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ES2275567T3 - Mimeticos de4 trombopoietina. - Google Patents

Mimeticos de4 trombopoietina. Download PDF

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ES2275567T3
ES2275567T3 ES00984123T ES00984123T ES2275567T3 ES 2275567 T3 ES2275567 T3 ES 2275567T3 ES 00984123 T ES00984123 T ES 00984123T ES 00984123 T ES00984123 T ES 00984123T ES 2275567 T3 ES2275567 T3 ES 2275567T3
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ES
Spain
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hydroxy
imidazol
acid
sulfonic
naphth
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ES00984123T
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English (en)
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Juan I. GlaxoSmithKline LUENGO
Kevin J. GlaxoSmithKline DUFFY
Alan T. GlaxoSmithKline PRICE
Lihua GlaxoSmithKline ZHANG
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SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
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Abstract

Un medicamento para el uso en terapia, fabricado usando y comprendiendo un compuesto que tiene la siguiente fórmula (II): en la que R1, R2, R3, R4 y R5 están cada uno independientemente seleccionados del grupo constituido por: ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 y halógeno: R6 es hidrógeno; R7 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C1-C12 y alquilo sustituido: m es 0-3; y AR es C3-C14 aromático ciclico o policiclico, opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando C es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando C es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C1-C12, cicloalquilo sustituido, arilo C1-C12, sustituido, ariloxi, -NR11R11, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno, donde R11 se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C1-C12, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C1-C12 sustituido; y en el que el termino "alquilo" y derivados del mismo, significa una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, que a menos que se haya definido de otra manera tiene C1-C12 átomos de carbono; y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Miméticos de trombopoietina.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a los miméticos de trombopoietina (TPO) y su uso como promotores de trombopoiesis y megacariocitopoiesis.
Antecedentes de la invención
Los megacariocitos son células derivadas de la médula ósea, que son los responsables de producir la circulación de las plaquetas de la sangre. Aunque comprenden <0,25% de las células de la médula ósea en la mayoría de las especies, tienen > 10 veces el volumen de las células de médula normales. Véase Kuter y col. Proc. Natl. Acad. Aci. USA 91:11104-11108 (1994). Los megacariocitos sufren un procedimiento conocido como endocitosis a través del cual se replica su núcleo pero falla al sufrir la división celular y de ese modo se administra para aumentar las células polipoides. En respuesta a la disminución en el recuento de plaquetas, los aumentos en el índice endomitótico, se forman los megacariocitos de ploidia superiores y el número de megacariocitos puede aumentar hasta 3 veces. Véase Harker J. Clin. Invest. 47:158-465 (1968). En contraste, en respuesta a un recuento elevado de plaquetas, disminuye el índice de endomitocitos, se forman megacariocitos de ploidia inferiores y el número de megacariocitos puede disminuir en un 50%.
El mecanismo de reacción fisiológica exacto por el que la masa de la circulación de la plaqueta regula la tasa endomitótica y el número de megacariocitos de médula ósea no se conoce. El factor de circulación trombopoietico implicado en mediar este buce de realimentación que se piensa ahora que es trombopoietina (TPO). Más específicamente, la TPO ha mostrado ser el principal regulador humoral en situaciones que implican trombocitopenia. Véase, por ejemplo, Metcalf Nature 369:519-520 (1994). La TPO ha mostrado en varios estudios que aumenta el recuento de plaquetas, aumenta el tamaño de las plaquetas y aumenta la incorporación de isotopo en plaquetas de animales receptores. Específicamente, se piensa que la TPO afecta a la megacariocitopoiesis en diversos formas: (1) produce el aumento en el tamaño y número de megacariocitos; (2) produce un aumento del contenido de ADN, en la forma de poliproidia, en los megacariocitos; (3) aumenta la endocitosis megacariocito; (4) produce la maduración de megacariocitos y (5) produce un aumento en el porcentaje de células precursoras, en la forma de pequeñas células positivas de acetilcolinesterasa, en la médula ósea.
Debido a que las plaquetas (trombocitos) son necesarias para la coagulación de la sangre y cuando sus números son muy bajos en un paciente es un riesgo de muerte por hemorragia catastrófica, la TPO tiene una aplicación útil potencial en la diagnosis y el tratamiento de varios trastornos hematologicos, por ejemplo, enfermedades primariamente debidas a los defectos plaquetarios. Un ensayo clínico actual con TPO indica que la TPO se puede administrar sin incidentes a los pacientes. Además, estudios recientes han proporcionado unas bases para la proyección de la eficacia de la terapia de TPO en el tratamiento de trombocitopenia y particularmente la trombocitopenia resultante desde la quimioterapia, terapia de radiación o trasplante de médula ósea como tratamiento del cáncer o linfoma. Véase por ejemplo, McDonald (1992) Am J. Ped. Hematology/Oncology 14: 8-21 (1992).
El gen codificado de TPO se ha clonado y caracterizado. Véase Kuter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11104-11108 (1994); Barley y col., Cell 77: 1117-1124 (1994); Kaushansky y col., Nature 369:568-571 (1994); Wendling y col., Nature 369: 574 (1994); y Sauvage y col., Nature 369:533-538 (1994). La trombopoietina es una glicoproteina con dos regiones distintas separadas por un potencial Arg-Arg de puntos de corte. La región amino terminal se conserva altamente en hombres y ratones y tiene alguna homología con la eritropoietina e interferon-alfa e interferon-beta. La región carboxi-terminal muestra especies divergentes amplias.
Se han descrito las secuencias de ADN y las secuencias de péptido codificado para el receptor TPO humano (TPO-R; también conocido como c-mpl). Véase, Vigon y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:5640-5644 (1992). La TPO-R es un miembro de la familia receptora del factor de crecimiento de la hematopoietina, una familia caracterizada por un diseño estructural común del dominio extracelular, que incluye para la conservación los residuos C en la porción N-terminal y un WSXWS motivo final para la región transmembrana. Véase Bazan Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6934:6938 (1990). La evidencia de que este receptor juega un papel funcional en la hematopoyesis incluye las observaciones que su expresión si limita al bazo, médula ósea o hígado fetal en ratones (véase Souyri y col. Cell 63: 1137-1147 (1990)) y a megacariocitos, plaquetas y células CD34+ en humanos (véase Methia y col. Blood 82: 1395-1401 (1993)). Una evidencia adicional de la TPO-R como un regulador clave de megacariopoiesis es el hecho de que la exposición de las células CD34+ para el antisentido de oligonucleótidos sintéticos para TPO-R el ARN inhibe significantemente el aspecto de las colonias de megacariocito sin afectar a la colonia de eritroide o mieloide. Algunos autores postularon que las funciones del receptor como un homodímero, parecido a la situación con los receptores para la G-CSF y eritropoietina.
El descubrimientos lento de los niveles plaquetarios en pacientes que sufren de la trombocitopenia es un serio problema y presta urgencia a la búsqueda para un agonista del factor de crecimiento de la sangre capaz de acelerar la regeneración plaquetaria.
Sería deseable proporcionar compuestos que permitieran el tratamiento de trombocitopenia para actuar como un mimético de la TPO.
Tal como se describe en el presente documento se ha descubierto de manera inesperada que ciertos derivados de naftimidazol sustituidos son efectivos como agonistas del receptor de TPO, son potentes miméticos de TPO.
Resumen de la invención
Un primer aspecto de esta invención se refiere a un medicamento para el uso en terapia, fabricado usando y comprendiendo un compuesto que tiene Fórmula (II):
1
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} están cada uno independientemente seleccionados a partir del grupo constituido por; ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcóxido C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y halógeno;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{6} y alquilo sustituido;
m es 0-3; y
AR es C_{3}-C_{14} aromático cíclico o policíclico, opcionalmente que contienen de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando C es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando C es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo y opcionalmente está sustituido con y o no más sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por, alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, ariloxi, -NR^{11}R^{11}, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno,
donde
R^{11} se selecciona a partir del grupo constituido por; hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido; y en el que por el término "alquilo" y en los derivados del mismo, se designa una cadena de hidrocarbono saturado o insaturado, lineal o ramificado, a no ser que a menos que se haya definido de otra manera tiene C_{1}-C_{12} átomos de carbono;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Entre los compuestos preferidos de la presente invención de la Fórmula II son aquellos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} están cada uno independientemente seleccionados a partir de ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcoxi C_{1-3}, alquilo C_{1-3} y halógeno; R^{6} es hidrógeno; R^{7} se selecciona de hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido; m es 0; y AR se selecciona de naftaleno, fenilo, piridina y pirazol y es opcionalmente sustituido con desde uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, amino, -NR^{11}R^{11}, alcoxi y halógeno,
donde
R^{11} se selecciona a partir del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Un segundo aspecto de la invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IIA):
2
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} están cada uno independientemente seleccionados a partir del grupo constituido por; ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcóxido C_{1-3}, alquilo C_{1-3} y halógeno;
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido;
m es 0; y
AR se selecciona a partir del naftaleno, fenilo, piridina y pirazol y está opcionalmente sustituido de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por; alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12} sustituido, hidroxi, alcoxi y halógeno;
y en el que por el término "alquilo", y en derivados del mismo, se quiere significar una cadena de hidrocarbono saturado o insaturado, lineal o ramificado, que a menos que se haya definido de otra manera tiene C_{1}-C_{12} átomos de carbono;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Los compuestos se pueden usar en un procedimiento para tratar la trombocitopenia, que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto mimético de TPO de Fórmula (II) o (IIA).
La presente invención también se refiere al descubrimiento de que los compuestos de la Fórmula (II) y (IIA) son activos como agonistas del receptor TPO.
En un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento novedoso útil en la preparación de los compuestos miméticos TPO inventados ahora.
Se incluyen en la presente invención las composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéutico y compuestos útiles en los procedimientos descritos en la invención.
La presente invención también describe los procedimientos de co-administración de los compuestos miméticos TPO inventados ahora con ingredientes activos adicionales.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos preferidos entre los inventados ahora son los compuestos siguientes; y un tercer aspecto de la invención proporciona un compuesto que se selecciona a partir de los siguientes compuestos:
Clorhidrato del ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3', 4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-([3-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3', 4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(4-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato del ácido 2-(3-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]-imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato de ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]-imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato de ácido 2-(1-[3,4-dimetilfenil]-3-metil-5-hidroxi-1H-pirridazol-4-il)-9-hidroxi-3H-naft[1,2-d]
imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato de ácido 2-(1-hidroxi-2-naftalenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido 2-(2-piridinil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Clorhidrato de ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido 2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-[3-(4-terc-butilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-[3-(3-trifluorometilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-[3-(3,4-dimetilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-bifenil-4-il-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido 2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido 9-hidroxi-2-(3-fenoxifenil)-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 3-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilamino]-benzoico;
Ácido 1-[2-(3',4'-dimetilfenilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-piperidina-3-carboxílico;
Ácido (S)-1-[2-(3',4'-dimetil-bifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido ({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-acético;
Ácido (S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-propionico;
Ácido ({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-metilamino)-acético;
Ácido (S)-1-{1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-pentanodioico;
Ácido 2-[6-(4-terc-butilfenil)-piridin-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-diclorofenil)furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2-[5-(3-isopropilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-diclorofenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-piridin-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[2-fluoro-4-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[(2,5-di-fluoro-4-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(4-trifluorometilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-etilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-propilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-carboxi-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-ciano-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(3',4'-difluorobifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico; y
Ácido 2-[3-(9H-fluoren-2-il)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico; y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
Por el término "arilo" como se usa en el presente documento, a menos que se haya definido de otra manera, se quiere significar un anillo aromático cíclico o policíclico que contiene de 1 a 14 átomos de carbono y opcionalmente contiene de uno a cinco heteroátomos, con la condición de que cuando el número de átomos de carbono es 1 el anillo aromático contiene al menos tres heteroátomos, cuando el número de carbonos es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando el número de átomos de carbono es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo.
Por el término "arilo C_{1}-C_{12}" como se usa en el presente documento, a menos que se haya definido de otra manera, se quiere significar un fenilo, naftaleno, 3,4-metilendioxifenilo, piridina, bifenilo, quinolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol y tetrazol.
Por el término "sustituido" se usa en el presente documento, a menos que se haya definido de otra manera, se quiere significar que el resto de materia química tiene uno o más sustituyentes seleccionados a partir del grupo constituido por: hidroxialquilo, alcoxi, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6}, -S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halógeno, trifluormetil y -OH protegido, donde g es 0-6, R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo.
Por el término "alcoxi" como se usa en el presente documento se quiere significar un -O alquilo donde alquilo es tal como se ha descrito en el presente documento incluyendo -OCH_{3} y -OC(CH_{3})_{2}CH_{3}.
El término "cicloalquilo" como se usa en el presente documento a menos que se haya definido de otra manera, significa un C_{3}-C_{12} cíclico o policíclico, saturado o insaturado, no aromático.
Los ejemplos de sustituyentes de cicloalquilo y cicloalquilo sustituido como se usa en el presente documento incluyen: ciclohexilo, 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-etilciclohexilo, propilo 4-metoxiciclohexilo, 4-metoxciclohexilo, 4-carboxiciclohexilo y ciclopentilo.
Por el término "aciloxi" como se usa en el presente documento se quiere significar -=C(O) alquilo donde alquilo es tal como se describió en el presente documento. Ejemplos de sustituyentes aciloxi tan usados en el presente documento incluyen: -C(O)CH_{3}, -OC(O)CH(CH_{3})_{2} y -OC(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "N-acilamino" como se usa en el presente documento se quiere decir -N(H)C(O)alquilo, donde alquilo es tal como se describió en el presente documento. Ejemplos de sustituyentes N-acilamino tan usados en el presente documento incluyen: -N(H)C(O)CH_{3}, -N(H)C(O)CH(CH_{3})_{2} y -N(H)C(O)(CH_{2})_{3}CH_{3}.
Por el término "ariloxi" como se usa en el presente documento se quiere significar -OC_{6}-C_{12}arilo donde arilo C_{6}-C_{12} es un fenilo, naftilo, 3,4-metilendioxifenilo, piridilo o bifenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, hidroxialquilo, alcoxi, trifluorometilo, aciloxi, amino, N-acilamino, hidroxi, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6}, -S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halógeno y -OH protegido, donde g es 0-6, R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo. Ejemplos de sustituyentes ariloxi tan usados en el presente documento incluyen: fenoxi, 4-fluorofeniloxi y bifeniloxi.
Por el término "heteroátomo" como se usa en el presente documento significa oxigeno, nitrogeno o azufre.
Por el término "halógeno" como se usa en el presente documento se quiere significar un sustituyente seleccionado de bromuro, yoduro, cloruro y fluoruro.
Por el término "alquilo" y derivados del mismo y en todas las cadenas de carbono tan usadas en el presente documento se quiere significar una cadena de hidrocarburo saturada o insaturada, lineal o ramificada que tiene C_{1}-C_{12} átomos de carbono. Ejemplos de sustituyentes alquilo tan usados en el presente documento incluyen: -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3}, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2} y -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3} y -CH=CH_{2}.
Por el término "tratando" y los derivados del mismo como se uso en el presente documento, significa profilactivo o terapia terapéutica
Todas las publicaciones, incluyen sin limitación a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria están en el presente documento incorporadas mediante referencia como si se incluyeran completamente.
Se incluyen compuestos de la fórmula (II) en las composiciones farmacéuticas de la invención y se usan en los procedimientos descritos en el presente documento. Cuando esté presente un grupo -COOH o -OH, se pueden emplear ésteres farmacéuticamente aceptables, por ejemplo metilo, etilo, pivaloiloximetilo y similares por -COOH, y acetato de maleato y similares por -OH, y estos ésteres son conocidos en la técnica por modificar la solubilidad o la hidrólisis se caracterizan por el uso como liberación sostenida o formulaciones de profármacos.
Como se usa anteriormente y en el resto de la memoria y las reivindicaciones los anillos de los derivados del naftimidazol se rotulan como sigue:
3
Los compuestos de Fórmula II o IIA se preparan análogamente al procedimiento de los esquemas I a III mostrados más abajo en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, m y AR son como se definen según la Fórmula II o IIA y cuando "R", m o los sustituyentes AR no incluyan cualquiera de dichos sustituyentes que hacen inoperativo los procedimientos de los esquemas I a II. Todos los materiales de partida están comercialmente disponibles o se hacen fácilmente materiales de partida disponibles comercialmente por los expertos en la técnica.
Esquema 1
4
Cuando R= SO3H i) ácido 4-amino-1-benzenosulfónico, NaNO_{2}, NaHCO_{3} agua, ii) HCl, helado; iii) Na_{2}S_{2}O_{4} caliente.
Cuando R=CO_{2}H i) ácido 4-amino-1-benzensulfónico, NaNO_{2}, NaHCO_{3}, agua, ii) HCl, helado; iii) SnCl_{2}, Ac. HCl, caliente.
El esquema 1 resume la preparación de las diaminas usadas en la formación de los compuestos de la Fórmula II o IIA según se muestra en el esquema 3. Los compuestos diamino se preparan por unión diazo a sulfato de 4-bencenodiazonio con el ácido nafataleno aminohidroxilo adecuado bajo condiciones ácidas acuosas. Los compuestos diazo resultantes luego se reducen por sulfito de hidrógeno sodio en agua para producir las diaminas correspondientes como sus sales de dihidrocloruro.
Esquema 2
5
i) ArB(OH)_{2}, Na_{2}CO_{3}, agua, Pd(PPh_{3})_{4}, dioxano, caliente; ii) BBr_{3}, CH_{2}Cl_{2}
El esquema II resume la formación del aldehídos metoxi (o hidroxi) biarilo para uso en la preparación de compuestos de fórmula II o IIA según se muestra en el esquema 3. Un aldehído metoxibromo se somete a las condiciones de unión Suzuki usando un ácido bórico adecuado tal como ácido 4-metilfenilbórico, en un sistema disolvente adecuado tal como dioxano y carbonato de sodio acuoso 1N. La fosfina trifeniltetraquispaladio se usó como un catalizador en la reacción de unión. Luego una porción de aldehído metoxibiarilo se somete a condiciones de dimetilación usando tribromuro de boro en cloruro de metileno a temperatura ambiente.
Como son en el esquema II, el resto de benceno anterior se puede reemplazar por otro resto tal como: furano, tiofeno, piridina, pirazol y tiazol.
Esquema 3
6
i) ArCHO, EtOH, NaHSO_{3}, agua.
El esquema III resume una preparación de compuestos de fórmula II o IIA. Se preparó un ácido diamino-hidroxi naftaleno sulfónico por el procedimiento del esquema I se trató con 1,1 eq. de un aldehído hidroxi o metoxi biarilo preparado mediante el procedimiento del esquema 2. La reacción se realiza en presencia de un reactivo de deshidrogenación tal como pirosulfito de sodio en un disolvente adecuado tal como un etanol acuoso a 50ºC durante toda la noche para permitir el naftimidazol deseado. Normalmente el naftimidazol precipitado luego se puede precipitar y lavando sucesivamente con agua (para eliminar las sales de sodio no deseadas) seguido por acetato de etilo (para eliminar el aldehído no reactivo) proporcionar compuestos de la fórmula I en una pureza >80%.
El tratamiento de trombocitopenia, según se describe en el presente documento, se llevó a cabo para aumentar la producción de plaquetas.
Por el término "co-administración" y derivados del mismo usado en el presente documento que significar bien la administración simultanea o cualquier forma de de administración secuencial separada de un compuesto TPO mimético, según se describe en el presente documento y además un ingrediente o ingredientes activos, conocidos para tratar la trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y transplante de la médula ósea y otras afecciones con la producción de plaquetas deprimidas. Preferiblemente, si la administración no es simultánea, los compuestos se administran en un tiempo cercano próximo el uno al otro. Además, no ocurre si se administran los compuestos en la misma forma de dosificación, por ejemplo uno de los compuestos se puede administrar tópicamente y se puede administrar otro compuesto oralmente.
Debido a que los compuestos activos farmacéuticamente de la presente invención son activos como miméticos de TPO exhiben utilidad terapeútica en el tratamiento de trombocitopenia y otras afecciones con la producción de plaquetas deprimidas.
En la determinación de la potencia como miméticos de TPO, se emplearon los siguientes ensayos:
Ensayo de luciferasa
Los compuestos de la presente invención se probaron para conocer su potencia como miméticos del receptor TPO en un ensayo de Luciferasa tal como se describe por Lamb, y col. Nucleic Acids Research 23: 3283-3289 (1995) y Seidel, y col., Proc. Natl. Acad. Sci., USA 92: 3041-3045 (1995) por sustitución de un linea celular BaF_{3} receptora de TPO (Vigon y col. Proc. Natl. Acad.Sci. USA 1992, 89, 5640-5644) por las células HepG2 utilizadas aquí. Las células BaF_{3} murina expresan receptores TPO y estrechamente encaja el modelo de STAT (señal de transductores y activadores de transcripción) activación observada en murina primaria y en células de médula ósea primaria.
Alguno de los compuestos más preferidos de esta invención también son activos en un ensayo de proliferación in Vitro usando la línea de célula 32D-mpl murina (Bartley, T.D. y col., Cell, 1994,77, 1117-1124). Células 32D-mpl expresan Tpo-R y su supervivencia depende de la presencia de TPO. Asimismo, alguno de los compuestos más preferidos de esta invención también son positivos en la estimulación de la maduración de las megacariocitas desde las células de médula ósea humanas. En este ensayo, la células progenitoras CD34+ humanas purificadas se incuban en cultivo de líquido con compuestos de prueba durante 10 días y el número de células expresa la transmembrana de glicoproteina CD41 (gpllb), una marca megacariocitica, luego se midió por citometria de flujo (véase Cwirla, S.E. y col. Science, 1997,276, 1696-1699).
Los compuestos activos farmacéuticamente dentro del alcance de esta invención son útiles como miméticos de TPO en mamíferos, incluyendo humanos, en necesidad del mismo.
Alguno de los compuestos preferidos dentro del alcance de la invención mostraron activación desde aproximadamente 4% a 130% control a una concentración de 0,01-10 uM en el ensayo de luciferasa. Los ensayos preferidos de la invención también mostraron actividad en el ensayo de megacariociticos CD41 a una concentración de 0,01 a 30 uM.
Dentro del alcance de la invención el compuesto 14 mostró activación de aproximadamente 25% de control (control es la máxima respuesta de TPO) a una concentración de 2 uM en el ensayo de luciferasa.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en un procedimiento para tratar la trombocitopenia y otras afecciones con producción de plaquetas deprimidas, que comprende la administración de un compuesto de fórmula (II) o (IIA), según se describió anteriormente, en una cantidad efectiva para aumentar la producción de plaquetas. Los compuestos de fórmula (II) o (IIA) se pueden usar en un procedimiento para tratar los estados de enfermedad indicados anteriormente por su demostrada habilidad para actuar como miméticos TPO. El fármaco se puede administrar a un paciente en necesidad del mismo por cualquier vía de administración convencional, incluye, pero sin limitación, intravenosa, intramuscular, oral, subcutánea, intradermal y parenteral.
Los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se incorporaron en formas de dosificación conveniente tales como cápsulas, comprimidos o preparaciones inyectables. Se emplearon vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Los vehículos sólidos incluyen, almidón, lactosa, dihidrato sulfato de calcio, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, disolución salina y agua. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada, tales como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo, solo o como una cera. La cantidad de vehículo sólido varia ampliamente, preferiblemente, sería desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Cuando se usa un vehículo líquido, la preparación sería de la forma de un jarabe, elixir, emulsion, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tales como una ampolla, o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Las preparaciones farmacéuticas se hacen siguiendo las técnicas convencionales que implican química farmacéutica, mezclando, granulando u comprimiendo, cuando sea necesario, para formar comprimidos, o mezclar, rellenar y disolver los ingredientes, según sea apropiado, para obtener los productos orales o parentales deseados.
Las dosis de los compuestos activos farmacéuticamente de la presente invención en unidad de dosificación farmacéutica tal como se describió anteriormente sería una cantidad no tóxica, eficaz preferiblemente seleccionada desde el intervalo de 0,001-100 mg/kg de compuesto activo, preferiblemente 0,001-50 mg/kg. Cuando se trata un paciente humano en necesidad de un mimético de TPO, la dosis seleccionada se administró preferiblemente de 1-6 veces diariamente, oralmente o parentalmente. Las formas preferidas de la administración parental incluyen tópicamente, rectalmente, transdérmicamente, por inyección y continuamente por infusión. Unidades de dosificación oral para la administración en humanos contienen preferiblemente desde 0,05 a 3500 mg de compuesto activo. Se prefieren dosificaciones mas bajas que se administra de forma oral. La administración parenteral, a dosificaciones altas, sin embargo se usa cuando es seguro y conveniente para el paciente.
Dosificaciones óptimas para ser administradas pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y variarían con el mimético TPO particular en uso, la fuerza de preparación, el modo de administración y el avance de la afección de la enfermedad. Los factores adicionales dependen del paciente particular que se trata que resultarán en una necesidad para ajustar las dosificaciones, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración.
Los compuestos se pueden usar en un procedimiento de inducción de actividad mimética TPO en mamíferos, incluyendo humanos, que comprenden la administración a un sujeto en necesidad de dicha actividad en cantidad mimética TPO efectiva de un compuesto activo farmacéuticamente de la presente invención.
La invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) o (IIA) en la fabricación de un medicamento para el uso como un mimético TPO.
El compuesto de fórmula (II) o (IIA) se puede usar en la fabricación de un medicamento para el uso en terapia.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) o (IIA) en la fabricación de un medicamento, en el que el medicamento es para el uso en la administración a un mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente del compuesto y se usa para aumentar la producción de plaquetas en mamíferos, y en el que el mamífero, incluyendo un humano, está en la necesidad de aumentar la producción de plaquetas.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) o (IIA) en la fabricación de un medicamento para el uso en el tratamiento de trombocitopenia.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para el uso como un mimético TPO que comprende un compuesto de fórmula (II) o (IIA) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de trombocitopenia que comprende un compuesto de fórmula (II) o (IIA) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para el uso en la administración y aumentar la producción de plaquetas en un mamífero, incluyendo un humano, en necesidad de aumentar la producción de plaquetas, cuya composición comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de fórmula (II) o (IIA) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
No se esperan efectos toxicologicos inaceptables cuando los compuestos de esta invención se administran de acuerdo con la presente invención.
Además, los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención se pueden co-administrar con ingredientes activos adicionales, tales como otros compuestos conocidos para tratar la trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia inducida por quimioterapia y el transplante de médula ósea y otras afecciones con la producción de plaquetas deprimidas, o compuestos conocidos que tienen utilidad cuando se usaron en combinación con un mimético TPO.
Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede, usando la descripción precedente, utilizar la presente invención hasta el límite. Los siguientes ejemplos son, por tanto, para ser construidos como meramente ilustrativos y no una limitación del alcance de la presente invención de cualquier modo.
Detalles experimentales Ejemplo 1 Preparación del clorhidrato de ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico (Compuesto 1) a) 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
Se agitó una solución de 3-bromo-2-metoxibenzaldehído (0,43 g, 2 mmoles), ácido 2-metilfenilbórico (0,326 g, 2,4 mmoles), carbonato de sodio ac. 2M (2 ml, 4 mmoles) y tetraquistrifenilfosfinopaladio(0) (0,025 g) en 1,4-dioxano (30 ml) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 h.
Se enfrió la mezcla de reacción y se suspendió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3M (30 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa adicional con acetato de etilo (3 veces). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO_{4} anhídrido y se concentró bajo presión reducida dando el compuesto del título. (0,42 g, 80%). EM(ES) m/z 227 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a), excepto la sustitución
Ácido 4-metilfenilbórico
Ácido 3,4-dimetilfenilbóronico
Ácido 3-metoxifenilbórico
Ácido 3-trifluorometilfenilbórico
Ácido 4-fluorofenilbórico
Ácido 4-clorofenilbórico
Ácido 1-dibenzofuranilbórico
Ácido 1-naftalenilbórico
Ácido 3-clorofenilbórico
Ácido 3-nitrofenilbórico
Ácido 3-fenilbórico por ácido 4-metilfenilbórico, se generaron los siguientes compuestos:
2-metoxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 227 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 241 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-metoxifenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 243 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 281 [M+H].
2-metoxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 231 [M+H].
2-metoxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 247 [M+H].
2-metoxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído, EM(ES) m/z 303 [M+H], 605 [2M+H].
2-metoxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 263 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 247 [M+H].
2-metoxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 258 [M+H].
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído, EM(ES) m/z 213 [M+H].
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b) Dihidrocloruro ácido de 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalenosulfónico
Se preparó por adición de sulfanilato de sodio (1,10 g, 5,2 mmoles) a nitrito de sodio (0,40 g, 5,7 mmoles) en agua (10 ml) seguido por adición a hielo (6,0 g) y se concentró HCl (1,1 ml, 37%) a una solución agitada de ácido p-bencenodiazonio sulfónico. Después de 30 minutos de permanecer a 0ºC se añadió el ácido 4-amino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico (1,2 g, 5,2 mmoles) en agua (10 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC y se añadió hidrosulfito de sodio (3,0 g, 15,6 mmoles) y se agitó la reacción durante 4 horas. La reacción se filtró y el precipitado se lavó con agua, metanol y éter dando el compuesto del título (0,64 g; 53%) como un sólido rojo. EM(ES) m/z 255 [M+H].
c) Clorhidrato del ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico
Se añadió clorhidrato del ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (30 mg) en agua (0,20 ml) a una solución agitada de 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se aisló el precipitado canela por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,039 g, 78%) EM(ES) m/z 459 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 1b), excepto la sustitución:
2-metoxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 2: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,030 g, 60%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 3: clorhidrato de ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,020 g, 39%) MS (ES) m/z 473 [M-H].
Compuesto 4: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,028 g, 55%) MS (ES) m/z 475 [M-H].
Compuesto 5: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,018 g, 33%) MS (ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 6: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,032 g, 64%) MS (ES) m/z 463 [M-H].
Compuesto 7: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,029 g, 56%).^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H). MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 8: clorhidrato de ácido 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,035 g, 61%) MS (ES) m/z 535 [M-H].
Compuesto 9: clorhidrato de ácido 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,034 g, 64%) MS (ES) m/z 495 [M-H].
Compuesto 10: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,031 g, 60%) MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 11: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,035 g, 66%) MS (ES) m/z 490 [M-H].
Compuesto 12: clorhidrato de ácido 2-(3-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,028 g, 58%) MS (ES) m/z 445 [M-H]. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,49 (m, 5H), 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1H), 3,38 (s, 3H).
Ejemplo 2 Clorhidrato de ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (Compuesto 13) a) Diclorhidrato de ácido 7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftalen sulfónico
Se preparó por la adición de sulfanilato de sodio (1,10 g, 5,2 mmoles) a nitrito de sodio (0,40 g, 5,7 mmoles) en agua (10 ml) seguido por adición de hielo (6,0 g) a una solución agitada de ácido p-bencenodiazonio y se concentró HCl (1,2 ml, 37%). Después de 30 minutos de permanecer en reposo a 0ºC el ácido 7-amino-1-hidroxi-3-naftalen sulfónico (1,2 g, 5,2 mmoles) se añadió en agua (10 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de la reacción se calentó a 50ºC y se añadió hidrosulfito de sodio (3,0 g, 15,6 mmoles) y se agitó la reacción durante 4 horas. La reacción se filtró y el precipitado se lavó con agua, metanol y éter dando el compuesto del título (0,54 g, 45%) como un sólido rojo. EM(ES) m/z 255 [M+H].
b) Clorhidrato de ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico
Se añadió diclorhidrato de ácido 7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftalen sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20 ml) a una solución agitada de 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se aisló el precipitado canela por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,015 g, 30%) EM(ES) m/z 459 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 2b), excepto la sustitución:
2-metoxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 14: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,020 g, 40%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 15: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,030 g, 59%) MS (ES) m/z 473 [M-H].
Compuesto 16: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,030 g, 58%) MS (ES) m/z 475 [M-H].
Compuesto 17: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,025 g, 45%) MS (ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 18: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,030 g, 60%) MS (ES) m/z 463 [M-H].
Compuesto 19: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,020 g, 39%) MS (ES) m/z 479,481 [M-H].
Compuesto 20: clorhidrato de ácido 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,035 g, 61%) MS (ES) m/z 535 [M-H].
\newpage
Compuesto 21: clorhidrato de ácido 2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,032 g, 60%) MS (ES) m/z 495 [M-H].
Compuesto 22: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,010 g, 19%) MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 23: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,020 g, 38%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,5 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,58 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,44(s, 1H), 3,38 (s, 3H). MS (ES) m/z 490 [M-H].
Compuesto 24: clorhidrato de ácido 2-(3-fenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,005 g, 10%) MS (ES) m/z 445 [M-H].
Ejemplo 3 Preparación del clorhidrato de ácido 2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico (Compuesto 25) a) 2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
Se agitó una solución de 4-bromo-2-metoxibenzaldehído (0,43 g, 2 mmoles), ácido 2-metilfenilbórico (0,326 g, 2,4 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2M (2 ml, 4 mmoles) y tetraquistrifenilfosfinopaladio (0) (0,025 g) en 1,4-dioxano (30 ml) y se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrogeno durante 24 horas.
Se enfrió la mezcla de la reacción y se suspendió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3M (30 ml). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa adicional con acetato de etilo (3 veces). Se secaron las fases orgánicas sobre MgSO_{4} anhídrido y se concentró bajo presión reducida dando el producto del título. (0,42 g, 80%). EM(ES) m/z 227 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1 a), excepto la sustitución
Ácido 4-metilfenilbórico
Ácido 3,4-dimetilfenilbóronico
Ácido 3-metoxifenilbórico
Ácido 3-trifluorometilfenilbórico
Ácido 4-fluorofenilbórico
Ácido 4-clorofenilbórico
Ácido 1-dibenzofuranilbórico
Ácido 1-naftalenilbórico
Ácido 3-clorofenilbórico
Ácido 3-nitrofenilbórico
Ácido 3-fenilbórico por ácido 4-metilfenilbórico, se generaron los siguientes compuestos:
2-metoxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 10,5 (s, 1H), 7,9 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,4 (s, 3H).
2-metoxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 10,5 (s, 1H), 7,9 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,38 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,09(s, 1H), 4,0 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
2-metoxi-4-(3'-metoxifenil)benzaldehído. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 10,5 (s, 1H), 7,9 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,4 (t, J=6,5 Hz, 1H), 7,25(m, 4H), 7,0 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H).
2-metoxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 281 [M+H].
2-metoxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 231 [M+H].
2-metoxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 247 [M+H].
2-metoxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído, EM(ES) m/z 303 [M+H], 605 [2M+H].
2-metoxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 10,5 (s, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,55 (m, 5H), 7,18 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,0 (s, 3H).
2-metoxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 247 [M+H].
2-metoxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 258 [M+H].
2-metoxi-4-fenilbenzaldehído, EM(ES) m/z 213 [M+H].
\vskip1.000000\baselineskip
b) Clorhidrato de ácido 2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico
A una solución agitada de 2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0:80 ml) se añadió clorhidrato de ácido 1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-4-sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y el bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se aisló el precipitado canela por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,025 g, 50%). EM(ES) m/z 459 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento de Ejemplo 3b), excepto la sustitución:
2-metoxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-fenilbenzaldehído para 2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 26: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,021 g, 42%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 27: clorhidrato de ácido 2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,035 g, 68%) MS (ES) m/z 473 [M-H].
Compuesto 28: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,045 g, 88%) MS (ES) m/z 475 [M-H].
Compuesto 29: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,038 g, 69%) MS (ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 30: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,037 g, 74%) MS (ES) m/z 463 [M-H].
Compuesto 31: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,023 g, 44%) MS(ES) m/z 479, 481 [M-H].
\newpage
Compuesto 32: clorhidrato de ácido 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,049 g, 86%) MS (ES) m/z 535 [M-H].
Compuesto 33: clorhidrato de ácido 2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,018 g, 34%) MS (ES) m/z 495 [M-H].
Compuesto 34: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,025 g, 48%) MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 35: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,038 g, 72%) MS (ES) m/z 490 [M-H].
Compuesto 36: clorhidrato de ácido 2-(4-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,033 g, 68%) MS (ES) m/z 445 [M-H].
Ejemplo 4 Preparación del clorhidrato ácido de 2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (Compuesto 37)
A una solución agitada de 2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió clorhidrato ácido 1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-6-sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito sódico (0,03 g) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. Se enfrió la solución a temperatura ambiente, se aisló el precipitado canela por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,010 g, 20%) EM(ES) m/z 459 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 4, excepto la sustitución:
2-metoxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-fenilbenzaldehído por 2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 38: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,015 g, 30%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 39: clorhidrato de ácido 2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,020 g, 39%) MS (ES) m/z 473 [M-H]. ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,85 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,36(s, 1H), 7,28 (d, J=7,7 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). MS (ES) m/z 473 [M-H].
Compuesto 40: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,031 g, 60%) EM(ES) 475 m/z [M-H]
Compuesto 41: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,027 g, 49%) MS (ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 42: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,028 g, 56%) MS (ES) m/z 463 [M-H].
\newpage
Compuesto 43: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,008 g, 15%).MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 44: clorhidrato de ácido 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,050 g, 87%) MS (ES) m/z 535 [M-H].
Compuesto 45: clorhidrato de ácido 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,013 g, 24%) MS (ES) m/z 495 [M-H].
Compuesto 46: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,031 g, 60%) MS (ES) m/z 479, 481 [M-H].
Compuesto 47: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,0326 g, 49%) MS (ES) m/z 490 [M-H].
Compuesto 48: clorhidrato de ácido 2-(4-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,020 g, 41%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (d, J=8,6 Hz, 1H), 8,0 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 7,4 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 4,14 (s, 3H). MS (ES) m/z 445 [M-H].
Ejemplo 5 Preparación de hidrocloruro ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico (Compuesto 49) a) 2-hidroxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído
La solución de 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído (0,226 g, 1 mmol) se enfrió a -78ºC en cloruro de metileno y se añadió tribromuro de boro (3 ml, 3 mmoles). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con CH2Cl2/H2O (2:1), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó además con agua y salmuera. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y concentraron a sequedad dando el compuesto del título (0,047 g, 21%). EM(ES) m/z 213 [M+H].
Se siguió el procedimiento del ejemplo 5a), excepto la sustitución
2-metoxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-3-fenilbenzaldehído por 2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
2-hidroxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 213 [M+H].
2-hidroxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 227 [M+H].
2-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 267 [M+H].
2-hidroxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 217 [M+H].
2-hidroxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído. Ref: Bull. Chem. Soc. Jpn., EN, 40, 1967,385-388.
2-hidroxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído. Ref: Bull. Chem. Soc. Jpn., EN, 40, 1967,385-388.
2-hidroxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído. Ref: Bull. Chem. Soc. Jpn., EN, 40, 1967,385-388.
2-hidroxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 233 [M+H].
2-hidroxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído, EM(ES) m/z 244 [M+H].
2-hidroxi-3-fenilbenzaldehído. ^{1}H RNM (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,09 (t, J=7,5 Hz, 1H).
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b) Clorhidrato de ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico
A una solución agitada de 2-hidroxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió dihidrocloruro de ácido 1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-4-sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela se aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,043 g, 89%) EM(ES) m/z 445 [M-Z].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 5, excepto la sustitución:
2-hidroxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído,
2-hidroxi-3-fenilbenzaldehído por 2-hidroxi-3(2-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 50: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,048 g, 99%) MS (ES) m/z 445 [M-H].
Compuesto 51: clorhidrato de ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,046 g, 93%) MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 52: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,054 g, 100%) MS (ES) m/z 499 [M-H].
Compuesto 53: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,049 g, 100%) MS (ES) m/z 449 [M-H].
Compuesto 54: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,050 g, 100%) MS (ES) m/z 465, 467 [M-H].
Compuesto 55: clorhidrato de ácido 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,056 g, 100%) MS (ES) m/z 521 [M-H].
Compuesto 56: clorhidrato de ácido 2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,051 g, 100%) MS (ES) m/z 481 [M-H].
Compuesto 57: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,050 g, 100%) MS (ES) m/z 465, 467 [M-H].
Compuesto 58: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,051 g, 100%) MS (ES) m/z 476 [M-H].
\newpage
Compuesto 59: clorhidrato de ácido 2-(3-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,032 g, 68%) MS (ES) m/z 431 [M-H].
Ejemplo 6 Preparación de clorhidrato de ácido de 2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (Compuesto 60)
A una solución agitada de 2-hidroxi-3-(2'-metilfenil) benzaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió diclorhidrato de ácido 1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-6-sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela se aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,048 g, 100%) EM(ES) m/z 445 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 6, excepto la sustitución:
2-hidroxi-3-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-fenilbenzaldehído por 2-hidroxi-3(2'-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 61: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,044 g, 92%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,78 (m, 4H), 7,53 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,38 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,26 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,15 (t, J=7,6 Hz, 1H), 2,5 (s, 3H). MS (ES) m/z 445 [M-H].
Compuesto 62: clorhidrato de ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,050 g, 100%) ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,75 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J=7,6 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,27(s, 3H). MS (ES) m/z 459 [M-H].
Compuesto 63: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,049 g, 91%) MS (ES) m/z 499 [M-H].
Compuesto 64: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,043 g, 89%) MS (ES) m/z 449 [M-H].
Compuesto 65: clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,047 g, 93%). ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,27 (br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,1 Hz, 2H), 7,68 (D, J=8,5 Hz, 2H), 7,5 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H). MS (ES) m/z 465, 467 [M-H].
Compuesto 66: clorhidrato de ácido 2-(3-(1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (0,053 g, 95%) EM(ES) m/z 521 [M-H].
Compuesto 67: clorhidrato de ácido 2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,049 g, 95%) EM(ES) m/z 481 [M-H].
Compuesto 68: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (0,050 g, 100%) EM(ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 69: clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,042 g, 82%), ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (s, 1H), 8,23 (d, J=6,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,55 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,16 (t, J=7,7 Hz, 1H). EM(ES) m/z 476 [M-H].
Compuesto 70: clorhidrato de 2-(3-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (0,013 g, 29%) EM(ES) 431 m/z [M-H].
Ejemplo 7 Preparación del Clorhidrato de ácido 2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico (compuestos 71) a) 2-hidroxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído
La solución de 2-metoxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído (0,226 g, 1 mmol) en cloruro de metileno se enfrió a -78ºC y se añadió tribromuro de boro (3 ml, 3 mmoles). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de la reacción se inactivó con CH2Cl2/H2O (2:1), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó además con agua y salmuera. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró a sequedad dando el compuesto del título (0,047 g, 21%). EM(ES) m/z 213 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 5a), excepto la sustitución
2-metoxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-metoxifenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-metoxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-metoxi-4-fenilbenzaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
2-hidroxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,6 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,3 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,28 (d, J=7,5 Hz, 2H), 2,5 (s, 3H).
2-hidroxi-4-(3'-4'-dimetilfenil)benzaldehído ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,6 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,9 (d, J=7,2 Hz, 1H).
2-hidroxi-4-(3'-trifluorometilfenil)benzaldehído, ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,6 (br m, 5H), 7,2 (m, 2H).
2-hidroxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído, ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,15 (m, 4H).
2-hidroxi-4-(4-clorofenil)benzaldehído, ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,6 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,4 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,22 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H).
2-hidroxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído EM(ES) m/z 289 [M+H].
2-hidroxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,45 (m, 7H), 7,1 (s, 1H).
2-hidroxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído ^{1}H NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,1 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,25 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,0 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,23 (m, 2H).
2-hidroxi-4-fenilbenzaldehído. ^{1}H NMr (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 11,5 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,09 (m, 1H).
b) Clorhidrato de ácido 2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico
A una solución agitada de 2-hidroxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0.80 ml) se añadió diclorhidrato ácido de 1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-4-sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito sódico (0,03 g) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, luego el precipitado canela se aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,029 g, 60%) EM(ES) m/z 445 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 7, excepto la sustitución:
2-hidroxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-hidroxifenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-fenilbenzaldehído
2-hidroxi-4-(3',4'-dimetilfenil)benzaldehído por 2-hidroxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 72: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,013 g, 26%) MS (ES) m/z 445 [M-H].
Compuesto 73: clorhidrato de ácido 2-(4-[3-hidroxifenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,048 g, 100%) MS (ES) m/z 447 [M-H].
Compuesto 74: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,028 g, 57%) MS (ES) m/z 499 [M-H].
Compuesto 75: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,026 g, 51%) MS (ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 76: clorhidrato de ácido 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,051 g, 91%) MS (ES) m/z 521 [M-H].
Compuesto 77: clorhidrato de ácido 2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,051 g, 100%) MS (ES) m/z 481 [M-H].
Compuesto 78: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,040 g, 80%) MS (ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 79: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,043 g, 83%) MS (ES) m/z 476 [M-H].
Compuesto 80: clorhidrato de ácido 2-(4-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,047 g, 100%) MS (ES) m/z 431 [M-H].
Ejemplo 8 Preparación del clorhidrato ácido de 2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (Compuesto 81)
A una solución agitada de 2-hidroxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió diclorhidrato ácido 1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-6-sulfónico (0,033 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela se aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,027 g, 55%) EM(ES) m/z 445 [M-H].
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 8, excepto la sustitución:
2-hidroxi-4-(4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3',4'-metilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-hidroxifenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(4'-fluorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(4'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(1'-dibenzofuranil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(1'-naftalenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-clorofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-(3'-nitrofenil)benzaldehído
2-hidroxi-4-fenilbenzaldehído por 2-hidroxi-4-(2'-metilfenil)benzaldehído se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 82: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,024 g, 49%). ^{1}H RMN (400 Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,62 (d, J=7,9 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H), 2,35 (s, 3H). MS (ES) m/z 445 [M-H].
Compuesto 83: clorhidrato de ácido 2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,052 g, 74%) MS (ES) m/z 460 [M-H].
Compuesto 84: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,045 g, 93%) MS (ES) m/z 461 [M-H].
Compuesto 85: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,031 g, 63%) EM(ES) m/z 449 [M-H].
Compuesto 86: clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,023 g, 46%) MS (ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 87: clorhidrato de ácido 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,027 g, 48%) MS (ES) m/z 521 [M-H].
Compuesto 88: clorhidrato de ácido 2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,007 g, 14%) MS (ES) m/z 481 [M-H].
Compuesto 89: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,022 g, 43%) MS (ES) m/z 465,467 [M-H].
Compuesto 90: clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,017 g, 33%) MS (ES) m/z 476 [M-H].
Compuesto 91: clorhidrato de ácido 2-(4-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico, (0,034 g, 73%). ^{1}H NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (m, 4H), 7,71 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (m, 3H). MS (ES) m/z 431 [M-H].
Ejemplo 9 Preparación del clorhidrato ácido de 2-(3-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 92) a) Éster 1-etílico de ácido 2-[4-(1,3-dihidroisoindol-2-il)-bencilideno]-succínico
A una solución a reflujo de terc-butóxido de potasio en terc-butanol se añadió 4-ftalimidobencilaldehído y succinato de dietilo durante 15 minutos. La reacción se llevó a reflujo durante 45 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl 3N y se concentró a presión reducida. La pasta marrón se trató con agua helada y se extrajo varias veces con éter de dietilo. Los extractos de éter luego se extrajeron con bicarbonato de sodio frío (saturado). La solución acuosa se acidificó lentamente con HCl concentrado. Y el producto del título (3,0 g, 70%) se recogió por filtración. EM(ES) m/z 397 [M+H+H2O].
b) éster etílico de ácido 4-acetoxi-6-aminonaftaleno-2-carboxílico
A una suspensión del compuesto de 9a) (3,0 g, 7,9 mmoles) en anhídrido acético (25 ml) a temperatura ambiente se añadió acetato de sodio (1,5 g, 20 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El producto se precipitó a partir de ácido acético, se recogió y se lavó con metanol.
El producto bruto anterior (2,0 g, 5,0 mmoles) se tomó una mezcla 1:1 de cloroformo y etanol (20 ml). A temperatura ambiente, se añadió un exceso de hidracina y la reacción se llevó a agitación durante 6 h. La mezcla se diluyó en cloroformo, se lavó con agua y salmuera y se concentró dando el producto deseado como un aceite rojo (69%). ^{1}H RMN (300 Hz, CDCl3) \delta 8,05 (s, 1H), 7,7 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,35(s, 1H), 7,0 (dd, J=9,0 Hz, 1,8 Hz, 1H), 4,4 (m, 2H), 1,9 (s, 3H), 1,5(s, 3H). EM(ES) m/z 273[M+H].
c) Ácido 7-amino-1-hidroxi-3-naftoico
El compuesto del ejemplo 9b) se puso en HCl 6N (70 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, el sólido se recogió y se lavó con acetato de etilo. El compuesto de título se obtuvo como un sólido claro (4,5 g, 64%). ^{1}H RMN (300 Hz, CDCl3) \delta 10,7 (br s, 1H), 8,08(s, 2H), 7,95(s, 1H), 7,45 (d, J=9,0 Hz, 2H).MS (ES) m/z 204 [M+H].
d) Diclorhidrato de 7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftoico
Una solución agitada de sulfonamida de p-bencenodiazonio, se preparó por adición de sulfanilamida (0,07 g, 0,4 mmoles) en HCl acuoso al 10% (2,5 ml) a nitrito sódico (0,07 g, 0,5 mmoles) en agua (0,5 ml) a 0ºC. Después de 15 min de permanecer a 0ºC, se añadió el ácido 7-amino-1-hidroxi-3-naftoico (0,07 g, 0,325 mmoles) en agua (1,0 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de la reacción se añadió a SnCl_{2} en HCl concentrado (2 ml) y se calentó a 95ºC durante 18 horas. La reacción se filtró dando el compuesto del título (0,04 g; 43%) como un sólido blanco EM(ES) m/z 219 [M+H].
e) 1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-hidroxi-4-pirrazolecarboxaldehído
Se trató una suspensión de 2-(3,4-dimetilfenil)-5-metil-2,4-dihidropirazol-3-ona (8,7 g, 43 mmoles) en DMF con oxicloruro de fósforo (4,82 ml, 52 mmoles) a 0ºC. Después de calentarlo a 90ºC durante dos horas, la mezcla se vertió en agua helada y se agitó durante 18 horas, el sólido resultante se filtró dando el compuesto del título como un sólido gris (7,83 g, 79%). MS (ES) m/z 231 [M+H].
f) clorhidrato ácido de 2-(3-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
A una solución agitada de 2-metoxi-3-fenilbenzaldehído (0,020 g, 0,07 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió ácido diclorhidrato 7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftoico (0,02 g, 0,07 mmoles) y bisulfito sodio (0,02 g) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo canela está expuesto a HPLC (ODS-A, gradiente 10-90% CH3CN/agua 0,1% TFA) proporcionando el compuesto del título (0,008 g, 20%) EM(ES) m/z 411 [M+H].
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 9, excepto la sustitución:
2-metoxi-3-(3',4'-dimetilfenil)benzaldehído
2-hidroxi-3-(3',4'-dimetilfenil)benzaldehído
1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-hidroxi-4-pirrazolecarboxaldehído
1-hidroxi-2-naftaldehído
2-hidroxi-2-naftaldehído
2-piridincarboxaldehído para 2-metoxi-3-fenilbenzaldehído se generaron los siguientes ejemplos:
Compuesto 93: trifluoroacetato del ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico, (0,004 g, 8%) EM(ES) m/z 439 [M+H].
Compuesto 94: trifluoroacetato del ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico, (0,005 g, 11%) EM(ES) m/z 425 [M+H].
Compuesto 95: trifluoroacetato del ácido 2-(1-[3,4-dimetilfenil]-3-metil-5-hidroxi-1H-pirrazol-4-il)-9-hidroxi-3H-naft[1,2-d]-imidazol-7-carboxílico (0,004 g, 13%) EM(ES) m/z 429 [M+H].
\newpage
Compuesto 96: trifluoroacetato del ácido 2-(1-hidroxi-2-maftalenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (0,003 g, 7%) EM(ES) 306 [M+H].
Compuesto 97: trifluoroacetato del ácido 2-(2-hidroxi-1-naftalenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico, (0,02 g, 10%). ^{1}H RMN (400 Hz, DMSO-d_{6}) \delta 8,15 (d, J=9,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,46 (m, 3H). EM(ES) m/z 306 [M+H].
Compuesto 98: trifluoroacetato de ácido 2-(2-piridinil)-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico, (0,005 g, 16%) EM(ES) m/z 306 [M+H].
Ejemplo 10 Preparación del clorhidrato ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (Compuesto 99) a) 3',4'-dimetilbifenil-4-carbaldehído
Se agitó una solución de 4-bromo-1,2-dimetilbenzeno (0,225 g, 1,67 mmoles), ácido 4-formilfenilbórico (0,25 g, 1,67 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2M (1,67 ml, 3,34 mmoles) y tetraquistrifenilfosfinopaladio(0) (0,025 g) en 1,4-dioxano (30 ml) y se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 h.
La mezcla de la reacción se enfrió y se suspendió entre acetato de etilo y el ácido clorhídrico acuoso 3M. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo además con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhídrido y se concentró bajo presión reducida dando el producto del título. (0,26 g, 74%). EM(ES) m/z 211 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 10a), excepto la sustitución, ácido 3-formilfenilbórico para ácido 4-formilfenilbórico y
4-terc-butilfenilbromuro
3,4-dimetilfenilbromuro para 4-bromo-1,2-dimetilbenceno, se generaron los siguientes compuestos:
4-terc-butilbifenil-3-carbaldehído, EM(ES) m/z 239 [M+H].
3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído, EM(ES) m/z 211 [M+H].
b) 3-(4-terc-butilbenciloxi)-benzaldehído
Se trató el 3-hidroxibenzaldehído (0,5 g, 4,1 mmoles) en DMF (5 ml) con carbonato potásico (0,56 g, 4,1 mmoles) y 4-terc-butilbencilbromuro (0,9 g, 4,1 mmoles). La solución se calentó a 90ºC durante 36 horas. Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vertió en agua y se extrajo con éter dietílico dos veces. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se pasó a través de una bujía de SiO_{2} con acetato de etilo al 5% en hexano (250 ml). El compuesto del título se obtuvo como un sólido (0,7 g, 64%). EM(ES) m/z 269 [M+H].
Se sigue el procedimiento del ejemplo 10b), excepto la sustitución de 3-trifluorometilbencilbromuro para 4-terc-butilbencilbromuro, se obtuvieron los siguientes compuestos:
3-(3-trifluorometilbenciloxi)benzaldehído, EM(ES) m/z 281 [M+H].
c) 3-(3,4-dimetilbenciloxi)benzaldehído
El polímero enlazado trifenilfosfina (2,1 g, 6 mmoles), DEAD (0,97 ml, 6 mmoles), 3,4-dimetilfenilmetanol (0,8 g, 6 mmoles), 3-hidroxibenzaldehído (0,5 g, 4 mmoles) en cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La resina se filtró y el filtrado se concentró bajo un aceite. El aceite en bruto se pasó a través de una bujía de SiO_{2} del 5% de acetato de etilo en hexano (250 ml). El compuesto del título se obtuvo como un sólido (0,24 g, 25%). EM(ES) m/s 241 [M+H].
d) Clorhidrato ácido del 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico
A una solución agitada de 3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído (0,030 g, 0,14 mmoles) de etanol (0,80 ml) se añadió diclorhidrato ácido 1,2-diamino-8-hidroxi-naftalen-6-sulfónico (0,33 g, 0,10 mmoles) y bisulfito de sodio (0,03 g) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante 18 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela se aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,035 g, 85%) EM(ES) m/s 443 [M-H].
\newpage
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 10, excepto la sustitución:
Bifenil-4-carbaldehído
3',4'-dimetilbifenil-4-carbaldehído
4'-terc-butilfenil-3-carbaldehído
3-(4-terc-butilbenciloxi)-benzaldehído
3-(3-trifluorometilbenciloxi)benzaldehído
3-(3,4-dimetilbenciloxi)-benzaldehído por 3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído, se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 100: clorhidrato de ácido 2-bifenil-4-il-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,024 g, 62%) EM(ES) 415 [M-H].
Compuesto 101: trifluoroacetato ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (0,003 g, 7%) EM(ES) m/z 445 [M+H].
Compuesto 102: trifluoroacetato del ácido 2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,001 g, 3%) EM(ES) m/z 473 [M+H].
Compuesto 103: clorhidrato de ácido 2-[3-(4-terc-butilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,020 g, 44%) EM(ES) m/z 501 [M-H].
Compuesto 104: clorhidrato del ácido 2-[3-(3-trifluorometilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-afto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,024 g, 51%) EM(ES) m/z 513 [M-H].
Compuesto 105: clorhidrato de ácido 2-[3-(3,4-dimetilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico, (0,018 g, 41%) EM(ES) m/z 473 [M-H].
Ejemplo 11 Preparación del clorhidrato de ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (compuesto 106)
A una solución agitada de 3,4-dimetilbifenil-3-carbaldehído (0,019 g, 0,09 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió diclorhidrato ácido 7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftoico (0,024 g, 0,08 mmoles) y bisulfito sódico (0,02 g) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo canela se somete a HPLC (ODS-A, gradiente 10-90% CH_{3}CN/agua 0,1% TFA) proporcionando el compuesto del título (0,015 g, 33%) EM(ES) m/z 409 [M+H].
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 11, excepto la sustitución:
3',4'-dimetilbifenil-4-carbaldehído
4'-terc-butilbifenil-3-carbaldehído,
3-fenoxibenzaldehído para 3,4-dimetilbifenil-3-carbaldehído, se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 107: trifluoroacetato ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico, (0,012 g, 28%) EM(ES) m/z 409 [M+H].
Compuesto 108: trifluoroacetato del ácido 2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico, (0,015 g, 33%) EM(ES) m/z 435 [M-H].
Compuesto 109: trifluoroacetato del ácido 9-hidroxi-2-(3-fenoxifenil)-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico,
(0,004 g, 12%) EM(ES) m/z 397 [M+H].
Ejemplo 12 Preparación del ácido 3-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilamino]-benzoico (compuesto 110)
Se suspendió clorhidrato del ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico (0,08 g, 0,18 mmoles) en 1 ml de tionil cloruro conteniendo una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida. La mezcla de la reacción se calentó a 60ºC durante 3 horas luego se concentró a sequedad dando el cloruro 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilo.
A una suspensión agitada de ácido 3-aminobenzoico (0,028 g, 0,2 mmoles) en THF (1 ml) se añadió cloruro 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilo (0,083 g, 0,18 mmoles) e hidróxido sódico (0,018 g, 0,4 mmoles) en agua (0,5 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se añadió clorhidrato 6N (2 ml) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a HPLC (ODS-A, gradiente 10-90% CH3CN/agua 0,1% TFA) proporcionar el compuesto del título (0,005 g, 4%) EM(ES) m/z 564[M+H].
Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 12, excepto la sustitución:
Ácido piperidina-3-carboxílico por ácido 3-aminobenzoico, se generó el siguiente compuesto:
Compuesto 111: ácido 1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-piperidina-3-carboxílico, (0,015 g, 8%) EM(ES) m/z 556 [M+H].
Ejemplo 13 Preparación del ácido (S)-1-[2-(3',4'-dimetil-bifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-pirrolidin-2-carboxílico: (Compuesto 112)
A una suspensión agitada de éster terc-butílico del ácido (S)-pirrolidina-2-carboxílico (0,036 g, 0,21 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió cloruro 2-(3',4'-dimetilfbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilo (0,064 g, 0,14 mmoles) y trietilamina (0,022 g, 0,21 mmoles). Después de agitar durante 15 horas, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida dando éster terc-butílico del ácido (S)-1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico. El producto en bruto se trató con ácido trifluoroacético al 90% (2 ml). Después se agitó durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida, luego se sometió a HPLC (ODS-A, gradiente 10-90% CH\cdotCN/agua 0,1%TFA) proporcionando el compuesto del título (0,006 g, 8%) EM(ES) m/z 542 [M+H].
Ejemplo 14 Preparación del ácido ({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanol}-amino)- acético: (compuesto 113)
A una solución agitada de ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (0,1 g, 0,25 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió éster terc butílico de glicerina (0,046 g, 0,27 mmoles), trietil amina (0,058 g, 0,75 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,035 g, 0,26 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,05 g, 0,26 mmoles). Después de agitar durante 15 horas, la mezcla de la reacción se concentró bajo presión reducida a sequedad. El residuo se trató con ácido trifluoroacético al 90% (1 ml). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró bajo presión reducida, luego se sometió a HPLC (ODS-A, gradiente 10-90% CH3CN/agua 0,1% TFA) proporcionando el compuesto del título (0,020 g, 18%) EM(ES) m/z 466 [M+H].
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Siguiendo el mismo procedimiento del ejemplo 13, excepto la sustitución:
Éster terc-butílico de L-alanina
Éster terc-butílico de sarcosina
Éster terc-butílico de L-prolina por éster terc-butílico de glicina, se generaron los siguientes compuestos:
Compuesto 114: ácido (S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]metanoil}-amino)-propionico (0,025 g, 21%) EM(ES) m/z 480 [M+H].
Compuesto 115: ácido ({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]metanoil}-metil-
amino)-acético (0,015 g, 13%) EM(ES) m/z 480 [M+H].
Compuesto 116: ácido (S)-1-{1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]metanoil}-pirrolidina-2-carboxílico (0,016 g, 22%) EM(ES) m/z 506 [M+H].
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Ejemplo 15 Preparación del ácido (S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-ami- no)-3-fenilpropiónico: (compuesto 117)
Al ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (0,05 g, 0,1 mmoles) en DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente se añadió clorhidrato éster terc-butílico de fenilalanina (0,1 mmoles). Se añadió una solución cóctel de clorhidrato de 1-etil-3(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,021 g, 0,11 mmoles), trietilamina (0,3 mmoles) en DMF (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió 1 ml de agua a la mezcla de reacción resultante en la formación de un precipitado canela, la mezcla se filtró y se llevó a sequedad. La masa sólida se transfirió en vial y se disolvió en ácido trifluoroacético al 90% (1 ml). Las soluciones se agitaron durante 6 horas luego se concentró bajo presión reducido. Los residuos se pusieron en DMSO y se sometió a purificación HPLC Wilson. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (0,006 g, 10%). EM(ES) m/z 556 [M+H].
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 15, excepto la sustitución
H-Tyr-OtBu HCl
H-lle-OtBu HCl
H-Leu-OtBu HCl
H-Asp(OtBu)-OtBu HCl
H-Val-OtBu HCl
H-Trp-OtBu HCl
H-PhG-OtBu HCl para clorhidrato del éster terc-butílico de fenilalanina, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto 118: ácido (S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-(4-hidroxifenil)-propionico. EM(ES) m/z 572 [M+H].
Compuesto 119: ácido (S)-2-({1-(2-(3',4-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-metilpentanoico. EM(ES) m/z 522 [M+H].
Compuesto 120: ácido (S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-4-metilpentanoíco. EM(ES) m/z 522 [M+H].
Compuesto 121: ácido (S)-2-({1-[2-(3',4-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-succínico EM(ES) m/z 524 [M+H].
Compuesto 122: ácido (S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-2-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-metilbutírico. EM(ES) m/z 508 [M+H].
Compuesto 123: ácido (S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico. EM(ES) m/z 595 [M+H].
Compuesto 124: ácido (S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino-2-fenilacético. EM(ES) m/z 542 [M+H].
Ejemplo 16 Preparación del ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil]-amino)-3-fenilpropionico (Compuesto 125)
Se añadió al ácido 2-(4'-terc-butilfenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (0,047 g, 0,1 mmoles) en dimetilformamida (0,5 ml) a temperatura ambiente clorhidrato del éster terc-butílico de fenilalanina (0,11 mmoles). Se añadió una solución cóctel de clorhidrato 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,021 g, 0,11 mmoles), trietilamina (0,3 mmoles) en DMF (0,5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió 1 ml de agua a la mezcla de la reacción en la formación del precipitado canela, la mezcla se filtró y se llevó a sequedad. La masa del sólido se transfirió en un vial y se disolvió en 1 ml de ácido trifluoroacético a 90%. Las soluciones se agitaron durante 6 horas luego se concentró bajo presión reducida. Los residuos se pusieron en DMSO y se sometieron a la purificación HPLC Wilson. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (0,016 g, 28%). EM(ES) m/z 584 [M+H].
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Siguiendo el procedimiento del ejemplo 16, excepto la sustitución
H-Tyr-OtBu HCl
H-lle-OtBu HCl
H-Leu-OtBu HCl
H-Asp(OtBu)-OtBu HCl
H-Val-OtBu HCl
H-Trp-OtBu HCl
H-PhG-OtBu HCl
H-Glu(OTB U)-OTBU
Éster terc-butílico del ácido 3-aminopropiónico para clorhidrato del éster terc-butílico de fenilalanina, se prepararon los siguientes compuestos:
Compuesto 126: ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-(4-hidroxifenil)-propiónico. EM(ES) m/z 600 [H+H].
Compuesto 127: ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-metilpentanoíco. EM(ES) m/z 550 [M+H].
Compuesto 128: ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-4-metilpentanoíco. EM(ES) m/z 550[M+H].
Compuesto 129: ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-succínico. EM(ES) m/z 552 [M+H].
Compuesto 130: ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-metilbutírico. EM(ES) m/z 536 [M+H].
Compuesto 131: ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-3-(1H-indol-3-il)-propiónico. EM(ES) m/z 623 [M+H].
Compuesto 132: ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilfenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-
amino)-2-fenilacético. EM(ES) m/z 570 [M+H].
Compuesto 133: ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butibifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-pentanedioíco. EM(ES) m/z 566 [M+H].
Compuesto 134: ácido 3-({1-[2-(4'-tercbutilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-ami-
no)-propiónico, EM(ES) m/Z 508 [M+H].
Ejemplo 17 Preparación del ácido del (S)-2-({1-[2-(3,4-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-pentanedioíco (compuesto 135)
Se sigue el procedimiento del ejemplo 16, excepto la sustitución del ácido 2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico para ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico y se sustituye H-Glu(OTBU)-OTBU para clorhidrato del éster tercbutílico fenilalanina, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,019 g, 35%) EM(ES) m/z 538 [M+H].
Ejemplo 18 Ácido 2-[6-(4-terc-butifenil)-piridin-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 136) a) [6-(4-terc-butilfenil)-piridin-2-il]-metanol
Se agitó una solución de ácido 6-bromopiridina-2-carboxílico (1,0 g, 5,0 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2M (5,0 ml, 10,0 mmoles) y tetraquistrifenilfosfinopaladio(0) (0,075 g) en 1,4-dioxano (30 ml) y se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 horas.
La mezcla de la reacción se enfrió y suspendió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3M (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo además con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} anhídrido y se concentró bajo presión reducida dando el producto bruto.
Al producto bruto anterior (1,3 g, 5 mmoles) en THF (20 ml) se añadió lentamente tetrahidrofurano de borano (20 ml, 20,0 mmols) a 0ºC y se continuó la agitación durante media hora a 0ºC, luego 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se puso con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (3 veces). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a sequedad. El sólido bruto se purificó además a través de una columna de cromatografía en SiO_{2} (acetato de etilo/hexano=1:4) dando el compuesto del título (0,65 g, 50%). EM(ES) m/z 242 [M+H].
b) ácido 2-[6-(4-terc-butilfenil)-piridin-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se añadió una solución de dimetil sulfóxido (0,47 ml, 6,2 mmoles) en cloruro de metileno a una solución de cloruro de oxalilo (0,2 ml, 3,1 mmoles) en 20 ml cloruro de metileno a -78ºC. Después se agitó durante 5 minutos, luego se añadió trietilamina (1,76 ml, 12,45 mmoles). Mientras se calentaba a temperatura ambiente, se agitó continuamente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se lavó con agua (3 veces), los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida dando el producto bruto.
A una solución del producto anterior (0,054 g, 0,2 mmoles) en EtOH (2 ml) se añadió clorhidrato de diclorhidrato de ácido 7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftoico (0,058 g, 0,20 mmoles) y bisulfito sódico (0,04 g) en agua (0,40 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Los residuos se pusieron DMSO y se sometió a purificación HPLC Wilson. El compuesto del título se obtuvo como un sólido (0,004 g, 4%). EM(ES) m/z 438 [M+H].
Ejemplo 19 Ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 137) a) 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído
Se agitó una solucion de 5-bromofurano-2-carbaldehído (0,23 g, 1,33 mmoles), ácido 3,4-dimetilfenilbórico (0,2 g, 1,33 mmoles), carbonato de sodio acuoso 2 M (1,33 ml, 2,66 mmoles) y tetraquistrifenilfosfinopaladio (0) (0,025 g) en 1,4-dioxano (30 ml) y se calentó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 24 h.
La mezcla de la reacción se enfrió y se suspendió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 3M (30 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo además con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentró bajo presión reducida dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,6 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 (d, J=4 Hz, 1H), 7,62 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,3 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J=4 Hz, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
b) ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
A una solución de 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído (0,03 g, 0,15 mmoles) en EtOH (0,80 ml) se añadió clorhidrato de ácido 7,8-diamino-1-hidroxi-3-naftoico (0,029 g, 0,10 mmoles) y bisulfito sódico (30 mg) en agua (0,20 ml). La solución se calentó a 60ºC y se agitó durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, el precipitado canela se aisló por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo proporcionando el compuesto del título (0,007 g, 15%) EM(ES) m/z 399 [M-H].
Ejemplo 20 Ácido 2-[4-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 138)
Se sigue el procedimiento del experimento 19a), excepto la sustitución del 4-bromofuran-2-carbaldehído para 5-bromofuran-2-carbaldehído, se obtuvo el producto bruto. Se siguió el procedimiento del experimento 19 b), excepto la sustitución del producto bruto anterior para 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido amarillo. (0,03 g, 56%). MS (ES) m/z 399 [M+H].
Ejemplo 21 Ácido 9-hidroxi-2-[5-(3-isopropilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 139) a) 5-(3-isopropilfenil)-furan-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del Ejemplo 19a), excepto sustitución ácido 3-isopropilfenil bórico para ácido 3,4-dimetilfenil, se preparó el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,65 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,38 ( t, J=7,7 Hz, 1H), 7,32(d, J=3,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=6,2 Hz, 1H), 6,8 (d, J=3,8 Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
b) ácido 9-hidroxi-2-[5-(3-isopropilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución 5-(3-isopropilfenil)-furan-2-carbaldehído para 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,03 g, 66%). EM(ES) m/z 413 [M+H].
Ejemplo 22 Ácido 9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 140) a) 4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución del ácido 4-terc-butilfenil bórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico y 4-bromofurano-2-carbaldehído por 5-bromofuran-2-carbaldehído, se preparó el compuesto del título (0,022 g, 2,5%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,69 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (s, 4H), 1,32 (s, 9H).
b) ácido 9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución 4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-carbaldehído por 5-(3,4-dimetifenil)-furan-2-carbaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo. (0,036 g, 84%). EM(ES) m/z 427 [M+H].
Ejemplo 23 Ácido 9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 141) a) 5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución del ácido 4-terc-butilfenil bórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico, se preparó el compuesto del título (0,05 g, 8,5%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,62 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,0 Hz, 1H), 1,32 (s, 9H).
b) ácido 9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butifenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19 b), excepto la sustitución del 5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 83%). EM(ES) m/z 427 [m+H].
Ejemplo 24 Ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 142) a) 5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución del 5-bromotiofen-2-carbaldehído por 5-bromo-furan-2-carbaldehído, se preparó el compuesto del título (0,35 g, 81%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,87 (s, 1H), 7,72 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
b) ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hisroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución del 5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído y se preparó el compuesto del título como un sólido amarillo (0,035 g, 83%). EM(ES) m/z 427 [M+H].
Ejemplo 25 Ácido 2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 143) a) 4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución 4-bromotiofen-2-carbaldehído por 5-bromo-furan-2-carbaldehído, se preparó el compuesto del título (0,24 g, 55%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,87 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,8(s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,30 (s, 3H).
b) ácido 2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución del 4-(3,4-dimetilfenil)tiofen-2-carbaldehído por 5-bromo-furan-2-carbaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido (0,04 g, 89%). EM(ES) m/z 415 [M+H].
Ejemplo 26 Ácido 2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (compuesto 144) a) 4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución 4-bromotiofen-2-carbaldehído por 5-bromo-furan-2-carbaldehído y ácido 4-terc-butilfenilbórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico, se preparó el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,95 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 7,45 (s, 2H), 1,34 (s, 9H).
b) ácido 2-[4-(4-terc-butifenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución del 4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido (0,035 g, 79%). EM(ES) m/z 443 [M+H].
Ejemplo 27 Ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 145) a) 5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución del 5-bromotiofen-2-carbaldehído por 5-bromo-furan-2-carbaldehído y ácido 4-terc-butilfenilbórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico, se preparó el compuesto de título. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 9,85 (s, 1H), 7,72 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J=5,0, 1H), 1,31 (s, 9H).
b) ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución del 5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,04 g, 90%). EM(ES) m/z 443 [M+H].
Ejemplo 28 Ácido 2-[5-(3,4-diclorofenil)furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 146) a) 2-bromo-5-(1,1-dimetoximetil)furano
Una solución de 5-bromo-2-furaldehído (5,0 g, 0,028 mmoles), trimetilortoformato (3,9 g, 0,036 mmoles) y piridino-p-toluensulfato (0,01 g) en 20 ml de metanol se calentó a reflujo bajo argón durante 18 horas. La solución se concentró dejando un aceite amarillo pálido.
El aceite se diluyó con acetato de etilo y se pasó a través de alumina básica que se volvió a lavar con acetato de etilo. La porción orgánica se concentró bajo presión reducida dando aceite amarillo pálido (6,0 g, 97%).^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 6,38 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J=3,2 Hz, 1H), 3,3 (s, 6H).
b) 2-tri-n-butilestanilo-5-(1,1-dimetoximetil)furano
Se disolvió 2-bromo-5-(1,1-dimetoximetil)furano (3 g, 0,013 moles) en 35 ml de THF se enfrió a -78ºC y luego se añadió lentamente n-butilitio 1,6 M en hexano (0,96 g, 0,015 moles). Después de agitar a -78ºC durante 10 minutos, se añadió cloruro de tributilestaño (4,42 g, 0,013 moles) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se calentó con metanol y se lavó con agua. Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron bajo presión reducida dando el compuesto del título como un aceite amarillo (5,95 g, 99%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 6,5 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,4 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,32 (s, 6H), 1,6 (m, 6H), 1,35 (m, 6H), 1,15 (m, 6H), 0,9 (m, 9H).
c) 2-(3,4-diclorofenil)-5-(1,1-dimetiloximetil)furano
A una solución de 2-tri-n-butilestanil-5-(1,1-dimetoximetil)furano (5,85 g, 0,013 moles) y 1-bromo-3,4-diclorobenceno (2,56 g, 0,011 moles) en 25 ml THF destilado se añadió cloruro de bis trifenilfosfina de paladio (II) (0,56 mmoles) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a un aceite oscuro. El aceite oscuro además se purificó a través de una columna de cromatografía en SiO_{2} (hexano:EtOAc=9:1) dando el compuesto del título como un aceite amarillo pálido. (2,16 g, 68%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl3) \delta 7,8 (s, 1H), 7,5 (dd, J=1,9 Hz, 8,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,5 (d, J=3,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,4 (s, 6H).
d) 5-(3,4-diclorofenil)furan-2-carbaldehído
Se añadió 2-(3,4-diclorofenil)-5-(1,1-dimetoximetil)furano (2,15 g, 7,5 mmoles) en 35 ml de acetona se añadió piridino-p-toluensulfonato y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después se concentró bajo presión reducida, la mezcla se puso con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera. Las orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} filtrado y se concentraron dando el compuesto del título como un sólido amarillo (1,56 g, 92%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,7 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,3 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J=3,2 Hz, 1H). EM(ES) m/z 241 [M+H].
e) ácido 2-[5-(3,4-diclorofenil)furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución del 5-(3,4-diclorofenil)furan-2-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido amarillo. (0,06 g, 91%). EM(ES) m/z 439 [M+H].
Ejemplo 29 Ácido 2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 147) a) 2-benzo[b]tiofen-2-il-5-(1,1-dimetil)-furano
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución del 2-bromo-5-(1,1-dimetoxifenil)furano por 5-bromofuran-2-carbaldehído y ácido tionaften-2-bórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido amarillo (2,16 g, 52%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,8 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 6,6 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,5 (d, J=3,1 Hz, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,4 (s, 6H).
b) 5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 28d), excepto la sustitución del 2-benzo[b]tiofen-2-il-5-(1,1-dimetoximetil)furano por 2-(3,4-diclorofenil)-5-(1,1-dimetoxifenilmetil)furano, se preparó el compuesto del título como un sólido (1,65 g, 92%). EM(ES) m/z 229 [M+H].
c) ácido 2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución 5 -benzo[b]tiofen-2-il-furano-2-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, se preparó el compuesto del título como un sólido. (0,06 g, 91%). EM(ES) m/z 427 [M+H].
Ejemplo 30 Ácido 2-[4'-terc-butil-6-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 148) a) 4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución 1-bromo-4-terc-butilbenceno por 5-bromofuran-2-carbaldehído y ácido 5-formil-2-metoxifenilbórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 269 [M+H].
b) ácido 2-[4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución 4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,011 g, 12%) EM(ES) m/z 467 [M+H].
Ejemplo 31 Ácido 2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 149) a) 6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto en la sustitución del 3-bromo-4-fluorobenzaldehído por 5-bromofuran-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido EM(ES) m/z 229 [M+H].
b) ácido 2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución del 6-fluoro-3',4'dimetilbifenil-3-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilbifenil)-furan-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido. (0,004 g, 5%). EM(ES) m/z 427 [M+H].
Ejemplo 32 Ácido 2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 150) a) 4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución 5-bromo-2-fluorobenzaldehído por 5-bromofuran-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 10,3 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,5 Hz, 1H).
b) ácido 2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución 4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilbifenil)-furan-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,006 g, 6%). EM(ES) m/z 427 [M+H].
Ejemplo 33 Ácido 2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 151) a) 4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución del 5-bromo-2-fluorobenzaldehído por 5-bromofuran-2-carbaldehído y ácido 4-terc-butilfenil bórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,2 (s, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,65 (d, J=5,0 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H) 7,55 (d, J=5,0 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H).
b) ácido 2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carbaxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución del 4'-terc-butil-4-flurobifenil-3-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido. (0,002 g, 3%). EM(ES) m/z 455 [M+H].
Ejemplo 34 Ácido 2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 152) a) 4'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución del 5-bromo-2-fluorobenzaldehído por 5-bromofuran-2-carbaldehído y ácido 4-terc-butilfenil bórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido EM(ES) m/z 251 [M+H].
b) ácido 2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución del 4'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,0016 g, 22%). EM(ES) m/z 449 [M+H].
Ejemplo 35 Ácido 2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto [1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 153) a) 4'-terc-butil-6-fluorobifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19a), excepto la sustitución del 3-bromo-4-fluorobenzaldehído por 5-bromofuran-2-carbaldehído y ácido 4-terc-butilfenil bórico por ácido 3,4-dimetilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido EM(ES) m/z 257 [M+H], 513 [2M +H].
b) Ácido 2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 19b), excepto la sustitución del 4'-terc-butil-6-fluorobifenil-3-carbaldehído por 5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-carbaldehído, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,039 g, 86%). EM(ES) m/z 455 [M+H].
Ejemplo 36 Ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil-piridin-3-il-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (compuesto 154) a) 5-(4-butilfenil)-piridina-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución del 5-bromopiridina-3-carbaldehído por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 4-terc-butilfenilbórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 240 [M+H].
b) ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-piridin-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c), excepto la sustitución del 5-(4-butilfenil)-piridina-3-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftaleno-2-carboxílico por clorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftaleno sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,025 g, 57%). EM(ES) m/z 438 [M+H].
Ejemplo 37 Ácido 2-[(2-fluoro-4-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 155) a) 2'-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución 4-trifluorometil-2-fluorobromobenzeno por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 3-formilfenilbórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 269 [M+H].
b) ácido 2-[(2-fluoro-4-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxilíco
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución de 2'-fluoro-3'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metil fenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftaleno-2-carboxílico por clorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftaleno sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,035 g, 57%). EM(ES) m/z 467 [M+H].
Ejemplo 38 Ácido 2-[(2,5-difluoro-4-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 156) a) 2',5'-difluoro-3'trifluorometilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución del 4-trifluorometil-2,5-difluorobromobenceno por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 3-formilfenilbórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 287 [M+H].
b) ácido 2-[(2,5-difluoro-4-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución del 2',5'-difluoro-3'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por clorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftaleno sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,035 g, 67%) EM(ES) m/485 [M+H].
Ejemplo 39 Ácido 2-[(4-fluoro-4'-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 157) a) 4-fluoro-4'-triflurometilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución de 3-bromo-4fluorobenzaldehído por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 4-trofluorometilbencenobórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 269 [M+H].
b) ácido 2[(4-fluoro-4'-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución 4-fluoro-4'-trifluorometilbifenil-3-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftaleno-2-carboxílico por diclorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,042 g, 90%). EM(ES) m/z 467 [M+H].
Ejemplo 40 Ácido 2-[5-(4-trifluorometilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 158) a) 5-(4-trifluorometilfenil)-furan-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución del 5-bromofurano-2-carbaldehído por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido trifluoro metilfenil bórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 227 [M+H].
b) ácido 2-[5-(4-trifluorometilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución 5-(4-trifluorometilfenil)-furan-2-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftaleno-2-carboxílico por diclorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,044 g, 94%). EM(ES) m/z 439 [M+H].
Ejemplo 41 Ácido 2-[4-(4-trifluorometilfenil-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 159) a) 4-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución del 4-bromotiofen-2-carbaldehído por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido trifluorometilfenil bórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido EM(ES) m/z 257 [M+H].
b) ácido 2-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución 4-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil) benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por ácido diclorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,041 g, 84%). EM(ES) m/z 455 [M+H].
Ejemplo 42 Ácido 2-(4'-etilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 160) a) 4'-etilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución del 4-etil-bromobenceno por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 3-formilbenceno bórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido EM(ES) m/z 211 [M+H].
b) ácido 2-(4'-etilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución del 4'-etilbifenil-3-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por diclorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,046 g, 99%). EM(ES) m/z 409 [M+H].
Ejemplo 43 Ácido 2-(4'-propilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 161) a) 4'-propilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el ejemplo 1a) excepto la sustitución del 4-propil-bromobenceno por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 3-formilbórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 225 [M+H].
b) ácido 2-(4'-propilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución del 4'-propilbifenil-3-carbaldehído por 2-metoxi-3(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por diclorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,015 g, 99%). EM(ES) m/z 423 [M+H].
Ejemplo 44 Ácido 2-(4'-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 162) a) 4'-butilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución del 4-butil-bromobenceno por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 3-formilbenceno bórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 239 [M+H].
b) ácido 2-(4'-butilfenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución 4'-butilbifenil-3-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por diclorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido(0,048 g, 99%). EM(ES) m/z 437 [M+H].
Ejemplo 45 Ácido 2-(4'-carboxi-3'-metilfenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico a) ácido 3'-formil-3-metilbifenil-4-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución del ácido 4-bromo-2-metilbenzoico por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 3-formilbenceno bórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 241 [M+H].
b) ácido 2-(4'-carboxi-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución del ácido 3'-formil-3-metilbifenil-4-carboxílico por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por diclorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,060 g, 99%). EM(ES) m/z 439 [M+H].
Ejemplo 46 Ácido 2-(4'-ciano-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto) a) 3'-formil-3-metilbifenil-4-carbonitrilo
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución del 4-ciano-3-metilbromobenceno por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 3-formilbenceno bórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 222 [M+H].
b) ácido 2-(4'-ciano-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución 3'-formil-3-metilbifenil-4-carbonitrilo por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por diclorhidrato ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,065 g, 99%).EM(ES) m/z 420 [M+H].
Ejemplo 47 Ácido 2-(4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 165) a) 4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución de 3-bromobenzaldehído por 4-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 4-fluoro-3-metilbenceno bórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido. EM(ES) m/z 215 [M+H].
b) ácido 2-(4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución del 4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por diclorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,057 g, 99%). EM(ES) m/z 413 [M+H].
Ejemplo 48 Ácido 2-[1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-4-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 166) a) 1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol
A la mezcla de ácido 4-terc butil benceno bórico (0,1 g, 0,56 mmoles), pirazol (0,02 g, 0,28 mmoles), acetato cúprico anhídrido (0,1 g, 0,56 mmoles) y piridina en cloruro de metileno (10 ml), se añadió un tamiz molecular de 4\ring{A} en polvo (0,15 g). La reacción se agitó bajo un procedimiento reducido a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 7,9 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=6,8 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 1,3 (s, 9H),. EM(ES) m/z 201 [M+H].
b) 1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
Se añadió oxicloruro de fósforo (0,075 ml, 0,5 mmoles) por goteo lentamente a una solución agitada de dimetilformamida destilada reciente (0,075 ml, 1,0 mmoles) que contenía 1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol (0,1 g, 0,5 mmoles) a 90-100ºC. Después de adición completa, la mezcla de reacción se agita durante otras 4 horas bajo las mismas condiciones. La mezcla de la reacción se enfrió y se añadió agua helada. Se ajustó el pH a 4 con una solución de hidróxido sódico diluido y luego se extrajo con etanol. La solución orgánica se lavó con ácido clorhídrico (1N), con una solución diluida de bicarbonato de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice dando el compuesto del título como un sólido (0,035 g, 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 9,9 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H). EM(ES) m/z 229 [M+H].
c) ácido 2-[1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-4-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución 1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-4-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por diclorhidrato de ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,030 g, 70%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 10,9 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 8,53 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,89 (m, 4H), 7,82 (d, J=6,8 Hz), 1,38 (s, 9H). EM(ES) m/z 427 [M+H].
Ejemplo 49 Ácido 2-(3',4'-difluorobifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 167) a) 3',4'-difluorobifenil-3-carbaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución 3-bromobenzaldehído por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 3,4-difluorofenil bórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,305 g, 44%). EM(ES) m/z 219 [M+H].
b) ácido 2-(3',4'-difluorobifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución 3',4'-difluorobifenil-3-carbaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por diclorhidrato ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,038 g, 91%). EM(ES) m/z 417 [M+H].
Ejemplo 50 Ácido 2-[3-(9H-fluoren-2-il)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico (Compuesto 168) a) 3-(9H-fluoren-2-il)-benzaldehído
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1a) excepto la sustitución 2-bromo-9H-fluoreno por 3-bromo-2-metoxibenzaldehído y ácido 3-formilfenilbórico por ácido 2-metilfenilbórico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,475 g, 53%). EM(ES) m/z 271 [M+H].
b) ácido 2-]3-(9H-fluoren-2-il)-fenil]-9-hisroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico
Se sigue el procedimiento del ejemplo 1c) excepto la sustitución 3-(9H-fluoren-2-il)-benzaldehído por 2-metoxi-3-(2'-metilfenil)benzaldehído y ácido 5,6-diamino-4-hidroxinaftalen-2-carboxílico por diclorhidrato ácido 3,4-diamino-5-hidroxi-1-naftalen sulfónico, el compuesto del título se preparó como un sólido (0,004 g, 8%). EM(ES) m/z 469 [M+H].
Ejemplo 51 Composición de la cápsula
Una forma de dosificación oral para administrar un agonista recientemente inventado del receptor TPO se produce por clasificación de dos piezas estándar de cápsula de gelatina dura con los ingredientes en las proporciones mostrada en la Tabla I, de abajo.
TABLA I
Ingredientes Cantidades
Clorhidrato Ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]Imidazol-5-sulfónico 25 mg
(Compuesto 1)
Lactosa 55 mg
Talco 16 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Ejemplo 52 Composición parental inyectable
Una forma inyectable para administrar un agonista recientemente inventado del receptor TPO se produce por agitación del 1,5% en peso del clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico (Compuesto 2) en 10% en volumen de propilenglicol en agua.
Ejemplo 53 Composición del comprimido
La sacarosa, el dihidrato de sulfato de calcio y un agonista inventado ahora del receptor TPO, tal como se muestra en la Tabla II a continuación, son mezcladas y granuladas en las proporciones mostradas con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos húmedos se taparon, secaron, mezclaron con el almidón, talco y ácido esteárico, tapados y comprimidos en un comprimido.
TABLA II
Ingredientes Cantidades
Clorhidrato de ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-
sulfónico (compuesto 3) 20 mg
Dihidrato de sulfato de calcio 30 mg
Sacarosa 4 mg
Almidón 2 mg
Talco 1 mg
Ácido esteárico 0,5 mg
Entre los compuestos preferidos de la invención presente están los siguientes.
Clorhidrato de ácido 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato de ácido 2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico; y
Clorhidrato de ácido 2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico.
Entre los compuestos más preferidos de la presente invención son los siguientes.
Trifluoroacetato de ácido 2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato de ácido 2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico; y
Ácido 2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico.
Mientras las realizaciones preferidas de la invención se ilustran mediante lo anterior, se entiende que la invención no se limita a las instrucciones precisas aquí descritas y que lo correcto a todas las modificaciones próximas ser reservan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

1. Un medicamento para el uso en terapia, fabricado usando y comprendiendo un compuesto que tiene la siguiente fórmula (II):
7
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} están cada uno independientemente seleccionados del grupo constituido por: ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6} y halógeno:
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12} y alquilo sustituido:
m es 0-3; y
AR es C_{3}-C_{14} aromático cíclico o policiclico, opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos, con la condición de que cuando C es 3 el anillo aromático contiene al menos dos heteroátomos y cuando C es 4 el anillo aromático contiene al menos un heteroátomo y opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, sustituido, ariloxi, -NR^{11}R^{11}, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, amino, nitro, ciano y halógeno,
donde R^{11} se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido;
y en el que el termino "alquilo" y derivados del mismo, significa una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, que a menos que se haya definido de otra manera tiene C_{1}-C_{12} átomos de carbono;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un medicamento según se reivindica en la reivindicación 1, en el que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} están cada uno independientemente seleccionados de: ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcoxi C_{1-3}, alquilo C_{1-3} y halógeno:
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido:
m es 0; y
AR se selecciona de nafataleno, fenilo, piridina y pirazol, y está opcionalmente sustituido con desde uno a tres sustituyentes seleccionado del grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12}, sustituido, hidroxilo, amino, -NR^{11}R^{11}, alcoxilo y halógeno,
donde R^{11} se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo C_{1}-C_{12}, alquilo sustituido, cicloalquilo sustituido y arilo C_{1}-C_{12} sustituido.
3. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (IIA):
8
en la que
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} están cada uno independientemente seleccionados de: ácido carboxílico, ácido sulfónico, hidrógeno, alcoxi C_{1-3}, alquilo C_{1-3} y halógeno:
R^{6} es hidrógeno;
R^{7} se selecciona de: hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido:
m es 0; y
AR se selecciona de naftaleno, fenilo, piridina y pirazol, y está opcionalmente sustituido con desde uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo, alquilo sustituido, arilo C_{1}-C_{12}, arilo C_{1}-C_{12}, sustituido, hidróxilo, alcoxilo y halógeno;
Y en el que por el término "alquilo" y en derivados del mismo, significa una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado, la cual a menos que se haya definido de otra manera tiene C_{1}-C_{12} átomos de carbono;
y sales, hidratos, solvatos y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
4. Un compuesto o medicamento según se reivindica en la reivindicación 1, 2 o 3, en el que:
por el termino "alquilo" y en derivados del mismo, significa -CH_{3}, -CH_{2}-CH_{3},-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{3}, -(CH_{2})_{3}-CH_{3}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, o CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{3};
"cicloalquilo" significa ciclohexilo o ciclopentilo;
"cicloalquilo sustituido" significa 4-hidroxi-ciclohexilo, 2-etilciclohexilo, 4-metoxiciclohexilo de propilo, 4-metoxiciclohexilo o 4-carboxicilohexilo; y
"ariloxi" significa fenoxi, 4-fluorofeniloxi o bifeniloxi.
5. Un compuesto o medicamento según lo reivindicado en la reivindicaciones 1, 2, 3, o 4, en el que por el termino "sustituido" significa que el resto de sujeto químico tiene un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: hidroxialquilo, alcoxi, aciloxi, alquilo, amino, N-acilamino, hidroxilo, -(CH_{2})_{g}C(O)OR^{6}, -S(O)_{n}R^{7}, nitro, ciano, halogeno y trifluorometil, donde g es 0, R^{6} es hidrógeno o alquilo, n es 0-2 y R^{7} es hidrógeno o alquilo.
6. Un compuesto seleccionado de:
Clorhidrato ácido de 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3', 4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-fenil-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-fenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[2'-metilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-metilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-metoxifenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-trifluorometilfenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-clorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[1'-naftalenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-clorofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-fenil]-2-metoxifenil-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-trifluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-trifluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(3-fenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[1'-dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-5-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[2'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-metilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-hidroxifenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-fluorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[4'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[1'-Dibenzofuranil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2(4-[1'-naftalenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-clorofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-[3'-nitrofenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido de 2-(4-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico
Clorhidrato ácido de 2-(3-fenil-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido de 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-metoxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido de 2-(3-[3',4'-dimetilfenil]-2-hidroxifenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido 2-(1-[3,4-dimetilfenil]-3-metil-5-hidroxi-1H-pirrazol-4-il)-9-hidroxi-3H-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido 2-(1-hidroxi-2-naftalenil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato 2-(2-piridinil)-9-hidroxi-naft[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Clorhidrato ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido2-bifenil-4-il-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Trifluoroacetato ácido 2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido 2-[3-(4-terc-butilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidizol-7-sulfónico;
Clorhidrato ácido 2-[3-(3-trifluorometilbenciloxi)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato 2-[3-(3,4-dimetilbenciloxi)-fenil]-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfónico;
Clorhidrato 2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido 2-(3',4'-dimetilbifenil-4-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido 2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Trifluoroacetato ácido 9-hidroxi-2-(3-fenoxifenil)-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 3-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonilamino]-benzoico;
Ácido 1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil-piperidin-3-carboxílico;
Ácido (S)-1-[2-(3',4'-dimetil-bifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-sulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido ({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-acético;
Ácido (S)-2-({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]metanoil}-amino)-propionico;
Ácido ({1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-3-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-metilamino)-acético;
Ácido (S)-1-{1-[2-(3',4'-dimetilbifenil-2-il)-9-hidroxil-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-pirrolidina-2-carboxílico;
Ácido (S)-2-({1-[2-(4'-terc-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-il]-metanoil}-amino)-pentanodioico;
Ácido 2-[6-(4-terc-butilfenil)-piridin-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-diclorofenil)furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(3,4-dimetilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-Hidroxi-2-[5-(3-isopropilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2-[4-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 9-hidroxi-2-[5-(4-terc-butilfenil)-furan-2-il]-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(3,4-dimetilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(3,4-diclorofenil)fruan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-benzo[b]tiofen-2-il-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-6-metoxibifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[6-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-fluoro-3',4'-dimetilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-4-fluorobifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-trifluorometilbifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4'-terc-butil-6-fluoro-bifenil-3-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(4-terc-butilfenil)-piridin-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílixo;
Ácido 2-[(2-fluoro-4-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[(2,5-difluoro-4-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[(4-fluoro-4'-trifluorometilbifenil)-3-il]-9-hidroxi-1H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[5-(4-trifluorometilfenil)-furan-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[4-(4-trifluorometilfenil)-tiofen-2-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-etilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-propilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-butilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-carboxi-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-ciano-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(4'-fluoro-3'-metilbifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-[1-(4-terc-butilfenil)-1H-pirazol-4-il]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico;
Ácido 2-(3',4'-difluorobifenil-3-il)-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico; y
Ácido 2-[3-(9H-fluoren-2-il)-fenil]-9-hidroxi-3H-nafto[1,2-d]imidazol-7-carboxílico; y
sales, hidratos, solvatos y ésteres del mismo farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de trobocitopenia que comprende un compuesto tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Una composición farmacéutica para uso en la administración y aumento de la producción de plaquetas en un mamífero, incluyendo un ser humano, en necesidad de aumentar la producción de plaquetas, cuya composición comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto como el definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica aceptable según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, siendo una dosificación oral unitaria para la administración humana.
10. Una composición farmacéutica según lo reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8 para administración parental.
11. Uso de un compuesto, así definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el uso del tratamiento de la trombocitopenia.
12. Uso de un compuesto, así definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento, en el que el medicamento se usa en la administración a un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto y se usa en la potenciación de la producción de plaquetas en el mamífero, y en el que el mamífero, incluyendo un humano, está en necesidad de una producción aumentada de plaquetas.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1569912B1 (en) 2002-12-03 2015-04-29 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors
EP1552828A4 (en) 2002-08-14 2007-01-24 Nissan Chemical Ind Ltd THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR AND METHOD OF PRODUCTION
TWI324593B (en) 2002-10-09 2010-05-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
ES2571779T3 (es) * 2002-12-13 2016-05-26 Ym Biosciences Australia Pty Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida
US20060084682A1 (en) * 2002-12-13 2006-04-20 Heerding Dirk A Thrombopoietin mimetics
TW200418791A (en) * 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
CA2535665A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Asahi Kasei Pharma Corporation Substituted arylalkanoic acid derivative and use thereof
US8729117B2 (en) 2004-06-02 2014-05-20 Pharmacyclics, Inc. Factor VIIa inhibitor
WO2006062240A1 (en) 2004-12-08 2006-06-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
TWI399368B (zh) 2004-12-14 2013-06-21 Nissan Chemical Ind Ltd Amide compounds and thrombopoietin receptor activators
CN101213190A (zh) 2005-07-14 2008-07-02 Irm责任有限公司 用作tpo模拟物的化合物和组合物
AU2006270801B2 (en) 2005-07-15 2011-12-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
TWI330184B (en) 2005-07-20 2010-09-11 Nissan Chemical Ind Ltd Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
CN101282929A (zh) * 2005-08-15 2008-10-08 Irm责任有限公司 用作tpo模拟物的化合物和组合物
US8026368B2 (en) 2005-11-07 2011-09-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Hydrazide compounds and thrombopoietin receptor activators
EP2025671A4 (en) 2006-06-07 2011-04-06 Nissan Chemical Ind Ltd NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUND AND THROMBOPOIETIN RECEPTOR ACTIVATOR
CN101490037B (zh) 2006-07-11 2013-06-12 大熊制药株式会社 联芳基苯并咪唑衍生物以及包含该衍生物的药物组合物
MX2009011753A (es) 2007-04-30 2009-12-01 Abbott Lab Inhibidores de enzima de diacilglicerol o-aciltransferasa tipo 1.
CN101481352A (zh) 2008-01-10 2009-07-15 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
PE20100362A1 (es) 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
CN101921232A (zh) 2009-06-11 2010-12-22 上海恒瑞医药有限公司 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用
WO2012102937A2 (en) 2011-01-25 2012-08-02 Irm Llc Compounds that expand hematopoietic stem cells
US9834755B2 (en) 2011-12-08 2017-12-05 Fred Hutchinson Cancer Research Center Compositions and methods for enhanced generation of hematopoietic stem/progenitor cells
SI2807165T1 (sl) 2012-01-27 2019-08-30 Universite De Montreal Pirimido(4,5-B)indol derivati in njihova uporaba pri ekspanziji hematopoetskih matičnih celic
CN106414445B (zh) 2014-04-22 2020-07-03 蒙特利尔大学 化合物及其在扩增造血干细胞和/或造血祖细胞中的应用
WO2016068270A1 (ja) 2014-10-31 2016-05-06 日産化学工業株式会社 リガンド結合繊維及び当該繊維を用いた細胞培養基材

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE193350C (es) *
US851444A (en) * 1905-11-13 1907-04-23 Agfa Ag Amido-oxy-sulfonic acid of phenylnaphthimidazol and process of making same.
US4435417A (en) * 1981-02-20 1984-03-06 Gruppo Lepetit S.P.A. Antiinflammatory 3H-naphtho[1,2-d]imidazoles
DE4126612A1 (de) * 1990-08-14 1992-02-20 Ciba Geigy Ag Reaktivfarbstoffe, deren herstellung und verwendung
PT98673B (pt) * 1990-08-15 1999-01-29 British Bio Technology Processo para a preparacao de compostos que sao antagonistas do factor de activacao de plaquetas por exemplo derivados de benzimidazole e de seus intermediarios

Also Published As

Publication number Publication date
DE60031714D1 (de) 2006-12-14
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ATE344031T1 (de) 2006-11-15

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