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WO2006013914A1 - 口腔粘膜投与剤 - Google Patents

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WO2006013914A1
WO2006013914A1 PCT/JP2005/014274 JP2005014274W WO2006013914A1 WO 2006013914 A1 WO2006013914 A1 WO 2006013914A1 JP 2005014274 W JP2005014274 W JP 2005014274W WO 2006013914 A1 WO2006013914 A1 WO 2006013914A1
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WO
WIPO (PCT)
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weight
group
parts
oral
active ingredient
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2005/014274
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English (en)
French (fr)
Inventor
Noriko Nakajima
Norihiro Shinkai
Hitoshi Yamauchi
Masahiko Kikuchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co Ltd, Saitama Daiichi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US11/573,209 priority Critical patent/US20110150974A1/en
Publication of WO2006013914A1 publication Critical patent/WO2006013914A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams

Definitions

  • the present invention relates to an oral mucosal administration agent comprising a spiroxathiolanquinutaridine derivative or an acid addition salt thereof as an active ingredient.
  • cevimeline hydrochloride hydrate Oral formulation
  • salivary secretion-promoting effect has been clearly demonstrated
  • oral preparations of cevimeline hydrochloride hydrate may be accompanied by symptoms such as nausea, abdominal pain, and vomiting as side effects of the gastrointestinal system.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 61-280497
  • Patent Document 2 JP-A-6-24981
  • An object of the present invention is to provide a medicament for prevention and Z or treatment of dry mouth disease There is to be. More specifically, it is a medicine for prevention and Z or treatment of dry mouth disease, which can quickly exert an excellent salivary secretion promoting effect, and reduce or avoid side effects of digestive organs. It is an object of the present invention to provide such a medicament. Means for solving the problem
  • the present inventors have found that a spiroxathiolanquinutaridine derivative represented by the following general formula (I) or an acid addition salt thereof is used as an active ingredient. It was found that the above-mentioned problems can be solved by providing a medicinal oral mucosa dosage form. More specifically, the oral mucosa dosage form containing the above-mentioned active ingredient has excellent absorbability and transferability to the salivary glands, and promotes excellent salivary secretion without causing side effects on the extinct organs. It was found that the effect can be exerted.
  • the present inventors can provide a medicine having further excellent oral mucosal absorbability by using a specific pH condition or a hydrophilic solvent in addition to the above-mentioned medicine, and an oral mucosa-adhesive patch. It has been found that higher preventive and Z or therapeutic effects can be exhibited by the agent.
  • the present invention has been completed based on the above knowledge.
  • R 1 and R 2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a monoaryl-substituted or a dialyl-substituted methylol group, or an aryl-substituted.
  • An oral mucosal dosage form pharmaceutical comprising an spiroxathiolanquinutaridine derivative represented by the formula (which is an alkyl group) or an acid addition salt thereof as an active ingredient is provided. This medicine is used as a medicine for prevention and Z or treatment of dry mouth disease.
  • the aforementioned medicament wherein the spirooxathiolanquinutaridin derivative is 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 'quinutaridin); spirooxathiolanquinuta
  • the lysine derivative is cis-2 methylspiro (1,3-oxathiolane) 5,3 ′ quinutarizine);
  • the above active pharmaceutical ingredient is 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′ quinutaridin) hydrochloride or a hydrate thereof;
  • the above drug which is 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-5,3 ′ quinutaridin) hydrochloride or a hydrate thereof; and the active ingredient is cis-2-methylspiro (1,3-oxathiolane 5,3 ′ quinutaridin) monohydrate
  • the above medicament is provided which is hydrochloride '1Z2 hydrate.
  • the above pharmaceutical in the form of a pharmaceutical composition containing a water-soluble or swellable polymer and Z or a hydrophilic solvent;
  • the water-soluble or swellable polymer is Methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethylenoethylenosesenoylose, hydroxypropenoresenololose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, xanthan gum, gum gum, gum arabic, tragacanth gum, guar gum, gelatin, polyvinyl Pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid or its metal salt, carboxybule polymer, salt of arginic acid, propylene glycol alginate, pullulan, and lower alkylbule ether / maleic anhydride Acid copolymer and its derivative power Group power selected One or more of the above-mentioned pharmaceuticals that are polymers; water-
  • the above-mentioned medicine which is the above solvent is provided.
  • the above pharmaceutical agent wherein the pH of the pharmaceutical composition is in the range of 6.5 to 9; patch, sublingual agent, knocker agent, liquid agent, gargle, spray, aerosol
  • Oral mucosa containing the above-mentioned pharmaceutical in the form of a patch water-insoluble support layer is ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, shellac, Polyisobutylene and polyisoprene group strength is also selected.
  • water-insoluble support layer is ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, shellac, Polyisobutylene and polyisoprene group strength is also selected.
  • the mucoadhesive adhesive layer generates adhesiveness due to moisture in the oral cavity.
  • the above-mentioned medicament comprising a water-insoluble or swellable polymer and a hydrophilic solvent.
  • Another aspect of the present invention is that, according to the present invention, a spiroxathiolanquinutaridine derivative represented by the above general formula (I) or an acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament of the above oral mucosal dosage form And a method for the prevention and Z or treatment of dry mouth disease, comprising the general formula
  • a method comprising the step of administering to the oral mucosa a pharmaceutical composition comprising a spiroxathiolanquinutaridine derivative represented by I) or an acid addition salt thereof.
  • the medicament of the present invention can transfer an active ingredient spiroxathiolanquinutaridine derivative or an acid addition salt thereof from the oral mucosa into the salivary gland very quickly, and excellent saliva secretion immediately after administration. It can exert a promoting effect. Further, in the medicament of the present invention, by achieving the absorption of the active ingredient from the oral mucosa, the distribution of the active ingredient to the digestive tract can be remarkably reduced, which has been a problem with conventional oral preparations. Can reduce or eliminate the occurrence of gastrointestinal side effects.
  • FIG. 1 is a schematic diagram of an oral mucosal adhesive patch containing cevimeline hydrochloride hydrate as an active ingredient.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect of additives on oral mucosal absorption of cevimeline hydrochloride hydrate.
  • TEA represents triethanolamine and HC1 represents hydrochloric acid.
  • FIG. 3 Rat saliva of oral mucosa preparation containing cevimeline hydrochloride hydrate as an active ingredient It is the graph which showed the influence on production.
  • the control is an oral mucosa-adhesive preparation (without cevimeline hydrochloride hydrate, base alone), and the example is an oral mucosa-adhesive preparation (cevimeline hydrochloride hydrate 1.25 mg / rat).
  • FIG. 4 is a graph showing the effect of oral mucosa preparation containing cevimeline hydrochloride hydrate as an active ingredient on salivary secretion in rats.
  • the control is an oral mucosa-adhesive preparation (no cevimeline hydrochloride hydrate, base alone), and the examples are oral mucosa-adhesive preparations (cebimerin hydrochloride hydrate 1.5-6. Omg administration / rat).
  • FIG. 5 is a graph showing changes in the concentration of cevimeline hydrochloride in rat gastric tissue during oral mucosal administration and oral administration.
  • FIG. 6 is a graph showing changes in the concentration of cevimeline hydrochloride in the rat small intestinal tissue during oral mucosal administration and oral administration.
  • FIG. 7 is a graph showing changes in the concentration of cevimeline hydrochloride in rat bladder tissue during oral mucosal administration and oral administration.
  • FIG. 8 is a graph showing changes in the concentration of cevimeline hydrochloride in rat kidney tissue during oral mucosal administration and oral administration.
  • FIG. 9 is a graph showing changes in the concentration of cevimeline hydrochloride in rat liver tissue during oral mucosal administration and oral administration.
  • FIG. 10 is a graph showing changes in rat plasma concentrations of oral mucosa and cevimeline hydrochloride during oral administration.
  • FIG. 11 is a graph showing changes in the concentration of cevimeline hydrochloride in the rat small salivary gland tissue during oral mucosal administration and oral administration.
  • the spiroxathiolanquinutaridine derivative represented by the above general formula (I) or an acid addition salt thereof is a known substance, and can be easily obtained by those skilled in the art according to the method disclosed in JP-A-61-280497. Is possible.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an amyl group, or a hexyl group.
  • lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms are examples of the alkyl group.
  • aryl group a substituted or unsubstituted monocyclic or polycyclic aryl group is used.
  • a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, or a diphenyl group can be used.
  • the monoaryl-substituted or diaryl-substituted methylol group is a group having 1 or 2 identical or different aryl groups on a hydroxymethyl group, and the above aryl group can be used as the aryl group.
  • aryl substituted alkyl group a group having one or two or more identical or different aryl groups on the alkyl group can be used, and the above-mentioned alkyl group and aryl group can be used.
  • aryl substituted alkyl groups include benzyl and diphenylmethyl groups.
  • Examples of spiroxathiolane quinutaridin derivatives include 2-methylspiro (1,3-oxathiolane 5,3 'quinutaridin), 2 diphe-noremethinolespiro (1,3-oxathiolane 5,3' These cis-isomers are preferred, such as quinutaridin) or 2-methyl-2-phenylspiro (1,3-oxathiolane-1,5,3 'quinutaridin). Of these, 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-15, 3 ′ quinutaridin) is particularly preferred.
  • any geometric isomer, enantiomer or diastereomer in a pure form, any mixture thereof, racemate or the like may be used.
  • the geometric isomer it is preferable to use a cis isomer of a spiroxathiolanquinuclidine derivative.
  • the cis isomer of 2-methylspiro (1,3-oxathiolane-1,5, quinutaridin) is a particularly preferred active ingredient.
  • a mixture of a cis form and a trans form containing a larger amount of the cis form should be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • Acid addition salts of spiroxathiolanquinutaridine derivatives include, for example, acids with inorganic acids or organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, lactic acid, tartaric acid, succinic acid, or maleic acid.
  • Addition salts can be exemplified.
  • the acid addition salt for example, 2-methyl spiro (1,3-oxathiolane-1,5,3 ′) quinutaridin hydrochloride addition salt is preferable, but the active ingredient of the pharmaceutical of the present invention is limited to this specific acid addition salt. None happen.
  • any hydrate or solvate of a spiroxathiolanquinutaridine derivative or an acid addition salt thereof may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the most preferred active ingredient is (shi) -cis-2 -Methylspiro (1,3-oxathiolane 5, 3 ') quinutaridin' monohydrochloride ⁇ 1 ⁇ dihydrate (generic name: “Cevimeline hydrochloride hydrate”). 30mg "(Drug for improving oral dryness for oral administration, manufactured and sold by Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • the form of the medicament of the present invention is not particularly limited as long as it is a form suitable for oral mucosal administration.
  • it is a patch, a spray, a mouthwash, a knocker, a sublingual, a liquid, an ointment.
  • It is preferably in the form of a jelly agent, an aerosol agent or a film-like pharmaceutical composition. More preferably, it is in the form of an adhesive, gargle, spray or film-like pharmaceutical composition.
  • the properties of the medicament of the present invention are not particularly limited, and may be any property such as a solid, semi-solid, liquid, or gel.
  • the medicament of the present invention can deliver an active ingredient directly from the oral mucosa to the salivary glands.
  • salivary glands are located very close to the oral mucosa, the oral mucosal administration using the medicament of the present invention achieves a more efficient and direct salivary secretion promoting effect than conventional oral administration medicaments. can do.
  • the human salivary glands are roughly classified into two types, the large salivary glands (the parotid gland, the submandibular gland and the sublingual gland) which are located far from the oral mucosa and connected by a long duct on the surface of the oral mucosa. ) And small salivary glands that exist extensively near the oral mucosal surface such as the lips, tongue, palate, and vagina.
  • the medicament of the present invention can deliver the active ingredient directly to the small salivary glands located particularly near the oral mucosa, it can achieve effective prevention and Z or treatment against dryness of the oral mucosa.
  • the diffusion distance of the active ingredient in the oral mucosa is very short, so that a high drug concentration can be achieved immediately after administration, and a small amount of effective High efficacy can be expected with the ingredients.
  • some of the effective components are short and can be expected to reach the minor salivary gland directly through the conduit.
  • the propellant is a form in which a solution-like composition is ejected by air pressure, etc.
  • the aerosol agent is a form in which a solution-like or powder-like composition is ejected using a propellant such as liquid gas or compressed gas. It is.
  • the powder may be ejected directly to the oral mucosa, or the aqueous composition in the form of a solution or suspension may be ejected to the oral mucosa.
  • the medicament of the present invention is preferably prepared as a pharmaceutical composition containing a water-soluble or swellable polymer and Z or a hydrophilic solvent.
  • a polymer that is soluble or swellable in water is a polymer that is soluble in water, or is a polymer that can be uniformly dispersed, and may swell due to water absorption during dissolution or dispersion. It is.
  • This polymer has adhesiveness to the oral mucosa, and is a substance that plays a role of supplying the active ingredient on the oral mucosal surface when the active ingredient of the medicament of the present invention is absorbed into the oral mucosa.
  • polymer that is soluble or swellable in water.
  • hydrophilic solvent an organic solvent mixed with water can be used. This hydrophilic solvent promotes the oral mucosal absorbability of the active ingredient and is used as a solubilizer for Z or the active ingredient. It is done.
  • the type of the hydrophilic solvent is not particularly limited.
  • One or two or more kinds of solvents that can select a group power of 80 power can be used, preferably monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, and triisopropanol.
  • Minka also one or more solvents selected also groups force can and Mochiiruko. More preferably, triethanolamine can be used.
  • the water-soluble or swellable polymer may be used in an amount of 5 to 80% by weight, preferably about 10 to 60% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the hydrophilic solvent can be used in an amount of 1 to 30% by weight, preferably about 5 to 20% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • the above-mentioned blending amount can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the medicament of the present invention in the form of a pharmaceutical composition is preferably prepared to have a pH of 4 to 9, preferably a pH of 6.5 to 9, more preferably a pH of 7 to 8.5.
  • a pharmaceutical composition having such a pH has particularly good oral mucosal absorption of the active ingredient. If the pH is higher than 9, oral mucosal tissue may be denatured and irritation may occur.
  • the pH of the drug product can be measured by measuring the pH of the solution when dissolved or suspended in three times the drug weight of water.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, carbonates, bicarbonates and other inorganic substances, monoethanolamine, Organic bases such as diethanolamine, triethanolamine, diisopropanolamine, and triisopropanolamine, or organic acids such as methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, and oxalic acid can be used as a pH regulator.
  • the pH adjusting agent can be used at a ratio of, for example, about 0.01 to 20% by weight, preferably about 0.1 to 15% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition.
  • Particularly preferred pharmaceutical compositions include a patch comprising (1) a water-insoluble support layer, and (2) a mucoadhesive adhesive layer laminated on the support layer.
  • the patch can be administered to the oral mucosa by cutting it into an appropriate size and attaching it to the oral mucosa.
  • the adhesive layer has a function of adhering and fixing the pharmaceutical composition to the oral mucosa, and the active ingredient added to the adhesive layer elutes from the adhesive layer and reaches the oral mucosa surface.
  • the active ingredient such as the surface penetrates and diffuses inside the mucous membrane and reaches the salivary gland.
  • the water-insoluble support layer has a function of protecting the pharmaceutical composition from saliva, water drawn into the mouth and food and drink.
  • the water-insoluble support layer includes, for example, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose cetate succinate, cellulose acetate phthalate, shellac, polyisobutylene, and polyisoprene strength. It can contain one or more substances selected.
  • a pharmaceutical composition comprising any one layer or a plurality of both layers and three or more laminated layers may be used.
  • additives for preparations for example, one or more excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, fragrances, surfactants, sweeteners, or preservatives should be used. Can do. It can be done by adding other active ingredients with pharmacological activity.
  • Examples of the excipient include caustic anhydride, mannitol, sorbitol, calcium phosphate phosphate and the like.
  • Examples of the binder include tragacanth and sodium alginate.
  • Examples of the lubricant include Examples thereof include magnesium stearate, talc, stearic acid or a salt thereof, or sucrose fatty acid ester.
  • Examples of the colorant include blue No. 1, yellow No. 4, diacid titanium, and the like.
  • Examples of the flavoring agent include menthol, lotus oil, limonene, cineol, citrate, fumaric acid, tartaric acid, and various fragrances.
  • the surfactant may include a ionic surfactant, a nonionic surfactant, an amphoteric surfactant, or a cationic surfactant, and more specifically, for example, lauryl.
  • Sodium sulfate Sucrose fatty acid ester, latatose fatty acid ester, latathitol fatty acid ester, maltitol fatty acid ester, stearic acid monodalide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, polyoxyethylene (10, 20, 40, 60, 80, 100 monore) hard castor oil, polyoxyethylene ethylene quinol ether, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ester, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, alkylol amide, 2-alkyl N-carboxy Mention may be made of methyl-N-hydroxyethylimidazole-mubetaine.
  • sweeteners include xylitol, erythritol, sodium saccharin, stepioside, stevia extract, paramethoxycinnamic aldehyde, neohesperidyl dihydrochalcone, and perilartin.
  • preservatives include parabenzoic acid.
  • esters and sodium benzoate are examples of pharmaceutical additives that can be used, for example, in a proportion of 0.5 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, based on the total weight of the pharmaceutical composition. A person skilled in the art can select appropriately according to the kind of the additive and the purpose of blending.
  • active ingredients having pharmacological activity include, for example, prevention of bad breath, periodontal disease, oral cavity, considering that dry mouth disease of cedaren syndrome is likely to cause periodontal disease such as caries and stomatitis.
  • Active ingredients effective for internal diseases, pharyngeal diseases such as throat inflammation, dental diseases such as dental caries prevention and hypersensitivity, or local anesthetics, anti-inflammatory agents, anti-inflammatory analgesics and the like can be used.
  • an active ingredient that is expected to have a preventive and Z-or therapeutic effect against dry mouth disease may be blended.
  • cevimeline hydrochloride hydrate was accurately weighed and dissolved by adding an aqueous solution of 0.3% triethanolamine-hydrochloric acid (pH 8.0) to make a total volume of 10 mL, which was used as a moisturizing test solution.
  • cevimeline hydrochloride hydrate was accurately weighed and dissolved by adding an aqueous solution of 1.5% triethanolamine-hydrochloric acid (pH 8.0) to make a total volume of 10 mL, which was used as a test solution for moisturization.
  • the support layer of Comparative Example 1 was prepared by mixing the components shown in Table 1 in each compounding ratio, adding an appropriate amount of distilled water and stirring it thoroughly to dissolve, and evenly applying this liquid to a PET film. The film was dried at C for 20 minutes to prepare a uniform film having a thickness of about 30 / zm.
  • the support layers of Examples 1 to 6 were prepared by mixing the components shown in Table 1 at various mixing ratios, adding an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and stirring them thoroughly to dissolve them.
  • a uniform film having a thickness of 30 to 40 ⁇ m was prepared by applying the mixture uniformly at 80 ° C. for 10 minutes.
  • Each component of adhesive layer 1) in Table 1 is uniformly mixed at each compounding ratio and weighed 20 mg, KBr tablet molding machine (Shimadzu Corporation, P / N202-32010, molding machine inner diameter 13 mm), hand press ( Island Tsuseisakusho, SSP- 10A type, P / N200- 64175) use Ite about 14013 ⁇ 4 / a (:. 111 2, and compression molded for 1 minute
  • This support layer having a diameter of 13 mm (thickness 30 to 40 / zm) And then compressed and molded at about 14 Okg / cm 2 for 30 seconds, then punched to a diameter of 7 mm and subjected to animal testing.
  • the test drug was used.
  • Each component of adhesive layer 1) in Table 1 is uniformly mixed at each compounding ratio, 20 mg of this is weighed, KBr tablet molding machine (Shimadzu Corporation, P / N202-32010, molding machine inner diameter 13 mm) and hand press ( Island Tsuseisakusho, SSP- 10A type, P / N200- 64175) use Ite about 14013 ⁇ 4 / a (: 111 2, after compression molding for one minute, each of the central portion was punched with a diameter of 5mm adhesive layer 2).
  • HPMCAS hydroxypropylmethyl cellulose acetate succinate
  • methylene chloride / ethanol 1: 1 80.0 parts by weight, ethyl cellulose 5.0 parts by weight, polyethylene Glycol 400
  • Add 14.0 parts by weight stir and dissolve, add 1.0 part by weight of iron sesquioxide, disperse uniformly, spread on PET film, dry and spread to a uniform thickness of about 30 m A film was prepared.
  • hydroxypropylmethylcellulose hereinafter abbreviated as “HPMC”) 25.1 parts by weight, polyvinylpyrrolidone 25.1 parts by weight, polyethylene glycol 400 5.8 parts by weight, yellow tridioic acid ⁇ ⁇ Iron 1.1 parts by weight, sodium hydrogen carbonate 0.6 parts by weight, cevimeline hydrochloride 42.3 parts by weight were mixed and mixed uniformly.
  • HPMC 43.5 parts by weight, polyburpi-pidon 43.5 parts by weight, polyethylene glycol 400 10.0 parts by weight, titanium oxide 2.0 parts by weight, sodium hydrogen carbonate 1.0 parts by weight Part was added and mixed uniformly.
  • CMEC carboxymethyl ethyl cellulose
  • methylene chloride / ethanol 1: 1
  • 44.0 parts by weight 44.0 parts by weight
  • ethyl cellulose 44.0 parts by weight triethyl citrate 10
  • Yellow iron sesquioxide 2.0 part by weight
  • the film was uniformly dispersed and spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 m.
  • the adhesive layer 1 25.1 parts by weight of hydroxypropyl cellulose, 25.1 parts by weight of polybutylpyrrolidone, 400.8 parts by weight of polyethylene glycol, 1.1 parts by weight of iron sesquioxide, 0.6% of sodium bicarbonate Part by weight, 42.3 parts by weight of cevimeline hydrochloride hydrate were added and mixed uniformly.
  • the adhesive layer 2 hydroxypropylcellulose 43.5 parts by weight, polybutylpyrrolidone 43.5 parts by weight, polyethylene glycol 40 0 10.0 parts by weight, titanium oxide 2.0 parts by weight, sodium bicarbonate 1. 0 part by weight was added and mixed uniformly.
  • HPMCAS As a support layer, 80.0 parts by weight of HPMCAS, 5.0 parts by weight of white shellac, and 1400 parts by weight of polyethylene glycol 400 were added to an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and dissolved by stirring. 0 part by weight was added and uniformly dispersed, and this was spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 m.
  • the adhesive layer 1 HPMC 24.2 parts by weight, polybutyrrolidone 24.2 parts by weight, polyethylene glycol 40 0 5.
  • a support layer As a support layer, add 80.0 parts by weight of HPMCAS, 5.0 parts by weight of ethyl cellulose, and 14.0 parts by weight of polyethylene glycol 400 to an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and dissolve with stirring. 1.0 part by weight was added and dispersed uniformly, and this was spread and dried on a PET film to prepare a uniform film having a thickness of about 30 / zm.
  • HPMCAS As a support layer, 80.0 parts by weight of HPMCAS, 5.0 parts by weight of white shellac, and 1400 parts by weight of polyethylene glycol 400 were added to an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and dissolved by stirring. 0 part by weight was added and uniformly dispersed, and this was spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 m.
  • HPMCAS As a support layer, add 80.0 parts by weight of HPMCAS, 5.0 parts by weight of ethyl cellulose, and 14.0 parts by weight of polyethylene glycol 400 to an appropriate amount of methylene chloride / ethanol (1: 1) and dissolve with stirring. 1.0 part by weight was added and dispersed uniformly, and this was spread and dried on a PET film to prepare a uniform film having a thickness of about 30 / zm.
  • CMEC CMEC
  • ethyl cellulose ethyl cellulose
  • triethyl citrate methylene chloride / ethanol (1: 1)
  • 1.0 part by weight of iron was added and dispersed uniformly, and this was spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 m.
  • the adhesive layer 1 HPM C25.
  • hydroxyethyl cellulose As a support layer, add 80.0 parts by weight of hydroxyethyl cellulose, 10.0 parts by weight of polyvinyl pyrrolidone, and 9.00 parts by weight of polyethylene glycol to an appropriate amount of distilled water. 0 parts by weight was added and uniformly dispersed, and this was spread on a PET film and dried to prepare a uniform film having a thickness of about 30 m.
  • 44.5 parts by weight of hydroxypropylcellulose, 44.5 parts by weight of polypyrrole pyrrolidone, 10.0 parts by weight of polyethylene glycol 400 and 1.0 part by weight of sodium bicarbonate were added and mixed uniformly as an adhesive layer. .
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose
  • Test Example 1 Effect of pH and additives on drug absorption from human oral mucosa
  • each test solution (Examples 1-4) was impregnated with lOmL for 2 minutes. After recovering the rinse solution, the oral cavity was washed twice with lOmL of distilled water for 10 seconds. All washings were placed in the test solution after impregnation. The amount of cevimeline hydrochloride in the test solution before and after gargle was measured by HP LC, and the difference was calculated as the amount absorbed into the oral mucosa.
  • Figure 2 shows the effect of pH and additives on oral mucosal absorption of cevimeline hydrochloride hydrate.
  • triethanolamine-hydrochloric acid buffer solution absorbs more than Malletine buffer solution (mixture of 0.1 mol / L citrate and 0.2 mol / L hydrogen phosphate 2 sodium phosphate). Oral mucosa absorbability was better at 1.5% than at 0.3%.
  • Test Example 2 Promotion of salivary secretion in rats (oral mucosal administration)
  • Rats (Wistar strain, o ⁇ 12 weeks old, body weight 195-240g) were fixed in the dorsal position under urethane (1.25gZkg.i.p.) Intoxication.
  • wipe the oral saliva thoroughly with a paper wiper (trade name: Kimwipe) in advance, and after 15 minutes, cut it again to 35 X 30 mm and roll 3 pieces of paper wiper (weighed in advance) ) was used to adsorb saliva in the oral cavity (0 time point).
  • the test preparations (Examples 5, 6, 8 to 10, control) were administered, and then saliva was adsorbed by the same operation every 15 minutes, and the saliva secretion amount was calculated.
  • the saliva secretion amount was calculated as follows.
  • FIGS. 3 and 4 show the effect of the oral mucosal administration agent of cevimeline hydrochloride hydrate on the salivary secretion in rats.
  • Example 5 or 6 of the oral mucosa-adhesive preparation containing cevimeline hydrochloride hydrate 1.25 mg showed a tendency to increase salivary secretion from 45 minutes or 60 minutes, respectively.
  • Example 9 (containing 3. Omg) or Example 10 (containing 6. Omg) which is an oral mucosa-adhesive preparation, increased rat salivary secretion from 15 or 30 minutes after the treatment, respectively.
  • Example 9 (containing 3. Omg) and Example 10 (containing 6. Omg) showed a clear difference in the salivary secretion promoting effect between the preparations. After the test, the state of the oral mucosa tissue at the site of application was observed with the naked eye, but irritation was not observed.
  • Test Example 3 Drug transfer to each tissue of rats (comparison between oral mucosal administration and oral administration)
  • Rats (Wistar system, o ⁇ 9 weeks old, body weight 172-205g) were fixed in the dorsal position under urethane (1.25gZkg.ip) anesthesia. 0.5, 1, 2, 4 and 8 hours after administration of the test drug, plasma and each tissue (small salivary gland, stomach, small Intestine, liver, kidney) were collected. The collected small salivary glands were rinsed in saline, and the stomach and small intestine were rinsed in saline except for the contents. Each collected tissue was stored at -40 ° C until measurement. The drug concentration in each tissue was measured by LC / MS / MS. In the test, the oral mucosa patch of Example 9 was used and compared with oral administration.
  • FIGS 5 to 11 show changes in rat tissue concentrations of cevimeline hydrochloride hydrate during oral administration and oral mucosal administration.
  • Oral mucosal administration had a lower concentration change compared to oral administration, with lower drug concentrations in the stomach, small intestine, kidney and liver.
  • the drug concentration in the stomach, small intestine, kidney and liver at the beginning of administration was clearly low.
  • the plasma concentration remained constant at a low level after the initial change compared to oral administration, with little change.
  • oral mucosal administration was considered to be acting directly from the oral mucosa because the concentration in the small salivary gland, the target site, was remarkably high. From the above results, it was found that cevimeline hydrochloride hydrate has high absorbability from the oral mucosa, and that oral mucosa administration acts on the target site more directly than oral administration. Furthermore, since the concentration in the digestive system tissue was low and mucosal irritation was not observed, it was revealed that the administration method was excellent in safety. In the oral mucosal administration group, in addition to absorption from the oral mucosa, the drug may be swallowed and absorbed from the gastrointestinal tract. Since it was very low compared to administration, it was assumed that the effect of swallowing the oral mucosa-adhesive preparation was small in this study.
  • Formulation Example 2 Ointment, jelly
  • the jelly and ointment containing cevimeline hydrochloride hydrate are semi-solid preparations that can absorb the drug from the applied oral mucosa, and can be prepared, for example, according to the following formulation.
  • Aerosol in the form of a spray can filled with a propellant so that a solution or suspension containing cevimeline hydrochloride hydrate can be sprayed can be applied to a wide range of oral mucosa, and drugs can be applied from the oral mucosa. It is a preparation that can be absorbed.
  • This aerosol can be produced, for example, according to the following formulation.
  • a gargle in the form of a solution containing cevimeline hydrochloride hydrate or dissolved in an appropriate amount of solution as needed can be applied to a wide range of oral mucosa and can absorb the drug from the oral mucosa. It is a possible formulation. For example, it can be produced according to the following prescription.
  • the powdered mouthwash contains 20 to 150 mL of water dissolved in 150 mg of cevimeline hydrochloride hydrate and dissolved in the mouth by dividing this solution or suspension 1 to 5 times a day. Include minutes / times.
  • Garnish (Solution) Gargle (Powder) Ingredient name
  • composition (mg) Industrial applicability
  • the medicament of the present invention can transfer the active ingredient spiroxathiolanquinutaridine derivative or its acid addition salt from the oral mucosa into the salivary gland very quickly, and has an excellent salivary secretion promoting effect immediately after administration. It can be demonstrated. Further, in the medicament of the present invention, by achieving the absorption of the active ingredient from the oral mucosa, the distribution of the active ingredient to the digestive tract can be remarkably reduced, which has been a problem with conventional oral preparations. Can reduce or eliminate the occurrence of gastrointestinal side effects.

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Description

明 細 書
口腔粘膜投与剤
技術分野
[0001] 本発明は、スピロォキサチオランキヌタリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成 分として含む口腔粘膜投与剤に関する。
背景技術
[0002] 従来、口腔乾燥性疾患に対する口腔粘膜投与剤としては、人工唾液のような唾液 の代替として用いる保湿剤や、クェン酸やビタミン Cのような酸による刺激を利用して 唾液の分泌を促す飴状物質やガムが用いられている。しかしながら、これらの薬剤は いずれも十分な効果を達成できる薬剤ではなぐ口腔乾燥性疾患に対して有効性に 優れた薬剤の開発が望まれて ヽる。
[0003] 近年、シヱーダレン症候群の口腔乾燥性疾患に対する治療剤として、 2—メチルス ピロ（1, 3—ォキサチオラン 5, 3')キヌタリジン塩酸付加塩の水和物（「塩酸セビメリ ン水和物」と呼ぶ場合がある）の経口製剤が用いられるようになり、その唾液分泌促 進効果が明ら力となっている（特開昭 61— 280497号公報、特開平 6— 24981号公 報)。し力しながら、塩酸セビメリン水和物の経口製剤は、消ィ匕器系の副作用として嘔 気、腹痛、嘔吐等の症状を伴う場合がある。これらの副作用は、塩酸セビメリン水和 物を経口投与した場合の吸収部位である胃や小腸等の組織中に有効成分が高濃度 に分布することにより引き起こされるものと推測される力 副作用発現メカニズムは定 かではな!/ヽ。塩酸セビメリン水和物を用いた製剤にぉ ヽて上記の副作用を回避する ことができれば、口腔乾燥性疾患に対する治療剤として高い有用性が期待できるが、 従来、このような製剤は提供されていない。
特許文献 1：特開昭 61 - 280497号公報
特許文献 2：特開平 6 - 24981号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の課題は、口腔乾燥性疾患の予防及び Z又は治療のための医薬を提供す ることにある。より具体的には、口腔乾燥性疾患の予防及び Z又は治療のための医 薬であって、優れた唾液分泌促進効果を速やかに発揮することができ、かつ、消化 器官の副作用を軽減ないし回避した医薬を提供することが本発明の課題である。 課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行なった結果、次の一般式 (I)で 表されるスピロォキサチオランキヌタリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分と して含む口腔粘膜投与形態の医薬を提供することにより、上記の課題を解決できるこ とを見出した。より具体的には、上記有効成分を含む口腔粘膜投与形態の医薬が優 れた吸収性および唾液腺への移行性を有しており、消ィ匕器官の副作用を引き起こさ ずに優れた唾液分泌促進作用を発揮できることを見出した。また、本発明者らは、上 記の医薬にぉ 、て特定の pH条件や親水性溶剤を用いることにより、さらに優れた口 腔粘膜吸収性を有する医薬を提供できること、及び口腔粘膜付着型貼付剤にお ヽて より高い予防及び Z又は治療効果を発揮できることを見出した。本発明は上記の知 見を基にして完成された。
[0006] すなわち、本発明により、下記の一般式 (I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1及び R2は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ独立に水素原子、アルキ ル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、モノアリール置換若しくはジァリール置 換メチロール基、又はァリール置換アルキル基である）で表されるスピロォキサチオラ ンキヌタリジン誘導体又はその酸付加塩を有効成分として含む口腔粘膜投与形態の 医薬が提供される。この医薬は、口腔乾燥性疾患の予防及び Z又は治療のための 医薬として用いられる。
[0007] 上記の発明の好ましい態様によれば、スピロォキサチオランキヌタリジン誘導体が 2 —メチルスピロ（1,3—ォキサチオラン— 5, 3'キヌタリジン）である上記の医薬;スピロ ォキサチオランキヌタリジン誘導体がシス · 2 メチルスピロ（1,3—ォキサチオラン 5,3'キヌタリジン)である上記の医薬;有効成分が 2—メチルスピロ（1,3—ォキサチォ ラン— 5, 3'キヌタリジン)塩酸塩又はその水和物である上記の医薬；有効成分がシス •2—メチルスピロ（1,3—ォキサチオラン—5, 3'キヌタリジン）塩酸塩又はその水和物 である上記の医薬；及び有効成分がシス · 2 メチルスピロ（1,3—ォキサチオラン 5 , 3'キヌタリジン)一塩酸塩' 1Z2水和物である上記の医薬が提供される。
さらに本発明の好ましい態様によれば、水に可溶性ないし膨潤性の高分子、及び Z又は親水性溶剤を含有する医薬組成物の形態の上記の医薬;水に可溶性ないし 膨潤性の高分子が、メチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロー ス、ヒドロキシメチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラ ャガム、アラビアゴム、トラガントガム、グァーガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポ リビニルアルコール、ポリアクリル酸又はその金属塩、カルボキシビュルポリマー、ァ ルギン酸の塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、並びに低級アル キルビュルエーテル/無水マレイン酸共重合体及びその誘導体力 なる群力 選ば れる 1種又は 2種以上の高分子である上記の医薬；水に可溶性な 、し膨潤性の高分 子力 メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシ メチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセ ルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群から選ばれる 1種又 は 2種以上の高分子である上記の医薬;親水性溶剤力 モノエタノールァミン、ジエタ ノールァミン、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、トリイソプロパノールアミ ン、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、エチレングリコーノレ、プロピレングリコー ル、 1, 3-ブチレングリコール、 N-メチル -2-ピロリドン、ポリエチレングリコール 300、 ポリエチレングリコール 400、タエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソル ベート 20、ポリソノレべート 40、ポリソノレべート 60、及びポリソノレべート 80力らなる群力 ら選ばれる 1種又は 2種以上の溶剤である上記の医薬;親水性溶剤がモノエタノール ァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、及びトリイ ソプロパノールアミンカ なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の溶剤である上記の 医薬が提供される。 [0009] さらに好ましい態様によれば、医薬組成物の pHが 6. 5〜9の範囲である上記の医 薬;貼付剤、舌下剤、ノ ッカル剤、液剤、含嗽剤、噴霧剤、エアゾール剤、軟膏剤、 ゼリー剤、又はフィルム状の医薬組成物の形態である上記の医薬; (1)水不溶性の支 持体層、及び (2)上記支持体層に積層された粘膜付着性の粘着層を含む口腔粘膜 貼付剤の形態の上記医薬;水不溶性の支持体層がェチルセルロース、ヒドロキシェ チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ チルセルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、ポリイソ ブチレン、及びポリイソプレン力もなる群力も選ばれる 1種又は 2種以上の物質を含有 し、かつ粘膜付着性の粘着層が口腔内の水分により粘着性を生じる水に可溶性ない し膨潤性の高分子と親水性溶剤とを含有する上記の医薬が提供される。
[0010] 別の観点力もは、本発明により、上記の口腔粘膜投与形態の医薬の製造のための 上記一般式 (I)で表されるスピロォキサチオランキヌタリジン誘導体又はその酸付加塩 の使用；並びに口腔乾燥性疾患の予防及び Z又は治療方法であって、上記一般式 (
I)で表されるスピロォキサチオランキヌタリジン誘導体又はその酸付加塩を含む医薬 組成物を口腔粘膜に投与する工程を含む方法が提供される。
発明の効果
[0011] 本発明の医薬は、有効成分であるスピロォキサチオランキヌタリジン誘導体又はそ の酸付加塩を口腔粘膜から極めて速やかに唾液腺内に移行させることができ、投与 直後から優れた唾液分泌促進効果を発揮することができる。また、本発明の医薬で は口腔粘膜からの有効成分の吸収を達成することにより、消化管への有効成分の分 布を顕著に減少させことができ、従来の経口剤で問題となっていた消化器の副作用 の発現を軽減な ヽし排除できる。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]塩酸セビメリン水和物を有効成分として含む口腔粘膜付着貼付剤の模式図で ある。
[図 2]塩酸セビメリン水和物の口腔粘膜吸収に及ぼす添加物の影響を示すグラフで ある。図中、 TEAはトリエタノールァミン、 HC1は塩酸を示す。
[図 3]塩酸セビメリン水和物を有効成分として含む口腔粘膜投与剤のラットの唾液分 泌に対する影響を示したグラフである。図中、対照は口腔粘膜付着製剤 (塩酸セビメ リン水和物なし、基剤のみ）、実施例は口腔粘膜付着製剤 (塩酸セビメリン水和物 1. 25mg投与/ラット）を示す。
[図 4]塩酸セビメリン水和物を有効成分として含む口腔粘膜投与剤のラットの唾液分 泌に対する影響を示したグラフである。図中、対照は口腔粘膜付着製剤 (塩酸セビメ リン水和物なし、基剤のみ）、実施例は口腔粘膜付着製剤 (塩酸セビメリン水和物 1. 5〜6. Omg投与/ラット）を示す。
[図 5]口腔粘膜投与剤及び経口投与時における塩酸セビメリンのラット胃組織中濃度 推移を示すグラフである。
[図 6]口腔粘膜投与剤及び経口投与時における塩酸セビメリンのラット小腸組織中濃 度推移を示すグラフである。
[図 7]口腔粘膜投与剤及び経口投与時における塩酸セビメリンのラット膀胱組織中濃 度推移を示すグラフである。
[図 8]口腔粘膜投与剤及び経口投与時における塩酸セビメリンのラット腎臓組織中濃 度推移を示すグラフである。
[図 9]口腔粘膜投与剤及び経口投与時における塩酸セビメリンのラット肝臓組織中濃 度推移を示すグラフである。
[図 10]口腔粘膜投与剤及び経口投与時における塩酸セビメリンのラット血漿中濃度 推移を示すグラフである。
[図 11]口腔粘膜投与剤及び経口投与時における塩酸セビメリンのラット小唾液腺組 織中濃度推移を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
上記一般式 (I)で表されるスピロォキサチオランキヌタリジン誘導体またはその酸付 加塩は公知物質であり、特開昭 61-280497号公報に開示された方法に従って当業 者が容易に入手可能である。一般式 (I)において、アルキル基としては、例えば、メチ ル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n-ブチル基、 sec-ブチル基、 tert-ブ チル基、アミル基、又はへキシル基等の炭素数 1〜6の低級アルキルを挙げることが できる。ァリール基としては、置換又は無置換の単環性又は多環性のァリール基を用 いることができる。例えば、フエ-ル基、トリル基、キシリル基、又はジフヱ-ル基など を挙げることができる。モノアリール置換若しくはジァリール置換メチロール基は、ヒド 口キシメチル基上に 1又は 2個の同一又は異なるァリール基を有する基のことであり、 ァリール基としては上記のァリール基を用いることができる。ァリール置換アルキル基 としては、アルキル基上に 1又は 2個以上の同一又は異なるァリール基を有する基を 用いることができ、アルキル基及びァリール基としては上記のものを用いることができ る。ァリール置換アルキル基としては、例えば、ベンジル基又はジフエ-ルメチル基 等を挙げることができる。
[0014] スピロォキサチオランキヌタリジン誘導体としては、例えば、 2—メチルスピロ（1, 3— ォキサチオラン 5, 3'キヌタリジン）、 2 ジフエ-ノレメチノレスピロ（1, 3—ォキサチォ ラン 5, 3'キヌタリジン）、又は 2—メチルー 2 フエニルスピロ（1, 3—ォキサチオラ ン一 5, 3'キヌタリジン）などが好ましぐこれらのシス体がより好ましい。これらのうち 2 —メチルスピロ（1, 3—ォキサチオラン一 5、 3'キヌタリジン）が特に好ましい。
[0015] スピロォキサチオランキヌタリジン誘導体としては、純粋な形態の任意の幾何異性 体、鏡像異性体、若しくはジァステレオマー、それらの任意の混合物、又はラセミ体 などを用いてもよい。幾何異性体に関しては、スピロォキサチオランキヌクリジン誘導 体のシス体を用いることが好ましい。 2—メチルスピロ（1, 3—ォキサチオラン一 5、 3， キヌタリジン)のシス体は特に好ましい有効成分である。純粋な形態のシス体を本発 明の医薬の有効成分として用いる場合のほか、シス体及びトランス体の混合物であつ て、シス体をより多く含む混合物を本発明の医薬の有効成分として用いることもできる
[0016] スピロォキサチオランキヌタリジン誘導体の酸付加塩としては、例えば、塩酸、硫酸 、リン酸、スルファミン酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、又はマレイン酸等の無機酸又は 有機酸との酸付加塩を例示することができる。酸付加塩としては、例えば、 2—メチル スピロ（1, 3—ォキサチオラン一 5, 3' )キヌタリジン塩酸付加塩が好ましいが、本発 明の医薬の有効成分はこの特定の酸付加塩に限定されることはない。スピロォキサ チオランキヌタリジン誘導体又はその酸付加塩の任意の水和物又は溶媒和物を本発 明の医薬の有効成分として用いてもよい。最も好ましい有効成分は、（士）—シス— 2 ーメチルスピロ（1, 3—ォキサチオラン 5, 3' )キヌタリジン '一塩酸塩 · 1Ζ2水和物 (一般名「塩酸セビメリン水和物」）であり、この有効成分はすでに市販されている「ェ ボザックカプセル 30mg」（経口投与用口腔乾燥症状改善薬、第一製薬株式会社製 造及び販売）の有効成分である。
[0017] 本発明の医薬の形態は、口腔粘膜の投与に適する形態であれば特に限定されな いが、例えば、貼付剤、噴霧剤、含嗽剤、ノ ッカル剤、舌下剤、液剤、軟膏剤、ゼリー 剤、エアゾール剤又はフィルム状の医薬組成物などの形態であることが好ましい。貼 付剤、含嗽剤、噴霧剤又はフィルム状の医薬組成物の形態であることがより好ましい 。本発明の医薬の性状は特に限定されず、固体、半固形、液体、またはゲル状など の任意の'性状であってもよ ヽ。
[0018] 本発明の医薬は、有効成分を口腔粘膜から唾液腺に直接送達することができる。
唾液腺は口腔粘膜に非常に近い位置に存在するため、本発明の医薬を用いて口腔 粘膜投与を行うことにより、従来の経口投与による医薬よりも効率的かつ直接的な唾 液分泌促進効果を達成することができる。ヒトの唾液腺は大きく 2つに分類されており 、口腔粘膜から遠い位置にあり、口腔粘膜表面の開口カゝら長い導管で連結されてい る大唾液腺 (耳下腺、顎下腺及び舌下腺)と、口唇、舌、口蓋及び頰などの口腔粘膜 表面近傍に広範囲に存在する小唾液腺が存在する。通常、唾液の多くは大唾液腺 カゝら分泌されていると言われており、小唾液腺カゝら分泌される唾液量は少ないとされ ている。小唾液腺に関する研究は未だ十分に進んでおらず、正確な唾液量の測定を 行うための確立された方法がな 、ことから、小唾液腺にっ 、ては未解明な部分が多 いが、口腔粘膜の乾燥感は小唾液腺機能と関係する可能性が高ぐ小唾液腺力ゝら分 泌される唾液が口腔粘膜保湿効果の面カゝら重要であると考えられている。
[0019] 本発明の医薬は、特に口腔粘膜近傍に位置する小唾液腺に対して有効成分を直 接送達できることから、口腔粘膜の乾燥感に対する有効な予防及び Z又は治療を達 成できる。口腔粘膜近傍に位置する小唾液腺に対しては、口腔粘膜内での有効成 分の拡散距離が非常に短くてすむことから、投与直後力 高い薬物濃度を達成する ことができ、かつ少量の有効成分で高い薬効を期待することができる。また、有効成 分の一部は短 、導管を伝って直接小唾液腺に到達することも期待できる。小唾液腺 は口腔内に広範囲に分布していることから、小唾液腺を標的部位とする医薬では、 広範囲の口腔粘膜に適用できる噴霧剤、含嗽剤、ノ ッカル剤、液剤又はエアゾール 剤が好ましい。噴霧剤は溶液状の組成物を空気圧などで噴出させる形態であり、ェ ァゾール剤は液ィ匕ガス又は圧縮ガスなどの噴出剤を用いて溶液状又は粉体状の組 成物を噴出させる形態である。これらの手段により、粉体を直接口腔粘膜に噴出させ てもよぐあるいは溶液又は懸濁液の形態の水性組成物を口腔粘膜に噴出させても よい。
[0020] 本発明の医薬は、水に可溶性ないし膨潤性を有する高分子及び Z又は親水性溶 剤を含有する医薬組成物として調製されることが好ましい。水に可溶性ないし膨潤性 を有する高分子とは、水に可溶である力、又は均一に分散可能な高分子であって、 溶解又は分散の際に吸水により膨潤することもある高分子のことである。この高分子 は、口腔粘膜への接着性を有し、本発明の医薬の有効成分が口腔粘膜内へ吸収さ れる際に、口腔粘膜表面において該有効成分を供給する役割を担う物質である。
[0021] 水に可溶性ないし膨潤性を有する高分子の種類は特に限定されないが、例えば、 メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレ ェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロー ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラャガム、アラビアゴム 、トラガントガム、グァーガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、 ポリアクリル酸又はその金属塩、カルボキシビュルポリマー、アルギン酸の塩、アルギ ン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、並びに低級アルキルビュルエーテル/ 無水マレイン酸共重合体及びその誘導体力 なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上 の高分子を用いることができ、好ましくは、例えば、メチルセルロース、ェチルセル口 ース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシプロ ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカノレボキシメチノレセノレ口 ースナトリウム力もなる群力 選ばれる 1種または 2種以上の高分子を用いることがで きる。
[0022] 親水性溶剤としては水と混じりあう有機溶媒を用いることができ、この親水性溶剤は 有効成分の口腔粘膜吸収性を促進させ、及び Z又は有効成分の溶解剤として用い られる。親水性溶剤の種類は特に限定されないが、例えば、モノエタノールァミン、ジ エタノールァミン、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、トリイソプロパノー ノレアミン、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、エチレングリコーノレ、プロピレング リコール、 1, 3-ブチレングリコール、 N-メチル -2-ピロリドン、ポリエチレングリコール 300、ポリエチレングリコール 400、タエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポ リソルベー卜 20、ポリソルベー卜 40、ポリソルベー卜 60、及びポリソルベー卜 80力もなる 群力も選ばれる 1種又は 2種以上の溶剤を用いることができ、好ましくは、モノエタノ ールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァミン、及び トリイソプロパノールアミンカもなる群力も選ばれる 1種又は 2種以上の溶剤を用いるこ とができる。より好ましくはトリエタノールアミンを用いることができる。
[0023] 水に可溶性ないし膨潤性を有する高分子は、医薬組成物全重量に対して 5〜80 重量％、好ましくは 10〜60重量％程度を用いることができる。親水性溶剤は、医薬 組成物全重量に対して 1〜30重量％、好ましくは 5〜20重量％程度を用いることが できる。もっとも、上記の配合量は当業者に適宜選択可能であることは言うまでもない
[0024] 医薬組成物の形態の本発明の医薬は、 pH4〜9、好ましくは pH6. 5〜9、より好ま しくは pH7〜8. 5となるように調製されていることが好ましい。このような pHを有する 医薬組成物は、有効成分の口腔粘膜吸収が特に良好である。 pHが 9より高い場合 には口腔粘膜組織が変性し、刺激性等が生じる場合がある。製剤の pHは製剤重量 の 3倍量の水に溶解または懸濁した時の溶液の pHを測定することにより計測すること 力 Sできる。医薬組成物の pHを調節するために、例えば、塩酸などの鉱酸類、アルカリ 金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等の無機物、 モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールァ ミン、トリイソプロパノールァミン等の有機塩基、あるいはメタンスルホン酸、 P-トルエン スルホン酸、シユウ酸などの有機酸などを pH調節剤として用いることができる。 pH調 節剤は、医薬組成物の全重量に対して、例えば、 0. 01〜20重量％、好ましくは 0. 1〜 15重量％程度の割合で用いることができる。 pH調節剤は 2種以上を適宜組み 合わせて用いてもよい。 [0025] 特に好ましい医薬組成物として、（1)水不溶性の支持体層、及び (2)該支持体層に 積層された粘膜付着性の粘着層を含む貼付剤が挙げられる。この貼付剤を適宜の 大きさに切断して口腔粘膜に付着させることにより、口腔粘膜への投与を行なうことが できる。上記の粘着層は口腔粘膜に医薬組成物を付着させて固定する機能を有して おり、この接着層に添加された有効成分が該粘着層から溶出して口腔粘膜表面に達 し、その粘膜表面カゝら有効成分が粘膜内部に浸透及び拡散して唾液腺に到達する 。水不溶性の支持体層は、唾液や口に汲む水や飲食物から医薬組成物を保護する 機能を有する。
[0026] 水不溶性の支持体層は、例えば、ェチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァ セテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、ポリイソブチレン、及びポリ イソプレン力 なる群力 選ばれる 1種または 2種以上の物質を含有することができる 。上記の医薬糸且成物としては、上記の 2層を積層した形態のもののほか、どちらかの 層あるは両者を複数採用して 3層以上の積層を含む医薬組成物であってもよい。
[0027] 医薬組成物の形態の本発明の医薬の製造にあたっては、通常用いられる製剤用 添加物を 1種又は 2種以上用いてもよい。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、 結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、香料、界面活性剤、甘味剤、又は防腐剤な どを 1種又は 2種以上用いることができる。他の薬理活性を有する有効成分を配合す ることちでさる。
[0028] 賦形剤としては、例えば、無水ケィ酸、マン-トール、ソルビトール、無水リン酸カル シゥム等、結合剤としては、トラガント、又はアルギン酸ナトリウム等を挙げることができ 、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸又はその 塩、あるいは蔗糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。着色剤としては、例えば、 青色 1号、黄色 4号、又は二酸ィ匕チタン等などを挙げることができる。矯味矯臭剤とし ては、例えば、メントール、ハツ力油、リモネン、シネオール、クェン酸、フマール酸、 又は酒石酸等のほか、各種香料などを挙げることができる。界面活性剤としては、例 えば、ァ-オン界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、又はカチォ ン性界面活性剤を挙げることができ、より具体的には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム 、蔗糖脂肪酸エステル、ラタトース脂肪酸エステル、ラタチトール脂肪酸エステル、マ ルチトール脂肪酸エステル、ステアリン酸モノダリセライド、ポリオキシエチレンソルビ タンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシェチレ ン（10, 20, 40, 60, 80, 100モノレ）硬ィ匕ヒマシ油、ポリ才キシエチレンァノレキノレエ一 テル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエステル、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、アルキロールアマイド、 2—アルキル N— カルボキシメチルー N ヒドロキシェチルイミダゾリ-ゥムベタイン等を挙げることがで きる。甘味剤としては、例えば、キシリトール、エリスリトール、サッカリンナトリウム、ステ ピオサイド、ステビアエキス、パラメトキシシンナミックアルデヒド、ネオヘスペリジルジヒ ドロカルコン、ペリラルチン等を挙げることができ、防腐剤としては、例えば、パラォキ シ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等を挙げることができる。これらの製剤用添 加物は、医薬組成物の全重量に対して、例えば、 0. 5〜10重量％、好ましくは 1〜5 重量％の割合で用いることができるが、この割合は、製剤用添加物の種類や配合目 的に応じて当業者が適宜選択可能である。
[0029] 他の薬理活性を有する有効成分としては、シ ーダレン症候群の口腔乾燥性疾患 が虫歯等の歯周疾患や口内炎を起こしやすいことを考慮して、例えば、口臭防止、 歯周疾患、口腔内疾患、咽の炎症などの咽頭疾患、う蝕予防、知覚過敏などの歯科 疾患に効果のある有効成分、あるいは局所麻酔剤、抗炎症剤、消炎鎮痛剤などを用 いることができる。また、本発明の医薬に含まれる有効成分のほかに口腔乾燥性疾 患に対して予防及び Z又は治療効果が期待される有効成分を配合してもよい。 実施例
[0030] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に より何ら制限されるものではない。以下の実施例では、有効成分として（士） シス · 2 ーメチルスピロ（1,3—ォキサチオラン—5, 3'キヌタリジン）一塩酸塩 '一水和物を用 いた (以下、この有効成分を「塩酸セビメリン水和物」と呼び、（士）—シス · 2—メチル スピロ（1,3—ォキサチオラン— 5, 3'キヌタリジン）一塩酸塩を「塩酸セビメリン」と呼ぶ )。実施例にっ 、ての各成分の組合せと配合比率をまとめて各表に示した。
「含嗽剤 (液剤タイプ)」 実施例 1
塩酸セビメリン水和物 30mgを正確に量り、 pH8. 0の Mallvaine緩衝液（Mallvai ne緩衝液： 0. lmol/Lクェン酸と 0. 2mol/Lリン酸水素 2ナトリウムの混液）をカ卩えて 溶解し、全量を 10mLとして含嗽用の試験溶液とした。
実施例 2
塩酸セビメリン水和物 30mgを正確に量り、 0. 3%トリエタノールァミン-塩酸の水溶 液 (pH8. 0)を加えて溶解し、全量を 10mLとして含嗽用の試験溶液とした。
実施例 3
塩酸セビメリン水和物 30mgを正確に量り、 1. 5%トリエタノールァミン-塩酸の水溶 液 (pH8. 0)を加えて溶解し、全量を 10mLとして含嗽用の試験溶液とした。
実施例 4
塩酸セビメリン水和物 30mgを正確に量り、 10%エタノール水溶液をカ卩えて溶解し、 全量を 10mLとして含嗽用の試験溶液とした。
[0031] 「粘膜付着貼付剤」
<粘膜付着貼付剤の調製法 >
(1)支持体層の調製法
比較例 1の支持体層は、表 1の各成分を各配合比で混和し、蒸留水を適量加えて 十分に撹拌して溶解し、この液体を PETフィルムに均一に塗膏し、 90°Cで 20分間乾 燥して、厚み約 30 /z mの均一なフィルムを調製した。実施例 1〜6の支持体層は、表 1の各成分を各配合比で混和し、塩化メチレン/エタノール（1： 1)を適量加えて十分 に撹拌して溶解し、この液体を PETフィルムに均一に塗膏し、 80°Cで 10分間乾燥し て、厚み 30〜40 μ mの均一なフィルムを調製した。
[0032] (2) 2層性製剤の調製法 (図 1参照）
表 1の粘着層 1)の各成分を各配合比で均一に混和し、これを 20mgを量り、 KBr錠 剤成形器（島津製作所、 P/N202— 32010、成形器内径 13mm)、ハンドプレス（島 津製作所、 SSP— 10A形、 P/N200— 64175)を用ぃて約1401¾/(：1112、 1分間圧 縮成形した。これに直径 13mmの支持体層（厚み 30〜40 /z m)を重ね、再度、約 14 Okg/cm2, 30秒間圧縮し成形した。その後、直径 7mmに打ち抜き、動物試験の被 験薬剤（厚み 180〜200 μ m)とした。
[0033] (3) 3層性製剤の調製法 (図 1参照）
表 1の粘着層 1)の各成分を各配合比で均一に混和し、これを 20mgを量り、 KBr錠 剤成形器（島津製作所、 P/N202— 32010、成形器内径 13mm)とハンドプレス（島 津製作所、 SSP— 10A形、 P/N200— 64175)を用ぃて約1401¾/(：1112、 1分間圧 縮成形した後、中心部を直径 5mmに打ち抜いた。粘着層 2)の各成分も同様に混和 、成形した後、中心部を直径 5mmに打ち抜き、この打ち抜いた部分に、直径 5mmの 粘着層 1)をはめ込み、その上から直径 13mmの支持体層（厚み 30〜40 m)を重ね 、これらを再度、約 140kg/cm2、 30秒間圧縮し成形した。その後、粘着層 1)が中央 にくるように直径 7mmに打ち抜き、動物試験の被験薬剤（厚み 180〜200 m)とし た。
[0034] 実施例 5
支持体層として、塩化メチレン/エタノール（1： 1)の適量にヒドロキシプロピルメチル セルロースアセテートサクシネート（以下、「HPMCAS」と略す） 80. 0重量部、ェチ ルセルロース 5. 0重量部、ポリエチレングリコール 400 14. 0重量部を加えて撹拌 溶解し、三二酸化鉄 1. 0重量部を添加して均一に分散し、これを PETフィルム上に 展延乾燥して厚さ約 30 mの均一なフエイルムを調製した。別に、粘着層 1)として、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、「HPMC」と略す） 25. 1重量部、ポリビ- ルピロリドン 25. 1重量部、ポリエチレングリコール 400 5. 8重量部、黄色三二酸ィ匕 鉄 1. 1重量部、炭酸水素ナトリウム 0. 6重量部、塩酸セビメリン水和物 42. 3重量部 をカロえて均一に混和した。また、粘着層 2)として、 HPMC43. 5重量部、ポリビュルピ 口リドン 43. 5重量部、ポリエチレングリコール 400 10. 0重量部、酸ィ匕チタン 2. 0重 量部、炭酸水素ナトリウム 1. 0重量部を加えて均一に混和した。これらを 3層性製剤 の上記調製方法に従って打錠成型した。
[0035] 実施例 6
支持体層として、塩化メチレン/エタノール（1： 1)の適量にカルボキシメチルェチル セルロース（以下、「CMEC」と略す） 44. 0重量部、ェチルセルロース 44. 0重量部、 クェン酸トリェチル 10. 0重量部を加えて撹拌溶解し、黄色三二酸化鉄 2. 0重量部 を添カ卩して均一に分散し、これを PETフィルム上に展延乾燥して厚さ約 30 mの均 一なフエイルムを調製した。別に、粘着層 1)として、ヒドロキシプロピルセルロース 25. 1重量部、ポリビュルピロリドン 25. 1重量部、ポリエチレングリコール 400 5. 8重量 部、三二酸化鉄 1. 1重量部、炭酸水素ナトリウム 0. 6重量部、塩酸セビメリン水和物 42. 3重量部をカ卩えて均一に混和した。また、粘着層 2)として、ヒドロキシプロピルセ ルロース 43. 5重量部、ポリビュルピロリドン 43. 5重量部、ポリエチレングリコール 40 0 10. 0重量部、酸化チタン 2. 0重量部、炭酸水素ナトリウム 1. 0重量部を加えて 均一に混和した。これらを 3層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
[0036] 実施例 7
支持体層として、塩化メチレン/エタノール（1 : 1)の適量に HPMCAS80. 0重量部 、白色セラック 5. 0重量部、ポリエチレングリコール 400 14. 0重量部を加えて撹拌 溶解し、三二酸化鉄 1. 0重量部を添加して均一に分散し、これを PETフィルム上に 展延乾燥して厚さ約 30 mの均一なフエイルムを調製した。別に、粘着層 1)として、 HPMC24. 2重量部、ポリビュルピロリドン 24. 2重量部、ポリエチレングリコール 40 0 5. 8重量部、黄色三二酸化鉄 1. 2重量部、炭酸水素ナトリウム 2. 3重量部、塩酸 セビメリン水和物 42. 3重量部をカ卩えて均一に混和した。また、粘着層 2)として、 HP MC42. 0重量部、ポリビュルピロリドン 42. 0重量部、ポリエチレングリコール 400 1 0. 0重量部、酸化チタン 2. 0重量部、炭酸水素ナトリウム 4. 0重量部を加えて均一 に混和した。これらを 3層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
[0037] 実施例 8
支持体層として、塩化メチレン/エタノール（1 : 1)の適量に HPMCAS80. 0重量部 、ェチルセルロース 5. 0重量部、ポリエチレングリコール 400 14. 0重量部を加えて 撹拌溶解し、三二酸化鉄 1. 0重量部を添加して均一に分散し、これを PETフィルム 上に展延乾燥して厚さ約 30 /z mの均一なフエイルムを調製した。別に、粘着層として 、 HPMC35. 0重量部、ポリビュルピロリドン 35. 0重量部、ポリエチレングリコール 4 00 10. 8重量部、黄色三二酸化鉄 1. 0重量部、トリエタノールァミン 1. 0重量部、 塩酸セビメリン水和物 17. 2重量部を加えて均一に混和した。これらを 2層性製剤の 上記調製方法に従って打錠成型した。 [0038] 実施例 9
支持体層として、塩化メチレン/エタノール（1 : 1)の適量に HPMCAS80. 0重量部 、白色セラック 5. 0重量部、ポリエチレングリコール 400 14. 0重量部を加えて撹拌 溶解し、三二酸化鉄 1. 0重量部を添加して均一に分散し、これを PETフィルム上に 展延乾燥して厚さ約 30 mの均一なフエイルムを調製した。別に、粘着層として、 H PMC26. 0重量部、ポリビュルピロリドン 26. 0重量部、ポリエチレングリコール 400 10. 5重量部、酸化チタン 1. 0重量部、トリエタノールァミン 2. 0重量部、塩酸セビメ リン水和物 34. 5重量部をカ卩えて均一に混和した。これらを 2層性製剤の上記調製方 法に従って打錠成型した。
[0039] 実施例 10
支持体層として、塩化メチレン/エタノール（1 : 1)の適量に HPMCAS80. 0重量部 、ェチルセルロース 5. 0重量部、ポリエチレングリコール 400 14. 0重量部を加えて 撹拌溶解し、三二酸化鉄 1. 0重量部を添加して均一に分散し、これを PETフィルム 上に展延乾燥して厚さ約 30 /z mの均一なフエイルムを調製した。別に、粘着層として 、 HPMC8. 0重量部、ポリビュルピロリドン 8. 0重量部、ポリエチレングリコール 400
10. 0重量部、黄色三二酸化鉄 1. 0重量部、トリエタノールァミン 4. 0重量部、塩酸 セビメリン水和物 69. 0重量部をカ卩えて均一に混和した。これらを 2層性製剤の上記 調製方法に従って打錠成型した。
[0040] 実施例 11
支持体層として、塩化メチレン/エタノール（1 : 1)の適量に CMEC46. 0重量部、ェ チルセルロース 38. 0重量部、クェン酸トリェチル 15. 0重量部を加えて撹拌溶解し、 黄色三二酸化鉄 1. 0重量部を添加して均一に分散し、これを PETフィルム上に展延 乾燥して厚さ約 30 mの均一なフエイルムを調製した。別に、粘着層 1)として、 HPM C25. 1重量部、ポリビュルピロリドン 25. 1重量部、ポリエチレングリコール 400 5. 8重量部、黄色三二酸化鉄 1. 1重量部、トリエタノールァミン 0. 6重量部、塩酸セビメ リン水和物 42. 3重量部をカ卩えて均一に混和した。また、粘着層 2)として、 HPMC43 . 5重量部、ポリビュルピロリドン 43. 5重量部、ポリエチレングリコール 400 10. 0重 量部、酸化チタン 2. 0重量部、トリエタノールァミン 1. 0重量部を加えて均一に混和 した。これらを 3層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
[0041] 対照
支持体層として、蒸留水の適量にヒドロキシェチルセルロース 80. 0重量部、ポリビ -ルピロリドン 10. 0重量部、ポリエチレングリコール 400 9. 0重量部を加えて撹拌 溶解し、三二酸化鉄 1. 0重量部を添加して均一に分散し、これを PETフィルム上に 展延乾燥して厚さ約 30 mの均一なフエイルムを調製した。別に、粘着層として、ヒド ロキシプロピルセルロース 44. 5重量部、ポリビュルピロリドン 44. 5重量部、ポリェチ レンダリコール 400 10. 0重量部、炭酸水素ナトリウム 1. 0重量部を加えて均一に 混和した。これらを 2層性製剤の上記調製方法に従って打錠成型した。
[0042] [表 1]
(w/w%)
Figure imgf000019_0001
C M E C ： カルボキシメチノレエチノレセ ロース
H P M C ： ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース
[0043] 試験例 1：ヒトの口腔粘膜からの薬物吸収における pH及び添加剤の影響
健常人のボランティアに歯磨き後、各試験溶液 (実施例 1〜4) lOmLを 2分間含嗽 させ、含嗽液を回収後、口腔内を蒸留水 lOmLで 10秒間、 2回洗浄した。全ての洗 液を含嗽後の試験溶液にカ卩えた。含嗽前後の試験溶液中の塩酸セビメリン量を HP LCで測定し、その差を口腔粘膜への吸収量として算出した。
[0044] 図 2に塩酸セビメリン水和物の口腔粘膜吸収へ及ぼす pHと添加剤の影響を示した 。pH8. 0では、 Mallvaine緩衝液（0. lmol/Lクェン酸と 0. 2mol/Lリン酸水素 2ナ トリウムの混液)よりもトリエタノールァミン-塩酸緩衝液の方が吸収量が多ぐトリェタノ ールァミン濃度は 0. 3%よりも 1. 5%が口腔粘膜吸収性は良好だった。この結果か ら、トリエタノールアミンは塩酸セビメリン水和物の粘膜吸収を促進させる効果がある ことが示唆された。なお、 pH6. 0よりも pH8. 0の方が、塩酸セビメリン水和物の吸収 量が多かった。
[0045] 試験例 2：ラットの唾液分泌促進性（口腔粘膜投与）
ラット（Wistar系、 o\ 12週齢、体重 195— 240g)をウレタン（1. 25gZkg.i.p.)麻 酔下で、背位に固定した。試験開始前に、予め、紙ワイパー（商品名：キムワイプ)で 口腔内唾液を十分に拭き取り、その 15分後に再度、 35 X 30mmに切断し、丸めた 紙ワイパー 3個（前もって重さを秤量した)を用いて、口腔内唾液を吸着させた (0時 点)。直後に、被験製剤 (実施例 5, 6, 8〜10,対照)を投与し、その後 15分毎に同 様の操作により、唾液を吸着させ、唾液分泌量を算出した。試験終了後、製剤貼付 部位の状態を観察した。唾液分泌量は、以下のように算出した。
「唾液量（mg) = (唾液吸着後の紙ワイパー重量) (唾液吸着前の紙ワイパー重量) J
[0046] 図 3及び図 4にラットの唾液分泌における塩酸セビメリン水和物の口腔粘膜投与剤 の影響を示した。塩酸セビメリン水和物 1. 25mgを含む口腔粘膜付着製剤の実施例 5又は 6は、それぞれ適用 45分又は 60分より唾液分泌量の増加傾向を示した。また 、口腔粘膜付着製剤である実施例 9 (3. Omg含有)又は実施例 10 (6. Omg含有）は 、それぞれ処置後 15又は 30分よりラット唾液分泌量を増加させた。また、実施例 9 (3 . Omg含有)と実施例 10 (6. Omg含有）は、製剤間で唾液分泌促進効果に明らかな 差を認めた。なお、試験終了後貼付部位の口腔粘膜組織の状態を肉眼観察したが 、刺激性は観察されなカゝつた。
[0047] 試験例 3：ラットの各組織への薬物移行性 (口腔粘膜投与と経口投与の比較）
ラッ卜（Wistar系、 o\ 9週齢、体重 172- 205g)をウレタン（1. 25gZkg.i.p.)麻酔 下で、背位に固定した。被験薬剤を投与し、 0. 5、 1、 2、 4、 8時間後に、製剤貼付部 位の状態観察並び各組織中濃度測定のため、血漿及び各組織 (小唾液腺、胃、小 腸、肝臓、腎臓)を採取した。採取した小唾液腺は表面を生理食塩水中ですすぎ、 胃および小腸は内容物を除き、生理食塩水中ですすいだ。採取した各組織は、測定 まで— 40°Cで保存した。各組織中薬物濃度の測定は、 LC/MS/MSにより測定した 。試験には実施例 9の口腔粘膜貼付剤を用い、経口投与と比較した。
[0048] 図 5〜図 11に経口投与及び口腔粘膜投与剤時における塩酸セビメリン水和物のラ ット各組織中濃度推移を示した。口腔粘膜投与は、経口投与と比較して、胃、小腸、 腎臓及び肝臓中の薬物濃度が低ぐ濃度変化が少な力つた。特に、投与初期 (〜2 時間）における胃、小腸、腎臓及び肝臓中の薬物濃度は明らかに低力つた。また、血 漿中濃度は、経口投与と比較して投与初期の濃度変化が少なぐその後も一定の低 い濃度で推移した。この結果より、口腔粘膜投与は、高い消化管組織濃度に依存し て起こると推測される消化器系の副作用（嘔気、腹痛、下痢、頻尿等)の発現を抑制 できる可能性が示唆された。さらに、口腔粘膜投与は、標的部位である小唾液腺中 の濃度は顕著に高いことから、口腔粘膜から直接薬物が到達して作用していると考 えられた。以上の結果から、塩酸セビメリン水和物は、口腔粘膜からの吸収性が高く 、口腔粘膜投与は経口投与に比べ、より直接的に標的部位に作用していることが分 かった。さらに、消化器系組織中濃度が低ぐ粘膜刺激性も認められないことから安 全性に優れた投与方法であることが明らかとなった。なお、口腔粘膜投与群は、口腔 粘膜からの吸収以外に薬物が嚥下されて消化管から吸収される可能性が考えられた 力 口腔粘膜付着製剤投与時の消化管への薬物移行量は、経口投与に比較して非 常に低いことから、本試験において口腔粘膜付着製剤の嚥下による影響は少ないと 推測した。
[0049] 製剤例 1：フィルム状製剤
塩酸セビメリン水和物を含むフィルム状、紙状、又は、オブラート状の口腔粘膜投与 製剤は、薬物を口腔内に広範囲に放出して口腔粘膜上に付着させることで、口腔粘 膜から薬物を吸収させることが可能な薄膜である。この口腔粘膜投与製剤は、例えば 、特表 2001-506612号公報及び特表 2001-506640号公報に記載されており、当業者 はこれらの公報を参照することにより、上記製剤を容易に製造することができる。各公 報の開示の全てを参照により本明細書の開示として含める。 [0050] [表 2]
Figure imgf000022_0001
組成
[0051] 製剤例 2 :軟膏剤、ゼリー剤
塩酸セビメリン水和物を含むゼリー剤及び軟膏剤は、適用した口腔粘膜から薬物を 吸収させることが可能な半固形製剤であり、例えば、以下の処方で調製することがで きる。
[0052] [表 3]
成分名 実施例
15 16 17 18 19 20 塩酸セビメ リン水和物 10. 0 10. 0 10. 0 10. 0 10. 0 10. 0 白色ヮセリン 50. 0 - 一 ― 25. 0 一 プラスチベース 10. 0 ― - - ― 一 ぺクチン 15- 0 - - - - ポリ ビニルァノレコール 5. 0 - - - - 力ルポキシメチノレセルロース Na 10. 0 ―
ポリエチレングリコール 4000 - - 36. 0 ― 一 セタノール - - 10. 0 - - 4. 0 ステアリ /レアノレコール - - - ― 20. 0 6. 0 ポリエチレングリコール 400 - ― ― 54. 0 ―
流動パラフィン - - 15. 0 ― 3. 0 グリセリン 20. 0 - - - プロピレングリコ一ノレ - - - - 12. 0 30. 0 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル - 一 5. 0 - - ポリオキシエチレン （60) 硬化ヒマシ油 一 - - ― 4. 0 ― グリセリルモノステアレート - - 1. 0 ステアリン酸ポリォキシル 40 ― - - - 5. 0 セスキォレイン酸ソルビタン - - - - - 1. 0 パラォキシ安息香酸メチル - 0. 1 - 一 0. 1 ― パラォキシ安息香酸プロピル - 0. 1 - - 0. i - 香料 L 0 1. 0 0. 5 - - - ソルビトール 6. 0 10. 0 - サッカリンナトリ ウム - - 0. 5 ― - - pH調整剤 3. 0 4. 0 3. 0 - 3. 0 3. 0 蒸留水 - 64. 8 36. 0 ― 24. 8 37, 0 組成 ( g )
[0053] 製剤例 3 :エアゾール剤
塩酸セビメリン水和物を含む溶液又は懸濁液が噴霧されるように噴射剤とともにス プレー缶に充填された形態のエアゾール剤は、口腔粘膜の広範囲に適用可能であ り、口腔粘膜から薬物を吸収させることが可能な製剤である。このエアゾール剤は、 例えば、以下の処方により製造することができる。
[0054] [表 4] 成分名 実施例
21 22 23 24 25 26 塩酸セビメリン水和物 10, 0 10. 0 10. 0 10. 0 10. 0 10. 0 ィソプロパノール - - - - 5. 0 - プロピレンダリコーノレ ― 一 - 10. 0 グリセリン ― 一 10. 0 - ― ポリオキシエチレン （60) 硬化ヒマシ油 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 5. 0 塩化ペンザルコニゥム - - 0. 01 - - - パラォキシ安息香酸メチル 0. 1 0. 1 - - - - パラォキシ安息香酸プロピル 0. 03 - - - - - ソルビトール 5. 0 ― - ― - 乳糠 ― - ― 5. 0 ― ― pH調整剤 3. 0 3. 0 3. 0 3. 0 3. 0 3. 0 ェタノ一ノレ 5. 0 5. 0 5. 0 - - 蒸留水 76. 87 71. 76. 99 67. 0 77. 0 72. 0 組成 （g )
[0055] 製剤例 4 :含嗽剤 (水溶性高分子含有タイプ）
塩酸セビメリン水和物を含む溶液形態、又は要時適当量の溶液で溶解して使用す る粉末形態の含嗽剤は、口腔粘膜の広範囲に適用可能で、口腔粘膜から薬物を吸 収させることが可能な製剤である。例えば、以下の処方に従って製造することができ る。粉末形態の含嗽剤は、塩酸セビメリン水和物 150mgに対して 20〜150mLの水をカロ えて溶解し、この溶液又は懸濁液を 1〜5回/日に分けて口に含み、 1〜5分間/回含 嗽する。
[0056] [表 5]
含嗽剤 （溶液） 含嗽剤 （粉末） 成分名
実施例 実施例
27 28 29 30 31 32 塩酸セビメリン水和物 150 150 150 150 150 150 ヒ ドロキシプロ レメチノレセ ロース 200 - ポリビニルピロリ ドン - 200 - 100 - - プルラン - - 200 - 150 - キサンタンガム - - - - - 150 乳糖 - - - 200 - - ショ糖 640 ― ― 530 - ソ /レビトール - 640 - - 690 - キシリ トール ― ― 647. 5 - 一 687. 5 トリエタノールァミン 10 10
ジィソプロパノールァミン - 10 一 ― 10 ― 炭酸水素ナトリウム 一 ― 2. 5 - - 2. 5 塩化カルシウム無水物 ― - ― 10 - 10 蒸留水 100， 000 100, 000 100， 000
組成 （m g ) 産業上の利用可能性
本発明の医薬は、有効成分であるスピロォキサチオランキヌタリジン誘導体又はそ の酸付加塩を口腔粘膜から極めて速やかに唾液腺内に移行させることができ、投与 直後から優れた唾液分泌促進効果を発揮することができる。また、本発明の医薬で は口腔粘膜からの有効成分の吸収を達成することにより、消化管への有効成分の分 布を顕著に減少させことができ、従来の経口剤で問題となっていた消化器の副作用 の発現を軽減な ヽし排除できる。

Claims

請求の範囲 下記の一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000026_0001
(式中、 R1及び R2は、同一でも異なっていてもよぐそれぞれ独立に水素原子、アルキ ル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、モノアリール置換若しくはジァリール置 換メチロール基、又はァリール置換アルキル基である）で表されるスピロォキサチオラ ンキヌタリジン誘導体又はその酸付加塩を有効成分として含む口腔粘膜投与形態の 医薬。
[2] 口腔乾燥性疾患の予防及び Z又は治療のための請求項 1に記載の医薬。
[3] スピロォキサチオランキヌタリジン誘導体が 2—メチルスピロ（1,3—ォキサチオラン 5, 3'キヌタリジン)である請求項 1又は 2に記載の医薬。
[4] スピロォキサチオランキヌタリジン誘導体がシス · 2—メチルスピロ（1,3—ォキサチオラ ン— 5,3'キヌタリジン)である請求項 1又は 2に記載の医薬。
[5] 有効成分が 2—メチルスピロ（1,3—ォキサチオラン— 5, 3'キヌタリジン)塩酸塩又は その水和物である請求項 1又は 2に記載の医薬。
[6] 有効成分がシス · 2—メチルスピロ（1,3—ォキサチオラン— 5, 3'キヌタリジン)一塩酸 塩 · 1Z2水和物である請求項 1又は 2に記載の医薬。
[7] 水に可溶性ないし膨潤性の高分子、及び Ζ又は親水性溶剤を含有する医薬組成物 の形態の請求項 1な 、し 6の!、ずれか 1項に記載の医薬。
[8] 水に可溶性な 、し膨潤性の高分子力 メチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロ キシェチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キ サンタンガム、カラャガム、アラビアゴム、トラガントガム、グァーガム、ゼラチン、ポリビ -ルピロリドン、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸又はその金属塩、カルボキシビ 二ルポリマー、アルギン酸の塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、 並びに低級アルキルビュルエーテル/無水マレイン酸共重合体及びその誘導体から なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の高分子である請求項 7に記載の医薬。
[9] 水に可溶性な 、し膨潤性の高分子力 メチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロ キシェチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレエチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレ口 ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースナトリウ ムカ なる群力 選ばれる 1種又は 2種以上の高分子である請求項 7に記載の医薬。
[10] 親水性溶剤が、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジィ ソプロパノールァミン、トリイソプロパノールァミン、エタノール、イソプロパノール、グリ セリン、エチレングリコーノレ、プロピレングリコール、 1, 3-ブチレングリコール、 N-メチ ル- 2-ピロリドン、ポリエチレングリコール 300、ポリエチレングリコール 400、クェン酸 トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリソルベート 20、ポリソルベート 40、ポリソル ペート 60、及びポリソルベート 80からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の溶剤で ある請求項 7な!、し 9の!、ずれか 1項に記載の医薬。
[11] 親水性溶剤がモノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジイソ プロパノールァミン、及びトリイソプロパノールァミンからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の溶剤である請求項 7ないし 9のいずれか 1項に記載の医薬。
[12] 医薬組成物の pHが 6. 5〜9の範囲である請求項 1ないし 11のいずれ力 1項に記載 の医薬。
[13] 貼付剤、舌下剤、ノ ッカル剤、液剤、含嗽剤、噴霧剤、エアゾール剤、軟膏剤、ゼリ 一剤、又はフィルム状の医薬組成物の形態である請求項 1ないし 12のいずれか 1項 に記載の医薬。
[14] (1)水不溶性の支持体層、及び (2)上記支持体層に積層された粘膜付着性の粘着層 を含む口腔粘膜貼付剤の形態の請求項 1ないし 12のいずれか 1項に記載の医薬。
[15] 水不溶性の支持体層がェチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプ 口ピノレメチノレセノレロースフタレート、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロースアセテートサ クシネート、酢酸フタル酸セルロース、セラック、ポリイソブチレン、及びポリイソプレン からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の物質を含有し、かつ粘膜付着性の粘着 層が口腔内の水分により粘着性を生じる水に可溶性ないし膨潤性の高分子と親水性 溶剤とを含有する請求項 14に記載の医薬。
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