ES2275495T3 - Formulacion de la vacuna contra la tuberculosis que contiene como adyuvante monogliceridos o acidos grasos. - Google Patents
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Abstract
Composición de la vacuna contra la Tuberculosis (TB) que comprende, como adyuvante, una o más sustancias seleccionadas de a) preparaciones de monoglicéridos que tienen al menos un contenido del 80 % del monoglicérido y que tienen la fórmula general en donde R1 y R2 es un H y R3 es un grupo acilo que contiene de 6 a 24 átomos de carbono, y donde las cadenas acilo puede contener uno o más enlaces insaturados, juntos con una o más sustancias seleccionadas de b) ácidos grasos de la fórmula general CH3-(CH2) n-COOH donde "n" puede estar variando entre 4 y 22, y donde la cadena acilo puede contener uno o más enlaces insaturados, y como componente inmunizante, de las bacterias Mycobacterium tuberculosis inactivas.
Description
Formulación de la vacuna contra la tuberculosis
que contiene como adyuvante monoglicéridos o ácidos grasos.
La presente invención se relaciona con una
composición de la vacuna tuberculosis (TB) novedosa. La ruta
preferida de administración es vía las membranas mucosas.
El primer intento de inmunización descrito se
realizó en China más de 900 años atrás, donde se desarrollo, la
inoculación intranasal de pústulas de la viruela seca y molida. En
la inmunología clásica y en combinación con la vacunación contra
diferentes tipos de agentes infecciosos por ejemplo de bacterias, de
virus o parásitos el dogma predominante ha sido administrar la
vacuna vía subcutánea o intramuscular. Sin embargo, la investigación
durante los últimos años ha demostrado que el cuerpo tiene un
sistema inmunológico muy efectivo que reside en la mucosa. También
se ha demostrado que tú puedes administrar las vacunas vía nasal,
oral, rectal y vaginal. De la misma manera, para la inmunización
clásica se ha demostrado que para la vacunación por vía mucosa
también existe una necesidad de mejoramiento de la respuesta
inmunológica mediante la adición de adyuvantes.
La ruta intranasal ha atraído una atención
creciente debido a la mayor eficacia en la inducción de respuestas
inmunes de la mucosa que los regímenes más convencionales de
inmunización parenteral. Adicionalmente, la comprensión de que
aproximadamente el 80% del sistema inmune reside en la mucosa
combinada con el hecho de que un porcentaje igual de los patógenos
conocidos entra en nuestros cuerpos vía las membranas mucosas ha
impulsado el interés hacia la aplicación de la inmunización de la
mucosa.
También se ha mostrado que las vacunas
parenterales no inducen a una respuesta inmune en los sitios de la
mucosa. De esta manera, también es claro que la estimulación
apropiada de un sitio de la mucosa tal como la nariz o el
intestino, puede generar respuesta inmune en otros sitios de la
mucosa. Como un ejemplo, es posible aplicar una vacuna en la nariz
y obtener una respuesta inmune en la vagina. Adicionalmente, la
respuesta inmune de la mucosa es muy rápida a solamente horas del
inicio después de ser sometido a estimulación por un patógeno,
comparado con la inmunidad parenteral que tiene un tiempo de
respuesta de varios días.
La Tuberculosis (TB) es una de las causas
principales de la morbilidad en el mundo con un estimado de número
de victimas de aproximadamente 3 millones por año. Se estima que 1/3
de la población del mundo se infecta con TB. En gran parte la TB es
esencialmente un problema incontrolado a pesar del uso de la vacuna
Bacille Calmette-Guérin (BCG) por más de 75
años.
La vacuna BCG consiste de una cepa debilitada de
la bacteria de la tuberculosis tomada de una vaca en 1908. La
bacteria original utilizada hoy se cultivo por 13 años para el
propósito de debilitar sus características patogénicas con el fin
de ser utilizada como bacteria viva para vacunación parenteral en
humanos. Básicamente la misma cepa se utiliza hoy como la única
vacuna disponible contra la TB. Varias compañías farmacéuticas
alrededor del mundo producen la vacuna BCG. La formulación de BCG
utilizada hoy consiste de vacuna BCG viable atenuada liofilizada en
un recipiente y otro recipiente con un medio de suspensión aceptable
fisiológicamente. Antes de la administración, la BCG liofilizada se
suspende y posteriormente se administra por inyección al paciente.
Este procedimiento el cual tiene que ser realizado inmediatamente
con respecto a la vacunación, requiere personal experto e
instalaciones limpias con el fin de evitar contaminación.
Desafortunadamente estos criterios son difíciles de mantener en los
países en desarrollo. De esta manera, se estima que la quiebra para
mantener este estándar cuesta aproximadamente USD 500 millones cada
año en todo el mundo. Por lo tanto, enormes ahorros se deberían
hacer en dinero y en la seguridad del producto, si un sistema fuera
disponible donde la mezcla de vacunas no sea necesaria y donde las
inyecciones pudieran ser eliminadas, así se eliminaría la necesidad
del personal altamente experto y las condiciones estériles.
En rastros clínicos alrededor del mundo, la
eficacia protectora de la vacuna BCG se ha demostrado que varía
entre -50% a +80%. Esto significa que ciertos estudios clínicos han
mostrado que de hecho se realza en lugar de disminuir tu riesgo de
conseguir la enfermedad después de la vacunación.
La vacuna BCG funciona bien para los niños pero
tiene más o menos ningún efecto en los adultos. Por lo tanto
existen grandes esfuerzos, hechos con el fin de conseguir una vacuna
TB para la población adulta. Hasta la fecha sin embargo, no existen
reportes en la literatura de una vacuna para TB que sea mejor que la
BCG.
La Tuberculosis se disemina por el contacto
cercano persona a persona a través de los aerosoles infecciosos. En
raras ocasiones la enfermedad se puede adquirir por la ingestión o
el trauma de la piel. Esto significa que el primer órgano para
conseguir el contacto con la bacteria durante una infección normal
es las superficies de la mucosa en los pulmones.
Los adyuvantes son un grupo de sustancias
heterogéneas que mejoran la respuesta inmunológica contra un
antígeno que se administra simultáneamente.
Casi todos los adyuvantes utilizados hoy para el
mejoramiento de la respuesta inmune contra los antígenos son
partículas o están formando partículas junto con el antígeno. En el
libro "Vaccine Design - the subunit and adjuvant approach"
(Ed: Powell & Newman, Plenum Press, 1995) casi todos los
adyuvantes conocidos se describen estimando su actividad
inmunológica y estimando su características químicas. Según lo
descrito en el libro más del 80% de los adyuvantes probados hoy son
partículas o polímeros que junto con los antígenos (proteínas en la
mayoría de los casos) están formando partículas. El tipo de
adyuvantes que no está formando partículas son un grupo de
sustancias que están actuando como sustancias señal inmunológicas y
que bajo condiciones normales consiste de las sustancias que están
formadas por el sistema inmune como una consecuencia de la
activación inmunológica después de la administración de sistemas de
partículas adyuvantes.
Utilizando los sistemas de partículas como
adyuvantes, los antígenos se asocian o mezclan con o a una matriz,
que tiene las características de ser biodegradable lentamente. De
gran importancia en el uso de tales sistemas matriz es que las
matrices no forman metabolitos tóxicos. Eligiendo desde este punto
de vista, las principales clases que se pueden utilizar, son
principalmente sustancias que se originan a partir del cuerpo
humano. Con este antecedente existen solamente unos pocos sistemas
disponibles que satisfacen estas demandas: polímeros del ácido
láctico, poli-aminoácidos (proteínas),
carbohidratos, lípidos y polímeros biocompatibles con baja
toxicidad. Las combinaciones de estos grupos de sustancias que se
originan a partir del cuerpo humano o combinaciones de las
sustancias que se originan a partir del cuerpo humano y los
polímeros biocompatibles también pueden ser utilizados. Los lípidos
son las sustancias preferidas puesto que presentan las estructuras
que las hacen biodegradables así como el hecho de que son la parte
más importante de todas las membranas biológicas.
Los lípidos se caracterizan como polares o
no-polares. Los lípidos que son de más importancia
en la presente invención son los lípidos polares puesto que tienen
la capacidad para interactuar y formar sistemas de partículas en
agua. Otra manera de definir estos lípidos es como anfifílicos
debido a su estructura química con una parte hidrofóbica y otra
hidrofílica en la molécula por esta razón son utilizables como
sustancias activas superficiales. Ejemplos de grupos principales de
lípidos polares son los monoglicéridos, ácidos grasos, fosfolípidos
y glicoesfingolipidos. Estos grupos principales además pueden ser
caracterizados dependiendo de la longitud de la cadena acilo y el
grado de saturación de la cadena acilo. Puesto que el número de
átomos de carbono en la cadena acilo puede estar en el rango de 6
a 24, y el número de enlaces insaturados puede ser variado, existe
casi un número infinito de combinaciones, estimando la composición
química del lípido.
Los sistemas de lípidos de partículas además se
pueden dividir en los diferentes grupos según lo discutido en la
literatura científica tal como liposomas, emulsiones, cubosomas,
cocleados, micelas y similares.
En un número de sistemas los lípidos pueden
espontáneamente formar, o pueden ser forzados a formar, sistemas
estables. Sin embargo, bajo ciertas circunstancias otras sustancias
activas superficiales tienen que ser introducidas con el fin de
conseguir estabilidad. Tales sistemas activos superficiales pueden
ser de carácter no-lípido pero poseer las
características de los lípidos polares que tienen partes hidrofóbica
e hidrofílica en su estructura molecular.
Otro factor que se ha demostrado es de
importancia es que los lípidos muestran diferentes fases
fisicoquímicas, estas fases han mostrado en diferentes sistemas de
prueba que mejoran la absorción de las sustancias biológicas
después de la administración a las membranas mucosas. Ejemplos de
tales fases fisicoquímicas descritas son L2, laminares,
hexagonales, cúbicas y L3.
De la misma manera como dentro de la inmunología
clásica donde las vacunas (antígenos) se administran vía
parenteral, existe dentro de la inmunización de la mucosa un gran
interés en dirigir la respuesta inmunológica hacia el desarrollo de
la respuesta humoral y/o celular. Si obtienes una respuesta humoral
sería importante dirigir la respuesta de una forma que una cierta
clase de anticuerpos serán obtenidos. Con el fin de obtener tal
objetivo, los agentes que estimulan inmunes específicos se pueden
adicionar a la formulación de antígenos y adyuvantes.
Una formulación que satisface estos objetivos se
describe en PCT/SE97/01003, el contenido del cual se incorpora aquí
por referencia. La formulación revelada comprende los monoglicéridos
y los ácidos grasos. Los monoglicéridos contienen una o más
sustancias seleccionadas de los monoglicéridos en donde el grupo
acilo contiene de 6 a 24 átomos de carbono, preferiblemente 8 a 20
átomos de carbono, aún más preferiblemente 14 - 20 átomos de
carbono y donde la cadena acilo puede contener enlaces
insaturados.
La cadena acilo del ácido graso puede estar
variando entre 4 y 22, preferiblemente 8 a 18 y donde la cadena
acilo puede contener uno o más enlaces insaturados. Una combinación
del monoglicérido mono-oleína y ácido oleico ha
mostrado que es una fase L3, la cual se puede describir como una
estructura similar a una esponja, en contraste con los liposomas
que forman estructuras laminares similares a una cebolla.
Dicha combinación de monoglicéridos y ácidos
grasos además puede ser formulada por la adición de un aceite
biocompatible y biodegradable, formando de esta manera una emulsión
aceite en agua (o/w) o agua en agua w/o/w. Tales emulsiones, se ha
mostrado en la literatura que son efectivas para mejorar la
respuesta celular contra un antígeno después de la administración a
un animal (Singh, M., et al 1997, Vaccine 15,
1773-78). Generalmente se admite que para tener una
vacuna aceptable contra la TB existe la necesidad de una respuesta
celular inmune.
\newpage
La presente invención se orienta a una
composición de la vacuna contra la tuberculosis (TB) que comprende,
como adyuvante, una o más sustancias seleccionadas de
- a)
- preparaciones de monoglicéridos que tienen al menos un contenido del 80% de monoglicérido y que tienen la fórmula general
- en donde R_{1} y R_{2} es un H y R_{3} es un grupo acilo que contiene de 6 a 24 átomos de carbono, y donde las cadenas acilo puede contener uno o más enlaces insaturados y
- b)
- ácidos grasos de la fórmula general
CH_{3} -
(CH_{2})_{n} -
COOH
- donde "n" puede estar variando entre 4 y 22, y donde la cadena acilo puede contener uno o más enlaces insaturados, y
como componente inmunizante, de la bacteria
Mycobacterium tuberculosis inactiva. En una modalidad
preferida las bacterias M. tuberculosis están muertas por
calor o muertas por la formalina.
El adyuvante de la composición de la vacuna de
la invención preferiblemente tiene un contenido de la preparación
del monoglicérido de al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, y
las cadenas acilo de la preparación del monoglicérido contienen de
8 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 14 a 20 átomos de carbono,
y las cadenas acilo opcionalmente contienen uno o más enlaces
insaturados.
La composición de la vacuna TB de acuerdo con la
invención además puede comprender excipientes farmacéuticos
seleccionados del grupo que consiste de aceites biocompatibles, tal
como aceite de la semilla de uva, aceite de girasol, aceite de
cacahuete, aceite de la semilla de algodón, aceite de jojoba,
escualen o escualeno, solución salina fisiológica, preservativos y
los agentes que controlan la presión osmótica, gases
transportadores, agentes que controlan el pH, solventes orgánicos,
agentes hidrofóbicos, inhibidores de enzimas, polímeros absorbentes
de agua, surfactantes, promotores de absorción, y agentes
antioxidantes.
En una modalidad más preferida de la invención
la composición de la vacuna TB comprende, como adyuvante, una
mezcla de mono-oleína y ácido oleico, y posiblemente
el aceite de soja, y, como componente inmunizante, la bacteria
M. tuberculosis muerta por calor.
En una modalidad preferida la composición de la
vacuna TB de la invención se formula en una preparación para la
administración por la vía mucosa, tal como administración nasal,
pulmonar, oral o vaginal.
Otro aspecto de la invención se orienta a un
aerosol o un sistema de vaporización que comprende una composición
de la vacuna TB de acuerdo con la invención.
Un aspecto adicional de la invención se orienta
a un sistema de gotas para la nariz que comprende una composición
de la vacuna TB de acuerdo con la invención.
Otro aspecto de la invención se orienta al uso
de una composición de la vacuna TB como se describe aquí para la
preparación de un producto médico para la vacunación de un mamífero
contra la Tuberculosis (TB) mediante la administración por la vía
mucosa al mamífero de una cantidad que induce una protección del
producto médico.
Como se describe anteriormente la presente
vacuna disponible comercialmente contra la TB comprende de una
cepa de la bacteria atenuada. Tales sistemas pueden bajo ciertas
circunstancias, cuando se administra como una vacuna, resultar en
una infección por la bacteria atenuada. De esta manera, los sistemas
atenuados son utilizados preferencialmente cuando los organismos
muertos son incapaces de dar inmunidad protectora. De esta manera,
el sistema preferido es un organismo inactivado o un antígeno
purificado a partir del patógeno, el cual, en combinación con
adyuvantes adecuados resulta en una inmunidad protectora.
Adicionalmente, los patógenos inactivados son más estables y por lo
tanto más atractivos como antígenos/vacunas, especialmente en el
mundo en desarrollo. Tal inactivación se puede realizar por calor o
por el tratamiento con la formalina, que es establecida y bien
conocida por alguien de habilidad en el oficio.
La composición de la vacuna TB de acuerdo con la
invención puede ser prefabricada, y no hay necesidad de personal
experto, necesario en la administración nasal, por esta razón
eliminando los sistemas de inyección tal como agujas y jeringas que
en el mundo en desarrollo a menudo se contaminan y de esta manera
son enfermedades diseminadas entre los pacientes. Adicionalmente,
un dispositivo para la entrega del aerosol multidosis de una vacuna
nasal se puede construir fácilmente de manera que ninguna infección
persona a persona pueda ocurrir.
La invención ahora será ilustrada por un
ejemplo, que, sin embargo, no debe ser interpretado como limitación
al alcance de la protección de acuerdo con las reivindicaciones
anexas.
Fig. 1 muestra los resultados de la prueba
revelada en el Ejemplo 1.
Fig. 2 muestra el índice de supervivencia para
los mismos ratones según lo descrito en la Fig 1.
Protección de los ratones C57BL del desafío
sub-letal intranasal con M. tuberculosis
(MT) por la inmunización con BCG viva y BCG muerta por calor en dos
diferentes formulaciones del adyuvante del lípido L3.
Emulsión; una ampolla de la bacteria liofilizada
BCG se resuspendió en el medio de suspensión según se suministra
por el fabricante (Statens Seruminstitute, Denmark) y muerta por
calor a +60ºC durante 10 minutos. La emulsión se produjo mezclando
la suspensión de BCG muerta por calor con 200 \mul de aceite de
soja y 110 \mul de una mezcla de mono-oleína y
ácido oleico (1:1). Esta mezcla se sometió a ultra sonido brevemente
por unos pocos segundos entonces se adicionaron 3.2 ml de solución
reguladora TRIS 0.1 M y 40 \mul de NaOH 4 M. La sonicación se
realizó durante 2 minutos luego la emulsión fue utilizada para la
inmunización.
Una suspensión L3 se produce a partir de una
mezcla molar 1:1 de mono-oleína y ácido oleico (1.43
g de mono-oleína y 1.12 g de ácido oleico) la cual
se adiciona a 20 ml de solución reguladora TRIS 0.1 M. Previo a la
sonicación por 2 minutos, 640 \mul de NaOH 4 M se adicionaron.
Antes de la inmunización el adyuvante L3 se mezcla a una relación
de 1:1 con la BCG muerta por calor.
Los ajustes de la cantidad del medio de
suspensión se hicieron de modo que cada ratón recibiera la misma
cantidad de la bacteria BCG suministrada tanto por vía parenteral
como nasal.
La inmunización 1; 0 semanas (parenteral para
todos los grupos). Inmunización 2; 3 semanas (vía nasal para todos
los grupos excepto la BCG viva que se administró vía parenteral).
Desafío; 4 semanas.
Los cambios del peso corporal (%) relacionados
con el peso inicial en las semanas del tiempo 0.
El promedio de los cambios del peso corporal ±
SE, se muestra en la Fig. 1.
Como se puede ver de los cambios de peso de las
formulaciones con adyuvante que contienen la BCG muerta por calor
resulta en un desarrollo cuerpo-peso positivo con
respecto a la BCG sin-adyuvante (viva o
muerta).
En la Fig.2 se ve el índice de supervivencia
para los mismos ratones según lo descrito en la Fig. 1. Como se
puede ver aproximadamente el 70% de los ratones que recibieron la
BCG muerta por calor formulada con el adyuvante lípido de acuerdo
con la presente invención, se mantenían aún vivos cuando el
experimento se terminó. En contraste, en los grupos que recibieron
la BCG clásica viva o sin vacuna del todo, solo aproximadamente 10
de los ratones estaban vivos cuando el experimento se terminó.
Ratones (hembra) se inmunizaron sobre el día 0 y
después de 3 semanas con diferentes formulaciones de la vacuna,
entonces los ratones se mataron después de 11 semanas. Los bazos de
los ratones se extrajeron y los linfocitos se purificaron y
posteriormente se sometieron a ensayos inmunológicos con el fin de
establecer la eficacia de las formulaciones para inducir linfocitos
activos inmunológicamente.
En el siguiente ejemplo, los linfocitos se
estimularon con un extracto de M. tuberculosis.
Simultáneamente se adiciona timidina marcada con 3H a las células.
Como las células activadas inmunológicamente proliferan, la
timidina marcada con 3H se incorpora en los genomas de las células
proliferantes. Después, la timidina marcada con 3H se mide. Una
alta absorción de la timidina marcada indica la fuerza de la
respuesta inmune del linfocito.
Las siguientes formulaciones de la vacuna se
probaron:
- BCG: Estándar de vacuna de BCG viva (Statens Seruminstitute, Denmark) inyectada a tres ratones en el día 0.
- BCG/L3: Estándar de Vacuna de BCG viva (Statens Seruminstitute, Denmark) se utilizó como vacunación primaria y posteriormente los ratones se vacunaron vía intra-nasal con una vacuna de BCG muerta por calor/L3, (de acuerdo con el Ejemplo 1) como una vacunación-refuerzo en el día 21.
- L3/L3: En el día 0 los ratones se inyectaron con la formulación de BCG muerta por calor/L3 de acuerdo con el Ejemplo 1, seguido se administra vía nasal una vacunación-refuerzo después de 3 semanas de utilizar la misma formulación.
Los resultados se presentan en la Tabla 1.
Los resultados indican que la formulación de
acuerdo con la presente invención es superior en la estimulan de los
linfocitos con respecto a la vacunación de BCG estándar con BCG
viva.
Otro grupo de ratones se sometió a los mismos
procedimientos de vacunación y formulaciones como se describe en el
Ejemplo 2 arriba. Sin embargo, 8 semanas después de la inmunización
de refuerzo, los ratones se desafiaron con un aerosol que contiene
M. tuberculosis. Otras 4 semanas más tarde los ratones se
mataron y los linfocitos de los bazos se colectaron. Los linfocitos
se dejaron crecer por cinco días entonces, se determinaron, las
cantidades del Factor de Necrosis Tumoral Alfa
(TNF-\alpha) en los sobrenadantes celulares. La
respuesta de niveles bajos de TNF-\alpha es una
propiedad deseada en cualquier vacuna candidato nueva contra la
tuberculosis debido a sus bien-documentados efectos
secundarios y por lo tanto, cualquier vacuna candidato que pueda
prevenir la producción del TNF-\alpha sobre la
infección sería vista como superior.
Como se puede ver de la Tabla 2, la presente
invención utilizando BCG muerta por calor junto con una emulsión de
acuerdo con la presente invención resulta en el nivel de
TNF-\alpha más bajo.
Claims (10)
1. Composición de la vacuna contra la
Tuberculosis (TB) que comprende,
como adyuvante, una o más sustancias
seleccionadas de
- a)
- preparaciones de monoglicéridos que tienen al menos un contenido del 80% del monoglicérido y que tienen la fórmula general
- en donde R_{1} y R_{2} es un H y R_{3} es un grupo acilo que contiene de 6 a 24 átomos de carbono, y donde las cadenas acilo puede contener uno o más enlaces insaturados, juntos con una o más sustancias seleccionadas de
- b)
- ácidos grasos de la fórmula general
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-COOH
- donde "n" puede estar variando entre 4 y 22, y donde la cadena acilo puede contener uno o más enlaces insaturados, y
- como componente inmunizante, de las bacterias Mycobacterium tuberculosis inactivas.
2. Composición de la vacuna TB de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde las bacterias M. tuberculosis
están muertas por calor o muertas por la formalina.
3. Composición de la vacuna TB de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2, en donde el adyuvante tiene un contenido de
la preparación del monoglicérido de al menos 90%, preferiblemente al
menos 95%, y las cadenas acilo de la preparación del monoglicérido
contienen de 8 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 14 a 20
átomos de carbono, y las cadenas acilo opcionalmente contienen uno
o más enlaces insaturados.
4. Composición de la vacuna TB de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, que además comprende
excipientes farmacéuticos seleccionados del grupo que consiste de
aceites biocompatibles, solución salina fisiológica, preservativos
y agentes que controlan la presión osmótica, gases transportadores,
agentes que controlan el pH, solventes orgánicos, agentes
hidrofóbicos, inhibidores de enzimas, polímeros que absorben agua,
surfactantes, promotores de absorción, y agentes antioxidantes.
5. Composición de la vacuna TB de acuerdo con la
reivindicación 3 o 4, en donde el adyuvante es una mezcla de
mono-oleína y ácido oleico, y posiblemente aceite de
soja, y el componente inmunizante es una bacteria M.
tuberculosis muerta por calor.
6. Composición de la vacuna TB de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la
composición se formula en una preparación para la administración
por la vía mucosa.
7. Composición de la vacuna TB de acuerdo con la
reivindicación 6, en donde la administración por la vía mucosa se
selecciona de la administración nasal, pulmonar, oral y vaginal.
8. Aerosol o sistema de vaporización que
comprende una composición de la vacuna TB de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-7.
9. Sistema de gotas para la nariz que comprende
una composición de la vacuna TB de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 7.
10. El uso de una composición de la vacuna TB
según se define en cualquiera de las reivindicaciones
1-7 para la preparación de un producto médico para
la vacunación de un mamífero contra la Tuberculosis (TB) por
administración por la vía mucosa de una cantidad del producto
médico que induce una protección.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9900495 | 1999-02-12 | ||
| SE9900495A SE9900495D0 (sv) | 1999-02-12 | 1999-02-12 | Vaccine composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2275495T3 true ES2275495T3 (es) | 2007-06-16 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00906305T Expired - Lifetime ES2275495T3 (es) | 1999-02-12 | 2000-02-09 | Formulacion de la vacuna contra la tuberculosis que contiene como adyuvante monogliceridos o acidos grasos. |
Country Status (10)
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| US (1) | US6936260B1 (es) |
| EP (1) | EP1154792B1 (es) |
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