ES2275621T3 - Antibioticos macrolidos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que R es (CH2)nA-X-R4 o (CH2)nR5; A es un grupo seleccionado de -N(R6)-, -N[C(O)R6]-, -N(R6)C(O)-, -N(R6)S(O)2-, N(R6)C(O)O-, -N=C(R6)- o -N(R6)C(Y)N(R7)-; R1 es alquilo C1-6 o alquenilo C3-6; R2 es hidrógeno o acilo; R3 es hidrógeno o halógeno; X es un enlace, una cadena de alquileno C1-10, de alquenileno C2-10 o de alquinileno C2-10 en las que dichas cadenas están: i) opcionalmente interrumpidas por un grupo radical bivalente seleccionado de -O-, -N(R8)-, -C(O)-, -N(R8)C(Y)N(R9)-, -S(O)m-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)-, -N(R8)C(O)C(O)-, -C(O)O- o -C(NOR6)- y/o ii) opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos seleccionados de: alquilo C1-4, oxo, alcoxi C1-4, halógeno, ciano, fenoxi, hidroxi, NR8R9, N(R8)C(O)R9, =NOR6, NR8C(Y)NR9 o fenilo opcionalmente sustituido; R4 se selecciona de: hidrógeno, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, carbocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilode 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en el cual el heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno, heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Antibióticos macrólidos.

La presente invención se refiere a nuevos macrólidos semisintéticos que poseen actividad antibacteriana. Más en particular, esta invención se refiere a cetólidos de 11,12-\gamma-lactona, a procedimientos para prepararlos, a composiciones que los contienen, y a su empleo en medicina.

El documento EP 1114826 describe genéricamente, entre otros, compuestos macrólidos de fórmula (A) que poseen actividad antibacteriana

1

en los cuales R_{1} es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo; R_{4} es, entre otros, un alquilo C_{1-10} opcionalmente sustituido, X_{1} es, entre otros, oxígeno, X_{2} es, entre otros, CH_{2}, Y es NH, O o S, R_{5} es, entre otros, C(O) y R_{13} es hidrógeno o halo.

Los autores de la presente invención han hallado ahora nuevos cetólidos de 11,12-\gamma-lactona que poseen actividad antibacteriana.

De esta manera, la presente invención proporciona compuestos de fórmula general (I)

2

en la que

R es (CH_{2})_{n}A-X-R_{4} o (CH_{2})_{n}R_{5};

A es un grupo seleccionado de-N(R_{6})-, -N[C(O)R_{6}]-, -N(R_{6})C(O)-, -N(R_{6})S(O)_{2}-, N(R_{6})C(O)O-, -N=C(R_{6})-o-N(R_{6})C(Y)N(R_{7})-;

R_{1} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{3-6};

R_{2} es hidrógeno o acilo;

R_{3} es hidrógeno o halógeno;

X es un enlace, una cadena de alquileno C_{1-10}, de alquenileno C_{2-10} o de alquinileno C_{2-10} en las que dichas cadenas están:

i) opcionalmente interrumpidas por un grupo radical bivalente seleccionado de-O-, -N(R_{8})-, -C(O)-, -N(R_{8})C(Y)N(R_{9})-, -S(O)m-, -N(R_{8})C(O)-, -C(O)N(R_{8})-, -N(R_{8})C(O)C(O)-, -C(O)O-o-C(NOR_{6})-y/o

ii) opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos seleccionados de:

alquilo C_{1-4}, oxo, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, fenoxi, hidroxi, NR_{8}R_{9}, N(R_{8})C(O)R_{9}, =NOR_{6}, NR_{8}C(Y)NR_{9} o fenilo opcionalmente sustituido;

R_{4} se selecciona de:

hidrógeno,

fenilo opcionalmente sustituido,

cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido,

carbocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido,

heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en el cual el heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno,

heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido,

o

R_{4} es un heterocíclico bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno en el que los sustituyentes opcionales, para dichos sistemas de anillo, se definen desde ahora en la memoria;

R_{5} es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de oxo o heterocíclico bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno;

R_{6} y R_{7} son por separado hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4};

R_{8} y R_{9} son por separado hidrógeno, fenilo (que puede estar sustituido con uno o dos alquilos C_{1-4}) o R_{8} y R_{9} son por separado alquilo C_{1-4} que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de:

fenilo, alcoxi C_{1-4},

ciano,

heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno o el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno,

hidroxi,

oxo,

carboxi;

Y es un átomo de oxígeno o de azufre;

n es 0 o un número entero de 1 a 3;

m es 0, 1 ó 2;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Aún una realización adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

3

\vskip1.000000\baselineskip

en la que

R es (CH_{2})_{n}A(CH_{2})_{m}R_{4};

R_{1} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{3-6};

R_{2} es hidrógeno o acilo;

R_{3} es hidrógeno o halógeno;

R_{4} se selecciona de:

hidrógeno;

fenilo opcionalmente sustituido;

anillo carbocíclico bicíclico fusionado aromático, de 9 a 10 miembros, opcionalmente sustituido;

heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido en donde el heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno; o

R_{4} son grupos heteroarilo bicíclicos fusionados opcionalmente sustituidos que contienen 9 ó 10 miembros de anillo que tienen al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno;

A es un enlace o grupo seleccionado de N(R_{5}), N[C(O)R_{5}], N(R_{5})C(O), N(R_{5})S(O_{2}), N(R_{5})C(O)O, N=C(R_{6}) o N(R_{5})C(X)N(R_{6});

R_{5} y R_{6} son por separado hidrógeno, fenilo, o alquilo C_{1-4};

X es un átomo de oxígeno o de azufre;

n o m son por separado 0 o un número entero de 1 a 5 con la condición de que la suma de n y m sea 0 o un número entero de 1 a 5;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de fórmula general (I) incluyen sales por adición de ácido formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, alquilsulfonatos o arilsulfonatos (p. ej. metanosulfonatos o p-toluensulfonatos), fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, tartratos, fumaratos y maleatos.

El compuesto de fórmula (I) y sus sales pueden formar solvatos, y la invención incluye todos estos solvatos. Los solvatos pueden ser, por ejemplo, hidratos.

En lo sucesivo las referencias a un compuesto según la invención comprenden tanto los compuestos de fórmula (I) como sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables junto con solvatos farmacéuticamente aceptables.

En la fórmula general (I) que se muestra, el enlace con forma de cuña sólida indica que el enlace está por encima del plano del papel. El enlace discontinuo indica que el enlace está por debajo del plano del papel.

Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de fórmula (I) en los que R no es hidrógeno contienen al menos un centro quiral (concretamente el átomo de carbono que se muestra como 21 en la fórmula (I)) y esto se puede representar mediante las fórmulas (1a) y (1b).

La configuración para el átomo de carbono mostrado como 21 en la fórmula la se denominará en lo sucesivo configuración \beta y en la fórmula 1b configuración 21\alpha.

\vskip1.000000\baselineskip

4

\vskip1.000000\baselineskip

Se entenderá que los dos diastereoisómeros (1a, 1b) y sus mezclas están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos en los que R_{2} representa un grupo protector de hidroxilo son en general intermedios para la preparación de otros compuestos de fórmula (I).

Cuando el grupo OR_{2} es un grupo hidroxilo protegido, éste es un grupo protector no tóxico, convenientemente OR_{2} es un grupo aciloxi (es decir acetoxi o benciloxi).

La expresión alquilo C_{1-4}, tal como se utiliza en la presente memoria, como grupo o como parte de un grupo, se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo y t-butilo.

La expresión cadena de alquileno C_{1-10} hace referencia a una cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono; los ejemplos de este grupo incluyen, pero sin quedar limitados a éstos: metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno, n-heptileno, n-octileno, n-nonileno y n-decileno.

La terminología cadena de alquenileno C_{2-10} se refiere a una cadena de alquileno lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un doble enlace; ejemplos de tales grupos incluyen etileno, 2-propenileno, 1-propenileno, isopropenileno, 2-butenileno, 2-pentenileno, 2-hexenileno y similares.

La terminología cadena de alquinileno C_{2-10} se refiere a una cadena de alquileno lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y que tiene al menos un triple enlace; ejemplos de tales grupos incluyen etinileno, 2-propinileno, 1-propinileno, isopropinileno, 2-butinileno, 2-pentinileno, 2-hexenileno y similares.

El término halógeno se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Cuando R_{4} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros conforme a la invención este incluye furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-triazinilo o 1,3,5-triazinilo y similares.

La terminología grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, hace referencia a un sistema anular bicíclico 5,6/6,5 ó 6,6, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, y que puede ser saturado, insaturado o aromático. La expresión grupo heterocíclico bicíclico fusionado, de 9 a 10 miembros, hace referencia también a un fenilo fusionado a un grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros. Los ejemplos de tales grupos incluyen: benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, benzoxazolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridinilo, dihidroftalazinilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, imidazo[4,5-b]piridilo, 1,3-benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromanilo, isocromanilo, 5-oxo-2,3-dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,4,5,6 tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,4,7,8 hexahidropteridinilo, 2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-ilo, 3,7-dihidro-1H-purin-8-ilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, benzo[1,3]dioxolilo, 2H-cromenilo, cromanilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropteridinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, 4-oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, 1,3-dimetil-6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo, 2-oxo-1,3-benzoxazolilo, 2,3-dihidro-5H-1,3-tiazolo[3,2-a]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinazolinilo, 4-oxocromanilo, 1,3-benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, furilpiridilo, tiofenilpirimidilo, tiofenilpiridilo, pirrolilpiridilo, oxazolilpiridilo, tiazolilpiridilo, 3,4-dihidropirimidin-1-ilo, imidazolilpiridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirazolil[3,4]piridina, 1,2-dihidroisoquinolinilo, cinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofenil-2-ilo, 1,8-naftiridinilo, 1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazina, 4,8-dihidroxi-quinolinilo, 1-oxo-1,2-dihidro-isoquinolinilo ó 4-fenil-[1,2,3]tiadiazolilo, y similares.

La terminología grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros se refiere a 5 ó 6 miembros de anillo que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, que puede ser saturado, insaturado. Ejemplos de tales grupos incluyen piperidilo, 2-oxodihidrofuranilo, piperazinilo, morfolinilo, pirazolidinilo, 1,2-dihidro-3H-pirazolilo, imidazolidinilo o pirrolidinilo y similares.

La terminología grupo carbocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, hace referencia a un sistema anular carbocíclico bicíclico 5,6/6,5 ó 6,6 que puede ser saturado, insaturado o aromático. También hace referencia a un fenilo fusionado a un grupo carbocíclico, saturado o insaturado, de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de tales grupos incluyen naftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo, y similares.

La terminología fenilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, grupo carbocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido o grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido se refiere a un heterocíclico de 5-6 miembros, un carbocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros como se definió anteriormente que está sustituido con 1 a 4 grupos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo (CH_{2})_{p}R_{10} en el que p es cero o un número entero de 1 a 4 y R_{10} se selecciona de:

halógeno,

alcoxi C_{1-4},

alquilo C_{1-4},

hidroxi,

ciano,

nitro,

oxo,

trifluorometilo,

carboxi,

NR_{8}R_{9},

COR_{8},

CONR_{8}R_{9},

NHCOR_{8},

NHSO_{2}R_{8},

S(O)qR_{6} (en el que q es cero o un número entero de 1 a 2),

fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-4} o NR_{8}R_{9});

fenoxi;

heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno, heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar sustituido con alquilo C_{1-4} o ciano;

o

heterocíclico bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros.

Cuando R_{4} es un cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido, tal grupo está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de alquilo C_{1-4}, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo y NR_{6}R_{7}.

Cuando X es una cadena de alquileno C_{1-10}, de alquinileno C_{2-10} o de alquenileno C_{2-10} que está interrumpida por un grupo radical bivalente seleccionado de-O-, NR_{8}-, -C(O)-, -N(R_{8})C(Y)N(R_{9})-, -S(O)m-, -N(R_{8})C(O)-, -C(O)N(R_{8})-,
N(R_{8})C(O)C(O)-, -C(O)O-o-C(NOR_{6})-, este se refiere por ejemplo a alquilenC_{1-10}-O-, alquilenC_{1-10}-NR_{8}C(Y)NR_{9}-,
alquilenC_{1-10}-NR_{8}-, alquilenC_{1-10}-C(O)-, alquilenC_{1-10}-S(O)m-, alquilenC_{1-10}-NR_{8}C(O)-, alquilenC_{1-10}-C(O)NR_{8}-, alquilenC_{1-10}-N(R_{8})C(O)C(O)-, alquilenC_{1-10}-C(O)O-, alquilenC_{1-10}-C(NOR_{6}), alquenilenC_{2-10}-O-, alquenilenC_{2-10}-NR_{8}-, alquenilenC_{2-10}-C(O)-, alquenilenC_{2-10}-NR_{8}C(Y)NR_{9}-, alquenilenC_{2-10}-S(O)m-, alquenilenC_{2-10}-NR_{8}C(O)-,
alquenilenC_{2-10}-C(O)NR_{8}-, alquenilenC_{2-10}-N(R_{8})C(O)C(O)-, alquenilenC_{2-10}-C(O)O-, alquenilenC_{2-10}-C(NOR_{6}), alquinilenC_{2-10}-O-, alquinilenC_{2-10}-NR_{8}-, alquinilenC_{2-10}-C(O)-, alquinilenC_{2-10}-NR_{8}C(Y)NR_{9}-, alquinilenC_{2-10}-S(O)m-, alquinilenC_{2-10}-NR_{8}C(O)-, alquinilenC_{2-10}-C(O)NR_{8}-, alquinilenC_{2-10}-N(R_{8})C(O)C(O)-, alquinilenC_{2-10}-C(O)O-, alquinilenC_{2-10}-C(NOR_{6}), o este se refiere a una cadena de alquileno C_{1-10}, de alquenileno C_{2-10} o de alquinileno C_{2-10} que contiene un grupo radical bivalente seleccionado de:

-O-, NR_{8}-, -C(O)-, -NR_{8}C(Y)NR_{9}-, -S(O)m-, NR_{8}C(O)-, -C(O)NR_{8}-.

Cuando A es-N(R_{6})-, -N(R_{6})S(O)_{2}-o-N(R_{6})C(Y)N(R_{7}) y cuando X es un alquileno C_{1-10} opcionalmente sustituido interrumpido por radical bivalente seleccionado de-O-, -N(R_{8})-, -N(R_{8})C(Y)N(R_{9})-, -S(O)m-, -N(R_{8})C(O)-o-N(R_{8})C(O)C(O)-dichos radicales bivalentes están unidos preferentemente al grupo A por una cadena de alquileno opcionalmente sustituida que contiene al menos dos átomos de carbono.

Cuando A es-N(R_{6})-, N(R_{6})S(O)_{2}-o-N(R_{5})C(Y)N(R_{7}) y cuando X es una cadena de alquenileno C_{2-10} opcionalmente sustituido o de alquinileno C_{2-10} opcionalmente sustituido y cuando estás cadenas están interrumpidas por un radical bivalente seleccionado de-O-, -N(R_{8})-, -N(R_{8})C(Y)N(R_{9})-, -S(O)m-, -N(R_{8})C(O)-o-N(R_{8})C(O)C(O)-dichos radicales bivalentes están unidos preferentemente al grupo A por una cadena de alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituida que contiene al menos 4 átomos de carbono y que tiene-CH_{2}-como grupos terminales.

Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los cuales el átomo de carbono señalado como 21 tiene la configuración \beta.

R es preferentemente (CH_{2})_{n}A-X-R_{4} o (CH_{2})_{n}R_{5}.

R_{1} es preferentemente metilo o 2-propenilo.

R_{2} es preferentemente hidrógeno.

R_{3} es preferentemente hidrógeno o flúor.

Cuando R_{4} es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros este es preferentemente imidazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiofenilo, 1,2,3-triazolilo, piridinilo o furanilo.

Cuando R_{4} o R_{5} es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros este es preferentemente imidazolidinilo o pirrolidinilo.

Cuando R_{4} es un grupo heteroarilo bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros este es preferentemente quinolinilo, quinoxalinilo, indolilo, purinilo, 1,3 benzo[1,3]dioxolilo, benzotiazolilo, 1H-bencimidazolilo 1,3-benzoxazoilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 1,3-dihidro-2H-isoindolilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, 7H-purin-7-ilo, 1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ilo.

R_{5} es preferentemente 1-pirrolidinilo que está opcionalmente sustituido con un oxo o benzo[1,3]dioxolilo.

X es preferentemente una cadena de alquileno C_{1-5}, de alquenileno C_{2-5} o de alquinileno C_{2-5} en el que dichas cadenas están:

i)

opcionalmente interrumpidas por un grupo radical bivalente seleccionado de-O-, -N(R_{8})-, -C(O)-, -N(R_{8})C(Y)N(R_{9})-, -S(O)m-, -N(R_{8})C(O)-, -C(O)N(R_{8})-, -N(R_{8})C(O)C(O)-, -C(O)O-o-C(NOR_{6})-y/o

ii)

opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos seleccionados de:

alquilo C_{1-4}, oxo, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, fenoxi, hidroxi, NR_{8}R_{9}, N(R_{8})C(O)R_{9}, =NOR_{6}, NR_{8}C(Y)NR_{9} o fenilo opcionalmente sustituido.

n es preferentemente 0 ó 1.

Compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que A se selecciona de-NH-, -NHC(O)-o-NHC(Y)NH-. Dentro de esta clase se prefieren especialmente los compuestos en los que n es 0 ó 1.

Una clase preferida de compuestos de fórmula (I) es aquella en la que X es una cadena de alquileno C_{1-4} que está opcionalmente interrumpida por un radical bivalente seleccionado de-O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2- -S-y/o dicha cadena de alquileno C_{1-4} está opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado de NH_{2}, alquilo C_{1-4}, oxo o N-OH.

Un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula (I) es aquel en el que R_{4} es fenilo (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de nitro, amino, metilo, alcoxi C_{1-4} es decir metoxi o hidroxi), 1-imidazolilo (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, fenilo, m-nitrofenilo, diclorofenilo, alquilo C_{1-4} es decir metilo, trifluorometilfenilo, tiofen-2-ilo, tiazol-2-ilo), 3-trifluorometilpirazol-4-ilo, 1-pirazolilo (opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados de halógeno (es decir cloro, flúor), piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinoxalin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, alquilo C_{1-4} es decir metilo, 1,3 benzoxazol-2-ilo, p-cloro-fenilo, difluoro-fenilo, pirazin-2-ilo, tiazol-5-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-2-ilo, 3-metoxi-quinoxalin-2-ilo, 2-quinolinilo, 3-quinolinilo, 4-quinolinilo, 4-piridinilo, 3-piridinilo (opcionalmente sustituido con un amino), 5-metil-furan-2-ilo, 3-tiofenilo, 6-metoxi-7H-purin-7-ilo, quinoxalin-2-ilo, 3-metoxi-quinoxalin-2-ilo, 6-metoxi-2-oxol, 3-benzoxazol-3(2H)-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-ilo, 1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilo, 6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-ilo, 1,3-benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 1,3 benzo[1,3]dioxolilo, 3-(5-ciano-3,4-dimetiltien-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo o 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ilo.

Un grupo especialmente preferido de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los que R_{1} es metilo, R_{2} o R_{3} es hidrógeno, A es-NH-, -NHC(O)-, X es una cadena de alquileno C_{1-4} que está opcionalmente interrumpida por un radical bivalente seleccionado de-O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -S(O)2- -S-y/o dicha cadena de alquileno C_{1-4} está opcionalmente sustituida con un grupo seleccionado de NH_{2}, alquilo C_{1-4}, oxo o N-OH, R_{4} es un grupo seleccionado de 4-(piridin-3-il)-imidazol-1-ilo, 4-(piridin-3-il)-imidazol-1-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinolin-4-ilo, quinoxalin-2-ilo, 4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-ilo, 4-metoxi-3-nitro-fenilo, 2-hidroxi-4,5-dimetoxi-fenilo, 3-hidroxi-4-metoxi-fenilo, 3,4-dimetoxi-fenilo, 4-hidroxi-3-metoxi-fenilo, 3-metoxi-quinoxalin-2-ilo, 3-amino-4-metoxi-fenilo, 4-(piridin-3-il)-imidazol-1-ilo, quinolin-4-ilo, 4-pirimidin-4-il-pirazol-1-ilo, 2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-ilo, 3-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]propilamino)-metileno], 6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, 3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirazol-1-ilo, 4-fenil-1H-imidazol-1-ilo, 4-piridin-4-il-1H-imidazol-1-ilo, tiofen-2-ilo, 3-(5-ciano-3,4-dimetiltien-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-ilo, quinolin-3-ilo, 1,3-tiazol-2-ilo y n es 0 ó 1.

Compuestos particularmente preferidos de la invención se seleccionan de:

(11S,21R)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-butiramidometil)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propionamidometil)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamidometil)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-propionamidometil)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-metil)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(quinolin-4-il)-propionamido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-oxo)-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(2-hidroxi-4,5-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(3-metoxi-quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-iloxi)-acetamido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3-amino-4-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-hidroximino-4-(4-metoxi-3-nitrofenil)-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-sulfonil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(quinolin-4-il)-butilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinolin-4-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-pirimidin-4-il-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-il]propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21RS)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)propil)amino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-piridin-4-il-1H-imidazol-1-il)etilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-etilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(tiofen-2-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-[3-(5-ciano-3,4-dimetiltien-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il]propil)amino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-quinolin-3-ilpropil)amino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-[4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol-1-il]propil)amino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]etil)amino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)etil)amino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A.

\vskip1.000000\baselineskip

Compuestos preferidos adicionales de la invención incluyen:

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinolin-4-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-oxo)-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(2-hidroxi-4,5-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-quinolin-2-il-1H-pirazol-1-il)propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(tiofen-2-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A.

\vskip1.000000\baselineskip

Los compuestos de acuerdo con la invención presentan también un amplio espectro de actividad antibacteriana contra una amplia gama de microorganismos patógenos clínicos.

\newpage

Por ejemplo, usando una prueba estándar de microvaloración de disoluciones seriadas de cultivos, se ha encontrado que los compuestos de la invención muestran niveles útiles de actividad contra un amplia gama de microorganismos patógenos que incluyen los géneros Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae.

Además, compuestos de la invención son también activos contra patógenos intracelulares tales como los géneros Chlamydia pneumonia, Clamydia spp, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumonia.

Por lo tanto, se pueden emplear los compuestos de la invención para tratar diversas enfermedades producidas por bacterias patógenas en seres humanos y en animales.

Así, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para uso en la terapia de un paciente humano o animal.

De acuerdo con otro aspecto de la invención se proporciona el empleo de un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo para fabricar un agente terapéutico para el tratamiento de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en el cuerpo de un ser humano o de un animal.

De acuerdo con otro aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento del cuerpo de un ser humano o de un animal no humano para combatir infecciones bacterianas, método que comprende administrar al cuerpo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Se pretende que el término "tratamiento" incluya también la profilaxis.

Aunque es posible que, para el uso en terapia, un compuesto de la invención puede ser administrado como el producto químico bruto, es preferible presentar el ingrediente activo como una formulación farmacéutica.

Los compuestos de la invención pueden formularse para administración por cualquier vía conveniente para uso en medicina humana o veterinaria y, por lo tanto, la invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención adaptado para uso en medicina humana o veterinaria. Estas composiciones pueden presentarse para el empleo de manera convencional con la ayuda de uno o más vehículos o excipientes adecuados. Las composiciones de la invención incluyen las que están en una forma especialmente formulada para uso parenteral, oral, bucal, rectal, tópico, implante, oftálmico, nasal o genitourinario.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse para uso en medicina humana o veterinaria por inyección (por ejemplo, por infusión o inyección intravenosa en embolada o por vía intramuscular, subcutánea o intratecal) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias, en ampollas o en otros recipientes multidosis, si es necesario añadiendo un conservante. Las composiciones para inyección pueden estar en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones, en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes, solubilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo estéril para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso.

Los compuestos de la invención también pueden presentarse para uso humano o veterinario en una forma adecuada para administración oral o bucal, por ejemplo en forma de soluciones, geles, jarabes, enjuagues bucales o suspensiones, o en forma de un polvo seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso, opcionalmente con agentes aromatizantes y colorantes. También pueden usarse composiciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, grageas, pastillas, píldoras, bolos, polvo, pastas, granulados, balas o preparaciones de premezcla. Las composiciones sólidas y líquidas para uso oral pueden prepararse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Estas composiciones también pueden contener uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables que pueden estar en forma sólida o líquida.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía oral en medicina veterinaria en forma de una bebida líquida tal como una solución, suspensión o dispersión del ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención también pueden ser formulados, por ejemplo, como supositorios que contienen, por ejemplo, bases de supositorio convencionales para uso en medicina humana o veterinaria o como supositorios vaginales que contienen, por ejemplo, bases convencionales para supositorios vaginales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser formulados para administración tópica, para uso en medicina humana o veterinaria, en forma de pomadas, cremas, geles, lociones, champús, polvos (entre ellos polvos para nebulización), supositorios vaginales, tampones, nebulizaciones, baños, aerosoles, gotas (por ejemplo, gotas oftálmicas, óticas o nasales) o formulaciones epicutáneas.

Las nebulizaciones en aerosol son suministradas convenientemente desde envases a presión, utilizando un propulsor adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado.

Para administración tópica por inhalación, los compuestos de acuerdo con la invención pueden suministrarse para uso en medicina humana o veterinaria por medio de un nebulizador.

Las composiciones farmacéuticas para administración tópica pueden contener también otros ingredientes activos tales como corticosteroides o agentes antifúngicos, según convenga.

Las composiciones pueden contener de 0,01a 99% del material activo. Para administración tópica, por ejemplo, la composición generalmente contendrá de 0,01 a 10%, más preferiblemente de 0,01 a 1% del material activo.

Para la administración sistémica, la dosis diaria empleada para el tratamiento de seres humanos adultos variará de 2 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 5 a 60 mg/kg de peso corporal, que puede administrarse en 1 a 4 dosis diarias, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y del estado del paciente. Cuando la composición comprende unidades de dosificación, cada unidad preferiblemente contendrá de 200 mg a 1 g de ingrediente activo. La duración del tratamiento vendrá determinada por el índice de respuesta en lugar de por el número arbitrario de días.

Los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales se pueden preparar por el método general esbozado a continuación. En la descripción siguiente, os grupos R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, n, m, p, q, X, Y y A tienen el significado definido para los compuestos de fórmula (1) a menos que se indique de otra manera.

Los compuestos de fórmula (I), en los que A es-N(R_{6})C(O)-o un-N(R_{6})S(O_{2})-, se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (II)

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, o hidroxi, R_{12} es hidrógeno o R_{12} junto con R_{11} es un átomo de oxígeno, con un derivado activado adecuado del ácido (IV), HOC(O)XR_{4} (IV) o con un derivado activado adecuado del ácido sulfónico (V) HOS(O)_{2}XR_{4} (V) respectivamente y, si se requiere, sometiendo el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo; c) eliminación del grupo protector R_{2}.

Derivados activados adecuados del grupo carboxilo o del ácido sulfónico incluyen los correspondientes haluros de acilo, anhídrido mixto o éster activado tal como un tioéster o un pentafluoroéster.

La reacción se realiza preferentemente en un disolvente aprótico adecuado tal como un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano) o N,N-dimetilformamida opcionalmente en presencia de una base terciaria tal como piridina, dimetilaminopiridina o trietilamina y a una temperatura en el intervalo de 0° a 120°C.

Los compuestos de fórmula (1) en los que A es-N(R_{6})C(Y)N(R_{7})-y R_{7} es fenilo o alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituidos, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II), en la que R_{11} y R_{12} tienen el significado definido anteriormente, por reacción con un compuesto de fórmula R_{4}XNR_{7}C(Y)L (VI), en la que L es un grupo saliente adecuado como se definió anteriormente y R_{7} es fenilo o alquilo C_{1-4}, sometiendo, si se requiere, el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y c) eliminación del grupo protector R_{2}.

Los compuestos de fórmula (I) en los que A es-N(R_{6})C(Y)NH-se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II)), en la que R_{11} y R_{12} tienen el significado definido anteriormente, por reacción con compuestos de fórmula R_{4}XN=C=Y (VII), sometiendo, si se requiere, el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y c) eliminación del grupo protector R_{2}.

Los compuestos de fórmula (I) en los que A es N(R_{6})-se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II)), en la que R_{11} y R_{12} tienen el significado definido anteriormente, por reacción con compuestos de fórmula R_{4}XL (VIII), en la que L es un grupo saliente adecuado.

Si se requiere, someter el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y c) eliminación del grupo protector R_{2}.

Grupos salientes adecuados para esta reacción incluyen halógeno (por ejemplo cloro, bromo o yodo) o sulfonilo (por ejemplo tosilo o metanosulfonilo).

Los compuestos de fórmula (I) en los que R es A es un grupo N(R_{6})C(O)O, en el que R_{6} es hidrógeno, fenilo o alquilo C_{1-4}, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II), en la que R_{11} y R_{12} tienen el significado definido anteriormente, por reacción con el compuesto de haloformiato adecuado de fórmula R_{4}XOC(O)L (IX) en la que L es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (por ejemplo cloro o bromo) y, si se requiere, sometiendo el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y c) eliminación del grupo protector R_{2}.

Las reacciones de compuestos (II) con compuestos (VI), (VII), (VIII) o (IX) se realizan convenientemente en un disolvente tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo o un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano) opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina y a una temperatura en el intervalo de 0° a 80°C.

Los compuestos de fórmula (I) en los que A es un grupo N=C(R_{6}), se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II), en la que R_{11} es hidroxi, R_{12} es hidrógeno o R_{11} junto a R_{12} son un átomo de oxígeno, por reacción con un compuesto de fórmula R_{4}XCHO (X) y, si se requiere, sometiendo el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y b) eliminación del grupo protector R_{2}.

La reacción se realiza preferentemente en un disolvente tal como un halohidrocarburo por ejemplo diclorometano a una temperatura en el intervalo de 0° a 50°C.

Los compuestos de fórmula (I), en los que A es N[C(O)R_{6}] se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (XI) en el que R_{11} y R_{12} tiene el mismo significado definido para los compuestos de fórmula (II), por reacción de acilación con el ácido carboxílico activado de fórmula (XIa) R_{6}COOH (XIa).

6

y, si se requiere, someter el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y c) eliminación del grupo protector R_{2}.

La reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina o piridina, en un disolvente tal como un halohidrocarburo, por ejemplo diclorometano, a una temperatura dentro del intervalo de 0° a 50°C.

Derivados activados adecuados del grupo carboxilo o del ácido sulfónico incluyen los correspondientes haluros de acilo, anhídrido mixto o éster activado tal como un tioéster o un pentafluoroéster.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R es hidrógeno se pueden preparar por descarboxilación de un compuesto de fórmula (XII), en la que R_{11} y R_{12} tienen el mismo significado definido para los compuestos de fórmula (II), seguida, si se requiere, de someter el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y c) eliminación del grupo protector R_{2}.

7

La descarboxilación se puede llevar a cabo en presencia de una sal de litio tal como cloruro de litio, preferiblemente en un disolvente orgánico tal como dimetilsulfóxido.

En una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (I) en los que A es-N(R_{6})-y X es alquileno C_{2-10} interrumpido por NR_{8}-, -N(R_{8})C(Y)N(R_{9})-, -N(R_{8})C(O)-o-N(R_{8})C(O)C(O)-, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XIV),

8

en la que Xa es alquilC_{2-10}-N(R_{8}), R_{11} y R_{12} son como se definió en la fórmula (II), con compuestos LXbR_{4} (XV), en los que L es un grupo saliente adecuado, Xb es un grupo seleccionado de C(Y)N(R_{9})C(Y)N(R_{9})alquilenoC_{1-8}, C(O), C(O)alquilenoC_{1-8}, C(O)C(O) o C(O)alquilenoC_{1-8} y, si se requiere, sometiendo el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y c) eliminación del grupo protector R_{2}.

Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (II) por N-alquilación reductora con un compuesto de fórmula HC(O)alquiloC_{2-9}N(R_{6}) (XVI). La reacción se realiza convenientemente en un disolvente prótico tal como alcohol, es decir, metanol, y en presencia de un agente reductor metálico tal como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.

Los compuestos de fórmula (I) en los que n es 2 ó 3 y en los que X está opcionalmente sustituido y/o es alquileno C_{1-10} opcionalmente sustituido se pueden preparar a partir de un fosfito de fórmula (XVII), en la que R_{11} y R_{12} tienen el significado definido para la fórmula (II) y R_{13} es alquilo C_{1-4},

9

por la reacción de Wittig-Horner con un aldehído de fórmula (XVIII), seguida por la reducción del doble enlace correspondiente usando hidrógeno y un catalizador metálico (por ejemplo paladio) y, si se requiere, sometiendo el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y c) eliminación del grupo protector R_{2}.

La reacción de Wittig-Horner se realiza en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno o diisopropiletilamina en un disolvente aprótico tal como diclorometano, preferentemente a una temperatura en el intervalo entre-20° y +80°C.

En las reacciones descritas anteriormente, los derivados de cladinosa de fórmula (III) se pueden eliminar por tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico. Ejemplo de un ácido inorgánico adecuado es el clorhídrico. La reacción se lleva a cabo en presencia de agua o de un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, diclorometano, o una mezcla de los mismos.

En las reacciones descritas anteriormente la conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo se puede realizar por reacción de oxidación usando un procedimiento de Moffatt-Pfitzner modificado.

Un agente oxidante adecuado incluye N,N-dimetilaminopropil-3-etil-carbodiimida-dimetilsulfóxido. La reacción se lleva convenientemente a cabo en presencia de trifluoroacetato de piridinio en un disolvente clorado tal como cloruro de metileno a una temperatura de-10°C a 25°C.

En otra realización, se puede llevar a cabo la oxidación empleando reactivo de peryodinano de Dess Martin.

Los compuestos de fórmula (I), en la que A es NR_{6} y en el que R_{6} es alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, se pueden preparar tratando compuestos amino de fórmula (II), en los que R_{6} es hidrógeno, con un agente alquilante L-R6 (XIX) en el que L es un grupo saliente adecuado, en presencia de una base.

Los compuestos de fórmula (II) en la que n es 0 se pueden preparar por reacción intramolecular de Michael de compuestos de fórmula (XX) en la que R_{14} es un grupo protector de nitrógeno adecuado, R_{11} y R_{12} tienen el significado definido en la fórmula (II), en presencia de una base orgánica tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.

10

La reacción tiene lugar convenientemente en un disolvente polar aprótico tal como acetonitrilo, dimetilformamida o una mezcla acuosa de los mismos, seguida de la eliminación del grupo protector de nitrógeno R_{14}.

Un grupo protector de nitrógeno R_{14} adecuado para uso en esta reacción incluye un diarilmetilideno tal como difenilmetilideno.

Los compuestos de fórmula (II) en la que n es 1 se pueden preparar por reducción de un compuesto de fórmula (XXI), en la que R_{11} y R_{12} tienen el significado definido en la fórmula (II).

11

La reducción se puede realizar usando agentes reductores convencionales conocidos en la técnica para convertir un grupo nitrilo en un grupo amino. De esta forma, la reacción se puede realizar por ejemplo usando hidrógeno en presencia de níquel Raney como catalizador. La reacción se realiza preferentemente en un disolvente alcohólico tal como alcohol metílico, etílico o isopropílico.

Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar por ciclación de derivados de cloro (XXII) en los que R_{11} y R_{12} tienen el mismo significado definido para los compuestos de fórmula (II),

12

con cianuro de potasio y convenientemente en presencia de un disolvente tal como una N-N dimetilformamida, seguida si se requiere, de someter el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes a) hidrólisis del derivado de cladinosa (III); b) conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo y c) eliminación del grupo protector R_{2}.

Los compuestos de fórmula (XVII) se pueden preparar calentando un compuesto de fórmula (XXIII)

13

en un disolvente aprótico tal como N,N dimetilformamida a una temperatura en el intervalo de 60° a 120°C en presencia de una base tal como 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno.

Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden preparar por reacción de derivados de cloro de fórmula (XXII) con (R_{13}O)_{3}fosfito. La reacción se realiza en un disolvente aprótico adecuado tal como un hidrocarburo (es decir tolueno o xileno), N,N-dimetilformamida o neta a una temperatura en el intervalo de 80° a 160°C.

Los compuestos de fórmula (XXII) se pueden preparar haciendo reaccionar los derivados hidroxi correspondientes (XXIV),

\vskip1.000000\baselineskip

14

\vskip1.000000\baselineskip

en los que R_{11} y R_{12} tienen el significado definido en la fórmula (II), con un derivado activado adecuado del ácido HOCOCH_{2}Cl (XXV).

De esta forma la esterificación se puede realizar, por ejemplo, por reacción con anhídrido (ClCH_{2}CO)_{2}O (XXVI) en un disolvente aprótico adecuado tal como un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano) o N,N-dimetilformamida y en presencia de una base terciaria tal como piridina, dimetilaminopiridina o trietilamina y a una temperatura en el intervalo de 0°C a 120°C.

Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (XXII) con azida de sodio, sometiendo el compuesto de azida resultante a las operaciones siguientes: a) reducción por medios convencionales para reducir el grupo azida a un grupo amino y b) conversión del grupo NH_{2} en el grupo protector de nitrógeno N=R_{14} en el que R_{14} tiene el significado definido anteriormente y, si se requiere, por eliminación del grupo protector de hidroxi R_{2}.

La reducción al grupo amino se puede realizar, por ejemplo, en presencia de trifenilfosfina y agua.

En una realización más de la invención los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (XXII) con NH_{4}OH en presencia de un disolvente, un disolvente adecuado para esta reacción es dimetilsulfóxido y agua.

Los compuestos de fórmula (XXIV), se pueden preparar haciendo reaccionar derivados de 11,12-carbonato de eritromicina A (XXVII), R_{11} y R_{12} tienen el significado definido en la fórmula (II), con una base fuerte tal como 1,8 diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno.

\vskip1.000000\baselineskip

15

La reacción de eliminación se puede realizar en un disolvente orgánico tal como tolueno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida o una mezcla de los mismos, convenientemente con calentamiento. Los compuestos de fórmula (XXVII), se pueden preparar a partir de derivados de eritromicina A de fórmula (XXVIII),

16

por conversión del grupo 2'-hidroxi en el grupo hidroxi protegido correspondiente y por conversión del 11,12-hidroxi en un grupo carbonato usando trifosgeno en un disolvente adecuado tal como diclorometano, en presencia de piridina.

Los compuestos de fórmula (XXVIII), se pueden preparar por alquilación de una oxima de fórmula (XXIX)

17

en la que R_{15} es un grupo protector de oxima y R_{2} y R_{2a} son un grupo protector de hidroxilo, con un compuesto de fórmula L-R_{1} (XXX) en la que L es un grupo saliente adecuado tal como un halógeno (por ejemplo cloro, bromo o yodo) o un sulfonilo (por ejemplo tosilo, metanosulfonilo), en presencia de una base, seguido de hidrólisis del derivado de cladinosa y conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo.

La reacción con el compuesto (XXX) se realiza preferentemente en un disolvente tal como un halohidrocarburo (por ejemplo diclorometano), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dimetoxietano), acetonitrilo y similares.

Los ejemplos de bases que se pueden utilizar incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de cesio, hidróxido de tetraalquilamonio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, y similares, seguidos de la posterior eliminación del grupo protector de oxima.

Un grupo protector de oxima adecuado es R_{15}, por ejemplo, 1-isopropoxiciclohex-1-ilo.

Los compuestos de oxima (XXIX) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XXXI) en la que R_{2} y R_{2a} son hidrógeno, usando métodos análogos a los descritos en el documento USP 6110965.

18

Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en la cual R_{3} es halógeno, a partir de compuestos de fórmula (I) en la cual R_{3} es hidrógeno y R_{2} es grupo protector de hidroxi, mediante reacción con un agente halogenante en presencia de una base orgánica o inorgánica.

Los agentes halogenantes adecuados incluyen N-fluorobencenosulfonimida, SELECTFLUOR® para la fluoración, tribromuro de piridinio o bromuro de cianógeno para la bromación, o hexacloroetano para la cloración.

Una base conveniente para la reacción se selecciona de hidruro de sodio, hidruro de potasio, carbonato de sodio, hexametildisilaziduro de potasio, diisopropilamiduro de litio o piridina.

La reacción se realiza en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o N-metilpirrolidona o una mezcla de los mismos, a una temperatura convenientemente en el intervalo de-78° a 60°C.

De manera alternativa, se puede introducir el grupo halo en la posición 2 del anillo de macrólido en un paso más temprano de la síntesis de compuestos de fórmula (I). De esta forma, por ejemplo, se puede introducir tratando un compuesto de fórmulas (II), (IX), (XII), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXII)) o (XXIII) a condición de que R_{11} junto con R_{12} sea un átomo de oxígeno, usando el método descrito anteriormente para obtener el compuesto (I) en el que R_{3} es un grupo halo.

Los compuestos de fórmula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}R_{5} se pueden preparar por ciclación intramolecular de un compuesto de fórmula (XXXII),

19

en la que L es un grupo saliente adecuado como halógeno (es decir cloro o bromo), X es una cadena de alquileno C_{4-5} opcionalmente sustituida con uno o dos grupos seleccionados de oxoheterocíclico bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno.

Es adecuado realizar la reacción en presencia de una base inorgánica o una base orgánica.

De forma alternativa, los compuestos de fórmula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}R_{5} se pueden preparar por N-alquilación reductora intramolecular de un compuesto de fórmula (XXXIII)

\global\parskip0.930000\baselineskip

20

en la que R_{16} son grupos heterocíclicos fusionados de 9 a 10 miembros, r es 3 ó 4. Esta reacción se realizó convenientemente en un disolvente aprótico tal como dicloroetano y en presencia de un agente reductor metálico adecuado tal como borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio.

Los compuestos de fórmulas (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XIa), (XVI), (XVIII), (XIX), (XXI) o (XXV) son compuestos conocidos o están disponibles de forma comercial o se pueden preparar usando método conocidos en la técnica.

La reacción de protección del nitrógeno se puede realizar con una imina apropiada tal como benzofenonimina en un disolvente aprótico por ejemplo diclorometano preferentemente a temperatura ambiente.

Cuando se desea aislar un compuesto de fórmula (I) como una de sus sales, por ejemplo una sal farmacéuticamente aceptable, esto se puede conseguir haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) en forma de base libre con una cantidad apropiada del ácido adecuado y en un disolvente adecuado tal como un alcohol (por ejemplo etanol o metanol), un éster (por ejemplo acetato de etilo) o un éter (por ejemplo éter dietílico o tetrahidrofurano).

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse también a partir de otras sales, incluyendo otras sales farmacéuticamente aceptables, del compuesto de fórmula (I) utilizando métodos convencionales.

Reactivos protectores de hidroxi adecuados son los descritos por T.W. Greeno y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis 2ª edición, John Wiley & Son, Inc. 1991, que se incorporan por referencia. Ejemplos de reactivos protectores de hidroxi adecuados incluyen anhídrido acético, anhídrido benzoico o un cloruro de trialquilsililo en un disolvente prótico. Ejemplos de disolventes apróticos son el diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano y similares.

Los grupos protectores de hidroxilo pueden ser eliminados mediante procedimientos habituales bien conocidos. Por ejemplo, cuando R_{2a} es un grupo trialquilsililo, éste se puede eliminar mediante tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio y ácido acético, o mediante reacción una fuente de iones fluoruro tal como tris(hidrogenofluouro) de trietilamina, llevándose a cabo convenientemente este proceso en un disolvente tal como tetrahidrofurano o acetonitrilo. Si R_{2} ó R_{2a} es alcanoilo (por ejemplo acetilo o benzoilo) éstos pueden ser eliminados por tratamiento con un alcohol (por ejemplo metanol o etanol).

En cualquiera de las fórmulas (I), (II), (XI), (XIV), (XVII), (XXI), (XXXII) o (XXXIII) mostradas anteriormente, cuando existe un átomo de carbono asimétrico y no se muestra configuración específica, entonces la fórmula incluye todas las configuraciones posibles.

Se pueden preparar estereoisómeros específicos de los compuestos de fórmula (I) como se definió en la fórmula la y 16 básicamente libres de los otros estereoisómeros usando procedimientos generales descritos anteriormente partiendo del estereoisómero apropiado de fórmula (II).

Los procedimientos descritos anteriormente para preparar los compuestos de fórmula (II) darán en general una mezcla de diastereoisómeros.

Los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (II) se pueden separar unos de otros por técnicas convencionales como cristalización fraccionada o más especialmente por cromatografía en columna, usando por ejemplo una columna de sílice.

En una realización preferida de la invención se puede preparar el estereoisómero individual de fórmula (1a) en la cual R es NH_{2}, mediante la reacción de epimerización de un compuesto de fórmula (1b) o mezcla de (1a) y (1b) en las cuales R es NH_{2}. La reacción se lleva a cabo en presencia de benzaldehído y DBU, seguida de hidrólisis del derivado de imina con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente aprótico tal como, por ejemplo, tolueno, N,N-dimetilformamida.

La asignación de la configuración R o S en la posición 21 se ha efectuado de acuerdo con las reglas de Cahn, Ingold y Prelog, Experientia 1956, 12, 81.

\global\parskip0.990000\baselineskip

Cuando los ejemplos se obtienen como una mezcla diastereoisómera de 21R y 21S, los espectros de ^{1}H-RMN se refieren, salvo que se indique otra cosa, al espectro de ^{1}H-RMN del diastereoisómero predominante (es decir, 21S).

En los Intermedios y los Ejemplos, a no ser que se exprese de otra manera:

Los espectros de resonancia magnética de protón (^{1}H-RMN) se registraron a 500 MHz, los desplazamientos químicos se indican en ppm a campo bajo (\delta) a partir del Me_{4}Si, usado como patrón interno y se asignan como singletes (s), dobletes (d), dobletes de dobletes (dd), tripletes (t), cuartetes (c) o multipletes (m). Los espectros de masas se adquirieron con un sistema Hewlett Packard 1100 MSD equipado con una bomba binaria (Agilent Technologies), que funcionaba en el modo de ionización de electropulverización positiva. Los datos de LC/MS (Cromatografía líquida/espectroscopia de masas, por sus siglas en inglés) se obtuvieron usando un sistema de LC HP 1100 (Agilent Technologies) equipado con un detector de dispersión de luz evaporativo Sedex modelo 75 (Sedere) acoplado con un espectrómetro de masas Platform LCZ (Micromasas) que funcionaba en el modo de ionización de electropulverización positiva. Las condiciones del análisis cromatográfico fueron: columna Waters XTerra MS C18 (4,6 x 30 mm, 2,5 \mum); caudal 0,8 ml/min; fase móvil: disolución acuosa de NH_{4}OAc (10 mM, pH 6,8) (A) y acetonitrilo (B).

Las purificaciones por LC (Cromatografía líquida, por sus siglas en inglés) se realizaron con un sistema semipreparativo Waters 600 equipado con un sistema de bombeo binario y un detector UV de Jasco. Las condiciones del análisis cromatográfico fueron: columna Supelcosil ABZ+Plus (10 cm x 21,2 mm, 5 \mum); caudal 8 ml/min; fase móvil: disolución acuosa de NH_{4}OAc (10 mM, pH 6,8) (A) y acetonitrilo (B).

La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice 60 (230-400 mallas ASTM-Merck AG Darmstadt, Alemania). El control de la CCF (cromatografía en capa fina) se realizó usando Merck 60 F_{254} como placa de TLC.

Las separaciones de fases se realizaron usando un dispositivo de microfiltración-tubo de filtración con soporte de polipropileno (Whatman).

Los lavados de resinas se realizaron en un tubo Extract-clean (Alltech).

Las purificaciones de los productos brutos se realizaron mediante cartuchos SCX (Varian).

La resina de PS-Trisamina (basada en poliestireno) (Argonaut Technologies Inc.) se usó para eliminar el exceso de reactivos.

Las abreviaturas que se ha utilizado en la descripción de los métodos de síntesis que figuran a continuación son: salmuera para disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, DBU para 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, DCE para 1,2-dicloroetano, DCM para diclorometano, DIPEA para N,N-diisopropiletilamina, DMAP para 4-dimetilaminopiridina, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, EDC para hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, Et_{2}O para éter dietílico, EtOAc para acetato de etilo, HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, HOBT para 1-hidroxibenzotriazol hidrato, iPrOH para 2-propanol, MeOH para metanol, MTBE para terc-butil-metil-éter, TEA para trietilamina y THF para tetrahidrofurano, p para peso.

Intermedio 1

2'-O-acetil-11,12-carbonato-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-eritromicina A

A una disolución de 2'-O-acetil-3-decladinosil-6-O-metil-3-oxo-eritromicina A (0,500 g) en DCM anhidro (20 mL) se le añadieron de forma secuencial en atmósfera de nitrógeno, piridina (1,5 mL) y fosgeno (disolución al 20% en tolueno, 1 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente, entonces se detuvo con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 mL). Se lavó la fase orgánica con agua (50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea ("flash") (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,360 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,6).

Intermedio 2

2'-O-acetil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-6-O-metil-3-oxo-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 1 (0,210 g) en una mezcla 2\1 de EtOAc\tolueno (6 mL), se le añadió DBU (0,05 mL) y se calentó la mezcla a 85°C durante 6 h. Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el producto bruto se purificó por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,150 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,7).

\newpage

Intermedio 3

2'-O-acetil-12-cloroetanoil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-6-O-metil-3-oxo-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 2 (0,150 g) en DCM anhidro (3 mL) enfriada a 0°C, se le añadieron de forma secuencial en atmósfera de nitrógeno piridina (0,05 mL), anhídrido cloroacético (0,065 g) y DMAP (5 mg). Se agitó la mezcla de reacción durante 4 h, entonces se detuvo con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 80\20) para dar el compuesto del título (0,060 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,8).

Intermedio 4

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(iminometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución del ejemplo 1 (0,137 g) en iPrOH (20 mL) se le añadió níquel Raney (0,100 g). Se saturó la mezcla de reacción con hidrógeno (506,5 kPa (5 atm)) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de eliminar el catalizador por filtración y evaporar el disolvente a presión reducida, se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,012 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,61, 7,07 (t+t, 1H), 4,94, 4,82 (dd+dd, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,39, 4,38 (d+d, 1H), 4,24, 4,22 (d+d, 1H), 3,83 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 3,02, 2,90 (d+d, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,65, 2,64 (s+s, 3H), 2,60, 2,50 (m+m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,07, 2,06 (s+s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,50, 1,46 (s+s, 3H), 1,33 (d+d, 6H), 1,32 (s, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,17 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 0,97, 0,96 (d+d, 6H), 0,83, 0,80 (t+t, 3H).

CCF: DCM\MeOH 95\5 (Rf = 0,65).

Intermedio 5

(11S,21R)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(iminometil)-metilen]-eritromicina A

Una disolución de Intermedio 4 (0,010 g) en MeOH (1 mL) se agitó durante 48 h, después se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,009 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,61, 7,09 (t+t, 1H), 4,94, 4,83 (dd +dd, 1H), 4,86 (m ancho, 1H), 4,32, 4,30 (d+d, 1H), 4,26, 4,24 (d+d, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,13-3,10, 2,96 (m, 3H) 3,02 (m, 1H), 2,88 (s ancho, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,85, 1,76 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,49, 1,46 (s+s, 3H), 1,4-1,3 (m, 6H), 1,30-1,14 (m, 2H), 1,0-0,9 (d, 3H), 0,84, 0,81 (t+t, 3H).

CCF: DCM\MeOH 95\5 (Rf = 0,45).

Intermedio 6

2',4''-O-diacetil-6-O-metil-eritromicina A

A una disolución de 6-O-metil-eritromicina A (50 g) en DCM anhidro (240 mL), se le añadieron a 0°C en atmósfera de nitrógeno TEA (26,1 mL), DMAP (0,392 g) y anhídrido acético (15,2 mL). Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 45 minutos y a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó entonces la mezcla con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (240 mL) y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Se neutralizó la fase acuosa con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo de nuevo con DCM (2 x 200 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (50,7 g).

m/z ([MH]^{+}) = 832.

Intermedio 7

11,12-Carbonato-2',4''-O-diacetil-11,12-didesoxi-6-O-metil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 6 (200 g) en DCM anhidro (1600 mL) enfriada a 0°C, se le añadieron en atmósfera de nitrógeno piridina (117 mL) y una disolución de trifosgeno (71,2 g) en DCM anhidro (400 mL). Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 15 h. Se diluyó entonces la mezcla con agua (750 mL) y se extrajo con DCM (2 x 500 mL). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 300 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (200 g).

m/z ([MH]^{+}) = 858.

\global\parskip0.950000\baselineskip

Intermedio 8

11-desoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-dideshidro-6-O-metil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 7 (50,5 g) en una mezcla 2\1 de tolueno\EtOAc (675 mL), se le añadió DBU (12 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla resultante a 85°C durante 8 h y a temperatura ambiente durante 5 h. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con salmuera (250 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 350 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto por cristalización (en acetona\agua) para dar el compuesto del título (46 g).

m/z ([MH]^{+}) = 814.

Intermedio 9

12-Cloroetanoil-11-desoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-dideshidro-6-O-metil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 8 (20 g) en DCM anhidro (340 mL) enfriada a 0°C se le añadieron en atmósfera de nitrógeno piridina (6 mL) y anhídrido cloroacético (8,4 g) y se dejó a la reacción alcanzar la temperatura ambiente. Después de 16 h se lavó la mezcla de reacción con agua (300 mL), una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (150 mL) y salmuera (150 mL) después se extrajo con DCM (2 x 300 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto bruto en acetona (50 mL) y se le añadió agua (100 mL) con agitación vigorosa. Se filtró el precipitado y se secó a vacío para dar el compuesto del título (20,4 g).

m/z ([MH]^{+}) = 890.

Intermedio 10

2'-O-acetil-12-cloroetanoil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-6-O-metil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 9 (20,2 g) en THF (200 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota una disolución acuosa de HCl 3 N (400 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Se neutralizó la disolución con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por filtración rápida en gel de sílice (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (15,4 g).

m/z ([MH]^{+}) = 690.

Intermedio 11

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(ciano)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 10 (0,400 g) en DMF anhidro (30 mL) se le añadió en atmósfera de nitrógeno cianuro de potasio (0,380 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h, se detuvo con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 mL) y se extrajo con DCM (70 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,430 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,50).

Intermedio 12

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(iminometil)-metilen]-eritromicina A

e

Intermedio 13

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(aminometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 11 (0,100 g) en iPrOH (10 mL) se le añadió níquel Raney (0,100 g). Se saturó la mezcla con hidrógeno (478,5 kPa (5 atm)) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de eliminar el catalizador por filtración y evaporar el disolvente, se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título 12 (0,038 g) y el compuesto del título 13 (0,027 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10, Rf (Intermedio 12) = 0,43.

CCF: DCM\MeOH 90\10, Rf (Intermedio 13) = 0,2.

\global\parskip0.990000\baselineskip

Intermedio 14

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(cloroacetamidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 13 (0,054 g) en DCM anhidro (2 mL) se le añadieron de forma secuencial en atmósfera de nitrógeno piridina (0,010 mL), anhídrido cloroacético (0,016 g) y DMAP (una cantidad catalítica). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL) y se extrajo con DCM (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 98\2) para dar el compuesto del título (0,036 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,43).

Intermedio 15

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(clorobutiramidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 13 (0,100 g) en DCM anhidro (4 mL) se le añadieron de forma secuencial en atmósfera de nitrógeno piridina (0,024 mL), cloruro de 4-clorobutirilo (0,016 mL) y DMAP (una cantidad catalítica). Se agitó la mezcla a 0°C durante 2 h. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo con DCM (20 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,100 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,40).

m/z ([MH]^{+}) = 789.

Intermedio 16

2'-O-acetil-12-aminoetanoil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-6-O-metil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 10 (3 g) en DMSO (40 mL) se le añadió gota a gota a lo largo de 10 min a temperatura ambiente una disolución acuosa de amoniaco al 32% (8 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a 50°C. Después de enfriar a 0°C, se le añadió agua (40 mL) y se extrajo la mezcla con MTBE (2 x 45 mL). Se lavaron las capas orgánicas recogidas con salmuera (40 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (2,5 g).

CCF: DCM \MeOH 10\1 (Rf= 0,28).

Intermedio 17

2'-O-acetil-12-(bencidriliden)-aminoetanoil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-6-O-metil-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno una disolución de Intermedio 16 (4,0 g) y benzofenonimina (2,6 mL) en DCM anhidro (40 mL). Después de 36 h se detuvo la reacción con agua (100 mL) y se extrajo con DCM (3 x 300 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (3,5 g).

CCF: DCM\MeOH 10\1 (Rf = 0,38).

Intermedio 18

(11S,21R,S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(bencidrilidenamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h una disolución de Intermedio 17 (3,0 g) y DBU (0,540 mL) en acetonitrilo (135 mL) y agua (15 mL). Tras evaporar el disolvente, se disolvió el producto bruto en DCM (300 mL) y se lavó con agua (100 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,0 g).

CCF: DCM\MeOH 10\1 (Rf = 0,38).

\newpage

Intermedio 19

11-desoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-dideshidro-12-metoxicarboniletanoil-6-O-metil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 8 (0,500 g) en tolueno anhidro (100 mL) en atmósfera de nitrógeno, se le añadieron a 0°C piridina (0,250 mL) y cloruro de metilmalonilo (0,158 mL). Se dejó a la temperatura alcanzar la temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se añadió agua (50 mL), se lavó la capa orgánica con salmuera (50 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto por filtración rápida en gel de sílice para dar el compuesto del título (0,560 g).

m/z ([MH]^{+}) = 914.

Intermedio 20

2'-O-acetil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-12-metoxicarboniletanoil-6-O-metil-eritromicina A

e

Intermedio 21

2'-O-acetil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-12-carboxietanoil-6-O-metil-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 6 h una disolución de Intermedio 19 (0,500 g) en una disolución acuosa de HCl 2 N (50 mL) y THF (1 mL). Entonces se enfrió la mezcla a 0°C y se le añadió una disolución acuosa saturada de carbonato de potasio hasta que se obtuvo un pH = 9. Se extrajo la mezcla con DCM (2 x 50 mL), se lavó la fase orgánica con salmuera (25 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía instantánea el producto bruto (eluyendo con: DCM\MeOH = 95\5) para dar el compuesto del título 20 (0,180 g), y el compuesto del título 21 (0,180 g).

m\z ([MH]^{+}) (Intermedio 20) = 714.

m\z ([MH]^{+}) (Intermedio 21) = 700.

Intermedio 22

(10R,S,11S,21R,S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(metoxicarbonil)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 40°C durante 6 h una disolución de Intermedio 20 (0,150 g) y DBU (0,050 mL) en agua (1,5 mL) y acetonitrilo (13,5 mL). Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (20 mL), se lavó la fase orgánica con agua (50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,070 g).

m/z ([MH]^{+}) = 714.

Intermedio 23

(10R,S,11R)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonilmetilen]-eritromicina A

Se calentó a reflujo durante 4 h una mezcla del Intermedio 22 (0,050 g) y cloruro de litio (0,006 g) en DMF (1 mL). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente y se vertió en una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 3% a 0°C, entonces se extrajo con DCM (2 x 15 mL). Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (DCM\MeOH: 95\5) para dar el compuesto del título (0,010 g).

m/z ([MH]^{+}) = 656.

Intermedio 24

(11S,21S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(cloro)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución del Ejemplo 7 (0,335 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se le añadió bajo una atmósfera de nitrógeno cloroacetaldehído (disolución al 50% en peso en agua, 0,127 mL) y se agitó la mezcla resultante durante 20 h a temperatura ambiente. Se le añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,500 mL) y ácido acético (0,041 mL) y se agitó la mezcla de reacción durante 6 h a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se disolvió el residuo en DCM (25 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título
(0,300 g).

m/z ([MH]^{+}) = 731.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Intermedio 25

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(3-quinolinil-carbonilaminometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 13 (0,028 g) en DMF anhidro (2,5 mL) se le añadieron de forma secuencial en atmósfera de nitrógeno ácido 3-quinolincarboxílico (0,008 g), HATU (0,017 g) y DIPEA (0,017 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h y después se evaporó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en DCM (15 mL) y se lavó con agua (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (0,022 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,37).

Intermedio 26

(11S,21R)-21-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-butiramidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 13 (0,050 g) en DMF anhidro (5 mL) se le añadieron de forma secuencial en atmósfera de nitrógeno Intermedio 49 (0,019 g), HATU (0,030 g) y DIPEA (0,031 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, y después se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en DCM (20 mL), se lavó la fase orgánica con agua (15 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (0,042 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,37).

Intermedio 27

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propionamidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 13 (0,050 g) en DMF anhidro (5 mL) se le añadieron de forma secuencial en atmósfera de nitrógeno Intermedio 48 (0,020 g), HATU (0,030 g) y DIPEA (0,031 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 4 h, y después se eliminó el disolvente a vacío. Se disolvió el residuo en DCM (15 mL), se lavó la fase orgánica con agua (10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título (0,042 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,28).

Intermedio 28

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)acetamidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina (0,005 g) en DMF anhidro (2 mL) enfriada a 0°C se le añadió en atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (0,001 g). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h, entonces se le añadió una disolución de Intermedio 14 (0,030 g) en DMF anhidro (1 mL). Después de 16 h a temperatura ambiente se detuvo la reacción con agua (5 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,020 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,35).

Intermedio 29

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(1-(pirrolidin-2-ona)-metil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 15 (0,095 g) en DMF anhidro (8 mL) enfriada a 0°C, se le añadió en atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (0,004 g). Se agitó la mezcla a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 18 h. Se le añadió agua (5 mL) y se extrajo con una mezcla de Et_{2}O\DCM 80\20 (3 x 10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,050 g).

m/z ([MH]^{+}) = 753.

\global\parskip0.990000\baselineskip

Intermedio 30

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 13 (0,075 g) en DMF anhidro (7 mL) se le añadieron de forma secuencial en atmósfera de nitrógeno ácido (quinoxalin-2-ilsulfanil)-acético (0,029 g), HATU (0,046 g) y DIPEA (0,030 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en DCM (20 mL). Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 15 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía instantánea el producto bruto (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,069 g).

m/z ([MH]^{+}) = 887.

Intermedio 31

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-(3-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-propionamidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 13 (0,030 g) en DMF anhidro (3 mL) se le añadieron de forma secuencial en atmósfera de nitrógeno ácido 3-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-propiónico (0,012 g), HATU (0,018 g) y DIPEA (0,012 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, después se evaporó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM (15 mL), se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía instantánea el producto bruto (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,035 g).

m/z ([MH]^{+}) = 901.

Intermedio 32

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-12,11-[oxicarbonil-[(quinolin-4-ilmetilen)-amino]-metil)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 50°C durante 8 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de Intermedio 13 (0,090 g) y quinolin-4-carbaldehído (0,023 g) en tolueno anhidro (5 mL). La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,100 g).

m/z ([MH]^{+}) = 824.

Intermedio 33

2',4''-O-diacetil-6-O-alil-eritromicina

A una disolución de 6-O-alil-eritromicina A (1 g) en DCM anhidro (5 mL) enfriada a 0°C, se le añadieron en atmósfera de nitrógeno TEA (0,5 mL), DMAP (0,008 g) y anhídrido acético (0,31 mL). Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante una noche. Entonces se añadió una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (30 mL), se extrajo la mezcla con DCM (2 x 50 mL). La fase acuosa se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo de nuevo con DCM (2 x 50 mL). Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas combinadas, y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título (1 g).

m/z ([MH]^{+}) = 858.

Intermedio 34

11,12-Carbonato-2',4''-O-diacetil-11,12-didesoxi-6-O-alil-eritromicina

A una disolución de Intermedio 33 (4,13 g) en DCM anhidro (85 mL), se le añadieron a 0°C en atmósfera de nitrógeno piridina (0,8 mL) y después fosgeno (disolución al 20% en tolueno, 2,55 mL). Se agitó la mezcla resultante a 0°C durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con agua (150 mL) y se extrajo con DCM (2 x 200 mL). Se lavó la capa orgánica con agua (3 x 100 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (4,02 g).

m/z ([MH]^{+}) = 884.

\newpage

Intermedio 35

11-Desoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-dideshidro-6-O-alil-eritromicina

A una disolución de Intermedio 34 (4,02 g) en tolueno (45 mL) y EtOAc (23 mL), se le añadió a temperatura ambiente DBU (0,71 mL). Se calentó la mezcla resultante a 85°C durante 6 h. Se diluyó entonces la mezcla con salmuera (100 mL), se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente a presión reducida y la purificación por cromatografía instantánea del producto bruto (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH 95\4\0,01) dieron el compuesto del título (1,70 g).

m/z ([MH]^{+}) = 840.

Intermedio 36

12-Cloroetanoil-11-desoxi-2',4''-O-diacetil-10,11-dideshidro-6-O-alil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 35 (1,7 g) en DCM anhidro (50 mL) enfriada a 0°C, se le añadieron en atmósfera de nitrógeno piridina (0,66 mL), DMAP (0,012 g) y anhídrido cloroacético (0,695 g). Se agitó la mezcla resultante durante 30 min a 0°C y después a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla con agua (50 mL), se neutralizó con disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Se lavó la fase orgánica con agua (3 x 75 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,8 g).

m/z ([MH]^{+}) = 916.

Intermedio 37

2'-O-acetil-12-cloroetanoil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-6-O-alil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 36 (1,8 g) en THF (35 mL), se le añadió una disolución acuosa de HCl 6 N (10 mL) a 0°C. Se agitó la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente, entonces se diluyó con agua (50 mL). Se llevó el pH de la disolución a 8-9 por adición de NaHCO_{3} sólido y una disolución acuosa de NaOH al 1%, entonces se extrajo la fase acuosa con DCM (2 x 100 mL). La evaporación del disolvente a presión reducida y el tratamiento del residuo con Et_{2}O dio el compuesto del título (1,4 g).

m/z ([MH]^{+}) = 716.

Intermedio 38

(11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-alil-12,11-[oxicarbonil-(ciano)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 37 (1,3 g) en DMF anhidro (40 mL) se le añadió en atmósfera de nitrógeno cianuro de potasio (0,500 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se detuvo con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH 95\4\0,01) para dar el compuesto del título (0,42 g).

m/z ([MH]^{+}) = 707.

Intermedio 39

2'-O-acetil-12-azidoetanoil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-6-O-alil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 37 (1,42 g) en DMF anhidro (110 mL), se le añadió en atmósfera de nitrógeno azida de sodio (0,211 g). Se calentó la mezcla a 80°C durante 10 min, entonces se detuvo con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,36 g).

m/z ([MH]^{+}) = 723.

Intermedio 40

2'-O-acetil-12-aminoetanoil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-6-O-alil-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 39 (1,36 g) en THF (25 mL), se le añadieron trifenilfosfina (0,985 g) y agua (0,034 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente, se disolvió el residuo en DCM (100 mL) y se lavó la disolución con agua (2 x 100 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar el compuesto del título (1,30 g).

m/z ([MH]^{+}) = 697.

Intermedio 41

2'-O-acetil-12-(bencidriliden)-aminoetanoil-3-decladinosil-11-desoxi-10,11-dideshidro-6-O-alil-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno una disolución de Intermedio 40 (1,30 g) y benzofenonimina (0,9 mL) en DCM anhidro (15 mL). Después de 30 h se detuvo la reacción con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (1,60 g).

m/z ([MH]^{+}) = 861.

Intermedio 42

(11S,21R,S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-alil-12,11-[oxicarbonil-(bencidrilidenamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h una disolución de Intermedio 41 (1,60 g) y DBU (0,3 mL) en acetonitrilo (90 mL) y agua (9 mL). Después se evaporaron los disolventes y se disolvió el producto bruto en DCM (100 mL). Se lavó la mezcla con agua (2 x 100 mL), se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{3} 9,5\0,4\0,03) para dar el compuesto del título (0,528 g).

m/z ([MH]^{+}) = 861.

Intermedio 43

(4-Piridin-1-il-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,769 g) en DMF anhidro (30 mL) en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota a temperatura ambiente una disolución de 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina (3 g) en DMF anhidro (10 mL). Se agitó la mezcla durante 30 min, entonces se le añadió gota a gota bromoacetato de metilo (2,4 mL). Después de agitar durante 2 h se evaporó el disolvente a presión reducida, se diluyó el residuo con EtOAc (200 mL) y se lavó con agua (50 mL). Se extrajo más la fase acuosa con EtOAc (2 x 40 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (2,78 g).

m/z ([MH]^{+}) = 218.

Intermedio 44

3-(4-Piridin-3-il-1H-imidazol-1-il)propionato de metilo

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,165 g) en DMF anhidro (2,5 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina (1 g) en DMF anhidro (5 mL). Se agitó la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota una disolución de 3-bromopropanoato de metilo (0,830 mL) en DMF anhidro (5 mL). Después de agitar durante 2 h a 70°C, se evaporó el disolvente a presión reducida, se diluyó el residuo con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (15 mL). Se extrajo más la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 95\5 a 90\10) para dar el compuesto del título (0,530 g).

m/z ([MH]^{+}) = 232.

Intermedio 45

4-(4-Piridin-3-il-1H-imidazol-1-il)butirato de metilo

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,745 g) en DMF anhidro (8 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina (3 g) en DMF anhidro (16 mL). Se agitó la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, entonces se le añadió gota a gota una disolución de 4-cloro-butanoato de metilo (2,76 mL) en DMF anhidro (16 mL). Después de agitar durante 2,5 h a 70°C se evaporó el disolvente a presión reducida, se diluyó el residuo con EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (50 mL). Se extrajo más la fase acuosa con EtOAc (3 x 40 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 96\4) para dar el compuesto del título (2,2 g).

m/z ([MH]^{+}) = 246.

\global\parskip0.900000\baselineskip

Intermedio 46

5-(4-Piridin-3-il-1H-imidazol-1-il)pentanoato de metilo

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,745 g) en DMF anhidro (8 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina (3 g) en DMF anhidro (16 mL). Se agitó la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota una disolución de 5-bromo-pentanoato de metilo (3,55 mL) en DMF anhidro (16 mL). Después de agitar durante 2 h a 70°C, se evaporó el disolvente a presión reducida, se diluyó el residuo con EtOAc (150 mL) y se lavó con agua (50 mL). Se extrajo más la fase acuosa con EtOAc (3 x 40 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 96\4) para dar el compuesto del título (4,25 g).

m/z ([MH]^{+}) = 260.

Intermedio 47

(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il)-acetato de sodio

A una disolución de Intermedio 43 (0,100 g) en acetona (2 mL) a temperatura ambiente se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M (0,46 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h, después a reflujo durante 8 h. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,100 g).

m/z ([MH]^{+}) = 204.

Intermedio 48

3-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il)-propionato de sodio

A una disolución de Intermedio 44 (0,100 g) en acetona (1 mL) a temperatura ambiente se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M (0,43 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,099 g).

m/z ([MH]^{+}) = 218.

Intermedio 49

4-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il)-butirato de sodio

A una disolución de Intermedio 45 (0,100 g) en acetona (1 mL) a temperatura ambiente se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M (0,40 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,096 g).

m/z ([MH]^{+}) = 232.

Intermedio 50

5-(4-Piridin-3-il-imidazol-1-il)-pentanoato de sodio

A una disolución de Intermedio 46 (0,100 g) en acetona (1 mL) a temperatura ambiente se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M (0,38 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,095 g).

m/z ([MH]^{+}) = 246.

Intermedio 51

1-Metoxi-2-(4-piridin-3-il-1H-imidazol-1-il)etanol

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,166 g) en DMF anhidro (3 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina (1 g) en DMF anhidro (5 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente y después de 15 min se le añadió gota a gota una disolución de dimetilacetal del bromoacetaldehído (0,816 mL) en DMF anhidro (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 70°C durante 4 h y a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente a presión reducida se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (1,15 g).

m\z ([MH]^{+}) = 234.

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf = 0,5).

\global\parskip0.990000\baselineskip

Intermedio 52

3-(4-Piridin-3-il-1H-imidazol-1-il)propionaldehído

A una disolución de 3-(1H-imidazol-4-il)-piridina (0,350 g) en THF anhidro (15 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota acrilaldehído (0,540 mL). Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 3 días. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,460 g).

m/z ([MH]^{+}) = 202.

Intermedio 53

4-(4-Piridin-3-il-1H-imidazol-1-il)butan-1-ol

A una disolución de Intermedio 45 (1,2 g) en THF anhidro (20 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 2,55 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h a temperatura ambiente, entonces se le añadieron agua (30 mL) y EtOAc (75 mL). Se evaporaron los disolventes a presión reducida y se extrajo el residuo con EtOAc (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de tartrato de sodio/potasio (80 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,600 g).

m/z ([MH]^{+}) = 218.

Intermedio 54

4-(4-Piridin-3-il-1H-imidazol-1-il)butiraldehído

A una disolución de cloruro de oxalilo (0,225 mL) en DCM anhidro (7 mL) enfriada a-78°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente una disolución de DMSO (0,275 mL) en DCM anhidro (2 mL). Después de 15 min a-78°C se goteó una disolución de Intermedio 53 (0,280 g) en DCM anhidro (5 mL) durante 30 min. Se agitó la mezcla a-40°C durante 4 h, entonces se le añadió TEA (0,900 mL). Se dejó a la reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió agua (10 mL). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 20 mL), se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,052 g).

m/z ([MH]^{+}) = 216.

Intermedio 55

5-(4-Piridin-3-il-1H-imidazol-1-il)pentan-1-ol

A una disolución de Intermedio 46 (3,54 g) en THF anhidro (40 mL) enfriada a 0°C, se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 7,8 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 2,5 h a temperatura ambiente, entonces se le añadieron agua (50 mL), EtOAc (100 mL) y una disolución acuosa de NH_{4}OH al 28% hasta pH = 9. Se evaporaron los disolventes a presión reducida y se disolvió el residuo en EtOAc (2 x 100 mL). Se lavó la disolución con una disolución acuosa saturada de tartrato de sodio/potasio, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 95\5 a 90\10) para dar el compuesto del título (2,32 g).

CCF: DCM\MeOH 95\5 (Rf= 0,18)

Intermedio 56

5-(4-Piridin-3-il-1H-imidazol-1-il)pentanal

A una disolución de cloruro de oxalilo (0,755 mL) en PDCM anhidro (25 mL) enfriada a-78°C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió lentamente una disolución de DMSO (1,23 mL) en DCM anhidro (8 mL). Después de 15 min a-78°C se le añadió gota a gota a lo largo de 30 min una disolución de Intermedio 55 (1 g) en DCM anhidro (18 mL). Se agitó la mezcla a-40°C durante 3,5 h, entonces se añadió TEA (3,6 mL). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió agua (50 mL). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 100 mL), se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 92\) para dar el compuesto del título (0,635 g).

m/z ([MH]^{+}) = 230.

\newpage

Intermedio 57

4-[(E,Z)-2-metoxivinil]quinolina

A una disolución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (3,27 g) en THF anhidro (60 mL) enfriada a-78°C se le añadió en atmósfera de nitrógeno bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1 M en THF, 9,5 mL) y se agitó la disolución durante 15 min. Se añadió una disolución de 4-quinolin-carboxaldehído (1 g) en THF anhidro (10 mL) y se agitó la mezcla de reacción a-78°C durante 30 min, a 0°C durante 1,5 h, después a temperatura ambiente durante una noche. Se detuvo la reacción con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (75 mL). La fase acuosa se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 ml) y se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 75 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: hexano\EtOAc de 60\40 a 50\50) para dar el compuesto del título (0,905 g).

m/z ([MH]^{+}) = 186.

Intermedio 58

4-[3-(1,3-Dioxolan-2-il)propil]quinolina

A una disolución de bromuro de [2-(1,3-dioxolan-2-il)-etil]-trifenilfosfonio (10,6 g) en THF anhidro (150 mL) enfriada a-78ºC se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1 M en THF, 23,9 mL). Se agitó la mezcla a-78°C durante 30 min, entonces se añadió una disolución de 4-quinolin-carboxaldehído (2,5 g) en THF anhidro (30 mL). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente, se le añadió DBU (1,8 mL) y se agitó la mezcla durante 6 h a 50°C. Se detuvo la reacción con disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y el producto bruto se filtró en un lecho de sílice (eluyendo con: ciclohexano\EtOAc 70\30). Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en MeOH (20 mL), se le añadió paladio (10% en peso sobre carbón en polvo, 0,360 g) y se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (152,0 kPa (1,5 atm)) durante 2 h. Se filtró la mezcla sobre un lecho de celita eluyendo con MeOH (2 x 100 mL) y la purificación por cromatografía instantánea (eluyendo con: Et_{2}O) dio el compuesto del título (0,700 g).

m/z ([MH]^{+}) = 244.

Intermedio 59

4-Quinolin-4-il-butiraldehído

A una disolución de Intermedio 58 (0,500 g) en acetona (5 mL) se le añadió una disolución acuosa de HCl 2 N (5 mL) y se agitó la mezcla a 50°C durante 2 h. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se le añadió al residuo NH_{4}OH hasta pH = 9. Se extrajo la disolución acuosa con DCM (2 x 35 mL), se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: EtOAc\ciclohexano 80\20) para dar el compuesto del título (0,315 g).

m\z ([MH]^{+}) = 200.

Intermedio 60

Ácido 4-quinolin-4-il-butírico

A una disolución de Intermedio 59 (0,160 g) en acetona (4 mL) se le añadió en porciones permanganato de potasio (0,063 g) durante 1 h. Después de la evaporación del disolvente, se añadió agua (4 mL) y se refluyó la mezcla durante 30 min. Se enfrió lentamente la mezcla de reacción a 0°C y se mantuvo a 0°C durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de celita eluyendo con DCM (5 mL) y después de eliminar el disolvente a vacío se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,050 g).

m/z ([MH]^{+}) = 216.

Intermedio 61

5-Quinolin-4-il-pentanoato de etilo

A una suspensión agitada de bromuro de [3-(etoxicarbonil)-propil]-trifenilfosfonio (5,6 g) en THF anhidro (100 mL) enfriada a-78°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1 M en THF, 12 mL). Se agitó la mezcla a-78°C durante 1 h, entonces se goteó una disolución de 4-quinolin-carboxaldehído (1,6 g) en THF anhidro (15 mL). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente, se agitó durante 2 h, entonces se calentó a 50°C y se agitó durante 4 h. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NH_{4}Cl (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por filtración sobre un lecho de gel de sílice (eluyendo con: ciclohexano\EtOAc 70\30). Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en MeOH (10 mL), se le añadió paladio (10% en peso sobre carbón en polvo, 0,060 g) y se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (146,25 kPa (1,5 atm)) durante 1 h. Se filtró la mezcla a través de un lecho de celita eluyendo con MeOH (2 x 50 mL) y la posterior evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,860 g).

m/z ([MH]^{+}) = 258.

Intermedio 62

Ácido 5-quinolin-4-il-pentanoico

A una disolución de Intermedio 61 (0,194 g) en acetona (1 mL) a temperatura ambiente se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M (0,78 mL). Se refluyó la mezcla durante 2 h. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,181 g).

m/z ([MH]^{+}) = 230.

Intermedio 63

5-Quinolin-4-il-pentanal

A una disolución de Intermedio 61 (0,050 g) en tolueno anhidro (1 mL) enfriada a-78°C, se le añadió lentamente hidruro de diisobutilaluminio (disolución 1 M en tolueno, 0,39 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a-78°C, entonces se detuvo con 2 mL de una mezcla de agua (0,25 mL), ácido acético (1 mL) y Et_{2}O (3 mL) a-78°C. Se dejó a la temperatura alcanzar la temperatura ambiente, entonces se filtró el producto bruto a través de un lecho de celita eluyendo con DCM (3x10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,040 g).

m/z ([MH]^{+}) = 214.

Intermedio 64

3-(4-Fenil-1H-imidazol-1-il)propionato de metilo

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,017 g) en DMF anhidro (0,250 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de 4-fenil-1H-imidazol (0,100 g) en DMF anhidro (0,8 mL). Se agitó la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota una disolución del éster metílico del ácido 3-bromo-propiónico (0,083 mL) en DMF anhidro (0,3 mL). Después de agitar durante 2 h a 70°C, se evaporó el disolvente a presión reducida, se diluyó el residuo con EtOAc (5 mL) y se lavó con agua (3 mL). Se extrajo más la fase acuosa con EtOAc (3 x 5 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) para dar el compuesto del título (0,128 g).

m/z ([MH]^{+}) = 231.

Intermedio 65

3-(4-Fenil-imidazol-1-il)-propionato de sodio

A una disolución de Intermedio 64 (0,034 g) en acetona (0,50 mL) a temperatura ambiente se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M (0,15 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,035 g).

m/z ([MH]^{+}) = 217.

Intermedio 66

(4-Fenil-1H-imidazol-1-il)acetato de metilo

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,037 g) en DMF anhidro (0,550 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de 4-fenil-1H-imidazol (0,200 g) en DMF anhidro (1,6 mL). Se agitó la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota una disolución del éster metílico del ácido 2-cloro-acético (0,134 mL) en DMF anhidro (0,60 mL). Después de agitar durante 2 h a 70°C y durante una noche a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con Et_{2}O (25 mL) y se lavó con agua (10 mL). Se extrajo más la fase acuosa con Et_{2}O (3 x 15 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 96\4) para dar el compuesto del título (0,210 g).

m/z ([MH]^{+}) = 217.

Intermedio 67

3-(4-Fenil-imidazol-1-il)-propionato de sodio

A una disolución de Intermedio 66 (0,190 g) en acetona (2,5 mL) a temperatura ambiente se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1,2 M (0,730 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 h y después la evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,205 g).

m\z ([MH]^{+}) = 203.

Intermedio 68

3-(4-Tien-2-il-1H-imidazol-1-il)pronionato de metilo

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,013 g) en DMF anhidro (0,250 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de 4-tiofen-2-il-1H-imidazol (0,100 g) en DMF anhidro (1,6 mL). Se agitó la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, entonces se le añadió gota a gota una disolución de 3-bromopropionato de metilo (0,100 mL) en DMF anhidro (0,3 mL). Después de agitar durante 5 h a 70°C y durante una noche a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo con EtOAc (5 mL) y se lavó la disolución con agua (3 mL). Se extrajo más la fase acuosa con EtOAc (3 x 5 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) para dar el compuesto del título
(0,013 g).

m/z ([MH]^{+}) = 237.

Intermedio 69

3-(4-Tien-2-il-1H-imidazol-1-il)propionato de sodio

A una disolución de Intermedio 68 (0,013 g) en acetona (0,3 mL) a temperatura ambiente se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1 M (0,055 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h y después la evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,012 g).

m/z ([MH]^{+}) = 223.

Intermedio 70

3-(3-Tiazol-2-il-pirazol-1-il)-propionato de sodio

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,016 g) en DMF anhidro (0,3 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota en atmósfera de nitrógeno una disolución de 2-(1H-pirazol-3-il)-tiazol (0,100 g) en DMF anhidro (0,8 mL). Se agitó la mezcla durante 15 min a temperatura ambiente, entonces se le añadió gota a gota una disolución del éster metílico del ácido 3-bromo-propiónico (0,080 mL) en DMF anhidro (0,3 mL). Después de agitar durante 4 h a 70°C, se evaporó el disolvente a presión reducida, se diluyó el residuo con EtOAc (5 mL) y se lavó con agua (3 mL). Se extrajo más la fase acuosa con EtOAc (3 x 5 mL). Se secaron sobre Na_{2}SO_{4} las fases orgánicas reunidas, y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el producto bruto en acetona (1 mL) y se le añadió una disolución acuosa de NaOH 1,2 N (0,55 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,025 g).

m/z ([MH]^{+}) = 224.

Intermedio 71

[(3-Metoxiquinoxalin-2-il)tio]acetato de etilo

A una disolución de 2-cloro-3-metoxi-quinoxalina (0,100 g) en DMF anhidro (3 mL) se le añadieron carbonato de potasio (0,142 g) y éster etílico del ácido mercapto-acético (0,084 mL) y se agitó la mezcla resultante a 80°C durante 1,5 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida, se añadió agua (5 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 10 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (5 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: ciclohexano\EtOAc 80\20) para proporcionar el compuesto del título (0,065 g).

m\z ([MH]^{+}) = 255.

CCF: ciclohexano\EtOAc 80\20 (R_{f} = 0,57).

Intermedio 72

Ácido [(3-metoxiquinoxalin-2-il)tio]acético

A una disolución de Intermedio 71 (0,060 g) en THF (2 mL) se le añadió una disolución acuosa de NaOH 3 N (2 mL). Se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, entonces después de la evaporación del disolvente, se añadió una disolución acuosa de HCl 1 N hasta pH = 1. Se extrajo la disolución con DCM (3 x 8 mL), se lavó la fase orgánica con salmuera (5 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,045 g).

m\z ([MH]^{+}) = 227.

CCF: EtOAc\MeOH 98\2 (R_{f} = 0,48)

Intermedio 73

(Quinoxalin-2-iloxi)acetato de etilo

A una disolución de quinoxalin-2-ol (2 g) en acetona (30 mL) se le añadieron carbonato de potasio (3,8 g) y éster etílico del ácido cloroacético (2,2 mL) y se agitó la mezcla resultante a reflujo durante 6 h. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se añadió agua (30 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 50 mL). Se lavó la fase orgánica con salmuera (30 mL) se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: ciclohexano\EtOAc 3\2) para proporcionar el compuesto del título (1,5 g).

m/z ([MH]^{+}) = 233.

Intermedio 74

Ácido (quinoxalin-2-il-oxi)acético

A una disolución de Intermedio 73 (0,300 g) en THF (10 mL) se le añadió una disolución acuosa de NaOH 3 N (10 mL). Se agitó vigorosamente la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, entonces después de la evaporación del disolvente, se añadió una disolución acuosa de HCl 1 N hasta pH = 1. Se extrajo la disolución acuosa con DCM (3 x 20 mL), se lavó la fase orgánica con salmuera (10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,230 g).

m\z ([MH]^{+}) = 205.

Intermedio 75

3-[4-(3,5-Difluorofenil)-1H-pirazol-1-il]propionaldehído

A una disolución de 4-(3,5-difluoro fenil)-1H-pirazol (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL), se le añadió acrilaldehído (0,050 mL) en porciones. Se agitó la disolución resultante a 55°C durante 16 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,52 g).

m\z ([MH]^{+}) = 237.

Intermedio 76

3-[4-(4-Clorofenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol-1-il]propionaldehído

A una disolución de 4-(4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol (0,030 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL), se le añadió acrilaldehído (0,069 mL) en porciones. Se agitó la disolución resultante a 50°C durante 24 h y después se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,036 g).

m\z ([MH]^{+}) = 263.

\newpage

Intermedio 77

3-[4-(4-Nitrofenil)-1H-imidazol-1-il]propionaldehído

A una disolución de 4-(4-nitro-fenil)1H-imidazol (0,100 g) en acetonitrilo anhidro (12 mL), se le añadió acrilaldehído (0,450 mL) en porciones. Se agitó la disolución resultante a 50°C durante 5 días. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,120 g).

m\z ([MH]^{+}) = 246.

Intermedio 78

3-(4-Piridin-4-il-imidazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 4-(1H-imidazol-4-il)-piridina (0,040 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) se le añadió acrilaldehído (0,050 mL) en porciones. Se agitó la disolución resultante a 55°C durante 8 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,42 g).

m\z ([MH]^{+}) = 202.

Intermedio 79

3-(3-Trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-propionaldehído

A una disolución de cloruro de oxalilo (0,127 mL) en DCM anhidro (4 mL) enfriada a-78°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente DMSO (0,155 mL). Después de agitar durante 30 min a-78°C se añadió gota a gota una disolución de 3-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-propan-1-ol (0,094 mL) en DCM anhidro (3 mL). Se agitó la mezcla a-40°C durante 3 h, entonces se añadió TEA (0,507 mL). Se dejó a la reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se le añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 10 mL). Se lavó la fase orgánica con salmuera (10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,100 g)

m\z ([MH]^{+}) = 193.

Intermedio 80

3-[5-Metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-propionaldehído

A una disolución de 5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (0,030 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) se le añadió acrilaldehído (0,027 mL). Se agitó la disolución resultante a 50°C durante 24 h y a temperatura ambiente durante 12 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,038 g).

m\z ([MH]^{+}) = 283.

Intermedio 81

3-Piridin-3-il-propionaldehído

A una disolución de cloruro de oxalilo (0,127 mL) en DCM anhidro (4 mL) enfriada a-78°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente DMSO (0,155 mL). Después de 20 min a-78°C se añadió gota a gota durante 30 min una disolución de 3-piridin-3-il-propan-1-ol (0,100 g) en DCM anhidro (3 mL). Se agitó la mezcla a-40°C durante 3 h, entonces se le añadió TEA (0,507 mL). Se dejó a la reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió agua (5 mL). Se extrajo la mezcla con DCM (3 x 10 mL), se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía instantánea el producto bruto (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) para dar el compuesto del título (0,052 g).

m\z ([MH]^{+}) =136.

Intermedio 82

3-(4-Piridin-2-il-pirazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 2-(1H-pirazol-4-il)-piridina (0,058 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) se le añadió acrilaldehído (0,022 mL). Se agitó la disolución resultante a 50°C durante 3 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,060 g).

m\z ([MH]^{+}) = 202.

Intermedio 83

3-Piridin-4-il-propionaldehído

A una disolución de cloruro de oxalilo (0,127 mL) en DCM anhidro (3 mL) enfriada a-70°C en atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota una disolución de DMSO (0,155 mL) en DCM anhidro (2 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 min, entonces se añadió gota a gota en 30 min una disolución de 3-piridin-4-il-propan-1-ol (0,100 g) en DCM anhidro (2 mL). Se agitó la mezcla a-60°C durante 3 h, entonces se dejó a la mezcla de reacción alcanzar-10°C y se le añadió TEA (0,507 mL). Se agitó la reacción durante una noche alcanzando lentamente la temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL), se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,100 g).

m\z ([MH]^{+}) =136.

Intermedio 84

3-(4-Pirimidin-4-il-pirazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 4-(1H-pirazol-4-il)-pirimidina (0,022 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) se le añadió acrilaldehído (0,020 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 1,5 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,025 g).

m\z ([MH]^{+}) = 203.

Intermedio 85

3-(4-Piridin-4-il-pirazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 2-(1H-pirazol-4-il)-piridina (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) se le añadió acrilaldehído (0,220 mL). Se agitó la disolución resultante a 50°C durante 4 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,050 g).

m\z ([MH]^{+}) = 202.

Intermedio 86

3-[4-(3,5-Dicloro-fenil)-2,5-dimetil-imidazol-1-il]-propionaldehído

A una disolución de 4-(3,5-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-1H-imidazol (0,035 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se le añadió acrilaldehído (0,116 mL) en porciones. Se agitó la disolución resultante a 50°C durante 56 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,029 g).

m\z ([MH]^{+}) = 297.

Intermedio 87

3-[2,5-Dimetil-4-(3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il]-propionaldehído

A una disolución de 2,5-dimetil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol (0,037 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se le añadió acrilaldehído (0,120 mL) en porciones. Se agitó la disolución resultante a 50°C durante 48 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,042 g).

m\z ([MH]^{+}) = 297.

Intermedio 88

3-[4-(1,3-Benzoxazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-propionaldehído

A una suspensión agitada de 2-(1H-pirazol-4-il)-1,3-benzoxazol (0,053 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) se le añadió acrilaldehído (0,220 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 6 h. Después de la filtración se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,034 g).

m\z ([MH]^{+}) = 242.

\newpage

Intermedio 89

3-(5-Piridin-4-il-pirazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 4-(1H-pirazol-3-il)-piridina (0,030 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) se le añadió acrilaldehído (0,085 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 48 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,036 g).

m/z ([MH]^{+}) = 202.

Intermedio 90

3-(2-Piridin-4-il-imidazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 4-(1H-imidazol-2-il)-piridina (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se le añadió acrilaldehído (0,080 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 14 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,050 g).

m\z ([MH]^{+}) = 202.

Intermedio 91

3-(4-Quinolin-2-il-1H-pirazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 2-(1H-pirazol-4-il)quinolina (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (5 mL) se le añadió acrilaldehído (0,116 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 3 días. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,050 g).

m\z ([MH]^{+}) = 252.

Intermedio 92

3-(4-Quinolin-4-il-1H-pirazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 4-(1H-pirazol-4-il)quinolina (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (4 mL) se le añadió acrilaldehído (0,260 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 7 días. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,050 g).

m\z ([MH]^{+}) = 252.

Intermedio 93

3-(4-Quinoxalin-2-il-1H-pirazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 2-(1H-pirazol-4-il)quinoxalina (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (4 mL) se le añadió acrilaldehído (0,156 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 3 días. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,050 g).

m\z ([MH]^{+}) = 253.

Intermedio 94

3-Tien-3-il-propionaldehído

A una disolución de cloruro de oxalilo (0,190 mL) en DCM anhidro (6 mL) enfriada a-78°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente una disolución de DMSO (0,230 mL) en DCM anhidro (4 mL). Después de agitar durante 30 min a-78°C se añadió gota a gota una disolución de 3-tien-3-ilpropan-1-ol (0,150 g) en DCM anhidro (4 mL). Se agitó la mezcla a-40°C durante 3 h, entonces se le añadió TEA (0,750 mL). Se dejó a la reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se le añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 10 mL). Se lavó la fase orgánica con salmuera (10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,140 g)

m\z ([MH]^{+}) = 141.

\newpage

\global\parskip0.880000\baselineskip

Intermedio 95

3-[5-(3-Metil-pirazin-2-il)-pirazol-1-il]-propionaldehído

A una disolución de 2-metil-3-(2H-pirazol-5-il)-pirazina (0,030 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) se le añadió acrilaldehído (0,065 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 60 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,038 g).

m/z ([MH]^{+}) = 217.

Intermedio 96

3-[2-(Metiltio)-1H-bencimidazol-1-il]-propionaldehído

A una disolución de 2-(metiltio)-1H-bencimidazol (0,030 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) se le añadió acrilaldehído (0,080 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 48 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,039 g).

m\z ([MH]^{+}) = 221.

Intermedio 97

3-[3-(4-Clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-propionaldehído

A una suspensión agitada de peryodinano de Dess-Martin (0,163 g) en DCM anhidro (4 mL) se le añadió 3-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]propan-1-ol (0,050 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se detuvo la reacción con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (al 5% en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 3 mL), se agitó durante 1 h, entonces se extrajo con DCM (10 mL). Se lavó la fase orgánica con salmuera (5 mL), se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,040 g).

m\z ([MH]^{+}) = 235.

Intermedio 98

3-[6-(Metiltio)-7H-purin-7-il]-propionaldehído

A una disolución de 6-(metiltio)-7H-purina (0,032 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se le añadió acrilaldehído (0,040 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 8 h y a temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,042 g).

m\z ([MH]^{+}) = 223.

Intermedio 99

3-(6-Metoxi-7H-purin-7-il)-propionaldehído

A una disolución de 6-metoxi-7H-purina (0,040 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se le añadió acrilaldehído (0,057 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 8 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,055 g).

m\z ([MH]^{+}) = 207.

Intermedio 100

3-(6-Metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-propionaldehído

A una disolución de 6-metoxi-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (0,072 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) se le añadió acrilaldehído (0,060 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 3 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,080 g).

m\z ([MH]^{+}) = 222.

Intermedio 101

3-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,040 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL), se le añadió acrilaldehído (0,071 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 6 h y entonces se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,042 g).

m\z ([MH]^{+}) = 175.

\global\parskip0.990000\baselineskip

\global\parskip0.900000\baselineskip

Intermedio 102

3-[3-(2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]propionaldehído

A una disolución de 2,4-dimetil-5-(1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol (0,032 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) se le añadió acrilaldehído (0,040 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 5 h y después a temperatura ambiente durante 3 días. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,042 g).

m\z ([MH]^{+}) = 236.

Intermedio 103

3-(3H-Imidazo[4,5-c]piridin-3-il)propionaldehído

y

3-(1H-Imidazo[4,5-c]piridin-1-il)propionaldehído

A una disolución de 3H-imidazo[4,5-c]piridina (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (4 mL) se le añadió acrilaldehído (0,025 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante una noche y después se eliminó el disolvente a presión reducida para dar una mezcla 1\1 de los compuestos del título (0,050 g).

m\z ([MH]^{+}) = 176.

Intermedio 104

3-(1H-bencimidazol-1-il) propionaldehído

A una disolución de 1H-bencimidazol (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (4 mL) se le añadió acrilaldehído (0,160 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante una noche y después se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,050 g).

m\z ([MH]^{+}) = 175.

Intermedio 105

3-(3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il)propionaldehído

A una disolución de 3H-imidazo[4,5-b]piridina (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se le añadió acrilaldehído (0,250 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 24 h y entonces se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,050 g).

m\z ([MH]^{+}) = 176.

Intermedio 106

2-(3,3-Dimetoxi-propilsulfanil)-quinoxalina

A una disolución de 2-quinoxalintiol (0,200 g) en una mezcla de dioxano anhidro\DMF 4\1 (5 mL) se le añadió en porciones en una atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (al 80% en aceite mineral, 0,044 g) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 min. Entonces se añadió dimetilacetal de 3-bromopropionaldehído (0,200 mL) y se calentó la disolución a 80°C durante 1,5 h. Después de la dilución a temperatura ambiente con EtOAc (5 mL), se concentró la disolución a presión reducida, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Después se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía instantánea (eluyente: ciclohexano\EtOAc 3\1) para proporcionar el compuesto del título (0,280 g).

m/z ([MH]^{+}) = 265.

CCF: ciclohexano\EtOAc 7\3 (Rf= 0,47).

Intermedio 107

3-(4-Fenil-1H-imidazol-1-il)pronionaldehído

A una disolución de 4 fenil-1H-imidazol (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (4 mL) se le añadió acrilaldehído (0,210 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 80°C durante 24 h y entonces se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,050 g).

m/z ([MH]^{+}) = 201.

Intermedio 108

4-[1-(2,2-Dimetoxietil)-1H-imidazol-4-il]piridina

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,009 g) en DMF anhidro (0,5 mL) se le añadió en atmósfera de nitrógeno 4-(1H-imidazol-4-il)piridina (0,040 g) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Entonces se añadió dimetilacetal del 2-bromoacetaldehído (0,040 mL) y se calentó la disolución a 70°C durante 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se evaporó el disolvente para dar el compuesto del título (0,064 g).

m\z ([MH]^{+}) = 234.

Intermedio 109

2-(2,2-Dimetoxi-etilsulfanil)-quinoxalina

A una disolución de 2-quinoxalintiol (0,200 g) en una mezcla de dioxano anhidro\DMF 4\1 (5 mL) se le añadió en porciones en atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (al 80% en aceite mineral, 0,044 g) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 min. Entonces se añadió dimetilacetal del 2-bromoacetaldehído (0,175 mL) y se calentó la disolución a 80°C durante 4,5 h. Después de diluir a temperatura ambiente con EtOAc (5 mL), se concentró la disolución a presión reducida, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporaron a vacío obteniéndose un producto bruto que purificado por cromatografía instantánea (eluyendo con: ciclohexano\EtOAc 3\1) proporcionó el compuesto del título (0,167 g).

m/z ([MH]^{+}) = 251.

CCF: ciclohexano\EtOAc 7\3 (Rf = 0,52).

Intermedio 110

3-(4-(Tiofen-2-il)-imidazol-1-il)-propionaldehído

A una disolución de 4-tiofen-2-il-1H-imidazol (0,030 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL) se le añadió TEA (0,022 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 min se le añadió gota a gota acrilaldehído (0,034 mL) y se calentó la disolución resultante a 75°C durante 8 h y entonces se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,033 g).

m/z ([MH]^{+}) = 207.

Intermedio 111

3-(6-Metil-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)propanal

A una disolución de 6-metil-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona (0,030 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) se le añadió acrilaldehído (0,060 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 50°C durante 48 h y entonces se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,040 g).

m/z ([MH]^{+}) = 206.

Intermedio 112

4-[1-(2,2-Dimetoxietil)-1H-imidazol-2-il]piridina

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,009 g) en DMF anhidro (0,5 mL) se le añadió en atmósfera de nitrógeno 4-(1H-imidazol-2-il)piridina (0,040 g) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Entonces se añadió dimetilacetal del 2-bromoacetaldehído (0,040 mL) y se calentó la disolución a 70°C durante 30 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto del título (0,064 g).

m\z ([MH]^{+}) = 234.

Intermedio 113

3,4-Dimetil-5-[1-(3-oxopropil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]tiofen-2-carbonitrilo

A una disolución de 3,4-dimetil-5-(1H-1,2,4-triazol-3-il)tiofen-2-carbonitrilo (0,037 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) se le añadió acrilaldehído (0,040 mL) y se calentó la disolución resultante a 50°C durante 5 h. La evaporación del disolvente a vacío dio el compuesto del título (0,046 g).

m\z ([MH]^{+}) = 261.

\global\parskip0.990000\baselineskip

Intermedio 114

3-Quinolin-3-il-propionaldehído

A una disolución de cloruro de oxalilo (0,290 mL) en DCM anhidro (8 mL) enfriada a-78°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente DMSO (0,340 mL). Después de 1 h a-78°C se le añadió una disolución de 3-quinolin-3-ilpropan-1-ol (0,300 g) en DCM anhidro (3 mL). Después de agitar a-40°C durante 3 h se le añadió TEA (0,892 mL) y se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió agua (10 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 10 mL), se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,290 g).

m/z ([MH]^{+}) = 186.

Intermedio 115

3-[4-(3-Nitrofenil)-1H-imidazol-1-il]propanal

A una disolución de 4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol (0,040 g) en acetonitrilo anhidro (5 mL) se le añadió acrilaldehído (0,120 mL) y se calentó la disolución resultante a 80°C y se agitó durante 4 días. Se eliminó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (0,041 g).

m/z ([MH]^{+}) = 246.

Intermedio 116

1-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)butan-1,4-diol

A una disolución de hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 9,53 mL) en THF anhidro (15 mL) enfriada a 0°C se le añadió gota a gota una disolución de ácido 4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxobutírico (0,750 g) en THF anhidro (5 mL). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 24 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (10 mL). Después de la evaporación de los disolventes a presión reducida el producto bruto se trató con una disolución acuosa de HCl 1 N (20 mL) y DCM (100 mL). Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (EtOAc\ciclohexano de 50\50 a 100\0) para dar el compuesto del título (0,340 g).

m\z ([MH]^{+}) = 225.

Intermedio 117

4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-oxobutanal

A una disolución de cloruro de oxalilo (0,560 mL) en DCM anhidro (5 mL) enfriada a-78°C en atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente una disolución de DMSO (0,910 mL) en DCM anhidro (5 mL). Después de agitar durante 30 min a-78°C se le añadió gota a gota una disolución de Intermedio 116 (0,340 g) en DCM anhidro (2 mL). Se agitó la mezcla de reacción a-40°C durante 3 h, entonces se le añadió TEA (2,5 mL) y después se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 20 mL). Se lavó la fase orgánica con salmuera (20 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (EtOAc\ciclohexano 40\60) para dar el compuesto del título (0,250 g).

m\z ([MH]^{+}) = 221.

Intermedio 118

1-[2-(1,3-Dioxolan-2-il)etil]-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una disolución de 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (0,040 g) en THF anhidro (1,5 mL) enfriada a 0°C, se le añadió en atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (0,010 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, entonces se añadió 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxolano (0,038 mL) y se siguió agitando durante 6 h más. La mezcla de reacción se detuvo con agua (3 mL) y se extrajo con DCM (3 x 5 mL), se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,067 g).

m/z ([MH]^{+}) = 249.

\newpage

Intermedio 119

2-[1-(2,2-Dimetoxietil)-1H-pirazol-3-il]-1,3-tiazol

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,005 g) en DMF anhidro (0,5 mL) a 0°C, en atmósfera de nitrógeno, se le añadió una disolución de 2-(1H-pirazol-3-il)-1,3-tiazol (0,030 g) en DMF anhidro (1 mL). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 15 min más y entonces se le añadió una disolución de dimetilacetal del bromoacetaldehído (0,024 mL) en DMF anhidro (0,5 mL). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h, se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM) para dar el compuesto del título (0,015 g).

m/z ([MH]^{+}) = 240.

Intermedio 120

1-(2,2-Dimetoxietil)-4-fenil-1H-imidazol

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,005 g) en DMF anhidro (0,7 mL) a 0°C se le añadió en atmósfera de nitrógeno una disolución de 4-fenil-1H-imidazol (0,023 g) en DMF anhidro (1 mL). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 15 min más, entonces se le añadió una disolución de dimetilacetal del bromoacetaldehído (0,022 mL) en DMF anhidro (0,7 mL). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h, se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 90\10) para dar el compuesto del título (0,027 g).

m/z ([MH]^{+}) = 233.

Intermedio 121

1-(2,2-Dimetoxietil)-4-tien-2-il-1H-imidazol

A una suspensión agitada de hidruro de sodio (0,019 g) en DMF anhidro (3 mL) a 0°C, en atmósfera de nitrógeno, se le añadió una disolución de 4-tien-2-il-1H-imidazol (0,100 g) en DMF anhidro (1 mL). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente, se agitó durante 15 min más y entonces se le añadió una disolución de dimetilacetal del bromoacetaldehído (0,090 mL) en DMF anhidro (1 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 99\1) para dar el compuesto del título (0,088 g).

m/z ([MH]^{+}) = 239.

Ejemplo 3 (11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(aminometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 4 (0,036 g) en iPrOH (1,5 mL), se le añadieron en porciones cianoborohidruro de sodio (0,023 g) y cloruro de titanio (III) (disolución al 10% en peso en ácido clorhídrico al 20\30% en peso, 0,1 mL) durante 6 h. Se diluyó la mezcla con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 x 2 mL), se extrajo con DCM (3 x 2 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH 100\0\0, 98\2\0, 95\5\0,5) para dar el compuesto del título (0,010 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,06 (dd, 1H), 4,76 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,80 (c, 1H), 3,54 (m ancho, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,25 (s, 1H+6H), 2,08 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,30(s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).

Ejemplo 4 (11S,21R,S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(bencidrilidenamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 18 (1,5 g) y EDC (3,1 g) en DCM (100 mL) enfriada a 0°C, se le añadió en atmósfera de nitrógeno DMSO (3,45 mL). Después de agitar a 0°C durante 10 min, se le añadió lentamente una disolución de trifluoroacetato de piridinio (3,12 g) en DCM anhidro (15 mL). Pasados 10 min se retiró el baño de hielo. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente, entonces se detuvo con agua (150 mL) y se extrajo con DCM (3 x 250 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (1,2 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,20 (m, 10H), 6,40 (dd, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,90 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,94 (d, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,43 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).

CCF: DCM\MeOH 10\1 (Rf= 0,30).

Ejemplo 5 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(bencidrilidenamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una disolución de Ejemplo 4 (0,030 g) en MeOH (1 mL). La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,024 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80-7,20 (m, 10H), 6,38 (dd, 1H), 5,13 (s, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 3,91 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,53 (s, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,70-1,45 (m, 7H), 1,45 (d, 1H), 1,30 (m, 4H), 1,04 (d, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,91 (d, 3H).

CCF: DCM\MeOH 10\1 (Rf= 0,34).

Ejemplo 6 (11S,21R,S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Se agitaron una disolución de Ejemplo 4 (1,1 g) en acetonitrilo (30 mL) y una disolución acuosa de HCl 1,2 N (70 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de neutralizar la mezcla con Na_{2}CO_{3} sólido y evaporar el disolvente, se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 200 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,9 g).

1H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,45 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,82 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,41(m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,07 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,17 (d+d, 6H), 1,09 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

CCF: DCM\MeOH 10\1 (Rf= 0,48).

Ejemplo 7 (11S,21S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (15,1 g) en tolueno anhidro (170 mL) se le añadieron benzaldehído recién destilado (2,52 mL) y piridina (2,01 mL) y se refluyó la mezcla de reacción durante 4,5 h. Después de evaporar el disolvente se disolvió el residuo en acetonitrilo (60 mL), entonces se añadió a temperatura ambiente una disolución acuosa de HCl 1,2 N (120 mL). Después de agitar durante 1,5 h se evaporó el disolvente y se extrajo la disolución acuosa ácida con EtOAc (150 mL) y DCM (150 mL). Se neutralizó la fase acuosa con carbonato de potasio sólido y se extrajo con EtOAc (2 x 150 mL). Se secaron los extractos orgánicos recogidos sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título (11,5 g, puro al 96% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,45 (dd, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,82 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,41(m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,07 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,17 (d+d, 6H), 1,09 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 8 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una disolución de Ejemplo 7 (0,012 g) en MeOH (1 mL). Después de evaporar el disolvente a presión reducida se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 100\5) para dar el compuesto del título (0,007 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,41 (dd, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 3,83 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,23 (d, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,33 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,9-1,50 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (m, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,16(d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 9 (10R,S,11R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonilmetilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 23 (0,050 g) en DCM anhidro (25 mL), se le añadieron en atmósfera de nitrógeno EDC (0,102 g) y DMSO (0,115 mL). Se enfrió a 0°C la mezcla y se añadió gota a gota una solución de trifluoroacetato de piridinio (0,102 g) en DCM (0,5 mL). Se dejó a la mezcla alcanzar la temperatura ambiente; después de agitar durante 5 h se le añadió agua (10 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 20 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a presión reducida y se purificó el producto bruto por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5). Se agitó la gel de sílice recuperada durante 18 h en MeOH (2 mL), se filtró la mezcla y la evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,025 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,90 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,32 (d, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,87 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,14 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).

Ejemplo 10 (11S,21S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 7 (0,284 g) en THF anhidro (14 mL) enfriada a-10°C se le añadió en atmósfera de nitrógeno terc-butóxido de potasio (1 M en THF, 0,553 mL). Después de 5 min se añadió N-fluorobencenosulfonimida (0,148 g) a-10°C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (15 mL) y se lavó con agua (15 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH de 100\0\0, a 94\6\0,2) para dar el compuesto del título (0,120 g).

m/z ([MH]^{+}) = 687.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,35 (dd, 1H), 4,74 (M, 1H), 4,48 (d, 1H), 433 (d, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,0-1,94 (m, 2H), 1,82 (d, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,48 (d+m, 3H+1H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (m, 6H), 1,16 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).

Ejemplo 11 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una disolución de Ejemplo 10 (0,010 g) en MeOH (1 mL). La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,005 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,33 (dd, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,33 (d, 1H), 4,03 (dd, 1H), 3,53 (m ancho, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,09 (s, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,82 (d, 1H), 1,62-1,50 (m, 6H), 1,34 (s, 3H), 1,27(m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).

Ejemplo 12 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(N-t-butilcarbamato)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 7 (1,34 g) en acetonitrilo anhidro (12 mL) se le añadió en atmósfera de nitrógeno N-(2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (0,640 g) y se agitó la mezcla resultante durante 24 h a temperatura ambiente. Se le añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 2,0 mL) y ácido acético (0,114 mL) y se agitó la mezcla de reacción durante 12 h a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, se disolvió el residuo en DCM (100 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se diluyó el residuo en MeOH (35 mL) y se refluyó durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: ciclohexano\acetona 85\15) para dar el compuesto del título (1,51 g, puro al % por análisis por RMN).

m/z ([MH]^{+}) = 770.

Ejemplo 13 (11S,21S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 11 (1,5 g) en DCM anhidro (5,4 mL) se le añadió en atmósfera de nitrógeno ácido trifluoroacético (0,6 mL) y se agitó la mezcla resultante durante 2 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (15 mL) y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM (100 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (50 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,05 g).

m/z ([MH]^{+}) = 670.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,12 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,20-3,0 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,61 (m, 1H), 2,40 (s, 6H), 2,32 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,78-1,68 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (d, 3H),1,29 (m, 1H), 1,27 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 14 (11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-quinolinil-carbonilaminometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 25 (0,035 g) en DCM anhidro (1,5 mL), se le añadieron a 0°C en atmósfera de nitrógeno EDC (0,041 g) y DMSO (0,041 mL). Después de agitar a 0°C durante 15 min, se añadió trifluoroacetato de piridinio (0,042 g). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente, entonces se detuvo con agua (3 mL) y se extrajo con DCM (5 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,016 g).

m/z ([MH]^{+}) = 838.

Ejemplo 15 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-quinolinil-carbonilaminometil)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 14 (0,016 g) en MeOH (1,5 mL) durante 24 h, entonces se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,009 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,50 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (t, NH), 7,81 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 4,90 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,01 (m, 2H), 3,84 (d, 1H), 3,52 (m, 3H), 3,14 (m, 3H), 2,70 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (d, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,22 (d, 3 x 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 16 (11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-butiramidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 26 (0,040 g) en DCM anhidro (3 mL) se le añadió en porciones a temperatura ambiente peryodinano de Dess-Martin (0,030 g) durante 5 h. Se detuvo la reacción con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (al 5% en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 2 mL), se agitó durante 1 h después se extrajo con DCM (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,029 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf= 0,42).

Ejemplo 17 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil]-(4-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-butiramidometil)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 16 (0,029 g) en MeOH (2 mL) durante 24 h, entonces se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,023 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,98 (d, 1H), 8,40 (dd, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,48 (t, NH), 4,89 (dd, 1H), 4,30 (d, 2H), 4,21 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,83 (c, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,19 (m, 1H); 3,08 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,3-2,1 (m, 4H), 1,91 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,80-1,54 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,15(d, 3H), 1,12 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).

Ejemplo 18 (11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propionamidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 27 (0,039 g) en DCM anhidro (3 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones a temperatura ambiente peryodinano de Dess-Martin (0,030 g) durante 5 h. Se detuvo la reacción con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (al 5% en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 7 mL), se agitó durante 1 h y después se extrajo con DCM (15 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía instantánea el producto bruto (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,026 g).

CCF: DCM\MeOH 90\10 (Rf= 0,35).

Ejemplo 19 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propionamidometil)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 18 (0,024 g) en MeOH (1 mL) durante 24 h, entonces se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,020 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,99 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,67 (t, NH), 4,80 (dd, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,30 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,32 (d, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,04 (d, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,91 (d, 3H).

Ejemplo 20 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-acetamidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 28 (0,018 g) en DCM anhidro (1,5 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones a temperatura ambiente peryodinano de Dess-Martin (0,020 g) durante 5 h. Se detuvo la reacción con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (al 5% en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 2 mL), se agitó durante 1 h y después se extrajo con DCM (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH 10\1) y se agitó la gel de sílice recuperada durante una noche en MeOH (1 mL). Se filtró la mezcla y la evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,009 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,02 (d, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,11 (m, 1H); 7,65 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,58 (t, NH), 4,89 (dd, 1H), 4,70 (dd, 2H), 4,29 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,91 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).

Ejemplo 21 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(1-(pirrolidin-2-ona)-metil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 29 (0,020 g) en DCM anhidro (2 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadió en porciones a temperatura ambiente peryodinano de Dess-Martin (0,017 g) durante 1 h. Después de agitar durante 5 h se detuvo la reacción con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (al 5% en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 2 mL), se agitó durante 1 h, entonces se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía instantánea el producto bruto (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (0,010 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 4,39 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,12 (d, 3H).

Ejemplo 22 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 30 (0,068 g) en DCM anhidro (5 mL) se le añadió en atmósfera de nitrógeno peryodinano de Dess-Martin (0,064 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 h. Se detuvo la reacción con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (al 5% en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 5 mL), se agitó durante 30 min y entonces se extrajo con DCM (3 x 4 mL). Se lavó la fase orgánica con salmuera (5 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se disolvió en MeOH (5 mL) el producto bruto, y se agitó durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,053 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,70 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,71 (td, 1H), 7,64 (td, 1H), 7,59 (t ancho, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,34 (m ancho, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,01 (d, 3H).

Ejemplo 23 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-propionamidometil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 31 (0,035 g) en DCM anhidro (2,5 mL) se le añadió en atmósfera de nitrógeno peryodinano de Dess-Martin (0,033 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se detuvo la reacción con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (al 5% en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 2 mL), se agitó durante 30 min y entonces se extrajo con DCM (3 x 4 mL). Se lavó la fase orgánica con salmuera (3 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), y se agitó durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) para dar el compuesto del título (0,011 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,50 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 6,69 (t ancho, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,11 (d, 3H).

Ejemplo 24 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-[(quinolin-4-ilmetilen)-amino]-metil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 32 (0,100 g) en DCM anhidro (4 mL) se le añadió en porciones peryodinano de Dess-Martin (0,110 g) durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se detuvo la reacción con una disolución de Na_{2}S_{2}O_{3} (al 5% en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, 2 mL), se agitó durante 45 min y entonces se extrajo con DCM (3 x 4 mL). Se lavó la fase orgánica con salmuera (3 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5), se agitó la gel de sílice recuperada durante 18 h en MeOH (5 mL), se filtró la mezcla y después la evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,015 g).

m/z ([MH]^{+}) = 780.

Ejemplo 25 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-[(quinolin-4-ilmetil)-amino]-metil)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 24 (0,015 g) en MeOH anhidro (6 mL) se le añadió paladio (al 10% en peso sobre carbón en polvo, 0,005 g) y se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (6 atm) durante 20 h. La filtración a través de un lecho de celita eluyendo con MeOH (20 mL) y purificación por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) y por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH 87,5\12,5\0,5) dio el compuesto del título (0,002 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,87 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,28-3,00 (m, 2H).

Ejemplo 26 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propionamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,020 g) en DMF anhidro (2 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial Intermedio 48 (0,009 g), HATU (0,013 g) y DIPEA (0,013 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (15 mL) y se lavó con agua (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,009 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,04 (d, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,73 (d ancho, 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,08 (m, 3H), 3,80 (c, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,22 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).

Ejemplo 27 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-butiramido)-metilen]-eritromicina A

y

Ejemplo 28 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,020 g) en DMF anhidro (2 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial Intermedio 49 (0,009 g), HATU (0,013 g) y DIPEA (0,013 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (15 mL) y se lavó con agua (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5, 90\10) y se aislaron los isómeros (21R) y (21S). Se disolvió cada isómero en MeOH (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título 27 (0,003 g) y el compuesto del título 28 (0,006 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (Ejemplo 27): 8,98 (d, 1H), 8,89 (d ancho, 1H), 8,46 (d, 1H, 8,08 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,33 (dd, 1H), 5,22 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,88 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,33 (d, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (Ejemplo 28): 9,02 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,11 (m, 1H), 7,61(m, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,47 (d ancho, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,81 (t ancho, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,81 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,08-3,04 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,56 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,17-2,13 (m, 4H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 29 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(5-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-pentilamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,100 g) en DMF anhidro (5 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial Intermedio 50 (0,048 g), HATU (0,063 g) y DIPEA (0,061 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (30 mL) y se lavó con agua (25 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó mediante cromatografía instantánea el producto bruto (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5, 90\10) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,090 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,98 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 6,45 (d ancho, 1H), 5,19 (dd, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,80 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,55 (s+m, 1H + 3H), 2,45 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,30 (d+s, 3H+3H), 1,23 (d, 3H), 1,16 (d, 3H+3H), 0,89 (t, 3H).

Ejemplo 30 (11S,21R)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

y

Ejemplo 31 (11S,21S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,100 g) en DMF anhidro (8 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial una disolución de Intermedio 47 (0,040 g) en DMF anhidro (2 mL), HATU (0,057 g) y DIPEA (0,060 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (30 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL). La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM (20 mL). Se recogieron las capas orgánicas, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 95\5 a 92\8) para dar el compuesto del título 30 (0,008 g) y el compuesto del título 31 (0,021 g).

CCF: DCM\MeOH 95\5 (Rf (Ejemplo 30) = 0,53)

CCF: DCM\MeOH 95\5 (Rf (Ejemplo 31) = 0,47).

Ejemplo 32 (11S,21R)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 30 (0,007 g) en MeOH (5 mL) a temperatura ambiente durante 48 h. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 80\20) para dar el compuesto del título (0,003 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,19 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,80 (dd, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,94 (d, 1H), 0,99 (d, 3H).

Ejemplo 33 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 31 (0,021 g) en MeOH (5 mL) a temperatura ambiente durante 48 h. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 80\20) para dar el compuesto del título (0,006 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,99 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,41 (d, 1H), 1,16 (d, 3H).

Ejemplo 34 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((quinolin-4-il)carbonilamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,100 g) en DMF anhidro (8 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron una disolución de ácido quinolin-4-carboxílico (0,026 g) en DMF anhidro (2 mL), HATU (0,057 g) y DIPEA (0,060 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (30 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 94\6). Se disolvió el compuesto obtenido en MeOH (10 mL) y se agitó durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, la purificación por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) dio el compuesto del título (0,032 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,96 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 5,08 (dd, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,28 (d, 3H).

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 35 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(quinolin-4-il)-propionamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,100 g) en DMF anhidro (8 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial ácido 3-quinolin-4-il-propiónico (0,030 g), HATU (0,057 g) y DIPEA (0,060 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (30 mL) y se lavó con agua (25 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 94\6) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,022 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,82 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,50 (d ancho, 1H), 5,14 (dd, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,80 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 36 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(quinolin-4-il)-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,075 g) en DMF anhidro (6 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial Intermedio 60 (0,027 g), HATU (0,043 g) y DIPEA (0,047 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (20 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 97\3 a 95\5) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,039 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,47 (d ancho, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,80 (c, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,19-3,00 (m, 5H), 2,54 (s, 3H), 2,61-2,41 (m, 3H), 2,29 (s+m, 2H+ 6H), 2,11 (m, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,80-1,60 (m, 7H), 1,39 (d, 3H), 1,29 (s+d, 3H+3H), 1,24 (m, 4H), 1,18 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 37 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(5-(quinolin-4-il)-pentilamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,100 g) en DMF anhidro (6 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial Intermedio 62 (0,027 g), HATU (0,057 g) y DIPEA (0,057 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (20 mL) y se lavó con agua (15 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,024 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,42 (d ancho, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,79 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,23 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,81 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (d, 3H), 1,20 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).

Ejemplo 38 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-pronionamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) en DMF anhidro (4 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial una disolución de Intermedio 65 (0,018 g) en DMF anhidro (1 mL), HATU (0,013 g) y DIPEA (0,013 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (15 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 94\6) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,031 g).

\global\parskip0.990000\baselineskip

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 5,04 (dd, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,33 (dd, 1H), 1,12 (d, 3H).

Ejemplo 39 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-fenil-imidazol-1-il)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

A una suspensión de Intermedio 67 (0,022 g) en DMF anhidro (1,6 mL) se le añadieron de forma secuencial HATU (0,037 g) y DIPEA (0,015 mL). Se agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 7 (0,050 g). Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche se diluyó la mezcla de reacción con DCM (3,5 mL), se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (3 mL) mientras se enfriaba con hielo y se extrajo la fase acuosa con DCM (2,5 mL). Se secaron los extractos orgánicos recogidos sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH de 100\0\0 a 94\6\0,5) para dar el compuesto del título (0,010 g).

^{1}H-RMN (DMSO) \delta: 8,62 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,17 (t, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 40 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-tiofen-2-il-imidazol-1-il)-propionamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 7 (0,034 g) en DMF anhidro (4 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial una disolución de Intermedio 69 (0,012 g) en DMF anhidro (1 mL), HATU (0,019 g) y DIPEA (0,020 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (10 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 94\6) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,020 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,46 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,08 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,38 (dd, 1H), 1,16 (d, 3H).

Ejemplo 41 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]propionamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) en DMF anhidro (4 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial una disolución de Intermedio 70 (0,017 g) en DMF anhidro (1 mL), HATU (0,029 g) y DIPEA (0,030 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (10 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida y la purificación por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) dio el compuesto del título (0,007 g).

m/z ([MH]^{+}) = 832.

Ejemplo 42 (11S,21R,S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2S)-terc-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propionamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,050 g) en DMF anhidro (4 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron de forma secuencial ácido (2S)-terc-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propiónico (0,027 g), HATU (0,031 g) y DIPEA (0,031 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (10 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 98\2 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,043 g)

m/z ([MH]^{+}) = 955.

Ejemplo 43 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2S)-terc-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propionamido)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una disolución de Ejemplo 42 (0,013 g) en MeOH (2 mL). La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,010 g).

m/z ([MH]^{+}) = 913.

Ejemplo 44 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 42 (0,025 g) en DCM anhidro (0,5 mL) enfriada a 0°C se le añadió ácido trifluoroacético (0,1 mL). Después de retirar el baño de hielo, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se concentró la mezcla a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 3 mL). Se secaron los extractos orgánicos recogidos sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 97\3) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (1 mL) y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,004 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,12 (s ancho, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,75 (dd, 1H), 3,70 (dd, 1H), 3,34 (dd, 1H), 3,09-3,04 (m, 3H), 2,46-2,44 (m, 2H), 1,20 (d, 3H).

m/z ([MH]^{+}) = 813.

Ejemplo 45 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido (quinoxalin-2-ilsulfanil)-acético (0,095 g) en DMF anhidro (8,3 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (0,164 g) y DIPEA (0,089 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 6 (0,262 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h, entonces se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (20 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (25 mL), se lavaron las capas orgánicas recogidas con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (20 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH de 100\0 a 93\7\1) para dar el compuesto del título (0,199 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,67 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (dt, 1H), 7,66 (dt, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,67 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,06 (m+d, 1H+1H), 3,95 (d, 1H), 3,73 (c, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,06-3,0 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).

Ejemplo 46 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido (quinoxalin-2-ilsulfanil)-acético (0,395 g) en DMF anhidro (5 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron a temperatura ambiente HATU (0,682 g) y DIPEA (0,365 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió una disolución de Ejemplo 7 (1,0 g) en DMF anhidro (3 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, entonces se vertió en una disolución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (30 mL) y se extrajo la disolución con Et_{2}O (2 x 30 mL). Se lavaron las capas orgánicas recogidas con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH\NH_{4}OH de 100\0\0 a 93\7\0,2). La cristalización en EtOAc dio el compuesto del título (0,454 g, (21S) isómero puro al 99% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,67 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,74 (dt, 1H), 7,66 (dt, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,67 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,06 (m+d, 1H+1H), 3,95 (d, 1H), 3,73 (c, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,06-3,0 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,50-2,40 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,81-1,65 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (d, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).

Ejemplo 47 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-oxo)-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)4-oxo-butírico (0,1165 g) en DMF anhidro (9,5 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (0,188 g) y DIPEA (0,102 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 7 (0,300 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 h, entonces se diluyó con DCM (30 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (20 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (25 mL), se lavaron las capas orgánicas recogidas con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (20 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH de 100\0\0 a 93\7\1) para dar el compuesto del título (0,170 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,52 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (d, NH), 5,20 (dd, 1H), 4,84 (dd, 1H), 4,35-4,25 (m, 5H), 4,13 (d, 1H), 3,80 (c, 1H), 3,60-3,55 (m, 2H), 3,32-3,22 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,27 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,80 (dd, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).

Ejemplo 48 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-4-oxo-butírico (0,013 g) en DMF anhidro (0,850 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (0,019 g) y DIPEA (0,010 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 6 (0,028 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h, entonces se diluyó con DCM (2 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (2 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (1,5 mL), se secaron las capas orgánicas recogidas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH de 100\0\0 a 92\8\0,2) para dar el compuesto del título (0,031 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,02 (s, 1H), 6,68 (d, NH), 5,13 (dd, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,14(d, 1H), 3,81 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 6H), 2,46 (dd, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).

Ejemplo 49 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-4-oxo-butírico (1,280 g) en DMF anhidro (12 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (2,02 g) y DIPEA (1,06 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió una disolución de Ejemplo 7 (2,90 g) en DMF anhidro (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche, después se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (2 x 50 mL) y salmuera (50 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 98\2) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (150 mL) y se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el residuo por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (2,40 g, (21S) isómero puro al 95% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,02 (s, 1H), 6,68 (d, NH), 5,13 (dd, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,81 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,63-2,57 (m, 6H), 2,46 (dd, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,24 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,18 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).

\global\parskip0.930000\baselineskip

Ejemplo 50 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4-oxo-butírico (0,136 g) en DMF anhidro (9 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (0,205 g) y DIPEA (0,110 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 6 (0,300 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h, entonces se diluyó con DCM (21 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (18 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (15 mL), se secaron las capas orgánicas recogidas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (30 mL) y DCM (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por LC (fase móvil: A\B 85\15 durante 1 min, de 85\15 a 15\85 en 20 min; \lambda= 255 nm) para dar el compuesto del título (0,149 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,69 (d, NH), 5,18 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,80 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,06-3,0 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,81-1,55 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).

Ejemplo 51 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4-oxo-butírico (2,782 g) en DMF anhidro (36 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (1,230 g) y DIPEA (0,656 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 7 (1,8 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, entonces se diluyó con Et_{2}O (200 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (2 x 100 mL). Se extrajo la fase acuosa con Et_{2}O (50 mL) y DCM (50 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 96\4). Se disolvió el compuesto obtenido en MeOH (100 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 96\4) para dar el compuesto del título (1,510 g, (21S) isómero puro al 95% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,69 (d, NH), 5,18 (dd, 1H), 4,85 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,04 (s, -OCH_{3}), 3,80 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 3,06-3,0 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,42 (dd, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,98 (m, 1H), 1,81-1,55 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,18 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).

Ejemplo 52 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(2-hidroxi-4,5-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(2-hidroxi-4,5-dimetoxi fenil)-4-oxo-butírico (0,137 g) en DMF anhidro (9 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (0,205 g) y DIPEA (0,110 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 6 (0,300 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h, entonces se diluyó con DCM (21 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (18 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (15 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida.

Se disolvió el residuo en MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por LC (fase móvil: A\B de 85\15 a 15\85 en 20 min; \lambda = 237 nm) para dar el compuesto del título (0,120 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,49 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,71 (d, NH), 6,44 (s, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 2H), 3,20 (dd, 1H), 3,11-3,0 (m, 2H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,98-1,70 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d+d, 6H), 1,19 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).

Ejemplo 53 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico (0,121 g) en DMF anhidro (9 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (0,205 g) y DIPEA (0,110 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 6 (0,300 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h, entonces se diluyó con DCM (21 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (18 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (15 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (30 mL) y DCM (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por LC (fase móvil: A\B 85\15 durante 1 min, de 85\15 a 15\85 en 20 min; \lambda = 230 nm) para dar el compuesto del título (0,020 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,88 (s ancho, 1H), 5,22 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,44 (dd, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).

Ejemplo 54 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico (0,273 g) en DMF anhidro (3,5 mL), se le añadieron en atmósfera de nitrógeno HOBT (0,165 g) y EDC (0,234 g). Después de agitar 5 min se añadió Ejemplo 7 (0,627 g), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (15 mL), se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (10 mL). Se lavó la capa orgánica con salmuera (10 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 97\3 a 95\5) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de la evaporación del disolvente se purificó el compuesto por LC preparativa (columna Waters XTerra MS C18 (19 x 300 mm, 7 \mum); caudal = 12 ml\min, A\B de 70\30 a 10\90 en 25 min; \lambda = 230 nm) para dar el compuesto del título (0,165 g, (21S) isómero puro al 94% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,88 (s ancho, 1H), 5,22 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,09-3,04 (m, 2H), 2,66-2,54 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,44 (dd, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,00 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 3H), 1,6 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,29 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,93 (t, 3H).

Ejemplo 55 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butírico (0,128 g) en DMF anhidro (9 mL) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (0,205 g) y DIPEA (0,110 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 6 (0,300 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h, entonces se diluyó con DCM (21 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (18 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (15 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH de 100\0\0 a 92\8\0,2) para dar el compuesto del título (0,293 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, NH), 7,70 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,96-3,93 (m, 4H), 3,90 (c, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,66-2,61 (m, 6H), 2,49 (d, 1H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,41 (m+d, 1H+3H), 1,32 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 0,95 (t, 3H).

Ejemplo 56 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butírico (0,695 g) en DMF anhidro (15 mL) en atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (1,08 g) y DIPEA (0,586 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, entonces se le añadió Ejemplo 7 (1,50 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, entonces se diluyó con DCM (35 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (30 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (25 mL), se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después de evaporar el disolvente se cristalizó el producto bruto en DCM para dar el compuesto del título (1,26 g, (21S) isómero puro al 98% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,95 (d, NH), 7,70 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 5,30 (dd, 1H), 5,30 (dd, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 3,96-3,93 (m, 4H), 3,90 (c, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,39 (dd, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,66-2,61 (m, 6H), 2,49 (d, 1H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,41 (m+d, 1H+3H), 1,32 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,23 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 0,95 (t, 3H).

\global\parskip0.990000\baselineskip

Ejemplo 57 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico (0,922 g) en DMF anhidro (20 mL) se le añadieron HOBT (0,656 g) y EDC (0,933 g). Entonces se añadió Ejemplo 6 (2,5 g), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (75 mL) se lavó con una disolución acuosa de HCl 1 N (30 mL), después con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (30 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 98\2) entonces se disolvió en MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (0,600 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,05 (s ancho, 1H), 5,19 (dd, 1H), 4,80 (dd, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (c, 1H), 3,58 (s ancho, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,6 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (m ancho, 1H), 2,41 (dd, 1H), 2,28 (s ancho, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,81-1,50 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (d, 4H), 1,22 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).

Ejemplo 58 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico (0,720 g) en DMF anhidro (12 mL), se le añadieron en atmósfera de nitrógeno HOBT (0,259 g) y EDC (0,368 g). Entonces se añadió Ejemplo 7 (1,65 g), y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (50 mL), se lavó con una disolución acuosa de HCl 1 N (20 mL), después con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (20 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 98\2) entonces se disolvió en MeOH (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (0,360 g, (21S) isómero puro al 95% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,57 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,05 (s ancho, 1H), 5,19 (dd, 1H), 4,80 (dd, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77 (c, 1H), 3,58 (s ancho, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,6 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,48 (m ancho, 1H), 2,41 (dd, 1H), 2,28 (s ancho, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,81-1,50 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,27 (d, 4H), 1,22 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).

Ejemplo 59 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(3-metoxi-quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 72 (0,032 g) en DMF anhidro (2 mL) se le añadieron en atmósfera de nitrógeno HATU (0,048 g) y DIPEA (0,022 mL). Después de agitar durante 45 min se añadió Ejemplo 7 (0,070 g) y se agitó la mezcla durante una noche. Se le añadió agua (5 mL) y se extrajo la disolución con DCM (2 x 10 mL). Se lavó la fase orgánica con salmuera (5 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (5 mL) y se agitó durante una noche. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 94\6) para dar el compuesto del título (0,060 g).

m\z ([MH]^{+}) = 859.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,09 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,06 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 60 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-iloxi)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 74 (0,038 g) en DMF anhidro (1,5 mL) se le añadieron en atmósfera de nitrógeno HATU (0,072 g) y DIPEA (0,033 mL). Después de agitar durante 45 min se añadió Ejemplo 7 (0,090 g) y se agitó la mezcla durante una noche. Se le añadió agua (8 mL) y se extrajo la disolución con DCM (2 x 15 mL). Se lavaron las fases orgánicas recogidas con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL), salmuera (10 mL), entonces se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (5 mL) y se agitó durante una noche. La purificación del producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) dio el compuesto del título (0,047 g).

m\z ([MH]^{+}) = 813.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,35 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,57 (td, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 5,10 (dd, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,87 (d, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,11 (d, 3H).

Ejemplo 61 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3-amino-4-metoxi-fenil)4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 51 (0,070 g) en MeOH anhidro (5 mL) se le añadió paladio (al 10% en peso sobre carbón en polvo, 0,050 g) y se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa (1 atm)) durante 1 h. La filtración a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con MeOH y la purificación por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) dio el compuesto del título (0,008 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,32 (t, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,11 (d, 3H).

Ejemplo 62 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-hidroximino-4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 51 (0,050 g) en MeOH anhidro (1 mL) se le añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (0,050 g) y acetato de amonio (0,100 g). Se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 3 h. Después de la evaporación del disolvente, se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,0 15 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,58 (m ancho, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,14 (d, 3H).

Ejemplo 63 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-sulfonil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 46 (0,050 g) en una mezcla 1\1 de agua\DCM (4 mL) se le añadió monoperoxiftalato de magnesio (0,040 g). Después de agitar durante 24 h se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 5 mL), se lavaron los extractos orgánicos con una disolución acuosa de Na_{2}S_{2}O_{5} al 5% (5 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se disolvió el residuo en THF (1 mL), se le añadió resina de poliestireno trifenilfosfina (0,050 g) y se calentó la mezcla a 65°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,050 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,52 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,00-7,80 (m, 2H), 7,70 (m ancho, 1H), 4,83 (m, 1H), 4,49 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 1,15 (d, 3H).

Ejemplo 64 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-fenil-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 6 (0,045 g) y 3-fenil-propionaldehído (0,010 mL) en MeOH anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Entonces se le añadieron cianoborohidruro de sodio (0,007 g) y ácido acético (0,004 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h, entonces se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 mL). Después de la evaporación del disolvente, se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 10 mL), se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM \MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,039 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,00 (m, 5H), 5,74 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,84 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,64 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 4H), 1,67 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).

CCF: DCM\MeOH 10\1 (Rf= 0,25).

Ejemplo 65 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 6 (0,100 g) e Intermedio 52 (0,040 g) en DCM anhidro (4 mL) a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Entonces se le añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,150 mL) y ácido acético (0,009 mL) y se agitó la mezcla durante 48 h. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (5 mL) y se calentó a temperatura de reflujo durante 48 h. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 90\10) para dar el compuesto del título (0,008 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,00 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,20-4,0 (m, 2H), 3,86 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,02 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 124 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).

Ejemplo 66 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,500 g) e Intermedio 52 (0,180 g) en acetonitrilo anhidro (7 mL) a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en MeOH anhidro (5 mL). Entonces se añadieron en atmósfera de nitrógeno cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,375 ml) y ácido acético (0,045 ml) y se agitó la mezcla durante una noche. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM \MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,170 g, (21S) isómero 95% puro al por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,00 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,20-4,0 (m, 2H), 3,86 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,52 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,32 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,02 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).

Ejemplo 67 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-butilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 6 (0,100 g) e Intermedio 54 (0,050 g) en DCM anhidro (3 mL) a temperatura ambiente durante 24 h en atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadieron en atmósfera de nitrógeno cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,120 mL) y ácido acético (0,008 mL) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 95\5 a 90\10) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (2 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,015 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,98 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,67 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,85 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,28 (m+s, 6H +1H), 2,00 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).

Ejemplo 68 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(5-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-pentilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 6 (0,080 g) e Intermedio 56 (0,042 g) en DCM anhidro (5 mL) a temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadieron en atmósfera de nitrógeno cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,120 mL) y HCl (2 N en Et_{2}O, 0,010 mL) y se agitó la mezcla durante 1 h. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 15 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 96\4 a 90\10) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,013 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,99 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,67 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,85 (c, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,29 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,90-1,86 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,5-1,4 (m, 4H), 1,38 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,28 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).

Ejemplo 69 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 80°C durante 3 h una disolución de Intermedio 51 (0,040 g) en acetonitrilo (1 mL) y una disolución acuosa de HCl 2 M (3 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 6 (0,100 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (4 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó La disolución a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió ácido acético a la mezcla para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,150 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 mL) y se extrajo el producto con DCM (3 x 10 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH 94\6) que proporcionó el compuesto del título (0,027 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,04 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,84 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,36-3,19 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,24-1,20 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,82 (t, 3H).

Ejemplo 70 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 80°C durante 3 h una disolución de Intermedio 51 (0,530 g) en acetonitrilo (30 mL) y una disolución acuosa de HCl 3 M (20 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 7 (0,500 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (2 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido acético a la mezcla para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,75 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 20 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (10 mL) y se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 98\2 a 90\10) para dar el compuesto del título (0,350 g, (21S) isómero puro al 95% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,04 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,84 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,36-3,19 (m, 2H), 3,16 (dd, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,24-1,20 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,82 (t, 3H).

Ejemplo 71 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(5-(quinolin-4-il)-pentilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 6 (0,084 g) e Intermedio 63 (0,040 g) en DCM anhidro (4 mL) a temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Entonces se le añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,125 mL) y ácido acético (0,007 mL) y se agitó la mezcla durante una noche. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH 90\10) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,006 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,81 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,26 (d, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,30 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,70 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).

Ejemplo 72 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(quinolin-4-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 6 (0,100 g) y 3-quinolin-4-il-propionaldehído (0,031 g) en DCM anhidro (4 mL). Entonces se le añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,150 mL) y ácido acético (0,009 mL) y se agitó la mezcla durante una noche. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH 95\5) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,011 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,80 (d, 1H), 8,13-8,09 (d, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,80 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,86 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,50 (m ancho, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,06 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,36 (d, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,92 (m, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,33 (s+d, 3H+3H), 1,24 (m, 4H), 1,16 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).

Ejemplo 73 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(quinolin-4-il)-butilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 6 (0,130 g) e Intermedio 59 (0,047 g) en THF anhidro (5 mL) a temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de nitrógeno. Entonces se le añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,195 mL) y ácido acético hasta pH = 5 y se agitó la mezcla durante 3 h. Se detuvo la reacción con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 98\2 a 96\4) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,015 g).

m/z ([MH]^{+}) = 810.

Ejemplo 74 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinolin-4-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 50°C durante 24 h una disolución de Intermedio 57 (0,270 g) en acetonitrilo (4 mL) y disolución acuosa de HCl 3 M (4 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 6 (0,500 g) en acetonitrilo anhidro (4 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió ácido acético a la mezcla para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,75 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (15 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 20 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en MeOH (10 mL) y se agitó durante una noche. Después de la evaporación del disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 98\2 a 90\10) para dar el compuesto del título (0,190 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,83 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,41-3,1 (m, 4H), 3,17 (dd, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,45 (m, 2H + -OCH_{3}), 2,30 (m, 1H), 2,27 (s, N(CH_{3})_{2}), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,12 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).

Ejemplo 75 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinolin-4-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 50°C durante 16 h una disolución de Intermedio 57 (0,832 g) en acetonitrilo (16 mL) y una disolución acuosa de HCl 3 M (16 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 7 (1,500 g) en acetonitrilo anhidro (12 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió ácido acético a la mezcla para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 3,3 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se añadió agua (100 mL) y se extrajo la mezcla con EtOAc (2 x 100 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (DCM\MeOH 95\5). Se disolvió el compuesto obtenido en MeOH (20 mL) y se agitó durante una noche. Después de La evaporación del disolvente se purificó el compuesto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,365 g, (21S) isómero puro al 95% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (d, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,83 (c, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,41-3,1 (m, 4H), 3,17 (dd, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,45 (m, 2H + 3H), 2,30 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,12 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).

Ejemplo 76 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((quinolin-4-il)-metilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 100°C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) y quinolin-4-carbaldehído (0,020 g) en tolueno anhidro (3 mL). Después de la evaporación del disolvente se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (5 mL) se le añadió paladio (al 10% en peso sobre carbón en polvo, 0,006 g) y se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (97,5 kPa (1 atm)) durante 5 h. La filtración a través de un lecho de celita eluyendo con MeOH y purificación por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 93\7) dio el compuesto del título (0,007 g).

m\z ([MH]^{+}) = 768.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,89 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,14 (d, 3H).

Ejemplo 77 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(5-metil-furan-2-il)-butilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de 3-(S-metil-2-furil)butanal (0,030 g) y Ejemplo 6 (0,067 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL). Entonces se le añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,250 mL) y ácido acético (0,025 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió MeOH (1 mL) y se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante 24 h. Después de la evaporación a presión reducida se disolvió el residuo en DCM (10 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH 95\5\0,5) para dar el compuesto del título (0,029 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,82 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H+1H), 1,80-1,60 (m, 2H), 1,08 (d, 3H).

Ejemplo 78 (11S,2R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-piridin-4-il-prop-2-enilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de oxalato de 3-(5-metil-2-furil)butanal (0,045 g), Ejemplo 6 (0,067 g) y DIPEA (0,051 mL) en acetonitrilo anhidro (1 mL). Entonces se le añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,250 mL) y ácido acético (0,025 mL) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió MeOH (1 mL) y se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante 48 h. Después de la evaporación a presión reducida se disolvió el residuo en DCM (10 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM, DCM\MeOH\NH_{4}OH de 96\4\0,1 a 92\8\0,2) para dar el compuesto del título (0,016 g).

m/z ([MH]^{+}) = 744.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,52 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,59 (dd, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 79 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(3,5-difluoro-fenil)-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 7 (0,030 g) en THF anhidro (1 mL) se le añadió Intermedio 75 (0,050 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,150 mL) y ácido acético (0,010 mL) y la mezcla se dejó reaccionar durante 4 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (1 mL) y se agitó la mezcla durante una noche. Después de la evaporación del disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,014 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,62 (tt, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,32 (s ancho, 2H), 2,07 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 80 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(4-cloro-fenil)-2,5-dimetil-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 76 (0,025 g) en acetonitrilo anhidro (1.5 mL) a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en MeOH anhidro (1,5 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,005 mL). Después de 18 h se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,028 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,55 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 81 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(4-nitro-fenil)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 77 (0,023 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,005 mL). Después de 24 h se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,007 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,24 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,20-4,06 (m, 2H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,92 (m, 1H).

Ejemplo 82 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-piridin-4-il-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 78 (0,025 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL), después se calentó a 50°C durante 4 h. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se disolvió el crudo en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,100 mL) y ácido acético (0,006 mL). Después de 24 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,014 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,20-4,16 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,02-1,92 (m+m, 2H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 83 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il)-propilamina)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,020 g) e Intermedio 79 (0,015 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL), después se calentó a 40°C durante 4 h. Después de evaporar el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,015 mL) y ácido acético (0,003 mL). Después de 24 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 98\2) para dar el compuesto del título (0,004 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,53 (s, 1H), 4,12 (d, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 84 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 80 (0,038 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 24 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH de 98\2\0 a 95\5\0,5) y por CCF preparativa (DCM\MeOH\NH_{4}OH 90\9\0,5) para dar el compuesto del título (0,017 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,78 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (s, 1H), 5,60 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,86 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,00-1,88 (2H), 1,90 (m, 1H), 1,81 (dd, 1H), 1,73 (d ancho, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 85 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(piridin-3-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 81 (0,020 g) en acetonitrilo anhidro (0,7 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,035 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,009 g).

m/z ([MH]^{+}) = 746.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47-8,40 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,98-2,85 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 2H), 2,31 (m ancho, 1H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 86 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-piridin-2-il-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 50°C durante 3 h y a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 82 (0,025 g) en acetonitrilo anhidro (3 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2,2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,040 mL) y ácido acético (0,020 mL). Después de 10 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,026 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,07 (m, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,89 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 87 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(piridin-4-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 83 (0,050 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 24 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 90\10) y por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH 90\9\0,5) para dar el compuesto del título (0,014 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,47 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 5,70 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,03 (c, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,31(s, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,91 (m, 1H), 1,82-1,76 (m, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,87 (t, 3H).

Ejemplo 88 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-pirimidin-4-il-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Una disolución de Ejemplo 7 (0,028 g) e Intermedio 84 (0,018 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después se calentó a 50°C durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,025 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 24 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,005 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,09 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 89 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-piridin-4-il-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 50°C durante 16 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 85 (0,018 g) en acetonitrilo anhidro (2,2 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (3 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,040 mL) y ácido acético (0,020 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,014 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,13 (d, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 90 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(3,5-dicloro-fenil)-2,5-dimetil-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,030 g) e Intermedio 86 (0,029 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL) a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1,5 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,022 mL) y ácido acético (0,003 mL). Después de 12 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,022 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,47 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H).

Ejemplo 91 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(2,5-dimetil-4-(3-trifluorometil-fenil)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,040 g) e Intermedio 87 (0,042 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL) a temperatura ambiente durante 4 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1,5 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,030 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 12 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,026 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,84 (s ancho, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,9-2,88 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 1H), 1,85-1,75 (m, 2H).

Ejemplo 92 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[4-(1,3-benzoxazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 50°C durante 6 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,037 g) e Intermedio 88 (0,022 g) en acetonitrilo anhidro (50 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,030 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,007 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,17 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 4,34-4,29 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,33 (m ancho, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 93 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(5-piridin-4-il-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 89 (0,036 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL) a temperatura ambiente durante 20 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,075 mL) y ácido acético (0,010 mL). Después de 20 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,011 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,60 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 94 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(2-piridin-4-il-1H-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 50°C durante 6 h y después a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 90 (0,025 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,150 mL) y ácido acético (0,006 mL). Después de 72 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,014 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,27 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,30-4,10 (m, 3H), 3,15 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,00-1,82 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 95 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-quinolin-2-il-1H-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 91 (0,032 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 98\2 a 94\6) y por CCF preparativa (DCM\MeOH\NH_{4}OH 90\9\0,5) para dar el compuesto del título (0,018 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,31 (m, 3H), 4,26 (d, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,86 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,95+2,80 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,14 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).

Ejemplo 96 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-quinolin-4-il-1H-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 92 (0,034 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 98\2 a 94\6) para dar el compuesto del título (0,020 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,89 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,37 (m, 2H), 4,30 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,19 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,80 (dd, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,15(d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,83 (t, 3H).

Ejemplo 97 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-quinoxalin-2-il-1H-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 93 (0,030 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 98\2 a 94\6) y por CCF preparativa (DCM\MeOH\NH_{4}OH 90\9\0,5) para dar el compuesto del título (0,006 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,10 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,73 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,30 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,87 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 130 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,90 (t, 3H).

Ejemplo 98 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-tien-3-ilpropilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 50°C durante 6 h en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,042 g) e Intermedio 94 (0,025 g) en acetonitrilo anhidro (50 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,035 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h a temperatura ambiente se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 98\2) para dar el compuesto del título (0,012 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,21 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 99 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[5-(3-metil-pirazin-2-il)-pirazol-1-il]-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 95 (0,037 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,075 mL) y ácido acético (0,009 mL). Después de 20 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 94\6) para dar el compuesto del título (0,018 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,44 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 4,40-4,20 (m, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 100 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[2-(metiltio)-1H-bencimidazol-1-il]-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 96 (0,037 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,075 mL) y ácido acético (0,009 mL). Después de 20 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH desde 98\2) para dar el compuesto del título (0,020 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,66 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 101 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Una disolución de Ejemplo 7 (0,040 g) e Intermedio 97 (0,035 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 12 min después se calentó a 50°C durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1,5 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,030 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 12 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,017 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,73 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,82 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,88 (m, 1H).

Ejemplo 102 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[6-(metiltio)-7H-purin-7-il]-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Una disolución de Ejemplo 7 (0,040 g) e Intermedio 98 (0,042 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 3 min después se calentó a 50°C durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1,5 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,060 mL) y ácido acético (0,008 mL). Después de 6 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 98\2) para dar el compuesto del título (0,005 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,85 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 2H).

Ejemplo 103 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(6-metoxi-7H-purin-7-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de nitrógeno una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 99 (0,031 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL). Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1,5 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,074 mL) y ácido acético (0,010 mL). Después de 4h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,015 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 5,58 (dd, 1H), 4,37 (t, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,19 (s, 3H), 4,13 (s ancho, 1H), 3,86 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,89 (m ancho, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,59 (m, 1H), 2,48 (m ancho, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,12 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85-1,48 (m, 5H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (d+m, 3H+1H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).

Ejemplo 104 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(6-metoxi-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Una disolución de Ejemplo 7 (0,043 g) e Intermedio 100 (0,025 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 30 min después se calentó a 50°C durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,030 mL) y ácido acético (0,005 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,007 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,05 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,47 (dd, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,04 (m, 1H), 2,97-2,92 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 105 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(1H pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 101 (0,042 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL) a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (1,5 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,005 mL). Después de 8 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH 95\5\0,5) para dar el compuesto del título (0,006 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,30 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,43 (d, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,44-4,36 (m, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,06 (m, 1H), 2,00 (m,1H), 1,95 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,89 (t, 3H).

Ejemplo 106 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 13 (0,232 g) en DMF anhidro (5 mL) se le añadieron ácido 2-[(1,3-tiazol-2-ilamino)carbonil]benzoico (0,097 g), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidinfosfonio (0,186 g) y DIPEA (0,120 mL) y se agitó la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (2 x 5 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en DCM (5 mL) se cargó en un cartucho SCX (5 g, carga de 0,75 mmoles\g, se lavó previamente con 50 mL de MeOH), se lavó con MeOH (50 mL), entonces se eluyó el producto con NH_{3} (disolución 0,25 M en MeOH, 60 mL), seguido de MeOH (10 mL). La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (0,170 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 5,53 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,20-3,15 (m, 2H), 3,12-2,88 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,27 (s, 6H), 1,86 (m, 1H), 1,75-1,65 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,28-1,24 (m, 2x3H+1H), 1,19 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 0,73 (t, 3H).

Ejemplo 107 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[3-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirazol-1-il]-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 102 (0,042 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 6 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,070 mL) y ácido acético (0,009 mL). Después de 20 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH desde 98\2) para dar el compuesto del título (0,016 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,49 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 5,62 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,13 (s, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,92+2,82 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,76=1,66 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 108 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

y

Ejemplo 109 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 103 (0,034 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por CCF preparativa (DCM\MeOH\NH_{4}OH 90\9\0,5) para dar el compuesto del título 108 (0,008 g) y el compuesto del título 109 (0,004 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (Ejemplo 108): 9,11 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta (Ejemplo 109): 8,90 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,15 (s ancho, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 110 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(1H-bencimidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 104 (0,025 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 94\6) para dar el compuesto del título (0,021 g).

\newpage

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 111 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(3H imidazo[4,5-b]piridin-3-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 105 (0,034 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 94\6) y por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH 90\9\0,5) para dar el compuesto del título (0,004 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,39 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,22 (dd, 1H), 4,43 (t, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 112 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 40°C durante 1 h una disolución de Intermedio 106 (0,080 g) en acetonitrilo (3 mL) y una disolución acuosa de HCl 2 N (2 mL). Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 7 (0,090 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (3 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido acético a la mezcla para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,200 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se añadió a una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo el producto con DCM (4 x 15 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en MeOH (4 mL) y se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 98\2 a 96\4) que proporcionó el compuesto del título (0,050 g).

m/z ([MH]^{+}) = 829.

^{1}H-NNM (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 5,71 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,84 (c, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,50-2,90 (m, 4H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,34 (m, 1H), 2,10-1,85 (m, 3H), 1,80-1,40 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,37 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,85 (t, 3H).

Ejemplo 113 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 107 (0,027 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH\NH_{4}OH 90\9\0,5) para dar el compuesto del título (0,012 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,79 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,09 (d, 3H).

Ejemplo 114 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-piridin-4-il-1H-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 70°C durante 14 h una disolución de Intermedio 108 (0,060 g) en acetonitrilo (1,5 mL) y una disolución acuosa de HCl 3 M (1,5 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 7 (0,030 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (1 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió ácido acético a la mezcla para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,150 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 72 h a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se le añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 5 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) y por CCF preparativa (eluyendo con: DCM\MeOH 90\10) para dar el compuesto del título (0,004 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,57 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,19 (s, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (s, 1H), 2,26 (s, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,41 (d, 3H), 1,31 (d, 3H), 1,24 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,81 (t, 3H).

Ejemplo 115 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó durante una noche una disolución de Intermedio 109 (0,067 g) en acetonitrilo (3 mL) y una disolución acuosa de HCl 2 N (2 mL). Entonces se añadió gota a gota la mezcla de reacción a una disolución de Ejemplo 7 (0,090 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (3 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió ácido acético a la mezcla para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,200 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 h a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (10 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (4 x 15 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en MeOH (4 mL) y se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 98\2 a 96\4) para dar el compuesto del título (0,076 g).

m/z ([MH]^{+}) = 815.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,55 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,60 (t, 1H), 5,68 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,83 (c, 1H), 3,62-3,48 (m, 3H), 3,23 (m, 2H, 3,19 (dd, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,91 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).

Ejemplo 116 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(tiofen-2-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 12 h una disolución de Ejemplo 6 (0,040 g) e Intermedio 110 (0,033 g) en acetonitrilo anhidro (1,5 mL). Después de evaporar el disolvente se disolvió el residuo en MeOH anhidro (1,5 mL) y se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,030 mL) y ácido acético (0,004 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 12 h. Se evaporó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 2 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 100\0, 98\2, 97\3) que proporcionó el compuesto del título (0,025 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,52 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,58 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,05-1,85 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (d+m, 3H+1H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 117 (11S,21S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(tiofen-2-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 12 h una disolución de Ejemplo 7 (0,750 g) e Intermedio 110 (0,300 g) en acetonitrilo anhidro (15 mL). Después de evaporar el disolvente se disolvió el residuo en MeOH anhidro (15 mL) y se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,728 mL) y ácido acético (0,084 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a vacío, se disolvió el producto bruto en DCM (50 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 20 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM \MeOH de 95\5 a 90\10) para dar el compuesto del título (0,872 g, (21S) isómero puro al 95% por análisis por RMN).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,52 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (dd, 1H), 5,58 (dd, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,86 (c, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,68 (s, -OCH_{3}), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,30 (s, N(CH_{3})_{2}), 2,05-1,85 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25 (d+m, 3H+1H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 118 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(6-metil-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 50°C durante 6 h una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 111 (0,035 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL). Después de enfriar a temperatura ambiente se evaporó el disolvente, se disolvió el residuo en MeOH anhidro (2 mL) y se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,140 mL) y ácido acético (0,010 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en DCM (50 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 20 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) que proporcionó el compuesto del título (0,020 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,20-6,80 (m, 3H), 5,66 (dd, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,88 (m, 3H), 3,67 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,20-2,85 (m, 5H), 2,71 (s, 3H), 2,70 (s ancho, 6H), 2,59 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 1H+ 3H), 2,00-1,55 (m, 7H), 1,50 (s, 3H), 1,39 (d, 1H+3H), 1,32-1,27 (m, 3*3H), 1,18 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 119 (11S,21R,S)1-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(2-piridin-4-il-1H-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 80°C durante 3 días una disolución de Intermedio 112 (0,060 g) en acetonitrilo (3 mL) y una disolución acuosa de HCl 3 M (3 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (2 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió ácido acético a la mezcla para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,070 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 16 h a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 mL) y se extrajo el producto con DCM (3 x 5 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se disolvió en MeOH (1 mL) el producto bruto, y se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó al compuesto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) para dar el compuesto del título (0,004 g).

m/z ([MH]^{+}) = 798.

Ejemplo 120 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[3-(5-ciano-3,4-dimetiltien-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-il]-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 113 (0,046 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,070 mL) y ácido acético (0,009 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 94\6) para dar el compuesto del título (0,001 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,23 (s, 1H), 5,51 (dd, 1H), 4,38-4,20 (m, 4H), 4,12(s, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,12-3,00 (m, 2H), 2,98-2,84 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,32 (s, 1H), 2,27 (s, 6H), 2,12 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,32 (d, 3H), 1,25(m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,15(d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 121 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(quinolin-3-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 114 (0,041 g) en acetonitrilo anhidro (2 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,070 mL) y ácido acético (0,009 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 94\6) para dar el compuesto del título (0,009 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,79 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,52 (t, 1H), 5,74 (dd, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,85 (c, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 3,02-2,78 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,34 (s, 1H), 2,32 (s, 6H), 1,94 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,88-1,66 (m, 3H), 1,62-1,50 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,39 (d, 3H), 1,32 (m, 6H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,10 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 122 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-[4-(3-nitrofenil)-1H-imidazol-1-il]-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó una disolución de Ejemplo 7 (0,050 g) e Intermedio 115 (0,026 g) en acetonitrilo anhidro (1 mL) a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se disolvió el producto bruto en MeOH anhidro (2 mL), entonces se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,037 mL) y ácido acético (0,004 mL). Después de 18 h se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en DCM (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 94\6) para dar el compuesto del título (0,007 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,62 (t, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,12 (d, 3H).

Ejemplo 123 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-([2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)pirrolidin-1-il])-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 7 (0,100 g) en acetonitrilo anhidro se le añadió en porciones a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno Intermedio 117 (0,066 g). Después de agitar durante una noche se eliminó el disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en MeOH (2,5 mL) y se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,022 mL) y ácido acético (0,013 mL). Se agitó la mezcla durante una noche. Se evaporó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo in EtOAc (5 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 2 mL) y salmuera (2 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM \MeOH de 100\0 a 97\3) que proporcionó el compuesto del título (0,070 g).

m/z ([MH]^{+}) = 798.

Ejemplo 124 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 60°C durante 8 h una disolución de Intermedio 118 (0,065 g) en acetonitrilo (2,5 mL) y una disolución acuosa de HCl 3 M (2,5 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 7 (0,040 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (1 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h. Se le añadió ácido acético para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,060 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se le añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 5 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) para dar el compuesto del título (0,014 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,66 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 125 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-[3-(1,3-tiazol-2-il)-1H-pirazol-1-il]-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Una disolución de Intermedio 119 (0,015 g) en acetonitrilo (1 mL) y una disolución acuosa de HCl 3 M (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se calentó a 50°C durante 8 h. Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 7 (0,033 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (1 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido acético para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,025 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se le añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 5 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en MeOH (1 mL) y se agitó durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 100\0 a 97\3) y por LC preparativa (A\B de 80\20 a 10\90 en 20 min) para dar el compuesto del título (0,014 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,33 (m, 3H), 4,23 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,64-2,50 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,30 (s, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,80-1,66 (m, 3H), 1,60-1,40 (m+s, 1H+3H), 1,40-1,20 (m, 4*3H+1H), 1,14 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,86 (t, 3H).

Ejemplo 126 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-fenil-1H-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 70°C durante 24 h una disolución de Intermedio 120 (0,023 g) en acetonitrilo (0,5 mL) y una disolución acuosa de HCl 3 M (0,7 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 7 (0,039 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (0,5 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 6 h. Se le añadió ácido acético para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,058 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente orgánico se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 5 mL). Se lavó la capa orgánica con salmuera (3 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 97\3 a 95\5) que proporcionó el compuesto del título (0,026 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,80 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 127 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-tien-2-il-1H-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 70°C durante 24 h una disolución de Intermedio 121 (0,088 g) en acetonitrilo (1,5 mL) y una disolución acuosa de HCl 3 M (70 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 7 (0,100 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (1 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 6 h. Se le añadió ácido acético para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,150 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente orgánico se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 x 5 mL). Se lavó la capa orgánica con salmuera (3 mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 97\3 a 95\5). Se disolvió el compuesto obtenido en MeOH (5 mL), se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 100\0 a 95\5) para dar el compuesto del título (0,034 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,54 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 128 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(quinolin-2-ilmetilamino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 110°C durante 3 h una disolución de Ejemplo 6 (0,050 g) y quinolin-2-carbaldehído (0,015 g) en tolueno anhidro (3 mL). Se dejó a la disolución alcanzar la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (5 mL) y se le añadió paladio (al 10% en peso sobre carbón en polvo, 0,020 g) y se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (97,5 kPa (1 atm)) durante 1 h. La filtración a través de un lecho de celita eluyendo con MeOH (10 mL) y la purificación por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH 90\10) dio el compuesto del título (0,009 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,74 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,13 (td, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 5,16 (s ancho, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,93 (s ancho, 1H), 1,29 (d, 3H).

Ejemplo 129 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(quinolin-3-ilmetilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a 100°C durante 15 h una disolución de Ejemplo 6 (0,050 g) y quinolin-3-carbaldehído (0,016 g) en tolueno anhidro (3 mL). Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se disolvió el residuo en MeOH (1 mL) y se le añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,060 mL) y ácido acético (0,004 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se le añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 5 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH 94\6) para dar el compuesto del título (0,007 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,94 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 4,29 (d, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 1,10 (d, 3H).

Ejemplo 130 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(N-[3-(4-piridin-3-il-1H-imidazol-1-il]-propilacetamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 66 (0,010 g) en DCM anhidro (0,4 mL) se le añadieron en porciones durante 4 días DMAP (0,050 g) y cloruro de acetilo (0,030 mL). Se añadió agua (2 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (3 x 5 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH de 97\3 a 95\5). Se disolvió el compuesto en MeOH (1 mL) y se agitó durante una noche. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (0,002 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,97(s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,53 (m ancho, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,72 (c, 1H), 3,65 (s ancho, 1H), 3,57-3,52 (m, 3H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 2H+3H), 2,39-2,22 (m, 2H+6H), 2,00 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,70-1,50 (m, 4H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (d, 3H), 1,29-1,23 (m, 7H), 1,26 (s, 3H), 1,10 (d, 3H+3H), 0,95 (t, 3H).

Ejemplo 131 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(bencil-carbamato)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 7 (0,070 g) en DCM anhidro (2 mL) enfriada a 0°C se le añadieron en atmósfera de nitrógeno TEA (0,090 mL), DMAP (una cantidad catalítica) y cloroformiato de bencilo (0,070 g). Se agitó la mezcla a 0°C durante 3 h. Después de alcanzar la temperatura ambiente se le añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 5 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 100\0 a 98\2). Se disolvió el compuesto obtenido en MeOH (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (0,002 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,40-7,20 (m, 5H), 5,81 (d, 1H), 5,16 (m, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,80 (m ancho, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,18 (d, 3H).

Ejemplo 132 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((quinolin-2-ilmetilen)-amino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 110°C durante 3 h una disolución de Ejemplo 6 (0,050 g) y quinolin-2-carbaldehído (0,015 g) en tolueno anhidro (3 mL). Se dejó a la disolución alcanzar la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (5 mL) y se agitó durante 16 h. La evaporación del disolvente dio el compuesto del título (0,050 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,99 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,41 (d, 1H), 1,16 (d, 3H).

\newpage

Ejemplo 133 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido (quinoxalin-2-ilsulfanil)-acético (0,056 g) en DMF anhidro (4 mL) en una atmósfera de nitrógeno se le añadieron HATU (0,097 g) y DIPEA (0,053 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 20 min, entonces se le añadió Ejemplo 11 (0,160 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 6 h, entonces se diluyó con DCM (10 mL) y se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (10 mL). Se extrajo la fase acuosa con DCM (3 x 10 mL), se lavaron las capas orgánicas combinadas con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (10 mL), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (DCM\MeOH 95\5) para dar el compuesto del título (0,126 g).

m/z ([MH]^{+}) = 847.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,63 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,72 (t, 1H), 7,65 (t, 1H), 5,47 (dd, 1H), 4,36 (d, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,92 (d, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,58 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 6H_{2}), 2,10 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 1,60-1,40 (m, 8H), 1,23 (m, 4H), 1,15-1,01 (m, 9H), 0,90 (t, 3H).

Ejemplo 134 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(2-hidroxi-4,5-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(2-hidroxi-4,5-dimetoxi fenil)-4-oxo-butírico (0,031 g) en DMF anhidro (2 mL) se le añadieron en atmósfera de nitrógeno HATU (0,047 g) y DIPEA (0,025 mL). Después de agitar durante 30 min se añadió Ejemplo 10 (0,070 g) y se agitó la mezcla durante una noche. Se le añadió una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (3 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (3 mL) y se agitó durante una noche. Después de la evaporación del disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH40H de 100\0\0 a 85\15\0,2) para dar el compuesto del título (0,027 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 12,46 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,70-2,52 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,80 (d, 3H), 1,17 (d, 3H).

Ejemplo 135 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butírico (0,029 g) en DMF anhidro (2 mL) se le añadieron en atmósfera de nitrógeno HATU (0,047 g) y DIPEA (0,025 mL). Después de agitar durante 30 min se añadió Ejemplo 10 (0,070 g) y se agitó la mezcla durante una noche. Se le añadió una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (3 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (3 mL) y se agitó durante una noche. Después de la evaporación del disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH4OH de 100\0\0 a 85\15\0,2) para dar el compuesto del título (0,024 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,64 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,34 (m, 1H), 1,81 (d, 3H), 1,17 (d, 3H).

Ejemplo 136 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de ácido 4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4-oxo-butírico (0,031 g) en DMF anhidro (2 mL) se le añadieron en atmósfera de nitrógeno HATU (0,047 g) y DIPEA (0,025 mL). Después de agitar durante 30 min se añadió Ejemplo 10 (0,070 g) y se agitó la mezcla durante una noche. Se le añadió una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (3 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 3 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (3 mL) y se agitó durante una noche. Después de la evaporación del disolvente se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH\NH40H de 100\0\0 a 85\15\0,2) para dar el compuesto del título (0,030 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,49 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,18 (d, 3H).

Ejemplo 137 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se calentó a 80°C durante 24 h una disolución de Intermedio 51 (0,070 g) en acetonitrilo (2,5 mL) y una disolución acuosa de HCl 3 M (2,5 mL). Se dejó a la mezcla de reacción alcanzar la temperatura ambiente, entonces se añadió gota a gota a una disolución de Ejemplo 10 (0,070 g) disuelto en acetonitrilo anhidro (2 mL) manteniendo el pH de la disolución en el intervalo 6-7 por adición de una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió ácido acético para alcanzar un pH de 5-6 seguido de cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,150 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (3 mL) y se extrajo la mezcla con DCM (2 x 5 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH\NH_{4}OH de 100\0\0 a 80\20\0,2) para dar el compuesto del título (0,006 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 9,05 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 4,07 (s ancho, 1H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 1,81 (d, 3H), 1,08 (d, 3H).

Ejemplo 138 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-2-fluoro-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 6 h una disolución de Ejemplo 10 (0,070 g) e Intermedio 52 (0,035 g) en acetonitrilo anhidro (3,5 mL). Después de evaporar el disolvente se disolvió el residuo en MeOH anhidro (3 mL) y se añadieron cianoborohidruro de sodio (1 M en THF, 0,051 mL) y ácido acético (0,008 mL). Se agitó la mezcla durante una noche. Se evaporó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo en DCM (10 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 x 10 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con DCM\MeOH\NH_{4}OH de 100\0\0 a 80\20\0,2) para dar el compuesto del título (0,012 g).

m/z ([MH]^{+}) = 830.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 8,99 (d, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 1,57 (d, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,16 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 0,92 (t, 3H).

Ejemplo 139 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metil-6-nitrofenil)-ureido)-2-etilamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 13 (0,039 g) en DCM anhidro (2 mL) enfriada a-10°C se le añadió una disolución de 6-metil-2-nitroisocianato (0,010 g) en DCM anhidro (2 mL) y se agitó la mezcla a-10°C durante 2 h. La mezcla de reacción se detuvo con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (2 mL), se extrajo la fase acuosa con DCM (2 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH de 97\3 a 95\5) para dar el compuesto del título (0,010 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 7,97 (s ancho, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,23 (s ancho, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,32 (s, 1H), 1,12 (d, 3H).

Ejemplo 142 (11S,21R,S)-2'-O-Acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-alil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(bencidrilidenamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Intermedio 42 (0,528 g) y EDC (0,35 g) en DCM anhidro (40 mL) enfriada a 0°C, se le añadió DMSO (0,4 mL). Tras 10 minutos a 0°C, se añadió lentamente una solución de trifluoroacetato de piridinio (0,36 g) en DCM (2 mL). Se retiró el baño de hielo cuando habían transcurrido 10 minutos. Se realizaron dos adiciones más de EDC (0,35 g cada vez), DMSO (0,4 mL cada vez) y trifluoroacetato de piridinio (0,36 g cada vez). Se detuvo la mezcla de reacción con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Se secó sobre Na_{2}SO_{4} la fase orgánica y se concentró en vacío para proporcionar el compuesto del título (0,520 g).

CCF: DCM\MeOH\NH_{3} 20\2\0,2 (Rf= 0,39).

Ejemplo 143 (11S,21R,S)-2'-O-acetil-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-alil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una disolución de Ejemplo 142 (0,52 g) en acetonitrilo (66 mL) y una disolución acuosa de HCl 1,2 N (154 mL). Después de neutralizar la mezcla con Na_{2}CO_{3} sólido y evaporar el disolvente a vacío, se extrajo la mezcla con DCM (3 x 50 mL). Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,47 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,88 (dd, 1H), 5,70 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,91 (c, 1H), 3,75 (c, dd), 3,61 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,46 (s ancho, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,18 (m, 6H), 1,60-1,40 (m, 5H), 1,40-1,20 (m, 13H), 1,15 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).

Ejemplo 144 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-alil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Se agitó a temperatura ambiente durante una noche una disolución de Ejemplo 143 (0,002 g) en MeOH (0,3 mL). La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,002 g).

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 5,82 (dd, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 3,93 (c, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,80-0,80 (varios m, 27H).

m/z ([MH]^{+}) = 653.

Ejemplo 145 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinolin-2-ilsulfanil)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de quinolin-2-tiol (0,008 g) en DMF anhidro (0,500 mL) se le añadió hidruro de sodio (1,2 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min, entonces se le añadió Intermedio 24 (0,025 g) y se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (3 mL) y se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 98\2) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,010 g).

Análisis por LC\MS (fase móvil: A\B de 90\10 a 10\90 en 10 min, 10\90 durante 2 min, intervalo de masas 150-1300 uma): tiempo de retención: 8,7 min, m\z ([MH]^{+}) =815.

Ejemplo 146 (11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de benzotiazol-2-tiol (0,009 g) en DMF anhidro (0,500 mL) se le añadió hidruro de sodio (1,2 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min, entonces se le añadió Intermedio 24 (0,025 g) y se agitó la mezcla de reacción a 60°C durante 5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (3 mL), se lavó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (1 mL). Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó a presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (eluyendo con: DCM\MeOH 98\2) para dar un compuesto que se disolvió en MeOH (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La evaporación del disolvente a presión reducida dio el compuesto del título (0,012 g).

Análisis por LC\MS (fase móvil: A\B de 90\10 a 10\90 en 10 min, 10\90 durante 2 min, intervalo de masas 150-1300 uma): tiempo de retención: 8,5 min, m\z ([MH]^{+}) =821.

Ejemplo 147 3-Piridin-3-il-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Se le añadieron al ácido 3-piridin-3-il-acrílico (1,3 mg) una disolución de HATU (0,003 g) en DMF anhidro (0,050 mL) y DIPEA (0,002 mL) en DMF anhidro (0,050 mL), seguidos de una disolución de Ejemplo 6 (0,005 g) en DMF anhidro (0,050 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, entonces se diluyó con DCM (0,350 mL), se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (0,300 mL), entonces se pasó a través de una jeringa de separación de fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM (0,250 mL) y los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a vacío. Se disolvió el producto bruto en DCM (0,700 mL), se cargó en un cartucho SCX (250 mg, carga de 0,28 mmoles/g, se lavó previamente con 4 mL de MeOH), se lavó con MeOH (3,5 mL), entonces se eluyó el producto con NH_{3} (disolución 0,25 M en MeOH, 1 mL), seguido de MeOH (0,7 mL). Se dejaron en la disolución de NH_{3}/MeOH las fracciones recogidas durante una noche. Después de evaporar el disolvente se obtuvo el compuesto del título (0,002 g). Análisis por LC/MS (fase móvil: AB de 90/10 a 10/90 en 10 min, 10/90 durante 5 min; intervalo de masas 150-1200 uma): tiempo de retención: 5 min, m\z ([MH]^{+}) = 758.

Ejemplos 148-312

Ejemplo 148

3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 149

(4-Metil-2-oxo-2H-cromen-7-iloxi)acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 150

[(Furan-2-carbonil)-amino]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 151

3-(tiofen-2-ilsulfanil)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 152

(Benzo[1,3]dioxol-5-ilamino)-fenil-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 153

{[3-(2-Cloro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-carbonil]-amino}-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 154

2-acetilamino-3-(6-metil-1H-indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 155

2-Acetilamino-3-(5-metil-1H-indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 156

(E)-3-(2,3-dimetoxi-pirimidin-5-il)-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 157

[5-(2-Metoxi-fenil)-4-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 158

2-(4-Metil-[1,2,3]tiadiazol-5-ilsulfanil)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 159

(7-Metil-tien-[3,2-d]pirimidin-4-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 160

[5-(2-Cloro-fenil)-pirimidin-4-ilsulfanil]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 161

(4-Metil-5-quinolin-6-il-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 162

[(5-Bromo-furan-2-carbonil)-amino]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 163

[(Tiofen-2-carbonil)-amino]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 164

(4-Hidroxi-2-metil-piridin-3-iloxi)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 165

3-(1H-Indol-3-il)-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 166

4-Oxo-4-tiofen-2-il-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 167

4-(4,5-Dimetoxi-2-nitro-fenil)-4-oxo-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 168

4-(2-Metoxi-fenil)-4-oxo-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 169

4-Oxo-4-piridin-3-il-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 170

4-(4-Metilsulfanil-fenil)-4-oxo-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 171

3-(1H-Imidazol-4-il)-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 172

4-Tien-2-il-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 173

3-(1H-Indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 174

(Piridin-4-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 175

(Pirimidin-2-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 176

[(Piridin-3-carbonil)-amino]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 177

(Z)-3-piridin-4-il-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 178

(E)-3-piridin-4-il-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 179

[2-(6-Metil-piridin-2-il)-1-fenil-etilsulfanil]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 180

[(4-Oxo-4H-cromen-2-carbonil)-amino]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 181

3-(1,4-Dioxo-3,4-dihidroftalazin-2(1H)-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 182

(4-Metil-[1,2,3]tiadizol-5-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 183

(Benzotiazol-2-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 184

3-(1H-Imidazol-4-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 185

3-Piridin-3-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 186

[(4-Metoxi-quinolin-2-carbonil)-amino]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 187

(3-Fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilamino)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 188

[4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 189

3-(5-Metil-1H-indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 190

4-(2,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 191

3-(1,3,8-Trimetil-2,4,7-trioxo-1,2,3,4,7,8-hexahidropteridin-6-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 192

3-(4-Oxo-4,7-dihidro-3H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 193

[4-(1,3-Dimetil-6-oxo-2-tioxo-2,3,6,9-tetrahidro-1H-purin-8-il)-fenoxi]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 194

2-Benzoilamino-3-(1H-indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 195

3-Fenil-4-(piridin-2-ilcarbamoil)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 196

3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-benzoilamino-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 197

3-(3-Fenil-ureido)-3-tiofen-3-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 198

3-(Furan-2-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 199

2-Hidroxi-3-(1H-indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 200

3-(5-Fenil-1H-pirrol-2-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 201

4-Oxo-4-tiofen-2-il-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 202

(4-Metil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 203

4-[2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-fenil]-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 204

4-(2-Metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-3-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 205

3-[3-(4-Metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 206

(4,6-Dimetil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 207

3-(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 208

4-(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 209

2-Formilamino-2-(1H-indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 210

4-Metil-2-[(2-metilsulfanil-piridin-3-carbonil)-amino]-pentanamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 211

(3,5,6-Tricloro-piridin-2-iloxi)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 212

(5-Fenil-pirimidin-2-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 213

3-(6-Bromo-benzo[1,3]dioxol-5-il)-2-ciano-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 214

3-[3-(4-Nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 215

3-(1,3-Benzotiazol-2-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 216

3-(3-Piridin-2-il-1,2,4-oxadiazol-5-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 217

4-(3-Piridin-4-il-1,2,4-oxadiazol-5-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 218

4-(3-Piridin-2-il-1,2,4-oxadiazol-5-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 219

3-[3-(4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-pronionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 220

4-[3-(4-Clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 221

4-(1,3-Benzodioxol-5-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 222

4-[3-(5-Oxo-2,3-dihidro-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-butiramida de la (11S, 21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 223

4-[3-(3-Nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 224

3-Pirimidin-2-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 225

4-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 226

3-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 227

4-(1H-Indol-3-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 228

(5-Trifluorometil-piridin-2-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 229

(Quinolin-8-iloxi)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 230

3-(Quinoxalin-2-ilsulfanil)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 231

(2-Piridin-2-il-6-trifluorometil-pirimidin-4-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 232

3-(3-Cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il)-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 233

3-Piridin-2-il-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 234

(2,2-Dimetil-4-oxo-croman-7-iloxi)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-4-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 235

[3-(5-Oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-acetamida de la (11S, 21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 236

(5,6,7,8-Tetrahidro-quinazolin-4-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 237

Benzo[1,3]dioxol-5-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 238

[5-(5-Nitro-furan-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 239

(Piridin-2-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 240

[(2-Fenoxi-piridin-3-carbonil)-amino]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 241

3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-ciano-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 242

(Bencenosulfonil-piridin-2-il-amino)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 243

(3-Cloro-4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-iloxi)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 244

(5-Bromo-4-hidroxi-2-metil-piridin-3-iloxi)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 245

(4-Metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 246

(2,2,5-Trimetil-4-oxo-croman-7-iloxi)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 247

3-(1-Terc-butil-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 248

(1H-Indol-3-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 249

Tien-3-il-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ami- no)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 250

(2-Fenil-1,3-tiazol-4-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-Oxo-12,11-[oxi- carbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 251

(1H-Indol-3-il)-oxo-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 252

Tien-2-il-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(ami- no)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 253

1H-Imidazol-4-il-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 254

1,3-Benzodioxol-5-il-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 255

(2-Pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 256

(5-Bromo-1H-indol-3-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 257

1-Benzotien-3-il-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 258

Piridin-2-il-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 259

(1-Metil-1H-indol-3-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 260

(5-Fluoro-1H-indol-3-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 261

(5-Metoxi-1H-indol-3-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 262

(4-Oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 263

(5-Metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 264

(1,5-Dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 265

(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 266

(2-Metil-1H-indol-3-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 267

(5-Metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 268

(6-Hidroxi-piridazin-3-il)-(4-metoxi-fenil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 269

(5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 270

(5-Metil-2-fenil-1,3-tiazol-4-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 271

Piridin-3-il-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 272

(5-Hidroxi-1H-indol-3-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 273

1-Benzotien-4-il-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 274

2-Furil-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 275

(2,3-Dimetil-1H-indol-5-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 276

4-(1,3-Benzotiazol-2-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 277

3-(2-Metil-1H-indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 278

4-[3-(5-Nitrotien-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 279

3-(1-Metil-1H-bencimidazol-2-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 280

3-(4,6-Dimetoxipirimidin-2-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 281

(6,7-Dimetoxi-isoquinolin-4-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 282

[3-(2-Clorofenil)-5-metil-isoxazol-4-il]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 283

[4-(4-Oxo-1,2,3-benzotriazin-3(4H)-il)fenil]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 284

[2-(2,4-Difluorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 285

[2-({[(5-Metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]acetil}amino)-1,3-tiazol-4-il]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 286

(2-{[(Piridin-2-iltio)acetil]amino}-1,3-tiazol-4-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 287

(2-{[(Feniltio)acetil]amino}-1,3-tiazol-4-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 288

{2-[(4-Bromobenzoil)amino]-1,3-tiazol-4-il}acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 289

{2-[(3-Clorobenzoil)amino]-1,3-tiazol-4-il}-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 290

{2-[(2-Clorobenzoil)amino]-1,3-tiazol-4-il}-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 291

[1-(6-Cloropiridazin-3-il)-1H-indol-3-il]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 292

[2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 293

[4-(4-Bromofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-1-il]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 294

(2-Oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 295

[2-(4-Metoxifenil)-1,3-tiazol-4-il]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 296

3-Furil-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 297

(4-Metil-2-tioxo-1,3-tiazol-3(2H)-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 298

[2-(Benzoilamino)-1,3-tiazol-4-il]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 299

[4-(3,5-Dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 300

[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 301

1-Benzofuran-4-il-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 302

2-Acetilamino-3-(1H-indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 303

3-(1,3-Benzodioxol-5-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 304

3-(1H-bencimidazol-2-il)-pronionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 305

3-(6-Etilsulfanil-piridin-3-il)-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 306

[4-Oxo-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-cromen-7-iloxi]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 307

3-(1-Oxoisoquinolin-2(1H)-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 308

2-Benzoilamino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 309

3-Tien-2-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 310

(3-Metil-6-trifluorometil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 311

[(2-p-Tolisulfanil-piridin-3-carbonil)-amino]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 312

3-[3-(3-Nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Los Ejemplos 148-312 se obtuvieron partiendo del Ejemplo 6 (5 mg) siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 147.

En la Tabla 1 se informa del nombre y cantidad del producto de partida (es decir, ácido carboxílico) y del análisis por LC/MS (tiempo de retención y m/z) de los Ejemplos 148-312.

TABLA 1

21

22

23

24

25

26

27

28

29

Ejemplo 313 (2R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Se le añadieron al ácido (2R)-terc-butoxicarbonilamino-3-(1H-indol-3-il)-propiónico (0,0025 g) una disolución de HATU (0,003 g) en DMF anhidro (0,050 mL) y DIPEA (0,002 mL) en DMF anhidro (0,050 mL), seguidas de una disolución de Ejemplo 6 (0,005 g) en DMF anhidro (0,050 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, entonces se diluyó con DCM (0,350 mL), se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (0,300 mL), entonces se pasó a través de una jeringa de separación de fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM (0,250 mL) y los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a vacío. Se disolvió el residuo en una disolución de TFA al 10% en DCM anhidro (0,300 mL) y se agitó la mezcla durante 1,5 h. Se diluyó la disolución con EtOAc (0,400 mL), entonces se evaporaron los disolventes a presión reducida. Se disolvió el producto bruto en DCM (0,700 mL), se cargó en un cartucho SCX (100 mg, carga de 0,75 mmoles/g, se lavó previamente con 4 mL de MeOH), se lavó con MeOH (4 mL), entonces se eluyó el producto bruto con NH_{3} (disolución 0,25 M en MeOH, 1,5 mL), seguido de MeOH (2 mL) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se disolvió el residuo en MeOH (1,7 mL) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se obtuvo el compuesto del título (0,001 g).

Análisis por LC/MS (fase móvil: A/B de 90/10 a 10/90 en 10 min, 10/90 durante 3 min; intervalo de masas 150-1000 uma): tiempo de retención: 4,95 min, m\z ([MH]^{+}) = 813.

Ejemplos 314-320

Ejemplo 314

(2S)-2-Amino-3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 315

(2R)-2-Amino-3-(1,3-tiazol-4-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 316

(2S)-2-Amino-3-(1,3-tiazol-4-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 317

(2R)-2-Amino-3-(1H-imidazol-5-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 318

(2R)-2-Amino-3-piridin-3-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 319

(2S)-2-Amino-3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 320

(2S)-2-Amino-3-piridin-2-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Los Ejemplos 314-320 se obtuvieron partiendo del Ejemplo 6 (5 mg) siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 313.

En la Tabla 2 se informa del nombre y cantidad del producto de partida (es decir, ácido carboxílico) y del análisis por LC/MS (tiempo de retención y m/z) de los Ejemplos 314-320.

TABLA 2

30

Ejemplo 321 (2S)-2-amino-3-piridin-4-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Se le añadieron al ácido (2S)-2-{[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]amino}-3-piridin-4-il-propiónico (0,0032 g) una disolución de HATU (0,003 g) en DMF anhidro (0,050 mL) y DIPEA (0,002 mL) en DMF anhidro (0,050 mL), seguidas de una disolución de Ejemplo 6 (0,005 g) en DMF anhidro (0,050 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h, entonces se diluyó con DCM (0,350 mL), se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (0,300 mL), entonces se pasó a través de una jeringa de separación de fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM (0,250 mL) y los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a vacío. Se disolvió el residuo en DMF anhidro (0,350 mL), entonces se añadió resina de piperazinometil-poliestireno (0,030 g, carga de 1,39 mmoles/g) y se agitó la mezcla durante 2,5 días. Se filtró la mezcla y se aclaró la resina con DCM (0,400 mL), DMF (0,400 mL) y DCM (0,200 mL) y se evaporaron los filtrados a presión reducida.

Se disolvió el producto bruto en DCM (0,700 mL), se cargó en un cartucho SCX (100 mg, carga de 0,75 mmoles/g, se lavó previamente con 4 mL de MeOH), se lavó con MeOH (4 mL), entonces se eluyó el producto bruto con NH_{3} (disolución 0,25 M en MeOH, 1,5 mL), seguido de MeOH (2 mL) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se disolvió el residuo en MeOH (1,7 mL) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente se obtuvo el compuesto del título (0,001 g).

Análisis por LC/MS (fase móvil: A/B de 90/10 a 10/90 en 10 min, 10/90 durante 3 min; intervalo de masas 150-1000 uma): tiempo de retención: 3,98/4,70 min, m\z ([MH]^{+})= 775.

Ejemplos 322-327

Ejemplo 322

(2S)-2-amino-3-{1-[(benciloxi)metil]-1H-imidazol-5-il}-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 323

(2S)-2-amino-3-(1-bencil-1H-imidazol-4-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 324

(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 325

(2S)-2-amino-3-{1-[(benciloxi)metil]-1H-imidazol-4-il}-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 326

(3S)-3-amino-4-(1H-indol-3-il)-butiramida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 327

(2R)-2-amino-3-piridin-4-il-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(amino)-metilen]-eritromicina A

Los Ejemplos 322-327 se obtuvieron partiendo del Ejemplo 6 (5 mg) siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 321.

En la Tabla 3 se informa del nombre y cantidad del producto de partida (es decir, ácido carboxílico) y del análisis por LC/MS (tiempo de retención y m/z) de los Ejemplos 322-327.

TABLA 3

31

Ejemplo 328 (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(benzoil-ureido)-metilen]-eritromicina A

A una disolución de Ejemplo 6 (0,005 g) en THF anhidro (0,100 mL) se le añadió una disolución de isocianato de benzoilo (2,2 mg) en THF anhidro (0,300 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió resina de PS-Trisamina (carga de 3,62 mmoles/g, 0,030 g) y se hizo reaccionar a 60°C durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se filtró la mezcla y se aclaró la resina con THF (2 x 0,240 mL), DCM (2 x 0,240 mL), THF (4 x 0,170 mL) y se evaporó el filtrado. Se disolvió el residuo en MeOH (1 mL) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante una noche. Después de evaporar el disolvente se obtuvo el compuesto del título (0,003 g).

Análisis por LC/MS (fase móvil: A/B de 90/10 a 10/90 en 10 min, 10/90 durante 2 min; tiempo de retención: 6,08/6,51 min, m\z ([MH]^{+}) = 774.

Ejemplos 329-398

Ejemplo 329

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(fenil-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 330

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2,6-dicloropiridin-4-il)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\newpage

\global\parskip0.900000\baselineskip

Ejemplo 331

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 332

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((piridin-3-il)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 333

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2,2,4,4-tetrafluoro-4H-1,3-benzodioxin-6-il)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 334

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(N,N-dimetilamino)fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 335

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-nitrofenil)-ureido)metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 336

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 337

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 338

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3,5-dinitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 339

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-metil-2-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 340

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metil-4-nitrolfenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 341

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metil-5-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 342

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-metil-3-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 343

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metil-3-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 344

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metil-6-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 345

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((5-cloro-2-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 346

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-cloro-4-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 347

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-cloro-3-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 348

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-cloro-2-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 349

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-fluoro-3-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 350

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-fluoro-5-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 351

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metoxi-5-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 352

(11S,21R,S)3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metoxi-4-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 353

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-metoxi-2-nitrofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 354

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-metoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\newpage

\global\parskip0.990000\baselineskip

Ejemplo 355

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-metoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 356

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 357

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3,4-dimetoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 358

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2,4-dimetoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 359

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2,5-dimetoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 360

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3,5-dimetoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 361

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2,6-dimetoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 362

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((1,3-benzodioxol-5-il)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 363

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metoxi-5-metilfenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 364

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-etoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 365

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-etoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 366

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-fenoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 367

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-fenoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 368

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-fenoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 369

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 370

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((5-cloro-2-metoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 371

(11S,21-R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-cloro-4-metoxifenil-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 372

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 373

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(trifluorometoxi)fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 374

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-(trifluorometoxi)fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 375

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(difluorometoxi)fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 376

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-(difluorometoxi)fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 377

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(metiltio)fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 378

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-(metiltio)fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 379

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-(metiltio)fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 380

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-[(trifluorometil)tio]fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 381

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-acetilfenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 382

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-acetilfenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 383

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-cianofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 384

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-cianofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 385

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-(trifluorometil)-fenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 386

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-clorofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 387

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3-clorofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 388

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-clorofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 389

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3,4-diclorofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 390

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-fluorofenil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 391

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((bencil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 392

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-metoxibencil)-ureido)-metilen]-eritromicina

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 393

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-clorobencil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 394

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3,4-diclorobencil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 395

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-fluorobencil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 396

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-bromobencil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 397

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-feniletil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 398

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-tien-2-iletil)-ureido)-metilen]-eritromicina A

Los Ejemplos 329-398 se obtuvieron partiendo del Ejemplo 6 (5 mg) siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 328.

En la Tabla 4 se informa del nombre y cantidad del producto de partida (es decir, isocianato) y del análisis por LC/MS (tiempo de retención y m/z) de los Ejemplos 329-398.

TABLA 4

32

33

34

35

36

37

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 399 (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(benzoil-tioureido)-metilen]-eritromicina A

Se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante una noche una disolución de Ejemplo 6 (0,005g) en MeOH (0,350 mL). Después de evaporar el disolvente se añadió una disolución de isotiocianato de benzoilo (2,4 mg) en DCE (0,400 mL) y se calentó la mezcla de reacción a 60°C durante 26 h. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió resina de PS-Trisamina (carga de 3,62 mmoles/g, 0,030 g) y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 h. Se filtró la mezcla y se aclaró la resina con DCE (2 x 0,230 mL), DCM (3 x 0,160 mL, 2 x 0,120 mL). Se evaporó el filtrado para dar el compuesto del título (0,003 g).

Análisis por LC/MS (fase móvil: A/B de 90/10 a 10/90 en 16 min, 10/90 durante 4 min; tiempo de retención: 9,1/10,0 min, m\z ([MH]^{+}) = 790.

Ejemplos 400-425

Ejemplo 400

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(N,N-dimetilamino)-fenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 401

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(N,N-dietilamino)fenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 402

(11S,21R,S)-3-Decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(N,N-dimetilamino)-1-naftil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 403

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-nitrofenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 404

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metil-5-nitrofenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 405

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-cloro-4-nitrofenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 406

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metoxi-4-nitrofenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 407

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-metoxi-2-nitrofenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 408

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metoxifenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 409

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2,5-dimetoxifenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 410

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metoxi-5-metilfenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 411

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-metoxi-1,1'-bifenil-3-il)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 412

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-etoxifenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 413

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(benciloxi)fenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 414

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil((5-cloro-2-metoxifenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 415

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(metiltio)-fenil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 416

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((bencil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 417

(11S,21R,)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-furilmetil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 418

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-metoxibencil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 419

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-metoxibencil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 420

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-clorobencil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 421

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((3,4-diclorobencil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 422

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-feniletil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 423

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-morfolin-4-iletil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 424

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-(3,4-dimetoxifenil)etil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 425

(11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((2-(4-clorofenil)-etil)-tioureido)-metilen]-eritromicina A

Los Ejemplos 400-425 se obtuvieron partiendo del Ejemplo 6 (5 mg) siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 399.

En la Tabla 5 se informa del nombre y cantidad del producto de partida (es decir, isocianato) y del análisis por LC/MS (tiempo de retención) de los Ejemplos 400-425.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 5

38

39

40

Ejemplo 426 3-Amino-isonicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Se le añadieron al ácido 3-amino-isonicotínico (0,001 g) una disolución de hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio (0,004 g) en DMF anhidro (0,150 mL) y una disolución de DIPEA (0,003 mL) en DMF anhidro (0,150 mL) seguidas de la adición de una disolución de Ejemplo 13 (0,005 g) en DMF anhidro (0,100 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 48 h, entonces se diluyó con DCM (0,600 mL), se lavó con una disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (0,500 mL), entonces se pasó a través de una jeringa de separación de fases. Se extrajo la fase acuosa con DCM (0,400 mL) y los extractos orgánicos recogidos se evaporaron a vacío. Se disolvió el producto bruto en DCM (0,500 mL), se cargó en un cartucho SCX (250 mg, carga de 0,75 mmoles/g), se lavó con MeOH (4 mL), entonces se eluyó el producto con NH_{3} (disolución 0,25 M en MeOH, 1,5 mL). Después de evaporar el disolvente se obtuvo el compuesto del título (0,003 g).

Análisis por LC/MS (fase móvil: A/B de 90/10 a 10/90 en 10 min, 10/90 durante 2 min, intervalo de masas 150-1300 uma): tiempo de retención: 4,99 min, m\z ([MH]^{+}) = 790.

Ejemplos 427-601

Ejemplo 427

5-Metil-3-fenil-isoxazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 428

1,5-Dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 429

2-Trifluorometil-[1,8]naftiridin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 430

6-Nitro-2-oxo-2H-cromen-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 431

4-Amino-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 432

5-Cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 433

2-Pirazin-2-il-tiazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 434

3-Metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 435

2-Metil-imidazo[1,2,-a]piridin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 436

4-Metoxi-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 437

3-Metil-5-(4-metil-[1,2,3]tiadiazol-5-il)-isoxazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 438

4-Acetil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 439

6-[1,2,4]Triazol-1-il-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 440

Isonicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(ami- no)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 441

5-Oxo-2,3-dihidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-6-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 442

5-Nitro-1H-pirazol-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 443

2-Metilsulfanil-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 444

7-Hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 445

Cinolin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 446

6-Amino-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 447

1-Metil-5-nitro-1H-pirazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-(oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 448

4,7-Dimetil-pirazolo[5,1-c][1,2,4]triazin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 449

2-Metoxi-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 450

3,5-Dimetil-isoxazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 451

4-Oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzofuran-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 452

3-Amino-pirazin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 453

Pirazin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 454

4-Fenil-[1,2,3]tiadiazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 455

5-Metil-3-metilsulfanil-isotiazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 456

2,6-Dimetil-4-oxo-4H-piran-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 457

1-Oxo-1,2-dihidro-isoquinolin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 458

4-Acetil-3-ciano-5-metil-1H-pirrol-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 459

4-Metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 460

6-Metil-imidazo[2,1-b]tiazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 461

2-Fenoxi-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 462

5-Nitro-1H-indol-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 463

4,8-Dihidroxi-quinolin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 464

2-Hidroxi-quinolin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 465

(1H-Indol-3-il)-oxo-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 466

Furan-2-il-oxo-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 467

2-Amino-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 468

1H-Benzotriazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 469

3-Metil-furan-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 470

5-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 471

4-Nitro-1H-pirazol-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 472

4,6-Dimetil-2-oxo-2H-piran-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 473

2-Amino-5-cloropirimidin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 474

5-Metil-1H-pirazol-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 475

1-Metil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 476

2-Cloro-6-metil-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 477

(4R)-2-tioxo-1,3-tiazolidin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 478

2,2-Dimetil-5-oxotetrahidrofuran-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 479

2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 480

2-(Metoxicarbonil-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 481

2-Metil-1,8-naftiridin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 482

2-(Trifluorometil)-1,6-naftiridin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 483

1-Bencil-5-oxopirrolidin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 484

3-(Aminocarbonil)pirazin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 485

4-Amino-2-metilpirimidin-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 486

Isoxazol-5-carboxamida de la (11S,2R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 487

5-Metilisoxazol-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 488

6-Cianonicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 489

1-Etil-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 490

5-Metilisoxazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 491

5-Oxo-1-(tien-2-ilmetil)-pirrolidin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 492

2-(Piridin-2-ilcarbonil)-benzamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 493

1-(2-Furilmetil)-5-oxopirrolidin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 494

5-(Metoxicarbonil)-piridin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 495

2-(4-Metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)-1,3-tiazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 496

3-Oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 497

2-Metil-1,6-naftiridin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 498

4-Metil-2-piridin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 499

4-Metil-2-piridin-3-il-1,3-tiazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 500

4-(Morfolin-4-ilmetil)-benzamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 501

6-(1H-Imidazol-1-il)-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 502

5-Metoxi-2-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-benzamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 503

4-Metil-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 504

2,5-Dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 505

4-{[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)amino]carbonil}-5-metilisoxazol-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 506

1-Metil-1H-pirazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 507

5-Cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 508

1-Pirimidin-2-ilpiperidin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 509

1-Metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 510

(4R)-2-Oxo-1,3-tiazolidin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 511

(2S)-1-acetilpirrolidin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 512

5-Nitro-furan-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 513

1-Metilpirrolidin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 514

4-Acetil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 515

6-Metilnicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 516

6-Metil-3,4-dihidro-2H-piran-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 517

2,7-Dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 518

4-Metil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 519

4-(Trifluorometil)-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 520

4-Oxo-4H-cromen-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 521

5-Amino-1H-pirazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 522

2-Cloronicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 523

2-Oxo-2H-piran-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 524

Furan-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 525

1,2,3-Tiadiazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 526

1,5-Dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 527

1H-pirazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 528

8-Metil-O-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 529

2,6-Dimetoxinicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 530

4-Cloro-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 531

2-Metilnicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 532

5-Amino-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 533

4-Hidroxi-3-(morfolin-4-ilmetil)-benzamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 534

5-Metilpirazin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 535

6-Oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 536

1H-pirrol-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 537

2,2-Dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-6-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 538

1-Metil-1H-pirrol-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 539

2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 540

2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 541

1-Metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 542

1-Oxi-piridin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 543

1-Acetilpiperidin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 544

Tetrahidrofuran-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 545

(2S)-5-Oxopirrolidin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 546

6-Hidroxinicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 547

3,6-Dicloropiridazin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 548

1-Etil-7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 549

Furan-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 550

Piridin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 551

Nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 552

Tetrahidrofuran-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 553

2-Metil-furan-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 554

(2R)-tetrahidrofuran-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 555

2-(5-Oxopirrolidin-2-ilsulfanil)-benzamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 556

1-Alil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 557

2-Metil-4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 558

6-Hidroxi-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropirimidin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 559

3-Metilisoxazol-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 560

5-Metoxi-1,3-oxazol-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 561

2-[6-(Acetilamino)-piridin-3-ilsulfanil]-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 562

4-(4-Metilpiperazin-1-il)-3-nitro-benzamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 563

4-Isopropil-1,2,3-tiadiazol-5-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 564

3-Oxo-2-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 565

5-Bromo-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 566

1-(Metoxicarbonil)piperidin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 567

1-(6-Cloropiridazin-3-il)piperidin-4-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 568

4-Cloro-6-oxo-1-fenil-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 569

1-(3-Clorofenil)-4-metoxi-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 570

(1-Metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 571

(1,3-Dimetil-2,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-1H-purin-8-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 572

5-Oxo-4,5-dihidrofuran-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 573

(2R,4S)-4-(acetiloxi)-1,3-oxatiolan-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 574

3-Hidroxiisonicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 575

3-Hidroxipiridin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 576

2-Hidroxinicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 577

7-Hidroxi-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 578

1-Oxi-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 579

1H-Indol-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 580

5-Metoxi-1H-indol-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 581

6-Cloro-4-oxo-4H-cromen-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12, 11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 582

Quinolin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 583

4-Hidroxi-6-metoxiquinolin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\newpage

Ejemplo 584

4-Metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 585

4-(2-Hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 586

3-Metoxiquinoxalin-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 587

1-Benzofuran-2-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 588

6-Etil-5-oxotiomorfolin-3-carboxamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-ozo-12,11-oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 589

2-Cloro-1-oxi-nicotinamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 590

Oxo-(tien-2-il)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 591

Oxo-(fenil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 592

3-(2-Nitrofenil)-2-oxo-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 593

3-(1H-Indol-3-il)-2-oxo-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 594

2-Oxo-3-fenil-propionamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina

\newpage

Ejemplo 595

(2E)-3-(1H-imidazol-4-il)-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 596

(2E)-3-(1H-indol-3-il)-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxi- carbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 597

3-(1,3-Benzodioxol-5-il)prop-2-inamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 598

(2E)-3-quinolin-3-il-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 599

(2E)-3-quinolin-2-il-acrilamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicar- bonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 600

(Quinoxalin-2-ilsulfanil)-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 601

[5-(5-Nitro-furan-2-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilsulfanil]-acetamida de la (11S,21R,S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(amino)-etilamino)-metilen]-eritromicina A

Los Ejemplos 427-601 se obtuvieron partiendo del Ejemplo 13 (5 mg) siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 426.

En la Tabla 6 se informa del nombre y cantidad del producto de partida (es decir, ácido carboxílico) y del análisis por LC/MS (tiempo de retención y m/z) de los Ejemplos 427-601.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 6

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplos de farmacia

Comprimidos
	mg/comp.
Ingrediente activo	320
Lactosa	150
Etilcelulosa	20
Laurilsulfato sódico	7
Estearato de magnesio	3
Núcleo del comprimido	500

\vskip1.000000\baselineskip

Se mezclaron el ingrediente activo y la lactosa, y después se granularon empleando agua como líquido granulante. Se mezclaron los gránulos secos con etilcelulosa, laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, y se formó el núcleo del comprimido empleando un troquel apropiado. Los comprimidos se pueden recubrir usando técnicas y recubrimientos convencionales.

\vskip1.000000\baselineskip

Inyección

Se llenaron viales estériles con el ingrediente activo estéril (500 mg). Se purgó el espacio de cabeza del vial con nitrógeno estéril; y se cerraron los viales con caucho y sobretapones metálicos. Se puede reconstituir el producto disolviéndolo en agua para inyección (10 mL) u otro vehículo estéril adecuado para inyección poco antes de la administración.

\newpage

Datos de actividad

Los valores de MIC (siglas en inglés correspondientes a concentración de inhibición microbiana), obtenidos según el NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards), de los compuestos preferidos de la invención contra Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes susceptibles a la eritromicina fueron menores que o iguales a 1 \mug/ml.

En concreto los Ejemplos 70, 56, 54, 49, 51, 58, 75, 66, 47, 52, 117 mostraron una MIC<= 0,1 \mug/ml contra cepas de Streptococcus pneumoniae susceptibles a la eritromicina. Además los Ejemplos 70, 56, 54, 49, 51, 58, 75, 66, 47, 52, 117 mostraron una MIC en el intervalo <= 8-0,06 \mug/ml contra cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a la eritromicina.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I)

52

en la que

R es (CH_{2})_{n}A-X-R_{4} o (CH_{2})_{n}R_{5};

A es un grupo seleccionado de-N(R_{6})-, -N[C(O)R_{6}]-, -N(R_{6})C(O)-, -N(R_{6})S(O)_{2}-, N(R_{6})C(O)O-, -N=C(R_{6})-o-N(R_{6})C(Y)N(R_{7})-;

R_{1} es alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{3-6};

R_{2} es hidrógeno o acilo;

R_{3} es hidrógeno o halógeno;

X es un enlace, una cadena de alquileno C_{1-10}, de alquenileno C_{2-10} o de alquinileno C_{2-10} en las que dichas cadenas están:

i) opcionalmente interrumpidas por un grupo radical bivalente seleccionado de-O-, -N(R_{8})-, -C(O)-, -N(R_{8})C(Y)N(R_{9})-, -S(O)m-, -N(R_{8})C(O)-, -C(O)N(R_{8})-, -N(R_{8})C(O)C(O)-, -C(O)O-o-C(NOR_{6})-y/o

ii) opcionalmente sustituidas con uno o dos grupos seleccionados de:

alquilo C_{1-4}, oxo, alcoxi C_{1-4}, halógeno, ciano, fenoxi, hidroxi, NR_{8}R_{9}, N(R_{8})C(O)R_{9}, =NOR_{6}, NR_{8}C(Y)NR_{9} o fenilo opcionalmente sustituido;

R_{4} se selecciona de:

hidrógeno,

fenilo opcionalmente sustituido,

cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido,

carbocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido,

heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido, en el cual el heteroarilo de 5 miembros contiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y el grupo heteroarilo de 6 miembros contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno,

heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido,

o

R_{4} es un heterocíclico bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros opcionalmente sustituido que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno,

\newpage

en la que

la terminología fenilo opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, grupo carbocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido, grupo heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros opcionalmente sustituido o grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido se refiere a un heterocíclico de 5-6 miembros, un carbocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros, un heterocíclico bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros o heteroarilo de 5 ó 6 miembros como se definió anteriormente que está sustituido con 1 a 4 grupos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados del grupo (CH_{2})_{p}R_{10} en el que p es cero o un número entero de 1 a 4 y R_{10} se selecciona de:

halógeno,

alcoxi C_{1-4},

alquilo C_{1-4},

hidroxi,

ciano,

nitro,

oxo,

trifluorometilo,

carboxi,

NR_{8}R_{9},

COR_{8},

CONR_{8}R_{9},

NHCOR_{8},

NHSO_{2}R_{8},

S(O)qR_{6} (en el que q es cero o un número entero de 1 a 2),

fenilo (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C_{1-4} o NR_{8}R_{9});

fenoxi;

heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos 1 heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno y un grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno, heteroarilo de 5-6 miembros que puede estar sustituido con alquilo C_{1-4} o ciano,

o

heterocíclico bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros, y

la terminología cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituido se refiere a un grupo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan de alquilo C_{1-4}, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo y NR_{6}R_{7};

R_{5} es un heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene al menos un nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de oxo o heterocíclico bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno;

R_{6} y R_{7} son por separado hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C_{1-4};

R_{8} y R_{9} son por separado hidrógeno, fenilo (que puede estar sustituido con uno o dos alquilos C_{1-4}) o R_{8} y R_{9} son por separado alquilo C_{1-4} que está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de:

fenilo, alcoxi C_{1-4},

ciano,

heteroarilo de 5 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre o nitrógeno o grupo heteroarilo de 6 miembros que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno,

hidroxi,

oxo,

carboxi;

Y es un átomo de oxígeno o de azufre;

n es 0 o un número entero de 1 a 3;

m es 0, 1 ó 2;

y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R_{1} es metilo o 2-propenilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{2} es hidrógeno.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R_{3} es hidrógeno o flúor.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que A se selecciona de-NH-, -NHC(O)-o-NHC(Y)NH-.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es una cadena de alquileno C_{1-4} que está opcionalmente interrumpida por un radical bivalente seleccionado de-O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -S(O)_{2}-y-S-y/o tal cadena de alquileno C_{1-4} está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de NH_{2}, alquilo C_{1-4}, oxo o N-OH.

7. Un compuesto seleccionado de:

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinolin-4-il)-etilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(piridin-3-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(2-(quinoxalin-2-il-sulfanil)-acetamido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-((4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-oxo)-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(2-hidroxi-4,5-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-oxo-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofen-2-il)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-quinolin-2-il-1H-pirazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A;

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(4-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-4-oxo-butiramido)-metilen]-eritromicina A; y

(11S,21S)-3-decladinosil-11,12-didesoxi-6-O-metil-3-oxo-12,11-[oxicarbonil-(3-(4-(tiofen-2-il)-imidazol-1-il)-propilamino)-metilen]-eritromicina A.

8. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende uno de:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

53

en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, R_{12} es hidrógeno o R_{11} junto con R_{12} es un átomo de oxígeno, con un derivado activado adecuado del ácido HOC(O)XR_{4} (IV) o con un derivado activado adecuado del ácido sulfónico (V) HOS(O)_{2}XR_{4} (V) respectivamente, en los que R_{4} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}A-X-R_{4}, A es-N(R_{6})C(O)-o-N(R_{6})S(O)_{2}-, y X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; o

b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, R_{12} es hidrógeno o R_{11} junto con R_{12} es un átomo de oxígeno, con un compuesto de fórmula R_{4}XN(R_{7})C(Y)L (VI), en la que L es un grupo saliente adecuado, R_{7} es fenilo o alquilo C_{1-4}, y R_{4} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}A-X-R_{4}, A es-N(R_{6})C(Y)N(R_{7})-, y X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; o

c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, R_{12} es hidrógeno o R_{11} junto con R_{12} es un átomo de oxígeno, con un compuesto de fórmula R_{4}XN=C(Y) (VII), en la que R_{4}, Y y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}A-X-R_{4}, A es-N(R_{6})C(Y)NH-, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; o

d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, R_{12} es hidrógeno o R_{11} junto con R_{12} es un átomo de oxígeno, con un compuesto de fórmula R_{4}XL (VIII), en la que R_{4} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y L es un grupo saliente adecuado, para producir un compuesto de fór-
mula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}A-X-R_{4}, A es-N(R_{6})-, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; o

e) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, R_{12} es hidrógeno o R_{11} junto con R_{12} es un átomo de oxígeno, con un compuesto de fórmula R_{4}XOC(O)L (IX) en la que L es un grupo saliente adecuado, y R_{4} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}A-X-R_{4}, A es N(R_{6})C(O)O, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; o

f) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{6} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, R_{12} es hidrógeno o R_{11} junto con R_{12} es un átomo de oxígeno, con un compuesto de fórmula R_{4}XCHO (X), en la que R_{4} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}A-X-R_{4}, A es N=C(R_{6}), X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; o

g) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI), en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, y R_{12} es hidrógeno, con un compuesto de fórmula R_{6}COOH (XIa) en la que R_{6} tiene el significado definido en la reivindicación 1,

54

para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}A-X-R_{4}, A es [NC(O)R_{6}], X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1; o

h) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XVII), en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, y R_{12} es hidrógeno y R_{13} es alquilo C_{1-4}, con un aldehído de fórmula

\vskip1.000000\baselineskip

55

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R_{4}, X y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1, para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R es (CH_{2})_{n}AXR_{4}, y A y X tienen los significados definidos en la reivindicación 1; y n es un número entero de 2 ó 3; o

i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} tiene los significados definidos en la reivindicación 1, R_{3} es hidrógeno y R_{2} es un grupo protector de hidroxi con un agente halogenante para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R_{3} es halógeno;

j) ciclar un compuesto de fórmula (XXXII), en la que L es un grupo saliente adecuado tal como halógeno (es decir, cloro o bromo), R_{1}, R_{2}, R_{3} tienen los significados definidos en la reivindicación 1, R_{11} es un derivado de cladinosa de fórmula (III), en la que R_{2a} es un grupo protector de hidroxi, y R_{12} es hidrógeno, X es una cadena de alquileno C_{4-5} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de oxo, heterocíclico bicíclico fusionado de 9 ó 10 miembros que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno,

56

para producir un compuesto de fórmula (I) en la que R_{1} es (CH_{2})_{n}R_{5};

y después de ello, si es necesario, someter el compuesto resultante a una o más de las operaciones siguientes:

i)

hidrólisis del derivado de cladinosa (III);

ii)

conversión del grupo 3-hidroxi en el 3-oxo;

iii)

eliminación del grupo protector R_{2} y

iv)

conversión del compuesto de fórmula (I) resultante en una sal farmacéuticamente aceptable y solvatos de la misma.

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en terapia.

10. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la preparación de un medicamento para uso en la terapia de infecciones bacterianas sistémicas o tópicas en un organismo humano o animal.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, mezclado con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.