ES2295865T3 - Compuestos de anillo de 14 y 15 miembros novedosos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula, en la que A es un radical bivalente seleccionado entre -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(R7)-CH2- y -CH2-N(R7)-; R1 es -NHC(O)(CH2)dXR8; R2 es hidrógeno; R3 es hidrógeno, alquilo C1-4, o alquenilo C3-6 opcionalmente sustituido por un heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros; R4 es hidroxi, alqueniloxi C3-6 opcionalmente sustituido por un heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-6 u -O(CH2)eNR7R9, R5 es hidroxi; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de anillo de 14 y 15 miembros
novedosos.
La presente invención se refiere a macrólidos
semisintéticos que tienen actividad antimicrobiana, en particular
actividad antibacteriana. Más particularmente, la invención se
refiere a macrólidos de 15 miembros sustituidos en la posición 4'',
a procedimientos para su preparación, a composiciones que los
contienen y a su uso en medicina.
Los agentes antibacterianos macrólidos se sabe
que son útiles en el tratamiento o prevención de infecciones
bacterianas (véase, por ejemplo, el documento US 4.518.590 ó
4.180.654). Sin embargo, la aparición de cepas de bacterias
resistentes a macrólidos ha dado como resultado la necesidad de
desarrollar nuevos compuestos macró-
lidos.
lidos.
De acuerdo con la presente invención, los
inventores han encontrado macrólidos novedosos de 15 miembros
sustituidos en la posición 4'' que tienen actividad
antimicrobiana.
De este modo, la presente invención proporciona
los compuestos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es un radical bivalente seleccionado entre
-C(O)NH-, -NHC(O)-,
-N(R^{7})-CH_{2}- y
-CH_{2}-N(R^{7})-;
R^{1} es
-NHC(O)(CH_{2})_{d}XR^{8};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido por un heteroarilo bicíclico condensado de
9 a 10 miembros;
R^{4} es hidroxi, alqueniloxi
C_{3-6} opcionalmente sustituido por un
heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido por alcoxi
C_{1-6} u
-O(CH_{2})_{e}NR^{7}R^{9},
R^{5} es hidroxi, o
\newpage
R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con los
átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la
siguiente estructura:
en la que Y es un radical bivalente
seleccionado entre -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-,
-N(R^{10})- y -CH(SR^{10})-, con la condición de
que
cuando
A sea -NHC(O)-,
-N(R^{7})-CH_{2}- o
-CH_{2}-N(R^{7})-, Y sea -O-;
R^{6} sea hidrógeno o flúor;
R^{7} sea hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{8} sea un grupo heterocíclico que tiene la
siguiente estructura:
o
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por un grupo
seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de
5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico
condensado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
R^{11} es hidrógeno,
-C(O)OR^{14}, -C(O)NHR^{14},
-C(O)CH_{2}NO_{2} o
-C(O)CH_{2}SO_{2}R^{7};
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxi o
alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, o bencilo o fenilo opcionalmente
sustituido;
R^{13} es halógeno, alquilo
C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-4}) o -N(alquilo
C_{1-4})_{2};
R^{14} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente
entre halógeno, ciano, alcoxi C_{1-4}
opcionalmente sustituido por fenilo o alcoxi
C_{1-4}, -C(O) alquilo
C_{1-6}, -C(O)O alquilo
C_{1-6}, -OC(O) alquilo
C_{1-6}, -OC(O)O alquilo
C_{1-6},
-C(O)NR^{17}R^{18},
-NR^{17}R^{18} y fenilo opcionalmente sustituido por nitro o
-C(O)O alquilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{w} cicloalquilo
_{3-7},
-(CH_{2})_{w} heterociclilo,
-(CH_{2})_{w} heteroarilo,
-(CH_{2})_{w} arilo
alquenilo C_{3-6}, o
alquinilo C_{3-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo o bencilo opcionalmente sustituido, acetilo o benzoílo;
R^{16} es hidrógeno o R^{13}, o R^{16} y
R^{12} están unidos para formar el radical bivalente
-O(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{t}-;
R^{17} y R^{18} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido por fenilo o -C(O)O alquilo
C_{1-6}, o
R^{17} y R^{18}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
X es -U(CH_{2})_{v}B-,
-U(CH_{2})_{v}- o un grupo seleccionado entre:
y
U y B son independientemente un radical
divalente seleccionado entre -N(R^{15})-, -O-,
-S(O)_{z}-, -N(R^{15})C(O)-,
-C(O)N(R^{15})- y
-N[C(O)R^{15}]-;
W es -C(R^{16})- o un átomo de
nitrógeno;
d es 0 o un número entero entre 1 y 5;
e es un número entero entre 2 y 4;
j y z son cada uno de ellos números enteros
entre 0 y 2;
w es un número entero entre 0 y 4;
t es 2 ó 3;
v es un número entero entre 1 y 8;
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con una realización adicional la
presente invención proporciona los compuestos de fórmula general
(IA)
en la
que
A es un radical bivalente seleccionado entre
-C(O)NH-, -NHC(O)-,
-N(R^{7})-CH_{2}- y
-CH_{2}-N(R^{7})-;
R^{1} es
-NHC(O)(CH_{2})_{d}XR^{8};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido por un heteroarilo bicíclico condensado de
9 a 10 miembros;
R^{4} es hidroxi, alqueniloxi
C_{3-6} opcionalmente sustituido por un
heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido por alcoxi
C_{1-6} o
-O(CH_{2})_{e}NR^{7}R^{9},
R^{5} es hidroxi, o
R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con los
átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la
siguiente estructura:
en la que Y es un radical bivalente
seleccionado entre -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-,
-N(R^{10})- y -CH(SR^{10})-, con la condición de
que
cuando
A es -NHC(O)-,
-N(R^{7})-CH_{2}- o
-CH_{2}-N(R^{7})-, Y es -O-;
R^{6} es hidrógeno o flúor;
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{8} es a grupo heterocíclico que tiene la
siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} sustituido por un grupo seleccionado entre
fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros
opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 a
10 miembros opcionalmente sustituido;
R^{11} es hidrógeno,
-C(O)OR^{14}, -C(O)NHR^{14} o
-C(O)CH_{2}NO_{2};
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxi o
alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, o fenilo o bencilo opcionalmente
sustituido;
R^{13} es halógeno, alquilo
C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, -NH^{2}, -NH(alquilo
C_{1-4}) o -N(alquilo
C_{1-4})_{2};
R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por hasta tres
grupos seleccionados independientemente entre halógeno,
alcoxi C_{1-4}, -OC(O)
alquilo C_{1-6} y -OC(O)O alquilo
C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo o bencilo, acetilo o benzóilo opcionalmente sustituido;
R^{16} es hidrógeno o R^{13}, o R^{16} y
R^{12} se unen para formar el radical bivalente
-O(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{t}-;
X es -U(CH_{2})_{v}B-,
-U(CH_{2})_{v}- o un grupo seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
U y B son independientemente un radical
divalente seleccionado entre -N(R^{15})-, -O-,
-S(O)_{z}-, -N(R^{15})C(O)-,
-C(O)N(R^{15})- y
-N[C(O)R^{15}]-;
W es -C(R^{16})- o un átomo de
nitrógeno;
d es 0 o un número entero entre 1 y 5;
e es un número entero entre 2 y 4;
j y z son cada uno de ellos números enteros
entre 0 y 2;
t es 2 ó 3;
v es un número entero entre 2 y 8;
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
El término "farmacéuticamente aceptable"
como se usa en el presente documento significa que es un compuesto
que es adecuado para uso farmacéutico. Las sales y solvatos de los
compuestos de la invención que son adecuadas para uso en medicina
son aquellos en los que el contraion o disolvente asociado es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que
tienen contrapones o disolventes asociados no- farmacéuticamente
aceptable están dentro del alcance de la presente invención, por
ejemplo, para uso como intermedios en la preparación de otros
compuestos de la invención y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
El término "derivado farmacéuticamente
aceptable" como se usa en el presente documento significa
cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable,
por ejemplo, éster, de un compuesto de la invención, que tras la
administración al receptor es capaz de proporcionar (directamente o
indirectamente) un compuesto de la invención, o un metabolito
activo o residuo de los mismos. Tales derivados se pueden reconocer
por los expertos en la técnica, sin excesiva experimentación. No
obstante, se hace referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal
Chemistry and Drug Discovery, 5ª Edición, Vol 1: Principles y
Practice, que se incorpora en el presente documento por referencia
en el grado de enseñar tales derivados. Los derivados
farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos, ésteres,
carbamatos y ésteres fosfato. Los derivados particularmente
preferidos farmacéuticamente aceptables son sales, solvatos y
ésteres. Los derivados más preferidos farmacéuticamente aceptables
son sales y ésteres, en particular sales.
Los compuestos de la presente invención pueden
estar en la forma de y/o se pueden administrar como una sal
far-
macéuticamente aceptable. Para una revisión de las sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66,
macéuticamente aceptable. Para una revisión de las sales adecuadas véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66,
\hbox{1-19.}
Típicamente, una sal farmacéuticamente aceptable
se puede preparar fácilmente usando un ácido o base según sea
apropiado. La sal puede precipitar en solución y se puede recoger
mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del
disolvente. Por ejemplo, una solución acuosa de de un ácido tal
como ácido clorhídrico se puede añadir a una suspensión acuosa de
un compuesto de fórmula (I) y evaporar la mezcla resultante hasta
sequedad (liofilizada) para obtener la sal de adición de ácido en
forma de un sólido. Como alternativa, un compuesto de fórmula (I)
se puede disolver en un disolvente adecuado, por ejemplo un alcohol
tal como isopropanol, y el ácido se puede se puede añadir al mismo
disolvente u otro disolvente adecuado. La sal de ácido resultante
adecuado después puede precipitar directa o indirectamente, o
mediante la adición de un disolvente menos polar tal como
diisopropil éter o hexano, y aislarse mediante filtración.
Las sales de adición adecuadas se forman a
partir de ácidos inorgánicos u orgánicos que forman sales no tóxicas
y los ejemplos son clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato,
bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato,
trifluoroacetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato,
citrato, formiato, gluconato, succinato, piruvato, oxalato,
oxaloacetato, trifluoroacetato, sacarato, benzoato, sulfonatos de
alquilo o arilo (por ejemplo, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato o p-toluenosulfonato) e isetionato.
Los ejemplos típicos incluyen las sales trifluoroacetato o
formiato, por ejemplo, las sales bis o tris trifluoroacetato y las
sales mono o diformiato.
Las sales básicas farmacéuticamente aceptables
incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como las de
sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de
calcio y magnesio y las sales con bases orgánicas, que incluyen las
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como
isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina,
diciclohexilamina y
N-metil-D-glucamina.
Los compuestos de la invención pueden tener
tanto un centro básico o ácido por lo tanto pueden estar en forma
de iones bipolares.
Los expertos en la técnica de química orgánica
apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos
con disolventes en los que reaccionan o a partir de los que
precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como
"solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un
"hidrato". Los solvatos del compuesto de la invención están
dentro del alcance de la invención. Las sales del compuesto de
fórmula (I) pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos) y la
invención también incluye todos estos solvatos.
El término "profármaco" como se usa en esta
memoria descriptiva significa un compuesto que se convierte dentro
del cuerpo, por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre, en su
forma activa que tiene efectos médicos. Los profármacos
farmacéuticamente aceptables se describen en T. Higuchi y V. Stella,
"Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 de la A. C. S.
Symposum Series, Edward B. Roche, ed., "Bioreversible Carriers in
Drug Design", American Pharmaceutical Association and Pergamon
Press, 1987, y en D. Fleisher, S. Ramon y H. Barbra "Improved
oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of
prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2)
115 - 130, cada uno de los cuales se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia.
115 - 130, cada uno de los cuales se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia.
Los profármacos son todos los vehículos
covalentemente unidos que liberan un compuesto de estructura (I)
in vivo cuando dicho profármaco se administra a un paciente.
Los profármacos se preparan generalmente mediante la modificación
de los grupos funcionales de una manera tal que la modificación se
escinde, bien mediante manipulación rutinaria o in vivo,
produciendo el compuesto precursor. Los profármacos incluyen, por
ejemplo, los compuestos de esta invención en los que los grupos
hidroxi, amina o sulfidrilo están unidos a cualquier grupo que,
cuando se administra a un paciente, se escinde para formar los
grupos hidroxi, amina y sulfidrilo. Así que, los ejemplos
representativos de los profármacos incluyen (pero no se limitan a)
los derivados de acetato, formiato y benzoato de los grupos
funcionales alcohol, sulfidrilo y amina de los compuestos de
estructura (I). Además, en el caso de un ácido carboxílico (-COOH),
se pueden emplear ésteres, tales como ésteres metílicos, ésteres
etílicos, y similares. Los ésteres pueden ser activos por propio
derecho y/o ser hidrolizables en condiciones in vivo en el
cuerpo humano. Los grupos ésteres hidrolizables in vivo
adecuados farmacéuticamente aceptables incluyen los que se
descomponen fácilmente en el cuerpo humano para liberar el ácido
precursor o su sal.
Las referencias de aquí en adelante en esta
memoria descriptiva a un compuesto de acuerdo con la invención
incluyen ambos compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables.
Con relación a los estereoisómeros, los
compuestos de estructura (I) tienen más de un átomo de carbono
asimétrico. Como se ha dibujado en la fórmula general (I), el
enlace en forma de cuña en negro indica que el enlace está sobre el
plano del papel. El enlace con trazos interrumpidos indica que el
enlace está por debajo del plano del papel. El enlace ondulado
(100 ) indica que el enlace puede estar o bien por
encima o por debajo del plano del papel. De este modo, la presente
invención incluye ambos epímeros en el carbono 4''.
Se apreciará que los sustituyentes sobre el
macrólido pueden tener también uno o más átomos de carbono
asimétrico. De este modo, los compuestos de estructura (I) pueden
presentarse en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales.
Todas estas formas isómericas se incluyen en la presente invención,
incluyendo las mezclas de los mismos.
Cuando un compuesto de la invención contiene un
grupo alquenilo, cis (Z) y trans (E) también se puede producir
isomería. La presente invención incluye los estereoisómeros
individuales del compuesto de la invención y, cuando sea apropiado,
las formas tautómeras individuales de los mismos, junto con las
mezclas de los mismos.
La separación de diastereoisómeros o isómeros
cis y trans se pueden lograr mediante técnicas convencionales, por
ejemplo, mediante cristalización, cromatografía o H. P. L. C. Una
mezcla estereoisomérica del agente también se puede preparar a
partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o mediante
resolución, tal como H. P. L. C., de la mezcla correspondiente
usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización
fraccionada de las sales distereoisoméricas formadas mediante la
reacción de la mezcla correspondiente con un ácido o base adecuado
ópticamente activos, según sea apropiado.
Los compuestos de estructura (I) pueden estar en
forma cristalina o amorfa. Además, alguna de las formas cristalinas
de los compuestos de estructura (I) puede existir como polimorfos,
que se incluyen en la presente invención.
R^{6} es hidrógeno o flúor. Sin embargo, se
apreciará que cuando A es -C(O) NH- o
-CH_{2}-N(R^{7})-, R^{6} es
hidrógeno.
\newpage
Cuando R^{8} es un grupo heterocíclico que
tiene la siguiente estructura:
dicho heterocíclico está unido en
las posiciones 5, 6, 7 u 8 al grupo X como se ha definido
anteriormente. En una realización, el heterocíclico está unido en
la posición 6 ó 7. En otra realización, el heterocíclico está unido
en la posición 5 u 8. Cuando está presente, el grupo o grupos
R^{13} pueden estar unidos en cualquier posición sobre el anillo.
En una realización, un grupo R^{13} está unido en la posición
7.
Cuando R^{8} es a grupo heterocíclico que
tiene la siguiente estructura:
en la que W es -C(R^{16})-
donde R^{16} es R^{13} o R^{16} y R^{12} están unidos para
formar el radical bivalente -O(CH_{2})_{2}- o
-(CH_{2})_{t}-,
dicho heterocíclico está unido en las posiciones (i), (ii) o (iii) al grupo X como se ha definido anteriormente. En una realización, el heterocíclico está unido en la posición (i). En otra realización, el heterocíclico está unido en la posición (ii) o (iii).
dicho heterocíclico está unido en las posiciones (i), (ii) o (iii) al grupo X como se ha definido anteriormente. En una realización, el heterocíclico está unido en la posición (i). En otra realización, el heterocíclico está unido en la posición (ii) o (iii).
Cuando R^{8} es a grupo heterocíclico que
tiene la siguiente estructura:
dicho heterocíclico está unido en
la posición 5, 6 ó 7 al grupo X como se ha definido anteriormente.
En una realización, el heterocíclico está unido en la posición 6 ó
7. En otra realización, el heterocíclico está unido en la posición
5.
Cuando R^{8} es a grupo heterocíclico que
tiene la siguiente estructura:
dicho heterocíclico está unido en
la posición 6, 7, 8 ó 9 al grupo X como se ha definido
anteriormente. En una realización, el heterocíclico está unido en
la posición 7 u 8. En otra realización, el heterocíclico está unido
en la posición 6 ó
9.
Cuando R^{8} es a grupo heterocíclico que
tiene la siguiente estructura:
en la que W es -C(R^{16})-
donde R^{16} es R^{13} o R^{16} y R^{12} están unidos para
formar el radical bivalente -O(CH_{2})_{2}- o
-(CH_{2})_{t}-,
dicho heterocíclico está unido en la posición (i), (ii) o (iii) al grupo X como se ha definido anteriormente. En una realización, el heterocíclico está unido en la posición (i). En otra realización, el heterocíclico está unido en la posición (ii) o (iii).
dicho heterocíclico está unido en la posición (i), (ii) o (iii) al grupo X como se ha definido anteriormente. En una realización, el heterocíclico está unido en la posición (i). En otra realización, el heterocíclico está unido en la posición (ii) o (iii).
Cuando R^{8} es a grupo heterocíclico que
tiene la siguiente estructura:
dicho heterocíclico está unido en
la posición 2, 3 ó 4 al grupo X como se ha definido anteriormente.
En una realización, el heterocíclico está unido en la posición 2 ó
3. En otra realización, el heterocíclico está unido en la posición
4.
El término "alquilo" como se usa en el
presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a
una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene el
número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, alquilo
C_{1-10} significa un alquilo lineal o ramificado
que contiene al menos 1, y como mucho 10, átomos de carbono. Los
ejemplos de "alquilo" como se usa en el presente documento
incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, isobutilo, isopropilo,
t-butilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilol y
decilo. Se prefiere un grupo alquilo C_{1-4}, por
ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo o t-butilol.
El término grupo " cicloalquilo
C_{3-7}" como se usa en el presente documento
se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico no aromático de 3 a
7 átomos de carbono tales como, por ejemplo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "alcoxi" como se usa en el
presente documento se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o
ramificada que contiene el número de átomos de carbono
especificado. Por ejemplo, alcoxi C_{1-6}
significa un alcoxi lineal o ramificado que contiene al menos 1, y
como mucho 6, átomos de carbono. Los ejemplos de "alcoxi" como
se usa en el presente documento incluyen, pero no se limitan a,
metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi,
butoxi, but-2-oxi,
2-metiloprop-1-oxi,
2-metiloprop-2-oxi,
pentoxi y hexiloxi. Se prefiere un grupo alcoxi
C_{1-4}, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi,
prop-2-oxi, butoxi,
but-2-oxy o
2-metiloprop-2-oxi.
El término "alquenilo" como se usa en el
presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a
una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el
número especificado de átomos de carbono y que contiene al menos un
doble enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo
C_{2-6}" significa un alquenilo lineal o
ramificado que contiene al menos 2, y como mucho 6, átomos de
carbono y que contiene al menos un doble enlace. De manera similar,
el término "alquenilo C_{3-6}" significa un
alquenilo lineal o ramificado que contiene al menos 3, y como mucho
6, átomos de carbono y que contiene al menos un doble enlace. Los
ejemplos de "alquenilo" como se usa en el presente documento
incluyen, pero no se limitan a, etenilo,
2-propenilo, 3-butenilo,
2-butenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
3-metilobut-2-enilo,
3-hexenilo y
1,1-dimetilobut-2-enilo.
Se apreciará que en los grupos de la forma
-O-alquenilo C_{2-6},
preferiblemente el doble enlace está no adyacente al oxígeno.
El término "alquinilo" como se usa en el
presente documento como un grupo o parte de un grupo se refiere a
una cadena hidrocarburo lineal o ramificada que contiene el número
especificado de átomos de carbono y que contiene al menos un triple
enlace. Por ejemplo, el término "alquenilo
C_{3-6}" significa un alquinilo lineal o
ramificado que contiene al menos 3, y como mucho 6, átomos de
carbono que contienen al menos un triple enlace. Los ejemplos de
"alquinilo" como se usa en el presente documento incluyen, pero
no se limitan a, propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 1-pentinilo y
3-metil-1-butinilol.
El término "arilo" como se usa en el
presente documento se refiere un resto carbocíclico aromático tal
como fenilo, bifenilo o naftilo.
El término "heteroarilo" como se usa en el
presente documento, salvo que se defina de otra manera, se refiere
a un heterociclo aromático de 5 a 10 miembros, que tiene al menos un
heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que
contiene al menos 1 átomo de carbono, que incluye sistemas de anillo
tanto mono como bicíclico. Los ejemplos de anillos heteroarilo
incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo,
piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo,
benzimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
1,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo,
furilpiridina, oxazolopiridilo y benzotiofenilol.
El término "heteroarilo de 5 ó 6 miembros"
como se usa en el presente documento como un grupo o parte de un
grupo se refiere a un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros
aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado
independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos
incluyen, pero no se limitan a, furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo,
piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
El término "heteroarilo bicíclico condensado
de 9 a 10 miembros" como se usa en el presente documento como un
grupo o parte de un grupo se refiere a quinolinilo, isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzofuranilo,
benzimidazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo,
1,3-benzodioxazolilo, indolilo, benzotiazolilo,
furilpiridina, oxazolopiridilo o benzotiofenilo.
El término "heterociclilo" como se usa en
el presente documento, salvo que se defina de otra manera, se
refiere a un anillo hidrocarburo no saturado, saturado o no
aromático, monocíclico o bicíclico de tres a diez miembros que
contiene al menos heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno
y azufre. Preferiblemente, el anillo heterociclilo tiene cinco o
seis átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo
incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidilo,
piperazinilo, morfolino, tetrahidropiranilo y tiomorfolino.
El término "halógeno" se refiere a un átomo
de flúor, cloro, bromo o yodo.
Los términos "fenilo opcionalmente
sustituido", "fenilo o bencilo opcionalmente sustituido ",
" heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido" o
" heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros
opcionalmente sustituido " como se usa en el presente documento
se refieren a un grupo que está sustituido por 1 a 3 grupos
seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, hidroxi, nitro, ciano, amino,
alquilo C_{1-4} amino o di alquilo
C_{1-4} amino, fenilo y heteroarilo de 5 ó 6
miembros.
En una realización, A es
-N(R^{7})-CH_{2}- o
-CH_{2}-N(R^{7})-. Un ejemplo
representativo de A es
-N(R^{7})-CH_{2}-.
Un ejemplo representativo de R^{2} es
hidrógeno.
En una realización, R^{3} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4}. Un ejemplo representativo de
R^{3} es hidrógeno.
En una realización, R^{4} y R^{5} son
hidroxi, o R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con los átomos
que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que Y es el radical bivalente
-O-. Un ejemplo representativo de R^{4} y R^{5} es hidroxi. Como
alternativa, R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con los átomos
que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y es un radical bivalente
seleccionado entre
-O-.
Un ejemplo representativo de R^{6} es
hidrógeno.
Un ejemplo representativo de R^{7} es alquilo
C_{1-6}, por ejemplo alquilo
C_{1-4}, en particular metilo.
Los ejemplos representativos de R^{8} incluyen
grupos heterocíclicos que tiene la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el heterocíclico está
unido en la posición 6 ó 7 al grupo X como se ha definido
anteriormente. En particular, el heterocíclico está unido en la
posición
6.
En una realización, R^{10} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4} sustituido por un grupo
seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de
5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 9 a 10
miembros bicíclico condensado opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{11} es hidrógeno,
-C(O)OR^{14}, -C(O)NHR^{14} o
-C(O)CH_{2}NO_{2}. En otra realización, R^{11}
es -C(O)OR^{14}, -C(O)NHR^{14} o
-C(O)CH_{2}NO_{2}. En una realización adicional,
R^{11} es -C(O)OR^{14}. Un ejemplo representativo
de R^{11} es -C(O)OR^{14}, en la que R^{14} es
hidrógeno. Un ejemplo representativo adicional de R^{11} es
-C(O)OR^{14}, en la que R^{14} es alquilo
C_{1-4}.
Un ejemplo representativo de R^{12} es
cicloalquilo C_{3-7}, en particular
ciclopropilo.
Un ejemplo representativo de R^{13} es
halógeno, en particular cloro.
En una realización, R^{14} es hidrógeno o
alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por hasta
tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi
C_{1-4}, -OC(O) alquilo
C_{1-6} y -OC(O)O alquilo
C_{1-6}. Los ejemplos representativos de R^{14}
incluyen hidrógeno y alquilo C_{1-4}, en
particular hidrógeno y metilo.
En una realización, R^{15} es hidrógeno o
alquilo C_{1-4}. Un ejemplo representativo de
R^{15} es hidrógeno. Un ejemplo representativo adicional de
R^{15} es metilo.
Un ejemplo representativo de R^{16} es
hidrógeno.
En una realización, X es
-U(CH_{2})_{v}B-,
-U(CH_{2})_{v}- o un grupo seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo representativo de X es
-U(CH_{2})_{v}B-.
Los ejemplos representativos de U y B incluyen
los radicales divalentes -N(R^{15})- y -O-. En particular,
U es -O- y
B es un radical divalente seleccionado entre
-N(R^{15})- y -O-. Como alternativa, U y B son cada uno de
ellos independientemente el radical divalente
-N(R^{15})-.
Un ejemplo representativo de Y es el radical
divalente -O-.
Un ejemplo representativo de d es 1 a 3, por
ejemplo 2.
En una realización, v es un número entero entre
2 y 8. Un ejemplo representativo de v es 2 y 4, por ejemplo 2.
En una realización, j es 0 o 1. Un ejemplo
representativo de j es 1. Un ejemplo representativo adicional de j
es 0.
Se ha de entender que la presente invención
cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
descritos en el presente documento anteriormente. También se ha de
entender que la presente invención abarca los compuestos de fórmula
(I) en la que un grupo o parámetro particular, por ejemplo R^{7},
R^{13}, R^{15}, R^{17}, R^{18} y z pueden existir más de
una vez. En tales compuestos se apreciará que cada grupo o parámetro
se selecciona independientemente entre los valores enumerados.
Los compuestos de la invención particularmente
preferidos son:
4''-(S)-{3-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-propionilamino}-
4''-desoxiazitromicina;
4''-desoxiazitromicina;
4''-(R)-{3-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-
ilamino)-etoxi]-propionilamino}-
4''-desoxiazitromicina;
4''-desoxiazitromicina;
4''-(S)-{3-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-
4''-desoxiazitromicina;
4''-desoxiazitromicina;
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de la invención particularmente
preferidos adicionales son:
4''-(S)-{3-[2-(3-carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-4''-desoxiazi-
tromicina 11,12-cíclico carbonato;
tromicina 11,12-cíclico carbonato;
4''-(3-{[2-(7-cloro-1-ciclopropil-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etilo]-metilo-amino}-
propionilamino)-4''-desoxiazitromicina;
propionilamino)-4''-desoxiazitromicina;
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también muestran un amplio espectro de actividad antimicrobiana,
en particular actividad antibacteriana, contra un amplio intervalo
de microorganismos patógenos clínicos. Usando ensayo de dilución en
serie en caldo de microvaloración convencional, los compuestos de la
invención se ha encontrado que muestran niveles útiles de
actividad contra un amplio intervalo de microorganismos patógenos.
En particular, los compuestos de la invención pueden ser activos
contra cepas de Staphylococcus aureus, Streptopococcus
pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes,
Haemophilus influenzae, Enterococcus faecalis, Chlamydia
pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y Legionella
pneumophila. Los compuestos de la invención también pueden ser
activos contra cepas resistentes, por ejemplo cepas resistentes a
eritromicina. En particular, los compuestos de la presente
invención pueden ser activos contra cepas resistentes a eritromicina
de Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes y
Staphylococcus aureus.
Por lo tanto, los compuestos de la invención se
pueden usar para tratar una diversidad de enfermedades producidas
por microorganismos patógenos, en particular bacterias, en seres
humanos y animales. Se apreciará que la referencia al tratamiento
incluye tratamiento agudo o profilaxis así como el alivio de los
síntomas establecidos.
De este modo, según otro aspecto de la presente
invención los inventores proporcionan un compuesto de fórmula (I) o
un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en
terapia.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención los inventores proporcionan un compuesto de fórmula (I) o
un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en la
terapia o profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o
tópicas en un sujeto humano o animal.
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención los inventores proporcionan el uso de un compuesto de
fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en
la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
profilaxis de infecciones microbianas sistémicas o tópicas en un
cuerpo de un ser humano o de un animal.
Todavía, de acuerdo con un aspecto adicional de
la invención los inventores proporcionan un procedimiento de
tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal no humano
para combatir las infecciones microbianas que comprende la
administración a un cuerpo en necesidad de dicho tratamiento de una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo.
Aunque es posible que, para uso en terapia, un
compuesto de la invención se puede administrar en forma del
compuesto químico bruto es preferible presentar el ingrediente
activo en forma de una formulación farmacéutica, por ejemplo,
cuando el agente está en una mezcla con un excipiente, diluyente o
vehículo farmacéutico adecuado seleccionado con relación a la vía
propuesta de administración y la práctica farmacéutica habitual.
De acuerdo con lo anterior, en un aspecto, la
presente invención proporciona una composición o formulación
farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención o
un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con
un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
El excipiente, diluyente y/o vehículo debe ser "aceptable" en
el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la
formulación y no perjudicial para el receptor del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al
menos un compuestos de la invención o un derivado farmacéuticamente
aceptable del mismo en asociación con un excipiente, diluyente y/o
vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en terapia, y en
particular, en el tratamiento de sujetos humanos o animales que
padecen una afección susceptible de mejoría mediante un compuesto
antimicrobiano.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención y
un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable
(incluyendo las combinaciones de los mismos).
Además la presente invención proporciona un
procedimiento de preparación de una composición farmacéutica, dicho
procedimiento comprende la mezcla de al menos un compuesto de la
invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo,
junto con un excipiente, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden
formular para la administración en cualquier forma conveniente para
uso en medicina humana o veterinaria y la invención, por lo tanto,
incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto de la invención adaptado para uso en
medicina humana o veterinaria. Dichas composiciones se pueden
presentar para uso en una manera convencional con la ayuda de uno o
más excipientes, diluyentes y/o vehículos. Los excipientes,
diluyentes y vehículos aceptables para uso terapéutico se conocen
bien en la técnica farmacéutica, y se describen, por ejemplo, en
Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R.
Gennaro edit. 1985). La elección de excipiente, diluyente y/o
vehículo farmacéutico se puede seleccionar con relación a la vía
propuesta de administración y la práctica farmacéutica habitual.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como - o en
adición a - el excipiente, diluyente y/o vehículo cualquier
aglutinante(s), lubricante(s),
agente(s) de suspensión, agente(s) de revestimiento, agente(s) solubilizante(s).
agente(s) de suspensión, agente(s) de revestimiento, agente(s) solubilizante(s).
Los agentes conservantes, estabilizadores,
tintes e incluso aromatizantes se pueden proporcionar en la
composición farmacéutica. Los ejemplos de conservantes incluyen
benzoato sódico, ácido sórbico y ésteres del ácido
p-hidroxibenzoico. También se pueden usar agentes
antioxidantes y de suspensión.
Para algunas realizaciones, los agentes de la
presente invención también se pueden usaren combinación con una
ciclodextrina. Las ciclodextrinas se sabe que forman complejos de
inclusión y no inclusión con las moléculas de fármaco. La formación
de un complejo fármaco - ciclodextrina puede modificar la
solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad y/o
propiedad de estabilidad de una molécula de fármaco. Los complejos
fármaco - ciclodextrina son generalmente útiles para la mayoría de
las formas de dosificación y vías de administración. Como
alternativa a la complejación directa con el fármaco la
ciclodextrina se puede usar como aditivo auxiliar, por ejemplo como
un vehículo, diluyente o solubilizante. Las ciclodextrinas alfa,
beta y gamma son las más comúnmente usadas y los ejemplos adecuados
se describen en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO
98/55148.
Los compuestos de la invención se pueden moler
usando los procedimientos de molienda conocidos tales como la
molienda húmeda para obtener un tamaño de partícula apropiado para
la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las
preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los
compuestos de la invención se pueden preparar mediante los
procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo véase la
solicitud de patente internacional Nº WO 02/00196 (SmithKline
Beecham).
Las vías de administración (distribución)
incluyen, pro no se limitan a, una o más de: oral (por ejemplo, en
forma de comprimido, cápsula, o en forma de solución que se puede
ingerir), tópica, mucosal (por ejemplo en forma de un pulverizador
nasal o aerosol para inhalación), nasal, parenteral (por ejemplo,
mediante una forma inyectable), gastrointestinal, intraespinal,
intraperitoneal, intramuscular, intravenosa, intrauterina,
intraocular, intradérmica, intracraneal, intratecal, intravaginal,
intracerebroventricular, intracerebral, subcutánea, oftálmica
(incluyendo intravitreal o intracameral), transdérmica, rectal,
bucal, epidural y sublingual.
Pueden existir diferentes requerimientos de
composición/formulación dependiendo de los diferentes sistemas de
distribución. A modo de ejemplo, la composición farmacéutica de la
presente invención se puede formular para que se distribuya usando
una minibomba o mediante una vía mucosal, por ejemplo, en forma de
un pulverizador nasal o aerosol para inhalación o solución
ingerible, o por vía parenteral en la que la composición se formula
mediante una forma inyectable, para distribución, mediante, por
ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Como
alternativa, la formulación se puede diseñar para que se distribuya
mediante ambas vías.
Cuando el agente se va a distribuir por vía
mucosal a través de la mucosa gastrointestinal, debe ser capaz de
permanecer estable durante el tránsito a través del tracto
gastrointestinal; por ejemplo, debe ser resistente a la degradación
proteolítica, estable a pH ácido y resistente a los efectos
detergentes de los ácidos biliares.
Cuando sea apropiado, las composiciones
farmacéuticas se pueden administrar mediante inhalación, en la forma
de un supositorio o pesario, por vía tópica en la forma de una
loción, solución, crema, ungüento o polvo suelto, mediante el uso
de un parche cutáneo, por vía oral en forma de comprimidos que
contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u
óvulos bien solos o en mezcla con excipientes, o en forma de
elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes
aromatizantes o colorantes, o se pueden inyectar por vía parenteral,
por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular o subcutánea. Para
la administración parenteral, las composiciones se pueden usar
mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede contener
otras sustancias, por ejemplo sales o monosacáridos suficientes
para hacer la solución isotónica con la sangre. Para la
administración bucal o sublingual las composiciones se pueden
administrar en forma de comprimidos o grageas que se pueden formular
de una manera
convencional.
convencional.
Se ha de entender que no todos los compuestos se
necesitan administrar por la misma vía. Igualmente, si la
composición comprende más de un componente activo, entonces los
componentes se pueden administrar mediante vías diferentes.
Las composiciones de la invención incluyen
aquellas en una forma especialmente formulada para uso parenteral,
oral, bucal, rectal, tópica, implante, oftálmica, nasal o
genitourinaria. Para algunas aplicaciones, los agentes de la
presente invención se distribuyen de manera sistémica (tales como
por vía oral, bucal, sublingual), más preferiblemente por vía oral.
Por lo tanto, preferiblemente el agente está en una forma que es
adecuada para la distribución oral.
Si el compuesto de la presente invención se
administra por vía parenteral, entonces los ejemplos de dicha
administración incluyen una o más de: vía intravenosa,
intraarterial, intraperotoneal, intratecal, intraventricular,
intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea
que administran el agente; y/o mediante el uso de técnicas de
infusión.
Para la administración parenteral, el compuesto
se usa mejor en forma de una solución acuosa estéril que puede
contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes
para hacer la solución isotónica con la sangre. Las soluciones
acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente hasta un pH
de entre 3 y 9), si es necesario. La preparación de las
formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se
lleva a cabo fácilmente mediante las técnicas bien conocidas por
los expertos en la técnica.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
peden formular para uso en medicina humana o veterinaria mediante
inyección (por ejemplo, mediante inyección de bolo intravenosa o
infusión o mediante las vía intramuscular, subcutánea o intratecal)
y se pueden presentar en forma de dosis unitaria, en ampollas, u
otros recipientes de dosis unitarias, o en recipientes multidosis,
si es necesario con un conservante adecuado. Las composiciones para
inyección pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o
emulsiones, en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener
agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
estabilizadores, solubilizantes y/o dispersantes. Como alternativa,
el ingrediente activo puede estar en forma de polvo estéril para
reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril,
exenta de pirógenos, antes de uso.
Los compuestos de la invención se pueden
administrar (por ejemplo, por vía oral o tópica) en forma de
comprimidos, cápsulas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones,
que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para
aplicaciones de liberación inmediata, retardada, modificada,
sostenida, por pulsos o controlada.
Los compuestos de la invención se pueden
presentar para uso humano o veterinario en una forma adecuada para
administración oral o bucal, por ejemplo en forma de soluciones,
geles, jarabes, lavados bucales o suspensiones, o un polvo seco
para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso,
opcionalmente con agentes aromatizantes o colorantes. También se
pueden usar composiciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas,
grageas, pastillas, píldoras, bolos, polvo, pastas, gránulos, balas
o preparaciones premezcladas. Las composiciones sólidas y líquidas
para uso oral se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos
bien conocidos en la técnica. Dichas composiciones también pueden
contener uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente
aceptables que pueden estar en forma sólida o líquida.
Los comprimidos pueden contener excipientes
tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato sódico,
carbonato cálcico, fosfato cálcico dibásico y glicina, disgregantes
tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o
tapioca), glicolato de almidón sódico, croscarmelosa de sodio y
ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales
como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa
(abreviadamente en inglés HPMC), hidroxipropilcelulosa
(abreviadamente en inglés HPC), sacarosa, gelatina y goma
arábiga.
De manera adicional, se pueden incluir agentes
lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico,
behenato de glicerilo y talco.
También se pueden emplear las composiciones
sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina. Los
excipientes preferidos a este respecto incluyen lactosa, almidón,
una celulosa, azúcar de leche o polietilenglicoles de alto peso
molecular. Para las suspensiones acuosas y/o elixires, el agente se
puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes,
colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y
con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina,
y las combinaciones de los mismos.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por vía oral en medicina veterinaria en forma de un
rociado líquido tal como una solución, suspensión o dispersión del
ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden,
por ejemplo, formularse en forma de supositorios, por ejemplo,
conteniendo bases de supositorios convencionales para uso en
medicina humana o veterinaria o en forma de pesarios, por ejemplo,
conteniendo bases de pesarios convencionales.
Los compuestos de acuerdo con la invención se
pueden formular para administración tópica, para uso en medicina
humana y veterinaria, en forma de pomadas, cremas, geles,
hidrogeles, lociones, soluciones, champús, polvos (incluyendo
polvos pulverizables o espolvoreables), pesarios, tampones,
pulverizadores, inmersiones, aerosoles, gotas (por ejemplo, gotas
de ojos, oídos o nariz) o lavados.
Para la aplicación por vía tópica a la piel, el
agente de la presente invención se puede formular en forma de una
pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o
disuelto en, por ejemplo, una mezcla con uno o más de los
siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca,
propilenglicol, compuesto de polioxietileno y polioxipropileno,
cera emulsionante y agua.
Como alternativa, se puede formular en forma de
loción o crema adecuada, suspendida o disuelta en, por ejemplo, una
mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato
de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60,
cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico,
2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Los compuestos también se pueden administrar por
vía dérmica o transdérmica, por ejemplo, mediante el uso de un
parche cutáneo.
Para uso oftálmico, los compuestos se pueden
formular en forma de suspensiones micronizadas en solución salina
estéril isotónica, ajustada de pH, o, preferiblemente en forma de
soluciones en solución salina estéril isotónica, ajustada de pH,
opcionalmente en combinación con un conservante tal como un cloruro
de benzalconio. Como alternativa, se pueden formular en una pomada
tal como vaselina líquida.
Como se ha indicado, el compuesto de la presente
invención se puede administrar por vía intranasal o mediante
inhalación y se distribuye convenientemente en forma de un inhalador
de polvo seco o una presentación de pulverizador en aerosol a
partir de un recipiente presurizado, bomba, pulverizador o
nebulizador con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, un hidrofluoroalcano tal como
1,1,1,2-tetrafluoroetano (abreviadamente en inglés
HFA 134AT''') o 1,1,1,2,3,3,-heptafluoropropano (abreviadamente en
inglés HFA 227EA), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el
caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación se puede
determinar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad
medida. El recipiente presurizado, bomba, pulverizador o
nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto
activo, por ejemplo usando una mezcla de etanol y el propulsor como
disolvente, que puede contener adicionalmente un lubricante, por
ejemplo, trioleato de sorbitán.
Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo,
de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador se pueden
formular para contener una mezcla en polvo del compuesto y una base
en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Para la administración tópica por inhalación los
compuestos de acuerdo con la invención se pueden distribuir para
uso en medicina humana o veterinaria mediante un nebulizador.
Los compuestos de la invención también se pueden
usar en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención
por lo tanto proporciona, en un aspecto adicional, una combinación
que comprende un compuesto de la invención o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente
terapéutico adicional.
Cuando un compuesto de la invención o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación
con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de
enfermedad la dosis de cada compuesto puede diferir de la del
compuesto cuando se usa solo. Las dosis apropiadas las apreciarán
fácilmente los expertos en la técnica. Se apreciará que la cantidad
de un compuesto requerido para uso en tratamiento variará con la
naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y la
afección del paciente y por último quedará a la discreción del
médico o veterinario asistente. Los compuestos de la presente
invención pueden, por ejemplo, usarse para administración tópica
con otros ingredientes activos tales como corticosteroides o
antifúngicos según sea apropiado.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una
formulación farmacéutica y de esta manera las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los
componentes individuales de dichas combinaciones se pueden
administrar bien secuencialmente o simultáneamente en formulaciones
separadas o combinadas mediante cualquier vía conveniente.
Cuando la administración es secuencial, se puede
administrar primero bien el compuesto de la invención o el segundo
agente terapéutico. Cuando la administración es simultánea, la
combinación se puede administrar bien en la misma o diferente
composición farmacéutica.
Cuando se combinan en la misma formulación se
apreciará que los dos compuestos deben ser estables y compatibles
uno con otro y con los otros componentes de la formulación. Cuando
se formulan separadamente se pueden proporcionar en cualquier
formulación conveniente, convenientemente de manera tal como se
conocen para dichos compuestos en la técnica.
Las composiciones pueden contener entre 0,01 y
99% de material activo. Para la administración tópica, por ejemplo,
la composición generalmente contendrá entre 0,01 y 10%, más
preferiblemente entre 0,01 - 1% del material activo.
Típicamente, un médico determinará la
dosificación actual que será la más adecuada para un sujeto
individual. El nivel de dosis específico y frecuencia de
dosificación para cualquier individuo particular se puede variar y
dependerá de una diversidad de factores que incluyen la actividad
del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y
duración de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud
general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, velocidad de
excreción, combinación de fármacos, la gravedad de la afección
particular, y la terapia individual a que se está sometiendo.
Para la administración oral y parenteral a los
seres humanos, el nivel de dosificación diaria del agente puede
estar en dosis individuales o divididas.
Para la administración sistémica la dosis diaria
como se emplea para tratamiento a seres humanos adultos variará
entre 2 - 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre 5 - 60
mg/kg de peso corporal, que se puede administrar en 1 a 4 dosis
diarias, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y del
estado del paciente. Cuando la composición comprende unidades de
dosificación, cada unidad contendrá preferiblemente entre 200 mg y 1
g del ingrediente activo. La duración de tratamiento se dictará por
la velocidad de respuesta mejor que por los números arbitrarios de
días.
Los compuestos de fórmula general (I) y las
sales de los mismos se pueden preparar mediante los procedimientos
generales indicados en esta memoria descriptiva posteriormente,
constituyendo dichos procedimientos un aspecto adicional de la
invención. En la siguiente descripción, los grupos R^{1} a
R^{18}, A, B, X, Y, U, W, d, e, j, t, v, w y z tienen el
significado definido para los compuestos de fórmula (I) salvo que se
indique lo contrario.
El grupo X^{a}R^{8a} es X^{8a} como se ha
definido para la fórmula (I) o un grupo que se puede convertir en
XR^{8}. De manera similar, el grupo B^{a}R^{8a} es BR^{8}
como se ha definido para la fórmula (I) o un grupo convertible en
BR^{8}. La conversión de un grupo X^{a}R^{8a} o
B^{a}R^{8a} en un grupo XR^{8} o BR^{8} típicamente surge
si un grupo protector se necesita durante las reacciones descritas
más adelante. Una descripción comprensiva de los modos en los que
dichos grupos se pueden proteger y los procedimientos para escindir
los derivados protegidos resultantes se proporciona por ejemplo en
el documento de T. W. Green y P. G. M. Wuts Protective Groups in
Organic Synthesis 2ª edición, John Wiley y Son, Inc 1991 y mediante
P. J. Kocienski en Protecting Groups, Georg Thieme Verlag 1994 que
se incorpora en el presente documento por referencia. Los ejemplos
de los grupos protectores de amino adecuados incluyen los grupos
protectores de tipo acilo (por ejemplo, formilo, trifluoroacetilo y
acetilo), grupos protectores aromáticos de tipo uretano (por
ejemplo, benciloxicarbonilo (Cbz) y Cbz sustituido, y
9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc)), grupos
protectores alifáticos de uretano (por ejemplo,
t-butoxicabonilo (Boc), isopropiloxicarbonilo y
ciclohexiloxicarbonilo) y los grupos protectores de tipo alquilo
(por ejemplo, bencilo, tritilo y clorotritilo). Los ejemplos de
grupos protectores de oxígeno adecuados pueden incluir por ejemplo
grupos de alquilsililo, tales como trimetlsililo o
terc-butildimetilsililo; ésteres alquílicos tales
como tetrahidropiranilo o terc-butilo; o ésteres
tales como acetato. Los grupos hidroxi se pueden proteger mediante
la reacción de por ejemplo anhídrido acético, anhídrido benzoico o
un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Los
ejemplos de disolventes apróticos son diclorometano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
tetrahidrofurano y similares.
Los compuestos de fórmula (I) en la que d es un
número entero entre 1 y 5 se pueden preparar mediante reacción de
un compuesto amina 4'' de fórmula (II) con un compuesto de ácido
carboxílico de fórmula (III), o un derivado activado y protegido
adecuado del mismo seguido de la conversión posterior del grupo
X^{a}R^{8a} en XR^{8}.
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Los derivados activados adecuados del grupo
carboxilo incluyen el correspondiente haluro de acilo, mezcla de
anhídrido o éster activado tal como tioéster. La reacción se lleva a
cabo preferiblemente en un disolvente aprótico adecuado tal como
halohidrocarburo (por ejemplo, diclorometano) o
N,N-dimetilformamida opcionalmente en la presencia
de una base orgánica terciaria tal como dimetilaminopiridina o
trietilamina o en la presencia de base inorgánica (por ejemplo,
hidróxido de sodio) y a una temperatura dentro del intervalo de 0º
a 120ºC. Los compuestos de fórmula (II) y (III) también se pueden
hacer reaccionar en la presencia de una carbodiimida tal como
diciclohexilcarbodiimida (DCC).
Los compuestos de fórmula (I) en la que d es 0 y
U es -C(O)N(R^{15})- se pueden preparar
mediante la reacción de la amina 4'' de fórmula (II) con un
derivado activado adecuado del ácido carboxílico
HOC(O)C(O)N(R^{15})(CH_{2})_{v}B^{a}R^{8a}
(IV) seguido de cuando sea necesario de una retirada posterior del
grupo R^{2} protector de hidroxilo y conversión del grupo
B^{a}R^{8a} en BR^{8}.
Los compuestos de fórmula (I) en la que d es 0 y
U es -NH- se pueden preparar mediante la reacción de la amina 4''
de fórmula (II) con un derivado activado adecuado tal como el
isocianato OCN(CH_{2})_{v}B^{a}R^{8a}.
Los compuestos de formula (I) en la que d es 0 y
U es -N(R^{15})- se puede preparar mediante reacción de la
amina 4'' de fórmula (II) con un derivado activado adecuado tal como
el cloruro de carbamoílo
CIC(O)N(R^{15})(CH_{2})_{v}B^{a}
R^{8a}.
R^{8a}.
Los compuestos de fórmula (I) en la que d es 0 y
U es -O- se pueden preparar mediante la reacción de la amina 4'' de
fórmula (II) con un derivado activado adecuado tal como el
cloroformiato
ClOC(O)O(CH_{2})_{v}B^{a}R^{15a}.
\newpage
En una realización adicional de la invención,
los compuestos de fórmula (I) en la que d es un número entero entre
1 y 5 y U es un grupo seleccionado entre -N(R^{15})- y -S-,
se pueden preparar mediante la reacción de los compuestos de
fórmula (V)
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en la que d es un número entero
entre 1 y 5 y L es un grupo saliente adecuado, con X^{a}R^{8a}
(VI) en la que U es un grupo seleccionado entre
-N(R^{15})- y -S-. La reacción se lleva a cabo
preferiblemente en un disolvente tal como un halohidrocarburo (por
ejemplo, diclorometano), un éter (por ejemplo, tetrahidrofurano o
dimetoxietano), acetonitrilo o acetato de etilo y similares,
dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida o
1-metilpirrolidona y en presencia de una base,
seguido, si se desea, de la conversión del grupo X^{a}R^{8a} en
XR^{8}. Los ejemplos de las bases que se pueden usar incluyen las
bases orgánicas tales como diisopropiletilamina, trietilamina y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
y las bases inorgánicas tales como hidróxido potásico, hidróxido de
cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro
potásico y similares. Los grupos salientes adecuados para esta
reacción incluyen haluro (por ejemplo, cloruro, bromuro o yoduro) o
un grupo sulfoniloxi (por ejemplo, tosiloxi o
metanosulfoniloxi).
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
mediante reacción de un compuesto de fórmula (II) con un ácido
carboxílico HOC(O)(CH_{2})_{d}L (VII), en la que L
es un grupo saliente adecuado como se ha definido anteriormente, o
un activado adecuado del mismo. Los derivados adecuados activados
del grupo carboxilo son los definidos anteriormente para el ácido
carboxílico (III). La reacción se lleva a cabo usando las
condiciones descritas anteriormente para la reacción de un
compuesto de fórmula (II) con ácido carboxílico (III).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
convertir en otros compuestos de fórmula (I). De este modo, los
compuestos de fórmula (I) en la que U o B es
-S(O)_{z}- y z es 1 ó 2 se pueden preparar mediante
oxidación del compuesto correspondiente de fórmula (I) en la que z
es 0. La oxidación preferiblemente se lleva a cabo usando un
perácido, por ejemplo, ácido peroxibennzoico, seguido de
tratamiento con una fosfina, tal como trifenilfosfina. La reacción
se lleva a cabo adecuadamente en un disolvente orgánico tal como
cloruro de metileno. Los compuestos de fórmula (I) en la que U es
-N(R^{15})- y R^{15} es alquilo C _{1 - 4} se pueden
preparar a partir de compuestos en los que R^{15} es hidrógeno
mediante alquilación reductora.
Los compuestos de fórmula (II) en la que A es
-C(O)NH- o -NHC(O)-, R^{4} o R^{5} son
hidroxi, R^{3} es hidrógeno y R^{6} es hidrógeno son compuestos
conocidos o se pueden preparar mediante los procedimientos análogos
a los conocidos en la técnica. De este modo se pueden preparar de
acuerdo con los procedimientos descritos en los documentos EP
507595 y EP 503932.
Los compuestos de fórmula (II), en la que A es
-C(O)NH- o -NHC(O)-, R^{4} o R^{5} son
hidroxi y R^{3} es alquilo C _{1 - 4} o alquenilo C _{3 - 6}
opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico condensado de 9
a 10 eslabones y R^{6} es hidrógeno son compuestos conocidos o se
pueden preparar mediante los procedimientos análogos a los
conocidos o se pueden preparar mediante los procedimientos análogos
en la técnica. De este modo se pueden preparar de acuerdo con los
procedimientos descritos en los documentos WO 9951616 y WO
0063223.
\newpage
Los compuestos de fórmula (II), en la que A es
-C(O)NH-, R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con
los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la
siguiente estructura:
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R^{3} es alquilo C _{1 - 4}, o alquenilo C
_{3 - 6} opcionalmente sustituido con heteroarilo bicíclico
condensado de 9 a 10 miembros y R^{6} es hidrógeno son compuestos
conocidos o se pueden preparar mediante los procedimientos análogos
a los conocidos en la técnica. Así que se pueden preparar según los
procedimientos descritos en el documento US 6262030.
Los compuestos de fórmula (II), en la que A es
-C(O)NH-, -NHC(O)-,
-N(CH_{3})-CH_{2}- o
-CH_{2}-N(CH_{3})-, R^{4} o R^{5}
son hidroxi o R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con los átomos
que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la siguiente
estructura:
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y R^{6} es hidrógeno son
compuestos conocidos o se pueden preparar mediante los
procedimientos análogos a los conocidos en la técnica. De este
modo, se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos
en los documentos EP 508699 y J. Chem. Res. Synop (1988 páginas 152
- 153), US
6262030.
Los compuestos de fórmula (II), en la que A es
-C(O)NH-, R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con
los átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la
siguiente estructura:
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R^{6} es hidrógeno y R^{3} es alquilo C _{1
- 4} se pueden preparar mediante la descarboxilación de un
compuesto de fórmula (VIII), en la que R^{19} es un grupo
protector de amino seguido, si se requiere, de la eliminación del
grupo protector R^{19}.
La descarboxilación se puede llevar a cabo en
presencia de una sal de litio tal como cloruro de litio,
preferiblemente en un disolvente orgánico tal como
dimetuilsulfóxido.
Los compuestos de fórmula (II) en la que A es
-C(O)-, R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con los
átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la
siguiente estructura:
y R^{3} es alquilo
C_{1-4} se puede preparar de acuerdo con los
procedimientos descritos en los documentos WO 02/50091 y WO
02/50092.
Los compuestos de fórmula (III) en la que X es
-U(CH_{2})_{v}- o
-U(CH_{2})_{v}N(R^{15})-, en la que U es
-N(R^{15})-, -O- o -S-, o X es un grupo seleccionado
entre:
y
se pueden preparar mediante la
reacción de X^{a}R^{8a} (VI), en la que X tiene el significado
definido anteriormente con
R^{20}OC(O)(CH_{2})_{d}L (IX) en la que R^{20}
es grupo protector de carboxilo y L es un grupo saliente adecuado,
seguido de la retirada de R^{20}. El grupo protector de carboxilo
R^{20} adecuado incluyen t-butilo, alilo o
bencilo.
Los compuestos de fórmula (III) también se
pueden preparar mediante reacción de X^{a}R^{8a} (VI) con
acrilonitrilo seguido de hidrólisis del nitrilo al ácido, o
mediante la reacción de X^{a}R^{8a} (VI) con
t-butil acrilato seguido de la retirada del grupo
t-butilo.
Los compuestos de fórmula (VI) en la que X es
-U(CH_{2})_{v}B- en la que B es -N(R15)-,
-O- o -S- o X es un grupo seleccionado entre:
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o
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se pueden preparar mediante la
reacción de un compuesto de fórmula R^{8a}L (X), en la que L es un
grupo saliente adecuado tal como cloro, flúor o bromo, con un
compuesto de fórmula - U(CH_{2})_{v}B- (X) en la
que B es -N(R^{15})-, -O- o -S-, o con piperazina o con
1H-pirrolo[3,4-b]piridina,
octahidro.
Con el fin de que la invención se puede
entender más fácilmente se proporcionan los siguientes ejemplos a
modo de ilustración solamente.
Las siguientes abreviaturas se usan en el texto:
DBU para
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
DCC para diciclohexilcarbodiimida, DCM para diclorometano, DMAP
para 4-dimetiloaminopiridina, DMF para
N,N-dimetiloformamida, DMS para dimetilsulfóxido,
DMSO para dimetilsulfóxido, EtOAc para acetato de etilo, EtOH para
etanol, KOtBu para terc-butóxido de potasio, MeOH
para metanol e i-PrOH para isopropanol.
4''-(S) y
4''-(R)-Amino-9a-azitromicina
se puede preparar mediante el procedimiento descrito en en el
documento EP 508 699.
4''-ceto-9a-azitromicina
se puede preparar usando el procedimiento
Pfitzner-Moffat (J. Am.Chem.Soc., 87, 5670 - 5678,
1965) a temperatura ambiente durante 4 horas y desprotegiendo en
MeOH.
Intermedio
1
A una solución de etanolamina (55,5 ml) en
N-metil pirrolidinona (500 ml) a 95ºC, ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihidro-quinolina-3
carboxílico (50,0 g) se añadió lentamente con agitación vigorosa.
La temperatura se incrementó hasta 105ºC y la mezcla de reacción se
agitó a esta temperatura durante 22 horas. La mezcla de reacción se
enfrió hasta aproximadamente 60ºC y se vertió en MeOH (800 ml).
Esta mezcla se agitó en un baño de hielo y el filtrado se retiró
por filtrtación produciendo una mezcla del Intermedio 1A e
Intermedio 1B (49 g) en una relación de 1:1.
Intermedio 1A: EM; m/z (EP): 322,99
[MH]^{+}
Intermedio 1B: EM; m/z (EP): 307,02
[MH]^{+}
Intermedio
2
Una solución de una mezcla del Intermedio 1A y
Intermedio 1B (14 g) en acrilonitrilo (140 ml) y DBU (14 ml) se
agitó a 70ºC durante 16 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo
se disolvió en i-PrOH (50 ml). Se añadió agua (50
ml) y el valor del pH se ajustó hasta 4. Se filtró el precipitado y
después se trituró con metanol. Después de la filtración, se
obtuvieron 5,35 g de Intermedio 2A puro. Las aguas madre se dejaron
durante toda una noche a 4ºC y 4,4 g del Intermedio 2B
precipitado.
Intermedio 2A: ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6,} 500 MHz,) \delta: 8,56 (s, 1H),
8,23 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 5,93 (t, NH), 3,83 (cv, 1 H), 3,72 (t,
2H), 3,67 (t, 2H), 3,46 (c, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,30 (c, 2H), 1,18
(c, 2H), ^{13}C-RMN
(DMSO-d_{6,} 75 MHz) \delta: 176,52, 166,09,
145,72, 142,72, 132,17, 126,37, 125,38, 119,15, 118,99, 106,14,
102,76, 67,93, 65,05, 42,40, 35,77, 18,01, 7,32, EM; m/z (EP):
376,02 [MH]^{+}
Intermedio 2B: ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6,} 500 MHz) \delta: 8,55 (s, 1H), 7,76
(d, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,74 (t, 2H+1H), 3,67 (t, 2H), 3,52 (c, 2H),
2,78 (t, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,18 (m, 2H),
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6,} 75 MHz)
\delta: 175,80, 166,20, 148,12, 146,89, 142,55, 140,30, 119,22,
108,79, 106,10, 96,68, 68,29, 65,17, 42,06, 35,70, 17,99, 7,48, EM;
m/z (EP): 360,04 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
Una solución del Intermedio 2A (4,7 g) en 60 ml
de H_{2}SO_{4} conc. y 60 ml de H_{2}O se agitó durante 20
horas a 75ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y el
valor del pH se ajustó hasta 2. La filtración del precipitado
obtenido produjo el Intermedio 3 (3,07 g);
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta: 8,56 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,82 (m, 1H),
3,66 (c, 2H+2H), 3,42 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,30 (c, 2H), 1,17 (m,
2H), ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}75
MHz) \delta: 178,70, 174,73, 168,28, 147,89, 144,93, 134,34,
128,55, 127,56, 121,15, 118,99, 108,32, 104,90, 69,98, 68,16,
44,59, 37,95, 36,74, 9,50, MS: m/z (EP): 395,05
[MH]^{+},
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
Se añadió por partes una una mezcla de DMSO (5
ml) y etilenglicol (6 ml), KOtBu (1,6 g, 14,23 mmol) durante 10
min, y después se calentó hasta 90ºC. A la mezcla, se añadió por
partes ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-4-
oxo-1,4-dihidro-quinolina-3
carboxílico (1,0 g) durante 20 min, la temperatura se incrementó
hasta 105ºC y la mezcla se agitó durante 6 h. Se añadió (30 ml) a
la solución de reacción y el pH de la solución se ajustó hasta pH
= 5. La solución resultante se dejó en el frigorífico durante toda
una noche. Se filtró el precipitado obtenido, se lavó con agua
fría, y se secó produciendo una mezcla 2:1 del Intermedio 4A e
Intermedio 4B (1,0 g).
Parte del producto bruto (700 mg) se disolvió en
EtOH (15 ml) mediante calentamiento hasta reflujo. La solución
resultante se enfrió hasta 30ºC y se produjo una primera
precipitación. El precipitado se filtró, se lavó con EtOH frío y se
secó a presión reducida. El Intermedio 4A (204 mg) se obtuvo en
forma de un sólido de color blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6},_{ }500 MHz) \delta: 15,06 (s,
1H), 8,71 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 4,97 (t, 1H), 4,25
(t, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,82 (c, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,20 (m, 2H),
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6},75 MHz)
\delta: 176,61, 165,67, 152,47, 147,54, 135,34, 129,48, 124,95,
120,02, 106,90, 106,66, 71,22, 59,15, 35,99, 7,46, EM; m/z (EP):
[MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
A una suspensión del Intermedio 4A (2 g) en
acrilonitrilo (40 ml) se añadió DBU (2,3 ml). La mezcla de reacción
se agitó a 80ºC durante 24 h. Se evaporó el acrilonitrilo a presión
reducida. Se añadió isopropanol (30 ml) al residuo y el pH de la
solución se ajustó hasta pH = 5 mediante la adición de HCl 2 M,
tiempo durante el cual precipitó el producto. El precipitado se
filtró, se lavó con agua y se secó produciendo el Intermedio 5 (1,7
g) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 500 MHz) \delta: 8,68 (s, 1H), 8,38
(s, 1 H), 7,84 (s, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 3,86 (m,
1H),
3,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6},75 MHz) \delta: 176,63, 165,65, 152,18, 147,61, 135,50, 129,44, 124,97, 120,04, 119,11, 106,96, 106,80, 69,02, 68,30, 65,49, 35,99, 18,06, 7,46, EM;
3,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 1,32 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), ^{13}C-RMN (DMSO-d_{6},75 MHz) \delta: 176,63, 165,65, 152,18, 147,61, 135,50, 129,44, 124,97, 120,04, 119,11, 106,96, 106,80, 69,02, 68,30, 65,49, 35,99, 18,06, 7,46, EM;
\hbox{m/z (EP):} 377,03 [MH]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
Una solución del Intermedio 5 (1,10 g) en una
mezcla de H_{2}SO_{4} concentrado (10 ml) y H_{2}O (20 ml) se
agitó a 75ºC durante 24 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó
hasta 0,2 con NaOh al 40%, tiempo durante el cual precipitó el
producto. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó
produciendo el Intermedio 6 (0,8 g) en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta: 15,0 (s, 1H), 11,8
(s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 4,35 (m, 2H),
3,91 - 3,82 (m, 3H), 3,74 (dt, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,19
(m, 2H), EM; m/z (EP): 396,02 [MH]^{+},
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
Se trató
4''-ceto-9a-azitromicina
(5,2 g, 0,007 mol) con clorhidrato de hidroxilamina (2,4 g) en MeOH
(260 ml) durante 3.5 horas a temperatura ambiente. Se evaporó el
metanol y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml).
Después se añadió agua (200 ml) y se extrajo a
pH 9,8. Se retiró el disolvente produciendo el producto bruto (5,39
g). Después de la purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(DCM-MeOH-NH_{4}OH = 90:9: 0.5)
se obtuvo el compuesto del título (2,4 g); EM (EP^{+}) m/z: [MH]+
= 762,33.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios 8 y
9
Se disolvió el Intermedio 7 (2,0 g, 0,0026 mol)
en ácido acético (100 ml) y se hidrogenó sobre 2,0 g de óxido de
platino a 1150 psi (7929,0 kPa) durante 48 horas a temperatura
ambiente. A esto siguió la adición de 0,8 g óxido de platino
reciente y la reacción se continuó durante otras 24 horas a 1150
psi (7929 kPa). Ya que TLC mostró algo de compuesto de partida se
añadieron 0,8 g de óxido de platino y continuó la reducción
durante 24 horas adicionales a la misma presión. La mezcla de
reacción de se filtró y se retiró el ácido acético a vacío. El
residuo se disolvió en 100 ml de CHCL_{3} y 50 ml de agua y se
extrajo a pH 5 y 10. La evaporación del extracto a pH 10 produjo
una mezcla de las aminas 4''-(S) y 4''-(R) (1,96 g).
Después de la purificación mediante
cromatografía en columna
(DCM-MeOH-NH_{4}OH = 90:9: 1,5) se
aislaron dos isómeros separados: Intermedio 8 con Rf = 0,67,
\delta 4,10, dc, H-5'',
4''-(S)-amina y el Intermedio 9 con Rf = 0,63,
\delta 4.57, dc, H-5'',
4''-(R)-amina.
EM (EP^{+}) m/z: [MH]^{+} =
748,36.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
Intermedio 8 (0,1 g, 0,13 mmol) se disolvió en
benceno (4 ml) y después carbonato de etileno (0,09 g) y
K_{2}CO_{3} (0,1 g) se añadieron a la mezcla re reacción. La
mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante toda una noche.
Después de la filtración, se enjuagó dos veces con H_{2}O y
después se evaporó proporcionando 0,097 mg del compuesto del
título. EM m/z = 774.4 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
Partiendo del intermedio del Intermedio 9 (0,080
g), el compuesto del título se preparó de acuerdo con el
procedimiento descrito para el Intermedio 10. EM m/z = 774,4
(MH^{+}).
Intermedio 12 e Intermedio
13
Se disolvieron el ácido
7-Cloro-1-ciclopropil-1,4-dihidro-6-fluoro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico
(56,3 g) y etilendiamina (36 g) a
N,N-dimetilacetamida (650 ml) a 100ºC y se agitó
durante 8,5 h a 115ºC. Se añadió agua (700 ml) a la mezcla de
reacción enfriada hasta a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se enfrió
hasta 0 - 5ºC y se agitó durante 1 h. El precipitado obtenido se
filtró, se lavó con agua fría, EtOH frío, y se secó a 110ºC a
presión reducida durante 1 h. El producto bruto se trató con HCl
(solución acuosa al 6%) calentando durante 1 h en la presencia de
carbón. Después de la filtración, la solución se enfrió hasta 35 -
40ºC y se produjo una primera precipitación. El precipitado se
filtró, se lavó con agua y se secó a 110ºC durante 1 h. Se obtuvo
el Intermedio 12 (6,4 g) en forma de una sal clorhidrato. Las aguas
madre, después de una primera precipitación, se enfriaron a
temperatura ambiente y se agitaron durante toda una noche. El
precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 110ºC durante 1
h produciendo una mezcla que contenía los Intermedios 12 y 13 (14,18
g). Intermedio 12: ^{1}H-RMN (CF_{3}COOD, 300
MHz) d: 8,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,76
(m, 2H), 5,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
Una suspensión del Intermedio 12 (120 mg) en una
solución de HCl en MeOH (3%, 30 ml) se sonicó en un baño de agua
ultrasónica a 60ºC durante 3 h y después a temperatura ambiente
durante 48 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el
producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(eluyente: MeOH/DCM/NH_{4}OH 9/5/0.5) produciendo el compuesto
del título (80 mg). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) d: 8,37 (s, 1 H), 8,04 (s,
1H), 7,36 (s, 1H), 5,77 (t, 1H), 3,37 (s, 3H, O-Me),
3,64 (m, 1H), 3,20 (c, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,08 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido acrílico (0,5 ml, 7,44
mmol) en 2-propanol (120 ml) se añadió Et_{3}N (2
ml), H_{2}O (20 ml) y el Intermedio 14a (2,5 g), y la mezcla se
calentó hasta 60ºC durante 24 h. Se añadió Et_{3}N (3 ml) a la
mezcla de reacción y la mezcla se calentó a 60ºC durante 24 horas
adicionales. Se concentraron los disolventes a presión reducida, se
añadió H_{2}O (70 ml) al residuo, se ajustó el pH con NaOH 2 M
hasta 9.5, y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 30 ml). Se
descargó el EtOAc, el pH de la solución acuosa de ajustó con HCl 2
M hasta 3 y se extrajo al solución con EtOAc (2 x 30 ml). El
producto estaba en la solución acuosa. De este modo, La solución
acuosa se concentró a presión reducida, se añadió metanol al residuo
y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida, produciendo el producto bruto. Parte
del producto bruto (1,0 g) se purificó sobre una columna SPE
produciendo el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Al resto del Intermedio 14b bruto se añadieron
acetona (60 ml), formaldehído (0.60 ml, solución al 36%) y ácido
fórmico (0,60 ml). Esta mezcla se calentó a 55ºC durante 24 horas.
La solución acuosa se concentró a presión reducida, se añadió
metanol al residuo y la mezcla se agitó durante 15 min, se filtró y
el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
sobre una columna SPE produciendo el compuesto del título (0,84
g). ^{13}C RMN (DMSO, 75 MHz) d ppm: 174,3, 172,0, 165,1, 146,6,
141,9, 131,4, 128,0, 124,6, 118,1, 107,8, 104,5, 57,7, 54,4, 53,1,
51,1, 41,3, 34,6, 33,2, 7,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en DMF (3 ml) del Intermedio 3
(0,106 g, 0,268 mmol), se añadieron DCC (0,110 g, 0,53 mmol),
Intermedio 8 (0,100 g, 0,134 mmol) y DMAP (10 mg) y la mezcla de
reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se
añadieron y EtOAc y se separaron las fases. Se extrajo la fase
acuosa con EtOAc y las fases orgánicas combinadas de secaron sobre
K_{2}CO_{3} y después se evaporaron. El residuo se precipitó en
EtOAc/n-hexano produciendo 80 mg de producto bruto
que se purificó mediante cromatografía en columna (columna SPE,
polaridad de gradiente: 100% de DCM a DCM:MeOH:NH_{3} = 90:9:0,5)
produciendo 50 mg de producto que precipitó en
EtOAc:n-hexano produciendo 30 mg del Ejemplo 1 puro
EM; m/z (EP): 1124,20 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución en DMF (3 ml) del Intermedio 3
(0,106 g, 0,268 mmol), se añadieron DCC (0,110 g, 0,53 mmol),
Intermedio 9 (0,100 g, 0,134 mmol) y DMAP (10 mg) y la mezcla de
reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se
añadieron agua y EtOAc y se separaron las fases. La fase acuosa se
extrajo con EtOAc y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre
K_{2}CO_{3} y después se evaporaron. El residuo se precipitó en
EtOAc/n-hexano produciendo 80 mg de producto bruto
que se purificó mediante cromatografía en columna (columna SPE,
polaridad de gradiente: 100% DCM a DCM:MeOH:NH_{3} = 90:9:0,5)
produciendo el Ejemplo 2 puro (60 mg); EM; m/z (EP): 1124,30
[MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 8 (75 mg, 0,01
mmol) en DCM (3 ml) se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,082 g, 0,082 mmol).
Se añadió el Intermedio 6 (64 mg) seguido de DMAP (10 mg). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió
H_{2}O (25 ml) a la mezcla de reacción. Se lavó la fase acuosa
con DCM (2 x 30 ml). Las fases orgánicas concentradas se
concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante
gel de sílice usando DCM/MeOH/NH_{4}OH 90/10/0.5 produciendo el
Ejemplo 3 (37 mg) en forma de un sólido de color blanco; EM; m/z
(EP):1125,46 [MH]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Intermedio 9 (0,20 g) en DCM
(6 ml), se añadieron Intermedio 6 (0,141 g), DMAP (0.013 g) y DCC
(0,111 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 48 horas. Se evaporó el disolvente produciendo 0,480 g de
producto bruto.
Después de la purificación mediante
cromatografía en columna
(DCM-MeOH-NH_{4}OH = 90:9:1,5) se
aisló el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El ejemplo 4 (80 mg) se disolvió en metanol (11
ml) y se añadió 10% de Pd/C (55 mg). Se realizó hidrogenolisis a 4
x 105 Pa (723,95) durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado evaporado produjo 0,09 g del producto del título. EM m/z =
1091,6 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el Intermedio 11 (0,073 g, 0,094
mmol) en DMS (2,6 ml). A la solución de la reacción, DCC (0,052 g),
se añadieron DMAP (0,0065 g) y el Intermedio 6 (0,0.065 g) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una
noche. La filtración y evaporación del disolvente produjo un
producto bruto. El producto bruto se disolvió en EtOAc, se añadió
H_{2}O y se extrajo 3 x EtOAc a pH 9,3. Las fases orgánicas
combinadas se evaporaron a presión reducida hasta un sólido (0,099
g). La purificación mediante cromatografía en columna
(DCM-MeOH-NH_{3} = 90:9:1,5)
produjo 0,047 g del producto del título. (M + 2H)^{2}+ m/z
= 577,51.
El Intermedio 10 (0,097 g, 0,12 mmol) se
disolvió en DMS (4 ml). A la solución de reacción, se añadieron DCC
(0.069 g), DMAP (0,0086 g) y el Intermedio 6 (0,0.087 g) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche.
La filtración y evaporación del disolvente produjo un producto
bruto. El producto bruto se disolvió en EtOAc, se añadió H_{2}O
y se extrajo 3 x EtOAc a pH 9,05. Las fases orgánicas combinadas se
evaporaron a presión reducida hasta un sólido (0,114 g). La
purificación mediante cromatografía en columna
(DCM-MeOH-NH_{3} = 90:9:1.5)
produjo 0,041 g del producto del título. (M + 2H)^{2}+ m/z
= 577,52.
A una solución de
4''-amino-4''-deoxoazitromicina
(0,11 mg, 0,26 mmol, mezcla de los Intermedios 8 y 9) en DCM (2 ml)
se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0,108 g,
0,052 mmol). Después se añadió el Intermedio 14c (80 mg), seguido
de y 4-dimetiloamino piridina (10 mg). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se
añadió H_{2}O (25 ml) a la mezcla de reacción y se lavó la fase
acuosa con DCM (2 x 30 ml). Se concentraron las fases orgánicas
combinadas a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de
sílice usando: DCM/Me-OH/NH_{4}OH 90/10/0,5
produciendo el compuesto del título (12 mg). TLC
(DCM-MeOH-NH_{4}OH = 90:9: 1,5):
Rf = 0,616. EM m/z = 1152.2 (MH)^{+}.
Usando un procedimiento de dilución en caldo
habitual en microtitulación, los compuestos se ensayaron para
evaluar la actividad antibacteriana. Los compuestos en los ejemplos
anteriores proporcionaron concentraciones mínimas inhibitorias
(MIC) menores de 1 microgramo por mililitro frente a cepas sensibles
a eritromicina y resistentes a eritromicina de Streptococcus
pneumoniae y Streptococcus pyogenes.
Además, se determinó la MIC (\mul/ml) de los
compuestos de ensayo frente a diversos organismos incluyendo:
S. aureus Smith ATCC 13709, S.
pneumoniae SP030, S. pyogenes 3565, E. faecalis
ATCC 29212, H. influenzae ATCC 49247, M. catarrhalis
ATCC 23246.
Los ejemplos 1 a 3 tienen una MIC \leq 1
\mug/ml frente a S. aureus Smith ATCC 13709, S.
pneumoniae SP030, S. pyogenes 3565 y E. faecalis
ATCC 29212.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
A es un radical bivalente seleccionado entre
-C(O)NH-, -NHC(O)-,
-N(R^{7})-CH_{2}- y
-CH_{2}-N(R^{7})-;
R^{1} es
-NHC(O)(CH_{2})_{d}XR^{8};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido por un heteroarilo bicíclico condensado de
9 a 10 miembros;
R^{4} es hidroxi, alqueniloxi
C_{3-6} opcionalmente sustituido por un
heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido por alcoxi
C_{1-6} u
-O(CH_{2})_{e}NR^{7}R^{9},
R^{5} es hidroxi, o
R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con los
átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la
siguiente estructura:
en la que Y es un radical bivalente
seleccionado entre -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-,
-N(R^{10})- y -CH(SR^{10})-, con la condición de
que
cuando
A sea -NHC(O)-,
-N(R^{7})-CH_{2}- o
-CH_{2}-N(R^{7})-, Y sea -O-;
R^{6} sea hidrógeno o flúor;
R^{7} sea hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{8} sea un grupo heterocíclico que tiene la
siguiente estructura:
o
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por un grupo
seleccionado entre fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de
5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico
condensado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
R^{11} es hidrógeno,
-C(O)OR^{14}, -C(O)NHR^{14},
-C(O)CH_{2}NO_{2} o
-C(O)CH_{2}SO_{2}R^{7};
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxi o
alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, o bencilo o fenilo opcionalmente
sustituido;
R^{13} es halógeno, alquilo
C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-4}) o -N(alquilo
C_{1-4})_{2};
R^{14} es hidrógeno,
alquilo C_{1-6} opcionalmente
sustituido por hasta tres grupos seleccionados independientemente
entre halógeno, ciano, alcoxi C_{1-4}
opcionalmente sustituido por fenilo o alcoxi
C_{1-4}, -C(O) alquilo
C_{1-6}, -C(O)O alquilo
C_{1-6}, -OC(O) alquilo
C_{1-6}, -OC(O)O alquilo
C_{1-6},
-C(O)NR^{17}R^{18},
-NR^{17}R^{18} y fenilo opcionalmente sustituido por nitro o
-C(O)O alquilo C_{1-6},
-(CH_{2})_{w} cicloalquilo
_{3-7},
-(CH_{2})_{w} heterociclilo,
-(CH_{2})_{w} heteroarilo,
-(CH_{2})_{w} arilo
alquenilo C_{3-6}, o
alquinilo C_{3-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo o bencilo opcionalmente sustituido, acetilo o benzoílo;
R^{16} es hidrógeno o R^{13}, o R^{16} y
R^{12} están unidos para formar el radical bivalente
-O(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{t}-;
R^{17} y R^{18} son cada uno de ellos
independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido por fenilo o -C(O)O alquilo
C_{1-6}, o
R^{17} y R^{18}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
X es -U(CH_{2})_{v}B-,
-U(CH_{2})_{v}- o un grupo seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
U y B son independientemente un radical
divalente seleccionado entre -N(R^{15})-, -O-,
-S(O)_{z}-, -N(R^{15})C(O)-,
-C(O)N(R^{15})- y
-N[C(O)R^{15}]-;
W es -C(R^{16})- o un átomo de
nitrógeno;
d es 0 o un número entero entre 1 y 5;
e es un número entero entre 2 y 4;
j y z son cada uno de ellos números enteros
entre 0 y 2;
w es un número entero entre 0 y 4;
t es 2 ó 3;
v es un número entero entre 1 y 8;
o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que A es -N(R^{7})-CH_{2}-.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o reivindicación 2 en el que X es
-O(CH_{2})_{2}NH- o
-O(CH_{2})_{2}
O-.
O-.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que d es 2.
\newpage
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes en el que R^{8} es un grupo
heterocíclico de la siguiente fórmula:
en la que el heterocíclico está
unido en la posición 6 ó 7 y j, R^{11}, R^{12} y R^{13} son
como se han definido en la reivindicación
1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 como se ha definido en cualquiera de los ejemplos 1 a 8, o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto seleccionado entre:
4''-(S)-{3-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-propionylamino}-
4''-desoxiazitromicina;
4''-desoxiazitromicina;
4''-(R)-(3-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-propionilamino)-4''-
desoxiazitromicina;
desoxiazitromicina;
4''-(S)-{3-[2-(3-carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]propionilamino}-4''-
desoxiazitromicina;
desoxiazitromicina;
4''-(S)-{3-[2-(3-carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-4''-desoxiazi-
tromicina 11,12-cíclico carbonato; y
tromicina 11,12-cíclico carbonato; y
4''-(3-{[2-(7-cloro-1-ciclopropil-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etilo]-metilo-amino}-
propionilamino)-4''-desoxiazitromicina;
propionilamino)-4''-desoxiazitromicina;
o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto seleccionado entre:
4''-(S)-{3-[2-3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-propionilamino}-4''-
desoxiazitromicina
desoxiazitromicina
4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etoxi]-propionilamino}-4''-desoxiazitromicina
4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-4''-desoxiazitromicina
4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxi-7-cloro-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-4''-desoxiazitromicina
4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-4''-desoxiazi-
tromicina
tromicina
4''-(R)-{3-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-4''-desoxiazi-
tromicina 11,12-cíclico carbonato
tromicina 11,12-cíclico carbonato
4''-(S)-{3-[2-(3-Carboxi-1-ciclopropil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-iloxi)-etoxi]-propionilamino}-4''-desoxiazi-
tromicina 11,12-cíclico carbonato
tromicina 11,12-cíclico carbonato
4''-(3-{[2-(7-Cloro-1-ciclopropil-3-metoxicarbonil-4-oxo-1,4-dihidro-quinolin-6-ilamino)-etilo]-metiloamino}-
propionilamino)-4''-desoxiazitromicina
propionilamino)-4''-desoxiazitromicina
o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
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con un derivado activado adecuado
del ácido (III), en la que X^{a} y R^{8a} son X y R^{8} como
se ha definido en la reivindicación 1 o grupos que se pueden
convertir en X y R^{8} para producir un compuesto de fórmula (I)
en la que d es un número entero entre 1 y
5;
b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un derivado activado adecuado del ácido carboxílico
HOC(O)N(R^{15})(CH_{2})_{v}B^{a}R^{8a}
(IV) para producir un compuesto de fórmula (I) en la que d es 0 y U
es -C(O)N(R^{15})-;
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un isocianato OCN(CH_{2})vB^{a}R^{8a} para
producir un compuesto de fórmula (I) en la que d es 0 y U es
-NH-;
d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un cloruro de carbamoílo
CIC(O)N(R^{15})(CH_{2})_{v}B^{a}R^{8a}
para producir un compuesto de fórmula (I) en la que d es 0 y U es
-N(R15)-;
e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un cloroformiato
CIOC(O)O(CH_{2})_{v}B^{a}R^{8a}
para producir un compuesto de fórmula (I) en la que d es 0 y U es
-O-;
\newpage
f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V)
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\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
X^{a}R^{8a} (VI), en la que R^{8a} es R^{8} como se ha
definido en la reivindicación 1 o un grupo que se puede convertir
en R^{8} y X^{a} es -U(CH_{2})_{v}- o
-U(CH_{2})_{v}B-, o un grupo que se puede
convertir en -U(CH_{2})_{v}- o
-U(CH_{2})_{v}B-, en la que U es un grupo
seleccionado entre -N(R^{15})- y -S-, y L es un grupo
saliente adecuado, para producir un compuesto de fórmula (I) en la
que
U es un grupo seleccionado entre
-N(R^{15})- y -S-; o
g) convertir un compuesto de fórmula (I) en otro
compuesto de fórmula (I),
y después de esto, si se requiere, someter el
compuesto resultante a uno o más de las siguientes operaciones:
- i)
- retirada del grupo protector R^{2},
- ii)
- conversión de X^{a}R^{8a} en XR^{8},
- iii)
- conversión de B^{a}R^{8a} en BR^{8}, y
- iv)
- conversión del compuesto resultante de fórmula (I) en un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para uso en terapia.
11. El uso de un compuesto como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de infecciones
microbianas sistémicas o tópicas en un cuerpo humano o animal.
12. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
8 junto con un excipiente, diluyente, y/o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
13. Un compuesto de fórmula (IA)
en la
que
A es un radical bivalente seleccionado entre
-C(O)NH-, -NHC(O)-,
-N(R^{7})-CH_{2}- y
-CH_{2}-N(R^{7})-;
R^{1} es
-NHC(O)(CH_{2})_{d}XR^{8};
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, o alquenilo C_{3-6}
opcionalmente sustituido por un heteroarilo bicíclico condensado de
9 a 10 miembros;
R^{4} es hidroxi, alqueniloxi
C_{3-6} opcionalmente sustituido por un
heteroarilo bicíclico condensado de 9 a 10 miembros, o alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido por alcoxi
C_{1-6} o
-O(CH_{2})_{e}NR^{7}R^{9},
R^{5} es hidroxi, o
R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente con los
átomos que intervienen forman un grupo cíclico que tiene la
siguiente estructura:
en la que Y es un radical bivalente
seleccionado entre -CH_{2}-, -CH(CN)-, -O-,
-N(R^{10})- y -CH(SR^{10})-, con la condición de
que
cuando
A es -NHC(O)-,
-N(R^{7})-CH_{2}- o
-CH_{2}-N(R^{7})-, Y es -O-;
R^{6} es hidrógeno o flúor;
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{8} es a grupo heterocíclico que tiene la
siguiente estructura:
o
R^{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
R^{10} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4} sustituido por un grupo seleccionado entre
fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 ó 6 miembros
opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico condensado de 9 a
10 miembros opcionalmente sustituido;
R^{11} es hidrógeno,
-C(O)OR^{14}, -C(O)NHR^{14} o
-C(O)CH_{2}NO_{2};
R^{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxi o
alcoxi C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-7}, o fenilo o bencilo opcionalmente
sustituido;
R^{13} es halógeno, alquilo
C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, -NH_{2}, -NH(alquilo
C_{1-4}) o -N(alquilo
C_{1-4})_{2};
R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido por hasta tres
grupos seleccionados independientemente entre halógeno,
alcoxi C_{1-4}, -OC(O)
alquilo C_{1-6} y -OC(O)O alquilo
C_{1-6};
R^{15} es hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7},
fenilo o bencilo, acetilo o benzóilo opcionalmente sustituido;
R^{16} es hidrógeno o R^{13}, o R^{16} y
R^{12} se unen para formar el radical bivalente
-O(CH_{2})_{2}- o -(CH_{2})_{t}-;
X es -U(CH_{2})_{v}B-,
-U(CH_{2})_{v}- o un grupo seleccionado entre:
y
U y B son independientemente un radical
divalente seleccionado entre -N(R^{15})-, -O-,
-S(O)_{z}-, -N(R^{15})C(O)-,
-C(O)N(R^{15})- y
-N[C(O)R^{15}]-;
W es -C(R^{16})- o un átomo de
nitrógeno;
d es 0 o un número entero entre 1 y 5;
e es un número entero entre 2 y 4;
j y z son cada uno de ellos números enteros
entre 0 y 2;
t es 2 ó 3;
v es un número entero entre 2 y 8;
o un derivado farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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