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ES2292111T3 - Hki10311129, nuevo antibiotico, procedimiento para su produccion y su uso. - Google Patents

Hki10311129, nuevo antibiotico, procedimiento para su produccion y su uso. Download PDF

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ES2292111T3
ES2292111T3 ES05714937T ES05714937T ES2292111T3 ES 2292111 T3 ES2292111 T3 ES 2292111T3 ES 05714937 T ES05714937 T ES 05714937T ES 05714937 T ES05714937 T ES 05714937T ES 2292111 T3 ES2292111 T3 ES 2292111T3
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ES
Spain
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production
antibiotic
streptomyces
dsm
mycelium
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ES05714937T
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Ute Mollmann
Kerstin Herold
Martin Roth
Ingrid Groth
Friedrich Gollmick
Udo Di Grafe
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Leibniz-Institut fur Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie Ev Hans-Knoll-Institut
Leibniz Institut fuer Naturstoff Forschung und Infektionsbiol eVi
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Leibniz-Institut fur Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie Ev Hans-Knoll-Institut
Leibniz Institut fuer Naturstoff Forschung und Infektionsbiol eVi
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

Compuesto (HKI10311129) con la masa molar 1.113 y la fórmula empírica C 56H 75NO 22, en lo cual es aplicable la siguiente fórmula estructural: (Ver fórmula)

Description

HKI10311129, nuevo antibiótico, procedimiento para su producción y su uso.
De manera conocida, los agentes patógenos de enfermedades infecciosas bacterianas se vuelven resistentes bajo la influencia de la terapia de antibióticos bajo presión selectiva, entre otras cosas también son acelerados a través de la aplicación demasiado frecuente y errónea de antibióticos. Problemas especiales provocan de manera creciente infecciones que son causadas por bacterias grampositivas de resistencia múltiple, como la Staphylococcus aureus o por enterococos resistentes a los glicopéptidos que, como en el caso del hospitalismo, en pacientes de inmunidad debilitada pueden conducir a enfermedades peligrosas. Las multirresistencias que se producen en caso de estos gérmenes dificultan el tratamiento debido a agentes terapéuticos que ya no están disponibles. La vancomicina (un glicopéptido) es el antibiótico de reserva contra infecciones graves con estafilococos multirresistentes (MRSA). La resistencia a la vancomicina determinada por el vanA aparecía hasta ahora sólo en el caso de enterococos (VRE), sin el problema extremo de la multirresistencia como con los MRSA. La transferencia interespecífica de la resistencia vanA de enterococos a estafilococos temida durante mucho tiempo apareció por primera vez en 2.002 en los EEUU. En estas cepas de Staphylococcus aureus altamente resistentes a la vancomicina, el gen vanA está integrado en un plásmido de multirresistencia (Gottlieb, S. BMJ 326; 783 (2.003)).
Estos desarrollos y la necesidad en parte subestimada de la búsqueda intensa de nuevas estructuras y objetivos condujeron a una carencia de agentes terapéuticos suficientemente eficaces. Para asegurar la curación de enfermedades bacterianas y poder tratar infecciones con resistencias a antibióticos, son necesarias urgentemente nuevas sustancias activas a modo de antibiótico (véase, por ejemplo, Gräfe, Biochemie der Antibiotika, Spektrum Heidelberg 1.992; S. Grabley, R. Thiericke & U. Gräfe, Drug Discovery from Nature, Springer, pág. 281-301, 1.999). Ante este trasfondo ganan mucha importancia nuevos antibióticos que puedan superar las barreras de resistencia descritas. Además, deberían superarse otras desventajas, como espectro de efecto insuficiente, farmacocinética cara, y efectos secundarios de los antibióticos que se encuentren en la aplicación.
La tarea de la invención es poner a disposición una nueva sustancia activa microbiana con estructura original y buenas propiedades antimicrobianas, especialmente contra gérmenes multirresistentes.
Esta tarea se resuelve según la invención a través de que la cepa de actinomicetina Streptomyces sp. HKI 0179 en un medio nutriente líquido con fuente de carbono y nitrógeno, así como sales inorgánicas habituales, sean fermentados hasta que la nueva sustancia activa antimicrobiana, llamada a continuación HKI10311129, pueda ser acumulada en el caldo de cultivo y, a continuación, HKI10311129 pueda ser aislada del mismo en forma pura. La cepa de Streptomyces HKI 0179 fue depositada en la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares (Deutsche Sammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen, DSMZ) en Braunschweig, Mascheroder Wege 1, con la identificación DSM 13059.
HKI10311129 se distingue de los antibióticos conocidos hasta ahora por su estructura química, cuya novedad se consigue sin duda a través de mediciones fisicoquímicas (tablas 1 y 2).
De estructuras relacionadas que fueron descritas en la patente japonesa 94 339 395, en CA 122, 237919g y en J. Antibiot., 45 (1.992), 1974-6, no es conocido ningún efecto antimicrobiano. De otra estructura relacionada, descrita en J. Antibiot. 51 (1.998), 21-25, 26-32 es conocida de hecho una actividad contra estafilococos resistentes a la meticilina, pero ninguna actividad contra enterococos y, en especial, tampoco ninguna actividad contra cepas con resistencia a la vancomicina determinada por vanA.
Aunque de la cepa de Streptomyces DSM 13059 ya es conocido el antibiótico altamiramicina (DE 100 65 606), ahora se descubrió la nueva sustancia activa antimicrobiana HKI10311129 que, sorprendentemente, posee una efectividad antibacteriana muy elevada contra bacterias grampositivas, en especial contra gérmenes multirresistentes como los estafilococos y enterococos. HKI10311129 puede utilizarse en humanos y animales en especial como cura para infecciones con gérmenes grampositivos multirresistentes, incluidos aquellos con resistencia a los glicopéptidos determinados por vanA.
La invención se refiere por consiguiente a:
1.
Un compuesto de la masa molar 1.113, la fórmula empírica C_{56}H_{75} N0_{22}, la fórmula estructural:
1 
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y las características fisicoquímicas citadas en las tablas 1 y 2, llamada HKI10311129.
2.
Productos farmacéuticos, que contienen HKI10311129 junto con sustancias portadoras y adyuvantes habituales como se describe por ejemplo en el "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Pub. co., N. Y., EEUU", o en Remington: The Science and Practice of Pharmacy de Alfonso R. Gennaro (Editor), A. L. Gennaro, o en el Handbook of Pharmaceutical Additives, Segunda Edición, Pharmaceutical Additives Electronic Handbook-2.002, Handbook of Pharmaceutical Additives, Segunda Edición, libro y CD, Michael e Irene Ash.
Los compuestos antiinfecciosos pueden ser preparados para el uso como solución o suspensión en medios aceptables farmacéuticamente para una aplicación tópica o parenteral, a través de inyecciones intravenosas, subcutáneas o intramusculares, para aplicación intranasal; como pastilla, cápsula o supositorio. Los compuestos pueden emplearse en dosificaciones de 0'1 - 1.000 mg/kg de peso corporal.
3.
Un procedimiento para la producción de HKI10311129, que se caracteriza porque se cultiva Streptomyces sp. DSM 13059 en un medio nutriente hasta que se acumula HKI10311129 en el caldo de cultivo y, a continuación, se aísla del mismo.
4.
El uso de HKI10311129 como sustancia activa farmacológicamente, en especial como antibiótico, en especial contra bacterias multirresistentes y resistentes a la vancomicina.
La invención se describe a continuación de manera detallada, en especial en sus formas de realización preferidas. Además, ésta es determinada por el contenido de las reivindicaciones.
Definiciones
-
el compuesto según la invención es llamado HKI10311129.
-
como caldo de cultivo se denomina el medio nutriente que contiene el micelio de Streptomyces crecido en él.
El antibiótico según la invención HKI10311129 es producido por una cepa de Streptomyces sp., un aislado de la "Grotta dei Cervi" en el sur de Italia. Esta cepa se caracteriza por características específicas (véase abajo).
A través de pasos de aislamiento uno después del otro se aisló de Streptomyces sp. DSM 13059 una colonia que acumula el antibiótico HKI10311129 de manera especialmente eficiente en el caldo de cultivo. Un aislado de Streptomyces sp. DSM 13059 fue depositado en la Deutschen Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares) en Braunschweig, Mascheroder.
Weg 1B, 38124 Braunschweig, Alemania, con el número de depósito 13.059 el 29.09.1.999 según las condiciones del Tratado de Budapest. Éste puede caracterizarse como sigue: LL-DAP en el péptidoglicano, portador de esporas del tipo S, espirales abiertas, la mayoría longitud 34, máximo de 6-7 vueltas y gancho RA, bucles rectos, esporas grandes, sin formación de melanina, pigmento marrón soluble en todos los medios ISP, micelio de aire poroso gris, grueso, marrón-marrón negruzco, en medio ISP-4 micelio de sustrato violeta rojizo, crecimiento y esporulación en todos los medios ISP muy bien.
En un medio con una fuente de carbono, una fuente de nitrógeno y sales minerales habituales Streptomyces sp. DSM 13059 produce el compuesto según la invención HKI10311129. En lugar de la cepa DSM 13059 también se pueden utilizar sus variantes y mutantes. Como variantes y mutantes son aplicables todos aquellos microorganismos de las especies que estén en la situación de sintetizar los compuestos según la invención. Tales variantes y mutantes pueden ser generados de manera conocida en sí mediante medios físicos, por ejemplo radiación con rayos ultravioletas o X o mutágenos químicos.
La selección de mutantes y variantes que sinteticen el compuesto según la invención puede realizarse mediante la determinación de la actividad biológica de las sustancias activas acumuladas en el caldo de cultivo, por ejemplo probando el efecto antibiótico sobre gérmenes de prueba conocidos por medio de los métodos conocidos para el experto y mediante prueba cromatográfica.
Como fuentes de carbono preferidas para la fermentación aerobia son apropiados los hidratos de carbono asimilables y alcoholes de azúcar, como por ejemplo la glucosa, la lactosa, la maltosa, el glicerol, el manitol o mezclas de los mismos, así como productos naturales con contenido en hidratos de carbono, como el extracto de malta o la melaza.
Como fuentes de nitrógeno son apropiados los aminoácidos, los péptidos y las proteínas, así como sus productos de descomposición, como la triptona o la peptona, además los extractos de carne, semillas molidas, por ejemplo de maíz, trigo, habas, habas de soja o de la planta del algodón, residuos de destilación de la producción de alcohol, harina de pescado o extractos de levadura.
El cultivo se produce de manera aerobia, por ejemplo de manera sumergida agitándose o removiéndose en matraces Erlenmeyer o fermentadores, dado el caso con la introducción de aire o de oxígeno.
La fermentación puede realizarse por ejemplo en botellas de cuello inclinado, matraces Erlenmeyer o matraces redondos de distintos volúmenes, en fermentadores de vidrio o tanques de acero V_{2}A.
Ésta es llevada a cabo en un intervalo de temperatura entre 15°C - 37°C y un valor de pH entre 4 y 8.
El microorganismo es cultivado bajo estas condiciones de 3 a 6 días.
La fermentación puede realizarse a escala de laboratorio (volúmenes de cultivo entre 100 ml. y 200 ml.), pero también a escala de producción (volúmenes de hasta varios m^{3}).
De manera ventajosa, se cultiva en varias fases, es decir, en primer lugar son producidos uno o varios precultivos en un medio nutriente líquido, que entonces son inoculados en el verdadero medio de producción, el cultivo principal, por ejemplo en la relación 1:15-1:20.
Se obtiene el precultivo traspasándose un micelio poroso de, por ejemplo, cuerpos nutrientes de harina de avena a una solución nutriente, por ejemplo mediante la inoculación de trozos de agar cubiertos de micelio, y cultivándose éstos de 1 a 2 días.
El micelio poroso puede obtenerse por ejemplo dejándose crecer la cepa aproximadamente 7-10 días sobre un cuerpo nutriente, como por ejemplo agar de harina de avena o agar de harina de soja-glucosa.
El antibiótico HKI10311129 está contenido en proporciones en aumento en el caldo de cultivo, así como por ejemplo en el micelio.
Para testar la concentración de sustancia activa en el medio de cultivo o en las fases individuales de aislamiento individuales, se pueden utilizar los métodos habituales de la determinación de la actividad biológica conocidos para el experto, por ejemplo el test de placa matriz perforada de difusión de agar.
La detección en la separación cromatográfica de placa fina puede producirse mediante diferentes agentes colorantes (por ejemplo, ácido sulfúrico de vainilla).
El aislamiento del antibiótico HKI10311129 del caldo de cultivo y el micelio se realiza según métodos conocidos teniéndose en cuenta las propiedades químicas, físicas y biológicas de los productos.
Para el aislamiento del antibiótico HKI10311129 de gérmenes de cultivo sumergidos, al final de la fermentación se separan el medio de cultivo y el micelio, y el micelio es extraído con disolventes orgánicos, como el metanol o la acetona, preferiblemente metanol.
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Otras cantidades de HKI10311129 se obtienen mediante extracción de la solución de cultivo separada del micelio con disolventes orgánicos no hidrosolubles, como por ejemplo, éster etílico de ácido acético.
Tras la concentración de los extractos y, dado el caso, la reextracción del extracto de metanol concentrado del micelio con disolventes orgánicos no hidrosolubles, como por ejemplo éster etílico de ácido acético o diclorometano, se produce el aislamiento del antibiótico HKI10311129 con el empleo de adsorbentes cromatográficos o materiales portadores habituales, como por ejemplo gel de sílice o geles de dextrano organófilos.
Mediante la aplicación secuencial de la cromatografía en columna en gel de sílice, la cromatografía de permeación en gel en geles de dextrano organófilos con aplicación de disolventes orgánicos polares, como por ejemplo metanol, la cromatografía de presión media en gel de sílice RP18 con la aplicación de mezclas de acetonitrilo/agua, así como la cromatografía de líquidos de alto rendimiento con la aplicación de mezclas de metanol/agua y de acetonitrilo/agua, se obtiene finalmente HKI10311129 puro.
La identidad química del antibiótico HKI10311129 se demuestra mediante los resultados de la espectrometría de masa de alta resolución (FAB-MS, Quadrupol-Electrospray-MS, CID-MS/MS), así como mediante la espectrometría de correlación de protones de 600 MHz y C-NMR de 150 MHz-^{13} de alta resolución.
Los efectos antibacterianos de HKI10311129 pueden determinarse mediante los métodos conocidos para el experto, como por ejemplo el test de difusión de placas de agar y la determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM).
El HKI10311129 es eficaz contra bacterias, preferiblemente contra bacterias grampositivas como por ejemplo Bacillus subtilis ATCC 6633, Staphylococcus aureus SG 511, Staphylococcus aureus 134/93 (multirresistente) y Enterococcus faecalis 1528 (resistencia a la vancomicina determinada por el vanA).
El antibiótico según la invención HKI10311129 es muy adecuado debido a sus propiedades antibacterianas, muy valiosas, para la aplicación como agente terapéutico eficaz como antimicrobiano, en especial en la aplicación contra gérmenes de riesgo resistentes por el vanA, como enterococos resistentes por el vanA y estafilococos resistentes a la vancomicina, aparecidos entretanto, multirresistentes y determinados por el vanA.
El antibiótico según la invención HKI10311129 puede ser administrado como tal en sustancia o como preparación farmacéutica con sustancias auxiliares o portadoras apropiadas, conocidas para el experto. Las formas de preparación son producidas de manera conocida en sí con la aplicación de sustancias auxiliares y portadoras habituales, como se describe por ejemplo en el "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Hack Pub. co., N. Y., USA". En las formas de preparación farmacéuticas se puede tratar de medios de administración oral, por ejemplo pastillas, cápsulas y grageas, de formas de preparación percutánea, por ejemplo, pomadas o sprays, sistemas terapéuticos transdérmicos (STT) o geles, de formas de preparación intranasales como spray nasal o gotas nasales, formas de preparación rectales como supositorios y de medios de administración parenteral, por ejemplo, implantes, comprimidos y ampollas. Los productos farmacéuticos según la invención son aplicados por lo general oral o parenteralmente, pero también es posible una aplicación rectal. Formas de preparación galénicas sólidas o líquidas apropiadas son, por ejemplo, granulados, polvo, pastillas, grageas, suspensiones.
Propiedades antimicrobianas de HKI10311129
Las propiedades antimicrobianas fueron testadas según los métodos de los estándares de laboratorio de EEUU del Comité Nacional para Estándares de Laboratorio Clínico (NCCLS) para bacterias que crecen de manera aerobia en medios líquidos (National Comittee for Clinical Laboratory Standards, Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, Approved Standard M7-A. NCCLS, Villanova, Pa., 1.991). La tabla 3 muestra los valores de la CIM determinados.
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TABLA 1 Propiedades fisicoquímicas de HKI10311129
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TABLA 2 ^{13}C y ^{1}H señales en el espectro NMR de HKI10311129 (en CDCl_{3}; desplazamiento químico en ppm; multiplicidad: m: multiplete, s: singulete, d: doblete; q: cuádruple; br: anchura*: las señales de protones no se asignan debido al solapamiento)
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TABLA 3 Actividad antimicrobiana del antibiótico HKI10311129
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1. Fermentación de Streptomyces sp. DSM 13059 1a. Condiciones de cultivo para Streptomyces sp. DSM 13059
Para la obtención de un micelio bien poroso, Streptomyces sp. DSM 13059 es cultivada 6 días a 28°C sobre cuerpos nutrientes de la siguiente composición (g/l): Harina de avena 20, Agar 20, pH 6'8-T'0 (Esterilización 25 min. a 110°C).
1b. Producción de un precultivo de la cepa DSM 13059
1 Pedazo de micelio de agar (1 - 2 cm^{2} de superficie) del cultivo inicial, que fue cultivado de manera correspondiente a la, sirve para la inoculación de 100 ml. de un medio de precultivo de la siguiente composición (g/l): harina de habas de soja 15, glucosa 15, NaCl 5, CaCO_{3} 1, KH_{2}PO_{4} 3, (pH 6'5 tras la esterilización 25 min. a 110°C) en 500 ml. de matraz Erlenmeyer. Los precultivos inoculados son cultivados durante 48 horas a 28°C y 180 r.p.m.
1c. Producción de un cultivo de producción de la cepa DSM 13059
5 ml. de este precultivo sirven para la inoculación de 500 ml. de émbolo Erlenmeyer con 100 ml. de un medio de producción de la siguiente composición (g/l): manita 20, harina de habas de soja 20, pH 6'5 (tras la esterilización 25 min. a 115°C). El cultivo se realiza durante 120 horas a 28°C y 180 r.p.m. sobre una mesa de oscilación redonda.
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2. Obtención del antibiótico HKI 10311129 a partir del caldo de cultivo
La solución del cultivo según el ejemplo 1 es separada mediante separación en micelio y filtrado de cultivo. En primer lugar, es extraído con metanol. El extracto es diluido con el volumen cuádruple de agua y es extraído con acetato de etilo. El filtrado de cultivo es extraído igualmente en la proporción 2:1 (fase acuosa a acetato de etilo). Los extractos de acetato de etilo son combinados, secados a través de sulfato de sodio, y concentrados al vacío para el secado. La purificación cromatográfica de HKI 10311129: el residuo oleoso, marrón remanente es absorbido en poco cloroformo y la solución es filtrada. Mediante la adición de hexano (volumen veinte veces), es precipitado producto bruto. La siguiente purificación se realiza mediante cromatografía de permeación en gel en sefadex LH-20 con la aplicación de metanol como eluyente.
La fracción media que presenta eficacia antibacteriana es limpiada y concentrada al vacío para el secado.
La limpieza fina se realiza mediante cromatografía de gel sílice con la aplicación de un gradiente de cloroformo-metanol (100:0, 95:5, 9:1). La fracción amarilla con efecto antibacteriano es concentrado hasta la sequedad. Se puede obtener HKI 10311129 de gran pureza mediante cromatografía en gel de sílice en fase inversa con la aplicación de un eluyente levemente ácido (par ejemplo, MeCN-H_{2}O; 83:17 y el 0'5% de ácido trifluoroacético).
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Documentos citados en la descripción
Esta lista de los documentos citados por el solicitante fue incluida exclusivamente para la información del lector y no forma parte del documento de patente europea. Aquella fue recopilada con la mayor diligencia; sin embargo, la OEP no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.
Documentos citados en la descripción
\bullet JP 94339395 A [0006]
\bullet DE 10065606 [0007].
Bibliografía no relativa a patentes citada en la descripción
\bulletGOTTLIEB, S. BMJ, 2.003, vol. 326, 783 [0001]
\bulletGRÄFE. Biochemie der Antibiotika Spektrum Heidelberg 1.992. [0002]
\bullet S. GRABLEY; R. THIERICKE; U. GRÄFE. Drug Discovery from Nature Springer 1.999. 281-301 [0002]
\bulletJ. Antibiot., 1.992, vol. 45, 1.974-6 [0006]
\bulletJ. Antibiot., 1.998, vol. 51, 21-2526-32 [0006]
\bulletRemington's Pharmaceutical Sciences Handbook. Hack Pub. co, [0008] [0038]
\bulletREMINGTON. The Science and Practice of Pharmacy [0008]
\bullet Handbook of Pharmaceutical Additives. Handbook of Pharmaceutical Additives, 2.002 [0008].

Claims (4)

1. Compuesto (HKI10311129) con la masa molar 1.113 y la fórmula empírica C_{56}H_{75}NO_{22}, en lo cual es aplicable la siguiente fórmula estructural:
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2. Fármaco que contiene HKI10311129 según la reivindicación 1 junto con sustancias portadoras y auxiliares habituales.
3. Procedimiento para la producción de HKI10311129, caracterizado por el hecho de que se cultiva Streptomyces sp. DSM 13059 (HKI 0179) en medio nutriente hasta que se acumula HKI10311129 en el caldo de cultivo y, a continuación, se aísla del mismo.
4. Uso de HKI10311129 según la reivindicación 1 para la producción de fármacos o preparaciones para el tratamiento de enfermedades infecciosas bacterianas, en especial aquellas provocadas por agentes patógenos grampositivos con resistencias contra los antibióticos convencionales.
ES05714937T 2004-02-27 2005-02-02 Hki10311129, nuevo antibiotico, procedimiento para su produccion y su uso. Expired - Lifetime ES2292111T3 (es)

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DE102004010219A DE102004010219B4 (de) 2004-02-27 2004-02-27 HKI10311129, neues Antibiotikum, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel enthaltend HKI10311129
DE102004010219 2004-02-27

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ES (1) ES2292111T3 (es)
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