ES2291366T3 - Macrolidos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de: 4"-O-(4-nitrofenilacetil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-[3-(4-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-(p-nitrofenilcarbamoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-(3-trifluorometilfenilcarbamoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 11-morfoliniletilcarbamoil-4"-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 11-(2-piridilmetil)carbamoil-4"-O-[3-(3-quinolil)-(2-piridilmetil)propion-1-il]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-(4-(3-quinolil)butanoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-(5-(3-quinolil)-4-pentenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-(5-(3-quinolil)-3-pentenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-(4-(3-quinolil)-3-butenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-(5-(3-quinolil)pentanoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-[3-(1, 2, 3, 4-tetrahidro-3-quinolil)etilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-[3-(3-quinolil)-4-butenilcarbonil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 11-O-[3-(3-quinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-(4-nitrofenil)acetil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; 4"-O-(3-quinolil)propenoil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina A; y 4"-O-(3-quinolil)propenoil-6-O-[1-(3-quinolil)propen-3-il]-8a-aza-8a-homoeritromicina A; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Macrólidos.
La presente invención se refiere a nuevos
macrólidos semisintéticos que poseen actividad antibacteriana. Más
en concreto, esta invención se refiere a derivados de
8a-aza-8a-homoeritromicina
A, a procesos para su preparación, a composiciones que los
contienen, y a su uso en medicina.
La
8a-aza-8a-homoeritromicina
A es un macrólido de 15 miembros conocido que tiene la siguiente
fórmula (A)
El documento EP 0508699 describe genéricamente,
entre otros, derivados de
8a-aza-8a-homoeritromicina
A modificados en la posición 4'' del anillo de macrólido que tienen
actividad antibacteriana.
El documento WO 99/12542 describe genéricamente,
entre otros, derivados de
8a-aza-8a-homoeritromicina
A modificados en la posición 4'' útiles en el tratamiento o
prevención de infecciones bacterianas respiratorias o entéricas en
un animal de ganado vacuno.
El documento WO 99/51616 describe la
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A, que tiene actividad antibacteriana.
El documento WO 00/63223 describe derivados de
3-descladinosil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A modificados en la posición 3 del anillo de macrólido que tienen
actividad antibacteriana.
Los inventores han descubierto nuevos derivados
de
8a-aza-8a-homoeritromicina
A que tienen actividad antibacteriana.
En un primer aspecto, la invención proporciona
un compuesto seleccionado de:
4''-O-(4-nitrofenilacetil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(4-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(p-nitrofenilcarbamoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(3-trifluorometilfenilcarbamoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
11-morfoliniletilcarbamoil-4''-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
11-(2-piridilmetil)carbamoil-4''-O-[3-(3-quinolil)-(2-piridilmetil)propion-1-il]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritro-
micina A;
micina A;
4''-O-(4-(3-quinolil)butanoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-5-(3-quinolil)-4-pentenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-5-(3-quinolil)-3-pentenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(4-(3-quinolil)-3-butenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(5-(3-quinolil)pentanoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolil)etilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(3-quinolil)-4-butenilcarbonil)-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
11-O-[3-(3-quinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A
4''-O-(4-nitrofenil)acetil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(3-quinolil)propenoil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A; y
4''-O-(3-quinolil)propenoil-6-O-(1-(3-quinolil)propen-3-il)]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A.
Los compuestos de la invención están dentro de
la fórmula general (I):
en la
que
R_{1} es hidrógeno, o junto con R_{2} es
oxo;
R_{2} representa hidroxi,
OC(O)XR_{7}, OC(O)NHXR_{7}, o
R_{2} junto con R_{1} es un grupo oxo;
R_{3} es hidrógeno o un grupo protector de
hidroxilo;
R_{4} es hidrógeno o XR_{7};
R_{5} es hidrógeno, XR_{7'},
C(O)XR_{7} o C(O)NHXR_{7};
R_{6} es hidrógeno, o R_{5} y R_{6}
tomados conjuntamente con los átomos intermedios forman un carbonato
cíclico que tiene la siguiente estructura
R_{7} se selecciona de:
- hidrógeno,
- fenilo opcionalmente sustituido,
- fenoxi opcionalmente sustituido,
- cicloalquilo C_{3-7,}
- un grupo carbocíclico bicíclico condensado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido,
- un heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en el que el heteroarilo de 5 miembros contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno,
- un grupo heterorocíclico de 5-6 miembros,
o
R_{7} representa un heteroarilo bicíclico
condensado opcionalmente sustituido que contiene 9 ó 10 miembros
del anillo que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de
oxígeno, azufre o nitrógeno;
X se selecciona de:
- un enlace, alquileno C_{1-12} (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi C_{1-4}, un halógeno, un hidroxi, o con un NR_{8}R_{9}), alquenilo C_{2-12} (opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de alcoxi C_{1-4}, halógeno, hidroxi, o con un grupo NR_{8}R_{9}), o X representa una grupo (CH_{2})pY(CH_{2})q, en el que Y es C(O), O, S(O)n o NR_{8};
R_{8} y R_{9} representan independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1-4} opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de:
- fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi C_{1-4} o nitro,
- un heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno,
- hidroxi,
- oxo,
- carboxi
- o
R_{8} y R_{9} representan independientemente
un fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo
C_{1-4}, o un grupo protector de nitrógeno;
n es 0 o un número entero de 1 a 2;
p es un número entero de 1 a 12; q es 0 o un
número entero de 1 a 11, con la condición de que la suma de p y q
es un número entero de 1 a 12; con la condición de que
- i)
- cuando R_{2} es OH, R_{4} no es metilo,
- ii)
- cuando R_{2} es OH, R_{4}, R_{6} y R_{5} no son al mismo tiempo hidrógeno,
- iii)
- cuando R_{2} junto con R_{1} es un grupo oxo, R_{4}, R_{6} y R_{5} no son al mismo tiempo hidrógeno;
y sus sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
de los compuestos de la invención incluyen sales de adición de
ácidos formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos,
alquil- o arilsulfonatos (por ejemplo, metansulfonatos o
p-toluensulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos,
succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.
Los solvatos pueden ser, por ejemplo,
hidratos.
En lo sucesivo las referencias a un compuesto
según la invención comprenden tanto los compuestos de la invención
como sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables,
junto con sus solvatos farmacéuticamente aceptables.
El compuesto de la invención y sus sales pueden
formar solvatos (por ejemplo, hidratos) y la invención incluye
todos estos solvatos.
Los compuestos en los que R_{3} representa un
grupo protector de hidroxilo son, en general, intermedios para la
preparación de otros compuestos de fórmula (I).
La expresión alquilo C_{1-4},
tal como se utiliza en la presente, como grupo o como parte de un
grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que
contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos
incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
1-metiletilo o 2-metilpropilo.
La expresión alquileno C_{1-6}
pretende incluir, pero no se limita a alquileno
C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen 5 ó
6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, pentileno,
2-metilbutileno, hexilo,
2-metilpentileno, dimetilpropileno.
La expresión alquileno
C_{1-12} pretende incluir, pero no se limita a
alquileno C_{1-6} y sus homólogos superiores que
tienen de 7 a 12 átomos de carbono, tales como, por ejemplo,
n-heptileno, n-octileno,
n-nonileno, n-decileno,
n-undecileno y n-docecileno.
La expresión cadena de alquenilo
C_{2-12} se refiere a una cadena de alquenilo
lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al
menos un doble enlace; los ejemplos de tales grupos incluyen
2-propenilo, 1-propenilo,
isopropenilo, 2-butenilo,
2-pentenilo, 2-hexenilo y
similares.
La expresión grupo cicloalquilo
C_{3-7} significa un anillo hidrocarbonado
monocíclico no aromático de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por
ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o
cicloheptilo.
Cuando el grupo OR_{3} es un grupo hidroxilo
protegido, de forma conveniente es un grupo éter o aciloxi. Los
ejemplos de grupos éter particularmente adecuados incluyen aquellos
en los que R_{3} es un trialquilsililo (es decir,
trimetilsililo). Cuando el grupo OR_{3} representa un grupo
aciloxi, entonces los ejemplos de grupos R_{3} adecuados incluyen
alcanoílo (es decir, acetilo o benzoílo).
Cuando R_{7} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6
miembros, éste incluye furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, pirazolilo, piridilo, piridinio, piridazinilo o
pirimidinilo.
Cuando R_{7} es un grupo heterocíclico de
5-6 miembros que está saturado o insaturado, éste
puede ser un grupo
3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo o
pirrolidin-1-ilo.
El término halógeno se refiere a un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión grupo alcoxi
C_{1-4} puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal
o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi,
prop-2-oxi, butoxi,
but-2-oxi o
metilprop-2-oxi.
Cuando R_{7} es un grupo carbocíclico
bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, éste se refiere a un
sistema de anillos carbocíclico bíciclico 5,6/6,5 ó 6/6 que puede
estar saturado o insaturado. Los ejemplos de tales grupos incluyen
naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indenilo o
indanilo.
Cuando R_{7} es un heteroarilo bicíclico
condensado de 9 a 10 miembros, éste incluye quinolilo, isoquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, benzofuranilo,
benzimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
1,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo,
furilpiridina, oxazolopiridilo, benzofuranilo o benzotiofenilo.
Cuando R_{7} es un fenilo sustituido, un
heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido, o un grupo fenoxi
sustituido, esto se refiere a un grupo que está sustituido con 1 a
3 grupos seleccionados de:
- halógeno, un grupo alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro, ciano, amino, (alquil C_{1-4})amino o di(alquil C_{1-4})amino, o
con uno o dos (CH_{2})mR_{10}, en el
que m es cero o un número entero de 1 a 4, y R_{10} es un grupo
seleccionado de:
- hidroxi, alcoxi C_{1-4}, (alcanoil C_{1-4})amino, NR_{8a}R_{9a} (en el que R_{8a} y R_{9a} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}), fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno, y heteroarilo de 6 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno.
Cuando R_{7} es un anillo carbocíclico
bicíclico condensado de 9 a 10 miembros sustituido, o es un grupo
bicíclico condensado de 9 a 10 miembros sustituido, esto se refiere
a un grupo que está sustituido con uno a dos grupos seleccionados
de alquilo, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo y
NR_{8}R_{9}.
Cuando R_{8} y R_{9} representan
independientemente un grupo protector de nitrógeno, éste es, de
forma conveniente, alcoxicarbonilo, por ejemplo,
t-butilcarbonilo, arilsulfonilo, por ejemplo
fenilsulfonilo, o 2-trimetilsililetoximetilo.
Otros compuestos dentro del alcance de la
fórmula general (I) incluyen:
4''-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(4-nitrofenilacetil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolil)etilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(4-(3-quinolil)butanoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(5-(3-quinolil)pentanoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-5-(3-quinolil)-4-pentenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(3-quinolil)-4-butenilcarbonil]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(4-(3-quinolil)-3-butenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(3-quinolil)propenoil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(4-nitrofenil)acetil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(p-nitrofenilcarbamoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A.
Los compuestos según la invención presentan
también un amplio espectro de actividad antibacteriana contra una
amplia gama de microorganismos patógenos clínicos. Por ejemplo,
usando un ensayo convencional de microvaloración de disoluciones
seriadas de cultivos, se ha encontrado que los compuestos de la
invención muestran niveles útiles de actividad contra un amplia
gama de microorganismos patógenos que incluyen Staphylococcus
aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella
catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus
influenzae.
Además, los compuestos de la invención son
también activos contra patógenos intracelulares, tales como las
especies Chlamydia pneumonia, Clamydia spp,
Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumonia.
Por tanto, se pueden emplear los compuestos de
la invención para tratar diversas enfermedades producidas por
bacterias patógenas en seres humanos y en animales.
Por tanto, según otro aspecto de la presente
invención, se proporciona un compuesto de la invención o su
fisiológicamente aceptable para su uso en terapia.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la invención o su sal
fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un agente
terapéutico para el tratamiento o profilaxis de infecciones
bacterianas sistémicas o tópicas en el cuerpo de un ser humano o de
un animal.
Según otro aspecto de la invención, se
proporciona un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o
de un animal no humano para combatir infecciones bacterianas,
comprendiendo dicho método administrar al cuerpo una cantidad
eficaz de un compuesto de la invención o su sal fisiológicamente
aceptable.
Aunque es posible que, para su uso en terapia,
un compuesto de la invención pueda administrarse como agente
químico bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como
una formulación farmacéutica.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para su administración mediante cualquier vía conveniente para un
uso en medicina humana o veterinaria y, por tanto, la invención
incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de la invención adaptado para su uso en
medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden
presentarse para su uso de manera convencional con la ayuda de uno o
más vehículos o excipientes adecuados. Las composiciones de la
invención incluyen las que están en una forma especialmente
formulada para su uso parenteral, oral, bucal, rectal, tópico,
mediante implante, uso oftálmico, nasal o genitourinario.
Los compuestos según la invención pueden
formularse para su uso en medicina humana o veterinaria mediante
inyección (por ejemplo, mediante infusión o inyección intravenosa en
embolada, o por vía intramuscular, subcutánea o intratecal) y
pueden presentarse en formas de dosis unitarias, en ampollas o en
otros recipientes de dosis unitaria o en recipientes multidosis, si
es necesario añadiendo un conservante. Las composiciones para
inyección pueden estar en forma de suspensiones, disoluciones o
emulsiones, en vehículos oleosos o acuosos, y puede contener
agentes de formulación, tales como agentes de suspensión,
estabilizantes, solubilizantes y/o dispersantes. Como alternativa,
el ingrediente activo puede estar en forma de polvo estéril para
reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril
apirógena, antes del uso.
Los compuestos de la invención también pueden
presentarse para su uso humano o veterinario en una forma adecuada
para la administración oral o bucal, por ejemplo en forma de
disoluciones, geles, jarabes, enjuagues bucales o suspensiones, o
en forma de un polvo seco para reconstituirse con agua u otro
vehículo adecuado antes del uso, opcionalmente con agentes
aromatizantes y colorantes. También pueden usarse composiciones
sólidas, tales como comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas,
píldoras, bolos, polvos, pastas, granulados, balas o preparaciones
de premezcla. Las composiciones sólidas y líquidas para un uso oral
pueden prepararse según métodos bien conocidos en la técnica. Estas
composiciones también pueden contener uno o más vehículos y
excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar en forma
sólida o líquida.
Los compuestos de la invención también pueden
administrarse por vía oral en medicina veterinaria en forma de una
bebida líquida, tal como una disolución, suspensión o dispersión del
ingrediente activo, junto con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse, por ejemplo, como supositorios que contienen, por
ejemplo, bases de supositorio convencionales para un uso en medicina
humana o veterinaria, o como supositorios vaginales que contienen,
por ejemplo, bases de supositorios vaginales convencionales.
Los compuestos según la invención pueden
formularse para la administración tópica, para un uso en medicina
humana o veterinaria, en forma de ungüentos, cremas, geles,
lociones, champús, polvos (incluyendo polvos para pulverización),
supositorios vaginales, tampones, pulverizados, baños, aerosoles,
gotas (por ejemplo, gotas oftálmicas, óticas o nasales) o
formulaciones epicutáneas.
Los pulverizados en aerosol, de modo
conveniente, se administran desde envases presurizados, con el uso
de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado.
Para la administración tópica mediante
inhalación, los compuestos según la invención pueden administrarse
para su uso en medicina humana o veterinaria mediante un
nebulizador.
Las composiciones farmacéuticas para la
administración tópica pueden contener también otros ingredientes
activos, tales como corticosteroides o agentes antifúngicos, según
convenga.
Las composiciones pueden contener de 0,01 a 99%
del material activo. Para la administración tópica, por ejemplo, la
composición contendrá, en general, 0,01-10%, más
preferiblemente 0,01-1% del material activo.
Para la administración sistémica, la dosis
diaria empleada para el tratamiento de seres humanos adultos variará
de 2 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 5 a 60 mg/kg
de peso corporal, que puede administrarse en 1 a 4 dosis diarias,
por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y del estado
del paciente. Cuando la composición comprende unidades de
dosificación, cada unidad preferiblemente contendrá de 200 mg a 1 g
de ingrediente activo.
La duración del tratamiento vendrá dictada por
la velocidad de respuesta, en lugar de por un número arbitrario de
días.
Los compuestos de un tipo general como los de la
invención y sus sales pueden prepararse mediante el método general
indicado a continuación. Estos compuestos están representados por
los compuestos de fórmula (I) que aparecen a continuación. En la
siguiente descripción, los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, X,
Y, n, m, p y q tienen el significado definido para los compuestos
de fórmula (I), a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2}
es un grupo OC(O)XR_{7} pueden prepararse haciendo
reaccionar compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es
hidroxi
con un derivado activado adecuado
del ácido carboxílico (II), seguido, si es necesario, por la
posterior eliminación del grupo protector de hidroxilo
R_{3}.
Los derivados activados adecuados del grupo
carboxilo incluyen los correspondientes haluros de acilo, los
anhídridos mixtos o un éster activado, tal como un tioéster.
La reacción se realiza preferentemente en un
disolvente aprótico adecuado, tal como un halohidrocarburo (por
ejemplo, diclorometano) o N,N-dimetilformamida,
opcionalmente en presencia de una base terciaria, tal como
dimetilaminopiridina o trietilamina, y a una temperatura en el
intervalo de 0ºC a 120ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2}
es un grupo OC(O)NHXR_{7} pueden prepararse haciendo
reaccionar compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es hidroxi,
con un derivado de isocianato (III) R_{7}XNC(O) (III),
seguido, si es necesario, de la posterior eliminación del grupo
protector de hidroxilo R_{3}.
La reacción con el compuesto (III) se realiza,
de forma conveniente, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano,
acetonitrilo o un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano).
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2}
junto con R_{1} es un grupo oxo pueden prepararse mediante la
oxidación del compuesto de fórmula (I) en la que R_{2} es hidroxi,
utilizando un procedimiento de Moffat-Pfitzner
modificado.
Un agente oxidante adecuado incluye
dimetilsulfóxido de
N,N-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida.
La reacción se lleva a cabo, de forma conveniente, en presencia de
trifluoroacetato de piridinio en un disolvente clorado, tal como
cloruro de metileno a una temperatura de -10ºC a 25ºC.
Como alternativa, la oxidación puede llevarse a
cabo utilizando un reactivo de peryodinano de Dess Martin.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I)
en la que R_{5} y/o R_{4} es un grupo XR_{7} pueden
prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I) en la que
R_{4} representa hidrógeno y R_{5} representa un grupo
protector de hidroxilo adecuado, XR_{7},
C(O)XR_{7} o C(O)NHXR_{7}, o en la
que R_{5} es hidrógeno y R_{4} es un grupo protector de
hidroxilo adecuado o un grupo XR_{7}, R_{2} es un hidroxi
protegido, OC(O)XR_{7},
OC(O)NHXR_{7}, o R_{2} junto con R_{1} es un
grupo oxo, con un compuesto alquilante de fórmula (IV)
L-XR_{7} (IV) en la que L es un grupo saliente
adecuado, tal como un halógeno (por ejemplo, cloro, bromo o yodo) o
un sulfonilo (por ejemplo, tosilo, metansulfonilo), en presencia de
una base, seguido de la eliminación de un grupo protector de
hidroxilo.
La reacción con el compuesto (IV) se realiza
preferentemente en un disolvente, tal como un halohidrocarburo (por
ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano,
dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo, y similares.
Los ejemplos de bases que pueden utilizarse
incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de
tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio y
similares.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{5}
y/o R_{4} es un grupo XR_{7} pueden prepararse mediante
modificación química de compuestos de fórmula (I) inicialmente
preparados, en la que XR_{7} es un grupo
2-propenilo (en lo sucesivo se denominan derivados
de 2-propenilo).
Los ejemplos de modificaciones químicas de
derivados de 2-propenilo incluyen, pero no se
limitan a la reducción catalítica para producir compuestos de la
invención en los que XR_{7} es un grupo propilo, que entonces
pueden tratarse con tetraóxido de osmio para obtener compuestos en
los que XR_{7} es 2,3-dihidroxilpropilo que, a su
vez, pueden funcionalizarse aún más, por ejemplo, mediante
esterificación con un agente acilante, tal como cloruro de acilo o
anhídrido de acilo, para producir compuestos de fórmula (I) en la
que X es una cadena de 2-hidroxipropiloxi.
Los derivados de 2-propenilo
pueden convertirse en compuestos de la invención en los que XR_{7}
es un grupo R_{7} de 2-propenilo, haciéndolos
reaccionar con un compuesto de haluro R_{7} bajo la condición de
Heck, según se describe en Organic Reactions,1982, 27,
345-390.
Como alternativa, los derivados de
2-propenilo pueden oxidarse, por ejemplo, con ácido
m-cloroperoxibenzoico en un disolvente aprótico,
para producir los correspondientes compuestos de epoximetilo, que
pueden abrirse con compuestos nucleófilos, tales como aminas o
compuestos heteroarílicos que contienen N, para producir compuestos
de fórmula (I) en la que XR_{7} es un grupo que contiene N.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2}
es un grupo
OC(O)(CH_{2})_{2}Y(CH_{2})qR_{7}
en el que Y es O o NHR_{8} pueden prepararse haciendo reaccionar
un compuesto de fórmula (I) en la que R_{2} es
OC(O)acriloílo, con un compuesto de fórmula (V)
HY(CH_{2})qR_{7}(V) en la que Y es O o
NHR_{8}. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico,
tal como acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{5}
es un C(O)NHXR_{7}, pueden prepararse a partir de
los compuestos de fórmula (I) en la que R_{5} y R_{6} junto con
los átomos intermedios forman un carbonato cíclico (Ia), con
derivados de amino de fórmula (VI) seguido, si es necesario, de la
posterior eliminación del grupo protector de hidroxilo R_{3}.
La reacción se lleva a cabo, preferiblemente, en
presencia de una amina tericiaria, tal como trietilamina, piridina,
y en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, un
halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano), un éter (por ejemplo,
tetrahidrofurano, dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo, y
similares.
Como alternativa, puede obtenerse un compuesto
de fórmula (I) en la que R_{5} es un grupo
C(O)XR_{7} a partir de un compuesto de fórmula (I)
en la que R_{5} es un grupo hidrógeno, mediante la reacción con un
derivado activado adecuado del ácido carboxílico (II) empleando las
condiciones de reacción descritas anteriormente, seguido, si es
necesario, de la posterior eliminación del grupo protector de
hidroxilo R_{3}.
En otro proceso, los compuestos de fórmula (Ia)
en la que R_{5} y R_{6} junto con los átomos intermedios forman
un carbonato cíclico como se definió anteriormente, pueden
prepararse haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (I) en la
que R_{5} es un grupo hidrógeno, con carbonato de etileno o
1,1'-carbonildiimidazol, en presencia de una base,
tal como carbonato de potasio o sodio, hidroxi sodio, o hidruro de
sodio, seguido por la posterior eliminación del grupo protector de
hidroxilo R_{3}. La reacción se lleva a cabo, de forma
conveniente, en un disolvente prótico, tal como tetrahidrofurano,
acetonitrilo o un halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano),
acetato de etilo o N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{5}
es un grupo XR_{7}, C(O)XR_{7} o
C(O)NHXR_{7} y R_{2} es hidroxi, pueden
prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (Ib) en la
que R_{5} es un hidrógeno y R_{3} y R_{3a} son un grupo
protector de hidroxilo como se definió anteriormente
con un compuesto alquilante de
fórmula (IV) L-XR_{7} como se definió
anteriormente, un derivado de isocianato
R_{7}XNCO (III), o con un derivado activado adecuado del ácido carboxílico HOC(O)XR_{7} (II), respectivamente. La reacción se lleva a cabo, de forma conveniente, bajo la condición descrita anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que R_{5} es un grupo XR_{7}, C(O)XR_{7} o C(O)NHXR_{7}.
R_{7}XNCO (III), o con un derivado activado adecuado del ácido carboxílico HOC(O)XR_{7} (II), respectivamente. La reacción se lleva a cabo, de forma conveniente, bajo la condición descrita anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (I) en la que R_{5} es un grupo XR_{7}, C(O)XR_{7} o C(O)NHXR_{7}.
Los compuestos de fórmula (Ib), tal como se
definió anteriormente, pueden obtenerse a partir de compuestos (Ib)
en los que R_{3} y R_{3a} son hidrógeno, mediante una reacción
con un reactivo protector de hidroxi adecuado.
Los reactivos protectores de hidroxi adecuados
son los descritos por T.W. Greeno y P.G.M. Wuts en Protective
Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Son, Inc.
1991, que se incorpora como referencia. Los ejemplos de reactivos
protectores de hidroxi adecuados incluyen anhídrido acético,
anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente
prótico. Los ejemplos de disolventes apróticos son diclorometano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano y similares.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{5}
y R_{3} son hidrógeno y R_{2} es hidroxi pueden obtenerse
mediante redisposición de Beckmann de los derivados de oxima de
eritromicina A (VII) en los que R_{3b}, R_{3} y R_{3a} son
hidrógeno.
Los ejemplos de reactivos adecuados que
catalizan la redisposición de Beckmann incluyen haluros de
alquilsulfonilo, tales como cloruro de metansulfonilo, o haluros de
arilsulfonilo, tales como cloruro de
p-toluensulfonilo, cloruro de fenilsulfonilo y
similares. La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un
disolvente y en presencia de una base inorgánica (por ejemplo
bicarbonato de sodio o carbonato de potasio), o de una base
orgánica, tal como piridina. Los disolventes adecuados incluyen
disolventes orgánicos, tales como un éter, por ejemplo
tetrahidrofurano, un halohidrocarburo, por ejemplo diclorometano o
acetonitrilo, o mezclas acuosas, tales como
acetona-agua o dioxano-agua.
Los compuestos de oxima (VII) pueden prepararse
mediante oximación de los oxoderivados (VIII) en los que R_{3} y
R_{3a} son hidrógeno, utilizando métodos análogos a los descritos
en el documento USP 6110965.
Los compuestos (VIII) en los que R_{4} es
XR_{7} pueden prepararse mediante alquilación de los compuestos
de fórmula (VII) en la que R_{4} es hidrógeno, R_{3b} es un
grupo protector de oxima, y R_{3} y R_{3a} son un grupo
protector de hidroxilo, con un compuesto de fórmula (IV)
L-XR_{7} (IV) en la que L es un grupo saliente
adecuado, utilizando los procedimientos descritos anteriormente para
obtener un compuesto de fórmula (I) en la que R_{5} y/o R_{4}
es XR_{7}, seguido de la posterior eliminación del grupo protector
de oxima. Un grupo protector de oxima adecuado es R_{3b}, por
ejemplo isopropilciclohexilo.
Los compuestos de fórmula (II), (III), (IV) y
(VIII) en los que R_{4} es hidrógeno pueden prepararse mediante
métodos análogos a los utilizados para compuestos conocidos.
Cuando se desea aislar un compuesto de la
invención como una de sus sales, por ejemplo una sal
farmacéuticamente aceptable, esto se puede conseguir haciendo
reaccionar el compuesto de la invención en forma de la base libre
con una cantidad apropiada del ácido adecuado y en un disolvente
adecuado, tal como un alcohol (por ejemplo, etanol o metanol), un
éster (por ejemplo, acetato de etilo) o un éter (por ejemplo, éter
dietílico o tetrahidrofurano).
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden
prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales
farmacéuticamente aceptables, del compuesto de la invención
utilizando métodos convencionales.
Los grupos protectores de hidroxilo y de oxima
pueden eliminarse mediante procedimientos convencionales muy
conocidos, tales como los descritos en T.W. Greene y P.G.M Wuts en
Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley &
Son, Inc. 1991. Por ejemplo, cuando R_{3a} y R_{3} son un grupo
trialquilsililo, éste se puede eliminar mediante tratamiento con
fluoruro de tetrabutilamonio y ácido acético, o mediante una
reacción con una fuente de iones fluoruro, tal como
tris(fluoruro de hidrógeno) de trietilamina, o este proceso
se lleva a cabo de forma conveniente en un disolvente, tal como
tetrahidrofurano o acetonitrilo. De forma similar, cuando R_{3a}
o R_{3} es alcanoílo (es decir, acetilo o benzoílo), éstos pueden
ser eliminados mediante un tratamiento con un alcohol (por ejemplo,
metanol o
etanol).
etanol).
El grupo protector de nitrógeno puede eliminarse
mediante procedimientos convencionales muy conocidos, tales como
los descritos en T.W. Greene y P.G.M Wuts en Protective Groups in
Organic Synthesis, 2ª ed., John Wiley & Son, lnc. 1991. Así,
por ejemplo, cuando R_{8} y R_{9} representan independientemente
un grupo alcoxicarbonilo, pueden eliminarse mediante hidrólisis
ácida.
Para que la invención pueda entenderse
completamente, se ofrecen los siguientes ejemplos únicamente a modo
de ilustración.
En las preparaciones y ejemplos, a menos que se
indique lo contrario:
Los puntos de fusión (p.f.) se determinaron en
un aparato de p.f. Büchi y están sin corregir. Todas las
temperaturas están indicadas en ºC.
Los espectros de infrarrojos se midieron en
disoluciones de cloroformo-d1 en un instrumento
FT-IR.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se
registraron en Bruker Avance DPX 300 y DRX 500 como disoluciones en
cloroformo d-1, a menos que se indique lo
contrario.
Los desplazamientos químicos se indican en ppm.
Los espectros de micromasas MS se registraron en Platform LCZ.
La cromatografía en columna fue llevada a cabo
sobre gel de sílice (Merck AG Darmstaadt, Alemania).
Las disoluciones se secaron sobre sulfato sódico
anhidro o carbonato de potasio. "Petróleo" se refiere a éter
de petróleo, p.e. 40-60ºC.
El cloruro de metileno se redestiló; el
tetrahidrofurano, el acetato de etilo y la DMF se secaron sobre
tamices moleculares activados.
En el texto, se utilizan las siguientes
abreviaturas: PE=éter de petróleo, EE=éter etílico, EA=acetato de
etilo, CH=ciclohexano, DCM=diclorometano, MeCN=acetonitrilo,
THF=tetrahidrofurano, DMF=N,N-dimetilformamida,
MeOH=alcohol metílico,
NMP=1-metil-2-pirrolidinona,
TEA=trietilamina, DMAP=dimetilaminopiridina,
EDC=1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
A una disolución a 0ºC de
9(Z)-[O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima]
de la 2',4''-bis-O-trimetilsilileritromicina
A (2,5 g) en 40 ml de DMF se le añadió bromuro de alilo recién
destilado (1,3 ml). Después de aproximadamente 5 minutos se añadió
hidróxido de potasio (0,64 g) de forma discontinua durante
aproximadamente 20 minutos. Después de 2 hr la reacción se
extinguió con una disolución al 20% de hidróxido de sodio (40 ml),
se añadio hexano (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa
se extrajo con hexano (2 x 40 ml). Los extractos orgánicos reunidos
se lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato de potasio, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida, produciendo el
compuesto del título (2,3 g).
TLC (acetona/hexano/TEA=1/5/0,001) Rf 0,49, MS
(M+H) 1055.
\newpage
Intermedio
2
Una mezcla del intermedio 1 (2,3 g), MeOH (30
ml), agua (60 ml) y ácido acético (pH 5) se agitó durante 24 hr a
temperatura ambiente. Se evaporó el MeOH a presión reducida y el
residuo se extrajo con cloruro de metileno (3 x 50 ml) a pH 9,8.
Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre carbonato de
potasio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida,
produciendo el compuesto del título como una mezcla de las
9(Z)- y 9(E)-oximas. Esta mezcla se
purificó mediante cromatografía (acetato de
etilo-(n-hexano)-dietilamina
60:30:2) para obtener
\vskip1.000000\baselineskip
\underbar{9(E)-oxima
(2a)} (0,59 g)
Rf 0,647, acetato de
etilo-(n-hexano)-dietilamina
100:100:20, MS (M+H) 790,1, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 3,77 (H-8), 2,61 (H-10),
3,94 (6-OCH_{2}), 5,92
(6-OCH_{2}CH), 5,12
(6-O-CH_{2}CH=CH_{2});
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 25,3
(C-8), 32,9 (C-10), 79,2
(C-6), 65,7 (6-OCH_{2}),
136,5 (6-OCH_{2}CH), 115,5
(6-O-CH_{2}CH=CH_{2});
y
\vskip1.000000\baselineskip
\underbar{9(Z)-oxima
(2b)} (0,3 g)
Rf 0,571, acetato de
etilo-(n-hexano)-dietilamina
100:100:20, MS (M+H) 790,1, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 2,79 (H-8), 2,71 (H-10),
4,10 (6-OCH_{2}), 5,91
(6-OCH_{2}CH), 5,11
(6-O-CH_{2}CH=CH_{2});
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta: 38,6
(C-8), 34,2 (C-10), 79,3
(C-6), 65,1 (6-OCH_{2}),
136,1 (6-OCH_{2}CH), 116,0
(6-O-CH_{2}CH=CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
La
8a-aza-8a-homoeritromicina
A (1,1 g, 0,0015 mol) se disolvió en DCM (40 ml), después se añadió
anhídrido acético (1 eqv.) y se dejó durante la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se lavó con una disolución acuosa
de NaHCO3 (20 ml) y agua (20 ml). Después de la evaporación del
disolvente hasta la sequedad se obtuvo la
2'-O-acetil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (1,0 g) que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió
hasta 0-5ºC. Después se añadió piridina (0,31 ml) y
cloruro de trimetilsililo (0,33 ml) y se agitó durante 2 horas a la
misma temperatura. Tras completarse la reacción, la mezcla de
reacción se lavó con NaH_{2}PO_{4}, agua y salmuera, y se
redujo hasta la sequedad al vacío, produciendo 0,94 g del
compuesto del título. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 863.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una disolución de ácido
4-nitrofenilacético (0,25 g) en DCM (3 ml) se le
añadió trietilamina (0,130 ml), y la disolución resultante se
enfrió hasta 0ºC en un baño de agua helada bajo una atmósfera de
argón. A la disolución de reacción enfriada se le añadió cloruro de
pivaloílo (0,115 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30
min. A la mezcla de reacción se le añadió piridina (0,3 ml) y
después
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (0,25 g). La mezcla resultante se agitó durante 6 hr, durante las
cuales se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la
temperatura ambiente. La reacción se extinguió añadiendo una
disolución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), después se
añadió DCM (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml).
Los extractos de DCM reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron sobre carbonato de potasio y se concentraron al vacío. El
residuo marrón se purificó mediante una cromatografía en columna con
EtOAc-hexano-Et2N=6:2:0,02, para
obtener 290 mg de un producto espumoso marrón que se disolvió en
MeOH (15 ml) y se agitó durante la noche, y después el disolvente
se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía
(MeOH-DCM-amoniaco=5:90:0,5) para
obtener el compuesto del título (120 mg) como un sólido de
color marrón-amarillo.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 926,9.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm 8,20 (H-Ph), 7,49 (H-Ph), 5,69
(8a-CONH), 5,07 (H-1''), 4,947
(H-13), 4,71 (H-4''), 4,55
(H-1'), 4,38 (H-5''), 4,17
(H-8), 3,99 (H-3), 3,83
(H-CH_{2}Ph), 3,74 (H-5'), 3,73
(H-CH_{2}Ph), 3,68 (H-5), 3,49
(H-11), 3,31
(H-3''-OMe), 3,28
(H-2'), 3,16 (H-OMe), 2,72
(H-3'), 2,70 (H-2), 2,48
(3'-NMe2), 2,39 (H-2''a), 2,29
(H-10), 1,93 (H-14a), 1,93
(H-4), 1,91 (H-4'a), 1,66
(H-7a), 1,63 (H-2''b), 1,54
(H-7b), 1,46 (H-14b), 1,36
(H-6Me), 1,31 (H-4'b), 1,24
(H-2Me), 1,20 (H-5'Me), 1,18
(H-10Me), (H-5''Me), 1,14
(H-8Me), 1,12 (H-3''Me), 1,06
(H-4Me), 1,04 (H-12Me), 0,90
(H-15).
RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 177,2, 174,4, 169,9, 147,3, 140,8, 130,3, 123,8, 102,3, 95,4,
80,3, 79,8, 78,8, 77,4, 77,2, 74,3, 73,0, 70,8, 70,4, 67,9, 65,5,
62,8, 51,8, 49,5, 45,4, 42,9, 42,4, 42,2, 41,0, 40,8, 35,1, 23,8,
21,6, 21,6, 21,2, 17,9, 16,2, 15,0, 11,2, 9,7, 9,5
Ejemplo
2
A una disolución de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (500 mg) en DMC (5 ml) y DMF seca (7,5 ml) se le añadió ácido
3-(3-quinolil)acrílico (740 mg) y la
suspensión blanca resultante se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera
de argón. A la mezcla de reacción se le añadió hidrocloruro de EDC
(720 mg) en una porción, seguido de la adición de DMAP (75 mg). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente.
La reacción se extinguió añadiendo bicarbonato de sodio saturado (30
ml), después se añadió DCM (20 ml) y el pH de la disolución
resultante se ajustó hasta 9,5 con NaOH 2 N. La capa acuosa se
extrajo con DMC (2 x 20 ml). Los extractos de DCM reunidos se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre carbonato de potasio
y se concentraron al vacío.
El residuo marrón se disolvió en MeOH (30 ml) y
se agitó durante la noche, y después el disolvente se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
(MeOH-EA=8:2) para obtener el compuesto del
título (420 mg) como un sólido de color amarillo.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 945,1.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 9,11 (Q-2), 8,24 (Q-4), 8,12
(Q-8), 7,89 (Q-CH=CH), 7,87
(Q-5), 7,78 (Q-7), 7,61
(Q-6), 6,71 (Q-CH=CH), 5,69
(8a-CONH), 5,11 (H-1''), 4,97
(H-13), 4,85 (H-4''), 4,56
(H-1'), 4,47 (H-5''), 4,19
(H-8), 4,01 (H-3), 3,79
(H-5'), 3,71 (H-5), 3,52
(H-11), 3,37
(H-3''-OMe), 3,20
(H-2'), 3,18 (s, 6-OMe), 2,71
(H-2), 2,61 (H-3'), 2,45
(H-2''a), 2,35 (3'-NMe2), 2,27
(H-10), 1,93 (H-10), 1,93
(H-14a), 1,74 (H-4'a), 1,69
(H-7a), 1,69 (H-2''b), 1,59
(H-7b), 1,47 (H-14b), 1,38
(H-6Me), 1,29 (H-4'b), 1,24
(H-2Me), 1,23 (H-5'Me), 1,20
(H-5''Me), 1,19 (H-3''Me), 1,18
(H-10Me), 1,13 (H-12Me), 1,13
(H-8Me), 1,11 (H-4Me), 0,9
(H-15).
RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 177,1, 174,4, 166,2, 148,7, 148,6, 142,4, 136,1, 130,8, 129,5,
128,4, 127,7, 127,2(2C), 119,3, 102,7, 95,6, 80,3, 79,2,
78,8, 77,8, 77,2, 74,3, 73,1, 70,9, 70,4, 68,2, 65,5, 63,1, 51,8,
49,6, 45,6, 43,0, 42,4, 42,3, 41,0, 40,41, 39,4, 35,2, 29,4, 23,8,
21,7, 21,7, 21,5, 21,2, 17,9, 16,2, 15,1, 14,1, 11,2, 9,6, 9,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
A una disolución de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (50 mg) en DMC (1 ml) y DMF seca (1 ml) se le añadió ácido
3-(4-quinolil)acrílico (740 mg) y la
suspensión blanca resultante se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera
de argón. A la mezcla de reacción se le añadió hidrocloruro de EDC
(73 mg) en una porción, seguido de la adición de DMAP (10 mg). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente.
La reacción se extinguió añadiendo bicarbonato de sodio saturado (10
ml), después se añadió DCM (10 ml) y el pH de la disolución
resultante se ajustó hasta 9,5 con NaOH 2 N. La capa acuosa se
extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos de DCM reunidos se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre carbonato de potasio
y se concentraron al vacío. El residuo marrón se disolvió en MeOH
(15 ml) y se agitó durante la noche, y después el disolvente se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
(MeOH-EA=8:2) para obtener el compuesto del
título (30 mg) como un sólido de color amarillo.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 944,7.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 8,97 (Q-2), 8,50 (Q-CH=CH), 8,17
(Q-8), 8,16 (Q-7), 7,79
(Q-7), 7,65 (Q-6), 7,54
(Q-3), 6,67 (Q-CH=CH), 5,66
(8a-CONH), 5,12 (H-1''), 4,96
(H-13), 4,87 (H-4''), 4,55
(H-1'), 4,46 (H-5''), 4,17
(H-8), 4,02 (H-3), 3,78
(H-5'), 3,71 (H-5), 3,51
(H-11), 3,37
(H-3''-OMe), 3,23
(H-2'), 3,18 (6-OMe), 2,71
(H-2), 2,68 (H-3'), 2,46
(H-2''a), 2,37 (3'-NMe2), 2,27
(H-10), 1,93 (H-4), 1,93
(H-14a), 1,76 (H-4'a), 1,70
(H-2''b), 1,67 (H-7a), 1,56
(H-7b), 1,47 (H-14b), 1,37
(H-6Me), 1,29 (H-4'b), 1,23
(H-5'Me), 1,203 (H-2Me), 1,20
(H-3''Me), 1,20 (H-3''Me), 1,20
(H-2''Me), 1,19 (H-10Me), 1,13
(H-8Me), 1,13 (H-12Me), 1,10
(H-4Me), 0,9 (H-15).
RMN de ^{13}C NMR-spektar (125
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 177,2, 174,4, 165,8, 150,2, 148,8,
140,6, 139,7, 130,4, 129,9, 127,5, 125,9, 123,7, 123,2, 118,1,
102,5, 95,5, 80,3, 79,5, 78,9, 77,6, 77,2, 74,3, 73,2, 70,9, 70,5,
68,1, 65,5, 63,1, 51,9, 49,6, 45,6, 43,0, 42,5, 42,2, 41,1, 40,4,
35,2, 29,7, 23,9, 21,7, 21,3, 18,0, 16,2, 15,1, 11,2, 9,7, 9,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una disolución de
2'-O-acetil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (500 mg) en DMC (5 ml) y DMF seca (7,5 ml) se le añadió ácido
3-(3-quinolil)acrílico (740 mg) y la
suspensión blanca resultante se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera
de argón. A la mezcla de reacción se le añadió hidrocloruro de EDC
(720 mg) en una porción, seguido de la adición de DMAP (75 mg). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente.
La reacción se extinguió añadiendo bicarbonato de sodio saturado (30
ml), después se añadió DCM (20 ml) y el pH de la disolución
resultante se ajustó hasta 9,5 con NaOH 2 N. La capa acuosa se
extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos de DCM reunidos se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre carbonato de potasio
y se concentraron al vacío. El residuo marrón se disolvió en MeOH
(30 ml) y se agitó durante la noche, y después el disolvente se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
(MeOH-EA=8:2) para obtener el compuesto del
título (250 mg) como un sólido de color amarillo.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 930,6.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 9,101 (Q-2), 8,25 (Q-4), 8,11
(Q-8), 7,90 (Q-5), 7,89
(Q-CH=CH), 7,78 (Q-7), 7,61
(Q-6), 6,68 (Q-CH=CH), 6,06
(8a-CONH), 5,18 (H-1''), 4,94
(H-13), 4,86 (H-4''), 4,61
(H-1'), 4,45 (H-5''), 4,38
(H-3), 4,20 (H-8), 3,87
(H-5'), 3,62 (H-5), 3,52
(H-11), 3,35
(H-3''-OMe), 3,24
(H-2'), 2,68 (H-3'), 2,66
(H-2), 2,65 (s, 6-OMe), 2,43
(H-2''a), 2,41 (3'-NMe2), 2,37
(H-10), 1,94 (H-4), 1,91
(H-14a), 1,83 (H-4'a), 1,69
(H-2''b), 1,60 (H-7a), 1,53
(H-7b), 1,44 (H-14b), 1,41
(H-6Me), 1,29 (H-4'b),
1,22-1,18 (8Me, 5'Me, 5''Me, 2Me, 3''Me y 10 Me),
1,11 (H-4Me), 1,10 (12Me), 0,91
(H-15).
RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 177,4, 176,2, 165,8, 148,3, 148,3, 142,4, 141,9, 135,7, 130,5,
129,0, 128,1, 127,2, 126,2(2C), 118,9, 102,0, 94,3, 82,4,
78,9, 76,9, 76,5, 74,4, 73,6, 72,9, 70,2, 69,6, 67,8, 65,4, 62,6,
49,2, 45,3, 42,7, 42,1, 41,3, 40,2, 40,0, 34,7, 28,9, 27,4, 23,0,
21,4, 21,4, 20,9, 17,5, 15,9, 14,39, 10,9, 9,2, 8,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
5
A una disolución de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (1,0 g) en DCM (10 ml) a 0ºC, se le añadió hidrocloruro de
acetato de 3-piridilo (3,723 mmol),
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(3,723 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (1,241 mmol) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La
mezcla de reacción se lavó con agua a pH=10 (3 x 10 ml). La capa
orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}).
El disolvente entonces se eliminó al vacío para producr la
2-'acetil-2'-O-acetil-3-O-descladinosil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A bruta, que se disolvió en MeOH y se agitó durante 10 hr. Entonces
se eliminó el MeOH al vacío y el producto bruto se purificó
mediante cromatografía utilizando DCM:MeOH:amoniaco = 90:3:0,3 para
dar el compuesto del título (85 mg) como un sólido
blanco.
MS (M+H) 883,9, RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 8,51, 8,49, 7,65, 7,26 (Py), 5,85
(8a-CONH), 5,04 (H-1''), 4,92
(H-13), 4,67 (H-4''), 4,37
(H-5''), 4,49 (H-1'), 4,17
(H-8), 3,96 (H-3), 3,70
(H-5'), 3,65 (H-5), 3,62
(4''-CH2-Py), 3,49 (H-11), 3,27
(3''-OMe), 3,15 (H-2'), 3,13
(6-OMe), 2,66 (H-2), 2,52
(H-3'), 2,34 (H-2''a), 2,29
(3'-NMe2), 2,25 (H-10), 1,91
(H-4), 1,91 (H-14a), 1,68
(H-7a), 1,68 (H-4'a), 1,62
(H-2''b), 1,55 (H-7b), 1,47
(H-14b), 1,34 (6-Me), 1,31
(5''-Me), 1,18 (5'-Me), 1,18
(2-Me), 1,18 (H-4'b), 1,16
(10-Me), 1,14 (12-Me), 1,09
(8-Me), 1,06 (4-Me), 0,98
(3''-Me), 0,86 (15-Me).
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,8, 174,0, 170,0, 148,5, 148,4, 136,3, 129,0, 123,4, 102,3, 95,0,
80,1, 79,7, 78,4, 77,2, 76,7, 73,8, 72,5, 70,4, 70,0, 67,8, 62,4,
65,1, 51,4, 49,1, 45,4, 42,6, 42,6, 41,8, 40,5, 40,0, 38,0, 34,7,
28,5, 23,4, 23,4, 21,3, 21,3, 21,2, 20,9, 15,8, 14,6, 10,8, 9,2,
9,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
A una disolución de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (300 mg) en tolueno (5 ml) se le añadió isocianato de
p-nitrofenilo (2,235 mmol) a temperatura ambiente, y
la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 120 hr. La mezcla de
reacción se filtró y el disolvente se eliminó al vacío. El producto
bruto se disolvió en MeOH y se agitó durante 10 hr. Entonces se
eliminó el MeOH al vacío y el producto bruto se purificó mediante
una cromatografía utilizando DCM:MeOH:amoniaco = 90:3:0,3 para
producir el compuesto del título (85 mg) como un sólido de
color blanco-amarillo.
MS (M+H) 969,8, RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,61, 8,20 (Ph), 6,12
(8a-CONH), 5,00 (H-1''), 4,99
(H-13), 4,84 (H-2'), 4,66
(H-4''), 4,38 (H-5''), 4,52
(H-1'), 4,17 (H-8), 4,05
(H-5'), 3,90 (H-3), 3,60
(H-5), 3,60 (H-3'), 3,50
(H-11), 3,37 (3''-OMe), 3,15
(6-OMe), 2,72 (H-2), 2,47
(H-2''a), 2,42 (3'-NMe2), 2,26
(H-10), 2,12 (2'-OC=O-CH3),
1,95 (H-4), 1,95 (H-14a), 1,88
(H-4'a), 1,71 (H-2''b), 1,68
(H-7a), 1,54 (H-7b), 1,44
(H-14b), 1,38 (H-4'b), 1,35
(6-Me), 1,28 (5''-Me), 1,23
(5'-Me), 1,23 (2-Me), 1,23
(3''-Me), 1,19 (10-Me), 1,14
(12-Me), 1,10 (8-Me), 0,98
(4-Me), 0,87 (15-Me).
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
174,8, 174,6, 169,8, 152,3, 143,5, 142,8, 124,8, 117,5, 101,1, 96,4,
82,4, 79,9, 79,6, 79,0, 76,9, 73,6, 73,0, 70,7, 70,2, 67,8, 62,7,
62,6, 51,1, 49,2, 45,1, 41,8, 41,8, 41,4, 40,8, 40,2, 35,2, 31,3,
23,3, 22,4, 21,3, 20,1, 20,1, 20,1, 17,2, 15,8, 14,9, 10,5, 9,3,
9,5.
\newpage
Ejemplo
7
A una disolución de 300 mg de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (0,373 mmol) en 5 ml de tolueno se le añadió isocianato de
3-trifluorometilfenilo (2,235 mmol) a temperatura
ambiente, y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 120 hr.
La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se eliminó al vacío.
El producto bruto se disolvió en MeOH y se agitó durante 10 hr.
Entonces se eliminó el MeOH al vacío y el producto bruto se
purificó mediante una cromatografía utilizando DCM:MeOH:amoniaco =
90:3:0,3 para producir el compuesto del título (221 mg) como
un sólido de color blanco-amarillo.
MS (M+H) 994,1, RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,78, 7,59, 7,42, 7,32 (Ph), 5,83
(8a-CONH), 5,07 (H-1''), 4,97
(H-13), 4,65 (H-4''), 4,38
(H-5''), 4,48 (H-1'), 4,16
(H-8), 3,99 (H-3), 3,98
(H-5'), 3,68 (H-5), 3,50
(H-11), 3,35 (3''-OMe), 3,25
(H-2'), 3,17 (6-OMe), 2,82
(H-3'), 2,71 (H-2), 2,47
(3'-NMe2), 2,43 (H-2''a), 2,28
(H-10), 1,93 (H-4), 1,91
(H-14a), 1,72 (H-7a), 1,68
(H-2''b), 1,57 (H-7b), 1,46
(H-14b), 1,38 (6-Me), 1,25
(H-4'b), 1,23 (5''-Me), 1,23
(5'-Me), 1,23 (2-Me), 1,21
(3''-Me), 1,19 (10-Me), 1,14
(12-Me), 1,13 (8-Me), 1,09
(4-Me), 0,88 (15-Me).
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,6, 174,4, 153,0, 138,4, 131,1, 129,4, 121,5, 119,9, 115,2,
102,8, 95,7, 80,1, 78,3, 79,6, 78,8, 77,0, 74,1, 73,2, 70,7, 70,3,
68,2, 65,1, 62,9, 51,7, 49,5, 45,5, 42,7, 42,2, 41,8, 41,0, 40,2,
35,1, 29,7, 23,6, 21,6, 21,4, 21,2, 21,0, 17,7, 16,0, 15,2, 10,9,
9,5, 9,5.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
8
A una disolución de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (210 mg) en DMC (3 ml) se le añadió ácido cloroacético (123 mg) y
la disolución resultante se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de
argón. A la mezcla de reacción se le añadió HCl de EDC (250 mg) en
una porción, seguido de la adición de DMAP (10 mg). La mezcla de
reacción se agitó durante 1,5 h. La reacción se extinguió mediante
la adición de bicarbonato de sodio saturado (20 ml), y después se
añadió DCM (20 ml) a la mezcla de reacción. El pH de la disolución
resultante se ajustó hasta 9,5 con NaOH 2 N. Las capas se separaron
y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 20 ml). Los
extractos de DCM reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron sobre K_{2}CO_{3} y se concentraron al vacío.
Se disolvió el residuo marrón en MeOH (20 ml) y
se agitó durante la noche. El disolvente se concentró al vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna con
MeOH-DCM-NH_{4}OH=4:90:0,5 para
obtener el compuesto del título (150 mg) como un sólido de
color amarillo.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 839,8.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 5,65 (8a-CONH), 5,08 (H-1''),
4,93 (H-13), 4,73 (H-4''), 4,55
(H-1'), 4,37 (H-5''), 4,20
(H-8), 4,13 (AB, CH_{2}Cl), 4,07 (AB,
CH_{2}Cl), 4,00 (H-3), 3,72
(H-5'), 3,67 (H-5), 3,47
(H-11), 3,32 (H-3''OMe), 3,32
(H-2'), 3,15 (6-OMe), 2,83
(H-3'), 2,69 (H-2), 2,54
(3'-NMe2), 2,40 (H-2''a), 2,30
(H-10), 2,0-1,85
(H-4'a, H-4 y
H-14a), 1,64 (H-2''b), 1,63
(H-7a), 1,51 (H-7b), 1,46
(H-14b), 1,35 (H-6Me),
1,29-1,09 (H-4'b,
H-2Me, H-5'Me,
H-5''Me, H-3''Me,
H-10Me, H-12Me,
H-8Me), 1,04 (H-4Me), 0,89
(H-15).
RMN de ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 177,0, 173,9, 166,7, 101,7, 94,8, 80,4, 79,8, 78,4, 76,8,
76,7, 73,9, 72,6, 70,4, 70,0, 67,3, 65,2, 62,4, 51,5, 49,1, 45,1,
42,5, 42,1, 41,8, 40,6, 40,3, 40,1, 34,6, 30,1, 29,3, 23,5, 21,3,
21,1, 20,8, 20,5, 17,5, 15,8, 14,6, 10,8, 9,2, 9,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
9
A una disolución de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (1,80 g) en tolueno seco (30 ml), bajo una atmósfera de argón, se
le añadió TEA (2,90 ml) en una porción. A la mezcla de reacción se
le añadió cloruro de 3-cloropropionilo (0,63 ml)
durante varios minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h.
A la solución de reacción se le añadieron dos equivalentes más de
TEA y un equivalente de cloruro de 3-cloropropionilo
y se agitó durante 2 h más. La reacción se extinguió mediante la
adición de bicarbonato de sodio saturado (60 ml). Las capas se
separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 30 ml). Los
extractos de tolueno reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron sobre carbonato de potasio y se concentraron al vacío. El
producto bruto de la etapa anterior se disolvió en MeOH (100 ml) y
la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 2 hr. El
disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó mediante una
cromatografía de resolución rápida
(MeOH-DCM-NH4OH=5:90:0,5) para
producir el compuesto del título (1,54 g) como un sólido
blanco.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 817,5.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 6,46 (CH2=CHC(O)O), 6,14 46
(CH2=CHC(O)O), 5,90 (CH2=CHC(O)),
5,62 (8a-CONH), 5,08 (H-1''), 4,94
(H-13), 4,76 (H-4''), 4,57
(H-1'), 4,37 (H-5''), 4,15
(H-8), 4,00 (H-3), 3,68
(H-5'), 3,68 (H-5).
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 177,0, 173,9, 165,5, 131,4, 127,6, 101,8, 94,8, 79,6, 78,4,
78,3, 76,7, 76,6, 73,9, 72,6, 70,5, 70,0, 67,4, 65,1, 62,7, 51,5,
49,1, 45,1, 42,5, 42,0, 41,9, 40,6, 40,1, 34,8, 34,6, 29,6, 23,5,
21,3, 21,1, 20,7, 20,5, 17,6, 15,8, 14,6, 14,1, 10,8, 9,3, 9,1.
Preparación
10
Se formó una disolución del intermedio 5 (200
mg) en (2-aminometil)piridina (1,0 ml). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Se
añadieron DCM (30 ml) y H_{2}O (30 ml). Las capas se separaron, y
la capa de DCM se lavó con H_{2}O (2 x 20 ml), salmuera (2 x 20
ml), se secó sobre carbonato de potasio y se concentró al
vacío.
Al residuo se le añadió MeOH (20 ml) y se agitó
durante la noche. El disolvente se evaporó y el producto bruto se
purificó mediante una cromatografía de resolución rápida con
MeOH-DCM-NH_{4}OH=5:90:0,5 para
obtener
preparación 10a (70 mg)
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 924,0, y
preparación 10b
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 1032,3.
Preparación
11
A una disolución de carbonato
11,12-cíclico de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (950 mg) en DMC (10 ml) y DMF seca (13 ml) se le añadió ácido
3-(3-quinolil)acrílico (1360 mg) y la
suspensión blanca resultante se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera
de argón. A la mezcla de reacción se le añadió hidrocloruro de EDC
(140 mg) en una porción, seguido de la adición de DMAP (75 mg). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente.
La reacción se extinguió añadiendo bicarbonato de sodio saturado (50
ml), después se añadió DCM (50 ml) y el pH de la disolución
resultante se ajustó hasta 9,5 con NaOH 2 N. La capa acuosa se
extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos de DCM reunidos se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre carbonato de potasio
y se concentraron al vacío.
El residuo marrón se disolvió en MeOH (30 ml) y
se agitó durante la noche, y después el disolvente se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando
DCM:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0,3 para producir el compuesto del
título (850 mg) como un sólido de color
blanco-amarillo.
MS (M+H) 970,9, RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 9,11, 8,26, 8,12, 7,92, 7,78, 7,61 (Ql), 7,89
(4''-OCOCHCH-Ql), 6,75
(4''-OCOCHCH-Ql), 5,04
(H-1''), 4,96 (H-13), 4,87
(H-4''), 4,59 (H-1'), 4,45
(H-11), 4,42 (H-5''), 4,02
(H-3), 4,07 (H-8), 3,67
(H-5'), 3,63 (H-5), 3,38
(3''-OMe), 3,18 (6-OMe), 2,76
(H-2), 2,46 (H-2''a), 2,39
(H-10), 2,39 (3'-NMe2), 1,92
(H-4), 1,87 (H-14a), 1,85
(H-4'a), 1,85 (H-7a), 1,71
(H-2''b), 1,60 (H-14b), 1,55
(H-7b), 1,45 (12-Me), 1,36
(H-4'b), 1,35 (6-Me), 1,30
(10-Me), 1,26 (2-Me), 1,22
(5''-Me), 1,21 (5'-Me), 1,15
(8-Me), 1,15 (3''-Me), 1,01
(4-Me), 0,92 (H-15).
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,5, 169,9, 166,1, 148,7, 148,7, 148,5, 142,6, 135,9, 130,7,
128,3, 128,3, 127,5, 127,5, 126,9, 118,9, 101,0, 96,4, 85,3, 82,1,
80,9, 79,9, 78,7, 77,9, 75,9, 73,1, 68,0, 63,1, 50,9, 49,5, 45,5,
41,6, 41,8, 41,2, 40,5, 40,5, 35,3, 31,3, 22,8, 22,3, 21,5, 21,1,
17,6, 17,6, 15,1, 14,1, 11,8, 10,2, 9,9.
Ejemplo
12
A una disolución de
11-morfoliniletilcarbamato de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (138 mg) en DMC (1 ml) y DMF seca (1 ml) se le añadió ácido
3-(3-quinolil)acrílico (214 mg) y la
suspensión blanca resultante se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera
de argón. A la mezcla de reacción se le añadió hidrocloruro de EDC
(207 mg) en una porción, seguido de la adición de DMAP (27 mg). La
mezcla de reacción se agitó durante 5 días a temperatura ambiente.
La reacción se extinguió añadiendo bicarbonato de sodio saturado (20
ml), después se añadió DCM (20 ml) y el pH de la disolución
resultante se ajustó hasta 9,5 con NaOH 2 N. La capa acuosa se
extrajo con DCM (2 x 20 ml). Los extractos de DCM reunidos se
lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre carbonato de potasio
y se concentraron al vacío para producir 148 mg del derivado de
2'-O-acetilo de los compuestos
del título como un sólido de color
marrón-amarillo. MS (M+H) 1142,3.
El producto se disolvió en MeOH (30 ml) y se
agitó durante la noche, y después el disolvente se concentró al
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
(MeOH-DCM-amoniaco=5:90:0,5) para
obtener el compuesto del título (105 mg) como un sólido de
color blanco.
MS (M+H) 1100,3.
Preparación
13
Una disolución de
2'-O-acetil-6-O-metil8a-aza-8a-homoeritromicina
A (1,17 g) se disolvió en DCM (13 ml), se le añadió piridina (0,265
ml) y se calentó a reflujo. Se añadió reactivo de peryodinando de
Dess-Martin (2,8 g) en dos porciones, y la mezcla
de reacción se agitó durante 3 hr. La reacción se lavó con
Na_{2}S_{2}O_{3} saturado, bicarbonato de sodio y salmuera,
se secó sobre K_{2}CO_{3}, y el disolvente se eliminó a presión
reducida. El material bruto se dejó en MeOH durante la noche, tras
lo cual se eliminó el disolvente. El producto bruto (1,10 g) se
purificó mediante cromatografía, eluyendo con una disolución al 25%
de DCM-MeOH-amoniaco (90:9:0,5)
para producir el compuesto del título (197 mg).
MS (M+H)^{+}: 761.
Preparación
14
El intermedio 2b (0,3 g) se disolvió en acetona
(10 ml) y la disolución se enfrió hasta 0-5ºC.
Posteriormente se añadieron gota a gota disoluciones de cloruro de
p-toluensulfonilo (0,51 g) en acetona (10 ml) y
bicarbonato de sodio (0,45 g) en agua (10 ml) en una hora con
agitación. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 8 horas, se evaporó la acetona a presión reducida, y se
añadió a la disolución acuosa cloruro de metileno (10 ml), tras lo
cual se extrajo a pH 9,8. Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre carbonato de potasio, y se
evaporaron a presión reducida, produciendo el compuesto del
título (0,23 g).
Rf 0,535, acetato de
etilo-(n-hexano)-dietilamina
100:100:20, MS (M+H) 789,6, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta: 6,32 (8a-CONH), 6,06
(6-OCH_{2}CH), 5,15
(6-O-CH_{2}CH=CH_{2}a),
5,07
(6-O-CH_{2}CH=CH_{2}b),
4,98 (H-13), 4,95 (H-1''), 4,21
(H-8), 4,10 (H-5''), 4,01
(6-OCH_{2}), 4,01 (H-3),
4,48 (H-5), 4,48 (H-11), 3,31
(3''-OMe), 3,19 (H-2'), 3,03
(H-4''), 2,74 (H-2), 2,52
(H-3'), 2,39 (H-2''a), 2,34
(3'-NMe2), 2,00 (H-4), 1,95
(H-7a), 1,75 (H-14a), 1,64
(H-4'a), 1,54 (H-2''b), 1,48
(H-14b), 1,40 (6-Me), 1,30
(5''-Me), 1,26 (5'-Me), 1,25
(12-Me), 1,23 (2-Me), 1,18
(10-Me), 1,15 (8-Me), 1,13
(4-Me), 0,87 (15-Me).
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,8 (C-1), 174,5 (C-9), 137,6
(6-OCH_{2}CH), 115,7
(6-O-CH_{2}CH=CH_{2}),
103,3 (C-1'), 95,6 (C-1''), 81,4
(C-5), 80,2 (C-6), 79,9
(C-3), 78,1 (C-4''), 77,2
(C-13), 74,2 (C-12), 72,9
(C-3''), 70,9 (C-11), 70,8
(C-2'), 69,0 (C-5'), 65,9
(6-OCH_{2}), 65,7 (C-5''),
65,6 (C-3'), 49,4 (3''-OCH3), 45,6
(C-2), 42,8 (C-7), 42,2
(C-10), 41,6 (C-8), 41,5
(C-4), 40,4 (3'-NMe2), 35,4
(C-2''), 28,9 (C-4'), 29,4, 24,6,
23,5, 21,6, 21,5, 21,2, 18,1, 16,3, 10,9, 9,5 (10 x Me).
Preparación
15
A una disolución del ejemplo 14 (0,2 g) en
acetonitrilo (10 ml) se le añadió acetato de paladio (0,017 g) y
tri-(O-tolil)fosfina (0,046 g). La mezcla se
desgasificó burbujeando N_{2} a través de ella durante 30 minutos
y después se añadió 3-bromoquinoleína (0,102 ml) y
trietilamina (0,106 ml). La mezcla de reacción se selló en un tubo
bajo una atmósfera de nitrógeno, se calentó a 50ºC durante 2 hrs y a
90ºC durante 3 días. El disolvente se eliminó y el producto bruto
se purificó mediante cromatografía con
EA-(n-hexano)-dietilamina (60:30:2)
para producir el compuesto del título (0,038 g).
Rf 0,26, acetato de
etilo-(n-hexano)-dietilamina
(100:100:20).
MS (M+H)^{+} 916,8.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 9,03, 8,18,
8,06, 7,84, 7,65, 7,52
(6-O-CH_{2}-CH=CH-Q),
6,68
(6-O-CH_{2}-CH=CH-Q),
6,45 (8a-NH), 6,32
(6-O-CH_{2}-CH=CH-Q), 3,97
(6-O-CH_{2}-CH=CH-Q).
RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta: 149,6,
147,5, 132,5, 129,8, 129,1, 129,0, 128,0, 126,7
(6-O-CH_{2}-CH=CH-Q),
128,4
(6-O-CH_{2}-CH=CH-Q),
129,8 (6-O-CH_{2}-CH=CH-Q), 79,6
(C-6), 64,2
(6-O-CH_{2}-CH=CH-Q).
Preparación
16
Una disolución de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (300 mg) en DMF seca (3 ml) y THF seco (0,6 ml) se enfrió hasta
0ºC bajo una atmósfera de argón. A la disolución de reacción se le
añadió 1,1'-carbonildiimidazol (480 mg) en una
porción, seguido de la adición en porciones de una suspensión oleosa
al 60% de NaH (71 mg). La mezcla resultante se agitó bajo una
atmósfera de argón a 0ºC durante 1 h y después se extinguió con agua
(30 ml). El sólido se filtró y se secó para producir el
compuesto del título (304 mg) como un sólido blanco.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 925,9.
Preparación
17
Una disolución del ejemplo 11 (250 mg) y
bencilamina (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr.
La mezcla de reacción entonces se suspendió en 30-50
ml de DCM y se lavó con agua a pH=7 (5 x 50 ml). La capa orgánica
se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El
disolvente entonces se eliminó al vacío para producir un producto
bruto que entonces se purificó mediante cromatografía utilizando
DCM:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0,3 para producir el compuesto del
título (189 mg) como un sólido de color
blanco-amarillo.
Utilizando el mismo método general descrito
anteriormente para obtener el compuesto 17 se prepararon los
siguientes compuestos.
Preparación
18
El ejemplo 11 (250 mg) se hizo reaccionar con 1
ml de 4-fenilbutilamina para producir el
compuesto del título (98 mg).
MS (M+H) 1268,9.
Ejemplo
19
El ejemplo 11 (250 mg) se hizo reaccionar con 1
ml de 2-(aminometil)piridina para producir el compuesto
del título (137 mg).
MS (M+H) 1187,2.
Preparación
20
Una disolución de
11,12-ciclocarbonato de
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (150 mg) en alilamina (2 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. La mezcla de reacción entonces se suspendió en 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua a pH=7 (5 x 50 ml). La capa
orgánica se lavó con salmuera (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}).
El disolvente entonces se eliminó al vacío para producir un producto
bruto que entonces se purificó mediante cromatografía utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH:NH_{4}OH = 90:3:0,3 para producir el
compuesto del título (104 mg) como un sólido de color
blanco-amarillo.
MS (M+H) 846,7, RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 5,86 (CH2=CH-), 5,18 (CH2=CH-),
5,00 (H-1''), 4,97 (H-13), 4,44
(H-1'), 4,21 (H-11), 4,03
(H-5''), 4,27 (H-3), 4,20
(H-8), 3,84 (CH2=CH-CH2-),
3,81 (H-10), 3,75 (H-5), 3,50
(H-5'), 3,33 (3''-OMe), 3,19
(H-2'), 3,28 (6-OMe), 3,02
(H-4''), 2,75 (H-2), 2,53
(H-3'), 2,44 (H-2''a), 2,33
(3'-NMe2), 2,02 (H-4), 1,78
(H-14a), 1,70 (H-4'a), 1,55
(H-7b), 1,53 (H-14b), 1,52
(H-2''b), 1,37 (6-Me), 1,34
(8-Me), 1,29 (5''-Me), 1,28
(10-Me), 1,24 (12-Me), 1,24
(3''-Me), 1,23 (5'-Me), 1,21
(2-Me), 1,21 (H-4'b), 1,04
(4-Me), 0,87 (15-Me).
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
175,4, 173,5, 171,0, 134,1, 115,6, 102,7, 96,5, 79,6, 78,6, 78,5,
77,7, 77,7, 77,6, 75,3, 72,4, 70,3, 68,6, 65,7, 65,2, 60,6, 50,5,
49,1, 45,7, 43,2, 42,8, 42,6, 41,4, 39,4, 34,7, 28,6, 22,4, 21,8,
21,1, 20,8, 20,8, 17,8, 16,5, 14,8, 13,8, 10,9, 10,8.
Utilizando el mismo método general descrito
anteriormente para obtener el compuesto 17 se prepararon los
siguientes compuestos.
Preparación
21
Se hizo reaccionar el
11,12-ciclocarbonato de
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (80 mg) con 1 ml de bencilamina para producir el compuesto del
título (73 mg).
MS (M+H) 896,9.
Preparación
22
Se hizo reaccionar el
11,12-ciclocarbonato de
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (80 mg) con 1 ml de isobutilamina para producir el compuesto
del título (69 mg).
MS (M+H) 862,9, RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 5,03 (11-OCONH), 5,01
(H-1''), 4,84 (H-11), 4,75
(H-13), 4,44 (H-1'), 4,31
(H-3), 4,07 (H-5''), 3,84
(H-8), 3,81 (H-5), 3,50
(H-5'), 3,34 (3''-OMe), 3,30
(6-OMe), 3,18 (H-2'), 3,06
((CH_{3})_{2}CHCH_{a2}-), 3,02
(H-4''), 2,98
((CH_{3})_{2}CHCH_{b2}-), 2,74
(H-2), 2,74 (H-10), 2,51
(H-3'), 2,43 (H-2''a), 2,32
(3'-NMe2), 2,08 (H-4), 1,80
(H-14a), 1,79
((CH_{3})_{2}CHCH_{2}-), 1,72
(H-4'a), 1,70 (H-7a), 1,63
(H-7b), 1,56 (H-2''b), 1,52
(H-14b), 1,38 (6-Me), 1,29
(8-Me), 1,29 (5''-Me), 1,26
(H-4'b), 1,24 (2-Me), 1,24
(5'-Me), 1,23 (12-Me), 1,23
(3''-Me), 1,18 (10-Me), 1,18
(4-Me), 0,92
((CH_{3})_{2}CHCH_{2}-), 0,87
(H-15).
RMN de ^{13}C (75 MHz, CDCl_{3}) \delta:
176,1, 174,3, 156,2, 103,6, 97,3, 80,5, 79,3, 79,3, 78,5, 78,1,
77,5, 76,1, 73,2, 71,1, 69,5, 66,0, 65,9, 51,2, 49,9, 49,0, 46,6,
44,1, 43,7, 43,5, 42,3, 40,7, 35,6, 29,2, 23,2, 22,5, 22,0, 21,7,
21,5, 20,3, 18,6, 15,6, 14,5, 11,6
Preparación
23
Se hizo reaccionar el
11,12-ciclocarbonato de
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (80 mg) con 1 ml de 2-(aminometil)piridina para producir
el compuesto del título (21 mg).
MS (M+H) 897,9.
Preparación
24
Se hizo reaccionar el
11,12-ciclocarbonato de
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (80 mg) con 1 ml de
N-(2-aminoetil)morfolina para producir el
compuesto del título (61 mg).
MS (M+H) 920,1.
Ejemplo
25
A una disolución de
2'-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (100 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y DMF (1 ml) se le añadió
ácido 3-(4-quinolil)butanoico (130 mg) y se
enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de argón mediante la aplicación
de un baño de agua helada externo. A la disolución de reacción se le
añadió HCl de EDC (119 mg) en una porción, seguido de DMAP (15 mg).
La mezcla resultante se agitó durante 24 h. La reacción se
extinguió añadiendo bicarbonato de sodio saturado (20 ml), después
se añadió diclorometano (20 ml) y el pH de la disolución resultante
se ajustó a 9,5 con NaOH 2 N. La capa acuosa se extrajo con
diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos de diclorometano reunidos
se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre carbonato de
potasio y se concentraron al vacío. El residuo marrón se disolvió en
metanol (50 ml) y se agitó durante la noche, y después el
disolvente se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía (metanol-EtOAc=2:8) para obtener el
compuesto del título (28 mg) como un sólido de color
amarillo.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 960.
Preparación
26
A una disolución del ejemplo 4 (40 mg) en
N-(2-etilamino)morfolina (0,5 ml) que se
había agitado a temperatura ambiente durante dos días se le
añadieron CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y H_{2}O (30 ml). Las capas se
separaron, y la capa de diclorometano se lavó con H_{2}O (2 x 20
ml), salmuera (20 x 20 ml), se secó sobre K_{2}CO_{3} y se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice empleando
MeOH-CH_{2}Cl_{2}-NH_{4}OH=5:90:0,5
para obtener el compuesto del título (18 mg) como un sólido
de color amarillo. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 1060.
Preparación
27
A una disolución de
2'-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (90 mg) en CH_{2}Cl_{2} (0,8 ml) y DMF (0,8 ml) se le añadió
ácido 3--quinolincarboxílico (95 mg, 0,55 mmol) y después se enfrió
hasta 0ºC bajo una atmósfera de argón mediante la aplicación de un
baño de agua helada externo. A la disolución de reacción se le
añadió HCl de EDC (106 mg) en una porción, seguido de la adición de
DMAP (14 mg). La mezcla resultante se agitó durante 24 h. La
reacción se extinguió añadiendo bicarbonato de sodio saturado (20
ml), después se añadió diclorometano (20 ml) y el pH de la
disolución resultante se ajustó a 9,5 con NaOH 2 N. La capa acuosa
se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos de
diclorometano reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron
sobre carbonato de potasio y se concentraron al vacío. El residuo
marrón se disolvió en metanol (50 ml) y se agitó durante la noche,
y después el disolvente se concentró al vacío. El residuo se
purificó mediante gel de sílice empleando
MeOH-CH_{2}Cl_{2}-NH_{4}OH=5:90:0,5
para obtener el compuesto del título (88 mg) como un polvo
de color blanco.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 918.
Preparación
28
A una disolución de ácido
4-pentenoico (0,90 ml) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) se
le añadió Et_{3}N (0,259 ml), y la disolución resultante se
enfrió hasta 0ºC en un baño de agua helada bajo una atmósfera de
argón. Entonces se añadió cloruro de pivaloílo (0,220 ml) y la
mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se añadió piridina (0,3
ml),
2'-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (300 mg) y DMAP (13 mg). La mezcla resultante se agitó durante 4
hr, durante las cuales se dejó que la mezcla de reacción se
calentase hasta la temperatura ambiente. En ese momento un análisis
mediante TLC
(MeOH-CH_{2}Cl_{2}-NH_{4}OH=9:90:0,5)
de la mezcla de reacción reveló la presencia del macrólido de
partida. Otra cantidad de anhídrido mixto del ácido
4-pentenoico (0,63 ml) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml),
Et3N (0,086 ml) y cloruro de pivaloílo (0,073 ml) se preparó y se
añadió a la mezcla de reacción a 0ºC, y se agitó durante 4 h más.
La reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO_{3}
saturado (20 ml), después se añadió a la mezcla de reacción
CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se separaron las capas y la capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos de
CH_{2}Cl_{2} reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron sobre K_{2}CO_{3} y se concentraron al vacío. El
residuo sólido blanco se disolvió en metanol (70 ml) y se agitó
durante la noche, y después el disolvente se concentró al vacío.
El residuo se purificó mediante gel de sílice empleando
MeOH-CH_{2}Cl_{2}-NH_{4}OH=5:90:0,5
para obtener el compuesto del título (263 mg) como un polvo
de color blanco.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 845.
Ejemplo
29
Una disolución de
4''-O-(3-pentenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (200 mg, 0,24 mmol) en 3 ml de DMF se desoxigenó con argón
durante 30 minutos a temperatura ambiente. A la disolución de
reacción se le añadió 3-bromoquinoleína (0,096 ml,
0,71 mmol), trietilamina (0,164 ml, 1,20 mmol),
Pd(OAc)_{2} (11 mg, 0,05 mmol) y
tri-o-tolilfosfina (30 mg, 0,10 mmol). La mezcla entonces se
calentó a 80ºC durante 18 h. A la mezcla de reacción se le añadió
H_{2}O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa
orgánica se extrajo con salmuera (50 ml), se secó sobre
K_{2}CO_{3} y se concentró al vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice empleando
EtOH:MeOH=7:3 para obtener el compuesto del título (60 mg)
como un sólido de color blanco.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 972.
Ejemplo
30
A una disolución de
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (50 mg) en tolueno (1,5 ml) y DMF (0,02 ml) se le añadió ácido
4-(3-quinolil)-3-butenoico
(42 mg) y después se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de argón
mediante la aplicación de un baño de agua helada externo. A la
mezcla de reacción se le añadió DPTC (42 mg) en una porción,
seguido de la adición de DMAP (7 mg). La mezcla resultante se agitó
durante 24 h. La reacción se extinguió mediante la adición de
NaHCO_{3} saturado (20 ml), después a la mezcla de reacción se le
añadió CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se separaron las capas y la capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos
de CH_{2}Cl_{2} reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron sobre K2CO3 y se concentraron al vacío. El residuo marrón
se disolvió en metanol (30 ml) y se agitó durante la noche, y
después el disolvente se concentró al vacío. El residuo se
purificó mediante gel de sílice empleando EtOAc:MeOH=7:3 para
obtener el compuesto del título (27 mg) como un polvo de
color blanco. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 972.
Ejemplo
31
A una disolución de ácido
(3-quinolin)-3-butenoico
(132 g) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y DMF (0,1 ml) se le añadió
Et_{3}N (0,088 ml), y la disolución resultante se enfrió hasta 0ºC
en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Entonces se
añadió cloruro de pivaloílo (0,076 ml) y la mezcla resultante se
agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se le añadió piridina
(0,3 ml) y después
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (70 mg) y después DMAP (10 mg). La mezcla resultante se agitó
durante 24 hr, durante las cuales se dejó que la mezcla de reacción
se calentase hasta la temperatura ambiente. La reacción se extinguió
mediante la adición de NaHCO_{3} saturado (20 ml), después se
añadió a la mezcla de reacción CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se
separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2 x 20 ml). Los extractos de CH_{2}Cl_{2} reunidos se lavaron
con salmuera (20 ml), se secaron sobre K_{2}CO_{3} y se
concentraron al vacío. El residuo marrón se disolvió en metanol (30
ml) y se agitó durante la noche, y después el disolvente se
concentró al vacío. El residuo se purificó mediante gel de sílice
empleando EtOAc:MeOH=7:3 para obtener el compuesto del
título (38 mg) como un sólido de color blanco.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 958.
Ejemplo
32
A una disolución de ácido
5-(3-quinolin)pentanoico (0,141 g) en
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió Et_{3}N (0,088 ml), y la
disolución resultante se enfrió hasta 0ºC en un baño de agua helada
bajo una atmósfera de argón. Entonces se añadió cloruro de
pivaloílo (0,076 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min.
A la mezcla de reacción se le añadió piridina (0,2 ml) y después
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (100 mg) y después DMAP (14 mg). La mezcla resultante se agitó
durante 24 hr, durante las cuales se dejó que la mezcla de reacción
se calentase hasta la temperatura ambiente. En ese momento un
análisis mediante TLC
(MeOH-CH_{2}Cl_{2}-NH_{4}OH=9:90:0,5)
de la mezcla de reacción reveló la ausencia del macrólido de
partida. La reacción se extinguió mediante la adición de
NaHCO_{3} saturado (20 ml), después se añadió a la mezcla de
reacción CH_{2}Cl_{2} (30 ml), se separaron las capas y la capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 ml). Los extractos de
CH_{2}Cl_{2} reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron sobre K_{2}CO_{3} y se concentraron al vacío. El
residuo marrón se disolvió en metanol (30 ml) y se agitó durante la
noche, y después el disolvente se concentró al vacío. El residuo
se purificó mediante gel de sílice empleando EtOAc:MeOH=7:3 para
obtener el compuesto del título (22 mg) como un sólido de
color blanco.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 974.
Preparación
32b
A una disolución de ácido
3(2,3-dihidro-1,3-benzotiazol-2-il)propanoico
(30 mg) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió Et_{3}N (0,023
ml), y la disolución resultante se enfrió hasta 0ºC en un baño de
agua helada bajo una atmósfera de argón. A la disolución de
reacción se le añadió cloruro de pivaloílo (0,02 ml, 0,16 mmol) y
la mezcla resultante se agitó durante 30 min. A la mezcla de
reacción se le añadió piridina (0,05 ml) y después
6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (30 mg). La mezcla resultante se agitó durante 24 hr, durante las
cuales se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la
temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición
de NaHCO_{3} saturado (20 ml), después se añadió a la mezcla de
reacción CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se separaron las capas y la capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Los extractos
de CH_{2}Cl_{2} reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se
secaron sobre K_{2}CO_{3} y se concentraron al vacío. El
residuo marrón se disolvió en metanol (30 ml) y se agitó durante la
noche, y después el disolvente se concentró al vacío. El residuo
se purificó mediante gel de sílice empleando EtOAc:MeOH=7:3 para
obtener el compuesto del título (4 mg) como un sólido de
color marrón. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 952.
Preparación
33
A una disolución de
4''-O-propenoil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
(100 mg) en CH_{3}CN (2,0 ml) se le añadió
4-(3-quinolil)-1-butanol
(70 mg) y DBU (0,1 ml). Esta mezcla se calentó a 80ºC durante 24 h.
En ese momento se añadió más cantidad de DBU (0,1 ml) y se agitó
durante 24 h más. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó
en una columna SPE (2,0 SiO2, gradiente discontinuo SPE comenzando
con EtOAc y procediendo hasta MeOH al 30% en EtOAc). Mediante este
sistema se elimina el exceso de reactivos de quinoleína. El
macrólido se purificó mediante gel de sílice empleando
EtOAc:MeOH=7:3 para obtener el compuesto del título (22 mg) como un
sólido de color blanco. MS (ES) m/z: [MH]^{+} 1002.
Preparación
34
Una disolución de
2'-O-acetil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (300 mg) en DMF seca (3 ml) y THF seco (0,6 ml) se enfrió hasta
0ºC en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. A la
disolución de reacción se le añadió
1,1'-carbonilimidazol (480 mg) en una porción,
seguido de la adición discontinua de una suspensión en aceite de
NaH al 60% (71 mg). La mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera
de argón a 0ºC durante 1 h. En ese momento un análisis mediante TLC
de la mezcla de reacción reveló la conversión completa del material
de partida en un nuevo producto. La reacción se extinguió mediante
la adición gota a gota de agua fría (30 ml), durante lo cual el
compuesto precipita. El sólido precipitado se filtró y se secó para
producir el compuesto del título (304 mg) como un sólido de
color blanco.
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 925,9.
Preparación
35
Preparación
36
Se preparó una disolución de
11,12-carbonato de
2'-O-acetil-4''-O-imidazolcarbonil-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (200 mg) en (2-aminometil)piridina (1,0
ml). La mezcla resultante se agitó expuesta a la atmósfera a
temperatura ambiente durante 3 h. En ese momento una TLC indicó la
convención completa del material de partida en un(unos)
nuevo(s) producto(s). A la mezcla de reacción se le
añadió CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y H_{2}O (30 ml). Las capas se
separaron, y la capa de diclorometano se lavó con H_{2}O (2 x 20
ml), salmuera (20 ml), salmuera (20 ml), se secó sobre
K_{2}CO_{3} y se concentró al vacío.
Al residuo se le añadió MeOH (20 ml) y se agitó
durante la noche. El disolvente se evaporó y el producto bruto se
purificó por cromatografía de resolución rápida sobre gel de sílice
usando
MeOH-CH_{2}Cl_{2}-NH_{4}OH =
5:90:0,5. El tratamiento de la primera fracción de la cromatografía
produjo la preparación 35 (70 mg).
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 924,0.
Continuando con la elución de la columna de
cromatografía se produjo la preparación 36 (30 mg).
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 1032,3.
Ejemplo
37
Preparación
38
A una disolución del ejemplo 2 en EtOH (8 ml) se
añadió tampón AcOH-AcONa (pH 5) gota a gota hasta un
valor de pH de 6,5. Después se añadió catalizador Pd/C al 10%
(0,025 g) y la mezcla se agitó bajo una presión de hidrógeno de 1,4
x 10^{5} Pa durante 4 hr. El catalizador se eliminó mediante
filtración, y el filtrado se evaporó a presión reducida. Al residuo
obtenido se le añadió H_{2}O (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y
se realizó una extracción a pH 6. El extracto orgánico se secó y se
evaporó para producir una mezcla de los dos compuestos del título
(0,054 g).
Una purificación mediante cromatografía en
columna (sílice;
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH
90:9:0,5) produjo el ejemplo 37 [Rf = 0,81, MS (M+H) 950] y
la preparación 38 [Rf = 0,69, MS (M+H) 946], TLC:
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH
90:9:1,5.
Preparación
39
A una disolución de ácido
4-pentenoico (2,5 ml) en 20 ml se le añadió
Et_{3}N (0,7 ml, 5 eqv.) y la mezcla resultante se enfrió hasta
0ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió cloruro de pivaloílo (0,6
ml) a la disolución, se agitó durante 30 min más y después se
añadió piridina (0,8 ml) y DMP (0,08 g) a la mezcla de reacción.
Después de esto se añadió gota a gota
2'-O-acetil-6-OH-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (0,5 g) en 30 min y después piridina (10 ml). Se añadió agua (30
ml) a la mezcla y se extrajo a pH 4 y 9. El extracto orgánico a pH 4
produjo, después de la evaporación del disolvente, un residuo
oleoso (2,84 g), que se disolvió en MeOH (110 ml), y se agitó
durante 30 hr. Después el metanol se eliminó a presión reducida,
produciendo un residuo oleoso (2,71 g). El producto bruto se
purificó mediante una cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH
=90:90:0,5) para producir el compuesto del título (0,125
g).
MS (ES) m/z: [MH]^{+} 845.
Ejemplo
40
El ejemplo 39 (0,125 g) se disolvió en DMF (1,5
ml), después se añadió acetato de paladio(II) (2,4 mg) y
tri-o-tolilfosfina (6,4 mg) y la
mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón durante 20 min. A la
disolución se le añadió 3-bromoquinoleína (0,022
ml) y TEA (0,029 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC
durante 38 hr. Una extracción con EtOAc y una evaporación
produjeron el producto bruto (0,156 g), que tras una purificación
mediante cromatografía en columna con
EtOAc-n-C_{6}H_{12}-DEA=100:100:20,
produjo el compuesto del título. MS (M+H) 958.
Ejemplo
41
El intermedio 3 (0,9 g) y
t-butilcarbonato de
cis-3-(3-quinolil)propenilo (0,630 g)
se cargaron en un matraz de evaporador rotatorio de 50 ml. Se cargó
tolueno (18 ml) para disolver los sólidos. El disolvente se eliminó
al vacío, el residuo se disolvió de nuevo en tolueno (18 ml) y el
disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en tolueno
(25 ml) y se eliminaron aproximadamente 7 ml de disolvente al vacío.
La disolución residual se transfirió a un matraz de fondo redondo
de tres bocas y se desoxigenó con argón. Se cargaron
Pd_{2}(dba)_{3} (40 mg) y dppb (37 mg) en la
disolución y se calentó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se
eliminó en el evaporador rotatorio, el residuo se disolvió en
metanol en 200 ml, se acidificó con ácido fórmico hasta pH 5 y se
dejó durante la noche. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se
separó mediante cromatografía en columna con
CHCl_{3}-MeOH-amoniaco concentrado
(6:1:0,1) para proporcionar el compuesto del título (0,35 g). MS
(M+H) 917.
Preparación
42
A una disolución de ácido
4-nitrofenilacético (0,35 g) en CH_{2}Cl_{2} (15
ml) se le añadió Et3N (0,26 ml) y la mezcla resultante se enfrió
hasta 0ºC bajo una atmósfera de argón. Se añadió cloruro de
pivaloílo (0,23 ml) a la disolución, se agitó durante 30 min más y
después se añadió piridina (4,0 ml) a la mezcla de reacción. La
2'-O-acetil-11-O-[3-(3-quinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A preparada con anhídrido acético en el ejemplo 41 (0,35 g) en DCM
(5 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 15 min. La mezcla de
reacción se agitó durante 20 hr bajo una atmósfera de argón. Se
añadió agua (30 ml) a la mezcla y se extrajo a pH 4 y 9. El
extracto orgánico a pH 4 produjo, después de la evaporación del
disolvente, un residuo oleoso (0,97 g), que se disolvió en 100 ml
de metanol y se dejó 12 horas a temperatura ambiente. La evaporación
de la mezcla de reacción produjo un residuo en forma de una
suspensión. Una purificación mediante cromatografía en columna
(CH_{2}CI_{2}-MeOH-NH_{4}OH
=90:9:1,5) produjo el compuesto del título (0,14 g). MS (M+H)
1080.
Preparación
43
El ejemplo 41 se disolvió en MeOH (20ml) and
0,042 ml de anhídrido acético. La mezcla de reacción se agitó
durante 12 hr a temperatura ambiente, después se disolvió en DCM (8
ml), después se añadió NaHCO_{3} (0,30 g) y piridina (0,06 ml). A
la mezcla de reacción se le añadió reactivo de peryodinano de
Dess-Martin (0,840 g) de forma discontinua durante
5 hr y la mezcla se agitó durante 20 hr. Una extracción con DCM
produjo la
11-O-[3-(3-quinolil)-2-propenil]-2'-acetil-4''-oxo-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (0,25 g), que después de una desprotección en MeOH (50 ml) a
temperatura ambiente durante la noche, produjo 0,220 g del compuesto
del título. El producto bruto se purificó mediante una
cromatografía en columna
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{4}OH
=90:9:1,5) para producir el compuesto del título (0,075 g). MS
(M+H) 915.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Preparación
44
El ejemplo 41 se disolvió en MeOH (20 ml) -
(0,042 ml de anhídrido acético, 12 hr a temperatura ambiente),
entonces se trató con cloruro de 3-cloropropionilo
(0,070 ml) en tolueno seco (5 ml), y se añadió TEA (0,26 ml) en una
porción. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 hr. La reacción
se extinguió mediante la adición de 15 ml de bicarbonato de sodio
saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con
tolueno (10 ml). Los extractos de tolueno reunidos se lavaron con
salmuera (20 ml), se secaron sobre carbonato de potasio y se
concentraron al vacío. El producto bruto de la etapa anterior se
desprotegió disolviendo en MeOH (60 ml) y agitando a temperatura
ambiente durante 24 hr. El disolvente se evaporó para producir el
compuesto del título (0,25 g). MS (M+H) 971.
Preparación
44A
Se suspendieron 3,76 g de mezcla de las
9(E)- y 9(Z)-oximas de
6-O-etileritromicina y 5,69 g of
NaHCO_{3} en 230 ml de una mezcla de acetona:agua = 1:1, y se
enfriaron hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 6,46 g
de cloruro de p-toluensulfonilo en 55 ml de acetona a lo
largo de un periodo de 30 minutos, y la suspensión se agitó durante
15 horas, permitiendo que se calentase hasta la temperatura
ambiente. Se evaporó la acetona a presión reducida, se añadieron
100 ml de DCM y 100 ml de agua, el pH se ajustó a 9,5 con NaOH 2 M,
la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3}
y se evaporó. El residuo se purificó en una columna de gel de
sílice con un sistema de EA:n-hexano:dietilamina =
600:300:20 produciendo el compuesto del título (0,835
g).
MS (ES+) 777,5 [MH]^{+}.
Preparación
45
El ejemplo 44 (735 mg) se disolvió en 20 ml de
DCM a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO_{3} (358 mg) y
anhídrido acético (98,4 \mul) y la suspensión se agitó a
temperatura ambiente durante 20 horas. Se añadieron 20 ml de una
disolución saturada de NaHCO_{3}, se lavó la capa acuosa con DCM
(2 x 10 ml), se lavó la capa orgánica con 20 ml de salmuera, se
secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a presión reducida,
produciendo el compuesto del título (661 mg).
MS (ES+) 819,7 [MH]^{+}.
Preparación
46
Se disolvieron ácido
(4-nitrofenil)acético (110 mg) y trietilamina
(85,5 \mul) en 5 ml de DCM, se enfrió hasta 0ºC en N_{2}, se
añadió cloruro de pivaloílo (75,2 \mul) y la mezcla se agitó
durante 30 minutos. Después de esto se añadió piridina (108
\mul), seguido de la adición del ejemplo 45 (100 mg) en DCM (5 ml)
y DMAP (15 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a
temperatura ambiente y se añadieron más cantidades de ácido
4-nitrofenilacético (110 mg), TEA (85,5 \mul) y
cloruro de pivaloílo (75,2 \mul). Después de 20 horas de
agitación, la reacción se extinguió mediante la adición de
NaHCO_{3} saturado, la capa acuosa se lavó con DCM, la capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se
evaporó, produciendo el compuesto del título (128 mg).
MS (ES+) 982,6 [MH]^{+}.
Ejemplo
47
El ejemplo 46 (148 mg) se disolvió en MeOH (10
ml) y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción, después de la
evaporación del disolvente, se purificó en una columna de gel de
sílice con un sistema de DCM:metanol:amoniaco acuoso = 90:9:0,5,
produciendo el compuesto del título (55 mg). MS (ES+) 940,4
[MH]^{+}.
Preparación
48
El ejemplo 45 (100 mg) y el ácido
3-(3-quinolil)propenoílico (146 mg) se
disolvieron en 6 ml de una mezcla de DCM:DMF = 1:1 y se enfriaron
hasta 0ºC en N_{2}. Después de esto, se añadieron
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(140,4 mg) y 15 mg de dimetilaminopiridina (15 mg), y la mezcla de
reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se
añadió más
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(70 mg) y se agitó durante 4 horas. La reacción se extinguió
mediante la adición de NaHCO_{3} saturado, la capa orgánica se
lavó con salmuera y se evaporó, produciendo el compuesto del
título (119 mg).
MS (ES+) 1000,6 [MH]^{+}.
Ejemplo
49
Se disolvieron 119 mg del ejemplo 48 en MeOH (5
ml) y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó en
una columna de gel de sílice con un sistema de
diclorometano:metanol:amoniaco acuoso = 90:9:0,5, produciendo el
compuesto del título (44 mg).
MS (ES+) 958,5 [MH]^{+}.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación
50
El intermedio 2 (4,25 g) y NaHCO_{3} (6,34 g)
se suspendieron en 250 ml de una mezcla de acetona:agua = 1:1, y se
enfriaron hasta 0ºC. Se añadió gota a gota una disolución de 7,19 g
de cloruro de p-toluensulfonilo en 55 ml de acetona
a lo largo de un periodo de 30 minutos, y la suspensión se agitó
durante 15 horas, permitiendo que se calentase hasta la temperatura
ambiente. Se evaporó la acetona a presión reducida, se añadieron 100
ml de DCM y 100 ml de agua, el pH se ajustó a 9,5 con NaOH 2 M, la
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3} y
se evaporó. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice
con un sistema de acetato de
etilo:n-hexano:dietilamina = 600:300:20, produciendo
el compuesto del título (2,36 g).
MS (ES+) 789,4 [MH]^{+}.
Preparación
51
El ejemplo 50 (2,3 g) se disolvió en MeOH (40
ml) a pH 5-5,5, se añadieron 0,82 g de Pd al 10%/C y
la mezcla se hidrogenó a una presión de 20 bares durante 20 horas.
El metanol se evaporó, se añadieron DCM (50 ml) y agua (50 ml), el
pH se ajustó a 9,5 utilizando NaOH 1 M, la capa acuosa se lavó con
10 ml de DCM, la capa orgánica se lavó con 50 ml de salmuera, se
secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó a presión reducida,
produciendo el compuesto del título (1,84 g).
MS (ES+) 792,0 [MH]^{+}.
Preparación
52
El ejemplo 51 (390 mg) se disolvió en 20 ml de
diclorometano a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO_{3} y
anhídrido acético, y la suspensión se agitó a temperatura ambiente
durante 20 horas. Se añadieron 20 ml de una disolución saturada de
NaHCO_{3}, se lavó la capa acuosa con diclorometano (2 x 10 ml),
se lavó la capa orgánica con 20 ml de salmuera, se secó sobre
K_{2}CO_{3} y se evaporó a presión reducida, produciendo el
compuesto del título (372 mg).
MS (ES+) 833,4 [MH]^{+}.
Preparación
53
Se disolvieron ácido
(4-nitrofenil)acético (100 mg) y trietilamina
(84 \mul) en 5 ml de diclorometano, se enfrió hasta 0ºC en
N_{2}, se añadió cloruro de pivaloílo (74 \mul) y la mezcla se
agitó durante 30 minutos. Después de esto se añadió piridina (106
\mul), seguido de la adición del ejemplo 52 (100 mg) en
diclorometano (5 ml) y dimetilaminopiridina (15 mg). La mezcla de
reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se
añadieron más cantidades de ácido
4-nitrofenilacético (100 mg), TEA (84 \mul) y
cloruro de pivaloílo (74 \mul). Después de 20 horas de agitación,
la reacción se extinguió mediante la adición de NaHCO_{3}
saturado, la capa acuosa se lavó con diclorometano, la capa orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre K_{2}CO_{3} y se evaporó,
produciendo el compuesto del título (118 mg).
MS (ES+) 996,6 [MH]^{+}.
Preparación
54
El ejemplo 53 (118 mg) se disolvió en MeOH (...
ml) y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó en
una columna de gel de sílice con un sistema de diclorometano:
metanol: amoniaco acuoso = 90: 9:0,5, produciendo el compuesto
del título (41 mg).
MS (ES+) 954,6 [MH]^{+}.
Preparación
55
El ejemplo 52 (96 mg) y el ácido
3-(3-quinolil)acriloílico (137 mg) se
disolvieron en 6 ml de una mezcla de
diclorometano:N,N,-dimetilformamida = 1:1 y se enfrió hasta 0ºC en
N_{2}. Después de esto, se añadieron
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(133 mg) y 15 mg de dimetilaminopiridina (15 mg), y la mezcla de
reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió
más
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(66 mg) y se agitó durante 4 horas. La reacción se extinguió
mediante la adición de NaHCO_{3} saturado, la capa orgánica se
lavó con salmuera y se evaporó, produciendo el compuesto del
título (102 mg).
MS (ES+) 1014,6 [MH]^{+}.
Preparación
56
El ejemplo 55 (102 mg) se disolvió en MeOH (10
ml) y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó en
una columna de gel de sílice con un sistema de diclorometano:
metanol: amoniaco acuoso = 90: 9:0,5, produciendo el compuesto
del título (21 mg).
MS (ES+) 972,5 [MH]^{+}.
Preparación
57
A una disolución del ejemplo 14 (120 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió anhídrido acético (0,018 ml) y
bicarbonato de sodio (64 mg), y después se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Después de completarse la reacción se añadió
H_{2}O (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con una disolución saturada de NaCl (3 x 10 ml), se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a presión
reducida, produciendo
2'-O-acetil-6-O-alil-8a-aza-8a-homoeritromicina
(100 mg), que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y DMF (1,3
ml). A esta disolución se le añadió ácido
3-(3-quinolil)acrílico (120 mg) y después se
agitó a 0ºC. Después de 30 minutos se añadió EDCxHCl (116 mg), DMAP
(15 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
para completar la conversión (aproximadamente 24 horas). La
reacción se completó CH_{2}Cl_{2} (10 ml), H_{2}O (5 ml), tras
lo cual se extrajo a pH 10. Las capas se separaron y la capa acuosa
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con una disolución saturada de NaCl (3x10 ml),
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a
presión reducida, para obtener
2'-O-acetil-4''-O-(3-quinolil)acriloil-6-O-propil-8a-aza-8a-homoeritromicina
(90 mg). Este compuesto se agitó en MeOH (50 ml) a temperatura
ambiente durante 24 horas, y se evaporó el MeOH a presión reducida.
El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice,
utilizando un sistema de
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH3=90:4:0,4,
para obtener el compuesto del título (24 mg).
Rf 0,312, acetato de
etilo-(n-hexano)-dietilamina
100:100:20, MS (M+H) 970,7.
Ejemplo
58
A una disolución del ejemplo 15 (100 mg) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió anhídrido acético (0,013 ml) y
bicarbonato de sodio (46 mg), y después se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Después de completarse la reacción se añadió
H_{2}O (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con una disolución acuosa saturada de NaCl (3x10 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporaron a
presión reducida, produciendo
2'-O-acetil-6-O-[3-(3-quinolil)alil]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (80 mg), que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y DMF (1,3
ml). A esta disolución se le añadió ácido
3-(3-quinolil)acrílico (83 mg) y después se
agitó a 0ºC. Después de 30 minutos se añadió EDCxHCl (80 mg), DMAP
(10 mg), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
para completar la conversión (aproximadamente 24 horas). Después de
completarse la reacción CH_{2}Cl_{2} (10 ml), H_{2}O (5 ml),
tras lo cual se extrajo a pH 10. Las capas se separaron y la capa
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 10 ml). Las capas
orgánicas reunidas se lavaron con una disolución acuosa saturada de
NaCl (3 x 10 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y
se evaporaron a presión reducida para obtener un producto oleoso (90
mg), se agitó en MeOH (50 ml) a temperatura ambiente durante 24
horas para eliminar la 2'-protección, y se evaporó
el MeOH a presión reducida. Mediante una cromatografía en una
columna de gel de sílice, empleando un sistema de
CH_{2}Cl_{2}-MeOH-NH_{3}=90:4:0,4
se obtuvo el compuesto del título (18 mg).
Rf 0,429, acetato de
etilo-(n-hexano)-dietilamina
100:100:20, MS (M+H) 1097,8.
Preparación
59
Se disolvió
2'-O-acetil-6-OH-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (290 mg) en 10 ml de tolueno y se evaporó el disolvente. Esto se
realizó 2 veces. Después de esto, el residuo se disolvió de nuevo en
15 ml de tolueno y se agitó bajo una atmósfera de argón. A esta
disolución se le añadieron 470 \mul de TEA y 101 \mul de cloruro
de 3-cloropropionilo (en tres porciones en un
periodo de 10 minutos). Después de 15 h se añadieron 235 \mul de
TEA y 50 \mul de cloruro de 3 cloropropionilo. Después de 3 h se
añadieron 170 \mul de TEA y 25 \mul de cloruro de
3-cloropropionilo. Después de esto se añadieron 30
ml de NaHCO_{3} saturado. Se extrajo con 3 x 20 ml de tolueno. El
secado y evaporación del disolvente produjo
2'-O-acetil-4''-O-(propenoil)-8a-aza-8a-homoeritromicina
A (261 mg), que se disolvió en 30 ml de MeOH y se agitó durante la
noche para producir, después de la evaporación del disolvente, el
compuesto del título (300 mg).
MS (ES+) 803,1.
Preparación
60
A una disolución del ejemplo 59 (5 mg) en 200
\mul de acetonitrilo se añadieron 5 eq. de hidrocloruro de
N-metil-N-(4-nitrofenil)amina,
seguido de la adición de 10 \mul de DIPEA. Esta mezcla se calentó
a 70ºC durante 12-48 horas y se enfrió hasta la
temperatura ambiente, y se añadió la resina captadora [30 mg]
(unida a un polímero de isocianato) y CH_{2}Cl_{2} (600 \mul).
Después de 2 días la resina se retira mediante filtración, se lava
con metanol (300 \mul), CH_{2}Cl_{2} (300 \mul) y de nuevo
con metanol (300 \mul). El disolvente se evaporó para dar el
compuesto del título (4,3 mg).
MS (ES+) 983,4.
Preparación
61
3,5 mg; MS 939.
| mg/comp. | ||
| Ingrediente activo | 320 | |
| Lactosa | 150 | |
| Etilcelulosa | 20 | |
| Laurilsulfato de sodio | 7 | |
| Estearato de magnesio | 3 | |
| Núcleo del comprimido | 500 |
Se mezclaron el ingrediente activo y la lactosa,
y después se granularon empleando agua como fluido granulante. Se
mezclaron los gránulos secos con etilcelulosa, laurilsulfato de
sodio y estearato de magnesio, y se formó el núcleo del comprimido
empleando un troquel apropiado. Los comprimidos se pueden revestir
usando técnicas y revestimientos convencionales.
Se llenaron viales estériles con el ingrediente
activo estéril (500 mg). Se purgó el espacio de cabeza del vial con
nitrógeno estéril; se cerraron los viales con goma y sobretapones
metálicos. Se puede reconstituir el producto disolviéndolo en agua
para inyección (10 ml) u otro vehículo estéril adecuado para
inyección poco antes de la administración.
Los valores de MIC ("microbial inhibition
concentration", concentración de inhibición microbiana),
obtenidos según el NCCLS (National Committee for Clinical
Laboratory Standards) de los compuestos preferidos de la invención
contra Streptococcus pneumoniae y Streptococcus
pyogenes susceptibles a la eritromicina fueron menores o
iguales a 1 ug/ml.
En particular el ejemplo 1, ejemplo 2, ejemplo
4, ejemplo 37 y ejemplo 25 mostraron una MIC<=0,01 y <=2
ug/ml contra cepas de Streptococcus pneumoniae susceptibles y
resistentes a la eritromicina, respectivamente.
Los compuestos de la invención también son
esencialmente no tóxicos en los niveles de dosis terapéuticamente
útiles.
Claims (4)
1. Un compuesto seleccionado de:
4''-O-(4-nitrofenilacetil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(4-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(p-nitrofenilcarbamoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(3-trifluorometilfenilcarbamoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
11-morfoliniletilcarbamoil-4''-O-[3-(3-quinolil)-2-etenilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
11-(2-piridilmetil)carbamoil-4''-O-[3-(3-quinolil)-(2-piridilmetil)propion-1-il]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritro-
micina A;
micina A;
4''-O-(4-(3-quinolil)butanoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(5-(3-quinolil)-4-pentenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(5-(3-quinolil)-3-pentenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(4-(3-quinolil)-3-butenoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(5-(3-quinolil)pentanoil)-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(1,2,3,4-tetrahidro-3-quinolil)etilcarbonil]-6-O-metil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-[3-(3-quinolil)-4-butenilcarbonil]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
11-O-[3-(3-quinolil)-2-propenil]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(4-nitrofenil)acetil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
4''-O-(3-quinolil)propenoil-6-O-etil-8a-aza-8a-homoeritromicina
A; y
4''-O-(3-quinolil)propenoil-6-O-[1-(3-quinolil)propen-3-il]-8a-aza-8a-homoeritromicina
A;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o su
sal o solvato farmacéuticamente aceptable, para su uso en
terapia.
3. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en
la preparación de un medicamento para su uso en la terapia o
profilaxis de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en el
cuerpo de un ser humano o animal.
4. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, o su sal o solvato
farmacéuticamente aceptable, mezclado con uno o más vehículos o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
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