ES2272987T3 - Procedimiento para la preparacion de una suspension esteril de particulas de corticosteroides para la administracion por inhalacion. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la preparación de una suspensión acuosa estéril a usar en formulaciones farmacéuticas para inhalación por nebulización, que comprende las siguientes etapas: a) preparar una solución acuosa que constituye el vehículo en un tanque adecuado, y cargar la solución en un turboemulsionador equipado con una bomba de vacío y una turbina de alta potencia conectada a una tolva; b) aplicar vacío en el turboemulsionador y c) añadir uno o más ingredientes activos en forma de un polvo micronizado estéril a la solución acuosa que constituye el vehículo; d) homogeneizar el ingrediente activo en la suspensión acuosa haciendo funcionar el sistema de turbina; en el que el polvo micronizado de ingrediente activo de la etapa c) se carga en la tolva, después se transfiere en el turboemulsionador a través de la turbina de alta potencia.

Description

Procedimiento para la preparación de una suspensión estéril de partículas de corticosteroides para la administración por inhalación.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas de partículas de fármaco, a administrar por inhalación, que produce dispersiones homogéneas de partículas caracterizadas por un tamaño y una distribución de tamaños óptimos.

Técnica anterior

El procedimiento para suministrar fármacos por inhalación se ha usado durante varios años, y es el pilar principal del tratamiento de enfermedades que limitan el flujo respiratorio, tal como asma y bronquitis crónica.

Las ventajas de la inhalación sobre la vía sistémica incluyen el hecho de que el fármaco se libera directamente en el sitio de acción, evitando de este modo los efectos secundarios sistémicos y produciendo una respuesta clínica más rápida y un índice terapéutico superior.

Entre los diversos tipos de fármacos que se administran por inhalación para el tratamiento de las enfermedades respiratorias, los corticosteroides, tales como dipropionato de beclometasona (BDP), furoato de mometasona, flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona y otros son de gran importancia. Generalmente se administran en forma micronizada en suspensión, en una fase acuosa que habitualmente sólo contiene tensioactivos y/o codisolventes, o en un propulsor. El fármaco se inhala en forma de aerosol, es decir, en forma de una dispersión de partículas sólidas en un medio gaseoso. La eficacia de esta forma de administración depende del depósito de una cantidad suficiente de partículas en el sitio de acción.

Para asegurar una penetración eficaz en el tracto respiratorio inferior del paciente, es decir, los bronquiolos y los alvéolos, uno de los parámetros más importantes es el tamaño de partícula, que debe ser igual o inferior a 5-6 \mum. Este tamaño se cuantifica midiendo un diámetro equivalente a una esfera característica, conocido como diámetro aerodinámico medio (MAD), que expresa la capacidad de las partículas de transportarse en suspensión en un flujo de aire.

Las partículas con un MAD mayor son ineficaces porque se depositan en la cavidad orofaríngea, y por lo tanto son incapaces de alcanzar las ramificaciones terminales del árbol respiratorio; también pueden dar lugar a efectos secundarios locales, o pueden absorberse a través de la mucosa bucal y dar lugar a efectos secundarios sistémicos.

Otra característica importante para asegurar la administración correcta, y por lo tanto la eficacia terapéutica, es la dispersión homogénea de las partículas en suspensión, sin la formación de agregados que eviten la aerosolización correcta. La formación de agregados más o menos compactos también puede dar lugar a problemas de distribución y por lo tanto de uniformidad de dosis durante la carga de los recipientes. Desde el punto de vista tecnológico también es muy importante que las partículas estén en el intervalo de distribución de tamaño los más estrecho y más homogéneo posible, y que sean tan finas como sea posible, de forma compatible con el límite superior (5-6 \mum); porque con la variación de las condiciones de humedad del entorno, las suspensiones en fase acuosa pueden afrontar problemas en el tiempo en términos de constancia de distribución de partículas debido a la recristalización total o parcial de la pequeña cantidad de soluto disuelto (Davis S y col., Int J Pharm 1, 303-314, 1978; Tiano S y col., Pharm Dev Tech 1, 261-268, 1996; Taylor K y col., Int J Pharm 153, 93-104, 1997). Como este parámetro está inversamente correlacionado con el MAD de las partículas, dicho aumento puede perjudicar a la eficacia de la nebulización y a la eficacia terapéutica, ya que las partículas con un MAD que exceda de 5-6 \mum son incapaces de alcanzar el sitio preferente de acción.

Por lo tanto, cuanto más finas sean las partículas, más baja será la probabilidad de que después de una recristalización parcial alcancen el tamaño crítico que podría perjudicar las propiedades de la formulación en términos de parámetros tecnológicos y terapéuticos.

Otro requisito importante que debe cumplirse por las formulaciones farmacéuticas por inhalación es la esterilidad. Este requisito está llegando a ser más obligatorio confirmado por la norma final de la FDA "Sterility Requirement for Aqueous-Based Drug Products for Oral Inhalation" publicada en el Registro Federal en 26 de mayo de 2000 (65 FR 34082) que gobierna la calidad y seguridad de los productos farmacéuticos por varias razones, incluyendo el hecho de que los pulmones son un órgano particularmente vulnerable del cuerpo humano, y muchos pacientes que usan fármacos inhalados tienen problemas de salud general.

La tendencia actual es producir formulaciones de inhalación desprovistas de conservantes y bacteriostáticos, ya que se ha informado en la bibliografía que algunas de las sustancias habitualmente usadas para este propósito pueden inducir reacciones alérgicas o dar lugar a irritación de la mucosa respiratoria (Menendez R y col., J. Allergy Clin Immunol 84, 272-274, 1989; Afferty P y col., Thorax 43, 446-450, 1988). Pueden usarse diversos procedimientos para fabricar formulaciones farmacéuticas estériles para inhalación. Por ejemplo, el ingrediente activo puede esterilizarse por calentamiento a sequedad o irradiación, seguido por preparación de la formulación en condiciones asépticas, o la formulación puede pre-prepararse y esterilizarse por tratamiento en un autoclave o por filtración.

Algunos de los procedimientos de esterilización presentados tienen inconvenientes o limitaciones. Por ejemplo, los tratamientos con calor son inadecuados en el caso de suspensiones acuosas de corticosteroides termoinestables tales como dipropionato de beclometasona (BDP), y la filtración esterilizante no es factible para las suspensiones.

El documento WO 99/25359 se refiere a un procedimiento para esterilizar corticosteroides calentándolos a temperaturas más bajas que las presentadas en algunas Farmacopeas (110-130ºC vs 140-180ºC) pero no contiene ninguna referencia sobre cómo preparar las formulaciones farmacéuticas relevantes en forma de suspensiones.

En la solicitud de patente WO 00/25746, el solicitante describe un procedimiento para la preparación de suspensiones acuosas para nebulización basada en un ingrediente activo micronizado esterilizado con rayos gamma.

Dicho procedimiento implica básicamente una primera fase de preparación de una solución acuosa, que constituye el vehículo y contiene excipientes adecuados, en un turboemulsionador, seguido por la adición de un ingrediente activo micronizado estéril que a su vez se dispersa a presión atmosférica en el mismo turboemulsionador. La dispersión del ingrediente activo en la fase acuosa puede someterse a un tratamiento de homogeneización a alta presión adicional que reduce adicionalmente el tamaño medio de las partículas en suspensión.

En el texto, se presenta un ejemplo (Ej. 2) de preparación de una formulación en suspensión a una escala piloto (100 litros) comenzando con BDP micronizado esterilizado por radiación gamma. En dicho ejemplo, el ingrediente activo se añade a la base acuosa estéril y se dispersa, inicialmente usando sólo agitación magnética, después usando un sistema de turbina durante 15-20 minutos.

Sin embargo, cuando se ha aplicado este procedimiento a una escala industrial, se ha descubierto que se necesitan tiempos de procesado largos para la fase de homogeneización. Se requiere un tiempo de mezcla de más de dos horas para preparaciones que exceden de 1000 litros. Además, las dispersiones obtenidas no cumplen el requisito de homogeneidad de un modo satisfactorio.

Se ha observado que estos inconvenientes se pueden atribuir en gran parte a las características tecnológicas del ingrediente activo micronizado estéril, que se dispersa más lentamente así como de forma más dificultosa en el vehículo acuoso que el compuesto no esterilizado, De hecho, las partículas de corticosteroides micronizadas estériles deben almacenarse en vacío para mantener su esterilidad, y por consiguiente tienden a compactarse más fuertemente que las partículas no estériles del mismo ingrediente activo, como se demuestra por las medidas de densidad. La compactación más fuerte es, a su vez, responsable de dificultades en la dispersión.

Sumario de la invención

Se ha descubierto ahora un procedimiento para la preparación a una escala industrial de suspensiones acuosas para nebulización, que comprenden un ingrediente activo micronizado estéril, preferiblemente esterilizado por irradiación con rayos gamma, y es el objeto de esta invención. El procedimiento de acuerdo con la invención reduce los tiempos de procesado y da lugar a suspensiones con una distribución de partículas homogénea, reproducible y una distribución de tamaños de partícula óptima, produciendo de este modo composiciones con un alto nivel de estabilidad física y eficacia terapéutica. Las suspensiones obtenidas con el procedimiento de acuerdo con la invención se usan como formulaciones farmacéuticas para inhalación en aerosol después de introducirse en recipientes adecuados tales como viales multidosis para la nebulización, y preferiblemente viales monodosis.

En la realización de la invención, el procedimiento se realiza con el uso de un turboemulsionador equipado con una turbina de alta potencia, y está caracterizado porque el ingrediente activo en forma de polvo se transfiere a través de la turbina explotando el vacío aplicado al turboemulsionador. Por otra parte, en la técnica anterior, el ingrediente activo se añade desde la parte superior directamente en el turboemulsionador.

Ahora se ha descubierto que funcionando de acuerdo con el contenido de esta invención, es decir, cargando el ingrediente activo estéril en el turboemulsionador a través de la turbina después de aplicar el vacío en lugar de cargarlo desde la parte superior a presión atmosférica, puede obtenerse una dispersión mucho más eficaz del ingrediente activo, y por lo tanto suspensiones homogéneas con una distribución reproducible de un lote a otro, en un tiempo mucho más corto, a una escala industrial. Funcionando en vacío también es posible evitar la formación de espuma, y por lo tanto la operación adicional para retirarla. Además, se ha descubierto inesperadamente que pueden obtenerse partículas más finas con un intervalo de distribución de tamaños de partícula más estrecho, más homogéneo por el procedimiento de la invención, sin necesidad de tratamientos adicionales tales como tratamiento en un homogeneizador de alta presión como se describe en el documento WO 00/25746. Como ya se ha mencionado, estas propiedades dan lugar a ventajas significativas durante la etapa de carga del volumen de suspensión en recipientes adecuados (viales multidosis o monodosis) y durante el almacenamiento.

En suspensiones obtenidas con el procedimiento de acuerdo con la invención, las partículas sedimentan más lentamente a causa de su tamaño más fino, de acuerdo con la ley de Stokes, expresada por la fórmula:

V = \frac{d^{2} (\rho - \rho_{0})g}{18 \ \eta}

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en la que V es la velocidad de sedimentación, d es el diámetro medio de las partículas, \eta es la viscosidad del medio en poises, \rho es la densidad de las partículas, \rho_{0}^{} es la densidad del medio de dispersión, y g es la aceleración de la gravedad.

Durante la etapa de carga del recipiente, las condiciones de recirculación a las que se someten las partículas de ingrediente activo son suficientes para conseguir una distribución uniforme de las partículas en los recipientes, según pasan a través del sistema de boquillas radiales de la turbina, y no hay necesidad de usar elementos externos tales como tuberías u hojas para mantener las partículas en suspensión. El uso de dichos elementos haría necesario abrir el aparato periódicamente para las operaciones de limpieza, perjudicando de este modo a la continuidad de la fabricación en condiciones estériles. En el procedimiento de la invención, las partículas no sólo sedimentan más lentamente, sino que también son menos propensas a formar aglomerados, lo que significa que una vez que se han introducido en los viales, las suspensiones serán más estables físicamente, y el periodo de almacenamiento puede aumentarse. La formación de aglomerados, especialmente "tortas", es decir, conjuntos de partículas suspendidas altamente compactos, pueden perjudicar a la dosificación correcta del fármaco, o al menos hacer que la administración sea terapéuticamente menos eficaz, ya que la dosis puede transferirse de forma incompleta desde el vial hasta la cubeta del aparato nebulizador.

Descripción detallada de la invención

La invención se describirá ahora con detalle con referencia a la Figura 1, que muestra un esquema de una planta que puede usarse para el procedimiento de acuerdo con la invención.

Puede usarse de forma ventajosa un turboemulsionador de vacío (1), constituido por un recipiente de acero (2) y equipado con una turbina de alta potencia, y posiblemente con un sistema de agitación, para preparar la suspensión. "Turbina de alta potencia" significa una turbina con una potencia entre 15 a 55 kvatios. Se usará preferiblemente un turboemulsionador, que puede agitar la suspensión mediante el sistema de boquillas radiales de la turbina (3), a través de la que pasa el ingrediente activo, equipado con una turbina de 30 kvatios.

El sistema también está equipado con una tolva (4) acoplada en el interior de un aislador (5) y conectada a la turbina del turboemulsionador mediante una tubería o manguera rígida (6) para el propósito de carga del polvo. La entrada del polvo en la tubería puede regularse por una válvula de mariposa para minimizar la cantidad de aire que entra que puede contribuir a la formación de espuma. "Aislador" significa un recipiente transparente, generalmente fabricado de plexiglas o poli(cloruro de vinilo) (PVC), equipado con uno o más puertos de entrada y guantes de manipulación para la transferencia del polvo.

La primera fase del procedimiento de preparación implica preparar la solución acuosa que constituye el vehículo en un tanque adecuado, preferiblemente fabricado de acero inoxidable; la solución, que puede esterilizarse por calor o filtración, puede contener aditivos o excipientes adecuados, preferiblemente seleccionados entre agentes humectantes tales como polisorbato 20 o monolaurato de sorbitano, agentes isotónicos tales como cloruro sódico, y opcionalmente agentes estabilizadores tales como edetato disódico y/o tampones. El vehículo se esteriliza preferiblemente a 121ºC durante 20 minutos. Si es necesario, la solución obtenida de este modo se somete a una filtración de aclarado y se transfiere a un turboemulsionador equipado con una bomba de vacío. En la segunda fase, después de aplicar el vacío en el turboemulsionador, se añade uno o más ingredientes activos micronizados estériles al medio acuoso introduciéndolos desde la tolva de carga a través de la turbina.

Como alternativa, la solución acuosa que constituye el vehículo puede prepararse y realizarse la esterilización en un turboemulsionador equipado con una camisa adecuada para el calentamiento por chorro y la refrigeración con agua.

De forma ventajosa, el ingrediente activo será un corticosteroide tal como dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, propionato de fluticasona, flunisolida, ciclesonida o budesonida, micronizado por procedimientos habituales y esterilizados por radiación o calentamiento. Preferiblemente, el ingrediente activo será dipropionato de beclometasona micronizado esterilizado por tratamiento con rayos gamma en las condiciones presentadas en el documento WO 00/25746. En la tercera fase, el ingrediente activo se homogeneiza, de nuevo en vacío, usando el sistema de turbina y funcionando a una velocidad entre 750 y 4000 rpm, preferiblemente entre 1000 y 3600 rpm, e incluso más preferiblemente entre 1600 y 3000 rpm, durante 5-60 minutos, y preferiblemente durante 20-40 minutos. En las condiciones preferidas, se usa un sistema de turbina que funciona a 2900 rpm durante 30 minutos.

La suspensión del producto micronizado obtenido al final del tratamiento se distribuye en recipientes adecuados, preferiblemente constituidos por viales monodosis preformados para nebulización, opcionalmente pre-esterilizados por irradiación con rayos beta o fabricados con la tecnología de "soplado, carga y precintado".

Como consecuencia, esta invención también se refiere a formulaciones farmacéuticas a usar para nebulización, preferiblemente en preparaciones de dosis unitaria que contienen las suspensiones acuosas obtenidas por el procedimiento de acuerdo con la invención.

En dichas formulaciones, el diámetro de Feret de al menos el 90% de las partículas suspendidas en el recipiente final será ventajosamente de menos de o igual a 8 \mum. Preferiblemente, el diámetro de al menos el 50% de las partículas será de menos de 3 \mum, y el de al menos el 90% de menos de 7 \mum. Incluso más preferiblemente, el diámetro de al menos el 50% de las partículas será de menos de 2,5 \mum, y el de al menos el 90% de menos de 6 \mum. "Diámetro de Feret" significa la distancia entre la líneas paralelas imaginarias tangenciales a una partícula orientada aleatoriamente y perpendicular a la escala ocular (USP 26, 2003, página 2185).

Las características dimensionales de las partículas también se evaluaron usando un aparato Malvern. Este tipo de ensayo explota la difracción de un rayo láser por las partículas para determinar la distribución de tamaños de las partículas en suspensión. El parámetro considerado es el diámetro volumétrico medio en \mum del 10%, 50% y 90% de las partículas, expresado como d(v,0,1), d(v,0,5) y d(v,0,9) respectivamente, que se determina suponiendo que las partículas tienen una forma geométrica equivalente a una esfera. De forma ventajosa, en la formulación en suspensión de la invención, d(v,0,9) después de la sonicación es de menos de 8 \mum y el d(v,0,5) está comprendido entre 2 y 3,5 \mum. Más preferiblemente, el d(v,0,9) es de menos de 7 \mum, el d(v,0,5) está entre 2,5 y 3 \mum y la distribución de tamaños de partícula (es decir, la diferencia entre d(v,0,9) y d(v,0,1) no abarca más de 7 \mum, preferiblemente más de
6 \mum.

La concentración de ingrediente activo en las formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención está entre el 0,01 y el 0,1% p/v, preferiblemente del 0,04% p/v en el caso de BDP y del 0,025-0,05% en el caso de budesonida.

Un objeto adicional de esta invención es el uso de las formulaciones farmacéuticas en preparaciones de dosis unitaria que contienen las suspensiones acuosas obtenidas por el procedimiento de acuerdo con la invención para tratar enfermedades pulmonares tales como asma y bronquitis crónica con una administración diaria única.

Como se presenta en la bibliografía para budesonida (Tunek y col. Drug Metab. Dispos. 1997, 25, 1311-1317), se ha descubierto que los ésteres estables del metabolito activo de BDP, concretamente beclometasona-17-monopropionato (17-BMP), se forman en los microsomas de las células pulmonares humanas con ácidos grasos de cadena larga tales como ácido oleico.

Estos ésteres se retienen en las células mucho más tiempo que el esteroide parental y liberan el ingrediente activo sin cambiar de una manera controlada, de modo que se aumenta el periodo de exposición tisular del fármaco.

También se ha observado que debido a la formación del monoéster en las células pulmonares, la semivida de eliminación y el tiempo de residencia medio de 17-BMP son mayores después de la administración de suspensiones acuosas de BDP por nebulización que las formulaciones en suspensión administradas en forma de aerosoles presurizados.

Este último descubrimiento se ha atribuido a la distribución de partículas obtenida después de la (re)suspensión del ingrediente activo micronizado en el vehículo acuoso. Como puede apreciarse en la Tabla 2 y la Figura 2 del Ejemplo 3 las partículas del ingrediente activo micronizado estéril de la suspensión acuosa de acuerdo con la invención son de hecho mucho más finas que las obtenidas de acuerdo con la técnica anterior y tienen una distribución de tamaños de partícula más estrecha y más homogénea también. Dichas partículas pueden disolverse más fácilmente en los fluidos pulmonares y penetrar en las células de un modo mejor, posibilitando que el ingrediente activo, debido a la formación de los ésteres en las células, persistan en el sitio de acción durante un periodo más largo, dando lugar de este modo, a una actividad prolongada.

Como consecuencia de las características óptimas en términos de tamaño de partícula de las formulaciones en suspensión conseguidas por el procedimiento de acuerdo con la invención, así como del comportamiento observado para sus metabolitos activos, pueden obtenerse formulaciones farmacéuticas para nebulización de BDP y budesonida útiles para el tratamiento de enfermedades pulmonares con una administración diaria única.

Esto constituye una ventaja considerable en términos de conformidad de los pacientes.

La invención se ilustra más particularmente en los siguientes ejemplos.

Ejemplos Ejemplo 1 Características tecnológicas de dipropionato de beclometasona (BDP) micronizado esterilizado por irradiación con rayos gamma en comparación con el producto no esterilizado equivalente

Se obtuvo BDP micronizado estéril como se describe en el documento WO 00/25746.

Los volúmenes y densidades aparentes se midieron de acuerdo con la Farmacopea Europea, 4ª edición, párrafo 2.9.15.

Se introducen 100 g de la sustancia de ensayo en un cilindro de 250 ml seco sin compactarlo. Se lee el volumen aparente no depositado (V_{0}), después se realizan 10, 500 y 1250 golpecitos, y se leen los volúmenes (V_{10}, V_{500} y V_{1250}). Si la diferencia entre V_{500} y V_{1250} es mayor de 2 ml, se realizan 1250 golpecitos adicionales (V_{2500}).

La Tabla 1 muestra: i) la densidad aparente antes de la deposición (dv), que es la proporción entre el peso (g) y el volumen antes de la deposición (ml); ii) la densidad aparente después de la compactación (ds), que es la proporción entre el peso (g) y el volumen después de la compactación (ml); iii) capacidad de compactación (Cs), que es la diferencia entre V_{10} y V_{500} (ml).

Las características dimensionales de las partículas se evaluaron por un aparato Malvern. Los resultados se exponen en la Tabla 1.

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TABLA 1 Características tecnológicas de BDP micronizado antes y después de la radiación esterilizante

1

Los resultados demuestran que después de la radiación, aunque el BDP no experimenta ninguna variación en el tamaño de partícula, se compacta a un grado mayor que el producto no irradiado, como se indica por el valor de "capacidad de compactación" (Cs).

Ejemplo 2 Preparación de una suspensión estéril de BDP micronizado esterilizado con rayos gamma

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Composición: Ingredientes	Cantidad total de la preparación	Cantidad por unidad farmacéutica
BDP micronizado estéril	0,6 kg	(0,8 mg)
Polisorbato (Tween) 20	1,5 Kg	(2,0 mg)
Monolaurato de sorbitano	0,3 kg	(0,4 mg)
Cloruro sódico	13,5 kg	(18,0 mg)
Agua para inyección c.s. para	15001	(2,0 ml)

La primera fase de preparación de la suspensión estéril implica preparar la base acuosa en un turboemulsionador Unimix equipado con una turbina de 30 kvatios.

Después de cargar el agua para inyección a 60-70ºC en el aparato, se añaden cloruro sódico y tensioactivos, y la preparación se mezcla con la turbina para obtener una dispersión homogénea de los tensioactivos.

La preparación se esteriliza después en un turboemulsionador equipado con una camisa adecuada tanto para el calentamiento por chorro como la refrigeración con agua; el tratamiento de esterilización se realiza a 121ºC durante aproximadamente 20 minutos.

Después de filtrar y refrigerar la preparación hasta una temperatura de 30-35ºC, se aplica un vacío en el turboemulsionador y se transfiere el BDP estéril al vehículo acuoso estéril a través de la turbina usando el vacío aplicado. El ingrediente activo se dispersa en vacío a lo largo de la fase de homogeneización completa usando el sistema de turbina a 2900 rpm durante 30 minutos.

El turboemulsionador se conecta posteriormente mediante tuberías estériles al tanque de almacenamiento de la máquina de carga de recipientes y se coloca en una campana de flujo laminar en un medio de contaminación controlada, y la suspensión se distribuye en viales monodosis al volumen de 2,15 ml usando la tecnología de "soplado, carga y precintado".

Ejemplo 3 Análisis de tamaño de partícula de preparaciones obtenidas de acuerdo con el Ejemplo 2

Las características dimensionales de las partículas se evaluaron usando un aparato Malvern y por microscopía.

Los ensayos Malvern se realizaron como se presenta en el Ejemplo 1. El diámetro volumétrico medio de las partículas se determinó antes y después de la sonicación.

Para el propósito de examen en el microscopio, se colocó una gota de suspensión en un portaobjetos y se cubrió con un cubreportaobjetos. El diámetro de las partículas, expresado como el diámetro de Feret, se midió con la ayuda de un micrómetro.

Los resultados, expresados como d(v,0,1), d(v,0,5) y d(v,0,9), es decir, como el diámetro en \mum del 10%, 50% y 90% de las partículas, se exponen en la Tabla 2, para propósito de comparación con los relacionados con una suspensión obtenida como se describe en el documento WO 00/25746.

Los datos con relación a la frecuencia de distribución relativa de los diámetros de partícula, medidos microscópicamente, se muestran en la Figura 2, para suspensiones obtenidas con el procedimiento de acuerdo con la invención (a) y de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 00/25746 (b) respectivamente.

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TABLA 2 Características de tamaño de partícula de dos suspensiones estériles en BDP preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2 (Prep. 1) y de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 00/25746 (Prep. 2) respectivamente

2

Los resultados mostrados en la Tabla 2 y en la Figura 2 confirman que el procedimiento de acuerdo con la invención produce partículas más finas con una distribución de tamaños de partícula más estrecha y más homogénea.

Claims (17)

1. Un procedimiento para la preparación de una suspensión acuosa estéril a usar en formulaciones farmacéuticas para inhalación por nebulización, que comprende las siguientes etapas:

a) preparar una solución acuosa que constituye el vehículo en un tanque adecuado, y cargar la solución en un turboemulsionador equipado con una bomba de vacío y una turbina de alta potencia conectada a una tolva;

b) aplicar vacío en el turboemulsionador y

c) añadir uno o más ingredientes activos en forma de un polvo micronizado estéril a la solución acuosa que constituye el vehículo;

d) homogeneizar el ingrediente activo en la suspensión acuosa haciendo funcionar el sistema de turbina;

en el que el polvo micronizado de ingrediente activo de la etapa c) se carga en la tolva, después se transfiere en el turboemulsionador a través de la turbina de alta potencia.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la turbina está provista de un sistema de boquillas radiales.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la solución acuosa que constituye el vehículo contiene aditivos o excipientes seleccionados entre agentes humectantes, isotónicos, estabilizadores y/o tamponantes.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el agente humectante se selecciona entre polisorbato 20 y monolaurato de sorbitano.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el agente isotónico es cloruro sódico.

6. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que la solución acuosa que constituye el vehículo se ha esterilizado por calor o filtración.

7. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en el que la concentración del ingrediente activo en la suspensión acuosa comprende entre el 0,01 y 0,1% p/v.

8. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en el que el ingrediente activo es un corticosteroide micronizado.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el corticosteroide se selecciona entre dipropionato de beclometasona, furoato de mometasona, flunisolida, budesonida, propionato de fluticasona o ciclesonida.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicaciones 8-9, en el que el corticosteroide micronizado se esteriliza por irradiación o calentamiento.

11. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 8-10, en el que el corticosteroide micronizado es dipropionato de beclometasona en una concentración del 0,04% p/v.

12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el dipropionato de beclometasona micronizado se esteriliza por radiación gamma.

13. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de homogeneización d) se realiza a una velocidad entre 750 y 4000 rpm.

14. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la etapa de homogeneización d) se realiza a una velocidad entre 1600 y 3000 rpm.

15. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que la etapa de homogeneización d) se realiza durante un tiempo comprendido entre 5 y 60 minutos.

16. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 15, en el que el tiempo está comprendido entre 20 y 40 minutos.

17. Un procedimiento de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, que comprende adicionalmente la etapa de distribuir la suspensión acuosa en recipientes estériles tales como viales monodosis.