MX2013013863A

MX2013013863A - Antibioticos novedosos.

Info

Publication number: MX2013013863A
Application number: MX2013013863A
Authority: MX
Inventors: Aaron Peoples; Losee Lucy Ling; Kim Lewis; Slava S Epstein
Original assignee: Novobiotic Pharmaceuticals Llc
Priority date: 2011-05-26
Filing date: 2012-05-24
Publication date: 2014-01-20
Also published as: CA2835648A1; JP2017128611A; BR112013029927A2; CN103717066A; EP2713728A4; JP2014516048A; CL2013003322A1; US20120302613A1; EP2713728A1; WO2012162512A1; US20160311835A1

Abstract

La invención se refiere en general a novedosos antibióticos y sus análogos, a procesos para la preparación de estos novedosos antibióticos, a composiciones farmacéuticas comprendiendo los novedosos antibióticos; y a métodos para usar los novedosos antibióticos para tratar o inhibir varios desórdenes.

Description

ANTIBIOTICOS NOVEDOSOS REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS i Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente estadounidense provisional ser. No. 61/490,349, titulada "Novedosos antibióticos", la cual fue presentada el 26 de mayo de 2011. La totalidad de la solicitud antes mencionada es incorporada en la presente por referencia.

I i I Declaración con respecto a investigación o desarrollo patrocinado féderalmente ! Parte del trabajo que conduce a esta descripción fue realizado con soporte del gobierno estadounidense bajo una subvención de la National Science Foundation, Subvención No. 5R44AI063616. Por lo tanto, el gobierno estadounidense tiene ciertos derechos en esta invención.

Campo de la invención I • La invención está en el campo de química microbiana. De manera I más específica, la invención se dirige en parte a novedosos compuestos antibióticos y sus análogos. La invención se refiere- además a métodos para usar estos compuestos para tratar desórdenes.

I í í Antecedentes de la invención Entre los grandes logros de la medicina moderna se encuentra el desarrollo y uso exitoso de antimicrobianos contra microbios que I I I I provocan enfermedad. Los antimicrobianos han salvado numerosas vidas y reducido las complicaciones de muchas enfermedades e i infecciones. Sin embargo, los antimicrobianos actualmente disponibles njo son tan efectivos como una vez lo fueron.

! Con el tiempo, muchos microbios han desarrollado formas de circunvenir las acciones anti-microbianas de los antimicrobianos conocidos, y en años recientes ha habido un aumento mundial en infecciones provocadas por microbios resistentes a múltiples agentes amtimicrobianos. Con la disponibilidad incrementada y facilidad de viajes globales, el rápido esparcimiento de los microbios resistentes a fármacos alrededor del mundo se está volviendo un serio problema. En lá comunidad la resistencia microbiana puede resultar de la adquisición nosocomial de de patógenos resistentes a fármacos (por ejemplo, i Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Enterococci resistente a vancomicina (VRE)), emergencia de resistencia debido al uso de antibióticos dentro de la comunidad (por ejemplo, Neisseria gpnorrheae resistente a penicilina y quinolona), adquisición de p'atógenos resistentes como un resultado de viajar (por ejemplo, Shigella resistente a antibiótico), o como un resultado de usar agentes i a!ntimicrobianos en animales con transmisión subsecuente de patógenos resistentes a humanos (por ejemplo, Salmonella resistente a antibiótico).

Resistencia a antibióticos en hospitales ha resultado usualmente del I s'obre-uso de antibióticos y ha sido un serio problema con MRSA, VRE, y bacilos Gram-negativos resistentes a multi-fármacos (MDR-GNB) (por ejemplo, Enterobacter, Klebsiella, Serratia, Citrobacter, Pseudomonas y I É. coli). En particular, infecciones de torrente sanguíneo relacionados con catéter por bacterias e infecciones de tejido suave y piel (SSTIs) se volviendo un problema creciente.

Las bacterias, virus, hongos y parásitos han desarrollado todos í resistencia a los antimicrobianos conocidos. La resistencia uslamente resulta de tres mecanismos: (i) alteración del objetivo de fármaco, de manera que el agente antimicrobiano se une pobremente y por ello tiene uVi efecto disminuido para controlar la infección; (ii) acceso reducido del i fármaco a su objetivo como un resultado de penetración de fármaco deteriorada o eflujo activo del fármaco; y (iii) inactivación enzimática del fármaco mediante enzimas producidas por el microbio. La resistencia aVitimicrobiana proporciona una ventaja de supervivencia a microbios y i hace más difícil eliminar infecciones microbianas del cuerpo. Esta I dificultad incrementada para luchar infecciones microbianas ha i conducido a un riesgo incrementado para desarrollar infecciones en ! hospitales y otros escenarios. Las enfermedades, tales como tuberculosis, malaria, gonorrea e infecciones del oído en niños son ahora más difíciles de tratar que lo que era hace solo unas cuantas I décadas. La resistencia a fármaco es un problema significativo para hospitales que alojan pacientes enfermos críticos, quienes son menos I capaces de combatir infecciones sin la ayuda de antibióticos.

Desafortunadamente, el uso pesado de antibióticos en estos pacientes i selecciona cambios en microbios que ocasionan resistencia a fármacos. Estas bacterias resistentes a fármacos son resistentes a nuestros antibióticos más fuertes y continúan aprovechando pacientes vulnerables en hospitales. Se ha reportado que 5 a 10 por ciento de pacientes admitidos en hospitales adquieren una infección durante su estancia y que este riesgo ha elevado de manera estable en décadas recientes.

¡ En vista de estos problemas, existe una necesidad creciente de novedosos antimicrobianos para combatir infecciones microbianas y el problema de incrementar la resistencia a fármacos. Un enfoque renovado sobre descubrimiento de fármacos antimicrobianos es crítico I I ya que los patógenos están desarrollando resistencia a los fármacos i disponibles.

Los compuestos sintéticos han fallado hasta ahora en reemplazar I antibióticos naturales y a conducir a novedosas clases de compuestos I dé amplio espectro, a pesar de los esfuerzos combinados de síntesis cbmbinacional, clasificación de alto rendimiento, química médica avanzada, genómica y proteómica, y diseño de fármaco racional. El I problema con obtener nuevos antibióticos sintéticos puede estar I relacionado en parte al hecho de que los antibióticos sintéticos son I invariablemente bombeados fuera a través de la barrera de membrana i exterior de bacteria mediante bombas de resistencia a multi-fármaco (MDRs). La membrana exterior de la bacteria es una barrera para compuestos antipáticos (los cuales esencialmente son todos fármacos), i y! MDRs extruyen fármacos a través de esta barrera. La evolución ha producido antibióticos que pueden derivar mayormente este mecanismo de barrera/extrusión dual, pero los compuestos sintéticos casi invariablemente fallan. Un medio racional actualmente disponible para i crear compuestos que serán tanto activos como capaces de penetrar en bacterias. i I i Breve descripción de la invención i Esta aplicación es dirigida a novedosos compuestos antibióticos que son útiles en el tratamiento e inhibición de un número de desórdenes y enfermedades neoplásicas y métodos para preparar los mismos. La descripción también se refiere a composiciones i farmacéuticas comprendiendo los compuestos antibióticos descritos en la presente y a métodos para tratar o inhibir una infección microbiana, i viral o fúngica, o un desorden neoplásico en un sujeto. De manera más específica: La presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula 10.1: en donde - R7 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, CF3, OCF3, alquilo y alquilo substituido, alquenilo y; alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, i I I héterociclo y heterociclo substituido, arilo y arilo substituido, (=0), - 1 ORaOC(0)Ra, -SRa, -S(0)2Rd', NRbRc, y un grupo de azúcar; R8 y R9 I i independientemente son seleccionados de hidrógeno, -NH2, -OH, alquilo yíalquilo substituido, y cicloalquilo y cicloalquilo substituido; Ra, en cada ocurrencia, independientemente es seleccionado de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido, alquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo su jbstituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, y arilo y I arilo substituido; Rb y Rc- en cada ocurrencia, independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, arilo y arilo ! substituido, o Rb y Rc tomados junto con el N al cual están unidos i forman un heterociclo o heterociclo substituido; Rd, en cada ocurrencia, i independientemente es seleccionado de alquilo y alquilo substituido, alquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, i cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, y arilo y arilo substituido; - X5 independiente son seleccionados de CH2, NH, O, S, y Se; los enlaces representados por la línea punteada (---) independientemente son seleccionados de un enlace simple y un doble enlace, siempre que cuando la línea punteada representa un enlace simple de un nitrógeno, entonces: R10 - R14 independientemente son de hidrógeno, -NH2, -OH, alquilo y alquilo substituido, y cicloalquilo substituido; Ra, en cada ocurrencia, independientemente es seleccionado de hidrógeno, alquilo y alquilo | ! I i ? I substituido, alquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo i substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, y arilo y arilo substituido; Rb y Rc, en cada ocurrencia, independientemente son , seleccionados de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, arilo y arilo substituido, o R y Rc tomados junto con el N al cual están enlazados forman un heterociclo o heterociclo substituido; y Rd, en cada ocurrencia, es seleccionado independientemente de alquilo y alquilo substituido, alquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, y arilo y ¡ arilo substituido; y sales, ésteres e hidratos farmacéuticamente ajceptables de los mismos.

! La descripción también proporciona un compuesto de la Fórmula en donde R-¡ - R7 independientemente son seleccionados de hidrógeno, hjalógeno, ciano, nitro, CF3, OCF3, alquilo y alquilo substituido, alquenilo ! y¡ alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, héterociclo y heterociclo substituido, arilo y arilo substituido, (=0), - i 0Ra'OC(O)Ra, -SRa, -S(0)2Rd', NRbRc y un grupo de azúcar; R8 y R9 independientemente son seleccionados de hidrógeno, -NH2, -OH, alquilo y¦ alquilo substituido, y cicloalquilo y cicloalquilo substituido; Ra, en cada ocurrencia, independientemente es seleccionado de hidrógeno, alquilo y ajquilo substituido, alquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo i substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, y arilo y arilo substituido; Rb y Rc, en cada ocurrencia, independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, arilo y arilo substituido, o R y Rc tomados junto con el N al cual están unidos I forman un heterociclo o heterociclo substituido; Rd, en cada ocurrencia, í iridependientemente es seleccionado de alquilo y alquilo substituido, ajquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, y arilo y arilo substituido; - X5 independientemente son seleccionados de CH2, NH, i C¡, S y Se; los enlaces representados por una línea punteada (---) independiente son seleccionados de un enlace simple y un doble enlace, I sjempre que cuando la línea punteada representa un enlace simple de un nitrógeno, entonces: R10 - i independientemente son seleccionados de hidrógeno, -NH2, -OH, alquilo y alquilo substituido, y cicloalquilo y cicloalquilo substituido; Ra, en cada ocurrencia, independientemente es seleccionado de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido, alquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, y arilo y j arilo substituido; Rb y Rc, en cada ocurrencia, independientemente son i seleccionados de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, arilo y arilo i substituido, o Rb y Rc tomados junto con el N al cual están enlazados forman un heterociclo o heterociclo substituido; y Rd, en cada ocurrencia, independientemente es seleccionado de alquilo y alquilo substituido, alquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido heterociclo y heterociclo substituido, y arilo y aHlo substituido; y sales, esteres e hidratos de los mismos i farmacéuticamente aceptable, i En otros aspectos, la descripción proporciona un compuesto de I Formula 10-S1: y un compuesto de Fórmula 10-S2: | La descripción también proporciona composiciones farmacéuticas I cjomprendiendo un compuesto de Fórmula 10.1, 10.2, 10-S1 y/o 10-S2; y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

¡ En otro aspecto, la descripción proporciona un método para tratar I oí prevenir un desorden en un sujeto, comprendiendo el método í administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica comprendiendo un compuesto teniendo la Fórmula 10.1, 10.2, 10-S1 y/o 10-S2.

En algunas modalidades, el desorden es una infección bacteriana, infección fúngica, o una infección viral. En ciertas modalidades, el desorden es provocado por la infección de una bacteria Gram-positiva.

En otros aspectos, la descripción proporciona métodos para pjroporcionar un compuesto de Fórmula 10.1, 10.2, 10-S1, y/o 10-S2, cjomprendiendo aislar el compuesto de Oerskova pourometabola depositado como NRRL el 17 de mayo de 2012. i ! . La descripción también proporciona un método para sintetizar con compuesto de Fórmula 10.1 comprendiendo los pasos del Esquema 1.

I La descripción también proporciona un método para sintetizar con cpmpuesto de Fórmula 10.2 comprendiendo los pasos del Esquema 2. La descripción también proporciona un método para sintetizar un cbmpuesto de Fórmula 10-S1 comprendiendo los pasos del Esquema 3. i La descripción también proporciona un método para sintetizar un i cpmpuesto de Fórmula 10-S2 comprendiendo los pasos del Esquema 4.

I I Descripción de las figuras i Los anteriores y otros objetivos de la presente descripción, las I diversas características de los mismos, así como la invención por sí misma, pueden ser entendidos más completamente a partir de la siguiente descripción, cuando se lee junto con los dibujos acompañantes en los cuales: I La Figura 1A es una representación esquemática de un compuesto Fórmula 10.1.

La Figura 1B es una representación esquemática de un compuesto Fórmula 10.2.

La Figura 1C es una representación esquemática de un compuesto Fórmula 10-S1.

La Figura 1D es una representación esquemática de un compuesto Fórmula 10-S2.

Descripción detallada de la invención I La invención se refiere de manera general a novedosos antibióticos teniendo las Fórmulas 10.1, 10.2, 10-S1 y 10-S2, y sus derivados, a procesos para la preparación de estos a composiciones farmacéuticas comprendiendo los I novedosos compuestos y a métodos para usar los novedosos i compuestos para tratar o inhibir varios desórdenes. i I j A lo largo de esta aplicación, varias patentes, solicitudes de patente y publicaciones son referidas. Las descripciones de estas í patentes, solicitudes de patente, y publicaciones en su totalidad son incorporadas por ello por referencia en esta solicitud con el fin de I describir más completamente el estado de la técnica como es conocido para aquéllos expertos en la misma a partir de la fecha de la invención de Iscrita y reclamada en la presente. La presente descripción gobernará í en el caso de que exista cualquier inconsistencia entre las patentes, solicitudes de patente y publicaciones y esta descripción.

Definiciones I j Por conveniencia, ciertos términos empleados en la i especificación, ejemplos y reivindicaciones anexas son recolectados menos que se defina de otra manera, todos los términos científicos usados en la presente tienen el mismo significado cómo es entendido comúnmente por alguien de habilidad ordinaria en la téjcnica a la cual esta invención pertenece. La definición inicial provista por un grupo o término en la presente aplica a ese grupo o término a lo lajrgo de la presente especificación individualmente o como parte de otro g upo, a menos que se indique de otra manera.

I Los términos "NOVO10.", "NOVO10.2", "NOVO10-S1", y "NOVO10- j ! S2" son usados en la presente para referirse al compuesto de las fórmulas 10.1, 10.2, 10-S1 y 10-S2, respectivamente, como se muestra e las Figs. 1A-1D. El término "NOV010-S1 /S2" se refiere a un compuesto antibiótico teniendo las Fórmulas 10-S1 o 10-S2. i { Los artículos "un" y "una" son usados en la presente para referirse i a¡uno o más de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A manera de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o Jas de un elemento.

I | El término "o" es usado en la presente para significar, y es usado i dje manera intercambiable con, el término "y/o", a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. i ¡ El término "aproximadamente" es usado en la presente para significar un valor - o + 20% de un valor numérico dado. Así, aproximadamente 60% significa un valor de entre 60% - 20% de 60 y + 20% de 60 (es decir, entre 48% y 72%).

El término "substancialmente igual" es usado en la presente para ificar que dos sujetos en comparación comparten al menos 90% de característica común. En ciertas modalidades, la característica ún es al menos 95%. En otras ciertas modalidades, la característica ún es al menos 99%. j El término "aislado" es usado en la presente para significar ¡ parificado a un estado más allá que en el cual existe en la naturaleza.

P¡or ejemplo, un compuesto aislado puede estar substancialmente libre ! d¡e material celular u otros materiales contaminantes de la célula a partir ! d|e la cual se deriva el compuesto, o substancialmente libre de precursores químicos u otros químicos cuando son químicamente sintetizados. En algunas modalidades, la preparación de un compuesto teniendo menos de aproximadamente 50% (en'peso seco) de materiales contaminantes de la célula, o de precursores químicos es considerada por ser substancialmente puro. En otras modalidades, la preparación de un compuesto teniendo menos de aproximadamente 40%, aproximadamente 30%, aproximadamente 20%, aproximadamente 10%, aproximadamente 5%, aproximadamente 1% (en peso seco) de materiales contaminantes de la célula, o de precursores químicos es considerada como substancialmente pura.

I Los términos "alquilo" y "alqu" se refiere a un radical de alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 12 I átomos de carbono, por ejemplo, 1 a 6 átomos de carbono. Grupos "alquilo" ejemplares incluyen metilo, etilo propilo, isopropilo, n-butilo, t- i butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentílo, obtilo, 2,2,-4trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. ¡ i El término "alquilo de 0,-04" se refiere a un radical alcano ! ((lidrocarburo) de cadena lineal o ramificada conteniendo de 1 a 4 á,tomos de carbono, tales como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n- j butilo, t-butilo e isobutilo. "Alquilo substituido" se refiere a un grupo i alquilo substituido con uno o más substituyentes, por ejemplo, 1 a 4 i substituyentes, en cualquier punto disponible de unión. Substituyentes ares incluyen pero no están limitados a, uno o más de los siguientes grupos: hidrógeno, halógeno (por ejemplo, un substituyeme de halógeno simple o múltiples halo substituyentes que forman, en el ¡ I último caso, grupos tales como CF3, o un grupo alquilo que porta CCI3, j cjano nitro, CF3, OCF3, cicloalquenilo, alquinilo, heterocilo, arilo, ORa, S|Ra, S(=0)2Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S(=0)2ORe, P(=0)2ORe, NRbRc, NRbS( = 0)2Re, NRbP( = 0)2Re, S( = 0)2NRbRc, P( = 0)2NRbRc, C( = 0)ORd, c!(=0)Ra, C( = 0)NRbRc, OC( = 0)Ra, OC( = 0)NRbRc, NRbC(=0)ORe, N|RdC( = 0)NRbRc, NRdS(=0)2NRbRc, NRdP( = 0)2NRbRc, NRbC( = 0)Ra, o NRbP(0)2Re, en donde cada Ra es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; Rb, Rc y Rd son ! independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo o dichos R y Rc junto con el N al cual están unidos forman opcionalmente un heterociclo o heterociclo substituido y cada Re es alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo. En antes mencionados, grupos tales como , alquinilo, cicloalquenilo, heterociclo y ajrilo pueden ser ellos mismos opcionalmente substituidos.

¡ El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de j cadena lineal o ramificada conteniendo desde 2 hasta 12 átomos de I c'arbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Ejemplos de táles grupos incluyen etenilo o alilo. "alquenilo substituido" se refiere a Un grupo alquenilo substituido con uno o más substituyentes, por ejemplo, 1 a 4 substituyentes, en cada punto de unión disponible.

Substituyentes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, alquilo o alquilo substituido, así como esos grupos declarados antes como s'ubstituyentes de alquilo ejemplares. Los substituyentes ejemplares pjueden ser ellos mismos opcionalmente substituidos.

El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada conteniendo desde 2 hasta 12 átomos de i carbono y al menos un triple enlace carbono a carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen etenilo o alilo. "Alquinilo substituido" se refiere a alquinilo substituido con uno o más substituyentes, por a 4 substituyentes, en cualquier punto de unión disponible.

Substituyentes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, alquilo o alquilo substituido, así como esos grupos declarados antes como i substituyentes de alquilo ejemplares. Los substituyentes ejemplares pueden ser ellos mismos opcionalmente substituidos.

I j El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado conteniendo desde 1 hasta 4 anillos y 3 hasta 8 carbonos por anillo. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc. substituido" se refiere a un grupo cicloalquilo substituido con uno o más substituyentes, por ejemplo, 1 hasta 4 substituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Substituyentes ejemplares irjcluyen, pero no están limitados a, nitro, ciano, alquilo o alquilo substituido, así como esos grupos declarados antes como substituyentes de alquilo ejemplares. Los substituyentes ejemplares por ellos mismos pueden ser opcionalmente substituidos. Substituyentes ejemplares también incluyen substituyentes cíclicos espiro-unidos o fusionados, j especialmente cicloalquilo espiro-unido, cicloalquenilo espiro-unido, hjeterociclo espiro-unido (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado, heterociclo fusionado, o arilo fusionado, donde los substituyentes de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo antes mencionados pueden ser ellos mismos opcionalmente i substituidos. i ! El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico parcialmente insaturado conteniendo 1 a 4 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclobutenilo, i ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc. "Cicloalquenilo substituido" se refiere a¡ un grupo cicloalquenilo substituido con uno o más substituyentes, por i ejemplo, 1 a 4 substituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Substituyentes ejemplares incluyen pero no están limitados a nitro, I ciano, alquilo o alquilo substituido, así como aquellos grupos declarados i ajntes como substituyentes de alquilo ejemplares. Los substituyentes ejemplares pueden ser ellos mismos opcionalmente substituidos.

Substituyentes ejemplares también incluyen substituyentes cíclicos i ejspiro-unidos o fusionados, substituyentes cicloalquilo espiro-unido, i cicloalquenilo espiro-unido, heterociclo espiro-unido (excluyendo h¡eteroarilo), cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado, heterociclo fusionado, o arilo fusionado, donde los substituyentes de cicloalquilo, c iicloalquenilo, heterociclo y arilo antes mencionados pueden ser ellos i mismos opcionalmente substituidos.

¡ El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburos cíclicos, aromáticos, que tienen 1 a 5 anillos aromáticos, especialmente grupos monocíclicos o bicíclicos, tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Donde contienen dos o más anillos aromáticas (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden unirse en un solo punto (por ejemplo, i I i bifenilo), o fusionados (por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares). "Árilo substituido" se refiere a un grupo arilo substituido por uno o más ¦ substituyentes, por ejemplo, 1 a 3 substituyentes, en cualquier punto de unión. Substituyentes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, nitro, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo substituido, ciano, alquilo o alquilo substituido, así como ! esos grupos declarados antes como substituyentes alquilo ejemplares. Los substituyentes ejemplares pueden ser ellos mismos opcionalmente I substituidos. Substituyents ejemplares también incluyen grupos cíclicos fusionados, especialmente cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo i fusionado, heterociclo fusionado, o arilo fusionado, donde los i substituyentes de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo antes mencionados pueden ser ellos mismos opcionalmente substituidos.

I ¡ Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos i cíclicos completamente saturados, o parcial o completamente I insaturados, incluyendo aromáticos (es decir, "heteroarilo") (por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos I de 7 a 11 miembros, o tricíclicos de 8 a 16 miembros), los cuales tienen i al menos un heteroátomo en al menos un anillo conteniendo átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico conteniendo un i héteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde j los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente i oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden ser opcionalmente cuaternizados. (El término "heteroarilio" se refiere a un grupo i I s heteroarilo que porta un átomo de nitrógeno cuaternario y así una carga positiva) . El grupo heterocíclico puede ser unido al resto de la molécula en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos. Grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, irnidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, hexahidrodiazepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetraazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiámorfolinil sulfona, 1 ,3-dioxolano y tetrahidro-1 , 1 -dioxotienilo y | similares. Grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, ¡ bienzo[d][1 ,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo]b][1 ,4]dioxinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, ' bencimidazolilo, i bjenzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofurazanilo, cromonilo, I cbumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal coo furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-bjpiridinilo] o furo[2,3-b]p¡ridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), triazinilazepinilo, tétrahidroquinolinilo y similares. Grupos heterocíclicos tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, ! fenantridinilo, xantenilo y similares.

¡ "Heterociclo substituido" y "heterocíclico substituido" (tal como i "heteroarilo substituido") se refieren a grupos heterociclo o he iterocíclicos substituidos con uno o más substituyentes, por ejemplo, 1 I a¡ 4 substituyentes, en cualquier punto disponible de unión. Substituyentes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo substituido, nitro, oxo (es decir, =0), ciano, alquilo o alquilo substituido, así como aquellos grupos declarados antes como substituyentes de i alquilo ejemplares. Los substituyentes ejemplares pueden ser ellos i mismos opcionalmente substituidos. Substituyentes ejemplares también incluyen substituyentes cíclicos espiro-unidos o fusionados en cualquier i punto o puntos de unión disponibles, especialmente cicloalquilo espiro-unido, cicloalquenilo espiro-unido, heterociclo espiro-unido (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado, heterociclo i i fusionado, o arilo fusionado, donde los substituyentes de cicloalquilo, i cicloalquenilo, heterociclo y arilo antes mencionados pueden ser ellos mismos opcionalmente substituidos. i ! Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a cloro, bromo, flúor o ypdo.

¡ El término "carbocíclico" se refiere a grupos monocíciclos de 3 a 7Ímiembros y bicíclicos de 7 a 11 miembros aromáticos o no aromáticos, en los cuales todos los átomos del o los anillos son átomos de carbono. i "Carbocíclico substituido" se refiere a un grupo carbocíclico substituido | cbn uno o más substituyentes, por ejemplo, 1 a 4 substituyentes, en ! cualquier punto de unión disponible. Substituyentes ejemplares i ! i incluyen , pero no están limitados a, nitro, ciano, ORa, en donde Ra es como se define antes en la presente, así como aquellos grupos declarados antes como substituyentes cicloalquilo ejemplares. Los súbstituyentes ejem plares pueden ser ellos m ismos opcionalmente substituidos.

' A menos que se indique de otra manera , se asume que cualquier héteroátomo con valencias no satisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias, i El térm ino "calentamiento" incluye, pero no está limitado a, calentar mediante calentamiento convencional (por ejemplo, calentam iento eléctrico , ca lentam iento con vapor, ca lenta miento de gas, etc), así como calentamiento con microondas.

¡ El térm ino "excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente I abeptable" como se usa en la presente, significa un material, composición o veh ículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno l íq uido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, involucrado en portar o transportar el agente farmacéutico en cuestión desde un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano, o pprción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de i ser compatible con los demás ingredientes de la formulación y no I perjudicial para el paciente. j El término "tratar" con respecto a un sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del desorden del sujeto. Tratar puede ser curar el o condición , o mejorarlo. j El término "inhibir" es usado en la presente con referencia a I detener el desarrollo de síntomas de una enfermedad o desorden. j i El término "desorden" es usado en la presente para significar y es usado de manera intercambiable con, los términos enfermedad, condición o malestar, a menos que el contexto indique claramente de otra manera. j El término "microbio" es usado en la presente para significar un organismo, tal como una bacteria, un virus, un protozoario, o un hongo, cialmente uno que transmite una enfermedad.

La frase "cantidad efectiva" como se usa en la presente, significa que la cantidad de uno o más agentes, materiales o composiciones I comprendiendo uno o más agentes de la presente invención, que es I efectiva para producir algún efecto deseado en un animal. Es reconocido que cuando un agente está siendo usado para lograr un efecto terapéutico, la dosis real que comprende la "cantidad efectiva" variará dependiendo de una variedad de condiciones incluyendo, pero no limitando a, la condición particular siendo tratada, la severidad de la enfermedad, el tamaño y salud del paciente, la ruta de administración. Un practicante médico experto puede determinar fácilmente la dosis apropiada usando métodos bien conocidos en las artes médicas. los tejidos de seres humanos, animales y plantas sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde í ¡ cón una proporción riesgo/beneficio razonable. í A lo largo de la especificación, grupos y substituyentes de los mismos pueden ser elegidos para proporcionar porciones y compuestos estables. 1 Compuestos ¡ La presente descripción es dirigida a compuestos antibióticos de las Fórmulas 10.1, 10.2, 10-S1 y 10-S2, como se describe más adelante. i | La descripción también se refiere a composiciones farmacéuticas comprendiendo los compuestos descritos en la presente y un excipiente, I pbrtador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además un agente seleccionado del i grupo que consiste de un agente anti-neoplásico, un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente anti-protozoario, un i a'gente antihelmíntico, y combinaciones de los mismos, i Un compuesto antibiótico de las Fórmulas 10.1 y 10.2 tienen una de las siguientes estructuras: Estas también se muestran en las Figs. 1A y 1B, respectivamente.

D;OS especies de los compuestos de Fórmulas 10.1 y 10.2 son el cpmpuesto NOVO10-S1 y NOVO10-S2, respectivamente, teniendo las fórmulas expuestas a continuación y en las Figs. 1C y 1D, respectivamente. 10-S1 10-S2 j En los compuestos de las Fórmulas 10.1 y 10.2, Ri - R7 pueden ser hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, CF3, OCF3, alquilo o alquilo i substituido, alquenilo o alquenilo substituido, alquinilo o alquinilo í substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, cicloalquenilo o ciicloalquenilo substituido, heterociclo o heterociclo substituido, arilo o ¡ arilo substituido, (=0), ORaOC(=0)Ra, SRa, S(=0)2Rd' NRbRc o grupo de azúcar; R8 - R9 pueden ser hidrógeno, NH2, -OH, alquilo o alquilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido; cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo substituido, alquenilo o aljquenilo substituido, alquinilo o alquinilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilol substituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo substituido, heterociclo o heterociclo substituido, o arilo o arilo substituido; Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, j Í arilo, arilo substituido, o dicho Rb y Rc son cada uno independientemente t hidrógeno, alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo iclo, heterociclo substituido, arilo, arilo substituido, o con el N al cual están unidos opcionalmente forman un heterociclo o heterociclo substituido; y cada Rd es independientemente alquilo, alquilo substituido, alquenilo, alquenilo substituido, alquinilo, alquinilo substituido, cicloalquilo, cicloalquilo substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterociclo, í heterociclo substituido, arilo o arilo substituido; X1-X5 pueden ser CH2, i NH, O, S o Se; y los enlaces representados por "— " son enlaces í simples o dobles.

I j Cuando los enlaces representados por "— " son enlaces simples i d|e nitrógeno, entonces R10-R1 pueden ser hidrógeno, NH2, -OH, alquilo I oj alquilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido; cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo o alquilo substituido, alquenilo o i alquenilo substituido, alquinilo o alquinilo substituido, cicloalquilo o cicloalquilo substituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo substituido, heterociclo o heterociclo substituido, o arilo o arilo substituido; Rb y Rc I s¡on cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquiló substituido, c íicloalquilo, cicloalquilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, I a'rilo, arilo substituido, o dicho Rb y Rc junto con el N al cual están unidos opcionalmente forman un heterociclo o heterociclo substituido; y j cada Rd es independientemente alquilo, alquilo substituido, alquenilo, I ajlquenilo substituido, alquinilo, alquinilo, cicloalqulio, cicloalquilo 1 substituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo substituido, heterociclo, héterociclo substituido, arilo o arilo substituido. j Los compuestos antibióticos de la presente invención pueden formar sales las cuales también están dentro del alcance de esta descripción. La referencia a un compuesto de la presente invención es entendida por incluir referencia a sales del mismo, a menos que se indique de otra manera. El término "sal(es)", como es empleado en la i presente, denota sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto de la presente invención contiene tanto una porción básica, tal como pero no i limitada a una piridina o imidazol, como una porción ácida, tal como pero no limitada a ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones i ("jsales internas") y son incluidas dentro del término "sal(es)" como se usa en la presente. Sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no j tóxicas, fisiológicamente aceptables) son útiles, aunque otras sales i también son útiles, por ejemplo, en pasos de aislamiento o purificación, i los cuales pueden ser empleados durante la preparación. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden formarse, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto I, la, Ib, II o Na con una cantidad de i ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido por liofilización. i ! Los compuestos antibióticos de la presente descripción, los cuales contienen una porción básica, tal como pero no limitada a, una amina o un anillo de piridina o imidazol, pueden formar sales con una variedad j de ácidos orgánicos e inorgánicos. Sales de adición de ácido I ejemplares incluyen acetatos (tales como aquéllos formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, be Incenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, aicanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dpdecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, 1 glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, hjdrobromuros, hidroyoduros, hidroxietanosulfonatos (por ejemplo, 2-hidroxietanosulfonatos), lactatos, maleatos, metanosulfonatos, i naftalenosulfonatos (por ejemplo, 2-naftalenosulfonatos), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por ejemplo, I 3¡-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, súccinatos, sulfatos (tales como aquéllos formados con ácido sulfúrico), lfonatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tósilatos, undecanoatos y similares. i I ¡ Los compuestos antibióticos de la presente descripción, los cuales i contienen una porción ácida, tal como pero no limitada a, un ácido carboxílico, pueden formar sales con una variedad de bases orgánicas e i inorgánicas. Sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalino férreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como bfenzatinas, diclcohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N- I bis(dehidroabietil) etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D- i glicamidas, t-butil aminas y sales con aminoácidos tales como arginina, j I i i i I lisina y similares. Los grupos conteniendo nitrógeno básicos pueden ser cúaternizados con agentes, tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), i dialquil sulfatos (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y i diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por i ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros. j Los solvatos de los compuestos antibióticos de la descripción también son contemplados en la presente. Los solvatos de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, hidratos. i Los compuestos antibióticos de la presente descripción, y sales y solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por I ejjemplo, como una amida o imino éter). Todas esas formas tautoméricas son contempladas en la presente como parte de la i presente invención. i ¡ Todos los estereoisómeros de los compuestos antibióticos de la presente descripción (por ejemplo, aquéllos que pueden existir debido a I carbonos asimétricos en varios substituyentes), incluyendo formas eijiantioméricas y formas diasteroméricas, son contemplados dentro del i alicance de esta invención. Estereoisómeros individuales de los i compuestos antibióticos de la invención pueden estar, por ejemplo, silibstancialmente libres de otros isómeros (por ejemplo, como un puro o substancialmente puro teniendo una actividad pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con toldos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros I quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define mediante las recomendaciones de la IUPAC 1974. Las formas racémicas pueden ser respuestas mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización, fraccionada, separación o cirstalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cr jomatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden ser obtenidos de los racematos mediante cualquier método adecuado, incluyendo sin limitación, métodos convencionales, tales i como por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo i seguido por cristalización.

I Los compuestos antibióticos de la presente descripción son, i subsecuentes a su preparación, por ejemplo, aislados y purificados para obtener una composición conteniendo una cantidad en peso igual a o mayor que 99% (compuesto "substancialmente puro"), el cual es usado entonces o formulado como se describe en la presente. i j Todos los isómeros configuracionales de los compuestos de la i presente descripción son contemplados, ya sea en mezcla o en forma pjura o substancialmente pura. La definición de compuestos de la ros de alqueno cis (Z) como trans anillos de hidrocarburo cíclicos o iona métodos para preparar los compuestos antibióticos de acuerdo con la descripción. Los compuestos pueden ser aislados de células, tales como bacterias las cuales los i sintetizan, o pueden ser sintetizadas químicamente. j j Si son aislados de bacterias, la siguiente tecnología descrita a continuación puede ser seguida usando la metodología para aislar microorganismos "no cultivables" descrita en la patente estadounidense no. 7,011,957. Esta tecnología hace uso de una cámara de cultivo que es permeable a difusión de componentes del ambiente, pero o a los microorganismos. La cámara de cultivo es diseñada para permitir el i crecimiento, aislamiento en cultivo puro, y caracterización de microorganismos que son "no cultivables" en el tiempo actual. Este resultado deseado puede ser logrado debido a que las condiciones dentro de la cámara asemejan estrechamente, si es que no son idénticas a!, el ambiente natural del microorganismo. Una versión de tal cámara es formada a partir de un substrato sólido, por ejemplo, un portaobjetos dé vidrio o silicio o lavador de acero inoxidable, teniendo un orificio el cüal está intercalado por dos membranas robustas, por ejemplo, pblicarbonato u otro material inerte, pegado sobre el substrato. Las membranas tienen tamaños de poro, por ejemplo, 0.025 µ?? - 0.03 µ?t?, que son suficientemente pequeñas para retener todos los microorganismos dentro de la cámara, pero los cuales son suficientemente grandes para permitir componentes del ambiente para difundirse en la cámara y productos de desecho para difundirse fuera de la cámara. Después de que una membrana es sellada sobre el fondo del substrato, la cámara es parcialmente llenada con una suspensión de células en un medio de crecimiento apropiado.

I Usando este método, NOVO10-S1/2 fue encontrado por producido mediante el aislado de Oerskovia paurometabola P0651que i sido depositado con la USDA el 17 de mayo de 2012 como NRRL bajo las condiciones del Tratado de Budapest. Esta especie O. paurometabola fue aislada de una muestra de suelo terrestre ubicado en Gloucester, MA.

? La estructura de NOVO10-S1/S2 fue determinada usando los experimentos de NMR, incluyendo experimentación de NMR de 1H, 3C, c!oSY, DEPT-135, HSQC y HMBC, como se describe en el Ejemplo 2. i ! Los compuestos antibióticos de la descripción pueden ser I sintetizados alternativamente. Por ejemplo, el siguiente esquema sijntético (Esquema 1) representa un método no limitante para sintetizar N'pVO10-S1 : Esquema 1 El siguiente esquema sintético no limitante (Esquema 2) puede ser usado alternativamente para producir un compuesto de Fórmula 10-S2: Esquema 2 ! El siguiente esquema no limitante (Esquema 3) proporciona un método para producir derivados de etilo de compuesto NOVO10-S1; Esquema 3 ¡ El siguiente esquema no limitante (Esquema 4) puede ser seguido alternativamente para sintetizar derivados de etilo de NOVO10-S2: Métodos de tratamiento | En algunos aspectos, la descripción se refiere a métodos para in'hibir el crecimiento de un patógeno usando los compuestos antibióticos de las Fórmulas 10.1, 10.2, 10-S1 o 10-S2 de la descripción. Ej método involucra contactar el patógeno con una cantidad efectiva de uno o más compuestos antibióticos de la invención, inhibiendo por ello el crecimiento del patógeno comparado con el crecimiento del patógeno I en la ausencia de tratamiento con un compuesto de la invención.. En ciertas modalidades, el método reduce el crecimiento del patógeno comparado con el crecimiento del patógeno en la ausencia de tratamiento con un compuesto de la invención. En otros casos, el tratamiento resulta en la muerte del patógeno. Ejemplos no limitantes dé un patógeno incluyen, pero no están limitados a, una bacteria, un hbngo, un virus, un protozoario, un helminto, un parásito y combinaciones de los mismos. Estos métodos pueden ser practicados in I vivo, ex vivo o in vitro.

¡ La actividad anti-bacteriana de los compuestos antibióticos de la invención con respecto a una bacteria específica puede ser valorada mediante ensayos in vitro, tal como monitorear los ensayos de zona de inhibición y la concentración inhibitoria mínima (MIC) descritos en U.S. sjer. No. 12/196,714, que se incorpora en la presente por referencia en I su totalidad.

I La actividad anti-fúngica de los compuestos antibióticos de la ser determinada, por ejemplo, al seguir la viabilidad de fúngicos deseados (tales como Candida albicans y ejspecie Aspergillus) , por ejemplo, como se describe en Sanati et al. (1997) Antimicrob. Agents Chemother., 41(11): 2492-2496. Las propiedades anti-virales de los compuestos antibióticos de la invención pueden ser determinadas, por ejemplo, al monitorear la inhibición de j n¡euraminidasa de influenza o al ensayar la viabilidad viral como se describe en Tisdale (2000) Rev. Med. Virol., 10(1):45-55. La actividad I anti-protozoarios de los compuestos antibióticos de la invención puede i determinarse al seguir la viabilidad de parásitos protozoarios, tales i cjomo Trichomonas vaginalis y Giardia lamblia como se describe en Katiyar et al. (1994) Antimicrob. Agents Chemother., 38(9): 2086-2090. Lja actividad antihelmíntica de los compuestos antibióticos de la invención pueden ser determinados, por ejemplo, al seguir el efecto de los compuestos sobre la viabilidad de nemátodos, tales como j Schistosoma mansoni, Schistosoma cercariae y Caenorhabditis elegans como se describe en Molgaard P. et al., (1994) J. Ethnopharmacol. 42(2):125-32.

I En otros aspectos, la descripción es dirigida a métodos para tratar un desorden en un sujeto en necesidad de los mismos, comprendiendo administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o mjás compuestos antibióticos descritos en la presente. En ciertas modalidades, el desorden es provocado por un patógeno, tal como pero no limitado a, una bacteria, un hongo, un virus, un protozoario, un helminto, un parásito o una combinación de los mismos.

En algunas modalidades, el desorden es provocado por una I bacteria. Los compuestos antibióticos descritos en la presente pueden i ser útiles tanto como contra bacterias Gram-positivas como Gram- ¡ negativas. Ejemplos no limitantes de bacterias Gram-positivas incluyen Streptococcus, Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacteria, Listeria, Bacillus, Erysipelothrix y Actinomycetes. Eri algunas modalidades, los compuestos de la invención son usados para tratar una infección por uno o más de: Helicobacter pylori, Legionella pneumophilia, tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium Mycobacterium Knsaii, Mycobacterium gordonae, esjporozoitos de Mycobacteria, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Listeria monocytogenes, Streptococcus pyogenes (Estreptococos Grupo A), I Streptococcus agalactiae pyogenes (Estreptococos Grupo B), Streptococcus dysgalactia, Streptococcus faecalis, Streptococcus bovis, j I Ütreptococcus pneumoniae, esporozoitos de Campylobacter patogénicos, esporozoitos de Enterococcus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas áeruginosa, Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Qorynebacterium diphtheriae, Corynebacterium jeikeium, esporozoitos d¡e Corynebacterium, Erysipelothrix rhusiopathiae, Clostridium perfringens, Clostridium tetani, Clostridium difficile, Enterobacter I aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Pasturella multocida, Bacteroides I thetaiotamicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, F{usobacterium nucleatum, Streptobacillus moniliformis, Leptospira y raelli. En modalidades específicas, los compuestos prese nte s o n úti les pa rta trata r u n a i nfección por aureus resistente a meticilina (M RSA) o por enterococos ncomicina (VRE) . M RSA contribuye a aproximadamente lj9,000 muertes anualmente en Estados Unidos y aunque la mayoría de estas muertes son debidas a MRSA adquirido en hospital (HA-MRSA), es el MRSA adquirido en la comunidad el que es realmente más virulento, y conocido por matar individuos previamente saludables. La virulencia del C|A- M R SA es debida en parte a la expresión de modulinas solubles en uSados para tratar espiroquetas, tales como Borelia burgdorferi, i T eponema pllidium y Tre onema pertenue.

En otras modalidades, los compuestos antibióticos descritos en la presente pueden ser útiles para tratar desórdenes virales. Ejemplos no limitantes de virus infecciosos que pueden ser tratados por los métodos invención incluyen: Retroviridiae (por ejemplo, virus de eficiencia humana, tal como HIV-1 (también referidos como , LAV o HTLV-I I l/LAV) o HIV-lll; y otros aislados, tales como Hl V-LP; Picornaviridae (Por ejemplo, virus de polio, virus de hepatitis A; enterovirus, virus de coxsackie humanos, rinovirus, ecovirus), (por ejemplo, cepas que provocan gastroenteritis); (por ejemplo, virus de encefalitis equina, virus de rubéola); Flaviridae (por ejemplo, virus de dengue, virus de encefalitis, virus de i fijebre amarilla); Coronaviridae (por ejemplo, coronavirus, virus de i síndrome respiratorio agudo severo (SARS); Rhabdoviridae (por o, virus de estomatitis vesicular, virus de rabia); filoviridae (por ejemplo, virus de ébola), Paramyxoviridae (Por ejemplo, virus de parainfluenza, virus de paperas, virus de sarampión, virus sincitial Orthomyxoviridae (por ejemplo, virus de influenza); (por ejemplo, virus de Hantaan, virus de bunga, flebovirus y|virus de Nairo); Arenaviridae (virus de fiebre hemorrágica); Reoviridae I (por ejemplo, reovirus, orbivirus y rotavirus); Birnaviridae; H^epadnaviridae (por ejemplo, virus de Hepatitis B); Parvoviridae (parvovirus); Papovaviridae (virus de papiloma, virus de polioma); i Adenoviridae (la mayoría de los adenovirus); Herpesviridae (por ejemplo, virus de herpes simplex (HSV) 1 y 2, virus de varicela zoster, i citomegalovirus (CMV), virus de herpes); Poxviridae (por ejemplo, virus ¡ dp viruela, virus de vaccinia, virus de varicela); e Iridoviridae (por ejemplo, virus de fiebre de cerdo africano); y virus sin clasificar (por ejemplo, los agentes etiológicos de encefalopatías espongiformes, el e hepatitis delta (que se pensaba era un satélite defectuoso de hepatitis B), los agentes de hepatitis no A, no B (clase 1 = trjansmitidos internamente; clase 2 = transmitidos parenteralmente (es djecir, Hepatitis C); virus Norwalk y relacionados y astrovirus). En modalidades específicas, los compuestos de la invención son usados I para tratar un virus de influenza, virus de inmunodeficiencia humana y vjrus de herpes simplex. i I En algunas modalidades, los compuestos antibióticos de la son útiles para tratar desórdenes provocados por hongos. no limitantes de hongos que pueden ser inhibidos por los compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a, ! Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatitidis, Chlamydia trachomatis, Candida i krusei, Candida Epidermophyton I flpccosum, Microsporum audouinii, Microsporum canis, Microsporum I canis var. Distortum Microsporum cookei, Microsporum equinum, Microsporum ferrugineum, Microsporum fulvum, Microsporum gallinae, Microsporum gypseum, Microsporum nanum, Microsporum persicolor, i Trichophyton ajelloi, Tricohphyton concentricum, Trichophyton equinum, Trichophyton flavescens, Trichophyton gloriae, Trichophyton megnini, Trichophyton mentagrophytes var. Erinacei, Trichophyton mentagrophytes var. Interdigitale, Trichophyton phaseoliforme, Trichophyton rubrum, cepa vellosa de Trichophyton rubrum, cepa granular de Trichophyton rubrum, Trichophyton schoenleinii, Trichophyton simii, Trichophyton soudanense, Trichophyton terrestre, Trichophyton tonsurans, Trichophyton vanbreuseghemii, Trichophyton i vérrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton yaoundei, Aspergillus fümigatus, Aspergillus flavus y Aspergillus clavatus. j Todavía en otras modalidades, los compuestos antibióticos descritos en la presente son útiles para tratar desórdenes provocados por protozoarios. Ejemplos no limitantes de protozoarios que pueden ser inhibidos por los compuestos de la invención incluyen, pero no están i limitados a, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba i hi tolytica, Balantidium coli, Cryptosporidium parvum e Isospora belli, Tr^ypansoma cruzi, Trypanosoma gambiense, Leishmania donovani y Naegleria fowleri.

¡ En ciertas modalidades, los compuestos antibióticos descritos en laj presente son útiles para tratar desórdenes provocados por helmintos.

Ej'emplos no limitantes de helmintos que pueden ser inhibidos por los I compuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a: Sc ihistosoma mansoni, Schistosoma cercariae, Schistosoma japonicum, Schistosoma mekongi, Schistosoma hematobium, Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercolralis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Angiostrongylus cantonensis, Angiostrongylus constaricensis, Fasciolopis buski, Capillarla philippinensis, Paragonimus wéstermani, Ancylostoma dudodenale, Necator americanus, Trichinella Wuchereria bancrofti, Brugia malayi y Brugia timor, Toxocara canis, Toxocara cati, Toxocara vitulorum, Caenorhabiditis elegans y especie Anisakis.

En algunas modalidades, los compuestos antibióticos descritos en la presente son útiles para tratar desórdenes provocados por parásitos.

Ejemplos no limitantes de parásitos que pueden ser inhibidos por los cjompuestos de la invención incluyen, pero no están limitados a, P^lasmodium falciparum, Plasmodium yoelli, Hymenolepsis nana, sinensis, Loa loa, Paragonimus westermani, Fasciola Toxoplasma gondii. En modalidades específicas, el parásito e's un parásito de malaria. j Los compuestos antibióticos de la descripción también son pjrevistos para uso para tratar otros desórdenes tales como, pero no li'mitados a: enfermedad cardiovascular, endocarditis, aterosclerosis, piel incluyendo heridas por quemadura e diabéticos (por ejemplo, úlceras de pie oído, infecciones de tracto respiratorio superior, úlceras, neumonía nosocomial, neumonía adquirida en la ? c'omunidad, enfermedades sexualmente transmitidas, infecciones del i tracto urinario, septicemia, síndrome de choque tóxico, tétano, infecciones de los huesos y articulaciones, enfermedad de Lyme, tratamiento de sujetos expuestos a esporas de ántrax, i jipercolesterolemia, desórdenes inflamatorios, enfermedades relacionadas con la edad, canalopatías, enfermedades autoinmunes, enfermedades de injerto-versus-huésped y cáncer. inflamatoria de intestino, desórdenes inflamatorios de la piel, esclerosis múltiple, oosteoporosis, tendonitis, desórdenes alérgicos, inflamación en respuesta a un ataque al huésped, sepsis y lupus eritematoso sistemático. La actividad anti-inflamatoria de los compuestos de la i ción puede ser valorada, por ejemplo, al medir la capacidad de unión de ligando de los compuestos a la familia de receptor de formilpéptido (FPR) de receptores acoplados a proteína G (ver, Youhg S. i M. et al. High-trhoughput screeing with HyperCyt flow cytometry to detect small molecular formylpeptide receptor ligands (Clasificación de al ito rendimiento con citometría de flujo HyperCyt para detector ligandos dé i receptores de formilpéptido de molécula pequeña), J Biomol Screen., i 2005, Jun; 10(4):374-82) o al medir el efecto de tales compuestos sobre la secreción de citocinas pro-inflamatorias en células THP-1 después de estimulación de lipopolisacáridos (Singh et al., Development of an in vitro screening assay to test the anti-inflammatory properties of dietary supplements and pharmacology agents (Desarrollo de un ensayo de ! clasificación in vitro para probar las propiedades anti-inflamatorias de suplementos dietéticos y agentes farmacológicos), Clin. Chem., 2005 Djic; 51 (12):2252-6). En ciertas modalidades, los compuestos de la invención inhiben metaloenzimas tales como , que destruyen tejido conectivo y cartílago de articulación son enfermedades provocadas por función alterada de subunidades de envejecimiento. Ejemplos no limitantes de enfermedades relacionadas con la edad incluyen, pero no están limitadas a, enfermedad de A.lzheimer, y enfermedad de Parkinson. La capacidad de los compuestos de la invención para tratar enfermedades relacionadas con el envejecimiento puede ser probada, por ejemplo, mediante ensayos que monitorean la actividad de los compuestos en sirtuinas, las deacetilasas de histona/proteína dependientes de NAD( + ) (ver, Borra Biochem, 43(30):9877-87). i En algunas modalidades, los compuestos antibióticos son usados I para tratar una enfermedad autoinmune. Ejemplos no limitantes de enfermedades autoinmunes incluyen, pero no están limitados a, i encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpo antifosfolípido, anemia aplásica, I hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus tipo 1, penfigoice gestacional, j síndrome del buen pastor, enfermedad de Graves, síndrome Guillain-Barré, enfermedad de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, mjiastenia gravis, síndrome de opsoclonus myoclonus (OMS), neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, anemia perniciosa, cirriosis biliar i primaria, artritis reumatoide, síndrome de Reiter, síndrome de Sjogren, I a teritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune caliente y granulomatosis de Wegener. Las propiedades in!munosupresoras de los compuestos de la invención pueden medirse, por ejemplo, al utilizar el ensayo de reacción de linfocitos mixta (ver, et al. (1993) J. Antibiot. (Tokio), 64(10): 1575-81 ).

En algunas modalidades, los compuestos antibióticos son usados piara tratar un neoplasma o cáncer. En modalidades específicas, los compuestos son usados para inhibir el crecimiento de células de tumor o cáncer. En otras modalidades específicas, los compuestos son usados I I pjara matar las células de tumor o cáncer. Ejemplos de cáncer incluyen, pjero no están limitados a, cáncer de pecho, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer g'ástrico, cáncer esofágico, cáncer de vejiga urinaria, melanoma, l y linfoma. Los compuestos de la invención pueden ser administrados con un agente quimioterapéutico. Ejemplos no limitantes ! dje agentes quimioterapéuticos incluyen antimetabolitos, análogos de Pjurina o pirimidina, agentes alquilantes, agentes reticulantes y agentes ¡tjtercalantes. El agente quimioterapéutico puede ser administrado ajntes, después o substancialmente de manera simultánea con un compuesto de la invención. La actividad anti-cáncer de los compuestos de la invención puede ser determinada usando, por ejemplo, ensayos i citotóxicos que comparan la citotoxicidad del compuesto de interés contra células de cáncer y células de mamífero normales (no i cancerosas) ver, Roomi et al. (2006) Med. Oncol. 23(1 ): 105-11 ) o al njiedir propiedades angiogénicas (ver, Ivanov et al. (2005) Oncol. Rep., I En ciertas modalidades, los compuestos antibióticos son administrados para tratar hipercolesterolemia. En modalidades i específicas, los compuestos de la invención son administrados a un i I sujeto para reducir los niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) I i comparados con los niveles de LDL antes de la administración del compuesto al sujeto. En otra modalidad específica, los compuestos de la invención son administrados a un sujeto para aumentar los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) comparados con los niveles de HDL antes de la administración del compuesto al sujeto. Actividades que disminuyen el colesterol de los compuestos de la invención pueden ser receptor de lipoproteína de alta densidad, de alta afinidad (HDL) (ver, í Yang et al. (2007) Biomol. Screen., 12(2):211 -9).

I ! En otra modalidad, los compuestos antibióticos son usados para i tr'atar una enfermedad cardiovascular. En modalidades específicas, los compuestos antibióticos de la invención son usados para tratar infección de Chlamydia pneumoniae que resulta en complicaciones de aterosclerosis, enfermedad cardiovascular y apoplejía. En una mjodalidad, los compuestos antibióticos de la invención son usados para tratar endocarditis. j En ciertas modalidades, los compuestos antibióticos son usados I i I i cómo terapia auxiliar para el tratamiento de los desórdenes descritos modalidades, los compuestos antibióticos son usados crecimiento de un agente infeccioso comparado con el agente infeccioso en la ausencia de ser tratado por un compuesto de la invención. Ejemplos no limitantes de agentes infecciones incluyen, pero no están limitados a, bacterias, hongos, virus, protozoarios, helmintos, parásitos y combinaciones de los mismos. Los puestos antibióticos pueden ser usados para inhibir el agente in vivo vitro. i j 4; Composiciones farmacéuticas antibióticas j La descripción también proporciona composiciones farmacéuticas menos uno de los compuestos antibióticos de la n enantiómero, diastereómero, tautómero o sal aceptable o solvato de los mismos), y un portador aceptables. Estas composiciones antibióticas son adecuadas para la administración a un sujeto (por ejemplo, un mamífero til como un humano). La composición farmacéutica puede ser usada para tratar un desorden. Ejemplos no limitantes de desórdenes son portador farmacéuticamente aceptable conocido en la er usado. Los portadores que solubilizan eficientemente los agentes son útiles. Los portadores incluyen, pero no están limitados a¡ un sólido, líquido o una mezcla de un sólido y un líquido. Los portadores pueden tomar la forma de cápsulas, tabletas, pildoras, la presente para referirse a esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación las cuales son, dentro del alcance de juicio ! médico razonable, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una proporción I rijesgo/beneficio razonable. i j Ejemplos no limitantes de materiales los cuales pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, ? tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, i tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales Jomo aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de mo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de sjoya; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tales como I glicerina, sorbitol, manitol y polietilencol; (12) ésteres, tales como oleato dje etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes amortiguadores, tales c mo hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido ! i algínico; (16) agua libre de pirógeno; (17) solución salina isotónica, (18) solución de Ringer, (19) alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadoras de fosfato; y (21) otras substancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.

Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en fprma de dosificación de unidad y pueden prepararse mediante cualquier m'étodo bien conocido en la técnica de farmacia. La cantidad de j ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para i producir una forma de dosificación simple variará dependiendo del sujeto siendo tratado, el modo de administración particular, la condición particular siendo tratada, entre otros. La cantidad de ingrediente activo í qóe puede combinarse con un material portador para producir una forma dé dosificación simple es generalmente esa cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. En general, fuera de cien por ciento, cantidad varía de aproximadamente 1 por ciento hasta madamente noventa y nueve por ciento del ingrediente activo, aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 70 por ciento, o desde aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 30 por ciento. Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de llevar a asociación un compuesto de laj invención con el portador y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones son preparadas al llevar a asociación de manera uniforme e íntima un compuesto antibiótico de la prjesente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos divididos en tiempo, o ambos, y entonces, si es necesario, configurar el producto.

I ¡ En formas de dosificación sólidas de la invención para I administración oral (por ejemplo, cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo es mezclado con uno más ingredientes adicionales, tales como citrato de sodio o fosfato dícálcico, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores, tales i cómo, pero no limitados a, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, mjanitol y/o ácido silícico; ligantes, tales como, pero no limitados a, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como, pero no limitados a, glicerol; agentes desintegradores, tales como, pero no limitados a, agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos j silicatos y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución, tales como pero no limitados a, parafina; aceleradores de absorción, tales como, pero no limitados a, compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como pero no limitados a, alcohol cetílico y mjonoestearato de glicerol; absorbentes, tales como, pero no limitados a, cáolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como pero no limitados a, tajlco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como rellenos en cápsulas de gelatina de I rellenadas suave y duras usando tales excipientes como lactosa o I ? adúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. i ¡ En polvos, el portador es un sólido finamente dividido, el cual es I mezclado con una cantidad efectiva de un agente finamente dividido. Los polvos y atomizadores pueden contener, además de un compuesto como lactosa, talco, ácido silícico, calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Los atomizadores pueden contener ajdicionalmente propulsores acostumbrados, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no substituidos volátiles, tales i como butano y propano. j Las tabletas para administración oral sistémica pueden incluir uno Oj más excipientes como es conocido en la técnica, tal como, por ejemplo, carbonato de calcio, carbonato de sodio, azúcares (por ejemplo, lactosa, sacrosa, manitol, sorbitol), celulosas (por ejemplo, rrietil celulosa, carboximetil celulosa de sodio), gomas (por ejemplo, arábiga, tragacanto), junto con uno o más agentes desintegradores (por ejjemplo, maíz, almidón o ácido algínico, agentes ligantes, tales como ? p|or ejemplo, gelatina, colágeno o acacia), agentes lubricantes (por ejjemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco), diluyentes inertes, conservadores, desintegradores (por ejemplo, glicolato de sodio almidón), agente de superficie activa y/o dispersante. Una tableta puede hacerse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o i más ingredientes accesorios.

I En soluciones, suspensiones, emulsiones o jarabes, una cantidad efectiva del compuesto antibiótico es disuelta o suspendida en un portador, tal como agua estéril o un solvente orgánico, tal como propilenglicol acuoso. Otras composiciones pueden hacerse al dispersar el' agente en una solución acuosa de almidón o carboximetil celulosa de sodio o un aceite adecuado conocido para la técnica. Las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, tales como pero no limitados a, I alpohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, I alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, i I aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez, maíz, agjentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos et†xilados, polixoetilen sorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas para administración rectal o vaginal pueden ser presentadas como un supositorio, el cual puede ser preparado al mezclar uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados comprendiendo, por ejemplo, manteca de cacao, pjolietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato, y la cual es sólida a temperatura ambiente pero líquida a la temperatura corporal y, así, se fundirá en el recto o cavidad vaginal y liberará los agentes. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal también incluyen p!esarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de atomización conteniendo tales portadores son conocidas en la técnica ¡ como apropiadas. i j Las formas de dosificación para la administración tópica o trjansdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, I atomizadores, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto antibiótico activo puede mezclarse bájo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y¡ con cualquier conservador, amortiguador o propulsor que pueda ser requerido.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además d¡e un compuesto activo, excipientes, tales como grasas anímales y vlgetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglícoles, silicones, bentonítas, ácido silícico, talco y óxido de cinc, o mezclas de los mismos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de I proporcionar entrega controlada de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse al dispersar los agentes en el medio apropiado. Los res de absorción también pueden ser usados para incrementar el flujo de los agentes a través de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse al ya sea proporcionar una membrana cóntroladora de velocidad o dispersar el compuesto antibiótico en una matriz polimérica o gel. j Los compuestos antibióticos son administrados en una cantidad terapéutica a un paciente en necesidad de tal tratamiento. Tal cantidad es efectiva para tratar un desorden del paciente. Esta cantidad puede variar, dependiendo de la actividad del agente utilizado, la naturaleza í del desorden y la salud del paciente. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" es usado para denotar tratamientos en dosificaciones efectivas para alcanzar el resultado terapéutico buscado. Ajdicionalmente, un practicante experto apreciará que la cantidad térapéuticamente efectiva del compuesto antibiótico puede ser disminuida o incrementada mediante sintonización fina y/o al administrar más de un compuesto antibiótico, o al administrar un compuesto antibiótico junto con un segundo agente (por ejemplo, antibióticos, antifúngicos, antivirales, NSAIDS, DMARDS, esferoides, etc.). Las cantidades terapéuticamente efectivas pueden ser determinadas fácilmente, por ejemplo, empíricamente al iniciar a cantidades ! ! i al. (1993) Diabetes, 42:1179). Como es conocido para aquéllos en la técnica, la cantidad efectiva dependerá de la biodisponibilidad, bioactividad y biodegradabilidad del compuesto antibiótico.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto antibiótico de acuerdo con la descripción es una cantidad que es capaz dé reducir y/o inhibir los síntomas del desorden en un sujeto. De i I acuerdo con esto, la cantidad variará con el sujeto siendo tratado. La administración del compuesto antibiótico puede ser por hora, día, semana, mes, año o un evento simple. Por ejemplo, la cantidad efectiva d l compuesto antibiótico puede comprender desde aproximadamente 1 g/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.

En una modalidad, la cantidad efectiva del compuesto comprende desde i aproximadamente 1 pg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. En una modalidad adicional, la cantidad efectiva del compuesto comprende desde aproximadamente 10 pg/kg de i pejso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Cuando uno o más compuestos o agentes antibióticos son combinados un portador, pueden estar presentes en una cantidad de imadamente 1 por ciento en peso hasta aproximadamente 99 por ciento en peso, siendo compuesto el resto del portador farmacéuticamente aceptable. i ¡ La descripción también proporciona kits que comprenden al menos unj compuesto antibiótico de la invención. Los kits pueden contener al un recipiente y pueden incluir también instrucciones que dirigen de estos materiales. Én otra modalidad, un kit puede incluir un agente usado para tratar el desorden en cuestión con o sin tales materiales antes mencionados que pueden estar presentes para determinar si un sujeto tiene una enfermedad inflamatoria.

I I 5. Administración de las formulaciones farmacéuticas I Los métodos de administración de las formulaciones antibióticas j dé la descripción comprendiendo los compuestos antibióticos de la invención descrita en la presente, pueden ser mediante cualquiera de urja variedad de métodos bien conocidos en la técnica. Estos métodos yen administración local o sistémica. Rutas de administración ejemplares incluyen oral, parenteral, transdérmica, intradérmica, i intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal (por ejemplo, nebulizador, inhalador, dispensador de aerosol), colorrectal, ¡ rectal, intravaginal y cualquier combinación de los mismos. Además, puede ser deseable introducir las composiciones farmacéuticas de la iniención en el sistema nervioso central mediante cualquier ruta I adjecuada, incluyendo inyección intraventricular e intratecal. La inyección intraventricular puede ser facilitada por un catéter int!raventricular, por ejemplo, unido a un reservorio, tal como un reservorio Ommaya. Los métodos de introducción también pueden ser cualquier situación donde los catéteres sean insertados en el cuerpo.

En otra modalidad, los compuestos antibióticos en cuestión pueden ser administrados como parte de una terapia combinatoria con otros agentes. La terapia de combinación se refiere a cualquier forma de administración que combina dos o más compuestos terapéuticos diferentes, de manera que el segundo compuesto es administrado mientras que el compuesto terapéutico previamente administrado tqdavía es efectivo en el cuerpo (por ejemplo, los dos compuestos son simultáneamente efectivos en el paciente, los cuales pueden incluir I efectos sinérgicos de los dos compuestos). Por ejemplo, los í compuestos terapéuticos diferentes pueden ser administrados ya sea en ! l s misma formulación o en una formulación separada, ya sea simultánea o secuencialmente. Así, un individuo que recibe tal tratamiento puede tener un efecto combinado (conjunto) de diferentes i compuestos terapéuticos. i ! Por ejemplo, los compuestos antibióticos pueden ser usados en I combinación con otros antibióticos conocidos. Los compuestos antibióticos de la invención pueden ser ya sea administrados secuencial o jsubstancialmente al mismo tiempo. Variar el antibiótico puede ser útil ra reducir la capacidad del patógeno a desarrollar resistencia al mjedicamento. Ejemplos no limitantes de antibióticos incluyen penicilinas (por ejemplo, penicilinas naturales, penicilinas resistentes a penicilinasa, penicilinas antipseudomonales, aminopenicilinas), te,tracilclinas, macrólidos (por ejemplo, eritromicina), lincosamidas (Por micina), estreptoraminas (por ejemplo, Synercid), y sulfonamidas. En algunas modalidades, los compuestos antibióticos de la invención son usados en combinación con I compuestos que enfocan factores de virulencia, tales como pero no lijnitados a, modulinas solubles en fenol. En algunas modalidades, los compuestos antibióticos de la invención son usados en combinación con compuestos que enfocan las bombas de eflujo de los patógenos.

En otras modalidades, por ejemplo, en el caso de condiciones inflamatorias, los compuestos antibióticos en cuestión pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes diferentes útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias. Los agentes útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones í inflamatorias incluyen, pero no están limitados a, agentes anti- I inflamatorios, o antiflogísticos. Los antiflogísticos incluyen, por ejemplo, glucocorticoides, tales como cortisona, hidrocortisiona, píednisiona, prednisolona, fluorcortolona, triamcinolona, rríetilpredinsolona, prednilideno, parametasona, dexametasona, bétametasona, beclometasona, fluprednilideno, desoximetasona, flíiocinolona, flunetasona, diflucortolona, clocortolona, clobetasol y fluocortin butil éster; agentes ¡nmunosupresores, tales como agentes í ahti-TNF (por ejemplo, etanercept, infliximab) e inhibidores de IL-1; p niciliamina; fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), los i cuales abarcan fármacos anti-inflamatorios, analgésicos y antipiréticos, tales como ácido salicílico, celecoxib, difunisal y desde sales de ácido fenilacético substituidos o sales de ácido 2-fenilpropiónico, tales como alclofenaco, ibutenaco, ibuprofeno, clindanaco, fencloraco, ketoprofeno, í fénoprofeno, indoprofeno, fenclofenaco, diclofenaco, flurbiprofeno, pjprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, carprofeno y cicloprofeno; derivados de oxican, tal como piroxican; derivados de ácido antranílico, tal como ácido mefenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico y ácido i nieclofenámico, derivados de ácido nicotínico anilino-substituido, tales i i como los fenamatos ácido miflúmico, clonixina y flunixina; ácidos hjeteroarilacéticos, en donde heteroarilo es un grupo 2-indol-3-ilo o pjrrol-2-ilo, tales como indometacina, oxmetacina, intrazol, acemetazina, cinmetacina, zomepirac, tometina, colpirac y ácido tiaprofénico; ácido I idenilacético del tipo sulindac; ácidos heteroariloxiacétidos I analgésicamente activos, tal como benzadac; fenilbutazona; etodolac; nabunetna; y fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARDs), tales como metotrexato, sales de oro, hidroxicloroquina, sulfasalazina, ciclosporina, azatioprina, y leflunomida. Otros terapéuticos útiles en el tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias incluyen antioxidantes. Los antioxidantes pueden ser náturales o sintéticos. Los antioxidantes son, por ejemplo, superóxido i dismutasa (SOD), 12-aminoesteroides/aminocromanos, vitamina C o E, i etc. Muchos otros antioxidantes son bien conocidos para aquéllos de hábilidad en la técnica. Los compuestos en cuestión pueden servir i como parte de un régimen de tratamiento para una condición inflamatoria, la cual puede combinar muchos agentes anti-inflamatorios diferentes. Por ejemplo, los compuestos antibióticos pueden ser administrados en combinación con uno o más de un NSAID, DMARD o iimunosupresor. En una modalidad de la aplicación, los compuestos en í cuestión pueden ser administrados en combinación con metotrexato. En ! uno o más agentes diferentes útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Los agentes útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares incluyen, pero no están limitados a, ß-bloqueadores, tales como carvadilol, metroprolol, bucindolol, bisoprolol, atenolol, j En el caso de cáncer, los compuestos antibióticos en cuestión ¡ pueden ser administrados en combinación con uno o más factores anti-angiogénicos, quimioterapéuticos o como un auxiliar para radioterapia. los presentes compuestos miento de cáncer, el cual de cáncer diferentes. j Se hará referencia ahora a ejemplos específicos que ilustran la I invención. Se entenderá que los ejemplos son provistos para ilustrar I modalidades útiles y que no se pretende por ello limitación alguna al canee de la invención.

Ejemplos Ejemplo 1 i M|étodo para preparar NOVO10-S1/S2 Una alícuota de suelo terrestre fue recolectada a partir de un área cercana ubicada en Gloucester, MA. Un volumen de 10 mi de caldo SMS (0.01% caseína, 0.01% almidón de papa 0.5 g/l, 0.1% casaminoácidos, 0 glicerol, extracto de levadura 100 mg/l, 400 µ? sulfato mjagnesio, 20 pg/kgM cloruro de calcio, 1 MM amortiguador de fosfato de i potasio, pH 7.0) se adicionó por cada gramo de suelo utilizado. Los antibióticos (50 µg/ml de concentración final de cefotaxima, imipenem y el¡ agar solidificó, la cara abierta de la cámara fue sellada con otra membrana de policarbonato de tamaño de poro de 0.03 mieras, y la vigorosamente en la presencia de perlas (perlas de vidrio lavadas con ácido, menos de 106 mieras), y 1 µ? del sobrenadante se usó como una ra PCR. La región de 16S rDNA fue amplificada usando los universales Bac8F (5'-AGR GTT TGA TCC TGG CTC AG-3' (S'EQ ID NO:1)), y 1492R (5'-TAC GGY TAC CTT GTT ACG ACT T-{3' (S.EQ ID NO:2)). El producto de PCR fue secuenciado exitosamente usando el iniciador 782R (5'-ACC AGG GTA TCT AAT CCT GT-3' (SEQ NO:3)). El acierto de explosión superior para la base de datos nBank fue 100% para Oerskovia paurometabola.

I El procedimiento de fermentación para P0651 fue conducido como | sé describe más adelante. P0651 fue inoculado en medio de caldo de i siembra: (15 g glucosa (anhidra), 10 g extracto de malta granulado, 10 g aljmidón, 2.5 g extracto de levadura granulado, 5 g casaminoácidos, i OmniPur (EMD), 10 g hojuelas de CaC03 por 1 I de solución); 20 mi SB i por matraz de 250 mi es usado. Un matraz de fondo plano/vaso de laboratorio es rellenado a la marca de 900 mi con agua corriente. Todos los ingredientes excepto las hojuelas de mármol de CaC03 son i l volumen total es llevado a 1 I con mezclado continuo. mezclada al tiempo que se divide 20 mi por matraz de ojuelas de mármol de CaC03 son adicionadas a cada matraz de 250 mi para ayudar en agitación y a amortiguar el pH de SB. i ¡ Después de cultivar la cepa en este medio de siembra durante 4 I días a 28°C y a 200 rpm, 5 mi de esta solución celular fue inoculada entonces en 500 mi en un matraz Erlenmeyer con deflectores de 2000 mi i dej un medio de producción: (20 g glucosa, anhidra, 10 g harina de soya orgánica (Whole Foods), 10 g pharmamedia, 1 g (NH )sS04, 10 g CaC03, NOV010-S1/2 se P0651 a 28°C y como sigue. El cal'do de fermentación crudo fue centrifugado a 10,000 rpm y el sobrenadante fue desechado. La pella fue extraída con acetona y el extjracto se evaporó bajo presión reducida para dejar un residuo café. Este residuo fue reconstituido en DMSO y separado en un sistema de RP-HPLC preparatoria con H2Q/ACN/0.1 % TFA. Las fracciones conteniendo NOVO10-S1/S2 fueron purificadas mediante 2 RP-HPLC semi-preparatorias con H2O/ACN/0.1% TFA. Esas fracciones conteniendo NOVO10-S1/S2 fueron liofilizadas a un polvo blanco de sibstancia pura. a usando los COSY, DEPT- j Todos los espectros de NMR fueron tomados en un espectrómetro de! Bruker-DRX-500 equipado con una sonda QNP de 5 mm. Los datos de ESI-LC-MS de alta resolución fueron registrados en un espectrómetro MiproMass Q-Tof-2 equipado con un sistema de entrega de solvente Agilent 1100 y un DAD usando una columna de fase inversa Ph¡enomenex Gemini-C18 (50 x 2.0 mm, tamaño de partícula de 3 µ??).

I Laj elución se realizó con un gradiente lineal usando agua deionizada con 0.1% ácido fórmico y acetonitrilo con 0.1% ácido fórmico como ! y solventes A y B, respectivamente, a una velocidad de flujo de 0.2 i a final del compuesto (ver las Figs. 1C y 1D). j La actividad antibacteriana fue demostrada al medir la capacidad de diferentes concentraciones de NOVO10-S1/S2 para inhibir el B. subtilis. Esto se logró primero células fueron cultivadas primero la fase exponencial (OD6oo <1.0). nuevamente a OD6oo = 0.02 en MhjlB, y se aplicaron uniformemente como una capa delgada sobre la superficie de una placa de agar MHB (aproximadamente 0.1 mi sobre un área de superficie de 100 cm2). Después de que la superficie es secada, una alícuota de 5 µ? de una serie de diluciones seriales de 2 veóes de NOV010-S1/S2 (en 50% DMSO) fue manchada sobre la superficie de la placa de agar. Después de 24 h de incubación, el etro de las zonas de inhibición de crecimiento fue medido.

La concentración mínima de NOVO10-S1/S2 en la cual una alícuota de 5 µ? manchada sobre un campo de bacterias en crecimiento resultó en una zona observable de no crecimiento fue 0.60 pg/ml de 1/S2. Estos resultados demuestran que NOVO10-S1/S2 tiene ntibacteriana.

Ejemplo 4 Determinación de citoxicidad de NOVO10-S1/S2 J Se realizaron ensayos de citotoxicidad de mamífero usando ratón NIH3T3 (ATCC CRL-1658), y la ensayo de proliferación celular CelITiter 96® AQueous One Solution (Promega, Madison, Wl, Cat: G3582), de j acuerdo con las recomendaciones del fabricante.

I i Stocks de trabajo 100X de dilución serial de 2 veces de NOVO10- ¡ S S2 en DMSO fueron creados en un formato de 96 cavidades. Una I po'blación exponencialmente en crecimiento de células de fibroblastos NIH/3T3 fue tripsinizado en suspensión celular 3,000 células por 100 µ? en las cavidades de una 96 cavidades estériles. Después de 24 h a 37°C, 5% C02 en aire, el sobrenadante fue removido y reemplazado con 99 µ? de medio de crecimiento (medio Eagle modificado de Dulbecco (ATCC®, Ma;nassas, VA, Cat:30-2002) suplementado con 10% de suero bovino de i ternera (ATCC® Cat: 30-2030)) que fue pre-incubado a 37°C, 5% C02 en air†, a todas las cavidades de la placa. NOVOS10-S1/S2 se adicionó ent'pnces en serie de dilución serial de dos veces, de 16 Mg/ml hasta 0.0001 g/ml. Un control de DMSO también fue incluido. Un segundo control consistiendo del compuesto solo a la concentración más alta (16 µg/ml) también fue probado para verificar que el compuesto solo no yó a la señal medida final. La placa fue incubada a 37°C, 5% CO¿ en aire durante una señal de 24 h.

! La placa fue inspeccionada visualmente bajo un microscopio de disección, y la absorbancia 490 nm fue leída usando un Espectrofotómetro Spectramax Plus. Se verificó que la señal de compuesto solo no contribuye a la absorbancia a esta longitud de onda. A continuación, 20 µ? de ensayo de proliferación celular CelITiter 96® AQueous One Solution (Promega, Madison, Wl, Cat: G3582) se adicionó a cada cavidad, y la placa fue leída después de 3 h de incubación. Para I calcular el efecto de NOVO10 sobre citotoxicidad de mamífero, las ¡ fuerzas de señal de las cavidades con NOVO10 fueron divididas por la señal promediada de los controles conteniendo células solamente.

La TC50 de NOVO10-S1/S2 o la concentración de NOVO10-S1/S2 enj la cual existe solo 50% de la señal de control, contra células NIH3T3 fue 0.0001 pg/ml.

Ejemplo 5 Determinación de MIC de NOVO10-S1/S2 contra Bacillus subtilis y Escherichia coli I Las cepas de prueba B. subtilis 1A1 y E. coli fueron cultivadas en un caldo Mueller Hinton (MHB) hasta fase exponencial (OD6oo <1.0). Un stock de NOVO10-S1/S2 fue preparado para crear un total de 18 series de diluciones seriales de 2 veces, desde 16 Mg/ml hasta 0.0001 pg/ml (concentración final). Un control de DMSO también fue incluido. Un secundo control de compuesto solo a la concentración más alta también fuej incluido. Las células bacterianas exponencialmente en crecimiento i fueron diluidas a OD 6oo de 0.001, en el medio. Vancomicina, eritromicina y canamicina fueron incluidas como controles. Las placas fueron incubadas a 37°C durante 20 h. Después de la incubación, las i placas fueron examinadas visualmente mediante un microscopio de bacterianas diferentes en la presencia de caldo Mueller Hinton (MHB) o co'n MHB complementado con 10% de suero de ternera fetal (FC).

! Los resultados mostrados en la Tabla 1 demuestran que NOVO10- S /S2 exhibió actividad antibacteriana contra B. subtilis. El compuesto también mostró actividad contra E. coli en la presencia de 10% FCS, sugiriendo que algunos de los compuestos pueden ser adsorbidos al i lado de la cavidad de plástico.

Tabla 1 i NOVO10-S1/S2-S1/S2 (actividad antibacteriana) Ejemplo 6 Determinación de MIC de NOVO10-S1/S2 contra MRSA y VRE | Las células bacterianas tales como MRSA {Staphylococcus aureus Uri control de DMSO también es incluido (cavidades en las columnas 1 y í 12¡). Un segundo control de compuesto solo a la concentración más alta (1600 g/ml) también es arreglado en la cavidad A11. Las células bacterianas exponencialmente en crecimiento son diluidas a OD600 de 1 0.001, en los medios apropiados para las bacterias de prueba (por i ejemplo, caldo Mueller Hinton para Staphylococcus aureus). Los í complementos pueden ser adicionados a los medios de crecimiento tales como albúmina de suero bovino (Sigma A3059) con el fin de reducir la unión potencial del compuesto a las superficies plásticas. 99 µ? de esta dilución son adicionados a todas las cavidades de plajeas de ensayos celulares (placa de 96 cavidades de fondo en U) excepto para las cavidades en las columnas 11 y 12 (las cuales tienen i 39 i µ I de medio solamente), 1 µ? de los stocks de trabajo de 100X de NOiVO10-S1/S2 es adicionado a la placa de ensayo celular. En esta fojrma, 1 µ? de 1600 pg/ml de NOVO10-S1/S2 en la cavidad A02 cuando i sé adiciona a un volumen de 100 µ? final es igual a 16 pg/ml de , mientras que 1 µ? de la siguiente concentración más añade a un volumen final de 100 µ? es igual a 8 µ9 de mi, y así sucesivamente. La cavidad A01, B01 tiene NOVO10-S1/S2, la cavidad A11 tiene 16 pg/ml NOVO10- células; mientras que la cavidad A12 y B12 tiene medios pejro no células, y nada de NOV010-S1/S2. Los controles tales como vancomicina, eritromicina y canamicina son manejados de manera similar. Las placas de ensayo celular con compuestos adicionados son incubadas a 37°C y 20 h para MRSA. Después de la incubación, las placas son examinadas visualmente mediante un microscopio de disección, y entonces se leen usando un lector de placa Molecular Devices SpectraMax Plus a 600 nm, usando las cavidades A12, B12 para blanco.

La concentración más baja de NOVO10-S1/S2 sin algún crecimiento celular de NOVO10-S1/S2 es calculada en cepas de prueba i bacterianas diferentes en la presencia de caldo Mueller Hinton (MHB) o con MHB complementado con ya sea 0.05% BSA. Se espera que los dat!os de MIC muestren que NOVOS10-S1/S2 exhibe actividad i antübacteriana contra bacterias Gram-positivas.

Ejemplo 7 I Evaluación de toxicidad aguda de NOVO10-S1/S2 en ratones Los experimentos de toxicidad aguda, de dosis simple son ¡ Con el fin de determinar la dosis tolerada máxima, un grupo de 3 un total de 4.9 mg/kg de NOVO10-S1/S2 (10% entregado como dos dosis IV separadas, con 2 I h de separación. Además, otros 3 ratones son dosificados i subcutáneamente con un total de 150 mg/kg de NOVO10-S1/S2 en 0.5 metilcelulosa, entregado cómo 3 dosis de 50 mg/kg cada una, con 2 de separación. Los ratones son seguidos entonces durante 2 días.

Claims

: 10.1 10.2 en donde: - R7 independientemente son seleccionados de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, CF3, OCF3, alquilo y alquilo substituido, alquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, arilo y arilo substituido, (=0), -OR¿<OC(0)Ra, SRa, -S(0)2Rd', NRbRc y un grupo de azúcar; R8 y g independientemente seleccionados de hidrógeno, -NH2, - independientemente son seleccionados de un enlace simple y un doble enljace, siempre que cuando la línea punteada represente un enlace simple de un nitrógeno, entonces: R10 - R1 independientemente son seleccionados de hidrógeno, -NH'2, -OH, alquilo y alquilo substituido, y cicloalquilo y cicloalquilo substituido; Ra, en cada ocurrencia, independientemente es seleccionado de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido, alquenilo y alquenilo substituido, I alquinilo y alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido y arilo y arilo substituido; Rb y Rc, en cada ocurrencia, independientemente son seleccionados de hidrógeno, alquilo y alquilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, arilo y arilo substituido, o R y Rc tomados junto con el N al cual están unidos forman un heterociclo o heterociclo substituido; y Rd, en cada ocurrencia, independientemente es seleccionado de alquilo y alquilo substituido, alquenilo y alquenilo substituido, alquinilo y alquinilo substituido, cicloalquilo y cicloalquilo substituido, cicloalquenilo y cicloalquenilo substituido, heterociclo y heterociclo substituido, y arilo y rilo substituido; y sales, ésteres e hidratos farmacéuticamente aceptables del mismo. 1 2. Un compuesto de la reivindicación 1 teniendo la fórmula 10- iendo la fórmula 10- 4. Una composición farmacéutica que comprende un coimpuesto de la reivindicación 1 y un excipiente, portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto dej la reivindicación 2 y un excipiente, portador o diluyente far ímacéuticamente aceptable. 6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 3 y un excipiente, portador o diluyente tratar un desorden en un sujeto, administrar al sujeto una cantidad la composición farmacéutica de la 8. El método de la reivindicación 7, en donde el desorden es infección bacteriana, una infección fúngica o una infección viral. 9. El método de la reivindicación 8, en donde el desorden es provocado por la infección de una bacteria Gram-positiva. j 10. Un método para tratar un desorden en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 5. 11. El método de la reivindicación 10, en donde el desorden es una infección bacteriana, una infección fúngica o una infección viral. 12. El método de la reivindicación 11, en donde el desorden es prpvocado por la infección de una bacteria Gram-positiva. 13. Un método para tratar un desorden en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición farmacéutica de la reivindicación 6. i ¡ 14. El método de la reivindicación 13, en donde el desorden es | una infección bacteriana, una infección fúngica, o una infección viral. { 15. El método de la reivindicación 14, en donde el desorden es provocado por la infección de una bacteria Gram-positiva. ' 16. Un método para tratar un neoplasma en un paciente, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad I terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica de la i reivindicación 4. j 17. Un método para producir un compuesto de las Fórmulas 10. jl , 10.2, 10-S1 o 10-S2, comprendiendo aislar el compuesto de aislado de Oerskova pourometabola P0651, NRRL . j 18. Un método para producir un compuesto de la reivindicación 1, que comprende los pasos del esquema 1. 19. Un método para producir un compuesto de la reivindicación que comprende los pasos del esquema 2. 20. Un método para producir un compuesto de la reivindicación que comprende los pasos del esquema 3. 21. Un método para producir un compuesto de la reivindicación ,| que comprende los pasos del esquema 4.