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ES2296568T3 - Un derivado cristalino de dibenzotiazepina y su uso como un agente antipsicótico. - Google Patents

Un derivado cristalino de dibenzotiazepina y su uso como un agente antipsicótico. Download PDF

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ES2296568T3
ES2296568T3 ES05011169T ES05011169T ES2296568T3 ES 2296568 T3 ES2296568 T3 ES 2296568T3 ES 05011169 T ES05011169 T ES 05011169T ES 05011169 T ES05011169 T ES 05011169T ES 2296568 T3 ES2296568 T3 ES 2296568T3
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Abstract

Un compuesto que es 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina.

Description

La presente invención se refiere a un derivado de tiazepina y, en particular, 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina y a la preparación de dicho derivado de tiazepina y sus sales.
5 El compuesto, 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina (Fórmula I)
imagen1
muestra una útil actividad antidopaminérgica y se puede usar, por ejemplo, como agente antipsicótico con una sustancial reducción de potenciales efectos secundarios tales como
10 distonía aguda, discinesia aguda, pseudo-Parkinsonismo y discinesia tardía. El compuesto de fórmula I se describe en la patente europea concedida EP 240.228. Esta patente describe las propiedades del compuesto de fórmula I y su síntesis a partir de dibenzo[b,f][1,4]tiazepina-11(10-H)-ona. En esta ruta sintética es necesario preparar y purificar el compuesto 2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazina (HEEP).
15 La patente europea concedida EP 282.236 describe un procedimiento mejorado para la preparación del compuesto de fórmula I que obvia la necesidad de preparar y purificar el compuesto 2-(2-hidroxietoxi)etil)-1-piperazina ya que este procedimiento mejorado no emplea 2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazina. También obvia la necesidad de usar carboxietil piperazina que se emplea para preparar 2-(2-hidroxietoxi)etil-1-piperazina.
20 Muchos compuestos farmacéuticos se desarrollan como sales de ácidos o bases farmacológicamente aceptables. Esto se suele hacer si la sustancia biológicamente activa tiene una forma física que la hace inadecuada para manejarla en los procedimientos de fabricación. La mayoría de los procedimientos de fabricación implican el manejo de materiales en la mezcla y formulación lo que se facilita si los materiales activos son líquidos o sólidos con alto punto de
25 fusión con flujo libre. Aunque las sales pueden estar hechas con los ácidos o bases adecuados con frecuencia no añaden nada al beneficio terapéutico de la composición farmacéutica y por tanto biológicamente son superfluas. Sería mejor si el compuesto farmacéutico se pudiera fabricar como sustancia activa pura. La síntesis descrita de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)
30 dibenzo[b,f][1,4]tiazepina proporciona 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina como sal de fumarato ya que ha sido necesario preparar la sal para obtener de forma eficiente un producto suficientemente puro. Además, para preparar la sal de fumarato ha sido necesario preparar primero la sal hidrógeno fumarato y posteriormente convertirla en el fumarato.
La presente invención se basa, al menos en parte, en un método mejorado para purificar el compuesto de fórmula I, y en particular en un método para purificar el compuesto de fórmula I de manera que el compuesto de fórmula I se obtega en forma cristalina.
Según la presente invención se proporciona 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina.
La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina se puede convertir en una de sus sales farmacéuticamente aceptables y así pues la presente invención también proporciona la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4] tiazepina o una sal farmacéuticamente aceptable preparada a partir de esta.
La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina generalmente se proporciona en forma esencialmente pura. Generalmente se prefiere que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina tenga una pureza de más del 90%, más preferiblemente una pureza del 99% o más del 99%.
Según la presente invención también se proporciona un procedimiento para preparar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que comprende cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de un disolvente no aromático y después de lo cual, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable, hacer reaccionar 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina con un ácido que aporta anión farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona también un procedimiento para preparar la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable que comprende cristalizar la 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de un disolvente no aromático esencialmente en ausencia de agua; y después de lo cual, cuando se requiera una sal farmacéuticamente aceptable, hacer reaccionar la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,t][1,4]tiazepina con un ácido que aporta un anión farmacéuticamente aceptable.
La cristalización se puede iniciar con la ayuda de un cristal de siembra.
Las sales de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina comprenderán generalmente sales de adición. Sales convenientes se pueden seleccionar de aquellas sales farmacéuticamente aceptables conocidas en la técnica. Se pueden obtener mediante cualquier método de preparación de sales convencional conocido en la técnica. Por ejemplo, se pueden obtener sales haciendo reaccionar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina con un ácido conveniente, tal como, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido fosfónico, ácido metanosulfónico y ácido sulfúrico.
Las sales preferidas incluyen sales fumarato y en particular la sal hemi-fumarato. Generalmente se prefiere que la sal fumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina sea fumarato de bis-[11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina].
Generalmente se prefiere, por ejemplo, que el disolvente esté seco. Además se prefiere que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina esté también seca de manera que la disolución que se forma disolviendo 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en el disolvente esté esencialmente exenta de agua. Más especialmente, la disolución formada en el procedimiento de cristalización debería estar exenta de agua.
Por lo tanto, en una realización preferida se proporciona un procedimiento para preparar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de una solución de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en un disolvente no aromático que está exento de agua. La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina se puede convertir, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable, como se mencionó anteriormente.
Ejemplos de disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres tales como los de fórmula R1CO2R2 donde R1 y R2 son grupos alquilo; éteres de fórmula R3OR4 donde R3 y R4 son grupos alquilo; y cetonas de fórmula R5COR6 donde R5 y R6 son grupos alquilo.
Valores particulares de R1, R2, R3, R4, R5 y R6 incluyen, por ejemplo, alquilo(1-6C) tal como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. Convenientemente, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de alquilo(1-4C).
Ejemplos específicos de disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isobutilo, metil iso-butilcetona y metil terc-butil éter.
Disolventes de particular interés incluyen, por ejemplo, éteres. Así, un disolvente de particular interés es metil terc-butil éter.
La temperatura de la disolución que contiene 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina se puede disminuir durante la cristalización. En general, la temperatura descenderá hasta aproximadamente 0 °C. Es conveniente, que la temperatura descienda gradualmente a lo largo de un periodo de tiempo. Así, en un ejemplo específico, la temperatura desciende hasta la temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) y después desciende adicionalmente hasta aproximadamente 0 °C durante un periodo superior a 1 hora y generalmente superior a 2 horas. En particular, la temperatura desciende desde temperatura ambiente hasta 0 °C a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 a 4 horas, preferiblemente aproximadamente 3 horas. Cuando se usa un cristal para sembrar generalmente se añadirá a la mezcla de cristalización cuando la mezcla esté a temperatura ambiente. En el caso en el que la temperatura desciende, el cristal de siembra, en general, se añadirá justo antes de hacer descender la temperatura (desde temperatura ambiente).
La cantidad de disolvente empleada para cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina variará de acuerdo con el disolvente preciso seleccionado. En particular la cantidad de disolvente es tal que, cuando 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etilo]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina se disuelve en él, da una concentración (antes de la cristalización) de aproximadamente 120 a 160mg/ml, más particularmente 130 a 150 mg/ml. Generalmente se prefiere que la cantidad de disolvente sea tal que proporcione una concentración (antes de la cristalización) de aproximadamente 135 a 145 mg/ml.
En una realización particular de la presente invención se proporciona un método para purificar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina que comprende cristalizar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinyl)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de metil terc-butileter en ausencia de agua.
Condiciones preferidas, particulares y específicas incluyen las mencionadas anteriormente.
Como se mencionó anteriormente, el producto cristalino se puede convertir, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable.
En otra realización de la presente invención se proporciona un método para preparar la sal fumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina, tal método comprende hacer reaccionar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina con ácido fumárico.
La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina generalmente se prepara como se ha definido en la presente memoria anteriormente.
La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina generalmente se hará reaccionar con el ácido fumárico en un disolvente tal como alcohol. Ejemplos de alcoholes adecuados incluirán metanol y etanol. Un disolvente particularmente adecuado es etanol que puede ser conveniente que esté en forma de alcohol metilado industrial (IMS, por sus iniciales en inglés "industrial methylated spirits").
La presente invención también proporciona un método de preparación de la 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de una solución de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en un disolvente aromático, dicho procedimiento comprende: a) añadir agua y un ácido a la solución de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en el disolvente aromático; b) separar las fases acuosa y orgánica; c) añadir un disolvente no aromático y una base a la fase acuosa;
d) separar la fase acuosa y la del disolvente no aromático; e) secar la fase del disolvente no aromático; f) cristalizar la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir del disolvente no aromático; y después de lo cual, si se desea una sal farmacéuticamente aceptable, hacer reaccionar la 11(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina con un ácido que aporta un anión farmacéuticamente aceptable.
Valores específicos y preferidos particulares incluyen los valores mencionados anteriormente.
El disolvente aromático es preferentemente tolueno.
Se apreciará que la cantidad/fuerza del ácido añadido en el paso (a) será tal que la fase acuosa se vuelva ácida, y la cantidad/fuerza de la base añadida en el paso (c) será tal que la fase acuosa se vuelva básica.
El compuesto de esta invención es un depresor del sistema nevioso central y se puede utilizar como tranquilizante para aliviar estados de hiperactividad, por ejemplo, en ratones, gatos, ratas, perros y otras especies de mamíferos, y adicionalmente para controlar estados psicóticos en el hombre, de la misma manera que la clorpromazina. Para este propósito la 11(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina, o una sal de adición al ácido de la misma fisiológicamente aceptable, se puede administrar oralmente o parenteralmente en una forma convencional de dosificación tal como comprimidos, píldoras, cápsulas, inyectables
o similares. La dosificación en mg/kg de peso corporal de un compuesto de la presente invención en mamíferos variará de acuerdo con la talla del animal y particularmente con respecto a la relación de peso cerebro/cuerpo. En general, una dosis mg/kg más elevada para un animal pequeño como un perro tendrá el mismo efecto que una dosis mg/kg menor en un adulto humano. Una dosis mínima eficaz del compuesto de fórmula I será al menos aproximadamente 1,0 mg/kg de peso corporal por día para mamíferos con una dosis máxima para un mamífero pequeño como un perro, de aproximadamente 200 mg/kg por día. Para seres humanos, una dosis de aproximadamente 1,0 a 40 mg/kg por día será eficaz, por ejemplo, aproximadamente 50 a 2000 mg/día para una persona media que pese 50 kg. La dosis se puede administrar una vez al día o en dosis divididas, por ejemplo, 2 a 4 dosis al día. La dosis se puede formular convencionalmente en una forma de dosificación oral o parenteral componiendo aproximadamente 25 a 500 mg por unidad de dosificación de vehículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizador, sabor convencionales o similares como requiere la práctica farmacéutica aceptada, por ejemplo como se describe en la patente de EE.UU. 3.755.340. El compuesto de fórmula I (o sal) se puede usar en composiciones farmacéuticas como se ha descrito previamente o puede estar contenido o administrarse junto con uno o más fármacos conocidos.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, también se proporciona una composición farmacéutica que comprende la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina, o una sal farmacéuticamente aceptable preparada a partir de esta, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
En particular, se proporciona una composición farmacéutica que comprende la 11-(4[2-(2-hidroxietoxi) etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un método para tratar trastornos neuropsiquiátricos (en particular, un método para tratar psicosis, más particularmente la esquizofrenia) utilizando la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina o una sal farmacéuticamente aceptable preparada a partir de esta.
En particular, la presente invención proporciona un método para tratar trastornos neuropsiquiátricos, que comprende administrar una cantidad eficaz de la 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina a un mamífero de sangre caliente tal como el ser humano. En particular, la presente invención proporciona un método para tratar psicosis, más particularmente la esquizofrenia.
La presente invención también proporciona el uso de la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos neuropsiquiátricos y en particular psicosis tales como la esquizofrenia.
Como se menciona anteriormente, la presente invención ofrece ventajas frente a los métodos conocidos para preparar 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina y sus sales.
Primeramente, la presente invención proporciona l1-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina. En particular la invención proporciona procedimientos para la preparación de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina que es de gran pureza. En general, el material cristalino tenía un elevado punto de fusión como corresponde a un sólido cristalino de elevada pureza y buena calidad.
Previamente, 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina pura se ha obtenido proporcionando una sal purificada, el fumarato. Esto ha necesitado la preparación de la sal hidrógeno fumarato seguido por la posterior conversión en la sal de fumarato. Esta conversión es un proceso de rendimiento relativamente bajo que requiere el uso de mezclas de reacción relativamente diluidas para asegurar la formación de la sal de fumarato deseada en lugar de una mezcla de las formas hidrógeno fumarato y sal de fumarato.
Utilizando 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina purificada, la sal de fumarato se puede preparar en un proceso de relativamente alto rendimiento ya que las dificultades asociadas con la obtención de la forma de sal correcta se minimizan.
La presente invención también proporciona procedimientos para la preparación de 11(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina y sus sales de una forma más productiva que la que se ha descrito previamente que emplea la planta y/o materiales tales como disolventes de forma más eficaz.
La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitantes, en los que, a menos que se establezca de otro modo:
(i)
las temperaturas se dan en grados Celsius (ºC); las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, esto es, a una temperatura en el intervalo de 18-25ºC;
(ii)
la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida (600-4000 Pascales; 4,5-30 mmHg) con una temperatura del baño de hasta 60°C;
(iii) en general, el curso de las reacciones fue seguido de TLC y/o HPLC, y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustrar;
(iv)
los puntos de fusión no están corregidos y (dec) indica descomposición; los puntos de fusión dados son los obtenidos para los materiales preparados como se ha descrito; en algunas preparaciones, el polimorfismo puede dar como resultado el aislamiento de materiales con puntos de fusión diferentes;
(v)
todos los productos finales eran esencialmente puros por TLC y/o HPLC y tenían un espectro de resonancia magnética nuclear (NMR) y datos de microanálisis satisfactorios;
(vi) los rendimientos se dan sólo a modo de ilustración;
(vii) las presiones reducidas se expresan como presiones absolutas en Pascales (Pa); otras presiones se indican como presiones manométricas en bares;
(viii) los símbolos químicos tienen sus significados habituales; también se han utilizado las abreviaturas siguientes: v(volumen), w(peso), mp (punto de fusión), L (litros), ml (mililitros), g (gramos), mmol (milimoles), mg (miligramos), min (minutos), h (horas), IMS(alcohol metilado industrial); y
La 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina se preparó como se describe en la patente europea concedida nº EP 282.236. Este compuesto también se puede preparar como se describe en la patente europea concedida nº 240.228.
Ejemplo 1
(a) se añadió agua (106 ml) a una mezcla agitada de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina (59 g) en tolueno a 40°C. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (21,4 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó vigorosamente durante 15 minutos a 40°C. Se separaron las fases.
Se añadió metil terc-butil éter (256 ml) a la fase acuosa. Se añadió una disolución de hidróxido de sodio acuosa (15,4 ml, densidad 1,5 g/cm3) y la mezcla se calentó hasta 45°C y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Se dejó que la mezcla se asentara y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 25 ml) a 45°C y después se secó por destilación a 55°C usando un separador Dean y Stark. La mezcla seca se dejó enfriar hasta 25°C, se sembró y se agitó durante la noche para dar un sólido. La mezcla se enfrió hasta 0°C, y se
5 mantuvo a 0°C durante 4 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metil terc-butil éter y se secó en una estufa a vacío a 50°C durante la noche. Así se obtuvo 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina (46,7 g) como un sólido cristalino blanco, m.p. 82-84°C.
(b) se añadió IMS (35 ml) a una base libre (30.0 g) y la mezcla agitada se calentó a
10 60°C en un matraz de 100 ml para dar una disolución. Esta disolución se transfirió a un recipiente reactor de 500 ml mediante un sínter. El matraz de 100 ml se lavó con IMS (10ml) caliente (60°C) y esto se añadió al recipiente reactor. La mezcla del recipiente reactor se calentó hasta 60°C con agitación.
15 Se añadieron ácido fumárico (4,65 g) e IMS (60 ml) al matraz de 100 ml. La mezcla se calentó hasta 60°C con agitación para dar una disolución que contenía un pequeño número de grumos sólidos de material. La mezcla se añadió al recipiente de reacción a través del sínter de manera que la mezcla se filtrara y se eliminaran los grumos. La mezcla resultante del recipiente de reacción se agitó para dar un material cristalino.
20 Se añadió IMS (10 ml) al matraz de 100 ml, se caletó hasta 60°C y se transfirió al recipiente de reacción. La masa cristalina espesa del recipiente de reacción se calentó a reflujo y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, para dar un sólido. La mezcla agitada se enfrió hasta 0°C y la temperatura de la mezcla se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración y se lavó con IMS (30 ml) frío (0 a 5°C). Este IMS se
25 había usado para lavar el recipiente de reacción. El sólido se secó en una estufa a vacío a 55°C durante la noche para dar fumarato de bis-[11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina] como un sólido cristalino blanco (32,7 g); rendimiento del 94,4%).
Ejemplo 2
30 Usando un método similar al descrito en el Ejemplo 1, se cristalizó 11-(4-[2-(2hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir de los disolventes enumerados a continuación en lugar de metil terc-butil éter.
Disolvente
Concentración(%) Rendimiento (%) M.P. (°C)
acetato de etilo [1]
100 39,7 -[2]
iso-butil acetato
97,5 70,1 83-86
Disolvente
Concentración(%) Rendimiento (%) M.P. (°C)
metil iso-butilcetona
99,4 69,7 83-86
metil iso-butilcetona[3]
99,3 67,8 83-86
metil terc-butil éter
100 86 83-86
metil terc-butil éter
99 81 83-86
[1] cristalizado a partir de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina previamente aislada [2] buen sólido [3] 80% de carga
La concentración es una medida de la pureza. El % de concentración es el % del ingrediente deseado, 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina, en el peso de material aislado.
5
Ejemplo 3
A continuación se ilustran las formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen un compuesto de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina
10 y sales de la misma, por ejemplo como se ilustra en cualquiera de los ejemplos previos, (de ahora en adelante denominado "compuesto X"), para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) Comprimido
imagen1
mg/comprimido
Compuesto X
50,0
Manitol, USP
223,75
Croscarmelosa de sodio
6,0
Almidón de maíz
15,0
Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC),
2,25
Estearato de magnesio
3,0
imagen1
imagen1
(b) Cápsula
imagen1
imagen1
Compuesto X
10,0
Manitol, USP
488,5
Croscarmelosa de sodio
15,0
Estearato de magnesio
1,5
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos pueden tener un revestimiento entérico mediante medios convencionales, por ejemplo, proporcionar un revestimiento de ftalato acetato de celulosa.

Claims (19)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un compuesto que es 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina tiene una pureza superior a un 90%.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 2, en el que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina tiene una pureza superior a un 99%.
  4. 4.
    Un procedimiento para preparar la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a partir de una solución de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en un disolvente aromático, dicho procedimiento comprende:
    a) añadir agua y un ácido a la solución de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b,f][1,4]tiazepina en el disolvente aromático; b) separar las fases acuosa y orgánica; c) añadir un disolvente no aromático y una base a la fase acuosa; d) separar la fase acuosa y la del disolvente no aromático; e) secar la fase del disolvente no aromático; f) cristalizar la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina a partir del disolvente no aromático; y
    después de lo cual, si se desea una sal farmacéuticamente aceptable, hacer reaccionar la 11(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina con un ácido que aporta un anión farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.
    Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente aromático es tolueno.
  6. 6.
    Un procedimiento según la reivindicación 4 ó 5, en el que el paso (f) se lleva a cabo de modo que la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalice a partir de una solución que está esencialmente exenta de agua.
  7. 7.
    Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que el disolvente no aromático del paso (f) se selecciona entre un éster de fórmula R1CO2R2 donde R1 y R2 son grupos alquilo; un éter de fórmula R3OR4 donde R3 y R4 son grupos alquilo; y una cetona de fórmula R5COR6 donde R5 y R6 son grupos alquilo.
  8. 8.
    Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que R1, R2, R3 y R4 se seleccionan de alquilo(1-4C).
  9. 9.
    Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente no aromático se selecciona de acetato de etilo, acetato de isobutilo, metil iso-butilcetona y metil terc-butil éter.
  10. 10.
    Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente es metil tercbutil éter.
  11. 11.
    Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en el que en el paso (f) la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina y el disolvente
    no aromático se calientan para dar una disolución y la temperatura de la disolución que contiene la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina se disminuye hasta temperatura ambiente y después se disminuye adicionalmente hasta aproximadamente 0°C a lo largo de un periodo superior a 1 hora.
  12. 12.
    Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que la temperatura se disminuye desde temperatura ambiente hasta 0°C a lo largo de un periodo de aproximadamente 2 a 4 horas.
  13. 13.
    Un procedimiento según la reivindicación 11 ó 12, en el que la temperatura se disminuye desde temperatura ambiente hasta 0°C a lo largo de un periodo de aproximadamente 3 horas.
  14. 14.
    Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 13, en el que en el paso (f) la cantidad de disolvente no aromático es tal que, cuando se disuelve en él 11-(4-[2(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina, da una concentración (antes de la cristalización) de aproximadamente 120 a 160 mg/ml.
  15. 15.
    Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que la cantidad de disolvente no aromático da una concentración de aproximadamente 135 a 145 mg/ml.
  16. 16.
    Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 15, en el que en el paso (f) se trata 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina con ácido fumárico para dar la sal fumarato de 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)dibenzo[b-f][1,4]tiazepina.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica que comprende la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  18. 18.
    El uso de la 1-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos neuropsiquiátricos.
  19. 19.
    El uso de la 11-(4-[2-(2-hidroxietoxi)etil]-1-piperazinil)-dibenzo[b,f][1,4]tiazepina cristalina en la fabricación de un medicamento para tratar psicosis.
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