TR2023005107T2 - İnhalasyon yoluyla kullanim i̇çi̇n steri̇li̇ze süspansi̇yonlarin hazirlanmasina i̇li̇şki̇n yöntem - Google Patents

Abstract

Buluş, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), astım ve diğer obstrüktif solunum yolu hastalıklarının tedavisinde kullanılan nebülizasyon yoluyla inhalasyon için farmasötik formülasyonlarda kullanılacak steril bir süspansiyonun hazırlanması için bir yöntem ile ilgilidir.

Description

Tarifname IN HALASYON YOLUYLA KULLANIM içiN STERILIZE SÜSPANSIYONLARIN HAZIRLANMASINA ILISKIN YÖNTEM Bulusun Alani Bulus, kronik obstrüktif akciger hastaligi (KOAH), astim ve diger obstrüktif solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan nebülizasyon yoluyla inhalasyon için farmasötik formülasyonlarda kullanilacak steril bir süspansiyonun hazirlanmasi için bir yöntem ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Obstrüktif solunum yolu hastaliklarinin tedavisinde kullanilan inhalasyona yönelik farmasötik kompozisyonlar, uzun etkili muskarinik antagonistler (LAMA), uzun etkili beta agonistler (LABA), kisa etkili beta-2 agonistler (SABA) ve glukokortikosteroidler gibi çesitli aktif maddeleri içerebilir. Glukokortikosteroidler, vücuttaki iltihabi azaltan bir ilaç sinifidir. Inhale glukokortikosteroidler, havayi akcigerlere tasiyan hava yollarindaki (bronsiyal tüpler) iltihaplanmayi azaltir ve bronsiyal tüpler tarafindan yapilan mukusu azaltarak nefes almayi kolaylastirir. Akciger hastaliklarinin tedavisi için inhalasyon yoluyla uygulanan çesitli ilaç türleri arasinda, siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, kloprednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, desoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, florokortizon, florokortolon, florometolon, grip randrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan gibi glukokortikosteroidler veya bunlarin karisimlari yer alir. Bunlar genellikle süspansiyon halinde, genellikle dagitici ve/veya süspanse edici maddeler, izotonik ve/veya tamponlama maddeleri gibi bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan içeren sulu bir fazda veya bir itici gaz içinde uygulanir. Flutikazon, inhalasyon için en yaygin kullanilan glukokortikosteroiddir. Flutikazon Propiyonat, antialerjik, antienflamatuar ve antipruritik etkilere sahip sentetik bir triflorlu glukokortikoid reseptör agonisti olan flutikazonun propiyonat tuzu formudur. Flixotide markasi altinda satilan flutikazon propiyonat, steroid bir ilaçtir. Hastanin alt solunum yollarina yani bronsiyoli ve alveollere etkili ve güvenli bir penetrasyon saglamak için inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarin karsilamasi gereken en önemli parametrelerden biri sterilitedir. Bu gereklilik, 26 Mayis 2000 tarihli Federal Sicil'de (65 FR 34082) yayinlanan ve akcigerlerin insan vücudunun özellikle hassas bir organi olmasi da dahil olmak üzere bir dizi nedenden dolayi farmasötik ürünlerin kalitesini ve güvenligini düzenleyen FDA nihai kurali "Oral Inhalasyon için Sulu Bazli Ilaç Ürünleri için Sterilite Gereksinimi" ile teyit edildigi gibi giderek daha zorunlu hale gelmektedir. Flutikazon propionatin akcigerlere verilmesi için nebulize formülasyonun damlacik boyutu önemli bir parametredir. Damlacik boyutu, bir dereceye kadar, kullanilan nebülizörün tipine, bir yüz maskesinin veya agizligin kullanilmasina ve sikistirilmis gazin basincina veya akis hizina ve ayrica nebülizasyon formülasyonunun fiziksel özelliklerine baglidir. Nebulize edilmis formülasyon heterodispers olacaktir , yani damlaciklar bir dizi boyutu kaplayacaktir. Literatürde bu amaçla yaygin olarak kullanilan bazi maddelerin alerjik reaksiyonlara neden olabilecegi veya solunum mukozasinda tahrise yol açabilecegi bildirildiginden, mevcut egilim koruyucu ve bakteriyostatik içermeyen inhalasyon formülasyonlari üretmektir (Menendez R et 1988). Inhalasyon için steril farmasötik formülasyonlar üretmek için çesitli islemler kullanilabilir. Örnegin, aktif bilesen kuru isitma veya isinlama ile sterilize edilebilir, ardindan formülasyonun aseptik kosullar altinda hazirlanmasi saglanabilir veya formülasyon, bir otoklavda muamele veya filtreleme ile önceden hazirlanabilir ve sterilize edilebilir. Kimyasal sterilizasyon, çogunlukla, etilen oksit gibi toksik bilesiklere maruz kalmaya dayanmaktadir. Bununla birlikte, glukokortikosteroidleri sterilize etmek için kullanildiginda , etilen oksidin ilaç preparasyonunda artik miktarlarda etilen oksit biraktigi bulunmustur. Etilen oksit toksiktir ve kalinti seviyeleri, çogu düzenleyici kurum tarafindan belirlenen farmasötik olarak kabul edilebilir limitlerin üzerindedir. önerilmistir(bkz. Illum and Moeller in Arch. Pharm. Chemi. Sci., Ed. 2, 1974, pp. 167- 174). Bununla birlikte, mikronize glukokortikosteroidleri sterilize etmek için isinlama kullanildiginda önemli bozulma bildirilmistir. kullanimini tavsiye etmektedir. Bununla birlikte, bu tür bir isinlama, bazi ince bölünmüs, örnegin glukokortikosteroidler gibi mikronize steroidleri sterilize etmek için kullanildiginda, bunlar önemli ölçüde bozulur. 180°C) daha düsük sicakliklarda isitarak sterilize etme süreciyle ilgilidir, ancak ilgili farmasötik formülasyonlarin süspansiyon seklinde nasil hazirlanacagina dair herhangi bir ögretim içermemektedir. Basvuru sahibi, WO 00/25746 sayili patent basvurusunda, gama isinlariyla sterilize edilmis mikronize bir aktif bilesene dayali olarak nebülizasyon için sulu süspansiyonlarin hazirlanmasina yönelik bir yöntemi tarif etmistir. WO 99/32156, farmasötik süspansiyonlar için bir sterilizasyon islemi ile ilgilidir. WO 95/31964, partikül boyutu 12 mikrondan küçük olan flutikazon propiyonat, bir veya daha fazla yüzey aktif madde, bir veya daha fazla tampon madde ve su içeren, soluma yoluyla uygulama için nebülizasyona uygun süspansiyon formülasyonlarini açiklar. WO 051/15332, kararsiz bir glukokortikosteroidin sterilizasyonu için bir yöntem saglar; bu yöntem, kararsiz glukokortikosteroidin sterilize edici etkili bir süre için süspansiyon seklinde nemli isi ile isil islemden geçirilmesini içerir. Bununla birlikte, teknigin bilinen durumu, homojen bir süspansiyon elde etmek için homojenlestirme ve karistirma asamasinin süresini kisaltmaya yönelik herhangi bir söz veya motivasyon içermemektedir. Teknigin bilinen durumu dikkate alindiginda, homojenlik problemini çözecek ve stabil inhalasyon kompozisyonlarinin hizli üretimi için standartlastirilmis bir yöntem saglayacak yenilikçi islemlere hâlâ ihtiyaç duyulmaktadir. Bulusun Amaçlari ve Kisa Açiklamasi Mevcut bulusun ana amaci, inhalasyon için steril farmasötik glukokortikosteroid bilesimlerinin hazirlanmasi için yukarida belirtilen tüm sorunlari ortadan kaldiran ve ilgili önceki teknige ek avantajlar getiren bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun ana amaci, solunum yolu hastaliklarinin, özellikle astim ve kronik obstrüktif akciger hastaliginin semptomlarinin önlenmesinde, tedavisinde veya hafifletilmesinde kullanim için inhalasyona yönelik steril farmasötik glukokortikosteroid bilesimlerinin hazirlanmasina yönelik bir üretim yöntemi saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, uygun bir glukokortikosteroid konsantrasyonu ile yüksek homojenlige ve tekdüzelige sahip, inhalasyon için steril farmasötik glukokortikosteroid bilesimleri elde etmektir. Mevcut bulusun baska bir amaci, artirilmis tekdüzelik ve homojenlige sahip bir glukokortikosteroid süspansiyonu hazirlamak için bir islem gelistirmektir. Mevcut bulusun baska bir amaci, islem sürelerini azaltmak ve steril, homojen bir flutikazon süspansiyonu veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu elde etmektir. Mevcut bulusun baska bir amaci, birflutikazon süspansiyonunun veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun isil isleme tabi tutulmasini içeren bir glukokortikosteroidin sterilizasyonu için bir proses saglamaktir. Mevcut bulusun baska bir amaci, önceki teknige ait sterilizasyondan çok daha düsük seviyede toplam safsizliklar üretmektir. Bulusun Detayli Açiklamasi Yukarida özetlenen amaçlara uygun olarak, mevcut bulusun detayli özellikleri burada verilmistir. Bu bulus, nebulizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilacak steril bir süspansiyonun hazirlanmasi için asagidaki adimlari içeren bir yöntem ile ilgili olup: - glukokortikosteroid, su ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir glukokortikosteroid süspansiyonu karisiminin hazirlanmasi, - sulu süspansiyon karisiminin homojenize edilmesi - sulu glukokortikosteroid süspansiyonunun isitilmasi adimini içeren homojen süspansiyonun sterilize edilmesi - su ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren ikinci karisimin hazirlanmasi -ikinci nihai karisimin filtrelenmesi - glukokortikosteroid süspansiyonunun ikinci filtrelenmis karisimla karistirilmasi özelligi; glukokortikosteroid süspansiyonundaki glukokortikosteroid konsantrasyonunun 1 mg/ml ila 14 mg/ml arasinda olmasidir. Bir uygulamaya göre, söz konusu yöntem, islem sürelerini kisaltir ve homojen süspansiyonlara yol açar, böylece yüksek düzeyde fiziksel stabiliteye ve terapötik etkinlige sahip kompozisyonlar üretir. Bir düzenlemeye göre, söz konusu sterilizasyon islemi, bir glukokortikosteroidin sulu bir süspansiyonunun sterilize edici etkili bir süre için isitilmasi asamasini içerir. Burada kullanildigi sekliyle, "glukokortikosteroid" veya "glukokortikoid", adrenal korteks tarafindan üretilen kortizon gibi bir grup steroid hormonundan (türevler, sentetik analoglar ve pro-ilaçlar dahil) herhangi birini ifade eder. Bu bilesikler karbonhidrat, protein ve yag metabolizmasinda rol oynar. Ek olarak, glukokortikosteroidler antienflamatuar özelliklere sahip olabilir. Bulusun tercih edilen bir uygulamasinda, bahsedilen glukokortikosteroidin siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, klorprednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, deoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, florokortizon, florokortolon, florometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Bir uygulamaya göre, bulusa uygun yöntemle elde edilen süspansiyonlar, nebulizasyon için uygun kaplara konulduktan sonra inhalasyon için farmasötik formülasyonlar olarak kullanilir. Bir uygulamaya göre, farmasötik formülasyonlardaki aktif madde konsantrasyonu, 2 mg/2 mL ve 0.5 mg/2 mL' dir. Tercih edilen uygulamaya göre süspansiyonlar, süspansiyon formülasyonlarinin hazirlanmasi için geleneksel yöntemlerle hazirlanabilir. Tipik olarak, flutikazon propiyonat, geri kalan yardimci maddeleri içeren yigin siviya eklenmeden önce onu "islatmak" için dagitici ve/veya süspanse edici maddelerle temas ettirilir. Homojen bir süspansiyon elde etmek için sürekli karistirma esastir. Dökme süspansiyon, uygun sekilde buhar kullanilarak termal sterilizasyon yoluyla sterilize edilir. Mevcut bulusa ait formülasyonlarda kullanilan dagitici veya süspanse edici maddeler, inhalasyon yoluyla uygulamada fizyolojik olarak kabul edilebilir olmalidir. Bu kategoride polisorbat 20, sorbitan monolaurat, sorbitan trioleat (SpanR85), sorbitan mono-oleat, polioksietilen (20) sorbitan monooleat, dogal lesitin, oleil polioksietilen (2) eter, stearil polioksietilen (2) eter, lauril polioksietilen (4) eter, blok kopolimerler oksietilen ve oksipropilen, sentetik lesitin, dietilen glikol dioleat, tetrahidrofurfuril oleat, etil oleat, gliseril mono-oleat, polietilen glikol 400 ve gliseril monolaurat gibi sürfaktanlar yer alir. Bulusa uygun formülasyon tercihen sorbitan monolaurat ve polisorbat 20 içerir. Tercih edilen uygulamaya göre süspansiyonlar, yaklasik 5 ila 7, tercihen 6' lik bir pH' a tamponlanir. Uygun tamponlama maddeleri, inhalasyon yoluyla uygulama üzerine fizyolojik olarak kabul edilebilir olanlardir. Bu tür tamponlar, sitrik asit tamponlarini ve fosfat tamponlarini içerir, bunlardan fosfat tamponlari tercih edilir. Bulusun formülasyonlarinda kullanim için özellikle tercih edilen tamponlama maddelerinin, monosodyum fosfat dihidrat ve susuz dibazik sodyum fosfat olmasidir. Tercih edilen düzenlemeye göre süspansiyonlarin izotonik olmasi istenmektedir. Formülasyonlar, örnegin sodyum klorür gibi uygun bir izotonik maddelerin eklenmesiyle izotonikligi ayarlanabilir. Bu nedenle, tercih edilen bir uygulamada, bulusa göre formülasyonlar ayrica izotonik bir komposizyon saglamak için yeterli sodyum klorür veya baska bir uygun farmasötik olarak kabul edilebilir tuz içermektedir. Bir uygulamaya göre mevcut bulus, daha yüksek sicakliklara duyarli steroidler gibi aktif farmasötik bilesenlerin sterilize edilmesi için bir yöntemle ilgilidir. Sterilizasyon tercihen 100- 140°C arasinda degisen sicakliklarda, degisen basinçlarda 3-30 dakika süreyle yapilmaktadir. Genel olarak, sicaklik ve basinç ne kadar yüksek olursa, yeterli sterilizasyon için gereken süre 0 kadar kisa olur. Bir uygulamada, glukokortikosteroid flutikazondur ve isitma adimi yaklasik 121°C'de yaklasik otoklavlamadir. Baska bir uygulama, glukokortikosteroidin flutikazon propiyonat ve isitma 115 ila yaklasik 150 dakika otoklavlamaktir. Yine diger uygulamalardaki glukokortikosteroid, yaklasik 1 mg/ml ila yaklasik 14 mg/ml arasinda bir konsantrasyondadir. Özellikle tercih edilen bir uygulamada, mevcut bulus, buna göre, birinci yönde, nebulizasyon için uygun olan ve asagidakileri içeren bir formülasyon saglar: - flutikazon propiyonat, - polisorbat 20, - sorbitan monolaurat, - monosodyum fosfat dihidrat, - sodyum klorit, - enjeksiyonluk su. Tüm bu uygulamalara göre bulus konusu süspansiyonda asagida verilen formülasyon kullanilabilir. içindekiler Miktar (mg) Flutikazon propiyonat 1 mg Polisorbat 20 0.08 mg Sorbitan monolaurat 0.01 mg Monosodyum fosfat dihidrat 9.4 mg Dibazik sodyum fosfat susuz 1.75 mg Sodyum klorit 4.8 mg Enjeksiyonluk su 1,0 mL içindekiler Miktar (mg) Flutikazon propiyonat 0.25 mg Polisorbat 20 0.08 mg Sorbitan monolaurat 0.01 mg Monosodyum fosfat dihidrat 9.4 mg Susuz dibazik sodyum fosfat 1.75 mg Sodyum klorit 4.8 mg Enjeksiyonluk su 1,0 mL Örnek 1' de verilen yukarida belirtilen süspansiyonun hazirlanma yöntemi asagidaki adimlar izlenerek hazirlanir: - glukokortikosteroid, su ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir glukokortikosteroid süspansiyonu karisiminin hazirlanmasi, - sulu süspansiyon karisiminin homojenize edilmesi - sulu glukokortikosteroid süspansiyonunun isitilmasi adimini içeren homojen süspansiyonun sterilize edilmesi - su ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren ikinci karisimin hazirlanmasi -ikinci nihai karisimin filtrelenmesi - glukokortikosteroid süspansiyonunun ikinci filtrelenmis karisimla karistirilmasi özelligi; glukokortikosteroid süspansiyonundaki glukokortikosteroid konsantrasyonunun 1 mg/ml ila 14 mg/ml arasinda olmasidir. TR TR TR TR

Claims (1)

1.ISTEMLER Nebulizasyon yoluyla inhalasyona yönelik farmasötik formülasyonlarda kullanilacak steril bir süspansiyonun hazirlanmasi için asagidaki adimlari içeren bir yöntem olup: - glukokortikosteroid, su ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren bir glukokortikosteroid süspansiyonu karisiminin hazirlanmasi, - sulu süspansiyon karisiminin homojenize edilmesi - sulu glukokortikosteroid süspansiyonunun isitilmasi adimini içeren homojen süspansiyonun sterilize edilmesi - su ve bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci madde içeren ikinci karisimin hazirlanmasi -ikinci nihai karisimin filtrelenmesi - glukokortikosteroid süspansiyonunun ikinci filtrelenmis karisimla karistirilmasi özelligi; glukokortikosteroid süspansiyonundaki glukokortikosteroid konsantrasyonunun 1 mg/ml ila 14 mg/ml arasinda olmasidir. Istem 1' e göre bir yöntem olup, özelligi; söz konusu bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir yardimci maddenin: dagitici, süspanse edici, izotonik ve/veya tamponlayici maddeler arasindan seçilmesidir. Istem 2' ye göre bir yöntem olup, özelligi; dagitici ve/veya süspanse edici maddesinin polisorbat 20 ve/veya sorbitan monolaurat arasindan seçilmesidir. Istem 2' ye göre bir yöntem olup, özelligi; izotonik maddenin sodyum klorür olmasidir. Istem 2' ye göre bir yöntem olup, özelligi; tamponlama maddelerinin monosodyum fosfat dihidrat ve susuz dibazik sodyum fosfat olmasidir. Istem 1' e göre bir yöntem olup, özelligi; glukokortikosteroidin siklesonid, budesonid, flutikazon, aldosteron, beklometazon, betametazon, klorprednol, kortizon, kortivasol, deoksikorton, desonid, deoksimetazon, deksametazon, diflorokortolon, fluklorolon, flumetazon, flunisolid, flukinolon, flukinonid, florokortizon, florokortolon, florometolon, flurandrenolon, halsinonid, hidrokortizon, ikometazon, meprednizon, metilprednizolon, mometazon, parametazon, prednizolon, prednizon, tiksokortol, triamsinolondan veya bunlarin karisimlarini içeren gruptan seçilmesidir. Istem 6' ya göre bir yöntem olup, özelligi; glukokortikosteroidin flutikazon propiyonat olmasidir. Istem 1' e göre bir yöntem olup, özelligi; isitmanin 100°C ila 140°C arasindaki bir sicaklikta gerçeklestirilmesidir. Istem 8' e göre bir yöntem olup, özelligi; isitmanin otoklavlama ile gerçeklestirilmesidir. Istem 9' a göre bir yöntem olup, özelligi; isitmanin 3 ila 30 dakika boyunca gerçeklestirilmesidir. TR TR TR TR