 3,75-3,60 (2H, m), 2,55 (3H, d, J 2,32 Hz), 2,32-2,22 (1H, m), 1,99 (3H, s), 1,50-1,40 (13H, m).
Intermedio 95
(S)-4-[3-(1-Aminoetil)-8-bromoquinolin-2-il]piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 91 (75 mg, 0,17 mmol) en DCM (3 ml) se anadio TFA (1 ml) y la reaccion se agito a t.a. durante 60 minutos. La mezcla se diluyo con DCM (20 ml) y hielo antes de ser basificada con disolucion de NaOH 2M. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 40 ml), despues las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El disolvente se evaporo a vaclo para dar el compuesto del tltulo (35 mg, 60%) como un aceite amarillo palido. 5h (CDCh) 8,23 (1H, s), 7,93 (1H,dd, J 7,6,1,2 Hz), 7,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,26 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,10-6,05 (1H, m), 4,57-4,52 (1H, m), 4,16 (1H, d, J 17,6 Hz), 4,10 (1H, d, J 17,6 Hz), 3,80-3,55 (4H, m), 1,54 (3H, d, J 6,8 Hz), intercambio de NH2.
Intermedio 96
(S)-4 [3-(1-Aminoetil)-5-fluoro-8-metilquinolin-2-il]piperazin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 95, el Intermedio 92 (130 mg, 0,32 mmol) y TFA (1 ml) en DCM (3 ml) dieron el compuesto del tltulo (76 mg, 78%) como una espuma pegajosa blanquecina. 5h (CDCH) 8,42 (1H, s), 7,36 (1H, t, J 7,01 Hz), 6,98 (1H, dd, J 9,75, 7,92 Hz), 6,02 (1H, s), 4,50 (1H, q, J 6,53 Hz), 4,11 (2H, s), 3,72-3,64 (1H, m), 3,61-3,51 (3H, m), 2,63 (3H, s), 1,52 (3H, d, J 6,4 Hz), intercambio de NH2.
Intermedio 97
N[(R)-1-{3-[(S)-1-Aminoetil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}pirrolidin-3-il]-acetamida
Una disolucion del Intermedio 94 (170 mg, 0,40 mmol) y HCl (1,0 ml, 3,95 mmol, 4M en 1,4-dioxano) en 1,4-dioxano (6 ml) se agito a t.a. durante una noche. El disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (200 mg,
cuantitativo) como un solido crema. 5h (MeOD-d4) 8,49 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J 8,84, 5,65 Hz), 7,26 (1H, t, J 9,08 Hz),
5,00 (1H, q, J 6,73 Hz), 4,51-4,44 (1H, m), 4,15-3,98 (3H, m), 3,85 (1H,dd, J 10,21, 5,59 Hz), 2,49 (3H, d, J 2,08 Hz), 2,38-2,28 (1H, m), 2,16-2,07 (1H, m), 1,91 (3H, s), 1,71 (3H, d, J 6,69 Hz).
Intermedio 98
5 (S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il]etanamina
Una disolucion del Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol), (R)-2-(metoximetil)-pirrolidina (0,082 ml, 0,66 mmol) y DIPEA (0,39 ml, 2,2 mmol) en NMP (2 ml) se calento a 140°C durante 20 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de EtOAc y Et2O (200 ml) y se lavo con salmuera saturada (3 x 30 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 5-10% de 10 EtOAc en isohexano) dio un solido blanquecino (174 mg, 94%), LCMS (ES+) 420, 422 (M+H)+. Al solido blanquecino (174 mg, 0,415 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se anadio TFA (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se azeotropo con tolueno. La cromatografla de intercambio ionico (cartucho SCX eluyendo con NH3 0,35M en MeOH) dio el compuesto del tltulo (95 mg, 72%) como un solido amarillo. 5h (CDCla) 7,98 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J 7,51,1,31 Hz), 7,57 (1H, d, J 8,02 Hz), 7,17 (1H, t, J 7,76 Hz), 5,0015 4,92 (1H, m), 4,48 (1H, q, J 6,43 Hz), 3,86-3,77 (1H, m), 3,69 (1H, dd, J 9,61, 3,29 Hz), 3,60 (1H, dd, J 9,61, 5,88
Hz), 3,38-3,27 (1H, m), 3,34 (3H, s), 2,25-2,16 (1H, m), 2,08-1,84 (5H, m), 1,60 (3H, d, J 6,40 Hz).
Intermedio 99
(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etanamina
Una disolucion del Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol), (S)-2-(metoximetil)-pirrolidina (0,082 ml, 0,66 mmol) y DIPEA 20 (0,39 ml, 2,2 mmol) en NMP (2 ml) se calento a 140°C durante 20 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en
una mezcla 1:1 de EtOAc y Et2O (200 ml) y se lavo con salmuera saturada (3 x 30 ml). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2, 5-10% de EtOAc en isohexano) dio un solido blanquecino (150 mg, 81%). LCMS (ES+) 420, 422 (M+H)+. Al solido blanquecino (150 mg, 0,358 mmol) disuelto en DCM (5 ml) se anadio TFA (2 ml). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h, se 25 concentro a vaclo y se azeotropo con tolueno. La cromatografla de intercambio ionico (cartucho SCX eluyendo con NH3 0,35M en MeOH) dio el compuesto del tltulo (107 mg, 94%) como un solido amarillo. 5h (CDCl3) 8,18 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J 7,60,1,20 Hz), 7,58 (1H, dd, J 7,60, 1,20 Hz), 7,15 (1H, t, J 7,76 Hz), 4,96-4,88 (1H, m), 4,56 (1H, q, J 6,47 Hz), 3,83-3,72 (2H, m), 3,53-3,41 (2H, m), 3,38 (3H, s), 2,29-2,16 (1H, m), 2,06-1,99 (1H, m), 1,96-1,82 (2H, m), 1,70-1,54 (2H, m), 1,31 (3H, d, J 6,40 Hz).
30 Intermedio 100
N-[(2,8-Dicloroquinolin-3-il)metil]-2-metilpropano-2-sulfinamida
Una disolucion del Intermedio 8 (3,15 g, 9,6 mmol) en THF seco (45 ml) se enfrio hasta 5°C y se trato con borohidruro de sodio (400 mg, 10,6 mmol) en porciones. Se dejo que la reaccion alcanzara la t.a., se agito durante 16 h, se enfrio hasta 10°C y se anadio MeOH (10 ml) gota a gota. La mezcla se repartio entre EtOAc (100 ml) y agua 35 (30 ml) y la capa organica se lavo con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se separo y se seco (cartucho de separacion
de fases). El disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (3,17 g, 100%). 5h (CDCla) 8,25 (1H, s), 7,85-7,74 (2H, m), 7,53-7,46 (1H, m), 4,65-4,52 (2H, m), 3,77 (1H, t, J 6,42 Hz), 1,27-1,18 (9H, m).
Intermedio 101
(2,8-Dicloroquinolin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
40 El Intermedio 100 (3,17 g, 9,6 mmol) se disolvio en MeOH (20 ml) y se anadio HCl 4M en 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla se agito durante 2 h y el disolvente se retiro a vaclo. El residuo se recogio en MeOH y se coloco sobre un cartucho SCX, se lavo (MeOH) y se eluyo con NH3 3,5M en MeOH. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se disolvio en DCM (20 ml) y se trato con dicarbonato de di-terc-butilo (850 mg, 3,9 mmol). La mezcla se agito durante 5 minutos antes de la adicion gota a gota de DIPEA (460 mg, 3,5 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 16 45 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se trituro con Et2O para dar el compuesto del tltulo (785 mg, 27%) como un solido amarillo. 5h (CDCH) 8,18 (1H, s), 7,82 (1H, d, J 7,55 Hz), 7,75 (1H, d, J 8,17 Hz), 7,48 (1H, t, J 7,85 Hz), 5,21 (1H, s), 4,54 (2H, d, J 6,41 Hz), 1,45 (9H, s).
Intermedio 102
[8-Cloro-2-(3-oxopiperazin-1-il)quinolin-3-il]metilcarbamato de terc-butilo
50 El Intermedio 101 (785 mg, 2,4 mmol), piperazin-2-ona (963 mg, 9,6 mmol), NMP (10 ml) y DIPEA (2,15 ml, 12,0 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron hasta 130°C durante 16 h. Despues la mezcla de reaccion se enfrio y se repartio entre EtOAc (100 ml) y agua (20 ml). La capa organica se lavo con agua (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se separo, se seco (MgSO4) y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna (SiO2 5% de MeOH en DCM) dio el compuesto del tltulo (550 mg, 59%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
8,13 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,89-7,81 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,42 (1H, t, J 7,80 Hz), 4,33 (2H, d, J 5,83 Hz), 3,97 (2H, s), 3,51 (2H, d, J 5,37 Hz), 3,42-3,40 (2H, m), 1,45 (9H, s).
Intermedio 103
4-[3-(Aminometil)-8-cloroquinolin-2-il]piperazin-2-ona
El Intermedio 102 (520 mg, 1,3 mmol) en DCM (16 ml) se trato con TFA (4 ml) y se agito durante 30 minutos. Los disolventes se retiraron a vaclo y el residuo se redisolvio en MeOH y se hizo pasar a traves de un cartucho SCX eluyendo con NH3 7M/MeOH. El disolvente se retiro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (200 mg, 53%). 5h (CDCla) 8,16 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 7,53, 1,33 Hz), 7,64 (1H, dd, J 8,09, 1,35 Hz), 7,30 (1H, t, J 7,80 Hz), 5,92 (1H, s), 4,19 (2H, s), 4,05 (2H, s), 3,74 (2H, t, J 5,33 Hz), 3,67 (2H, d, J 5,57 Hz), intercambio de NH2.
Ejemplo 1
6-Metil-N-{(S)-1-[8-metil-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
A una disolucion del Intermedio 5 (97 mg, 0,26 mmol) en DCM (2 ml) se anadio TFA (2 ml) y la disolucion resultante se agito a t.a. durante 2 h. Los disolventes se retiraron a vaclo y el residuo se redisolvio en n-butanol (3 ml). Se anadieron DIPEA (0,42 ml, 2,33 mmol) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (102 mg, 0,71 mmol) y la disolucion resultante se calento en un microondas a 150°C durante 1 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se redisolvio en DCM (20 ml) y la mezcla se lavo con agua (2 x 5 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (74 mg, 75%) como un solido blanco. 5h (CDCla) 7,96 (s, 1H), 7,52 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J 7,0 Hz, 1H), 5,38-5,68 (m, 2H), 4,90-5,10 (m, 2H), 3,95-4,03 (m, 2H), 3,84-3,91 (m, 2H), 3,54-3,86 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,11-2,34 (m, 3H), 1,51 (s, 3H). LCMS (ES+) 380 (M+H)+. RT 4,24 minutos (Metodo 11); RT 23,3 minutos (Metodo 7).
Ejemplo 2
6-Metil-N-{(S)-1-[8-metil-2(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
El compuesto del tltulo se preparo de una manera similar al Ejemplo 1, usando el Intermedio 6, y se obtuvo como un solido blanco (51 mg, 60%) despues de la purificacion por HpLC preparativa. 5h (CDCH) 7,88 (s, 1H), 7,45 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J 7,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J 8,0, 7,0 Hz, 1H), 5,60 (q, J 6,3 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,91-2,08 (m, 4H), 1,48 (d, J 6,3 Hz, 3H). LCMS (ES+) 364 (M+H)+. RT 2,22 minutos (Metodo 12).
Ejemplo 3
4-{3-[(S)-1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}-piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 7 (75 mg, 0,26 mmol) en n-butanol (2,0 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-6-metil-
[1.3.5] triazina (76 mg, 0,52 mmol) y DIPEA (0,08 ml, 0,6 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 160°C en un microondas durante 1 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna (SiO2, 4% MeOH en DCM) para dar el compuesto del tltulo (28 mg, 24%) como un solido marron claro. 5h (CDCy 8,02 (s, 1H), 7,47 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,41 (d, J 6,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J 6,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J 6,8 Hz, 1H), 5,35-5,60 (m, 2H),
5,05 (d, J 17,2 Hz, 1H), 4,73 (d, J 17,2 Hz, 1H), 4,17-4,28 (m, 1H), 3,95-4,09 (br m, 1H), 3,45-3,58 (br m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20 (br s, 2H), 1,37 (d, J 6,8 Hz, 3H). LCMS (ES+) 393 (M+H)+. RT 3,32 minutos (Metodo 12).
Ejemplo 4
N2-[(S)-1-{8-Cloro-2[(S)-3-metilmorfolin-4-il]quinolin-3-il}etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Una disolucion/suspension del Intermedio 13 (35 mg, 0,09 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (18 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,46 mmol) en n-butanol (1,5 ml) se calento a 120°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (14 mg, 38%) como un solido blanquecino. 5h (MeOD-d4) 8,27 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,76 (2H, t), 7,38 (1H, t), 5,66 (1H, m),
4,05-3,98 (1H, m), 3,94-3,81 (3H, m), 3,46 (1H, m), 3,35 (2H, bajo MeOD), 1,60 (3H, d), 1,15 (3H, d) (3 NH ausente, 2H morfo bajo MeOH). LCMS (ES+) 400 (M+H)+. RT 2,63 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 5
N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-3-metilmorfolin-4-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 4, el Intermedio 13 (35 mg, 0,09 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-
[1.3.5] triazina (20 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,46 mmol) en n-butanol (1,5 ml) dieron el compuesto del tltulo (26 mg, 68%) como un solido blanquecino. 5h (MeOD-d4) 8,29 (1H, m), 7,75 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,37 (1H, m), 5,67
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(1H, q, J 6,8 Hz), 4,02 (1H, s), 3,94-3,81 (3H, m), 3,50 (1H, s), 3,35 (2H, bajo MeOH), 2,21 (3H, s), 1,59 (3H, s), 1,20 (3H, m). LCMS (ES+) 412 (M+H)+. RT 3,22 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 6
N-[(S)-1-{3-[(S)-1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}pirrolidin-3-il]acetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, el Intermedio 16 (80 mg, 0,19 mmol), DCM (2 ml) y TFA (2 ml) dieron la amina intermedia. Esta se disolvio en n-butanol (2 ml). Se anadieron DIPEA (0,65 ml, 3,75 mmol) y 2- amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (163 mg, 1,13 mmol), para dar el compuesto del tltulo (16 mg, 20%) como un solido. 5h (MeOD-d4) 8,03 (1H, s), 7,50 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,39 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,15 (1H, t, J 7,5 Hz), 5,68 (1H, m), 4,45-4,36 (1H, m), 4,12-3,93 (2H, m), 3,75-3,64 (2H, m), 2,72-2,58 (3H, m), 2,38-2,30 (1H, m), 2,36-2,05 (3H, m), 1,99 (4H, m), 1,47 (3H, d, J 6,8 Hz). LCMS (ES+) 421 (M+H)+. RT 2,75 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 7
(S)-6-Metil-N2-{1-[8-metil-2-(tiomorfolin-4-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 1, el Intermedio 17 (80 mg, 0,21 mmol), DCM (2 ml) y TFA (2 ml) dieron la amina intermedia. Esta se disolvio en NMP (2 ml). Se anadieron DIPEA (0,18 ml, 1,0 mmol) y 2-amino- 4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (45 mg, 0,31 mmol), para dar el compuesto del tltulo (16 mg, 20%) como un solido. 5h (DMSO-d6) (a 125°C) 8,24 (1H, s), 7,62 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,49 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,34-7,29 (1H, m), 7,11 (1H, d), 6,02 (2H, s), 5,57-5,50 (1H, m), 3,86 (2H, m), 3,51 (2H, m), 3,00-2,93 (2H, m), 2,91-2,80 (2H, m), 2,71 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,48 (3H, d, J 6,8 Hz). LCMS (ES+) 396 (M+H)+. RT 21,23 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 8
(S)-6-Metil-N2-{1-[8-cloro-2-(1, 1 -dioxotiomorfolin-4-il)4-quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
El Intermedio 18 (55 mg, 0,12 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (1 ml). Se anadio HCl (4M en 1,4-dioxano; 0,62 ml) y la disolucion resultante se agito durante una noche. El disolvente se retiro a vaclo. La amina bruta resultante se disolvio en NMP (1 ml). Se anadieron DIPEA (0,22 ml, 1,25 mmol) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (91 mg, 0,63 mmol) y la mezcla se calento bajo irradiacion de microondas hasta 150°C durante 1 h. Despues de enfriar, los disolventes se retiraron a vaclo. El material bruto se disolvio en DCM y la capa organica se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (4,6 mg, 8%) como un solido. 5H (DMSO-d6) 8,39 (1H, s), 7,81 (2H, d, J 7,8 Hz), 7,46-7,41 (1H, m), 6,12 (2H, s), 5,50 (1H, d, J 7,2 Hz), 4,10-4,05 (2H, m), 3,96-3,90 (2H, m), 3,53-3,48 (2H, m), 3,35-3,31 (1H, m), 2,52 (2H, bajo DMSO), 2,13 (3H, s), 1,50 (3H, d, J 6,8 Hz). LCMS (ES+) 448 (M+H)+. RT 2,29 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 9
(S)-N-(1-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperidin-4-il)metanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 8, el Intermedio 19 (266 mg, 0,55 mmol), 1,4-dioxano (1 ml) y HCl (4M en 1,4-dioxano; 2,75 ml) dieron la amina intermedia. Esta se disolvio en NMP (3 ml), y se anadieron DIPEA (0,96 ml, 5,5 mmol) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (399 mg, 2,75 mmol), para dar el compuesto del tltulo (37 mg, 13%) como un solido. 5h (DMSO-d6) 8,26 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,82-7,74 (2H, m), 7,36-7,42 (1H, m), 7,20 (1H, dd, J 15,5, 7,2 Hz), 6,65 (1H, s), 6,33 (1H, s), 5,47-5,35 (1H, m), 4,30 (1H, d, J 12,6 Hz), 4,08 (1H, d, J 12,9 Hz), 3,63 (2H, d), 3,00 (3H, s), 2,79 (2H, m), 2,18-2,08 (2H, m), 2,06 (2H, m), 1,88 (1H, d), 1,66 (1H, d, J 12,6 Hz), 1,42-1,35 (3H, m). LCMS (ES+) 491 (M+H)+. RT 2,93 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 10
(S)-N-(1-{3-[1-4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}-piperidin-4-il)metanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 8, el Intermedio 19 (266 mg, 0,55 mmol), 1,4-dioxano (1 ml) y HCl (4M en 1,4-dioxano; 2,75 ml) dieron la amina intermedia. Esta se disolvio en NMP (3 ml), y se anadieron DIPEA (0,96 ml, 5,5 mmol) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (358 mg, 2,75 mmol), para dar el compuesto del tltulo (22 mg, 13%) como un solido. 5h (DMSO-d6) 8,26 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,96 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,79 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,427,35 (1H, m), 7,18 (1H, m), 5,45-5,32 (1H, m), 4,15-3,96 (1H, m), 3,62 (1H, m), 3,42 (1H, m), 3,26 (2H, m), 3,00 (3H, s), 2,86-2,74 (1H, m), 2,11 (2H, m), 1,98 (1H, s), 1,85 (1H, m), 1,66 (1H, m), 1,42 (3H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 477 (M+H)+. RT 2,52 minutos (Metodo 2).
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Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 8, el Intermedio 20 (193 mg, 0,45 mmol), 1,4-dioxano (1 ml) y HCl (4M en 1,4-dioxano; 2,25 ml) dieron la amina intermedia. Esta se disolvio en NMP (2,5 ml), y se anadieron DIPEA (0,78 ml, 4,5 mmol) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (293 mg, 2,25 mmol). La purification por HPLC preparativa seguido de cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-5% de MeOH en dCm, dio el compuesto del tltulo (15 mg, 19%). 5h (DMSO-d6) 8,34-8,27 (1H, m), 8,06-7,95 (2H, m), 7,85-7,81 (3H, m), 7,47-7,39 (1H, m), 5,50-5,39 (1H, m), 3,82-3,64 (7H, m), 3,24-3,02 (2H, m), 2,11 (3H, s), 1,43 (3H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 427 (M+H)+,RT 15,55 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 12
(S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)etanona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 6, el Intermedio 20 (193 mg, 0,45 mmol), 1,4-dioxano (1 ml) y HCl (4M en 1,4-dioxano; 2,25 ml) dieron la amina intermedia. Esta se redisolvio en NMP (2,5 ml), y se anadieron DIPEA (0,78 ml, 4,5 mmol) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (293 mg, 2,25 mmol), para dar el compuesto del tltulo (33 mg, 17%). 5h (DMSO-d6) 8,35 (1H, s), 7,79-7,75 (2H, m), 7,41-7,36 (1H, m), 7,22 (1H, d, J 8,2 Hz), 6,11 (2H, s), 5,61-5,54 (1H, m), 3,86-3,78 (2H, m), 3,75-3,64 (5H, m), 3,34- 3,26 (2H, m) 2,51 (2H, m), 2,16-2,05 (3H, m), 1,52-1,46 (3H, m). LCMS (ES+) 441 (M+H)+. RT 2,78 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 13
(S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 7 (100 mg, 0,35 mmol) en n-butanol (2,0 ml) se anadio 2-amino-4-cloro-
[1.3.5] triazina (50 mg, 0,37 mmol) y DIPEA (0,1 ml, 0,7 mmol). La mezcla de reaction se calento a 100° C durante una noche. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (6 mg, 5%) como un solido blanquecino. 5h (CDCla) 8,11 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,44 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,31-7,21 (1H, m), 6,23-6,05 (2H, m), 5,41 (1H, m), 5,12 (1H, d, J 17,5 Hz), 4,67 (1H, d, J 17,4 Hz), 4,32-4,22 (1H, m), 4,11-4,02 (1H, m), 3,60-3,45 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,79 (2H, s), 1,40 (3H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 379 (M+H)+. RT 14,58 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 14
(S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 30 (120 mg, 0,39 mmol) en n-butanol (2,5 ml) se anadio 2-amino-4-cloro-
[1.3.5] triazina (95 mg, 0,79 mmol) y DIPEA (0,14 ml, 0,79 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 120°C bajo irradiation de microondas durante 1 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa seguido de cromatografla sobre una columna SCX, eluyendo con NH3 1m en MeOH, para dar el compuesto del tltulo (20 mg, 13%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,37-8,28 (1H, m), 8,20 (1H, d, J 7,3 Hz), 8,13 (1H, s),
8,06-7,97 (1H, m), 7,90-7,77 (2H, m), 7,44-7,36 (1H, m), 7,05-6,80 (2H, m), 5,48-5,37 y 5,31-5,23 (1H, m), 4,82 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,37 (1H, d, J 17,2 Hz), 4,23-3,82 (2H, m), 3,45-3,20 (2H, bajo H2O), 1,45-1,30 (3H, m). LCMS (ES+) 399 (M+H)+. RT 16,73 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 15
(S)-4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 30 (120 mg, 0,39 mmol) en n-butanol (2,5 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-6-metil-
[1.3.5] triazina (114 mg, 0,79 mmol) y DIPEA (0,14 ml, 0,79 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 120°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (39 mg, 24%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,34-8,28 (1H, m), 8,15
8,06 (2H, m), 7,84-7,78 (2H, m), 7,46-7,36 (1H, m), 6,96-6,69 (2H, m), 5,44-5,39 y 5,31-5,23 (1H, m), 4,86 (1H, d, J 17,3 Hz), 4,37 (1H, d, J 17,2 Hz), 4,31-3,84 (2H, m), 3,45-3,20 (2H, bajo H2O), 2,14 y 2,06 (3H, 2 s), 1,40-1,29 (3H, m). LCMS (ES+) 413 (M+H)+. RT 15,52 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 16
(S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 29 (270 mg, 0,67 mmol) en MeOH (2 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (1 ml; disolucion 4N en 1,4-dioxano) y la mezcla se agito a t.a. durante una noche. Los disolventes se retiraron a vaclo para dar 200 mg de un solido malva. La mitad de este solido se disolvio en n-butanol (2 ml). Se anadieron DIPEA (0,1 ml, 0,78 mmol) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (52 mg, 0,4mmol) y la disolucion resultante se calento a 110°C durante una noche. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el
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compuesto del tltuio (20 mg, 16%) como un solido blanquecino. 5h (CDCI3) 8,09 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J 8,9, 6,1 Hz), 7,10 (1H, t, J 9,0 Hz), 6,70 (1H, d, J 7,0 Hz), 6,40 (1H, br s), 5,44-5,35 (2H, m), 5,19 (1H, d, J 17,5 Hz), 4,68 (1H, d, J 17,5 Hz), 4,28-4,17 (1H, m), 4,14-4,06 (1H, m), 3,60-3,51 (2H, m), 2,57 (3H, s), 1,39 (3H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 397 (M+H)+. RT 2,28 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 17
(S)-4-{3-[1-(4-Amino-6-metiI-[1,3,5]triazin-2-iiamino)etiI]-7-fIuoro-8-metiI-quinoIin-2-iI}piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 29 (270 mg, 0,67 mmol) en MeOH (2 ml) se anadio cloruro de hidrogeno (1 ml; disolucion 4N en 1,4-dioxano) y la mezcla se agito a t.a. durante una noche. Los disolventes se retiraron a vaclo para dar 200 mg de un solido malva. La mitad de este solido se disolvio en n-butanol (2 ml). Se anadieron DIPEA (0,1 ml, 0,78 mmol) y 2-amino-4-cloro--6-metil-[1,3,5]triazina (60 mg, 0,4mmol) y la disolucion resultante se calento a 110°C durante una noche. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (45 mg, 33%) como un solido crema. 5h (CDCI3) 8,01 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J 8,9, 6,0 Hz), 7,11 (1H, t, J 7,1 Hz), 6,87 (1H, d, J 7,1 Hz), 6,74 (1H, br s), 5,45-5,37 (1H, m), 5,14 (1H, d, J 17,5 Hz), 4,71 (1H, d, J 17,5 Hz), 4,26-4,16 (1H, m), 4,12-4,03 (1H, m), 3,64-3,46 (2H, m), 2,69-2,51 (5H, m), 2,27 (3H, s), 1,38 (3H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 441 (M+H)+. RT 2,04 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 18
N-{( 1 S)-1-[8-Cloro-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
A una disolucion del Intermedio 38 (44 mg, 0,16 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-
[1.3.5] triazina (42 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,35 mmol) y la mezcla se calento a 120°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (5,4 mg, 9%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,14-8,00 (1H, m), 7,74-7,62 (2H, m), 7,24-7,14 (1H, m), 6,83-6,73 (2H, m), 5,71-5,61 (1H, m), 3,78 (4H, d, J 17,65 Hz), 2,52 (2H, bajo DMSO), 2,06-1,94 (4H, s), 1,40-1,33 (3H, m). LCMS (ES+) 370 (M+H)+. RT 3,42 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 19
N-{(1S-1-[8-Cloro-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 18, el Intermedio 39 (75 mg, 0,26 mmol), 2-amino-4-cloro-6- metil-[1,3,5]triazina (74 mg, 0,57 mmol) y DIpEa (0,088 ml, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) dieron el compuesto del tltulo (70 mg, 68%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,31 (1H, d, J 6,3 Hz), 7,89 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,79 (2H, dd, J 19,1, 7,7 Hz), 7,41 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,59 (2H, d, J 8,3 Hz), 5,47 (1H, m), 3,97-3,89 (2H, m), 3,81 (3 H, t, J 8,3 Hz), 3,68 (1H, d, J 12,8 Hz), 3,13 (2H, m), 2,13 (2H, s), 2,05 (1H, s), 1,41 (3H, d, J 6,5 Hz). LCMS (ES+) 400 (M+H)+. RT 3,10 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 20
(3R)1-(3-{(1S)[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)pirrolidin-3-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 18, el Intermedio 40 (55 mg, 0,19 mmol), 2-amino-4-cloro-
[1.3.5] triazina (50 mg, 0,38 mmol) y DiPEA (0,065 ml, 0,38 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) dieron el compuesto del tltulo (14 mg, 19%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,14-7,89 (2H, m), 7,73-7,62 (2H, m), 7,27-7,15 (1H, m), 6,85 (1H, s), 6,60 (1H, s), 5,70-5,56 (1H, m), 4,48 (1H, s), 4,11-4,00 (1H, m), 3,96 (1H, d, J 11,2 Hz), 3,77-3,67 (3H, m), 3,58 (1H, d, J 11,6 Hz), 2,00 (2H, s), 1,34 (3H, d, J 6,8 Hz). LCMS (ES+) 386 (M+H)+. RT 10,79 minutos (Metodo 5).
Ejemplo 21
(3R)-1-(3-{(1 S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazi n-2-il)amino]etil}-8-cloro-quinolin-2-il)pi rrolidin-3-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 18, el Intermedio 40 (55 mg, 0,19 mmol), 2-amino-4-cloro-6- metil-[1,3,5]triazina (55 mg, 0,38 mmol) y DIpEa (0,065 ml, 0,38 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) dieron el compuesto del tltulo (31 mg, 40%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,06 (1H, d, J 10,42 Hz), 7,93 (1H, d), 7,77-7,62 (2H, m), 7,18 (1H, t, J 7,73 Hz), 6,64 (2H, m), 5,61 (1H, m), 4,94 (1H, m), 4,48 (1H, s), 4,11-3,92 (2H, m), 3,83-3,63 (2H, m), 2,16 (2H, s), 2,09 (1H, s), 2,04-1,97 (2H, m), 1,32 (3H, d, J 6,5 Hz). LCMS (ES+) 400 (M+H)+. RT 15,76 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 22
(3S)-1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)pirrolidin-3-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 18, el Intermedio 41 (55 mg, 0,19 mmol), 2-amino-4-cloro-
[1.3.5] triazina (50 mg, 0,38 mmol) y DiPEA (0,065 ml, 0,38 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) dieron el compuesto del
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tltuio (12 mg, 16%) como un soiido blanquecino. 5h (DMSO-da) 8,12 (1H, s), 8,05-7,88 (2H, m), 7,67 (2H, t, J 9,02 Hz), 7,18 (1H, t, J 7,72 Hz), 6,87 (1H, s), 6,62 (1H, s), 5,67 (1H, m), 5,16 (1H, br s), 4,44 (1H, d, J 7,47 Hz), 4,00-3,81 (3H, m), 3,66-3,59 (1H, m), 2,13 (1H, s), 1,92 (1H, t, J 8,69 Hz), 1,46 (3H, d, J 6,73 Hz). LCMS (ES+) 386 (M+H)+. RT 15,93 minutos (Metodo 6).
Ejempio 23
(3S)-1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metii-[1,3,5]triazin-2-ii)amino]etii}-8-cioroquinoiin-2-ii)pirroiidin-3-oi
Siguiendo ei procedimiento descrito para ei Ejempio 18, ei Intermedio 41 (55 mg, 0,19 mmoi), 2-amino-4-cioro-6- metii-[1,3,5]triazina (55 mg, 0,38 mmoi) y DIpEa (0,065 mi, 0,38 mmoi) en 1,4-dioxano (2 mi) dieron ei compuesto dei tltuio (30 mg, 39%) como un soiido bianquecino. 5h (DMSO-d6) 8,13 (1H, d, J 11,9 Hz), 7,86 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,73-7,62 (2H, m), 7,24-7,14 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,62 (1H, br s), 6,50 (1H, br s), 5,80-5,62 (1H, m), 4,44 (1H, s), 4,00-3,94 (2H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,63 (1H, m), 2,10 (4H, m), 1,97-1,89 (1H, m), 1,44 (3H, d, J 6,7 Hz). LCMS (ES+) 400 (M+H)+. RT 15,62 minutos (Metodo 6).
Ejempio 24
1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ii)amino]etii}-8-cioroquinoiin-2-ii)-[1,4]-diazepan-5-ona
Siguiendo ei procedimiento descrito para ei Ejempio 18, ei Intermedio 42 (55 mg, 0,17 mmoi), 2-amino-4-cioro-
[1.3.5] triazina (45 mg, 0,35 mmoi) y DIPEA (0,2 mi) en 1,4-dioxano (3 mi) dieron ei compuesto dei tltuio(8 mg, 11%) como un soiido bianquecino. 5h (DMSO-d6) 8,32-8,24 (1H, m), 8,08-8,00 (1H, m), 7,96 (1H, d, J 7,88 Hz), 7,81 (2H, d, J 7,84 Hz), 7,72 (1H, s), 7,41 (1H, t, J 7,78 Hz), 6,77 (2H, m), 5,36 (1H, d, J 11,4 Hz), 3,75-3,61 (3H, m), 3,51-3,43 (3H, m), 2,85 (1H, m), 2,70 (1H, m), 1,43 (3H, d, J 6,5 Hz). LCMS (ES+) 413 (M+H)+. RT 2,20 minutos (Metodo 2).
Ejempio 25
1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metii-[1,3,5]triazin-2-ii)amino]etii}-8-cioroquinoiin-2-ii)-[1,4]diazepan-5-ona
Siguiendo ei procedimiento descrito para ei Ejempio 18, ei Intermedio 42 (55 mg, 0,17 mmoi), 2-amino-4-cioro-6- metii-[1,3,5]triazina (50 mg, 0,35 mmoi) y DIPEA (0,2 mi) en 1,4-dioxano (3 mi) dieron ei compuesto dei tltuio (32 mg, 43%) como un soiido bianquecino. 5h (DMSO-d6) 8,26 (1H, d, J 3,0 Hz), 7,95-7,63 (4H, m), 6,67 (2H, m), 5,50-5,25 (1H, m), 4,25-3,20 (9H, m), 2,93-2,80 (1H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 2,14 y 2,05 (3H, 2 x s). LCMS (ES+) 427 (M+H)+. RT 2,10 minutos (Metodo 2).
Ejempio 26
4-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ii)amino]etii}-8-cioroquinoiin-2-ii)-1-metiipiperazin-2-ona
Siguiendo ei procedimiento descrito para ei Ejempio 18, ei Intermedio 43 (83 mg, 0,26 mmoi), 2-amino-4-cioro-
[1.3.5] triazina (68 mg, 0,52 mmoi) y DIPEA (0,15 mi, 0,83 mmoi) en 1,4-dioxano (3 mi) dieron ei compuesto dei tltuio (35 mg, 33%) como un soiido bianquecino. 5h (DMSO-d6) 8,32 (1H, s), 8,19 (1H, d, J 7,36 Hz), 8,03 (1H, s), 7,897,76 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,00 (1H, s), 6,94 (1H, s), 5,28 (1H, t, J 7,06 Hz), 4,88 (1H, d, J 17,15 Hz), 4,42 (1H, d, J 17,10 Hz), 4,25-4,06 (2H, m), 3,52 (1H, m), 3,50-3,26 (1H, m), 2,94 (3H, s), 1,34 (3H, d, J 6,58 Hz). LCMS (ES+) 413 (M+H)+. RT 2,42 minutos (Metodo 1).
Ejempio 27
4-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metii-[1,3,5]triazin-2-ii)amino]etii}8-cioroquinoiin-2-ii)-1-metiipiperazin-2-ona
Siguiendo ei procedimiento descrito para ei Ejempio 18, ei Intermedio 43 (83 mg, 0,26 mmoi), 2-amino-4-cioro-6- metii-[1,3,5]triazina (75 mg, 0,52 mmoi) y DIPEA (0,15 mi, 0,83 mmoi) en 1,4-dioxano (3 mi) dieron ei compuesto dei tltuio (72 mg, 67%) como un soiido bianquecino. 5h (DMSO-d6) 8,34-8,23 (1H, m), 8,12 (1H, d, J 7,37 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,41 (1H, m), 6,87 (2H, m), 5,32-5,24 (1H, m), 4,93 (1H, d, J 17,17 Hz), 4,42 (1H, d, J 17,12 Hz), 4,36-4,25 (1H, m), 4,20-4,08 (1H, m), 3,59-3,47 (1H, m), 3,45-3,36 (1H, m), 3,06-2,84 (3H, m), 2,14 (2H, s), 2,08 (1H, s), 1,401,30 (3H, m). LCMS (ES+) 427 (M+H)+. RT 2,26 minutos (Metodo 2).
Ejempio 28
1-(3-{(1S)-1- [(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ii)amino]etii}-8-cioroquinoiin-2-ii)-imidazoiidin-2-ona
Siguiendo ei procedimiento descrito para ei Ejempio 18, ei Intermedio 44 (54 mg, 0,19 mmoi), 2-amino-4-cioro-
[1.3.5] triazina (49 mg, 0,37 mmoi) y DIPEA (0,1 mi, 0,58 mmoi) en 1,4-dioxano (3 mi) dieron ei compuesto dei tltuio (7 mg, 9%) como un soiido bianquecino. 5h (DMSO-d6) 8,21 (1H, s), 7,90-7,80 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,42 (1H, t, J 7,81 Hz), 7,15 (1H, m), 7,00 (1H, s), 6,71 (1H, s), 6,61 (1H, s), 4,75 (1H, m), 4,41 (2H, m), 3,76-3,55 (2H, m), 1,48 (3H, t, J 7,33 Hz). LCMS (ES+) 385 (M+H)+. RT 2,16 minutos (Metodo 2).
El Intermedio 47 (62 mg, 0,18 mmol) se disolvio en NMP (2 ml) y se anadio DIPEA (0,095 ml, 0,55 mmol), seguido de 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (28 mg, 0,22 mmol). La mezcla se calento bajo irradiacion de microondas hasta 5 150°C durante 1 h. Despues de enfriar, los disolventes se retiraron a vaclo. La purification por HPLC preparativa dio
el compuesto del tltulo (32 mg, 22%) como un solido blanquecino. 5h (CDCh) 8,15 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,54 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,46 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,34-7,27 (1H, m), 5,70-5,40 (2H, m), 4,95 (2H, br s), 4,10-3,00 (8H, m), 2,70 (3H, s), 1,84-1,79 (1H, m), 1,55 (3H, s), 1,06-1,01 (2H, m), 0,84-0,77 (2H, m). LCMS (ES+) 433 (M+H)+. RT 3,02 minutos (Metodo 2).
10 Ejemplo 30
(S)-4-(8-Cloro-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-il)piperazin-2-ona
El Intermedio 30 (75 mg, 0,25 mmol) se disolvio en n-butanol (3 ml). Se anadio DIPEA (0,34 ml, 1,94 mmol), seguido de 4-cloro-N-metil-[1,3,5]triazin-2-amina (71 mg, 0,49 mmol). La mezcla se calento bajo irradiacion de microondas hasta 130°C durante 1,5 h. Despues de enfriar, los disolventes se retiraron a vaclo. La purificacion por HPLC 15 preparativa dio el compuesto del tltulo (23 mg, 22%). 5h (DMSO-d6) 8,40-8,26 (1H, m), 8,20-7,91 (3H, m), 7,86-7,76 (2H, m), 7,45-7,36 (1H, m), 7,32-7,22 (1H, m), 5,47-5,35 y 5,28-5,19 (1H, m), 4,83-3,80 (4H, m), 3,70-3,23 (2H, m), 2,84-2,61 (3H, m), 1,55-1,30 (3H, m). LCMS (ES+) 413 (M+H)+. RT 2,20 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 31
1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-metilquinolin-2-il)[1,4]diazepan-5-ona
20 Una mezcla del Intermedio 4 (100 mg, 0,31 mmol), [1,4]diazepan-5-ona (178 mg, 1,56 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 1,56 mmol) en NMP (3 ml) se calento a 140°C durante 4 dlas. La mezcla se vertio en agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 5% de MeOH en DCM, para dar un aceite naranja. Este aceite se disolvio en DCM (5 ml) y a esta disolucion se anadio TFA (2 ml). 25 La mezcla se agito a t.a. durante 1 h y el disolvente se retiro a vaclo. A una portion (77 mg, 0,26 mmol) del producto resultante en n-butanol (2 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (76 mg, 0,52 mmol) y DIPEA (0,7 ml, 0,54 mmol) y la mezcla se calento a 160°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (50 mg, 25%) como un solido beige. 5h (CDCh) 7,99 (1H, s), 7,52 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,45 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,32-7,25 (1H, m), 6,63-6,50 (1H, m), 5,89-5,72 (1H, m), 5,71-5,09 (3H, m), 3,90-3,24 30 (3H, m), 3,10 (1H, q, J 7,4 Hz), 3,03-2,92 (1H, m), 2,89-2,78 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,28-1,96 (2H, m), 1,68-1,30 (6H,
m). LCMS (ES+) 407 (M+H)+. RT 2,63 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 32
1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-metilquinolin-2-il)-[1,4]-diazepan-5-ona
Una mezcla del Intermedio 4 (100 mg, 0,31 mmol), [1,4]diazepan-5-ona (178 mg, 1,56 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 1,56 35 mmol) en NMP (3 ml) se calento a 140°C durante 4 dlas. La mezcla se vertio en agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas organicas se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 5% de MeOH en DCM, para dar un aceite naranja. Este aceite se disolvio en DCM (5 ml) y a esta disolucion se anadio TFA (2 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 1 h y el disolvente se retiro a vaclo. A una porcion (50 mg, 0,17 mmol) del producto 40 resultante en n-butanol (2 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,33 mmol) y DIPEA (0,8 ml, 0,65 mmol) y la mezcla se calento a 120°C durante una noche. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 5amoniaco metanolico al 5% en DCM, dio el compuesto del tltulo (15 mg, 20%) como un solido amarillo palido. 5h (MeOD-d4) 8,16 (1H, s), 8,08-7,97 (1H, m), 7,60 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,47 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,30 (1H, t, J 7,5 Hz), 5,58-5,52 (1H, m), 3,83-3,24 (6H, m), 3,03-2,92 (1H, m), 2,89-2,78 (1H, m), 2,69 (3H, s), 1,57-1,51 (3H, 45 m). LCMS (ES+) 393 (M+H)+. RT 12,10 minutos (Metodo 5).
Ejemplo 33
6-Metil-N-{(1 S)-1-[8-metil-2-(piperazin-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
A una disolucion del Intermedio 3 (500 mg, 2,26 mmol) en DCM (5 ml) se anadio anhldrido trifluoroacetico (1,0 ml,
4,5 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante una noche y despues se lavo con disolucion de NaOH 2M (10 ml). La 50 capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo para dar un solido blanquecino. Una porcion de este solido (100 mg, 0,31 mmol) se disolvio en NMP (2 ml) y a esta disolucion se anadieron 1- piperazinacarboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (0,08 ml, 0,65 mmol). La mezcla se calento a 140°C durante 3 dlas. Despues de enfriar hasta la t.a., se anadio disolucion de NaOH (2M; 2 ml) y la mezcla se agito durante una noche. La mezcla se vertio en agua (10 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 20 ml). Las capas organicas se
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combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vaclo para dar un aceite naranja. Una porcion de este aceite (50 mg, 0,135 mmol) se disolvio en n-butanol (2 ml) y a esta disolucion se anadieron 2-amino-4-cloro-6- metil-[1,3,5]triazina (38 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (0,35 ml, 0,27 mmol). La mezcla se calento a 160°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar un solido blanquecino. Este solido (12 mg, 0,025 mmol) se disolvio en DCM (5 ml) y se trato con TFA (0,5 ml) a t.a. durante una noche. La mezcla se lavo con disolucion de NaOH 2M (3 x 20 ml), y la capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo para dar el compuesto del tltulo (9,2 mg, 8%) como un solido blanco. 5h (CDCla) 7,94 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,44 (1H, d, J 7,1 Hz), 7,30-7,21 (1H, m), 5,67-5,38 (2H, m), 4,95 (2H, br s), 3,76-3,48 (2H, m), 3,19-3,00 (4H, m), 2,71 (3H, s), 2,33-2,14 (3H, m), 1,78 (3H, br s), 1,55-1,43 (3H, m). LCMS (ES-) 377 (M-H). RT 2,50 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 34
(S)-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona
El Intermedio 49 (65 mg, 0,18 mmol) se disolvio en NMP (2 ml). Se anadio DIPEA (0,065 ml, 0,36 mmol), seguido de 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]-triazina (31 mg, 0,22 mmol). La mezcla se calento bajo irradiacion de microondas hasta 150°C durante 1 h. Despues de enfriar, los disolventes se retiraron a vaclo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (32 mg, 84%) como un solido marron palido. 5H (DMSO-d6) 8,35-8,30 (1H, m), 7,92 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,93-7,78 (2H, m), 7,42 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,65 (2H, br s), 5,55-5,43 (1H, m), 4,08 (1H, br s), 3,82 (2H, br s), 3,73 (2H, br s), 3,63 (1H, s), 3,16 (1H, br s), 3,10 (1H, m), 2,07 (1H, br s), 1,41 (3H, d, J 6,5 Hz), 0,84-0,76 (4H, m). LCMS (ES+) 467 (M+H)+. RT 2,44 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 35
(S)-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 34, el Intermedio 49 (65 mg, 0,18 mmol), NMP (2 ml), DIPEA (0,065 ml, 0,36 mmol) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]-triazina (28 mg, 0,22 mmol) dieron el compuesto del tltulo (21 mg, 26%) como un solido blanquecino despues de purificacion adicional por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-6% de MeOH en EtOAc. 5h (CDCla) 8,25 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,74 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,69 (1H, d, J
8.6 Hz), 7,38-7,30 (1H, m), 7,13 (1H, br s), 5,51 (1H, br s), 3,90 (2H, br s), 3,67 (4H, br s), 3,44 (2H, br s), 1,83 (1H, s), 1,65 (3H, s), 1,13-0,88 (2H, m), 0,83-0,45 (2H, m). LCMS (ES+) 453 (M+H)+. RT 2,61 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 36
(S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 34, el Intermedio 51 (85 mg, 0,24 mmol), NMP (2 ml), DIPEA (0,083 ml, 0,48 mmol) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (41 mg, 0,29 mmol) dieron el compuesto del tltulo (42 mg, 38%) como una goma marron. 5h (DMSO-d6) 8,22-8,13 (1H, m), 7,86-7,70 (1H, m), 7,62 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,49 (1H, d, J 6,9 Hz), 7,35-7,29 (1H, m), 6,75-6,50 (2H, m), 5,56-5,35 (1H, m), 3,83-3,57 (4H, m), 3,27 (2H, s), 3,15-3,00 (5H, m), 2,87 (3H, s), 2,76-2,70 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,09 (3H, d, J 33,1 Hz), 1,40-1,37 (3H, m). LCMS (ES+) 464 (m+H)+. rT 16,36 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 37
(S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-1-il)-1-(morfolin-4-il)etanona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 34, el Intermedio 53 (70 mg, 0,16 mmol), NMP (2 ml), DIPEA (0,14 ml, 0,8 mmol) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (28 mg, 0,19 mmol) dieron el compuesto del tltulo (19 mg, 23%) como un vidrio blanquecino. 5h (CDCls) 8,02-7,93 (1H, m), 7,55 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,47 (1H, d, J 6,9 Hz), 7,31 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,11 (1H, br s), 5,65-5,05 (3H, m), 3,80-3,60 (10H, m), 3,43-3,35 (2H, m), 3,30-3,17 (2H, m), 2,98-2,75 (4H, m), 2,73 (3H, s), 2,32-2,23 (3H, m), 1,56-1,44 (3H, m). LCMS (ES+) 506 (M+H)+. RT 2,51 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 38
(S)-N2-(1-{8-Cloro-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]quinolin-3-il}etil)-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 34, el Intermedio 55 (85 mg, 0,23 mmol), NMP (2 ml), DIPEA (0,08 ml, 0,46 mmol) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,27 mmol) dieron el compuesto del tltulo (43 mg, 39%) como un solido amarillo palido. 5h (DMSO-d6) 8,31 (1H, d, J 5,8 Hz), 7,95 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,83 (2H, d, J
7.7 Hz), 7,43 (1H, t, J 7,8 Hz), 6,72 (1H, br s), 6,62 (1H, br s), 5,46-5,37 (1H, m), 3,76 (2H, s), 3,49 (2H, s), 3,42-3,28 (2H, m), 3,28-3,16 (2H, m), 3,01 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,39 (3H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 477 (M+H)+. RT 2,86 minutos (Metodo 1).
El Intermedio 57 (120 mg, 0,24 mmol) se disolvio en n-butanol (3 ml). Se anadio DIPEA (0,17 ml, 0,97 mmol), seguido de 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]-triazina (41 mg, 0,29 mmol). La mezcla se calento bajo irradiacion de 5 microondas hasta 130°C durante 1 h. Despues de enfriar, los disolventes se retiraron a vaclo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (38 mg, 32%) como un solido blanquecino. 5h (CDCh) 8,01 (1H, s), 7,71 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,61 (1H, d, J 7,9 Hz), 7,29 (1H, t, J 5,5), 6,15 (1H, br s), 5,52 (2H, s), 5,39 (1H, s), 4,24 (2H, dd, J 14,2, 7,1 Hz), 3,77 (2H, s), 3,41 (4H, s), 2,99 (2H, d, J 7,7 Hz), 2,92 (2H, s), 2,34 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,32 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES+) 485 (M+H)+. RT 2,79 minutos (Metodo 1).
10 Ejemplo 40
(S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 39, el Intermedio 59 (62 mg, 0,17 mmol), n-butanol (2 ml), DIPEA (0,057 ml, 0,33 mmol) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]-triazina (26 mg, 0,20 mmol) dio el compuesto del tltulo (40 mg, 53%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCla) 8,14 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J 7,5, 1,3 Hz), 7,61 (1H, 15 d, J 8,0 Hz), 7,33-7,26 (1H, m), 5,75 (1H, br s), 5,51-5,44 (1H, m), 5,22 (1H, br s), 5,07 (1H, br s), 3,87 (2H, s), 3,50 (4H, s), 3,15 (3H, s), 3,05 (2H, d, J 10,3 Hz), 3,00 (3H, s), 1,53 (3H, d, J 6,5 Hz). LCMS (ES+) 470 (M+H)+. RT 7,04 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 41
(S)-N2-(4-Metoxibencil)-6-metil-N4-{1 -[8-metil-2-(pirrolidi n-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazi na-2,4-diamina
20 El Intermedio 28 (79,5 mg, 0,31 mmol), 4-cloro-N-(4-metoxibencil)-6-metil-[1,3,5]triazina-2-amina (123 mg, 0,47 mmol), DIPEA (0,277 ml, 0,48 mmol) y n-butanol (2,5 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 140°C durante 1,5 h. Despues de enfriar, el n-butanol se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 20% de MeOH en DCM, dio un aceite marron (204 mg). Una purificacion adicional por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (64 mg, 43%) como un solido 25 amarillo. 5h (DMSO-d6) 8,12 (1H, s), 7,51 (1H, d, J 8,05 Hz), 7,40 (1H, d, J 8,05 Hz), 7,19-7,13 (4H, m), 6,90-6,88 (1H, m), 6,79-6,77 (2H, d, J 8,05 Hz), 5,76 5,72 (1H, m), 4,50-4,38 (2H, m), 3,79-3,68 (7H, m), 2,63 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,99-1,88 (4H, m), 1,51 (3H, s, J 6,57 Hz). LCMS (ES+) 484 (M+H)+. RT 2,13 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 42
(S)-4-(3-{1-[4-(4-Metoxibencilamino)-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}-8-metilquinolin-2-il)piperazin-2-ona
30 El Intermedio 7 (75,9 mg, 0,267 mmol), 4-cloro-N-(4-metoxibencil)-6-metil-[1,3,5]triazina-2-amina (106 mg, 0,40 mmol), DIPEA (0,335 ml, 1,87 mmol) y n-butanol (2,5 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 140°C durante 1,5 h. Despues de enfriar, el exceso de n-butanol se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 10% de MeOH en DCM, dio un aceite amarillo (70 mg). Una purificacion adicional por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (30 mg, 22%) como un 35 solido blanco. 5h (DMSO-d6) 8,20 (1H, s), 7,60 (1H, d, J 7,2 Hz), 7,47 (1H, d, J 6,8 Hz), 7,32-7,22 (2H, m), 7,17 (2H, d, J 7,2 Hz), 7,10 (1H, br s), 6,85 (1H, br s), 6,78 (2H, d, J 7,6 Hz), 5,57 5,51 (1H, m), 4,48-4,35 (2H, m), 4,17 (1H, d, J 16,8 Hz), 3,89 (1H, d, J 16,8 Hz), 3,82-3,76 (1H, m), 3,71 (3H, s), 3,53-3,39 (2H, m), 3,37-3,27 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,13 (3H, s), 1,48 (3H, d, J 6,8 Hz). LCMS (ES+) 513 (M+H)+. RT 2,35 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 43
40 N-{(1 S)-1-[7-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Una mezcla del Intermedio 26 (324 mg, 1,0 mmol), pirrolidina (142 mg, 2,0 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 2,0 mmol) en n- butanol (2 ml) se calento a 120°C durante 3 dlas. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con Et2O, para dar un aceite amarillo. Este se disolvio en MeOH (5 ml) y a esta disolucion se anadio HCl 4M en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agito a t.a. durante una noche y el 45 disolvente se retiro a vaclo. A una porcion (100 mg, 0,39 mmol) del producto resultante en n-butanol (2 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (55 mg, 0,43 mmol) y DIPEA (0,2 ml) y la mezcla se calento a 110°C durante una noche. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (14 mg, 8%) como un solido blanquecino. 5h (CDCla) 8,20-8,13 (1H, m), 7,86 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J 8,8, 6,3 Hz), 7,34 (1H, dd, J 10,9,2,6 Hz), 7,00-6,94 (1H, m), 5,57-5,42 (1H, m), 5,00 (2H, br s), 3,81-3,74 (2H, m), 3,76-3,64 (3H, m), 2,09-1,88 (4H, m), 1,48 50 (3H, d, J 6,21 Hz). LCMS (ES+) 354 (M+H)+. RT 17,54 minutos (Metodo 6).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Una mezcla del Intermedio 26 (324 mg, 1,0 mmol), 4-(acetilamino)piperidina (284 mg, 2,0 mmol) y DIPEA (0,28 ml,
2.0 mmol) en n-butanol (2 ml) se calento a 120°C durante 3 dlas. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con Et2O, para dar un aceite amarillo. Este se disolvio en MeOH (5 ml) y a esta disolucion se anadio HCl 4M en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agito a t.a. durante una noche y el disolvente se retiro a vaclo. A una porcion (100 mg, 0,3 mmol) del producto resultante en n-butanol (2 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (44 mg, 0,34 mmol) y DIPEA (0,2 ml) y la mezcla se calento a 110°C durante una noche. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (40 mg, 18%) como un solido amarillo palido. 5h (CDCla) 8,11 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J 8,9, 6,1 Hz), 7,49 (1H, dd, J 10,4, 2,5 Hz), 7,15 (1H, m), 6,06 (1H, s), 5,53 (1H, s), 5,37 (1H, s), 5,20 (2H, s), 4,07-3,98 (1H, m), 3,88 (1H, s), 3,49 (1H, m), 3,32 (1H, t, J 11,7 Hz), 2,92 (1H, t, J 11,5 Hz), 2,17-2,07 (2H, m), 2,17-1,90 (3H, m), 1,78-1,58 (2H, m), 1,51 (3H, d, J 6,7 Hz). LCMS (ES+) 425 (M+H)+. RT 7,08 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 45
N-{( 1 S)-1-[7-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Una mezcla del Intermedio 26 (324 mg, 1,0 mmol), pirrolidina (142 mg,2,0 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 2,0 mmol) en n- butanol (2 ml) se calento a 120°C durante 3 dlas. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con Et2O, para dar un aceite amarillo. Este se disolvio en MeOH (5 ml) y a esta disolucion se anadio HCl 4M en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agito a t.a. durante una noche y el disolvente se retiro a vaclo. A una porcion (57 mg, 0,22 mmol) del producto resultante en n-butanol (1 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (36 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (64 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se calento a 160°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (29 mg, 94%) como un solido blanquecino. 5h (CDCla) 7,86 (1H, s), 7,56-7,48 (1H, m), 7,34 (1H, dd, J
10.9.2.5 Hz), 6,99-6,92 (1H, m), 5,84-5,16 (4H, m), 3,91-3,61 (4H, m), 2,44-1,78 (7H, m), 1,44 (3H, m). LCMS (ES+) 368 (M+H)+. RT 2,95 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 46
N-[1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-7-fluoroquinolin-2-il)piperidin-4-il]acetamida
Una mezcla del Intermedio 26 (324 mg, 1,0 mmol), 4-(acetilamino)piperidina (284 mg, 2,0 mmol) y DIPEA (0,28 ml,
2.0 mmol) en n-butanol (2 ml) se calento a 120°C durante 3 dlas. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con Et2O, para dar un aceite amarillo. Este se disolvio en MeOH (5 ml) y a esta disolucion se anadio HCl 4M en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agito a t.a. durante una noche y el disolvente se retiro a vaclo. A una porcion (73 mg, 0,22 mmol) del producto resultante en n-butanol (1 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (36 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (64 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se calento a 160°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (50 mg, 30%) como un solido blanquecino. 5h (CDC^) 8,03-7,95 (1H, m), 7,69-7,61 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J
10.4.2.5 Hz), 7,18-7,11 (1H, m), 5,80-5,24 (4H, m), 4,08-3,80 (2H, m), 3,57-3,42 (1H, m), 3,37-3,27 (1H, m), 2,982,86 (1H, m), 2,29-2,03 (5H, m), 1,81-1,60 (2H, m), 1,53-1,49 (3H, m). LCMS (ES+) 439 (M+H)+. RT 1,90 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 47
1-[4-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-7-fluoroquinolin-2-il)piperazin-1-il]etanona
Una mezcla del Intermedio 26 (324 mg, 1,0 mmol), 1-acetilpiperazina (256 mg, 2,0 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 2,0 mmol) en n-butanol (2 ml) se calento a 120°C durante 3 dlas. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con Et2O, para dar un aceite amarillo. Este se disolvio en MeOH (5 ml) y a esta disolucion se anadio HCl 4M en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agito a t.a. durante una noche y el disolvente se retiro a vaclo. A una porcion (70 mg, 0,22 mmol) del producto resultante en n-butanol (1 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (36 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (64 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se calento a 160°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (4,2 mg, 4%) como un solido blanquecino. 5h (CDCh) 8,05-7,95 (1H, m), 7,71-7,63 (1H, m), 7,50 (1H, dd, J 10,3, 2,5 Hz), 7,18 (1H, dt, J 10,8, 4,1 Hz), 5,60-4,90 (3H, m), 3,97-3,87 (1H, m), 3,84-3,50 (6H, m), 3,28-3,18 (1H, m), 3,11-3,01 (1H, m), 2,44-2,02 (6H, m), 1,56-1,47 (3H, m). LCMS (ES+) 425 (M+H)+. RT 4,32 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 48
1-[4-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-7-fluoroquinolin-2-il)-piperazin-1-il]etanona
Una mezcla del Intermedio 26 (324 mg, 1,0 mmol), 1-acetilpiperazina (256 mg, 2,0 mmol) y DIPEA (0,28 ml, 2,0 mmol) en n-butanol (2 ml) se calento a 120°C durante 3 dlas. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico
5
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por cromatografla en columna sobre sliice, eluyendo con Et2O, para dar un aceite amarillo. Este se disolvio en MeOH (5 ml) y a esta disolucion se anadio HCl 4M en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla se agito a t.a. durante una noche y el disolvente se retiro a vaclo. A una porcion (100 mg, 0,31 mmol) del producto resultante en n-butanol (1 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (45 mg, 0,34 mmol) y DIPEA (0,2 ml) y la mezcla se calento a 160°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (11 mg, 9%) como un solido blanquecino. 5h (CDCls) 8,19 (1H, s), 8,01 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J 8,9, 6,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J 10,3, 2,5 Hz), 7,18 (1H, td, J 8,6, 2,6 Hz), 5,71-5,04 (3H, m), 3,93-3,47 (6H, m), 3,27-2,97 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,52 (3H, d, J 6,6 Hz). LCMS (ES+) 411 (M+H)+. RT 14,46 minutos (Metodo 6).
Ejemplo 49
4-{[8-Metil-2-(pirrolidin-1 -il)quinolin-3-il]metoxi}-[1,3,5]triazi n-2-amina
El Intermedio 60 (100 mg, 0,39 mmol) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (61 mg, 0,47 mmol) se combinaron en DMF (2 ml). Se anadio NaH (suspension al 60% en aceite mineral, 34 mg, 0,86 mmol) y la mezcla resultante se calento a 80°C durante una noche. Despues de enfriar, se anadio Et2O (10 ml) y la mezcla se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 30-50% de EtOAc en isohexano, dio el compuesto del tltulo (9,1 mg, 9,6%). 5h (CDCla) 8,41 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,49-7,37 (2H, m), 7,11 (1H, t, J 7,50 Hz), 5,50 (2H, s), 3,75 (4H, t, J 6,27 Hz),
2,64 (2H, s), 2,03-1,96 (4H, m), 1,90-1,74 (3H, m). LCMS (ES+) 337 (M+H)+. RT 3,93 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 50
4-{[8-Metil-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]metoxi}-[1,3,5]triazin-2-amina
El Intermedio 61 (200 mg, 0,78 mmol) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (120 mg, 0,93 mmol) se combinaron en 1,4- dioxano (3 ml). Se anadio NaH (suspension al 60% en aceite mineral, 37 mg, 0,93 mmol) y la mezcla resultante se calento a 80°C durante una noche. Despues de enfriar, se anadio Et2O (10 ml) y la mezcla se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 50-100% de EtOAc en isohexano, dio el compuesto del tltulo (5.1 mg, 1.8%). 5h (CDCla) 8,43 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,56 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,48 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,29 (1H, d, J 7,6 Hz), 5,55 (2H, s), 5,37 (2H, s), 3,92 (4H, t, J 4,55 Hz), 3,38 (4H, t, J 4,56 Hz), 2,71 (3H, s). LCMS (ES+) 353 (M+H)+. RT 3,47 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 51
4-{3-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)metil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-2-ona
El Intermedio 65 (100 mg, 0,37 mmol) se disolvio en NMP (1.5 ml). Se anadio DIPEA (0,32 ml, 0,19 mmol), seguido de 2-amino-4-cloro-[1,3,5]-triazina (97 mg, 0,74 mmol). La mezcla se calento bajo irradiacion de microondas hasta 150°C durante 1 h. Despues de enfriar, los disolventes se retiraron a vaclo. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (21 mg, 16 %) como un solido marron palido. 5h (DMSO-d6) 8,08 (1H, s), 8,03 (1h, s), 7,95 (1H, d, J 14,44 Hz), 7,89 (1H, s), 7,75-7,65 (1H, m), 7,52 (1H, d, J 6,98 Hz), 7,32 (1H, t, J 7,54 Hz), 6,88 (2H, m), 4,68-4,60 (2H, m), 4,03 (1H, s), 3,94 (1H, s), 3,51 (2H, s), 3,39-3,35 (2H, m), 2,66 (3H, s). LCMS (ES+) 365 (M+H)+. RT 7,22 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 52
4-{3-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)metil]-8-metilquinolin-2-il}-piperazin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Intermedio 51, el Intermedio 65 (100 mg, 0,37 mmol), NMP (1,5 ml), DIPEA (0,32 ml, 0,19 mmol) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (106 mg, 0,74 mmol) dieron el compuesto del tltulo (64 mg, 46%). 5h (CDCb) 8,00 (1H, s), 7,53 (1H, d, J 8,1 Hz), 7,47 (1H, d, J 7,0 Hz), 7,30 (1H, t, J 7,4 Hz), 6,17 (1H, s), 5,93 (1H, d, J 7,1 Hz), 4,74 (2H, s), 4,35 (1H, s), 3,63 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,29 (3H, s), 1,70 (3H, s). LCMS (ES+) 476 (M+H)+. RT 7,21 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 53
(S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}-piperazin-1-il)etanona
El Intermedio 67 (100 mg, 0,32 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (50 mg, 0,38 mmol), DIPEA (0,29 ml, 1,60 mmol) y NMP (2 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 120°C durante 1 h. Despues de enfriar, la mezcla de reaccion se disolvio en una mezcla 1:1 de EtOAc y Et2O (200 ml) y se lavo con salmuera saturada (3 x 50 ml). La capa organica se seco (MgSO4) y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 10% de MeOH en DCM, dio el compuesto del tltulo (45 mg, 35%) como un solido blanco. 5h (CDCh) 8,15-8,05 (1H, m), 8,05-7,95 (1H, m), 7,53 (1H, d, J 8,05 Hz), 7,47 (1H, d, J
8,05 Hz), 7,33-7,27 (1H, m), 6,55-6,50 (1H, m), 5,62-5,40 (3H, m), 4,00-3,86 (1H, m), 3,85-3,65 (3H, m), 3,61 (2H, d, J 10,77 Hz), 3,30-3,16 (1H, m), 3,15-3,05 (1H, m), 2,71 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,54 (3H, d, J 6,57 Hz). LCMS (ES+) 407 (M+H)+. RT 2,80 minutos (Metodo 1).
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El Intermedio 68 (80 mg, 0,29 mmol) se suspendio en 1,4-dioxano (5 ml) y se anadio NaH (30 mg, 0,74 mmol; dispersion al 60% en aceite mineral). La mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 15 minutos. Se anadio 2- amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (58 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se calento a 80°C durante 5 h adicionales. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM, dio el compuesto del tltulo (52 mg, 49%) como un solido crema. 5H (DMSO-d6) 8,34 (2H, d, J 8,71 Hz), 7,95 (1H, s), 7,76 (1H, d, J 8,02 Hz), 7,64 (1H, s), 7,61-7,55 (2H, m), 7,37 (1H, t, J 7,53 Hz), 5,54 (2H, s), 3,97 (2H, s), 3,56 (2H, t, J 5,24 Hz), 2,67 (3H, s), 2,54 (2H, bajo DMSO). LCMS (ES+) 366 (M+H)+. RT 2,44 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 55
4-{3-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-iloxi)metil]-8-metilquinolin-2-il}-piperazin-2-ona
El Intermedio 68 (50 mg, 0,18 mmol) se suspendio en 1,4-dioxano (5 ml) y se anadio NaH (18 mg, 0,45 mmol; dispersion al 60% en aceite mineral). La mezcla de reaccion se calento a 80°C durante 15 minutos. Se anadio 2- amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se calento a 80°C durante 5 h adicionales. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo. La purificacion por cromatografla en columna sobre sllice, eluyendo con 0-10% de MeOH en DCM, dio el compuesto del tltulo (34 mg, 50%) como un solido blanco. 5h (DMSO-d6) 8,34 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,70 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,57 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,53-7,43 (2H, m), 7,37 (1H, t, J
8,0 Hz), 5,52 (2H, s), 3,97 (2H, s), 3,60-3,53 (2H, m), 2,66 (3H, s), 2,54 (2H, bajo DMSO), 2,28 (3H, s). LCMS (ES+) 380 (M+H)+. RT 2,49 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 56
(S)-4-(8-Cloro-3-{1-[4-(dimetilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-il)piperazin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 30, el Intermedio 30 (75 mg, 0,24 mmol), 4-cloro-N,N-dimetil-
[1,3,5]triazin-2-amina (78 mg, 0,49 mmol) y DIPeA (0,34 ml, 1,92 mmol) en n-butanol (3,0 ml) dieron el compuesto del tltulo (23,1 mg, 23%) como un solido amarillo palido. 5h (DMSO-d6) 8,34 (1H, s), 8,12-7,91 (3H, m), 7,82 (2H, d, J 7,60 Hz), 7,45-7,37 (1H, m), 5,47-5,30 (1H, m), 4,22-3,23 (6H, m), 3,20-2,85 (6H, m), 1,58-1,39 (3H, m). LCMS (ES+) 427 (M+H)+, 2,28 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 57
(S)-N2-{1 -[8-Cloro-2-(3,3-difluoropirrolidi n-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
De manera similar, el Intermedio 69 (76 mg, 0,24 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (35 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,85 mmol) en n-butanol (2,0 ml) dieron el compuesto del tltulo (26,1 mg, 27%) como un solido amarillo palido. 5h (DMSO-d6) 8,26-8,17 (1H, m), 8,06-7,94 (1H, m), 7,86-7,71 (2H, m), 7,34-7,25 (1H, m), 6,90-6,60 (2H, m), 5,56-5,46 (1H, m), 4,40-4,22 (1H, m), 4,15-3,93 (2H, m), 2,60-2,50 (3H, m), 1,45-1,39 (3H, m), un NH no visible. LCMS (ES+) 406 (M+H)+, 3,03 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 58
(S)-N2-{1 -[8-Cloro-2-(3,3-difluoropirrolidi n-1-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
De manera similar, el Intermedio 69 (76 mg, 0,24 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (39 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,85 mmol) en n-butanol (2,0 ml) dieron el compuesto del tltulo (55,3 mg, 54%) como un solido amarillo palido. 5h (DMSO-d6) 8,28-8,16 (1H, m), 7,94-7,72 (3H, m), 7,30 (1H, t, J 7,78 Hz), 6,94-6,27 (2H, m), 5,615,46 (1H, m), 4,41-3,94 (5H, m), 2,61-2,51 (1H, m), 2,19-2,02 (3H, m), 1,40 (3H, d, J 6,69 Hz). LCMS (ES+) 420 (M+H)+, 2,69 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 59
N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-3-fluoropirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
De manera similar, el Intermedio 70 (84 mg, 0,29 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (41 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,85 mmol) en n-butanol (2,0 ml) dieron el compuesto del tltulo (42,5 mg, 38%) como un solido amarillo palido. 5h (DMSO-d6) 8,23 (1H, s), 8,04-7,86 (1H, m), 7,75-7,66 (2H, m), 7,26-7,18 (1H, m), 6,98-6,49 (2H, m), 5,74
5,65 (1H, m), 5,60-5,55 y 5,47-5,41 (1H, 2 x m), 4,21-3,89 (4H, m), 2,35-2,15 (2H, m), 1,57-1,49 (3H, m), 1H bajo el pico del disolvente. LCMS (ES+) 388 (M+H)+, 3,20 minutos (Metodo 1).
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N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-3-fluoropirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
De manera similar, el Intermedio 70 (84 mg, 0,29 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (45 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,85 mmol) en n-butanol (2,0 ml) dieron el compuesto del tltulo (48,8 mg, 42%) como un solido amarillo palido. 5h (DMSO-d6) 8,26-8,19 (1H, m), 7,84-7,63 (2H, m), 7,26-7,18 (1H, m), 6,95-6,29 (2H, m), 5,82-5,64 (1H, m), 5,63-5,55 y 5,46-5,43 (1H, 2 x m), 4,21-3,86 (5H, m), 2,35-2,16 (2H, m), 2,09 (3H, d, J 13,73 Hz), 1,57-1,43 (3H, m). LCMS (ES+) 388 (M+H)+, 3,20 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 61
N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
De manera similar, el Intermedio 71 (83 mg, 0,28 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (45 mg, 0,31 mmol) y DIPEA (0,15 ml, 0,85 mmol) en n-butanol (2,0 ml) dieron el compuesto del tltulo (53 mg, 52%) como un solido amarillo palido. 5h (DMSO-d6) 8,12 y 8,09 (1H, 2 x s), 7,93 y 7,82 (1H, 2 x d, J 7,45 Hz), 7,73-7,67 (2H, m), 7,23 (1H, t, J 7,76 Hz), 5,71-5,58 (1H, m), 5,47 (1H, s), 4,24 (1H, dd, J 13,33, 3,21 Hz), 4,17-4,00 (2H, m), 3,96-3,75 (2H, m), 2,40-2,25 (2H, m), 2,17 y 2,07 (3H, 2 x s), 1,33 (3H, d, J 6,78 Hz), 1H bajo el disolvente. LCMS (ES+) 402 (M+H)+, 2,50 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 62
2-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5,]triazin-2-ilamino)etil]8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)acetato de (S)-etilo
Una disolucion del Intermedio 57 (120 mg, 0,243 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (38 mg, 0,292 mmol) y DIPEA (0,17 ml, 0,97 mmol) en n-butanol (3 ml) se calento a 130°C bajo irradiacion de microondas durante 1 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (34 mg, 30%) como un solido blanco. 5h (CDCla) 8,13 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J 7,51, 1,34 Hz), 7,57 (1H, dd, J 8,08, 1,34 Hz), 7,26 (1H, m), 5,73-5,75 (1H, m), 5,53-5,37 (2H, m), 5,09-4,93 (1H, m), 4,22 (2H, q, J 7,13 Hz), 3,813,72 (3H, m), 3,44-3,28 (5H, m), 3,00-2,73 (5H, m), 1,30 (3H, t, J 7,13 Hz). LCMS (ES+) 471 (M+H)+, 7,27 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 63
(S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}-N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 29, el Intermedio 72 (60 mg, 0,139 mmol), 2-amino-4-cloro-
[1,3,5]triazina (21,8 mg, 0,169 mmol) y DIPEA (0,150 ml, 0,834 mmol) en NMP (2,0 ml) dieron el compuesto del tltulo (12 mg, 19%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,29 (1H, d, J 12,49 Hz), 8,03 (1H, d, J 6,29 Hz), 7,96 (1H, d, J 7,81 Hz), 7,82 (2H, d, J 7,76 Hz), 7,42 (1H, t, J 7,81 Hz), 6,77 (2H, d, J 75,58 Hz), 5,50-5,36 (1H, m), 3,68-3,64 (2H, m), 3,49-3,45 (2H, m), 3,15-3,11 (2H, m), 2,83 (6H, s), 1,43 (3H, d, J 6,62 Hz), 2H bajo H2O. LCMS (ES+) 456 (M+H)+, 2,57 minutos. (Metodo 2).
Ejemplo 64
(S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}-[1,4]diazepan-1-il)etanona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 30, el Intermedio 73 (93 mg, 0,27 mmol), 2-amino-4-cloro-6- metil-[1,3,5]triazina (46 mg, 0,32 mmol) y DIPEA (0,10 ml, 0,45 mmol) en n-butanol (3,0 ml) dieron el compuesto del tltulo (109 mg, 89%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,29 (1H, d, J 12,49 Hz), 8,03 (1H, d, J 6,29 Hz), 7,96 (1H, d, J 7,81 Hz), 7,82 (2H, d, J 7,76 Hz), 7,42 (1H, t, J 7,81 Hz), 6,77 (2H, d, J 75,97 Hz), 5,50-5,36 (1H, m),
3,66 (3H, s), 3,47 (3H, s), 3,13 (3H, s), 2,83 (5H, s), 1,43 (3H, d, J 6,62 Hz), 1H bajo H2O. LCMS (ES+) 455 (M+H)+, 2,30 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 65
(S)-4-(7-Fluoro-8-metil-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}-quinolin-2-il)piperazin-2-ona
Se anadio TFA (1 ml) a una disolucion agitada del Intermedio 29 (1,50 g, 3,73 mmol) en DCM y la mezcla se dejo reposar a t.a. durante 16 h antes de ser concentrada a vaclo. El residuo se disolvio en MeOH (10 ml) y se purifico por cromatografla en columna SCX, eluyendo con MeOH y despues NH3 1M en MeOH, para dar un aceite transparente (1,10 g, 97%). A una disolucion de este aceite (80 mg, 0,26 mmol) en n-butanol (2,2 ml) se anadieron 4-cloro-N-metil-[1,3,5]triazin-2-amina (50 mg, 0,34 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,78 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 140°C durante 20 h. El disolvente se retiro a vaclo, y el residuo se disolvio en DCM (20 ml) y se lavo con agua (2 x 5 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo. El residuo se purifico por HPLC preparativa, seguido de cromatografla en columna (SiO2, 5% de MeOH en DCM), para dar el compuesto del tltulo (15 mg, 14%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,33-8,23 (1H, m), 8,13-7,88 (3H, m), 7,80-7,67 (1H, m), 7,36-7,17 (2H, m), 5,47-5,39 y 5,33-5,22 (1H, 2 x m), 4,47 y 4,33 (1H, 2 x d, J 17,13 Hz), 4,18-3,96 (1H, m),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
3,91-3,72 (1H, m), 3,74-3,09 (1H, m), 2,78 (2H, dd, J 14,48, 4,83 Hz), 2,65 (3H, d, J 4,73 Hz), 1,50 (3H, d, J 6,66 Hz), 1,50 y 1,41 (3H, 2 x d, J 6,66 Hz). LCMS (ES+) 411 (M+H)+, 2,24 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 66
(S)-N2-{1-[7-Fluoro-8-metil-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
El Intermedio 74 (270 mg, 0,73 mmol) se disolvio en 1,4-dioxano (10 ml) y se anadio HCl (4M en 1,4-dioxano, 4 ml). La mezcla de reaccion se agito a t.a. durante 2 h, despues se basifico con disolucion de NaOH al 15% y se extrajo con DCM (50 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vaclo para dar un aceite amarillo (200 mg, 73%). Este material (70 mg, 0,25 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,27 mmol) y DIPEA (100 mg, 0,78 mmol) en n-butanol (2,0 ml) se agitaron a 110°C durante 18 h. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (20 mg, 21%) como un solido crema. 5h (DMSO-d6) 7,84 (1H, s), 7,39 (1H, dd, J 8,80, 6,24 Hz), 6,96 (1H, t, J 9,02 Hz), 5,70-5,50 (1H, m), 5,52-5,42 (1H, m), 4,99 (2H, s), 3,87-3,77 (2H, m), 3,75-3,67 (3H, m), 2,54 (3H, d, J 2,38 Hz), 2,28 (2H, br s), 2,08-1,91 (4H, m), 1,46 (3H, d, J 6,67 Hz). LCMS (ES+) 382 (M+H)+, 2,19 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 67
(S)-2-[4-(8-Cloro-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-il)piperazin-1-il]etanol
El Intermedio 75 (40 mg, 0,10 mmol), n-butanol (6 ml), DIPEA (1 ml) y 4-cloro-N-metil-[1,3,5]triazin-2-amina (50 mg, 0,35 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 140°C durante 1 h. Despues la mezcla de reaccion se concentro a sequedad y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (4,5 mg, 10%) como un solido blanquecino. 5H (DMSo-d6) 8,35-7,90 (2H, m), 7,80 (2H, d, J 7,65 Hz), 7,39 (2H, t, J 7,81 Hz), 7,30-7,20 (1H, m), 5,55-5,25 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,80-3,55 (3H, m), 3,40-2,40 (12H, m), 1,55-1,35 (3H, m). LCMS (ES+) 443 (M+H)+, 3,07 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 68
(S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)etanol
El Intermedio 75 (65 mg, 0,17 mmol), n-butanol (5 ml), DIPEA (1 ml) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (30 mg, 0,23 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 140°C durante 1 h. Despues la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (33,4 mg, 48%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,27-8,20 (1H, m), 8,02 (1H, s), 7,96-7,79 (2H, m), 7,39 (1H, t, J 7,80 Hz), 7,00-6,40 (3H, br m), 5,43-5,35 (1H, m), 4,50-4,40 (1H, m), 3,75-3,52 (4H, m), 3,18-3,11 (2H, m), 2,78-2,51 (4H, m), 1,41 (3H, d, J 6,54 Hz), 2H bajo pico del H2O. LCMS (ES+) 429 (M+H)+, 6,95 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 69
(S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)etanol
El Intermedio 75 (65 mg, 0,17 mmol), n-butanol (5 ml), DIPEA (1 ml) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (23 mg, 0,17 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 140°C durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (35,8 mg, 48%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,26 (1H, d, J 13,47 Hz), 7,89-7,73 (3H, m), 7,39 (1H, t, J 7,78 Hz), 6,52 (2H, d, J 103,10 Hz), 5,45 (1H, d, J 45,97 Hz), 4,45 (1H, s), 3,75 (2H, d, J 47,55 Hz), 3,59 (2H, d, J 6,08 Hz), 3,14 (3H, s), 2,82-2,70 (3H, m), 2,65 (3H, s), 2,15-2,09 (2H, m), 1,39 (3H, d, J 6,56 Hz). LCMS (ES+) 443 (M+H)+, 6,89 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 70
(S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperazin-1-il)-2-hidroxietanona
El Intermedio 76 (43 mg, 0,09 mmol), MeOH (5 ml) y HCl (2N en Et2O, 2 ml) se combinaron y se agitaron a t.a. durante 5 h. Despues la mezcla de reaccion se concentro a sequedad. El material resultante (40 mg), n-butanol (6 ml), DIPEA (1 ml) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (45 mg, 0,35 mmol) se combinaron y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 150°C durante 40 minutos. Despues la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (8,19 mg, 21%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,26 (1H, d, J 7,72 Hz), 8,04-7,93 (1H, m), 7,77-7,71 (1H, m), 7,33 (1H, t, J 9,11 Hz), 5,48-5,41 (1H, m), 4,68-4,60 (1H, m), 4,22-4,17 (2H, m), 3,88-3,46 (7H, m), 3,18-2,97 (3H, m), 1,42 (3H, d, J 6,58 Hz), 3 NH y OH no visible. LCMS (ES+) 441 (M+H)+, 9,92 minutos (Metodo 9).
El Intermedio 57 (60 mg, 0,16 mmol), n-butanol (6 ml), DIPEA (1 ml) y 4-cloro-N-metil-[1,3,5]triazin-2-amina (50 mg, 0,35 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 140°C durante 1 5 h. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (12,4 mg, 16%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,28 (1H, t, J 18,54 Hz), 8,13-7,92 (2H, m), 7,81 (2H, d, J 7,65 Hz), 7,40 (1H, t, J 7,79 Hz), 7,28 (1H, d, J 5,11 Hz), 5,53-5,32 (1H, m), 4,16 (2H, q, J 7,11 Hz), 3,66 (2H, d, J 31,57 Hz), 3,29-3,10 (3H, m), 2,93-2,63 (8H, m), 1,56-1,38 (3H, m), 1,25 (3H, t, J 7,16 Hz). LCMS (ES+) 485 (M+H)+, 3,13 minutos (Metodo 1).
10 Ejemplo 72
Acido (S)-2-(4-{3-[1-(4-amino-6-metil[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)acetico
El Intermedio 56 (500 mg, 1,05 mmol), EtOH (5 ml) y HCl (2N en Et2O, 5 ml) se combinaron y se agitaron a t.a. durante 4 dlas. Despues la mezcla de reaccion se concentro para dar un vidrio amarillo (526 mg, cuantitativo). Una porcion de este vidrio (60 mg, 0,14 mmol), n-butanol (6 ml), DIPEA (1 ml) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina 15 (19,3 mg, 0,41 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 140°C
durante 1 h. Despues se anadio disolucion de NaOH (15%; 0,25 ml) a la mezcla de reaccion, que se calento bajo irradiacion de microondas a 140°C durante 1 h. Despues la mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (29,3 mg, 46%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,35-8,24 (1H, m), 7,90-7,71 (3H, m), 7,43-7,36 (1H, m), 6,90-6,35 (2H, m), 5,55-5,35 (1H, m), 3,90-3,65 (3H, m), 3,20 (3H, s), 20 3,00-2,80 (5H, m), 2,14-2,10 (2H, m), 1,42-1,35 (3H, m). LCMS (ES+) 457 (M+H)+, 7,69 minutos (Metodo 9).
Ejemplo 73
Acido (S)-2-[4-(8-cloro-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-il)piperazin-1-il]acetico
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 72, una porcion del vidrio amarillo (60 mg, 0,14 mmol), n- butanol (6 ml), DIPEA (1 ml) y 4-cloro-N-metil-[1,3,5]triazin-2-amina (50 mg, 0,35 mmol) se combinaron en un tubo 25 sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 140°C durante 1 h. Despues se anadio disolucion de NaOH (15%; 0,4 ml) a la mezcla de reaccion, que se agito a t.a. durante 2 dlas. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (11 mg, 17%) como un solido blanco. 5h (DMSO- d6) 8,33-8,20 (1H, m), 8,14-7,90 (2H, m), 7,80 (2H, d, J 7,68 Hz), 7,39 (1H, t, J 7,81 Hz), 7,29-7,24 (1H, m), 5,49-5,42 (1H, m), 3,78-3,54 (3H, m), 3,19 (4H, d, J 13,91 Hz), 2,87-2,63 (6H, m), 1,49 y 1,42 (3H, 2 x d, J 6,61 Hz), 1H bajo el 30 disolvente. LCMS (ES+) 457 (M+H)+, 2,12 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 74
N-{[(R)-1-{3-[(S)-1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}pirrolidin-3-il]metil}acetamida
El Intermedio 77 (240 mg, 0,54 mmol), MeOH (5 ml) y HCl (2N en Et2O, 5 ml) se combinaron y se agitaron a t.a. durante 21 h. Despues la mezcla de reaccion se concentro para dar un solido amarillo (250 mg). Una porcion de este 35 solido (50 mg, 0,13 mmol), n-butanol (6 ml), DIPEA (1 ml) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,28 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 160°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (35,2 mg, 60%) como un vidrio transparente. 5h (DMSO-d6) 8,14-8,04 (2H, m), 7,85-7,62 (3H, m), 7,19 (1H, t, J 7,75 Hz), 6,64 (2H, br s), 5,80-5,60 (1H, m), 4,12 (1H, br s), 3,98-3,81 (2H, m), 3,80-3,70 (1H, m), 3,60-3,45 (1H, m), 3,20-3,10 (1H, m), 40 2,61-2,47 (1H, m), 2,16-2,00 (4H, m), 1,86 (3H, s), 1,41-1,36 (3H, m). LCMS (ES+) 455 (M+H)+, 2,64 minutos
(Metodo 1).
Ejemplo 75
(S)-1-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperidina-4-carboxamida
El Intermedio 78 (800 mg, 1,86 mmol), MeOH (10 ml) y HCl (2N en Et2O, 7 ml) se combinaron y se agitaron a t.a. 45 durante 19 h. La mezcla de reaccion se concentro para dar un solido amarillo (680 mg, cuantitativo). Una porcion de este solido (50 mg, 0,14 mmol), n-butanol (6 ml), DIPEA (1 ml) y 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,35 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 160°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (19,9 mg) como un vidrio transparente. 5h (DMSO-d6) 8,20 (1H, s), 7,79 (1H, d, J 7,96 Hz), 7,68 (1H, t, J 7,78 Hz), 7,38-7,21 (2H, m), 50 6,83 (1H, d, J 14,36 Hz), 6,70-6,36 (2H, m), 5,52-5,38 (1H, m), 4,37 (0,5H, d, J 12,06 Hz), 4,12 (0,5H, d, J 12,56 Hz),
3,70-3,58 (1H, m), 3,23-3,11 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J 23,39, 12,03 Hz), 2,36 (1H, t, J 10,34 Hz), 2,12 (2H, s), 1,91 (5H, s), 1,45-1,33 (3H, m). LCMS (ES+) 439 (M+H)+, 2,74 minutos (Metodo 1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 75, una porcion del solido amarillo (50 mg, 0,14 mmol), n- butanol (6 ml), DIPEA (1 ml) y 2-amino-4-cloro-[1,3,5]-triazina (30 mg, 0,23 mmol) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron bajo irradiacion de microondas hasta 160°C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro y se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (16,8 mg, 28%) como un vidrio transparente. 5h (DMSO-d6) 8,09 (1H, s), 7,88 (1H, d, J 7,14 Hz), 7,74 (1H, d, J 8,01 Hz), 7,63-7,54 (1H, m), 7,25-7,10 (2H, m), 6,71 (1H, d, J 14,43 Hz), 5,31 (1H, d, J 8,65 Hz), 3,98 (1H, d, J 12,52 Hz), 3,50 (1H, d, J 12,07 Hz), 3,08 (1H, s), 3,00 (1H, d, J 12,63 Hz), 2,56 (1H, d, J 22,10 Hz), 2,24 (1H, s), 1,87-1,61 (4H, m), 1,31 (3H, t, J 8,10 Hz), 3H bajo el pico del disolvevnte. LCMS (ES+) 425 (M+H)+, 2,32 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 77
(S)-N2-( 1 -{7-Fl uoro-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1 -il]quinolin-3-il}etil)-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
A una disolucion del Intermedio 80 (76 mg, 0,187 mmol) en NMP (1,5 ml) se anadieron DIPEA (0,160 ml) y 2-amino- 4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (27 mg, 0,187 mmol) y la disolucion resultante se calento bajo irradiacion de microondas hasta 140°C durante 1,5 h. Se anadio DMSo (1,5 ml) y la mezcla se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (33 mg, 37%) como un solido blanquecino. 5H (DMSO-d6) 8,27-8,19 (1H, m), 7,84 (1H, d, J 7,89 Hz), 7,71 (1H, t, J 7,46 Hz), 7,30 (1H, t, J 9,12 Hz), 5,38 (1H, t, J 7,18 Hz), 3,79 (1H, s), 3,67 (1H, s), 3,12 (3H, s), 2,99-2,95 (2H, m), 2,86 (3H, d, J 8,94 Hz), 2,59-2,54 (4H, m), 2,13-2,05 (3H, m), 1,43-1,35 (3H, m), 1H bajo el pico del disolvente. LCMS (ES+) 479 (M+H)+, 8,69 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 78
N2-[(S)-1-{2-[(3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il]-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
A una disolucion del Intermedio 82 (100 mg, 0,28 mmol) en NMP (1,5 ml) se anadieron DIPEA (0,246 ml) y 2-amino- 4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,28 mmol) y la disolucion resultante se calento bajo irradiacion de microondas a 140°C durante 1,5 h. Se anadio DMSO (1,5 ml) y la mezcla se purifico por HPLC preparativa para dar el
compuesto del tltulo (84 mg, 70%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,30 (1H, s), 7,79-7,67 (2H, m), 7,30
(1H, t, J 9,10 Hz), 6,63 (1H, br s), 5,44 (1H, d, J 11. 70 Hz), 4,22-4,11 (1H, m), 3,85-3,73 (1H, m) 3,50 (2H, t, J 11,85 Hz), 3,10 (1H, s), 2,82 (1H, s), 2,56 (3H, d, J 2,20 Hz), 2,10 (4H, t, J 9,59 Hz), 1,39 (3H, dd, J 12,90, 6,61 Hz), 1,15 (3H, d, J 6,17 Hz), 1,04 (2H, d, J 6,23 Hz), 0,96 (1H, d, J 6,23 Hz), 1H bajo el disolvente. LCMS (ES+) 425 (M+H)+, 7,07 minutos (Metodo 9).
Ejemplo 79
(S)-N2-{1-[7-Fluoro-2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-8-metilquinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
A una disolucion del Intermedio 83 (100 mg, 0,27 mmol) en NMP (1,5 ml) se anadieron DIPEA (0,240 ml) y 2-amino- 4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (40 mg, 0,27 mmol) y la disolucion resultante se calento bajo irradiacion de microondas a 140°C durante 1,5 h. Se anadio DMSO (1,5 ml) y la mezcla se purifico por HPLC preparativa para dar el
compuesto del tltulo (60 mg, 50%) como un solido blanquecino. 5H (CDCh) 7,92 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J 8,88, 6,03
Hz), 7,12 (1H, t, J 8,98 Hz), 5,53 (2H, d, J 72,38 Hz), 4,98 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,27 (3H, s), 2,93-2,73 (6H, m), 2,612,57 (3H, m), 2,27 (3H, s), 1,16 (6H, d, J 6,49 Hz). LCMS (ES+) 439 (M+H)+, 7,08 minutos (Metodo 9).
Ejemplo 80
(S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperazin-1-il)-2,2-
dimetilpropan-1-ona
A una disolucion del Intermedio 84 (100 mg, 0,245 mmol) en NMP (1,5 ml) se anadieron DIPEA (0,230 ml) y 2- amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (35 mg, 0,245 mmol) y la disolucion resultante se calento bajo irradiacion de microondas a 140°C durante 1,5 h. Se anadio DMSO (1,5 ml) y la mezcla se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (13 mg, 11%) como un solido blanquecino. 5h (DMSO-d6) 8,26 (1H, d, J 10,72 Hz), 7,73 (2H, s), 7,32 (1H, t, J 9,09 Hz), 6,67 (2H, d, J 56,37 Hz), 5,56-5,43 (1H, m), 3,93-3,85 (2H, m), 3,77 (3H, d, J 9,80 Hz), 3,63-3,53 (1H, m), 3,09 (2H, t, J 12,97 Hz), 2,56 (3H, m), 2,18-2,03 (3H, m), 1,41 (3H, d, J 6,52 Hz), 1,29 (9H, s). LCMS (ES+) 481 (M+H)+, 10,52 minutos (Metodo 10).
Ejemplo 81
(S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-bromoquinolin-2-il}piperazin-2-ona
A una disolucion del Intermedio 95 (35 mg, 0,10 mmol) en n-butanol seco (1,5 ml) se anadieron 2-amino-4-cloro-
[1,3,5]triazina (20 mg, 0,15 mmol) y DIPEA (0,09 ml, 0,5 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 130°C bajo irradiacion de microondas durante 90 minutos. El disolvente se retiro a vaclo y el residuo se purifico por HPLC
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
preparativa para dar el compuesto del tltulo (6 mg, 11%) como un solido blanquecino. 5h (MeOD-d4) 8,26 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,96 (1H, d, J 7,53 Hz), 7,79 (1H, d, J 7,91 Hz), 7,32 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,60-5,45 (1H, m), 4,50 (1H, d, J 17,6 Hz), 4,39 (1H, d, J 18,4 Hz), 4,15-4,08 (2H, m), 3,60-3,52 (1H, m), 3,48-3,40 (1H, m), 1,49 (3H, d, J 6,87 Hz). LCMS (ES+) 443, 445 (M+H)+, 2,60 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 82
(S)-4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-5-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperazin-2-ona
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 81, el Intermedio 96 (70 mg, 0,23 mmol), 2-amino-4-cloro-6- metil-[1,3,5]triazina (50 mg, 0,35 mmol) y DIPEA (0,21 ml, 1,2 mmol) en n-butanol seco (2,5 ml) dieron el compuesto del tltulo (60 mg, 63%) como un solido blanquecino. 5H (MeOD-d4) 8,43 (1H, s), 7,44 (1H, t, J 6,98 Hz), 7,03 (1h, t, J 8,92 Hz), 5,59-5,52 (1H, m), 4,51 (1H, d, J 17,2 Hz), 4,36 (1H, d, J 17,2 Hz), 4,18-3,60 (4H, m), 3,63-3,54 (1H, m), 3,46-3,38 (1H, m), 2,66 (3H, s), 2,25 y 2,17 (3H, 2 x s), 1,49 (3H, d, J 6,66 Hz). LCMS (ES+) 411 (M+H)+, 2,17 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 83
N-[(R)-1-{3-[(S)-1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}pirrolidin-3-il]acetamida
De manera similar, el Intermedio 97 (60 mg, 0,15 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (32 mg, 0,22 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,74 mmol) en n-butanol seco (2 ml) dieron el compuesto del tltulo (36 mg, 55%) como un solido melocoton. 5h (MeOD-d4) 8,02 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J 8,84, 6,23 Hz), 7,02 (1H, t, J 9,10 Hz), 5,80-5,68 (1H, m), 4,55-4,40 (1H, m), 4,19-4,06 (2H, m), 3,88-3,64 (2H, m), 2,55 (3H, d, J 2,33 Hz), 2,34-2,15 (4H, m), 2,15-2,05 (1H, m), 1,96 (3H, s), 1,47 (3H, d, J 6,4 Hz). LCMS (ES+) 439 (M+H)+, 2,78 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 84
N-[(R)-1-{3-[(S)-1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}pirrolidin-3-il]acetamida
De manera similar, el Intermedio 97 (60 mg, 0,15 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (29 mg, 0,22 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,74 mmol) en n-butanol seco (2 ml) dieron el compuesto del tltulo (5 mg, 8%) como un solido blanquecino. 5h (MeOD-d4) 8,05 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,54 (1H, d, J 7,4 Hz), 7,03 (1H, t, J 9,08 Hz), 5,74-5,68 (1H, m), 4,52-4,42 (1H, m), 4,20-4,09 (2H, m), 3,90-3,65 (2H, m), 2,56 (3H, d, J 2,32 Hz), 2,33-2,23 (1H, m), 2,15-2,05 (1H, m), 1,97 (3H, s), 1,47 (3H, d, J 6,88 Hz). LCMS (ES+) 425 (M+H)+, 2,16 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 85
(S)-N-(1-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperidin-4-il)acetamida
Una disolucion del Intermedio 93 (140 mg, 0,31 mmol) y HCl (1,6 ml, 6,26 mmol, 4M en 1,4-dioxano) en 1,4-dioxano (7.5 ml) se agito a t.a. durante una noche. El disolvente se retiro a vaclo para dar una pasta amarilla (130 mg). Una disolucion de esta pasta (60 mg, 0,14 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (31 mg, 0,21 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,71 mmol) en n-butanol (2 ml) se calento a 130°C bajo irradiacion de microondas durante 90 minutos. El disolvente se retiro a vaclo y la purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del tltulo (40 mg, 62%) como un solido blanquecino. 5h (MeOD-d4) 8,16 (1H, s), 7,70 (2H, d, J 7,5 Hz), 7,32 (1H, t, J 7,8 Hz), 5,60-5,48 (1H, m), 4,324,25 y 4,15-4,05 (1H, m), 3,97-3,86 (1H, s), 3,77-3,64 (1H, m), 2,97-2,80 (1H, m), 2,20 (3H, m), 2,17-1,70 (10H, m), 1,78-1,62 (1H, m), 1,58-1,42 (3H, m). LCMS (ES+) 455, 457 (M+H)+, 2,23 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 86
(S)-N-(1-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}-piperidin-4-il)acetamida
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 85, el Intermedio 93 (140 mg, 0,31 mmol) y HCl (1,6 ml, 6,26 mmol, 4M en 1,4-dioxano) en 1,4-dioxano (7,5 ml), seguido de 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (28 mg, 0,21 mmol) y DIPEA (0,13 ml, 0,71 mmol) en n-butanol (2 ml), dieron el compuesto del tltulo (36 mg, 57%) como un solido crema. 5h (MeOD-d4) 8,17 (1H, s), 8,03 (1H, br s), 7,70 (2H, d, J 7,78 Hz), 7,32 (1H, t, J 7,78 Hz), 5,58-5,48 (1H, m), 4,08 (1H, br d, J 13,05 Hz), 3,96-3,88 (1H, m), 3,68 (1H, d, J 13,00 Hz), 3,40-3,29 (1H, m), 2,95-2,85 (1H, m), 2,08 (3H, s), 2,21-1,83 (2H, m), 1,70 (2H, qd, J 11,73, 4,00 Hz), 1,52 (3H, d, J 6,73 Hz). LCMS (ES+) 441, 443 (M+H)+, 2,33 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 87
(S)-N2-{1-[8-cloro-2-([1,4]oxazepan-4-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
A una disolucion del Intermedio 11 (150 mg, 0,44 mmol) se anadieron hidrocloruro de homomorfolina (61 mg, 0,36 mmol), n-butanol (5 ml) y DIPEA (0,16 ml, 0,88 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 120°C durante una noche. Se anadieron mas hidrocloruro de homomorfolina (220 mg, 1,32 mmol) y DIPEA (0,48 ml, 2,64 mmol) y la mezcla de reaccion se calento bajo irradiacion de microondas a 120°C durante 1 h, despues a 140°C durante 1 h,
despues se anadio mas DIPEA (0,5 ml, 2,75 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a 140°C durante 2 h adicionales. El disolvente se retiro a vacio y el residuo bruto se repartio entre agua (30 ml) y EtOAc (100 ml). La capa organica se lavo con agua (3 x 30 ml), se separo, se seco (MgSO4) y se filtro, y el disolvente se retiro a vado para dar un aceite marron (200 mg). A una disolucion del aceite marron (200 mg) en MeOH (2 ml) se anadio HCl (2 5 ml, disolucion 2M en Et2O). La disolucion resultante se agito a t.a. durante 3 dias. Los disolventes se retiraron para dar un aceite bruto (180 mg). A este aceite se anadieron n-butanol (5 ml), DIPEA (0,48 ml, 2,64 mmol) y 6-metil-
[1,3,5]triazina-2,4-diamina (55 mg, 0,44 mmol). La mezcla de reaccion se calento a 120°C durante una noche. Los disolventes se retiraron a vacio y el residuo bruto se repartio entre EtOAc (100 ml) y agua (30 ml). La capa organica se separo, se lavo con agua (4 x 20 ml), se seco (MgSO4) y se filtro, y el disolvente se retiro a vacio. La purificacion 10 por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (18 mg, 10%) como un solido crema. 5h (DMSO-d6) 8,20 (1H, d, J 8,19 Hz), 7,77-7,72 (2H, m), 7,32 (1H, t, J 7,79 Hz), 5,55-5,38 (1H, m), 3,99-3,79 (8H, m), 2,15-2,02 (3H, m), 1,40 (3H, d, J 6,71 Hz), 2H bajo el pico del disolvente. LCMS (ES+) 414 (M+H)+, 7,92 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 88
4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperazina-1-carboxilato de (S)-metilo
15 Una disolucion del Intermedio 27 (501 mg, 1,479 mmol), piperazina-1-carboxilato de metilo (981 mg, 6,802 mmol) y DIPEA (1,288 ml, 7,394 mmol) en NMP (3 ml) se calento bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 4,5 h. Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de EtOAc y Et2O (250 ml) y se lavo con salmuera saturada (3 x 50 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vacio. La purificacion por cromatografia en columna (SiO2, 10% de EtOAc en DCM) dio un aceite amarillo palido (400 mg, 60%). LCMS 20 (ES+) 447 (M+H)+. A este aceite (400 mg, 0,896 mmol) disuelto en DCM (23 ml) se anadio TFA (4,1 ml). La mezcla
de reaccion se agito a t.a. durante 1,5 h. El exceso de disolvente se retiro a vacio. El aceite obtenido se basifico con NaOH 0,2M (40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vacio. La purificacion por cromatografia en columna (SiO2, 95:4:1 DCM/MeOH/NH3, disolucion en MeOH) dio una goma incolora (278 mg, 90%). LCMS (ES+) 347 (M+H)+. La goma incolora (55,6 mg, 25 0,161 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (31,4 mg, 0,241 mmol), DIPEA (0,084 ml, 0,482 mmol) y n-BuOH (1 ml)
se combinaron y se calentaron bajo irradiacion de microondas a 130°C durante 1 h. La purificacion por HPLC preparativa dio el compuesto del titulo (14,4 mg, 20%) como un solido blanco. 5h (DMSO-d6) 8,25 (1H, d, J 12,60 Hz), 8,02 (1H, d, J 10,06 Hz), 7,95 (1H, d, J 8,01 Hz), 7,74 (1H, dd, J 8,90, 6,24 Hz), 7,33 (1H, t, J 9,13 Hz), 6,78 (2H, d, J 68,59 Hz), 5,41 (1H, s), 3,83-3,59 (3H, m), 3,62-3,56 (4H, m), 3,10-3,04 (3H, m), 2,56 (4H, m), 1,41 (3H, d, 30 J 6,65 Hz). LCMS (ES+) 441 (M+H)+, 8,52 minutos (Metodo 8).
Ejemplo 89
N2-[(S)-1-{8-cloro-2-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
El Intermedio 98 (47 mg, 0,147 mmol), 2-amino-4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazina (32 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,080 ml, 0,447 mmol) y NMP (1 ml) se combinaron y se calentaron bajo irradiacion de microondas a 150°C durante 1 h. 35 Despues de enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de EtOAc y Et2O (200 ml) y se lavo con salmuera saturada (3 x 30 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vacio. La purificacion por cromatografia en columna (SiO2, 96:3:1 DCM/MeOH/NH3 en MeOH) dio el compuesto del titulo (8,9 mg, 14%) como un solido blanco. 5h (CDCh) 7,93 (1H, s), 7,61 (1H, d, J 7,50 Hz), 7,54-7,46 (1H, m), 7,11 (1H, t, J 7,76 Hz), 5,74-4,85 (4H, m), 4,02-3,67 (3H, m), 3,62-3,35 (4H, m), 2,25-1,54 (8H, m), NH y NH2 no visibles. LCMS (ES+) 428 40 (M+H)+, 3,47 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 90
N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
El Intermedio 99 (53 mg, 0,166 mmol), 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (32 mg, 0,246 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,50 mmol) y NMP (1 ml) se combinaron y se calentaron bajo irradiacion de microondas a 150°C durante 1 h. Despues de 45 enfriar, la mezcla se disolvio en una mezcla 1:1 de EtOAc y Et2O (200 ml) y se lavo con salmuera saturada (3 x 30 ml). La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vacio. La purificacion por HPLC preparativa seguido de cromatografia en columna (SiO2, 96:3:1 DCM/MeOH/NH3 en MeOH) dio el compuesto del titulo (4,6 mg, 7%) como un solido blanquecino. 5h (CDCh) 8,18 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,66-7,62 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J 8,01, 1,36 Hz), 7,14 (1H, t, J 7,69 Hz), 5,65-5,31 (2H, m), 5,02-4,88 (4H, m), 3,86-3,61 (3H, m), 3,55-3,50 (1H, 50 m), 3,38 (3H, s), 2,29-2,25 (1H, m), 2,10-1,85 (2H, m), 1,41 (3H, d, J 6,66 Hz), NH no visible. LCMS (ES+) 414
(M+H)+, 2,55 minutos (Metodo 2).
Ejemplo 91
N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 89, el Intermedio 98 (47 mg, 0,15 mmol), 2-amino-4-cloro- 55 [1,3,5]triazina (29 mg, 0,22 mmol), DiPeA (0,080 ml, 0,447 mmol) y NMP (1 ml) dieron el compuesto del titulo (11,8 mg, 20%) como un solido blanco. 5h (CDCh) 8,01 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,62 (1H, d, J 7,44 Hz), 7,49 (1H, d, J 7,91
Hz), 7,15-7,08 (1H, m), 5,78 (1H, d, J 7,11 Hz), 5,46-5,31 (1H, m), 5,03 (2H, d, J 44,61 Hz), 3,97-3,83 (2H, m), 3,70 (1H, s), 3,56-3,41 (2H, m), 3,41 (3H, s), 2,17 (1H, t, J 8,53 Hz), 2,08-1,86 (3H, m), 1,70 (3H, d, J 6,75 Hz). LCMS (ES+) 414 (M+H)+, 2,89 minutos (Metodo 1).
Ejemplo 92
5 N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 90, el Intermedio 99 (53 mg, 0,166 mmol), 2-amino-4-cloro-6- metil-[1,3,5]triazina (36 mg, 0,246 mmol), DIpEa (0,090 ml, 0,50 mmol) y NMP (1 ml) dieron el compuesto del tltulo (29 mg, 45%) como una goma marron. 5h (CDCla) 7,91 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J 7,51, 1,35 Hz), 7,53 (1H, d, J 7,90 Hz), 7,20-7,11 (1H, m), 5,69-5,39 (2H, m), 5,20-5,11 (1H, m), 3,90-3,68 (3H, m), 3,60-3,47 (1H, m), 3,40 (3H, s), 10 2,38-2,17 (4H, m), 2,10-1,84 (4H, m), 1,41 (3H, d, J 6,49 Hz), un NH no visible. LCMS (ES+) 428 (M+H)+, 7,87
minutos (Metodo 8).
Ejemplo 93
4-{3-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)metil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-2-ona
El Intermedio 103 (90 mg, 0,31 mmol) se disolvio en NMP (1,5 ml) y se trato con DIPEA (0,27 ml, 0,15 mmol) 15 seguido de 2-amino-4-cloro-[1,3,5]triazina (60 mg, 0,47 mmol). La mezcla se calento bajo irradiacion de microondas hasta 140°C durante 50 minutos. La mezcla de reaccion bruta se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tltulo (60 mg, 50%) como un solido blanquecino. 5H (DMSO-d6) 8,17 (1H, s), 8,09-8,00 (2h, m), 7,92 (1H, s), 7,87 (1H, d, J 8,10 Hz), 7,82 (1H, d, J 7,54 Hz), 7,39 (1H, t, J 7,82 Hz), 6,90 (2H, s), 4,67-4,57 (2H, m), 3,603,56 (2H, m), 3,52-3,47 (2H, m), 3,45-3,40 (2H, m). LCMS (ES+) 385 (M+H)+, 8,01 minutos (Metodo 9).
20

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I) o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    en donde
    E representa una cadena de alquileno C1-3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido;
    Q representa oxlgeno, azufre, N-R6 o un enlace covalente;
    M representa el residuo de un anillo monoclclico de cinco, seis o siete miembros saturado opcionalmente sustituido que contiene un atomo de nitrogeno y 0, 1, 2 o 3 heteroatomos adicionales seleccionados independientemente de N, O y S, pero que no contiene mas que un atomo de O o S;
    W representa C-R7 o N;
    R , R y R representan independientemente hidrogeno, halogeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, trifluorometilo, arilalquilo(C1-6), hidroxi, alcoxi C1-6, difluorometoxi, trifluorometoxi, alquil(C1-6)tio, alquil(C1-6)sulfinilo, alquil(C1- 6)sulfonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino, alcoxi(C2-6)carbonilamino, alquil(C1-6)sulfonilamino, formilo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1- 6)aminocarbonilo, dialquil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)aminosulfonilo o dialquil(C1-
    6)aminosulfonilo;
    R4 y R5 representan independientemente alquilo C1-6, arilo, arilalquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), grupos cualquiera de los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o mas sustituyentes; o hidrogeno, halogeno, trifluorometilo, -ORa, -SRa, -SORa, -SO2Ra, NRbRc, -NRcCORd, -NRcCO2Rd, -NRcSO2Re, - COR3, -CO2Rd, -CONRbRc o -SO2NRbRc;
    R6 representa hidrogeno o alquilo C1-6;
    R7 representa hidrogeno, halogeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1.6;
    Ra representa alquilo C1.6, difluorometilo o trifluorometilo;
    Rb representa hidrogeno o trifluorometilo; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), arilo, arilalquilo(C1-6), heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquil(C3-7)alquilo(C1-6), heteroarilo o heteroarilalquilo(C1-6), grupos cualquiera de los cuales puede estar sustituido opcionalmente por uno o mas sustituyentes;
    Rc representa hidrogeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
    Rd representa hidrogeno o alquilo C1-6; y
    Re representa alquilo C1.6.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, representado por la formula (IIA) o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo:
    imagen2
    en donde E, Q, M, R1, R2, R4 y R5 son como se definieron en la reivindicacion 1.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde M representa el residuo de un anillo monoclclico seleccionado de pirrolidin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo,
    5 tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo y [1,4]diazepan-1-ilo, grupos cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente de halogeno, alquilo C1-6, alcoxi(C1- 6)alquilo(C1-6), alquil(C1-6)sulfonilo, hidroxi, hidroxialquilo(C1-6), trifluoroetilo, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, hidroxialquil(C2- 6)carbonilo, cicloalquil(C3-7)carbonilo, carboxialquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilo, alcoxi(C2-6)carbonilalquilo(C1-6), alquil(C2_6)carbonilamino, alquil(C2.6)carbonilaminoalquilo(C1.6), alquil(C1.6)sulfonilamino, aminocarbonilo, dialquil(C1. 10 6)aminocarbonilo, dialquil(C1_6)aminocarbonilalquilo(C1.6) y heterocicloalquil(C3.7)carbonilalquilo(C1.6).
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R5 representa - NRbRc, en el que Rb y Rc son como se definieron en la reivindicacion 1.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 2, representado por la formula (IIB) o un N-oxido del mismo, o
    una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo:
    15
    imagen3
    en donde E, Q, R1, R2, R4, Rb y Rc son como se definieron en la reivindicacion 1.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde E representa metileno o (metil)metileno.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Q representa 20 oxlgeno o N-R6, en el que R6 es como se definio en la reivindicacion 1.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R1 representa hidrogeno, halogeno o alquilo C1-6.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R2 representa hidrogeno o halogeno.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R4 representa hidrogeno o alquilo C1-6.
  11. 11. Un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1, seleccionado de los siguientes: 6-Metil-N-{(S)-1-[8-metil-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; 6-Metil-N-{(S)-1-[8-metil-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; 4-{3-[(S)-1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}-piperazin-2-ona; N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-3-metilmorfolin-4-il]quinolin-3-il}etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-3-metilmorfolin-4-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; N-[(S)-1-{3-[(S)-1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}pirrolidin-3-il]acetamida; (S)-6-Metil-N2-{1-[8-metil-2-(tiomorfolin-4-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    (S)-6-Metil-N2-{1-[8-cloro-2-(1, 1 -dioxotiomorfolin-4-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    (S)-N-(1-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperidin-4-il)metanosulfonamida;
    (S)-N-(1-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}-piperidin-4-il)metanosulfonamida;
    (S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)etanona;
    (S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)etanona;
    (S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-2-ona;
    (S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-2-ona;
    (S)-4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-2-ona;
    (S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperazin-2-ona;
    (S)-4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metil-quinolin-2-il}piperazin-2-ona;
    N-{(1 S)-1-[8-Cloro-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; N-{(1S)-1-[8-Cloro-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    (3R)-1-(3-{(1 S)-1 -[(4-Amino-[1,3,5]triazi n-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)pi rrolidin-3-ol; (3R)-1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-cloro-quinolin-2-il)pirrolidin-3-ol;
    (3S)-1-(3-{(1 S)-1 -[(4-Amino-[1,3,5]triazi n-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)pi rrolidin-3-ol;
    (3S)-1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)pirrolidin-3-ol;
    1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)-[1,4]-diazepan-5-ona;
    1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)-[1,4]diazepan-5-ona;
    4-(3-{(15)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona;
    4-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)-1-metilpiperazin-2-ona;
    1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-cloroquinolin-2-il)-imidazolidin-2-ona;
    (S)-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona;
    (S)-4-(8-Cloro-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-il)piperazin-2-ona;
    1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-metilquinolin-2-il)-[1,4]diazepan-5-ona;
    1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-8-metilquinolin-2-il)-[1,4]-diazepan-5-ona;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    6-Metil-N-{(1S)-1-[8-metil-2-(piperazin-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    (S)-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona;
    (S)-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona;
    (S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
    (S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-1-il)-1-(morfolin-4-il)etanona;
    (S)-N2-(1-{8-Cloro-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]quinolin-3-il}etil)-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    2-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)acetato de (S)-etilo;
    (S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
    (S)-N2-(4-Metoxibencil)-6-metil-N4-{1 -[8-metil-2-(pirrolidin-1 -il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    (S)-4-(3-{1-[4-(4-Metoxibencilamino)-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}-8-metilquinolin-2-il)piperazin-2-ona;
    N-{(1 S)-1-[7-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    N-[1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-7-fluoroquinolin-2-il)-piperidin-4-il]acetamida;
    N-{(1S)-1-[7-Fluoro-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    N-[1-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-7-fluoroquinolin-2-il)piperidin-4-il]acetamida;
    1-[4-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-7-fluoroquinolin-2-il)piperazin-1-il]etanona;
    1- [4-(3-{(1S)-1-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-il)amino]etil}-7-fluoroquinolin-2-il)-piperazin-1-il]etanona; 4-{[8-Metil-2-(pirrolidin-1-il)quinolin-3-il]metoxi}-[1,3,5]triazin-2-amina; 4-{[8-Metil-2-(morfolin-4-il)quinolin-3-il]metoxi}-[1,3,5]triazin-2-amina; 4-{3-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)metil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-2-ona; 4-{3-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)metil]-8-metilquinolin-2-il}-piperazin-2-ona; (S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-metilquinolin-2-il}-piperazin-1-il)etanona; 4-{3-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-iloxi)metil]-8-metilquinolin-2-il}piperazin-2-ona; 4-{3-[(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-iloxi)metil]-8-metilquinolin-2-il}-piperazin-2-ona;
    (S)-4-(8-Cloro-3- 1-[4-(dimetilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-il)piperazin-2-ona;
    (S)-N2-{1 -[8-Cloro-2-(3,3-difluoropirrolidi n-1-il)quinolin-3-il]etil}-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    (S) -N2-{1 -[8-Cloro-2-(3,3-difluoropi rrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-3-fluoropirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-3-fluoropirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-3-fluoropirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    2- (4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)acetato de (S)-etilo; (S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}-N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida; (S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}-[1,4]diazepan-1-il)etanona; (S)-4-(7-Fluoro-8-metil-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}-quinolin-2-il)piperazin-2-ona;
    (S)-N2-{1 -[7-Fluoro-8-metil-2-(pi rrolidin-1-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; (S)-2-[4-(8-Cloro-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-il)piperazin-1-il]etanol; (S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)etanol; (S)-2-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)etanol;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (S)-1-(4-{ 3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperazin-1-il)-2-hidroxietanona;
    2-[4-(8-Cloro-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-il)piperazin-1-il]acetato de (S)-etilo;
    Acido (S)-2-(4-{3-[1-(4-amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperazin-1-il)acetico;
    Acido (S)-2-[4-(8-cloro-3-{1-[4-(metilamino)-[1,3,5]triazin-2-ilamino]etil}quinolin-2-il)piperazin-1-il]acetico;
    N-{[(R)-1-{ 3-[(S)-1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}pirrolidin-3-il]metil}acetamida;
    (S)-1-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperidina-4-carboxamida;
    (S)-1-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperidina-4-carboxamida;
    (S)-N2-( 1 -{7-Fl uoro-8-metil-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1 -il]quinolin-3-il}etil)-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    N2-[(S)-1-{2-[(3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il]-7-fluoro-8-metilquinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    (S)-N2-{1-[7-Fluoro-2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-8-metilquinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    (S)-1-(4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}piperazin-1-il)-2,2-
    dimetilpropan-1-ona;
    (S)-4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-bromoquinolin-2-il}piperazin-2-ona;
    (S)-4-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-5-fluoro-8-metil-quinolin-2-il}piperazin-2-ona;
    N-[(R)-1-{3-[(S)-1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}pirrolidin-3-il]acetamida;
    N-[(R)-1-{3-[(S)-1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il}pirrolidin-3-il]acetamida;
    (S)-N-(1-{3-[1-(4-Amino-6-metil-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}piperidin-4-il)acetamida;
    (S)-N-(1-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-8-cloroquinolin-2-il}-piperidin-4-il)acetamida;
    (S)-N2-{1-[8-cloro-2-([1,4]oxazepan-4-il)quinolin-3-il]etil}-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    4-{3-[1-(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)etil]-7-fluoro-8-metilquinolin-2-il }piperazina-1-carboxilato de (S)-metilo;
    N2-[(S)-1-{8-cloro-2-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il)etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(R)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-[1,3,5]triazina-2,4-diamina;
    N2-[(S)-1-{8-Cloro-2-[(S)-2-(metoximetil)pirrolidin-1-il]quinolin-3-il}etil]-6-metil-[1,3,5]triazina-2,4-diamina; y
    4-{{3-[(4-Amino-[1,3,5]triazin-2-ilamino)metil]-8-cloroquinolin-2-il piperazin-2-ona.
  12. 12. Un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
  13. 13. Un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento y/o prevencion de un trastorno para el que la administracion de un inhibidor de PI3K selectivo esta indicada.
  14. 14. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en asociacion con un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  15. 15. El uso de un compuesto de formula (I) como se define en la reivindicacion 1 o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabrication de un medicamento para el tratamiento y/o prevencion de un trastorno para el que la administracion de un inhibidor de PI3K selectivo esta indicada.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
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AU2011302196B2 (en) * 2010-09-14 2016-04-28 Exelixis, Inc. Inhibitors of PI3K-delta and methods of their use and manufacture
MX388721B (es) * 2017-03-17 2025-03-20 Scripps Research Inst Antagonistas del receptor opioide kappa y productos y metodos relacionados al mismo.
US10442799B1 (en) 2018-04-07 2019-10-15 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds and uses thereof
AR131541A1 (es) 2023-01-07 2025-04-09 Syngenta Crop Protection Ag Compuestos de carboxamida novedosos
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WO2025149637A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Syngenta Crop Protection Ag Novel carboxamide compounds

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US7705018B2 (en) 2007-03-23 2010-04-27 Amgen Inc. Substituted quinolines and their uses in treatment of inflammatory and related conditions
AU2008231304B2 (en) 2007-03-23 2011-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US7919498B2 (en) 2007-03-23 2011-04-05 Amgen Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as PI3K inhibitors
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