ES2213915T3

ES2213915T3 - Derivados de eritromicina con puentes en 6,9.

Info

Publication number: ES2213915T3
Application number: ES98944680T
Authority: ES
Inventors: Yat Sun Or; Richard F. Clark; Daniel T. Chu; Jacob J. Plattner
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-09-08
Filing date: 1998-09-01
Publication date: 2004-09-01
Anticipated expiration: 2018-09-01
Also published as: EP1015467A1; DK1015467T3; TR200000620T2; JP2001515915A; BG104288A; KR20010023756A; AR015434A1; CA2301643A1; DE69821009D1; DE69821009T2; NO20001169D0; US5780605A; WO1999012947A1; AU9216298A; NO20001169L; BR9812148A; PT1015467E; IL134220A0; PL339137A1; CN1269803A

Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que se compone de:**(fórmula)** así como las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente admisibles de los mismos, en donde Rp es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi; uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y -O cladinosa, o Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo.

Description

Derivados de eritromicina con puentes 6,9.

Campo técnico

La presente invención se refiere a macrólidos semisintéticos teniendo actividad antibacteriana y útiles en el tratamiento y prevención de infecciones bacterianas. Más concretamente, la invención se refiere a derivados de eritromicina con puentes en 6,9, a composiciones conteniendo tales compuestos y a métodos para utilizar los mismos, así como a procesos para fabricar tales compuestos.

Antecedentes de la invención

Las eritromicinas A a D, representadas por la fórmula (E),

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son agentes antibacterianos muy conocidos y potentes, utilizados ampliamente para tratar y prevenir la infección bacteriana. Sin embargo, como con otros agentes antibacterianos, se han identificado cepas bacterianas teniendo resistencia o insuficiente susceptibilidad a la eritromicina. También, la eritromicina A tiene solamente una débil actividad contra las bacterias Gram-negativas. Por lo tanto, existe una necesidad irresoluta de identificar nuevos compuestos de derivados de eritromicina que posean una actividad antibacteriana mejorada, que tengan menos potencial para desarrollar resistencia, que posean la actividad Gram-negativa deseada, o que posean una inesperada selectividad contra microorganismos diana. Por consiguiente, numerosos investigadores han preparado derivados químicos de eritromicina en un intento de obtener análogos que tengan perfiles modificados o mejorados de la actividad antibiótica.

Morimoto y col. describieron la preparación de 6-O-metileritromicina A en J. Antibiotics 37: 187 (1984). Morimoto y col. revelaron además una serie de derivados de O-alquileritromicina A en J. Antibiotics 43: 286 (1990). En su experiencia, la "O-alquilación, que no sea metilación, tuvo lugar en el grupo hidroxilo C-11 exclusivamente". Sin embargo, en la Solicitud de Patente Europea 272.110, publicada el 22 de junio de 1988, Morimoto y col. revelan compuestos de 6-O-alquil(C_{1}-C_{3})eritromicina A.

En la Solicitud de Patente Europea 215.355, publicada el 28 de marzo de 1987, Omura e Itoh revelan 6-O-(alquilo inferior)eritromicinas como estimulantes del movimiento contráctil gastrointestinal.

WO 93/13780 revela derivados de 4''-desoxieritromicina.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de eritromicina con puentes en 6,9, los cuales poseen actividad antibacteriana.

En un aspecto de la presente invención están compuestos, o sales y ésteres farmacéuticamente admisibles de los mismos, que tienen una fórmula seleccionada del grupo que se compone de

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y

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así como las sales, ésteres y profármacos farmacéuticamente admisibles de los mismos,

en donde

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

uno de Y y Z es H y el otro se selecciona del grupo que se compone de hidrógeno, hidroxi, hidroxi protegido y -O-cladinosa,

o

Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo.

En otro aspecto de la presente invención se revelan composiciones farmacéuticas, para tratar infecciones bacterianas, constando de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en combinación con un soporte farmacéuticamente admisible. También se revelan soportes y métodos de formulación apropiados.

Aún otro aspecto de esta invención es un método para tratar infecciones bacterianas comprendiendo el administrar, a un mamífero necesitado de tal tratamiento, una composición farmacéutica conteniendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.

En un aspecto adicional de la invención se proporcionan procedimientos para lapreparación de compuestos macrólidos con puentes en 6,9 de la Fórmula (I)-(III) anterior.

Descripción detallada de la invención

En una primera forma de realización de la invención está un compuesto que tiene la fórmula (I) como se describió antes.

En una segunda forma de realización de la invención está un compuesto que tiene la fórmula (II) como se describió antes.

En una tercera forma de realización de la invención está un compuesto que tiene la fórmula (III) como se describió antes.

Los compuestos representativos de la invención son aquellos seleccionados del grupo que se compone de:

Compuesto de fórmula (I), R^{p} es H;

Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y es H, Z es cladinosa;

Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y y Z tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo;

Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y es H y Z es hidroxi;

Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y y Z son H; y

Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y y Z tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo.

Un aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I)

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en donde R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

el método comprendiendo:

\newpage

(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

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en donde

R^{p}' es un grupo protector de hidroxi; y

V es =N-O-R^{1} o =N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},

en donde

R^{1} se selecciona del grupo que se compone de:

(c-1): alquilo C_{1}-C_{6},

(c-2): alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que se compone de

(c-2-a): arilo,

(c-2-b): arilo sustituido,

(c-2-c): heteroarilo,

(c-2-d): heteroarilo sustituido,

(c-2-e): heterocicloalquilo,

(c-2-f): alcoxi C_{1}-C_{6},

R^{2} y R^{3} son cada uno seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de

(a): hidrógeno,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o

R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{12}-;

con bromofluorometano, en presencia de una base, para dar un compuesto que tiene la fórmula

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(b) tratar hidrolíticamente el compuesto de la Etapa (a) con un ácido para dar un compuesto que tiene la fórmula

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c) tratar opcionalmente el compuesto de la Etapa (b) con un reactivo protector de hidroxi para dar el compuesto deseado en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi.

Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (II)

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en donde

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

o

Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo,

el método comprendiendo:

(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

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en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi; y

V es =N-O-R^{1} o =N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},

en donde

R^{1} se selecciona del grupo que se compone de:

(c-1): alquilo C_{1}-C_{6},

(c-2-a): arilo,

(c-2-b): arilo sustituido,

(c-2-c): heteroarilo,

(c-2-d): heteroarilo sustituido,

(c-2-e): heterocicloalquilo,

(c-2-f): alcoxi C_{1}-C_{6},

(a): hidrógeno,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o

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(c) tratar el compuesto de la Etapa (b) con un reactivo protector de hidroxi para dar el compuesto deseado en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi.

(d) tratar un compuesto de la Etapa (c) con un reactivo seleccionado del grupo que se compone de

(i): carbonildiimidazol y hexametildisilazina sódica, y

(ii): un hidruro de metal alcalino y un reactivo carbonilante, bajo condiciones anhidras,

para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa, y R^{p} es un grupo protector de hidroxi;

(e) opcionalmente, tratar hidrolíticamente con ácido un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (d)], para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p} es un grupo protector de hidroxi;

(f) tratar, opcionalmente, un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la etapa (e)], con un reactivo protector de hidroxi para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi protegido, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;

(g) oxidar, opcionalmente, un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la etapa (e)], para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;

(h) tratar, opcionalmente, un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la etapa (e)], con un exceso de HNa en un disolvente aprótico, seguido por reacción del anión intermedio con S_{2}C y ICH_{3} para formar un intermedio xantato, el cual es tratado luego con Bu_{3}SnH bajo una atmósfera inerte, en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radicales apropiado, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (II) en donde Y y Z son H y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;

(i) desproteger, opcionalmente, para dar un compuesto de fórmula (II) en donde R^{p} es H; y aislar el compuesto deseado.

Otro aspecto de la invención es un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (III)

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en donde

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

o

el método comprendiendo:

(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

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en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi; y

V es =N-O-R^{1} o =N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},

en donde

R^{1} se selecciona del grupo que se compone de:

(c-1): alquilo C_{1}-C_{6},

(c-2-a): arilo,

(c-2-b): arilo sustituido,

(c-2-c): heteroarilo,

(c-2-d): heteroarilo sustituido,

(c-2-e): heterocicloalquilo,

(c-2-f): alcoxi C_{1}-C_{6},

y R^{2} y R^{3} son cada uno seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de

(a): hidrógeno,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o

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(d) tratar el compuesto de la Etapa (c) con un reactivo seleccionado del grupo que se compone de

(i): formaldehído en presencia de un ácido, y

(ii): cloroyodometano en presencia de una base

para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es cladinosa, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;

(e) opcionalmente, tratar hidrolíticamente con ácido el compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es cladinosa, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (d)], para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p} es un grupo protector de hidroxi;

(f) tratar, opcionalmente, un compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (e)], con un reactivo protector de hidroxi para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi protegido, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;

(g) oxidar, opcionalmente, el compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (f)], para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y y Z son tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;

(h) tratar, opcionalmente, el compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (g)], con un exceso de HNa en un disolvente aprótico, seguido por reacción del anión intermedio con S_{2}C y ICH_{3} para formar un intermedio xantato, el cual es tratado luego con Bu_{3}SnH bajo una atmósfera inerte, en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador de radicales apropiado, para proporcionar el compuesto deseado de fórmula (III) en donde Y y Z son H y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi; y

(i) desproteger, opcionalmente, el compuesto de fórmula (III) en donde Y y Z son H y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi, para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y y Z son H y R^{p} es H; y aislar el compuesto deseado.

Definiciones

Los términos "alquilo C_{1}-C_{3}", "alquilo C_{1}-C_{5}", "alquilo C_{1}-C_{6}", o "alquilo C_{1}-C_{12}", como se utilizan aquí, se refieren a radicales hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada, conteniendo entre uno y tres, uno y cinco, uno y seis, o uno y doce átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{3} incluyen metilo, etilo, propilo e isopropilo; los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{5} incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, y neopentilo; los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{6} incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, neopentilo y n-hexilo; los ejemplos de radicales alquilo C_{1}-C_{12} incluyen todos los ejemplos precedentes y n-heptilo, octilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo por ejemplo.

El término "acilo C_{1}-C_{6}", como se utiliza aquí, se refiere a átomo de hidrógeno o a un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, como se definió anteriormente, unido a la porción molecular matriz mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos de acilo C_{1}-C_{6} incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, propionoílo, butanoílo, pentanoílo, hexanoílo.

El término "alcoxi C_{1}-C_{6}", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se definió anteriormente, unido a la porción molecular matriz mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de alcoxi C_{1}-C_{6} incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, neopentoxi y n-hexoxi.

El término "alquilamino C_{1}-C_{3}", como se utiliza aquí, se refiere a uno o dos grupos alquilo C_{1}-C_{3}, como se definió anteriormente, unidos a la porción molecular matriz mediante un átomo de nitrógeno. Los ejemplos de alquilamino C_{1}-C_{3} incluyen, pero no se limitan a, metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, y propilamino.

El término "disolvente aprótico", como se utiliza aquí, se refiere a un disolvente que sea relativamente inerte a la actividad protónica, esto es, no actuando como donante de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos tales como, por ejemplo, hexano y tolueno; hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, diclorometano, cloruro de etileno, cloroformo; compuestos heterocíclicos tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona; y éteres tales como éter dietílico y éter bis-metoximetílico. Tales compuestos son muy conocidos por aquellos especializados en la técnica, y será evidente para aquellos especializados en la técnica que se puedan preferir disolventes individuales, o mezclas de los mismos, para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como, por ejemplo, la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos e intervalos de temperatura preferidos. En los libros de texto de química orgánica o en, por ejemplo, monografías especializadas: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª edición, editado por John A. Riddick y col., Vol. II, en el Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986, se pueden encontrar discusiones adicionales de disolventes apróticos.

El término "arilo", como se utiliza aquí, se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos que incluyen, pero no se limitan a, fenilo y 1- ó 2-naftilo.

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El término "cicloalquilo C_{3}-C_{5}" y "cicloalquilo C_{3}-C_{7}", como se utiliza aquí, se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 5 ó de 3 a 7 carbonos respectivamente, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.

El término "cicloalquil C_{3}-C_{5}-alquilo C_{1}-C_{3}", como se utiliza aquí, se refiere a un radical cicloalquilo C_{3}-C_{5}, como se definió anteriormente, unido a un radical alquilo C_{1}-C_{3} mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el último.

Los términos "halo" y "halógeno", como se utilizan aquí, se refieren a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "haloalquilo C_{1}-C_{3}", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, como se definió antes, en donde 1, 2 ó 3 átomos de hidrógeno en él están reemplazados, independientemente, por un átomo de halógeno.

El término "heteroarilo", como se utiliza aquí, se refiere a un radical aromático cíclico que tiene de cinco a diez átomos en el anillo, de los cuales un átomo del anillo se selecciona de S, O y N; cero, uno o dos átomos del anillo son heteroátomos adicionales seleccionados, independientemente, de S, O y N; y los átomos restantes del anillo son carbonos, el radical estando unido al resto de la molécula vía cualquiera de los átomos del anillo, tal como, por ejemplo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tienilo, furanilo, quinolinilo, e isoquinolilo.

El término "heterocicloalquilo", como se utiliza aquí, se refiere a un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros o un grupo bi o tricíclico constando de anillos fusionados de seis miembros teniendo entre uno y tres heteroátomos seleccionados, independientemente, de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde (i) cada anillo de 5 miembros tiene 0 a 1 dobles enlaces y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 dobles enlaces, (ii) los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iii) el heteroátomo nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, y (iv) cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores pueden estar fusionados a un anillo de benceno. Los heterociclos representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, y tetrahidrofurilo.

"Grupo protector de hidroxi", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo fácilmente eliminable, al cual se conoce en la técnica por proteger un grupo hidroxilo contra reacción indeseable durante procedimientos sintéticos, y por ser selectivamente eliminable. El empleo de grupos protectores de hidroxi es muy conocido en la técnica para proteger grupos contra reacciones indeseadas durante un procedimiento sintético, y se conocen muchos de tales grupos protectores, cotejar, por ejemplo, T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1991). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxi incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, terc-dimetilsililo, terc-butildifenilsililo, y acilo sustituido con un grupo aromático.

El término "hidroxi protegido" se refiere a un grupo hidroxi protegido con un grupo protector de hidroxi, como se definió antes, que incluye, por ejemplo, grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, y metoximetilo.

El término "disolvente orgánico protogénico", como se utiliza aquí, se refiere a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tales como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol. Tales compuestos son muy conocidos por aquellos especializados en la técnica, y será evidente para aquellos especializados en la técnica que se puedan preferir disolventes individuales, o mezclas de los mismos, para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como, por ejemplo, la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos e intervalos de temperatura preferidos. En los libros de texto de química orgánica o en, por ejemplo, monografías especializadas: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª edición, editado por John A. Riddick y col., Vol. II, en el Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986, se pueden encontrar discusiones adicionales de disolventes protogénicos.

El término "arilo sustituido", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo arilo, como se definió aquí, sustituido mediante el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en él, con Cl, Br, F, I, OH, ciano, mercapto, nitro, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquilamino C_{1}-C_{3}, formilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{3}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{3}-CO-NH- o carboxamida; excepto que dentro de la definición de "arilo sustituido" también están incluidos tetrafluorofenilo y pentafluorofenilo.

El término "heteroarilo sustituido", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heteroarilo, como se definió antes, sustituido mediante el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en él, con Cl, Br, F, I, OH, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, o alquilamino C_{1}-C_{3}, o también puede referirse a un compuesto heteroarilo mono-oxo sustituido tal como, por ejemplo, 4-oxo-1H-quinoleína.

El término "heterocicloalquilo sustituido", como se utiliza aquí, se refiere a un grupo heterocicloalquilo, como se definió antes, sustituido mediante el reemplazo independiente de uno, dos o tres de los átomos de hidrógeno en él, con Cl, Br, F, I, OH, ciano, mercapto, nitro, alquilo C_{1}-C_{3}, haloalquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, tioalcoxi C_{1}-C_{6}, metoximetoxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquilamino C_{1}-C_{3}, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo, alquil C_{1}-C_{3}-CO-O-, alquil C_{1}-C_{3}-CO-NH- o carboxamida.

En los compuestos de la invención presente pueden existir numerosos centros asimétricos. Excepto cuando se indique lo contrario, la invención presente contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. De acuerdo con esto, siempre que un enlace esté representado por una línea ondulada, se propone que pueda estar presente una mezcla de estereo-orientaciones o un isómero individual de orientación designada o no designada.

Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente admisible" se refiere a aquellas sales que son, dentro del campo de aplicación del buen criterio médico, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica excesivas, y son proporcionadas con una razonable relación beneficio/riesgo. Las sales admisibles farmacéuticamente son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y col. describen detalladamente sales admisibles farmacéuticamente en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977), incorporados aquí como referencia. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o independientemente haciendo reaccionar la función base libre con un ácido orgánico apropiado. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente admisibles, son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o utilizando otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales admisibles farmacéuticamente incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato. Sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos incluyen sodio, litio, potasio, calcio, y magnesio. Sales adicionales admisibles farmacéuticamente incluyen, cuando sean apropiadas, cationes de amonio, amonio cuaternario, y de amina no tóxicos formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.

Como se utiliza aquí, el término "éster farmacéuticamente admisible" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo, e incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto matriz o una sal del mismo. Grupos éster apropiados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados a partir de ácidos carboxílicos alifáticos admisibles farmacéuticamente, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada porción alquílica o alquenílica tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos de ésteres concretos incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.

El término "profármacos farmacéuticamente admisibles", como se utiliza aquí, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del campo de aplicación del buen criterio médico, apropiados para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, y respuesta alérgica excesivas, proporcionados con una razonable relación beneficio/riesgo, y eficaces para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, cuando sean posibles, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo rápidamente para dar el compuesto matriz de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Se proporciona una discusión a fondo en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 del A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambas cuales están incorporadas aquí como referencia.

Actividad antibacteriana

Se ensayaron in vitro los compuestos representativos de la presente invención, para su actividad antibacteriana, como sigue: Se prepararon doce placas Petri conteniendo diluciones acuosas sucesivas del compuesto de ensayo mezclado con 10 ml de agar de Infusión Cerebro-Corazón (BHI) (Difco 0418-01-5) esterilizado. Cada placa fue inoculada con diluciones 1:100 (ó 1:10 para cepas de crecimiento lento tales como Micrococcus y Streptococcus) de hasta 32 microorganismos diferentes, utilizando un replicador de Steers. Las placas inoculadas fueron incubadas a 35-37ºC durante 20-24 horas. Además se preparó e incubó, al comienzo y final de cada ensayo, una placa de control utilizando agar BHI no conteniendo compuesto de ensayo.

También se preparó e incubó, como control adicional, una placa adicional conteniendo un compuesto teniendo modelos de susceptibilidad conocidos para los organismos que a ensayar, y perteneciente a la misma clase de antibióticos que el compuesto de ensayo, así como para proporcionar comparabilidad ensayo a ensayo. Con este fin, se utilizó eritromicina A.

Después de la incubación, se examinó visualmente cada placa. La concentración inhibitoria mínima (CIM) fue definida como la concentración más baja de fármaco que no produce crecimiento, una leve neblina, o colonias aisladas de modo poco denso en la mancha de inóculo comparado con el control de crecimiento. Los resultados de este ensayo, mostrados abajo en la Tabla 2, demuestran la actividad antibacteriana de los compuestos de la invención.

TABLA 1 Actividad antibacteriana (CIMs) de compuestos seleccionados

17

Composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención constan de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado conjuntamente con uno o más soportes no tóxicos admisibles farmacéuticamente. Como se utiliza aquí, el término "soporte farmacéuticamente admisible" significa un rellenante sólido, semisólido o líquido inerte no tóxico, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como soportes admisibles farmacéuticamente son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido magnésico e hidróxido alumínico; ácido algínico; agua sin pirógenos; salino isotónico; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato sódico y estearato magnésico, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar, a humanos o otros animales, oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como mediante polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como un pulverizador oral o nasal.

Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires admisibles farmacéuticamente. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes utilizados frecuentemente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerina, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.

Se pueden formular preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, según la técnica conocida, utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico admisible parenteralmente, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes admisibles que se pueden utilizar están el agua, la solución de Ringer, la solución de cloruro sódico U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites estériles fijos como medio disolvente o de suspensión. Con este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, son utilizados ácidos grasos, tales como ácido oleico, en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se puedan disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable a menudo retardar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de materia cristalina o amorfa con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada parenteralmente se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Se fabrican formas de depósito inyectables formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación de fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se pueden preparar formulaciones inyectables de depósito entrampando el fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o soportes apropiados no irritantes tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en la cavidad rectal o vaginal y liberan el compuesto activo.

Las formas de dosificación sólida incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o soporte inerte, farmacéuticamente admisible, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o a) rellenantes o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes tensoactivos como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerilo, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonítica, y i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación pueden constar también de agentes tamponantes.

También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenantes en cápsulas de gelatina dura o blanda rellenas, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular.

Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libere únicamente el principio(s) activo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos de composiciones intercaladoras que se puedan utilizar incluyen sustancias polímeras y ceras.

Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se apuntó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos controladores de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden constar también, como práctica normal, de sustancias adicionales que no sean diluyentes inertes, p. ej. lubricantes de compresión y otros ayudantes de compresión tales como estearato magnésico y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden constar también de agentes tamponadores. Pueden contener opcionalmente agentes de opacidad y también pueden ser de una composición que liberen el principio(s) activo(s) solamente, o preferencialmente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones intercaladoras que puedan ser utilizadas incluyen sustancias polímeras y ceras.

Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un soporte farmacéuticamente admisible y cualquier conservante o tampón necesario a medida que se requieran. También se contemplan la formulación oftálmica, gotas para oídos, ungüentos para ojos, polvos y soluciones, estando dentro del campo de aplicación de esta invención.

Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido alumínico, silicatos cálcicos y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes normales tales como clorofluorohidrocarburos.

Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se pueden fabricar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También se pueden utilizar intensificadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede ser controlada proporcionando una membrana controladora de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz o gel poliméricos.

Según los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones bacterianas son tratadas o prevenidas, en un paciente tal como un humano o un mamífero inferior, administrando al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención en cantidades tales, y durante un tiempo tal, necesarios para lograr el resultado deseado. Por "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la invención se quiere decir una cantidad suficiente del compuesto para tratar infecciones bacterianas, a una razonable relación beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que la costumbre de dosificación total de los compuestos y composiciones de la invención presente serán decididos por el médico asistente dentro del campo de aplicación dentro del buen criterio médico. El nivel de dosis específica, terapéuticamente eficaz para cualquier paciente concreto, dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se va a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores semejantes bien conocidos en las técnicas médicas.

La dosis diaria total de los compuestos de esta invención, administrada a un humano u otro mamífero en dosis únicas o divididas, puede estar en cantidades, por ejemplo, de 0'01 a 50 mg/kg de peso corporal o, más usualmente, de 0'1 a 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener tales cantidades, o submúltiplos de las mismas, para componer la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la invención presente comprenden la administración, a un paciente necesitado de tal tratamiento, de unos 10 mg a unos 1.000 mg del compuesto(s) de esta invención por día, en dosis únicas o múltiples.

Abreviaturas

Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: AIBN para azobisisobutironitrilo; Bu_{3}SnH para hidruro de tributilestaño; CDI para carbonildiimidazol; THF para tetrahidrofurano.

Preparación de los compuestos de la invención

Los compuestos de la presente invención se preparan según los métodos representativos descritos en los Esquemas 1-4 abajo, los cuales siguen el texto que describe los Esquemas.

El Esquema 1 ilustra la preparación de compuestos de fórmulas (I), esto es, compuestos (6). Estos compuestos son también útiles como materias de partida para la preparación de compuestos de fórmulas (II) y (III).

Primero se protege eritromicina A (1), disponible por Abbott Laboratories, en la posición carbonilo C-9 para dar un compuesto (2). La preparación de eritromicina A protegida está descrita en las siguientes Patentes de los Estados Unidos: U.S. 4.990.602, U.S. 4.331.803, U.S. 4.680.368, y U.S. 4.670.549, las cuales están incorporadas como referencia. También incorporada como referencia está la Solicitud de Patente Europea EP 260.938. En general, el grupo carbonilo C-9 del compuesto (1) se protegido como oxima, (V es =N-O-R^{1} o =N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1}, en donde R^{1} se selecciona del grupo que se compone de (c-1) alquilo C_{1}-C_{6}, (c-2) alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que se compone de (c-2-a) arilo, (c-2-b) arilo sustituido, (c-2-c) heteroarilo, (c-2-d) heteroarilo sustituido, (c-2-e) heterocicloalquilo, y (c-2-f) alcoxi C_{1}-C_{6}. R^{2} y R^{3} son cada uno seleccionados, independientemente, del grupo que se compone de (a) hidrógeno, (b) alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido, (c) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y (d) alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido; o R^{2} y R^{3} tomados conjuntamente con el carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{12}. Un grupo V protector de carbonilo, especialmente preferido, es O-(1-isopropoxiciclohexil)oxima.

Luego se protegen el 2'-hidroxi, y opcionalmente el grupo 4''-hidroxi, de (2) mediante reacción con un reactivo protector de hidroxi apropiado tal como, por ejemplo, aquellos descritos por T.H. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª edición, John Wiley & Sons, Inc., 1991, el cual está incorporado aquí como referencia, anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo, hexametildisilazano, o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente aprótico. Ejemplos de disolventes apróticos son diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos, o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, y acetona. Los disolventes apróticos no afectan adversamente a la reacción y son, preferentemente, diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona, o una mezcla de los mismos. La protección de los grupos 2' y 4''-hidroxi de (2) puede ser realizada secuencial o simultáneamente, para proporcionar el compuesto (3) donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi. Un grupo protector R^{p}' preferido es trimetilsililo.

Después se fluorometila el grupo 6-hidroxi del compuesto (3) mediante reacción con bromofluorometano, en presencia de una base, para dar el compuesto (4). Ejemplos de los disolventes útiles para la reacción son disolventes apróticos tales como sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de dietilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, triamida hexametilfosfórica, una mezcla de los mismos, o una mezcla de uno de estos disolventes con éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, acetonitrilo, acetato de etilo, y acetona. Los ejemplos de la base que se puede utilizar incluyen hidróxido potásico, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro sódico, hidruro potásico, isopropóxido potásico, terc-butóxido potásico, isobutóxido potásico.

Luego se transforma el compuesto (4) en un compuesto oxima no protegido (5) por tratamiento con un ácido orgánico en un disolvente apropiado o mezcla agua/disolvente. Ejemplos de disolventes apropiados son metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetonitrilo, o una mezcla acuosa de uno o más de los disolventes mencionados.

El compuesto intermedio (5) experimenta rápidamente el cierre del anillo, bajo las condiciones ácidas de la etapa de desoximación descrita antes, para formar el compuesto con puentes en 6,9 (6), el cual es un compuesto de fórmula (I) de la invención. Sin embargo, se puede añadir ácido adicional para asegurar la terminación de la reacción. Para esta reacción es suficiente la temperatura ambiente. Los ácidos que se pueden utilizar incluyen ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido acético, y ácido cloroacético.

En el Esquema 2 se describe el proceso por el que el compuesto (6) es transformado en compuestos (II) y (III) de la invención. Primero se protege el 2'-hidroxi, y opcionalmente el grupo 4''-hidroxi, del compuesto (6) mediante reacción con un reactivo protector de hidroxi apropiado, como se describió anteriormente, para dar el compuesto (7). Luego el compuesto (7) es transformado en el carbonato cíclico (8), el cual es un compuesto de fórmula (II) de la invención en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi, por reacción con carbonildiimidazol y hexametildisilazina sódica. Los carbonatos cíclicos de fórmula (II) también se pueden preparar a partir de (7) mediante reacción con un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro sódico o hidruro de litio, y un reactivo carbonilante, tal como fosgeno, difosgeno, o trifosgeno, bajo condiciones anhidras, seguido por un desarrollo acuoso. El compuesto (9), un compuesto de fórmula (II) de la invención en donde R^{p} es H, puede ser preparado a partir del compuesto (8) mediante desprotección del grupo 2'-hidroxi según los métodos que describieron Greene y Wuts (en el trabajo citado).

También según el Esquema 2, el compuesto (7) es transformado en el compuesto cíclico (10) por reacción con formaldehído en presencia de un ácido, o con cloroyodometano en presencia de una base (según el procedimiento de Hunt y col., J. Antibiotics, (1988), 41: 1.644). El compuesto (10) es un compuesto de fórmula (II) de la invención en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi. El compuesto (11), un compuesto de fórmula (II) de la invención en donde R^{p} es H, puede ser preparado a partir del compuesto (10) mediante desprotección del grupo 2'-hidroxi según los métodos que describieron Greene y Wuts (en el trabajo citado).

En el Esquema 3 se describen procesos para la preparación de compuestos de fórmulas (II) en donde Z es otra cosa que cladinosa. La porción cladinosa puede ser eliminada de los compuestos de fórmula (II) [compuesto (8)] mediante hidrólisis ácida acuosa suave o mediante hidrólisis enzimática, para dar el compuesto de descladinosa (19), el cual es un compuesto de fórmula (II) en donde Z es hidroxi. Los ácidos representativos incluyen ácido clorhídrico diluido, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, o ácido trifluoracético. Los disolventes apropiados para la reacción incluyen metanol, etanol, isopropanol, y butanol. Los tiempos de reacción son, típicamente, de 0'5 a 24 horas. Preferentemente, la temperatura de reacción es -10 a 35ºC.

Después, el grupo 3-hidroxi de un compuesto de fórmula (II), en donde Z es hidroxi (19), puede ser protegido para dar un compuesto de fórmula (II), en donde Z es un grupo hidroxilo protegido (no mostrado), utilizando un reactivo protector de hidroxi apropiado tal como anhídrido acético, anhídrido benzoico, cloroformiato de bencilo, o cloruro de trialquilsililo, en un disolvente aprótico como se definió antes, preferentemente diclorometano, cloroformo, DMF, tetrahidrofurano (THF), N-metilpirrolidinona, o una mezcla de los mismos. Un grupo protector R^{p} particularmente preferido es benzoato.

Alternativamente, el grupo 3-hidroxi de un compuesto de fórmula (II), en donde Z sea hidroxi (19), puede ser oxidado a la cetona de un compuesto de fórmula (II) en donde Y y Z tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo (compuesto 20), utilizando un procedimiento de oxidación de Swern modificado. Agentes oxidantes apropiados son N-clorosuccinimida-sulfuro de dimetilo o carbodiimida-sulfóxido de dimetilo. En un ejemplo típico, se añade (19) en un complejo preformado de N-clorosuccinimida y sulfuro de dimetilo, en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno a -10 hasta 25ºC. Después de agitar durante unas 0'5 a unas 4 horas, se añade una amina terciaria, tal como trietilamina o una base de Hunig, para producir el compuesto deseado (20).

Para preparar compuestos de fórmula (II) en donde Y y Z sean ambos H, se disuelve el compuesto (19) en un disolvente aprótico tal como THF, luego se hace reaccionar con un exceso de HNa, desde 0 hasta -30ºC, bajo una atmósfera inerte, seguido por reacción del anión intermedio con S_{2}C y ICH_{3}, a -5 hasta 10ºC, para formar un compuesto 3-O-xantilo (21). Después se hace reaccionar este intermedio xantato con 1'1-1'3 equivalentes de Bu_{3}SnH bajo una atmósfera inerte, en presencia de una cantidad catalítica de AIBN u otro iniciador de radicales apropiado, en un disolvente adecuado para una reacción por radicales libres, tal como benceno o tolueno por ejemplo, en condiciones de reflujo para proporcionar el compuesto deseado (22) de fórmula (II) en donde Y y Z son H ambos.

En el Esquema 4 se describen procesos para la preparación de compuestos de fórmulas (III) en donde Z es otra cosa que cladinosa. Los procesos ilustrados son análogos a los procesos descritos en el Esquema 3 para preparar compuestos de fórmula (II). De este modo, se puede eliminar la porción cladinosa de los compuestos de fórmula (III) [compuesto (10)] mediante hidrólisis ácida acuosa suave o mediante hidrólisis enzimática, para dar el compuesto de descladinosa (23), el cual es un compuesto de fórmula (III) en donde Z es hidroxi.

El grupo 3-hidroxi de un compuesto de fórmula (III) en donde Z es hidroxi (23) puede ser luego protegido para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Z es un grupo hidroxilo protegido (no mostrado).

Alternativamente, el grupo 3-hidroxi de un compuesto de fórmula (III) en donde Z sea hidroxi (23) puede ser oxidado a la cetona de un compuesto de fórmula (III) en donde Y y Z tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos para formar un grupo oxo (compuesto 24).

Para preparar compuestos de fórmula (III) en donde Y y Z sean H ambos, el compuesto (23) es transformado en el compuesto 3-O-xantilo (25), y este intermedio xantato es luego reducido con Bu_{3}SnH para proporcionar el compuesto deseado (26). Los métodos son como los descritos para el Esquema 3.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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Esquema 2

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Esquema 3

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Esquema 4

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Los anteriores Esquemas pueden ser comprendidos mejor mediante referencia a los ejemplos siguientes, los cuales son presentados para ilustración y no para limitar el campo de aplicación del concepto inventivo.

Ejemplos

Los procedimientos descritos anteriormente para preparar los compuestos de la presente invención serán comprendidos mejor en conexión con los ejemplos siguientes, los cuales son pretendidos como una ilustración y no como una limitación del campo de aplicación de la invención. Para aquellos especializados en la técnica serán evidentes diversos cambios y modificaciones a las formas de realización reveladas. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, intermedios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden ser hechos sin desviarse del campo de aplicación de las mismas, como se define por las reivindicaciones adjuntadas.

Ejemplo 1 Compuesto de fórmula (I), R^{p} es H, Y es H, Z es cladinosa

Etapa 1a

Compuesto (4) del Esquema 1; V es N-O-(1-isopropoxiciclohexilo), R es fluorometilo; R^{p} es trimetilsililo

A una solución a 0ºC de 2',4''-bis-O-trimetilsilileritromicina A 9-[O-(1-isopropoxiclohexil)oxima [compuesto (3) del Esquema 1, 15 g, 14'5 mmol, preparado según el método de la Patente U.S Nº 4.990.602] en 150 ml de THF/DMSO 1:1 bajo nitrógeno se añadió bromofluorometano (2'4 ml, 34'9 mmol). Se añadió, gota a gota, una segunda solución de terc-butóxido potásico (1M en THF/DMSO 1:1, 25'4 ml) durante 5 horas a 0ºC bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue mantenida en un congelador durante la noche, apagada después con alilamina a 0ºC durante 5 minutos. La mezcla fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a vacío para dar el compuesto deseado (16'25 g). MS APCI m/e 731 (M+H)^{+}.

Etapa 1b

Compuesto de fórmula (I), R^{p} es H, Y es H, Z es cladinosa

A una solución del compuesto de la Etapa 1a (16 g) en acetonitrilo (60 ml) y agua (30 ml) se añadió ácido acético (45 ml) a temperatura ambiente. Después de 30 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue mantenida a 0ºC durante 16 horas y concentrada bajo vacío a 40ºC. El residuo fue perseguido dos veces con tolueno y desecado hasta peso constante (13'7 g). Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, elucionando con metanol/diclorometano/hidróxido amónico 1:98:1, para dar el compuesto del título (510 mg), el cual fue cristalizado en acetonitrilo. RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 175'3(C-1), 44'7(C-2), 16'4(C-2Me), 79'9(C-3), 38'9(C-4), 9'2(C-4Me), 82'0(C-5), 80'7(C-6), 19'7(C-6Me), 38'2(C-7), 28'6(C-8), 16'7(C-8Me), 188'3(C-9), 33'6(C-10), 12'7(C-10Me), 72'5(C-11), 74'7(C-12), 16'3(C-12-Me), 77'6(C-13), 20'7(C-14), 10'6(C-15), 102'3(C-1'), 70'9(C-2'), 65'5(C-3'), 40'1(C-3'NMe), 28'5(C-4'), 68'6(C-5'), 21'4(C-6'), 96'2(C-1''), 35'1(C-2''), 72'7(C-3''), 49'4(C-3''OMe), 21'4(C-3''Me), 77'9(C-4''), 65'4(C-5''), 18'6(C-6''), 89'5(metileno dioxi). MS FAB de Alta Resolución (M+H)^{+}: calculado para C_{38}H_{69}N_{2}O_{13}: 761'4800; observado: 761'4797.

Ejemplo 2 Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y es H, Z es cladinosa

Etapa 2a

Compuesto (7) del Esquema 2, R^{p} es trimetilsililo

A una solución del compuesto de la Etapa 1b (280 mg) en diclorometano seco (7 ml) bajo nitrógeno, a temperatura ambiente, se añadió una solución de cloruro de trimetilsililo (0'070 ml) y trimetilsililimidazol (0'081 ml) en diclorometano seco (1'3 ml). Después de 30 minutos, la reacción fue apagada con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a vacío para dar el compuesto deseado (318 mg). MS ESI m/e: 905 (M+H)^{+}.

Etapa 2b

Compuesto (8) del Esquema 2, R^{p} es trimetilsililo

A una solución a -40ºC del compuesto de la Etapa 2a (300 mg) en THF seco (7'5 ml) se añadió trimetilsililamida sódica 1M (0'386 ml). La mezcla fue agitada durante 10 minutos, y se añadió una solución independiente de carbonildiimidazol (212 mg) en THF (3'5 ml). Luego, la mezcla fue agitada durante 5 minutos a temperatura ambiente, y durante 15 minutos a 22ºC. La mezcla fue enfriada a 0ºC, apagada con solución de dihidrogenofosfato sódico 1M, y extraída con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a vacío para dar el compuesto deseado (335 mg). MS ESI m/e: 931 (M+H)^{+}.

Etapa 2c

Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y es H, Z es cladinosa

Una muestra del compuesto de la Etapa 2b (330 mg) fue agitada en una solución de agua (0'5 ml) y ácido acético (0'25 ml) en acetonitrilo (2 ml) durante 2 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y lavada con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada a vacío. El residuo fue vuelto a tratar con el mismo procedimiento (4 horas) para hidrolizar los grupos protectores restantes. Se volvió a aislar el producto como se describió, se purificó después mediante cromatografía en gel de sílice, elucionando con metanol/diclorometano/hidróxido amónico 1:98:1, para dar el compuesto del título (78 mg). RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 182'6(C-9), 175'4(C-1), 153'4 (carbono del carbonilo del carbonato), 102'9, 96'2, 88'6, 85'8, 84'0, 82'8, 80'3, 79'7, 77'9, 76'8, 72'6, 70'9, 68'9, 65'6, 65'4, 49'4, 44'9, 40'2, 39'6, 39'2, 34'9, 34'4, 28'6, 28'5, 21'8, 21'5, 21'4, 19'8, 18'6, 17'8, 16'5, 15'9, 15'5, 9'9, 9'2.

MS FAB de Alta Resolución (M+H)^{+}: calculado: 787'4592; observado: 787'4606.

Ejemplo 3 Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y y Z tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo

Etapa 3a

Compuesto (19) del Esquema 3, R^{p} es H

A una solución a 0ºC del compuesto del Ejemplo 2 [compuesto (9) del Esquema 2, 1'36 g] en etanol/agua 1:2 (27'8 ml) se añadió ClH 1M (3'1 ml) durante varios minutos. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 9 horas, refrigerada durante la noche, agitada luego a temperatura ambiente durante otras 6 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo. La fase orgánica fue separada, lavada con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, elucionando con metanol/diclorometano/hidróxido amónico 1:98:1, para dar el compuesto del título (620 mg). RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 183'1(C-9), 175'0(C-1), 153'6(carbono del carbonilo del carbonato), 106'1, 92'0, 89'3, 88'9, 85'2, 84'0, 80'2, 78'2, 76'0, 70'6, 70'2, 65'5, 44'3, 40'2, 37'9, 37'7, 34'0, 28'4, 28'1, 21'8, 21'2, 18'6, 17'2, 15'2, 14'4, 14'0, 9'9, 8'2. MS ESI m/e: 629 (M+H)^{+}.

Etapa 3b

Compuesto (19) del Esquema 3, R^{p} es benzoílo

A una solución del compuesto de la Etapa 3a (615 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió anhídrido benzoico (354 mg). Después de 10 minutos, se añadió trietilamina (0'218 ml), y se agitó la mezcla durante 40 horas bajo nitrógeno, a temperatura ambiente. La reacción fue apagada con solución acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice, elucionando con acetona al 25%/hexanos, para dar el compuesto del título (550 mg). MS ESI m/e: 733 (M+H)^{+}.

Etapa 3c

Compuesto (20) del Esquema 3, R^{p} es benzoílo

A una solución a -10ºC de N-clorosuccinimida (168 mg) en diclorometano (4'5 ml), bajo nitrógeno, se añadió sulfuro de dimetilo (0'108 ml) durante 10 minutos. A esta solución se añadió una solución del compuesto de la Etapa 3b (530 mg) en diclorometano (6 ml) durante 25 minutos, y la mezcla fue agitada bajo nitrógeno a -10 hasta 5ºC durante 40 minutos. La reacción fue apagada con solución acuosa de bicarbonato sódico, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con agua y salmuera, desecada sobre SO_{4}Mg, y concentrada para dar el compuesto del título (490 mg). RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 204'98(C-3), 180'82(C-9), 168'61(C-1), 165'26, 152'79 (carbono del carbonilo del carbonato), 132'86, 130'45, 129'66, 128'33, 101'87, 88'05, 87'16, 84'0, 81'92, 79'10, 78'10, 76'58, 71'97, 69'35, 63'80, 50'90, 46'06, 40'74, 40'58, 35'24, 31'12, 28'66, 22'16, 20'96, 20'54, 19'60, 18'91, 17'76, 14'36, 12'73, 9'49. MS APCI m/e: 731 (M+H)^{+}.

Etapa 3d

Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y y Z tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo

Una solución del compuesto de la Etapa 3c (490 mg) en metanol (12 ml) fue agitada, bajo nitrógeno, a temperatura de reflujo durante 3 horas, y a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el disolvente, y el residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice, elucionando con acetona/hexanos 1:1, para dar el compuesto del título (375 mg). RMN-^{13}C (CDCl_{3}) \delta 204'7(C-3), 180'81(C-9), 168'63(C-1), 152'80(carbono del carbonilo del carbonato), 104'04, 88'01, 87'15, 84'22, 82'67, 79'01, 76'58, 70'36, 69'70, 65'93, 50'98, 46'76, 41'14, 40'19, 35'41, 28'76, 28'19, 22'22, 21'10, 20'61, 19'67, 19'04, 17'88, 14'36, 13'12, 9'51. MS FAB de Alta Resolución (M+H)^{+}: calculado: 627'3493; observado: 627'3478.

Ejemplo 4 Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y es H, y Z es hidroxi

Una muestra del compuesto del Ejemplo 2, Etapa 2a, es tratada con cloroyodometano en presencia de una base según el procedimiento de Hunt y col., J. Antibiotics, (1988), 41: 1.644, hidrolizada con ClH en etanol, después el compuesto hidrolizado es calentado con metanol para dar el compuesto del título.

Ejemplo 5 Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y y Z son H

Etapa 5a

Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y es H, y Z es O-xantilo

Una muestra del compuesto del Ejemplo 4 es tratada con un exceso de HNa entre 0 y -30ºC bajo una atmósfera inerte, seguido por reacción del anión intermedio con S_{2}C y ICH_{3}, a -5 hasta 10ºC, para formar el intermedio xantato. Se hace reaccionar el intermedio xantato con 1'1-1'3 equivalentes de Bu_{3}SnH bajo una atmósfera inerte, en presencia de una cantidad catalítica de AIBN en tolueno a reflujo, para proporcionar un compuesto en el que R^{p} es trimetilsililo. Luego, este compuesto se trata con metanol para dar el compuesto del título.

Ejemplo 6 Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y y Z tomados conjuntamente con el átomo al cual están unidos forman un grupo oxo

Una muestra del compuesto del Ejemplo 4 es tratada según los procedimientos del Ejemplo 3, para dar el compuesto del título.

Claims

1. Un compuesto seleccionado del grupo que se compone de:

22

23

24

en donde

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

o

2. Un compuesto según la Reivindicación 1, el cual es seleccionado del grupo que se compone de:

Compuesto de fórmula (I), R^{p} es H;

Compuesto de fórmula (II), R^{p} es H, Y es H, Z es cladinosa;

Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y es H y Z es hidroxi;

Compuesto de fórmula (III), R^{p} es H, Y y Z son H; y

3. Una composición farmacéutica para tratar infecciones bacterianas, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente admisible del mismo, en combinación con un soporte farmacéuticamente admisible.

4. El empleo de un compuesto de la Reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente admisible del mismo, para fabricar un medicamento para tratar infecciones bacterianas mediante administración, a un mamífero necesitado de tal tratamiento, de una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto.

5. Un compuesto según la Reivindicación 1, que tiene la fórmula (I)

25

6. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (I)

26

en donde R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

el método comprendiendo:

(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

27

en donde

R^{p}' es un grupo protector de hidroxi; y

V es =N-O-R^{1} o =N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},

en donde

R^{1} se selecciona del grupo que se compone de:

(c-1): alquilo C_{1}-C_{6},

(c-2-a): arilo,

(c-2-b): arilo sustituido,

(c-2-c): heteroarilo,

(c-2-d): heteroarilo sustituido,

(c-2-e): heterocicloalquilo,

(c-2-f): alcoxi C_{1}-C_{6},

(a): hidrógeno,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o

28

29

(c) tratar opcionalmente el compuesto de la Etapa (b) con un reactivo protector de hidroxi para dar el compuesto deseado en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi.

7. Un compuesto según la Reivindicación 1, que tiene la fórmula (II)

30

\newpage

8. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (II)

31

en donde

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

o

el método comprendiendo:

(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

32

en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi; y

V es =N-O-R^{1} o =N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},

en donde

R^{1} se selecciona del grupo que se compone de:

(c-1): alquilo C_{1}-C_{6},

(c-2-a): arilo,

(c-2-b): arilo sustituido,

(c-2-c): heteroarilo,

(c-2-d): heteroarilo sustituido,

(c-2-e): heterocicloalquilo,

(c-2-f): alcoxi C_{1}-C_{6},

(a): hidrógeno,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o

33

34

(i): carbonildiimidazol y hexametildisilazina sódica, y

(ii): un hidruro de metal alcalino y un reactivo carbonilante, bajo condiciones anhidras, para dar un compuesto de fórmula (II) en donde Y es H, Z es cladinosa, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi;

9. Un compuesto según la Reivindicación 1, que tiene la fórmula (III)

35

10. Un proceso para preparar un compuesto que tiene la fórmula (III)

36

en donde

R^{p} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxi;

o

el método comprendiendo:

(a) hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula

37

en donde R^{p}' es un grupo protector de hidroxi; y

V es =N-O-R^{1} o =N-O-C(R^{2})(R^{3})-O-R^{1},

en donde

R^{1} se selecciona del grupo que se compone de:

(c-1): alquilo C_{1}-C_{6},

(c-2-a): arilo,

(c-2-b): arilo sustituido,

(c-2-c): heteroarilo,

(c-2-d): heteroarilo sustituido,

(c-2-e): heterocicloalquilo,

(c-2-f): alcoxi C_{1}-C_{6},

(a): hidrógeno,

(b): alquilo C_{1}-C_{12} no sustituido,

(c): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo, y

(d): alquilo C_{1}-C_{12} sustituido con arilo sustituido, o

38

39

(i): formaldehído en presencia de un ácido, y

(ii): cloroyodometano en presencia de una base

(e) opcionalmente, tratar hidrolíticamente con ácido el compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es cladinosa, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (d)], para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R ^{p}' es un grupo protector de hidroxi;

(f) tratar, opcionalmente, el compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi, y R^{p}' es un grupo protector de hidroxi [el compuesto de la Etapa (e)], con un reactivo protector de hidroxi para dar un compuesto de fórmula (III) en donde Y es H, Z es hidroxi protegido, y R^{p} es un grupo protector de hidroxi;