ES2291377T3 - Pelicula de espuma de celdas cerradas bioadhesiva de liberacion sostenida. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas que comprende: (a) al menos un agente activo, (b) al menos un polímero no iónico, (c) al menos un polímero aniónico, (d) al menos un agente de ablandamiento, (e) al menos un modificador de la dilatación, (f) al menos un agente quelante, (g) al menos un agente tamponante, y (h) al menos un agente espumante.

Description

Película de espuma de celdas cerradas bioadhesiva de liberación sostenida.

La presente invención se refiere a dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas para la administración de un agente activo o una combinación de agentes activos a un sujeto. La presente invención también se refiere a procedimientos para la preparación de tales dispositivos de administración y a procedimientos para el uso de tales dispositivos de administración bioadhesivos para proporcionar una liberación controlada sostenida de un agente activo o una combinación de agentes activos a un sujeto, preferentemente una liberación cercana a orden cero del agente activo o combinación de agentes activos.

Los medicamentos con prescripción y sin receta y otros productos farmacéuticos tradicionalmente se han administrado por ingestión oral, pulverizadores nasales, inyecciones y supositorios. Por ejemplo, muchas formas de dosificación farmacéuticas se administran por vía oral en forma de artículos sólidos conformados tales como comprimidos, píldoras, comprimidos oblongos y cápsulas que mantienen su forma bajo presión moderada. Generalmente estas formas de dosificación están diseñadas para ser ingeridas enteras o masticadas para administrar el medicamento con cantidades de líquido adecuadas. Algunos pacientes, particularmente pacientes pediátricos y geriátricos, tienen dificultad al tragar o masticar esas formas de dosificación sólidas. Ciertos pacientes tales como niños o animales a menudo se resisten a tomar los medicamentos, y pueden tratar de esconder esas formas de dosificación para escupirlas más tarde. Además, muchos pacientes pediátricos y geriátricos están poco dispuestos a tomar esas formas de dosificación sólidas debido a que tienen dificultades al tragarlas incluso cuando consumen líquidos con ellas. Además, la disponibilidad de líquidos en el momento de la administración de los medicamentos puede estar limitada para ciertos pacientes y puede estar restringida para ciertas enfermedades y/o tratamientos.

Los comprimidos masticables proporcionan algunas ventajas sobre los comprimidos convencionales. No obstante esos comprimidos masticables no son adecuados para niños con aparatos dentales y el sabor de ciertos agentes activos puede ser desagradable y difícil de enmascarar en un comprimido masticable. Además, el uso de comprimidos masticables puede no eliminar el deseo o la necesidad de administrar agua o algún otro líquido con ellos.

Adicionalmente, las formas de dosificación por vía oral habituales, tales como comprimidos, píldoras, comprimidos oblongos, y cápsulas, están diseñadas para tiempos de residencia en la boca cortos. La absorción del agente activo de estas formas de dosificación normalmente se produce en el tracto gastrointestinal (GI), después de que el agente activo se haya separado de la forma de dosificación y se haya disuelto en los fluidos gástricos. Para algunos agentes activos, es deseable lograr la absorción a través de un tejido de la mucosa para acelerar el comienzo del efecto
terapéutico.

Muchos agentes activos se absorben muy mal, incluso después de que se hayan dispersado en el estómago, debido a la baja solubilidad o a la baja velocidad de disolución en los fluidos gástricos. Los comprimidos se pueden formular de manera que se disuelvan rápidamente. Estos comprimidos normalmente se ponen en la lengua y se desintegran rápidamente en la cavidad oral. No obstante, estas formas de dosificación no están fijas a un tejido de la mucosa y se pueden mover por la boca. En consecuencia, estas formas de dosificación no resuelven los riesgos de asfixia o atragantamiento asociados que se producen con sujetos con un control limitado de sus reflejos de
deglución.

Por consiguiente, lo que se necesita son dispositivos de administración bioadhesivos que proporcionen la liberación controlada sostenida de un agente activo o una combinación de agentes activos a un sujeto, cuyos dispositivos de administración son fáciles de usar y son cómodos mientras están en su posición en un sujeto.

La siguiente técnica anterior describe diferentes tipos de sistemas bioadhesivos para la administración de fárma-
cos:

El documento WO 01/02478A, que describe películas para la aplicación tópica de fármacos;

el documento de EE.UU. 6.074.664A, que describe películas para la administración de colagenasa para heridas;

el documento de DE 4.119.140A1, que describe cuerpos espongiformes para la inserción en cavidades corporales y la administración de principios activos;

el documento de EE.UU. 4.713.243A, que describe películas para la administración de fármacos.

Glosario

Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la compresión de ciertos términos usados frecuentemente en la presente invención.

El término "dispositivo de administración bioadhesivo" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa cualquier sustancia sólida, de cualquier forma, que está destinada a ser adherida a un tejido de la mucosa de un sujeto. El término "dispositivo bucal" o "dispositivo de administración bucal" significa un dispositivo bioadhesivo que está destinado a ser insertado en la cavidad bucal. El término "dispositivo vaginal" o "dispositivo de administración vaginal" significa un dispositivo bioadhesivo que está destinado a ser insertado en la vagina.

El término "dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa un dispositivo de administración bioadhesivo que comprende una sustancia de película de espuma de celdas cerradas diseñada para proporcionar una liberación controlada sostenida de un agente activo o una combinación de agentes activos a un sujeto. Estos dispositivos de administración bioadhesivos preferentemente incluyen dispositivos de administración bucales y dispositivos de administración vaginales.

El término "liberación controlada" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa que se administra una dosificación predeterminada de un agente activo o una combinación de agentes activos a un sujeto durante un periodo de tiempo.

El término "fuerza bioadhesiva" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas es un valor cuantitativo para la pegajosidad (gramos) que simula la adhesión de los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención tras el contacto con un tejido de la mucosa húmedo. La fuerza bioadhesiva preferentemente debe ser de al menos 10 gramos, más preferentemente de al menos 15 gramos, de la forma más preferida de al menos 20 gramos.

El término "% de elongación" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas se mide cuando se parte el dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención cuando se aplica una fuerza suficiente para superar su límite elástico.

El término "módulo" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas es una medida de la rigidez de un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención.

El término "tejido de la mucosa" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa cualquier superficie de la mucosa húmeda del cuerpo de los sujetos que se considera apropiada para la administración sistémica o local de un agente activo o una combinación de agentes activos, incluyendo tejidos orales, nasales, vaginales, rectales y oculares. El término "tejido(s) oral" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas incluye superficies linguales, sub-linguales, bucales, gingivales y palatales; más preferentemente superficies linguales, sub-linguales y bucales.

El término "potenciador de la permeación" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa una molécula natural o sintética que facilita la absorción de un agente activo o una combinación de agentes activos dados a través de un tejido de la mucosa.

El término "periodo de liberación" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa el periodo de tiempo posterior a la administración de un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención durante el cual el dispositivo de administración libera un agente activo o una combinación de agentes activos a un sujeto.

El término "sujeto" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un humano.

El término "liberación sostenida" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa la liberación continua de un agente activo o una combinación de agentes activos durante un periodo de tiempo.

El término "resistencia de tensión" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas se expresa en Pascales (Pa) y es la propiedad de un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención que requiere una carga para provocar el fallo de deformación por carga de dicha película.

El término "grosor" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas para medidas en mm se determina cuando un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención se coloca entre dos portaobjetos de un microscopio.

El término "contenido en agua" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas es el % de contenido en agua residual por dosis unitaria como se mide por el método de Karl Fischer y se expresa como porcentaje del peso seco de un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención.

El término "liberación de orden cero" en relación a las cinéticas de liberación como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas significa que la velocidad de liberación del agente activo o agentes activos de un dispositivo de administración es una función lineal con el tiempo.

Resumen de la invención

En una forma de realización preferida de la presente invención se proporcionan dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas que contienen: (a) un agente activo o una combinación de agentes activos, (b) un polímero no iónico o una combinación de polímeros no iónicos, (c) un polímero aniónico o una combinación de polímeros aniónicos, (d) un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento, (e) un modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación, (f) un agente quelante o una combinación de agentes quelantes, (g) un agente tamponante o una combinación de agentes tamponantes y (h) un agente espumante o una combinación de agentes espumantes. En un aspecto preferido de esta forma de realización, la relación ponderal de (i) el polímero no iónico o la combinación de polímeros no iónicos a (ii) el polímero aniónico o la combinación de polímeros aniónicos en los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente debe estar en el intervalo de 1:6 a 6:1. En otro aspecto preferido de esta forma de realización, la relación ponderal de (i) el modificador de la dilatación o la combinación de modificadores de la dilatación a (ii) la combinación del polímero no iónico o la combinación de polímeros no iónicos y el polímero aniónico o la combinación de polímeros aniónicos en los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente debe estar en el intervalo de 1:100 a 1:10. En otro aspecto preferido más de esta forma de realización, los dispositivos de administración de la presente invención comprenden múltiples capas; de la forma más preferida, los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente comprenden una sola capa. En otro aspecto preferido más de esta forma de realización, los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente tienen una densidad de al menos 0,2 gramos/cm^{3}; más preferentemente, los dispositivos de administración de la presente invención tienen una densidad en el intervalo del 10 al 90% de la densidad de una composición idéntica no
espumada.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente contienen del 0,01 al 50% en peso de un agente activo o una combinación de agentes activos.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente contienen del 10 al 60% en peso de un polímero no iónico o una combinación de polímeros no iónicos.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente contienen del 10 al 60% en peso de un polímero aniónico o una combinación de polímeros aniónicos.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente contienen del 5 al 40% en peso de un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente contienen del 0,1 al 10% en peso de un modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente contienen del 0,01 al 5% en peso de un agente quelante o una combinación de agentes quelantes.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente contienen del 0,1 al 10% en peso de un agente tamponante o una combinación de agentes tamponantes.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente contienen del 0,1 al 5% en peso de un agente espumante o una combinación de agentes espumantes.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención opcionalmente pueden contener ingredientes adicionales, incluyendo: agentes modificadores del sabor, agentes colorantes, conservantes y potenciadores de la permeación.

En otra forma de realización preferida de la presente invención, se proporcionan dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas que contienen: (a) del 0,01 al 50% en peso de un agente activo o una combinación de agentes activos, (b) del 10 al 60% en peso de un polímero no iónico o una combinación de polímeros no iónicos, (c) del 10 al 60% en peso de un polímero aniónico o una combinación de polímeros aniónicos, (d) del 5 al 40% en peso de un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento, (e) del 0,1 al 10% en peso de un modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación, (f) del 0,01 al 5% en peso de un agente quelante o una combinación de agentes quelantes, (g) del 0,1 al 10% en peso de un agente tamponante o una combinación de agentes tamponantes y (h) del 0,1 al 5% en peso de un agente espumante o una combinación de agentes espumantes. En un aspecto preferido de esta forma de realización, la relación ponderal de (i) el polímero no iónico o la combinación de polímeros no iónicos a (ii) el polímero aniónico o la combinación de polímeros aniónicos en los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente debe estar en el intervalo de 1:6 a 6:1. En otro aspecto preferido de esta forma de realización, la relación ponderal de (i) el modificador de la dilatación o la combinación de modificadores de la dilatación a (ii) la combinación del polímero no iónico o la combinación de polímeros no iónicos y el polímero aniónico o la combinación de polímeros aniónicos en los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente debe estar en el intervalo de 1:100 a 1:10. En otro aspecto preferido más de esta forma de realización, los dispositivos de administración de la presente invención pueden comprender múltiples capas. Más preferentemente, los dispositivos de administración de la presente invención comprenden una sola capa. En todavía otro aspecto preferido más de esta forma de realización, los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente tienen una densidad de al menos 0,2 gramos/cm^{3}. Más preferentemente, los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente tienen una densidad en el intervalo del 10 al 90% de la densidad de una composición idéntica no
espumada.

En otra forma de realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la administración de un agente activo o una combinación de agentes activos a un sujeto, en el que se administra un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas a un tejido de la mucosa del sujeto; en el que el dispositivo de administración contiene: (a) del 0,01 al 50% en peso de un agente activo o una combinación de agentes activos, (b) del 10 al 60% en peso de un polímero no iónico o una combinación de polímeros no iónicos, (c) del 10 al 60% en peso de un polímero aniónico o una combinación de polímeros aniónicos, (d) del 5 al 40% en peso de un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento, (e) del 0,1 al 10% en peso de un modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación, (f) del 0,01 al 5% en peso de un agente quelante o una combinación de agentes quelantes, (g) del 0,1 al 10% en peso de un agente tamponante o una combinación de agentes tamponantes y (h) del 0,1 al 5% en peso de un agente espumante o una combinación de agentes espumantes; y en el que el dispositivo de administración se adhiere al tejido de la mucosa. En un aspecto preferido de esta forma de realización, el tejido de la mucosa al cual se adhiere el dispositivo de administración se selecciona del grupo que incluye: tejidos orales, nasales, vaginales, rectales y oculares; más preferentemente tejidos orales o vaginales. En otro aspecto preferido de esta forma de realización, el dispositivo de administración proporciona una liberación controlada sostenida de un agente activo o una combinación de agentes activos al sujeto durante un periodo de liberación de al menos 10 minutos, más preferentemente durante un periodo de liberación de 10 minutos a 168 horas, de la forma más preferida durante un periodo de al menos 3 horas a unos pocos días dependiendo del lugar de aplicación. En otro aspecto preferido de esta forma de realización, las cinéticas de liberación del agente activo o combinación de agentes activos del dispositivo de liberación deben ser de orden cercano a 0. En otro aspecto preferido más de esta forma de realización, el dispositivo de administración se disuelve o desaparece completamente en el tejido de la mucosa en el cual se administra sin dejar ningún residuo. En otro aspecto preferido más de esta forma de realización, el dispositivo de liberación libera el agente activo o la combinación de agentes activos desde todas las superficies externas del dispositivo de administración.

Breve descripción de los dibujos

En los dibujos se muestran ciertas formas de realización ejemplares de la presente invención tal y como se prefieren actualmente. Se debe entender que la presente invención no está limitada a las formas de realización descritas como ejemplos, y es susceptible de variación dentro del espíritu y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

En los dibujos,

la Figura 1 es una representación gráfica de los perfiles de liberación para el estradiol en tres dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas diferentes.

Descripción detallada

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención pueden liberar un agente activo o una combinación de agentes activos durante un periodo de liberación que está determinado por una serie de diferentes factores. Estos factores incluyen las dimensiones de la película, la concentración del agente activo o combinación de agentes activos, la solubilidad del agente activo o combinación de agentes activos en el tejido de la mucosa al cual se adhiere el dispositivo de administración, cómo se dispersa el agente activo o combinación de agentes activos dentro del dispositivo de administración y la densidad del dispositivo de administración.

El grosor del dispositivo de administración es un factor en la determinación de la velocidad de disolución. Un dispositivo de administración grueso se disolverá más lentamente que un dispositivo de administración fino similar en todo lo demás. Un dispositivo de administración fino puede ser deseable sobre un dispositivo de administración fino similar para dosificaciones de agente activo más grandes en capacidad de almacenamiento relativa de esos
dispositivos.

El grado de captación del agente activo o la combinación de agentes activos del dispositivo de administración en el lugar de aplicación se puede controlar mediante la velocidad de disolución del dispositivo de administración. El dispositivo de administración de la presente invención libera el agente activo o la combinación de agentes activos contenidos en él a medida que el dispositivo de administración se disuelve o desaparece. Una vez liberado del dispositivo de administración, el agente activo o agentes activos pueden ser absorbidos por el tejido de la mucosa en o en las proximidades del lugar de aplicación o pueden ser transportados a otra localización dentro del sujeto donde pueden ser absorbidos. Por ejemplo, el agente activo o agentes activos se pueden liberar rápidamente del el dispositivo de administración en la boca de un sujeto después de que mucho del agente activo o agentes activos hayan sido ingeridos y absorbidos en el tracto gastrointestinal. En contraste, el agente activo o agentes activos se pueden liberar lentamente del dispositivo de administración en la boca de un sujeto en las proximidades del tejido de la mucosa dando lugar a una captación incrementada del agente activo o agentes activos a través del tejido de la
mucosa.

Un parámetro adicional que afecta a la liberación de un agente activo o una combinación de agentes activos de los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención es la manera en la que el agente activo o la combinación de agentes activos se dispersa en el dispositivo de administración. Por ejemplo, el agente activo o la combinación de agentes activos se puede dispersar en forma de partículas coloidales o se puede microencapsular dentro del dispositivo de administración o alternativamente el dispositivo de administración se puede mezclar completamente en forma de reactivo durante el
moldeo.

Otro parámetro más que afecta a la liberación de un agente activo o una combinación de agentes activos de los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención es el volumen de burbujas de gas atrapadas en el dispositivo de administración. El atrapamiento de burbujas de gas dentro de los dispositivos de administración de la presente invención incrementa la fragilidad de esos dispositivos después de la dilatación cuando se ponen en contacto con un tejido de la mucosa. Esta fragilidad de los dispositivos de administración afecta a la velocidad a la cual se disuelven y/o desaparecen cuando se administran a un sujeto. Esto es, el grado hasta el cual se espuma el dispositivo de administración, es decir, el volumen de gas atrapado dentro del dispositivo de administración, es una característica de diseño que se puede usar para modificar las cinéticas de liberación del agente activo o la combinación de agentes activos liberados del dispositivo de administración tras la administración a un tejido de la mucosa de un sujeto. Específicamente, cuanto mayor es la reducción en la densidad del dispositivo de administración (es decir, mayor es el volumen de gas incorporado en él) más rápidamente se disolverá/desaparecerá el dispositivo de administración cuando se administra a un
sujeto.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención están formulados y diseñados para adherirse a diversas superficies tisulares, preferentemente el epitelio de la mucosa. Dependiendo del diseño y el propósito de un dispositivo de administración dado, el sitio de adhesión también puede ser el sitio de administración para el agente activo o la combinación de agentes activos incorporados en el dispositivo de administración. Para proporcionar una bioadhesividad estable en un espectro amplio de pH, tanto ácido como básico, polímeros no iónicos solubles en agua con grupos funcionales hidroxilo se combinan con polímeros aniónicos para reducir el efecto del pH sobre la hidratación, la dilatación y la bioadhesión de la mezcla polimérica resultante. Se cree que la mezcla de polímeros aniónicos y no iónicos da como resultado la formación de puentes de hidrógeno que da lugar a una fuerza de entrecruzamiento fuerte entre los polímeros. La relación de polímeros aniónicos y no iónicos es una característica de diseño que se puede usar para alterar las características de liberación del agente activo o la combinación de agentes activos del dispositivo de liberación de la presente invención. También se cree que la combinación de polímeros no iónicos y polímeros aniónicos se puede seleccionar de manera que la matriz polimérica resultante presente características de hidratación, dilatación, liberación del fármaco y bioadhesión que son insensibles a los intervalos de pH anticipados a los que se expondrán los dispositivos de administración tras la administración al sujeto.

Preferentemente se usa un modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación, que pueden incluir retardantes y promotores, en los dispositivos de administración de la presente invención para controlar adicionalmente la velocidad de hidratación, el grado de dilatación y las cinéticas de liberación de esos dispositivos de administración. El polímero(s) aniónico, el polímero(s) no iónico y el modificador(es) de la dilatación usados en los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente se deben mezclar homogéneamente a nivel molecular con la ayuda de un disolvente adecuado.

Preferentemente se usa un agente quelante o una combinación de agentes quelantes en los dispositivos de administración de la presente invención para servir como estabilizante, inhibidor enzimático y potenciador de la absorción en esos dispositivos de administración.

Preferentemente se incorpora un agente tamponante o una combinación de agentes tamponantes en los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención para modular el pH en el sitio de aplicación y para reducir la incidencia de irritación de la mucosa que en otro caso podría ser el resultado de la acidez de los polímeros aniónicos incluidos en los dispositivos de administración. El uso de agentes tamponantes en los dispositivos de administración de la presente invención también puede ayudar a facilitar una liberación cercana a orden cero del agente activo o la combinación de agentes activos del dispositivo de administración modulando el pH en el sitio de aplicación.

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Preferentemente se incorpora un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento en los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención. La incorporación de agentes de ablandamiento en los dispositivos de administración ayuda a ablandar el dispositivo de administración, reduciendo así el ángulo de contacto entre el dispositivo de administración y el tejido de la mucosa al cual se debe adherir. Esto es, el agente de ablandamiento ayuda a asegurar que el dispositivo de administración será suficientemente blando y flexible para permitir que el dispositivo de administración se adapte a los contornos superficiales del tejido de la mucosa al cual se debe adherir.

Preferentemente se incorpora un agente espumante o una combinación de agentes espumantes a los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención. El agente espumante funciona para estabilizar las burbujas de aire producidas en el dispositivo de administración durante la fabricación.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas preferidos de la presente invención presentan las siguientes características, a saber (a) deben ser suficientemente flexibles para adaptarse a orificios expuestos, y a la superficie, del tejido de la mucosa al cual se adaptan para ser administrados, (b) deben ser cómodos y no obstructivos durante su uso, (c) deben ser fáciles de administrar en el sitio de aplicación, (d) deben permanecer en su lugar sobre el tejido de la mucosa sin moverse una vez colocados en él, (e) deben ser capaces de proporcionar una liberación controlada sostenida de un agente activo o una combinación de agentes activos, preferentemente, una liberación de orden cero; (f) no deben provocar irritación y (g) se deben disolver y/o desaparecen completamente al final del periodo de liberación sin la necesidad de la extracción física de un
residuo.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención están destinados a ser insertados por el sujeto a tratar y no requieren su ajuste por parte de un facultativo. Se pueden insertar fácilmente con los dedos o con un aplicador.

Durante su uso, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención se administran en un tejido de la mucosa de un sujeto y se mantienen en contacto íntimo con el tejido de la mucosa durante un periodo de liberación de al menos 10 minutos, preferentemente durante un periodo de liberación de 10 minutos a 168 horas, más preferentemente durante un periodo de liberación de al menos 3 horas a unos pocos días, dependiendo del sitio de aplicación, después de la colocación in vivo del dispositivo de administración. Tras el contacto con el tejido de la mucosa húmedo del sujeto, el dispositivo de administración empieza a disolverse y/o desaparecer lenta y naturalmente. A medida que el dispositivo de administración se disuelve y/o desaparece, libera de manera continua un agente activo o una combinación de agentes activos a una velocidad que es suficiente para mantener un efecto terapéutico.

El agente activo o combinación de agentes activos incluidos en los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención se puede absorber a través del tejido de la mucosa en y en las proximidades del sitio de administración del dispositivo de administración, evitando así cualquier metabolismo hepático en el primer paso e incompatibilidades gastrointestinales no deseadas asociadas al agente activo o combinación de agentes activos. No obstante, se apreciará que el agente activo o combinación de agentes activos también se puede absorber localmente en la cavidad corporal. Por ejemplo, alguien experto en la materia apreciará que se puede usar un dispositivo de administración vaginal, por ejemplo, para administrar un agente antifúngico u otro agente activo para el tratamiento local de, por ejemplo, infecciones vaginales tales como infecciones por levaduras y bacterias.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente presentan una buena adhesión al tejido de la mucosa del sujeto al cual está destinada su administración. Tras el contacto con el moco que es excretado por el tejido de la mucosa, el dispositivo de administración preferentemente se hidrata y se adhiere al tejido de la mucosa. Esta característica permite llevar puestos cómodamente por el sujeto los dispositivos de administración de la presente invención y mantener el dispositivo de administración en una posición apropiada para facilitar la liberación controlada sostenida de un agente activo o una combinación de agentes activos al sujeto.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención contienen: (a) un agente activo o una combinación de agentes activos, (b) un polímero no iónico o una combinación de polímeros no iónicos, (c) un polímero aniónico o una combinación de polímeros aniónicos, (d) un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento, (e) un modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación, (f) un agente quelante o una combinación de agentes quelantes, (g) un agente tamponante o una combinación de agentes tamponantes y (h) un agente espumante o una combinación de agentes espumantes. La relación ponderal de (i) el polímero no iónico o la combinación de polímeros no iónicos a (ii) el polímero aniónico o la combinación de polímeros aniónicos en los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente debe estar en el intervalo de 1:6 a 6:1. La relación ponderal de (i) el modificador de la dilatación o la combinación de modificadores de la dilatación a (ii) la combinación del polímero no iónico o la combinación de polímeros no iónicos y el polímero aniónico o la combinación de polímeros preferentemente debe estar en el intervalo de 1:100 a 1:10. Preferentemente, los dispositivos de administración de la presente invención pueden ser dispositivos multicapas. Preferentemente, los dispositivos de administración de la presente invención son dispositivos de una sola capa.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente presentan una densidad de al menos 0,2 gramos/cm^{3}. Más preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención tienen una densidad en el intervalo del 10 al 90% de la densidad de una composición idéntica no espumada.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención se pueden usar como vehículos para la administración de un amplio espectro de agentes activos a un sujeto. Por ejemplo, el agente activo puede incluir moléculas pequeñas (es decir, inferiores a 500 Daltons), proteínas, ácidos nucleicos incluyendo moléculas antisentido u otras moléculas biológicas o sintéticas. Los agentes activos adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, agentes terapéuticos, suplementos nutricionales y adyuvantes higiénicos.

Los agentes terapéuticos adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados a, agentes locales y sistémicos tales como analgésicos, bloqueantes del receptor \alpha-adrenérgico, medicamentos contra la enfermedad de Alzheimer, medicamentos antianginales, antiansiedad, antiarrítmicos, antiartríticos, antibióticos, anticoagulantes/trombolíticos, anticonvulsivos/medicamentos anti-Parkinson, anti-depresivos, anti-diabéticos, anti-diarreicos, anti-epilépticos, anti-fúngicos, anti-gota, anti-gusano del corazón en perros, fármacos anti-histamínicos, anti-hipertensores, anti-inflamatorios, anti-infecciosos, anti-migrañas, anti-náuseas/anti-eméticos, anti-neoplásticos/medicamentos anti-tumorales, anti-pruríticos, anti-psicóticos, anti-piréticos, anti-espasmódicos, anti-víricos, dilatadores bronquiales/antiasmáticos, antagonistas del calcio, agentes cardíacos, cardiotónicos, compuestos activos del sistema nervioso central, anticonceptivos, vasodilatadores coronarios, remedios para la tos/resfriado, suplementos de la dieta, incluyendo vitaminas y minerales, diuréticos, fármacos para la fertilidad, agentes para el control de pulgas en animales (Iverméctico), antagonistas del receptor H_{2}, compuestos activos vegetales, hormonas, hipoglucémicos, hipolipidémicos, relajantes musculares, estimulantes de la ovulación, fármacos péptidos, fármacos polipéptidos, proteínas tales como insulina, calcitonina, hormona liberadora de la hormona luteinizante ("LHRH") y similares, sedantes e hipnóticos, fármacos para la disfunción sexual, ayudantes del sueño, ayudantes para dejar de fumar, esteroides y esteroideos, tranquilizantes, laxantes, preparaciones oftálmicas, productos para perfumar el aliento, desodorantes para el aliento, sustitutos de la saliva, agentes antigingivíticos, agentes anti-caries, agentes anti-placa, indicadores diagnósticos, y anestésicos locales. También están incluidos fármacos para el tratamiento de la osteoporosis, sustitución hormonal, tratamiento de la enfermedad periodontal, antisépticos, corticoesteroides, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes antivíricos y vacunas. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención contienen del 0,01 al 50% en peso de un agente activo o una combinación de agentes activos.

Los polímeros no iónicos adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; poli(alcohol vinílico); poli(óxido de etileno); almidón modificado; gelatina; agar; goma de guar; goma de algarroba; bentonita y escleroglucano; preferentemente polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, poli(alcohol vinílico), gelatina, poli(óxido de etileno); más preferentemente, poli(alcohol vinílico), gelatina e hidroxipropilmetilcelulosa. El polímero no iónico o la combinación de polímeros no iónicos incluidos en los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente presentan un contenido de humedad en equilibrio del 10 al 20% en peso medido a 20ºC y a una humedad relativa del 75%. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención contienen del 10 al 60% en peso de un polímero no iónico o una combinación de polímeros no iónicos.

Los polímeros aniónicos adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, ácido poliacrílico tal como carbopol, policarbofil, poli(metilviniléter-co-ácido metacrílico), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(metacrilato de metilo), poli(cianoacrilato de isobutilo), poli(cianoacrilato de isohexilo) y poli(metacrilato de dimetilaminoetilo); goma arábiga; alginato; carragenano; derivados de goma de guar; goma de karaya; pectina; goma de tragacanto; goma de xantano; dextrano; carboximetilcelulosa sódica ("CMC sódica") y ácido hialurónico; preferentemente carbopol, policarbofil, alginato, carragenano, pectina y CMC sódica; de la forma más preferida carbopol, policarbofil, alginato, carragenano y CMC sódica. El polímero aniónico o la combinación de polímeros aniónicos incluidos en los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención de la presente invención preferentemente presentan una viscosidad de al menos 1000 mPa\cdots medida a 20ºC para una disolución acuosa al 1% en p/v. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención contienen preferentemente del 10 al 60% en peso de un polímero aniónico o una combinación de polímeros no
iónicos.

Los agentes de ablandamiento adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, propilenglicol, agua, polietilenglicol, glicerina, triacetina, monoglicéridos diacetilados, ftalato de dietilo y citrato de trietilo; preferentemente propilenglicol, agua, glicerina y polietilenglicol; de la forma más preferida agua, propilenglicol y glicerina. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención contienen del 5 al 40% en peso de un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento.

Los modificadores de la dilatación adecuados para su uso con la presente invención pueden incluir cualquiera, o ambos de, retardantes y promotores. Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente contienen del 0,1 al 10% en peso de un modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación.

Los retardantes adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, cera tal como cera de abeja, cera de carnauba, cera de parafina, cera de ricino, esperma de ballena, petrolito y cera microcristalina; derivados de ácidos grasos de polioxietilenglicérido; aceites y grasas hidrogenadas tales como aceite de ricino, aceite de teobroma, aceite de soja parcialmente hidrogenado, lauratos de glicerilo, miristatos de glicerilo, palmitatos de glicerilo y estearatos de glicerilo; ácidos grasos y alcoholes de cadena larga tales como ácido/alcohol laúrico, ácido/alcohol mirístico, ácido/alcohol palmítico, ácido/alcohol esteárico y ácido oleico; diestearato de etilenglicol; derivados de cera de abeja de polioxietilensorbitol; ésteres de sorbitán tales como triestearato de sorbitán, sesquioleato de sorbitán y monooleato de sorbitán; monoestearato de propilenglicol; lecitina y poloxámeros; preferentemente derivados de ácidos grasos de polioxietilenglicérido, ésteres de sorbitán, lecitina, poloxámeros, cera, aceites vegetales hidrogenados; más preferentemente derivados de ácidos grasos de polioxietilenglicérido, ésteres de sorbitán y poloxámeros. Preferentemente, el retardante o la combinación de retardantes incluidos en los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención son lipófilos. Más preferentemente, el retardante o combinación de retardantes presentan un equilibrio de hidrofilicidad-lipofilicidad ("HLB") de 5 o inferior.

Los promotores adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, electrolitos inorgánicos tales como carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, fosfato sódico, fosfato de potasio, trietanolamina, aminometilpropanol, trometamina, tetrahidroxipropiletilendiamina, cloruro sódico, cloruro de magnesio, cloruro férrico y sulfato de aluminio; preferentemente bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio, fosfato sódico, fosfato de potasio, trietanolamina, cloruro sódico; de la forma más preferida bicarbonato sódico, bicarbonato de potasio y trietanolamina.

Los agentes quelantes adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, ácido etilendiamintetracético ("EDTA") y sus sales tales como EDTA de disodio, EDTA de tetrasodio y EDTA de calcio y disodio; ácido dietilentriaminpentaacético ("DTPA") y sus sales; ácido hidroxietilendiamintetraacético ("HEDTA") y sus sales y ácido nitrilotriacético ("NTA"); preferentemente EDTA, HEDTA y sus sales; más preferentemente EDTA y sus sales. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención contienen del 0,01 al 5% en peso de un agente quelante o una combinación de agentes quelantes.

Los agentes tamponantes adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, fosfatos de sodio, fosfatos de potasio, biftalato sódico, biftalato de potasio, borato sódico, glicina, tris, trietanolamina, piperacina, ácido acético, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido fosfórico, preferentemente carbonato sódico, fosfato de potasio, ácido cítrico y ácido tartárico; más preferentemente carbonato sódico y ácido cítrico. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención contienen del 0,1 al 10% en peso de un agente tamponante o una combinación de agentes
tamponantes.

Los agentes espumantes adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, ésteres de polioxietilen sorbitán ("Tweens"), éter de polioxietilenalquilo ("Brij") y oleato de trietanolamina; preferentemente Tweens y Brij; más preferentemente Tweens. El agente espumante incluido en los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente presenta un HLB superior a 12. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención contienen del 0,1 al 5% en peso de un agente espumante o una combinación de agentes espumantes.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención opcionalmente también incluyen modificadores del sabor, agentes colorantes, conservantes y potenciadores de la permeación.

Los modificadores del sabor adecuados para su uso con la presente invención incluyen agentes aromatizantes, agentes edulcorantes y agentes enmascarantes del sabor. Los agentes modificadores del sabor preferidos incluyen aceites esenciales o extractos solubles en agua de mentol, gaulteria, menta, menta dulce, hierbabuena, vainilla, cereza, chocolate, canela, clavo, limón, naranja, frambuesa, rosa, especias, violeta, hierbas, frutas, fresa, uva, piña, melocotón, kiwi, papaya, mango, coco, manzana, café, ciruela, sandía, nueces, durean, té verde, pomelo, banana, mantequilla, camomila, azúcar, dextrosa, lactosa, manitol, sacarosa, xilitol, malitol, acesulfama de potasio, talin, glicirrizina, sucralosa, aspartamo, sacarina, sacarina sódica, ciclamato sódico y miel. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención opcionalmente contienen del 0,01 al 5% en peso de un modificador del sabor o una combinación de modificadores del
sabor.

Los agentes colorantes adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, agentes colorantes FD & C, agentes colorantes naturales, concentrados y pigmentos de jugos naturales. Los pigmentos preferidos incluyen óxido de titanio, dióxido de silicio y óxido de cinc. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención opcionalmente contienen del 0,01 al 5% en peso de un agente colorante o una combinación de agentes colorantes.

Los conservantes adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, agentes antimicrobianos y compuestos no orgánicos. Los conservantes preferidos incluyen benzoato sódico, parabenos y derivados, ácido sórbico y sus sales, ácidos propiónicos y sus sales, dióxido de azufre y sulfitos, ácido acético y acetatos, nitritos y nitratos. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención opcionalmente contienen del 0,01 al 5% en peso de un conservante o una combinación de conservantes.

Los potenciadores de la permeación adecuados para su uso con la presente invención incluyen, pero no están limitados de ninguna forma a, moléculas naturales o sintéticas que facilitan la absorción de un agente activo a través de un tejido de la mucosa. Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención opcionalmente contienen del 0,01 al 5% en peso de un potenciador de la permeación o una combinación de potenciadores de la permeación.

En una forma de realización preferida de la presente invención se proporcionan los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención que contienen: (a) del 0,01 al 50% en peso de un agente activo o combinación de agentes activos, (b) del 10 al 60% en peso de un polímero no iónico o una combinación de polímeros no iónicos, (c) del 10 al 60% en peso de un polímero aniónico o una combinación de polímeros aniónicos, (d) del 5 al 40% en peso de un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento, (e) del 0,1 al 10% en peso de un agente de dilatación o una combinación de agentes de dilatación, (f) del 0,01 al 5% en peso de un agente quelante o una combinación de agentes quelantes, (g) del 0,1 al 10% en peso de un agente tamponante o una combinación de agentes tamponantes y (h) del 0,1 al 5% en peso de un agente espumante o una combinación de agentes espumantes.

Alguien experto la materia dada la descripción anterior de los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención será capaz de producir esos dispositivos usando una variedad de procedimientos de procesamiento conocidos. Preferentemente, los dispositivos de administración de la presente invención se producen usando el siguiente procedimiento descrito.

Un procedimiento preferido para la preparación de los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención supone:

A. La mezcla o disolución (i) de un polímero no iónico o una combinación de polímeros no iónicos y (ii) un polímero aniónico o una combinación de polímeros aniónicos en un disolvente adecuado para facilitar la formación de puentes de hidrógeno entre los polímeros, opcionalmente, aplicando calor para facilitar la mezcla/disolución;

B. La disolución de un modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación en un disolvente adecuado;

C. La dispersión de B en A;

D. La recuperación de micropartículas bioadhesivas uniformes de C;

E. La mezcla de (i) un agente activo o una combinación de agentes activos, (ii) un agente quelante o una combinación de agentes quelantes, (iii) un agente tamponante o una combinación de agentes tamponantes y (iv) cualquier otro excipiente seco opcional con las micropartículas recubiertas de D para formar una mezcla en polvo;

F. La humectación de la mezcla en polvo con una mezcla de (i) un agente espumante o una combinación de agentes espumantes, (ii) un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento y (iii) un disolvente adecuado;

G. La introducción de la mezcla en polvo húmeda en un extrusor;

H. La descarga de un gas adecuado a presión elevada sobre el material húmedo en el extrusor para formar una espuma;

I. La extrusión de la espuma en una película de espuma; y,

J. El secado de la película de espuma y su corte en dosis unitarias adecuadas.

Preferentemente, la aplicación opcional de calor no debe dar como resultado que la temperatura del material mezclado/disuelto en A exceda los 50ºC.

Preferentemente, la cantidad de modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación añadida en B está dictada por la viscosidad de la disolución combinada.

Las micropartículas bioadhesivas uniformes de D se obtienen preferentemente sometiendo el producto de C a secado por pulverización.

La descarga del gas a presión elevada sobre el material húmedo en H provoca la formación de burbujas de gas dentro del material húmedo que da como resultado la formación de una espuma de celdas cerradas. Estas burbujas de gas permanecen físicamente atrapadas dentro de los dispositivos de administración del producto final de la presente invención. Estas burbujas de gas están en forma de celdas cerradas. La densidad de los dispositivos de administración preferentemente supera los 0,2 gramos/ml. Más preferentemente, los dispositivos de administración de la presente invención presentarán una densidad que es del 10 al 90% de la densidad de una composición idéntica no
espumada.

Los gases preferidos adecuados para su uso con la presente invención incluyen oxígeno y aire, más preferentemente aire.

El material espumado en I preferentemente se extrude en una película espumada que preferentemente se moldea en una camisa y se seca. La película húmeda preferentemente tiene un grosor en el intervalo de 0,127 a 2,54 mm y preferentemente contiene menos del 50% en peso de disolvente. La película húmeda se pasa preferentemente a través de un horno de aireamiento en donde se somete a una temperatura de secado en el intervalo de 40 a 90ºC. El grosor de la película seca preferentemente debe ser del 50 al 90% aproximadamente del de la película húmeda, más preferentemente, la película seca tiene un grosor entre 0,05 y 1,27 mm. Durante el proceso de extrusión, la temperatura del extrusor se debe mantener a 40ºC aproximadamente y preferentemente no debe sobrepasar los
80ºC.

Los disolventes adecuados para su uso en el procedimiento preferido de la presente invención incluyen disoluciones acuosas, disoluciones alcohólicas y disoluciones hidro-alcohólicas; preferentemente disoluciones acuosas, más preferentemente agua.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención se deben administrar a un sujeto colocando la película sobre un tejido de la mucosa del sujeto. Tras la aplicación sobre un tejido de la mucosa, el dispositivo de administración se adherirá al tejido de la mucosa donde se disuelve o desaparece liberando un agente activo o una combinación de agentes activos al sujeto. Esta liberación del agente activo o combinación de agentes activos se producen sin masticar o la necesidad de ingerir agua u otro líquido.

Preferentemente, los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención presentan una fuerza bioadhesiva de al menos 10 gramos, más preferentemente de al menos 15 gramos, de la forma más preferida de al menos 20 gramos. Los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente se moldean para tener un grosor de 0,05 a 1,27 mm.

El contenido en agua de los dispositivos de administración de la presente invención preferentemente abarca entre el 2 y el 20% en peso con un intervalo más preferido del 5 al 15% en peso.

Los dispositivos de administración bioadhesivos de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas de la presente invención preferentemente presentan una o más de las siguientes características: un grosor de película en seco en el intervalo de 0,05 a 1,27 mm; una fuerza bioadhesiva de al menos 10 gramos, más preferentemente de al menos 15 gramos, de la forma más preferida de al menos 20 gramos.

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Ejemplos

Las formas de realización preferidas de la presente invención se describirán ahora en profundidad mediante los siguientes ejemplos expuestos a continuación que están destinados a ser ilustrativos de las formas de realización preferidas de la presente invención y no están previstos para limitar el alcance de la invención tal y como se expone en las reivindicaciones adjuntas.

TABLA 1 Formulación de los dispositivos de administración bioadhesivos descritos en los Ejemplos 1-3

1

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Ejemplo 1

Dispositivo de administración bioadhesivo que contiene estradiol

Se disolvieron en agua poli(alcohol vinílico) (polímero no iónico) y alginato sódico (polímero aniónico). A continuación la disolución hidro-etanólica de monooleato de sorbitán (modificador de la dilatación) se mezcló en la disolución polimérica. La disolución resultante entonces se pulverizó en seco para obtener micropartículas bioadhesivas uniformes. A continuación las micropartículas se mezclaron bien con estradiol (agente activo), aspartamo (modificador del sabor), ácido benzoico (conservante), EDTA de sodio (agente quelante), ácido cítrico (agente tamponante) y Rojo 40 (agente colorante). El aceite de menta (modificador del sabor) y el polioxietileno de aceite de ricino hidrogenado (agente espumante) se dispersaron en propilenglicol (agente de ablandamiento). La mezcla en polvo se introdujo en la tolva de un extrusor de husillo doble. A continuación la mezcla de propilenglicol se introdujo en el extrusor para humedecer la mezcla en polvo. También se introdujo aire a presión elevada en el extrusor para generar burbujas de aire en la mezcla húmeda. La mezcla espumosa se pasó a través de un troquel de cintas para formar una película húmeda. La película extrudida se secó y se cortó con un troquel en dosis
adecuadas.

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Ejemplo 2

Dispositivo de administración bioadhesivo que contiene estradiol

Primero se disolvieron en agua la gelatina (polímero no iónico) y el alginato sódico (polímero aniónico). A continuación la disolución hidro-etanólica de polioxietileno de aceite de ricino (modificador de la dilatación) se mezcló en la disolución polimérica con agitación. La disolución resultante entonces se pulverizó en seco para obtener micropartículas bioadhesivas uniformes. A continuación las micropartículas se mezclaron bien con estradiol (agente activo), aspartamo (modificador del sabor), ácido benzoico (conservante), EDTA de sodio (agente quelante), ácido cítrico (agente tamponante) y Rojo 40 (agente colorante). El aceite de menta (modificador del sabor) y el polioxietileno de aceite de ricino hidrogenado (agente espumante) se dispersaron en propilenglicol (agente de ablandamiento). La mezcla en polvo se introdujo en la tolva de un extrusor de husillo doble. A continuación la mezcla de propilenglicol se introdujo en el extrusor para humedecer la mezcla en polvo. También se introdujo aire a presión elevada en el extrusor para generar burbujas de aire en la mezcla húmeda. La mezcla espumosa se pasó a través de un troquel de cintas para formar una película húmeda. La película extrudida se secó y se cortó con un troquel en dosis unitarias adecuadas.

Ejemplo 3

Dispositivo de administración bioadhesivo que contiene estradiol

Primero se disolvieron en agua el copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo (polímero no iónico) y el carragenano (polímero aniónico). A continuación la disolución hidro-etanólica de monooleato de sorbitán (modificador de la dilatación) se mezcló en la disolución polimérica con agitación. La disolución resultante entonces se pulverizó en seco para obtener micropartículas bioadhesivas uniformes. A continuación las micropartículas se mezclaron bien con estradiol (agente activo), aspartamo (modificador del sabor), ácido benzoico (conservante), EDTA de sodio (agente quelante), ácido cítrico (agente tamponante) y Rojo 40 (agente colorante). El aceite de menta (modificador del sabor) y el polioxietileno de aceite de ricino hidrogenado (agente espumante) se dispersaron en propilenglicol (agente de ablandamiento). La mezcla en polvo se introdujo en la tolva de un extrusor de husillo doble. A continuación la mezcla de propilenglicol se introdujo en el extrusor para humedecer la mezcla en polvo. También se introdujo aire a presión elevada en el extrusor para generar burbujas de aire en la mezcla húmeda. La mezcla espumosa se pasó a través de un troquel de cintas para formar una película húmeda. La película extrudida se secó y se cortó con un troquel en dosis unitarias adecuadas.

Usando el USP Apparatus #1 patrón, se probaron las dosis unitarias obtenidas de cada uno de los Ejemplos 1-3 para determinar el perfil de liberación para el estradiol contenido en ellas. Los resultados de estas pruebas del perfil de liberación se presentan gráficamente en la Figura 1 que representa el porcentaje de estradiol liberado en función del tiempo. Los resultados de la prueba del perfil de liberación sobre dosis unitarias obtenidas en el Ejemplo 1 están representados en la Figura 1 mediante la línea que conecta los círculos. Los resultados de la prueba del perfil de liberación sobre dosis unitarias del Ejemplo 2 están representados en la Figura 1 mediante la línea que conecta los cuadrados. Los resultados de la prueba del perfil de liberación sobre dosis unitarias del Ejemplo 3 están representados en la Figura 1 mediante la línea que conecta los triángulos. Un análisis de los resultados representados en la Figura 1 demostrará que los dispositivos de administración bioadhesivos de los Ejemplos 1-3 presentan una liberación de estradiol de orden cercano a cero a lo largo de sus respectivos periodos de liberación.

Claims (26)

1. Un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas que comprende:

(a)

al menos un agente activo,

(b)

al menos un polímero no iónico,

(c)

al menos un polímero aniónico,

(d)

al menos un agente de ablandamiento,

(e)

al menos un modificador de la dilatación,

(f)

al menos un agente quelante,

(g)

al menos un agente tamponante, y

(h)

al menos un agente espumante.

2. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que la relación ponderal del al menos un polímero no iónico al al menos un polímero aniónico está en el intervalo de 1:6 a 6:1.

3. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que la relación ponderal del al menos un modificador de la dilatación a la masa combinada del al menos un polímero no iónico y al menos un polímero aniónico está en el intervalo de 1:100 a 1:10.

4. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración comprende una sola capa.

5. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que la espuma bioadhesiva de celdas cerradas tiene una densidad de al menos 0,2 gramos/cm^{3}.

6. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que la espuma bioadhesiva de celdas cerradas tiene una densidad en el intervalo del 10 al 90% de la densidad de una composición idéntica no espumada.

7. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración comprende del 0,01 al 50% en peso del al menos un agente activo.

8. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración comprende del 10 al 60% en peso del al menos un polímero no iónico.

9. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración comprende del 10 al 60% en peso del al menos un polímero aniónico.

10. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración comprende del 5 al 40% en peso del al menos un agente de ablandamiento.

11. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración comprende del 0,1 al 10% en peso del al menos un modificador de la dilatación.

12. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración comprende del 0,01 al 5% en peso del al menos un agente quelante.

13. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración comprende del 0,1 al 10% en peso del al menos un agente tamponante.

14. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, en el que el dispositivo de administración comprende del 0,1 al 5% en peso del al menos un agente espumante.

15. El dispositivo de administración de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un ingrediente adicional seleccionado entre: un agente modificador del sabor, un agente colorante, un conservante, y un potenciador de la permeación.

16. Un procedimiento para la producción de un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas que se adhiere al tejido de la mucosa, en el que el dispositivo de administración útil para la administración de un agente activo es como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 15, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

A) La mezcla o disolución (i) de un polímero no iónico o una combinación de polímeros no iónicos y (ii) un polímero aniónico o una combinación de polímeros aniónicos en un disolvente adecuado para facilitar la formación de puentes de hidrógeno entre los polímeros, opcionalmente, aplicando calor para facilitar la mezcla/disolución;

B) La disolución de un modificador de la dilatación o una combinación de modificadores de la dilatación en un disolvente adecuado;

C) La dispersión del producto de B de la etapa B en A;

D) La recuperación de micropartículas bioadhesivas uniformes de C;

E) La mezcla de (i) un agente activo o una combinación de agentes activos, (ii) un agente quelante o una combinación de agentes quelantes, (iii) un agente tamponante o una combinación de agentes tamponantes y (iv) cualquier otro excipiente seco opcional con las micropartículas recubiertas de D para formar una mezcla en polvo;

F) La humectación de la mezcla en polvo con una mezcla de (i) un agente espumante o una combinación de agentes espumantes, (ii) un agente de ablandamiento o una combinación de agentes de ablandamiento y (iii) un disolvente adecuado;

G) La introducción de la mezcla en polvo húmeda en un extrusor;

H) La descarga de un gas adecuado a presión elevada sobre el material húmedo en el extrusor para formar una espuma;

I) La extrusión de la espuma en una película de espuma; y,

J) El secado de la película de espuma y su corte en dosis unitarias adecuadas.

17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la superficie de la mucosa se selecciona del grupo constituido por: oral, nasal, vaginal, rectal y ocular.

18. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que la superficie de la mucosa es una superficie oral seleccionada del grupo constituido por: lingual, sub-lingual y bucal.

19. Un dispositivo de administración bioadhesivo de liberación sostenida de película de espuma de celdas cerradas que comprende:

(a) del 0,01 al 50% en peso de al menos un agente activo,

(b) del 10 al 60% en peso de al menos un polímero no iónico,

(c) del 10 al 60% en peso de al menos un polímero aniónico,

(d) del 5 al 40% en peso de al menos un agente de ablandamiento,

(e) del 0,1 al 10% en peso de al menos un modificador de la dilatación,

(f) del 0,01 al 5% en peso de al menos un agente quelante,

(g) del 0,1 al 10% en peso de al menos un agente tamponante y

(h) del 0,1 al 5% en peso de al menos un agente espumante.

20. El dispositivo de administración de la reivindicación 19, que comprende adicionalmente al menos un ingrediente adicional seleccionado entre: un agente modificador del sabor, un agente colorante, un conservante, y un potenciador de la permeación.

21. El dispositivo de administración de la reivindicación 19, en el que la relación ponderal del al menos un polímero no iónico al al menos un polímero aniónico está en el intervalo de 1:6 a 6:1.

22. El dispositivo de administración de la reivindicación 19, en el que la relación ponderal del al menos un modificador de la dilatación a una masa combinada del al menos un polímero no iónico y el al menos un polímero aniónico está en el intervalo de 1:100 a 1:10.

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23. El dispositivo de administración de la reivindicación 19, en el que el dispositivo de administración comprende una sola capa.

24. El dispositivo de administración de la reivindicación 19, en el que la espuma bioadhesiva de celdas cerradas tiene una densidad de al menos 0,2 gramos/cm^{3}.

25. El dispositivo de administración de la reivindicación 19, en el que la espuma bioadhesiva de celdas cerradas tiene una densidad en el intervalo del 10 al 90% de la densidad de una composición idéntica no espumada.

26. El dispositivo de administración de la reivindicación 19, en el que el dispositivo de administración se selecciona del grupo constituido por un dispositivo de administración bucal y un dispositivo de administración vaginal.