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ES2270715A1 - Nuevos derivados de pirazina. - Google Patents

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ES2270715A1 ES200501876A ES200501876A ES2270715A1 ES 2270715 A1 ES2270715 A1 ES 2270715A1 ES 200501876 A ES200501876 A ES 200501876A ES 200501876 A ES200501876 A ES 200501876A ES 2270715 A1 ES2270715 A1 ES 2270715A1
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amine
pyrazine
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Cristina Esteve Trias
Lidia Soca Pueyo
Paul Robert Eastwood
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Almirall Prodesfarma SA
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazina de fórmula (I), antagonistas del receptor A{sub,2B} de adenosina. Los valores de los diferentes sustituyentes de la fórmula (I), vienen definidos en la memoria descriptiva. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar por antagonismo del receptor A{sub,2B} de adenosina, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfisema, enfermedades alérgicas, inflamación, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes mellitus, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y/o enfermedades autoinmunes.

Description

Nuevos derivados de pirazina.
La presente invención se refiere a nuevos antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina. Estos compuestos son útiles en el tratamiento, prevención o supresión de enfermedades y trastornos que se sabe son susceptibles de mejorar por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfisema, enfermedades alérgicas, inflamación, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, aterosclerosis, hipertensión, retinopatia, diabetes mellitus, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y/o enfermedades autoinmunes.
La adenosina regula varias funciones fisiológicas a través de receptores específicos de las membranas celulares, que son miembros de la familia de receptores acoplados a la proteína G. Se han identificado y clasificado cuatro receptores distintos de adenosina: A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3}.
El subtipo de receptor A_{2B} de adenosina (véase Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402) ha sido identificado en una variedad de tejidos humanos y de múridos y está implicado en la regulación del tono vascular, el crecimiento de la musculatura lisa, la angiogénesis, la producción de glucosa hepática, el movimiento intestinal, la secreción intestinal y la desgranulación de mastocitos.
Debido a sus efectos fisiológicos mediados por la activación de los receptores de adenosina, se han descrito recientemente diversos antagonistas del receptor A_{2B} para el tratamiento o prevención de asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, en fermedades de la proliferación celular y/o diabetes mellitus. Véanse por ejemplo los documentos siguientes: WO 03/063800, WO 03/042214, WO 03/035639, WO 02/42298, EP 1283056, WO 01/16134, WO 01/02400, WO 01/60350 o WO 00/73307.
Ahora se ha encontrado que ciertos derivados de pirazina son nuevos y potentes antagonistas del receptor A_{2B} de adenosina y por tanto pueden emplearse en el tratamiento o prevención de estas enfermedades.
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un método para preparar dichos compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de dichos compuestos; el uso de los compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de ser mejorados por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina; y métodos de tratamiento de estados patológicos o enfermedades susceptibles de mejorar por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina, que comprenden la administración de los compuestos de la invención a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
Así, la presente invención se refiere a nuevos derivados de pirazina de fórmula (I)
1
en donde:
A representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, aril-alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, trifluorometilo, hidroxi y ciano;
B representa un grupo heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, arilo, alquiltio C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, trifluorometilo y ciano;
y bien
a)
R^{1} representa un grupo de fórmula:
-L-(CR'R'')_{n}-G
en donde L representa un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en enlace directo, -(CO)-, -(CO)O-, -(CO)NR'-, -SO_{2}- y -SO_{2}NR'-;
R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
n es un número entero de 0 a 6; y
G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-8} y heterocíclicos saturados o insaturados, en donde los grupos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, trifluorometilo y ciano;
y R^{2} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-(CO)-, mono- o di-alquilamino C_{1-4}-(CO)- y ciano en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo;
o bien
b)
R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forman un resto seleccionado de las fórmulas (IIa) y (IIb):
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R^{a} se selecciona de átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, -OH, -NH_{2} o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, anillos heterociclicos saturados, alcoxi C_{1-4} y alquiltio C_{1-4}; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, ciano y trifluorometilo;
R^{b} se selecciona de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, aril-alquilamino C_{1-4} y -NH_{2};
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no es N-[6-(1-metil-1H-indol-2-il)-5-piridin-3-ilpirazin-2-il]benzamida.
Como se usa en la presente memoria las expresiones alquilo o alquilo inferior abarcan radicales hidrocarbonados lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, que tienen 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono. Los sustituyentes preferidos en los grupos alquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Ejemplos incluyen radicales metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec.butilo y terc.butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo e iso-hexilo.
Como se usa en la presente memoria el término alquinilo abarca radicales lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, que tienen 2 a 8, preferiblemente 2 a 6 y más preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, que contienen 1 ó 2, preferiblemente 1 triple enlace. Los grupos alquinilo están preferiblemente no sustituidos o sustituidos con átomos de halógeno.
Ejemplos incluyen etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, butin-3-ilo y 1-metil-propin-2-ilo.
Como se usa en la presente memoria, el término cicloalquilo abarca radicales carbocíclicos saturados y, a no ser que se especifique otra cosa, un radical cicloalquilo tiene típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando un radical cicloalquilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos en los grupos cicloalquilo son átomos de halógeno y grupos hidroxi.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, la expresión radical arilo abarca típicamente un radical arilo monocíclico o policíclico de C_{5}-C_{14}, tal como fenilo o naftilo, antranilo o fenantrilo. El preferido es fenilo opcionalmente sustituido. Cuando un radical arilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos en los radicales arilo son átomos de halógeno y grupos seleccionados de -OR^{3}, -SR^{3}, -R^{3} y -NHR^{3}. Los átomos de halógeno son particularmente preferidos.
Como se usa en la presente memoria, a no ser que se indique de otro modo, la expresión radical heteroarilo abarca típicamente un sistema de anillos de 5 a 14 miembros que comprende al menos un anillo heteroaromático y que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N. Un radical heteroarilo puede ser de un solo anillo o de dos o más anillos condensados, en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo.
Ejemplos de radicales heteroarilo monocíclicos incluyen radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, pirrolilo, piridinilo, triazolilo, imidazolidinilo y pirazolilo. Los preferidos son los radicales piridilo, tienilo, furilo, piridazinilo y pirimidinilo.
Cuando un radical heteroarilo lleva 2 o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos en los radicales heteroarilo son átomos de halógeno y grupos seleccionados de -OR^{3}, -SR^{3}, -R^{3} y -NBR^{3}.
Como se usa en la presente memoria, la expresión grupo heterociclico abarca típicamente un anillo carbocíclico heteroaromático o no aromático, saturado o no saturado de C_{3}-C_{10}, tal como un radical de 5, 6 ó 7 miembros, en el cual uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 de los átomos de carbono, preferiblemente 1 ó 2, de los átomos de carbono están sustituidos por un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los preferidos son los radicales heterociclilo no saturados. Un radical heterocíclico puede ser de un solo anillo o de dos o más anillos condensados, en donde al menos un anillo contiene un heteroátomo. Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de radicales heterocíclicos monocíclicos, que contienen nitrógeno, incluyen los radicales piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, piridinilo, triazolilo, imidazolidinilo, pirazolilo, piperidilo, pirrolidilo, pirrolinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, pirazolilo, tetrazolilo, imidazolidinilo, imidazolilo y 3-aza-tetrahidrofuranilo. Los radicales preferidos son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
Cuando un radical heterociclilo lleva 2 o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Los sustituyentes preferidos en los radicales arilo son átomos de halógeno y un grupo seleccionado de -OR^{3}, -SR^{3}, -R^{3}, y -NHR^{3}. Los átomos de halógeno son particularmente preferidos.
Como se usa en la presente memoria, algunos de los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos pueden estar bien no sustituidos o bien sustituidos en cualquier posición con uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, sustituyentes, con lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos no sustituidos están remplazados por átomos, radicales, restos, cadenas o ciclos químicamente aceptables. Cuando están presentes dos o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en la presente memoria, el término átomo de halógeno abarca átomos de cloro, flúor, bromo o yodo, típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo, más preferiblemente cloro o flúor. El término halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino (por ejemplo sodio o potasio) y de metal alcalino-térreo (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas, por ejemplo alquil-aminas, arilalquil-aminas y aminas heterocícli-
cas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario en los que un equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con la carga positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de diversos ácidos minerales, tal como por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico, tal como por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X^{-} es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato trifluoroacetato. Más preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
Tal como se usa en la presente memoria, un N-óxido se forma a partir de aminas o iminas básicas terciarias presentes en la molécula, empleando un agente oxidante conveniente.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en donde A representa un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido o un anillo fenilo opcionalmente sustituido. Más preferiblemente A representa un grupo piridina, oxazol, furano o pirazol opcionalmente sustituido. Aún más preferiblemente A representa a un anillo de piridina que está no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno.
En otra realización de la presente invención el grupo B representa un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido. Más preferiblemente B representa un grupo piridina o pirimidina opcionalmente sustituido. Aún más preferiblemente B representa un anillo de piridina no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno.
En una realización alternativa de la presente invención R^{1} representa un grupo de fórmula:
-L-(CR'R'')_{n}-G
en donde L representa un enlace directo o un grupo -(CO)-,
R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: átomo de hidrógeno y grupos metilo
n es un número entero de 0 a 6; y
G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno, grupos alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo o heteroarilo, en donde los grupos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno.
Más preferiblemente R^{1} representa un grupo de fórmula:
-L-(CR'R'')_{n}-G
en donde L representa un grupo -(CO)-,
R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos metilo,
n es un número entero de 0 a 6; y
G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos cicloalquilo C_{3-8}.
En otra realización de la presente invención R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de la presente invención R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forman un resto de fórmula (IIa) o (IIb):
3
en donde:
R^{a} se selecciona de grupos cicloalquilo C_{3-8}, anillos heterocíclicos saturados, arilo y heteroarilo; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno; y
R^{b} representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización de la presente invención R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forman un resto de fórmula (IIb):
4
en donde:
R^{a} se selecciona de grupos cicloalquilo C_{3-8}, anillos heterocíclicos saturados, arilo y heteroarilo; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
Los compuestos particulares individuales de la invención para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina incluyen:
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-(3-fluorofenil)pirazin-2-amina
6-(3-Fluorofenil)-5-(3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-amina
6-(3-Fluorofenil)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-amina
5-Piridin-4-il-6-(2-tienil)pirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina
5-(2-Ciclopropilpirimidin-4-il)-6-(2-furil)pirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina
6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
5,6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[6-(5-Metil-2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
6-(2-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(3-Cloropiridin-4-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(1,3-Oxazol-5-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(1,3-Oxazol-2-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-2-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
6-(3-Fluorofenil)-N-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]pirimidin-5-amina
N-[6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
6-(2-Furil)-N-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]pirimidin-5-amina
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]propanamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclobutanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopentanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]-2-metilpropanamida
2-Ciclopentil-N-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
4-Fluoro-N-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]benzamida
N-Ciclopentil-N'-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]urea
N-{6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-il}acetamida
N-{6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-il}ciclopropanocarboxamida
N-[5-Piridin-4-il-6-(2-tienil)pirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(2-Ciclopropilpirimidin-4-il)-6-(2-furil)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-(6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)acetamida
N-(6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-Ciclopentil-N'-(6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
N-(4-Fluorofenil)-N'-(6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
N-(6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclobutanocarboxamida
N-Ciclopentil-N'-(6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
N-(4-Fluorofenil)-N'-(6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
6-Piridin-3-il-5-piridin-4-il-N-1,3-tiazol-2-ilpirazin-2-amina
N-(5,6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
3-Bromo-6-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
3-Bromo-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
3-Bromo-6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
3-Amino-5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2-carbonitrilo
3-Etinil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
6-(2-Furil)-3-(feniletinil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
6-(2-Furil)-3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
3-Etil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[3-Ciano-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[3-Etil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
5-Fenil-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
3-Amino-5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazin-2-ol
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(3-Fluorofenil)-2-metil-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-il-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(4-Fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-(3-Metilfenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-(2-Fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
6-(2-Fluorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(3-Clorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
6-(3-Clorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(3-Fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
6-(3-Fluorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(2-Furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
3-Amino-5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazin-2-ol
6-(2-Furil)-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
2-Ciclopentil-6-(2-furil)-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
2,6-Di-2-furil-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(2-Furil)-2-piridin-3-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(2-Furil)-2,5-dipiridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(2-Furil)-2-piridin-2-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(2-Furil)-2-pirazin-2-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(5-Metil-2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-(1-Benzofuran-2-il)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-Piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-Piridin-3-il-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona
2-(4-Fluorofenil)-6-piridin-3-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina
3-Amino-5-(2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazin-2-ol
6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona
6-(2-Furil)-2-piridin-3-il-5-pirimidin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(2-Furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
3-Amino-5-(2-furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-ol
6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(3-Metil-2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-[2-(Metiltio)pirimidin-4-il]-6-(2-tienil)pirazina-2,3-diamina
5-[2-(Metiltio)pirimidin-4-il]-6-(2-tienil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
3-(2-Furil)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
3-(2-Furil)-6-fenil-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
6-Ciclohexil-3-(2-furil)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
N-[6-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(1,3-Oxazol-5-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]-4-fluorobenzamida
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-(1,3-oxazol-5-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-amina
De notable interés son:
N-(6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-2-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida y
N-[6-(1,3-Oxazol-5-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Los compuestos de fórmula general (I) y en particular aquellos en donde A, B y R^{1} son como se han definido anteriormente y R^{2} es hidrógeno (fórmula general (Ia)) pueden prepararse siguiendo el esquema 1 de síntesis representado a continuación.
Esquema 1
5
El tratamiento de 2-amino-6-cloropirazina (III) con agentes yodantes, tal como N-yodosuccinimida o yodo, en disolventes polares, tales como DMSO, DMF o agua a una temperatura en el intervalo de 0°C a 80°C proporciona compuestos de la fórmula general (IV). El acoplamiento regioselectivo de tipo Suzuki de 2-amino-6-cloro-5-yodopírazina (IV) usando el ácido borónico o un derivado boronato de B usando un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfmo)paladio(0) o el complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y diclorometano (1:1) en disolventes, tales como tolueno o dioxano, en presencia de una solución acuosa de una base, tal como carbonato de sodio o cesio y a una temperatura entre 25°C y 200°C proporciona los compuestos de fórmula general (V).
Similarmente, el acoplamiento cruzado de tipo Stille de 2-amino-6-cloro-5-yodopirazina (IV) usando el derivado de organoestaño de B en presencia de catalizadores de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), en disolventes, tal como xileno o dimetilformamida, a una temperatura entre 25°C y yentes, tal como xileno o dimetilformamida, a una temperatura entre 25°C y 200°C también proporciona los compuestos de fórmula general (V).
Similarmente, el acoplamiento cruzado de tipo Negishi de 2-amino-6-cloro-5-yodopirazina (IV) usando el derivado de organozinc de B en presencia de catalizadores de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfino)paladio(0), en disolventes tal como tetrahidrofurano, a una temperatura entre 25°C y 180°C también proporciona los compuestos de fórmula general (V).
Otro acoplamiento de tipo Suzuki, Stille o Negishi de los compuestos de fórmula (V) usando el correspondiente ácido borónico, boronato, derivado de organoestaño o de organozinc de A, según los métodos usuales para las reacciones catalizadas por Pd descritas anteriormente proporciona las 2-aminopirazinas (VI).
En otra ruta de síntesis, las 2-aminopirazinas (VI) pueden prepararse partiendo de 2-amino-6-cloropirazina (III) mediante reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki, Stille o Negishi usando el correspondiente ácido borónico, boronato, derivado de organoestaño o de organozinc de A, según los métodos usuales para las reacciones catalizadas por Pd descritas anteriormente, proporciona los compuestos de fórmula (VII).
La bromación o yodación regioselectiva subsiguiente de los compuestos de fórmula (VII) usando reactivos, tales como Br_{2}, I_{2} o N-halosuccinimida, en disolventes apróticos polares, tal como DMF, y a temperaturas que varían desde 0°C a 100°C, proporciona los compuestos de fórmula (VIII).
Otra reacción de acoplamiento de tipo Suzuki, Stille o Negishi de los compuestos de fórmula (VIII) usando el correspondiente ácido borónico, derivado de organoestaño o de organozinc de B, según los métodos usuales para las reacciones catalizadas por Pd descritas anteriormente, proporciona los compuestos de fórmula (VI).
Los compuestos de fórmula general (Ia) en donde R^{1} representa un grupo de fórmula -L-(CR'R'')_{n}-G y L representa un grupo de enlace seleccionado de -(CO)-, -(CO)O-, -(CO)NR'-, -SO_{2}- y -(SO_{2})NR'- se preparan por tratamiento de los compuestos de fórmula (VI) con agentes acilantes, tales como anhídridos, cloruros de ácido, acilcarbonatos, isocianatos, cloruros de sulfonilo o cloruros de sulfamoilo, en disolventes orgánicos no polares, tal como THF o piridina, y en presencia de una base orgánica conveniente (tal como trietilamina) o una base inorgánica a una temperatura entre 25°C y 100°C, y eventualmente acilando con ácidos carboxílicos usando agentes de acoplamiento, tal como dietilcarbodiimida.
Similarmente, los compuestos de las fórmulas generales (IV) y (V) pueden convertirse en los compuestos de fórmulas generales (IX) y (X) respectivamente usando los métodos generales de acoplamiento descritos anteriormente.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (X) usando los métodos descritos anteriormente para convertir los compuestos de fórmula (IV) en los compuestos de fórmula (V).
Similarmente, los compuestos de fórmula (X) pueden convertirse en los compuestos de fórmula (Ia) usando los métodos descritos anteriormente para convertir los compuestos de fórmula (V) en los compuestos de fórmula (VI).
Los compuestos de fórmula general (Ia) en donde R^{1} representa un grupo de fórmula -L-(CR'R'')_{n}-G, L representa un enlace directo y G representa un grupo arilo o heteroarilo, también pueden prepararse por tratamiento de los compuestos de fórmula general (VI) con los correspondientes haluros de arilo o heteroarilo (preferiblemente bromuros, yoduros o cloruros). La reacción se lleva a cabo usando los métodos generales catalizados por paladio y/o cobre para la arilación de aminas (para referencias véanse Yin, J. et al. Org. Lett. 2002, 4(20), 3481 y Buchwald S. L. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 7421).
Los compuestos de fórmula general (I) y en particular aquellos en donde A y R^{1} son como se han definido anteriormente, R^{2} es hidrógeno y B es un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido (fórmula general (Ib)) pueden prepararse siguiendo el esquema 2 de síntesis representado a continuación.
Esquema 2
6
El tratamiento de halopirazinas de fórmula general (VIII) en donde X representa un átomo de bromo, cloro o yodo en condiciones de acoplamiento de tipo Heck usando derivados de alquil-vinil-éter, tal como butil-vinil-éter, catalizadores de paladio, tal como acetato de paladio(II), ligandos de fosfina, tal como 1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP), naftaleno, en disolventes, tal como dimetilformamida, en presencia de una solución acuosa de una base, tal como carbonato de potasio y a una temperatura entre 25°C y 180°C proporciona los compuestos de fórmula general (XI). Un tratamiento adicional con dietilacetal de N,N-dimetilformamida a una temperatura entre 25°C y 110°C proporciona los compuestos de fórmula general (XII).
Estos productos se ciclan a su vez a los correspondientes derivados de pirimidina (XIII) por reacción con las correspondientes amidinas (cuando R = alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, arilo o heteroarilo), imidotiocarbamatos (cuando R es alquiltio C_{1-4}) o con guanidinas (cuando R = mono- o di-alquilamino) en disolventes, tales como etanol, tolueno o sus mezclas, a una temperatura entre 50°C y 180°C. En general, las alquiltiopirimidinas pueden convertirse en las pirimidinas diversamente sustituidas por desplazamiento nucleófilo del grupo alquiltio o de la sulfona correspondiente mediante un agente nucleófilo conveniente, tales como cianuro, mono- o di-alquilamina o haluro. Los compuestos de fórmula general (Ib) se preparan usando los métodos generales descritos anteriormente para la síntesis de los compuestos (Ia) a partir de los compuestos (VI).
Los compuestos de fórmula general (I) y en particular aquellos en donde A, B y R^{1} son como se han definido anteriormente y R^{2} no es hidrógeno pueden prepararse siguiendo el esquema 3 de síntesis representado a continuación.
Esquema 3
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7 
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Los compuestos de fórmula general (XIV) se preparan por halogenación de los compuestos de fórmula (VI) usando reaccionantes, tal como Br_{2} o N-halosuccinimida, en disolventes apróticos polares, tal como DMF, o en mezclas de DMSO-agua y a temperaturas que varían desde 0°C a 100°C. Estos compuestos corresponden a los compuestos de la invención en donde R^{2} es un átomo de halógeno.
Los compuestos de fórmula general (XV) y en particular aquellos en donde A y B son como se ha definido anteriormente y R^{2} es alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, mono- o di-alquil C_{1-4}-amino o ciano se preparan a partir de los compuestos de fórmula (XIV) por desplazamiento nucleófilo de los halógenos mediante el alcóxido, tioalcóxido, amina o cianuro apropiado en disolventes, tales como DMF, DMSO, y a temperaturas que varían desde 0°C a 180°C.
Los compuestos de fórmula (XV) en donde R^{2} es un grupo ciano pueden convertirse en los compuestos en donde R^{2} es alcoxi C_{1-4}-(CO)- o mono- o di-alquil C_{1-4}-amino-(CO)- por hidrólisis seguida por reacciones de esterificación o amidación usando el correspondiente alcohol o amina respectivamente.
Los compuestos de fórmula general (XV) y en particular aquellos en donde A y B son como se han definido anteriormente y R^{2} es alquilo C_{1-4} o alquenilo C_{2-5} se preparan a partir de los compuestos de fórmula (XIV) por una reacción de acoplamiento carbono-carbono en condiciones de reacción de tipo Stille usando el método general descrito anteriormente.
El acoplamiento de tipo Sonogashira partiendo de los compuestos de fórmula (XIV) proporciona los derivados de alquinilo (XVI). Típicamente el acoplamiento de Sonogashira tiene lugar en presencia de los derivados de alquinilo de R^{a} en un disolvente que sea inerte en las condiciones de reacción, tal como THF, usando una base orgánica, preferiblemente trietilamina, y como catalizadores cobre (preferiblemente yoduro de cobre(I)) y paladio (tal como dicloro-bis(trifenilfosfino)paladio(II)). La temperatura de la reacción puede ser desde aproximadamente 70°C a 150°C.
Alternativamente los compuestos de fórmula (XVII) en donde R^{2} es alquilo pueden prepararse por hidrogenación catalítica de los derivados de alquinilo (XVI) usando catalizadores, tal como paladio sobre carbono.
Los compuestos de fórmulas (XV) y (XVII) se convierten en los compuestos de fórmula (I) por tratamiento con agentes acilantes, tales como anhídridos, cloruros de ácido, acilcarbonatos, isocianatos, cloruros de sulfonilo o cloruros de sulfamoilo en disolventes orgánicos no polares, tal como THF o piridina, y en presencia de una base orgánica conveniente (tal como trietilamina) o en una base inorgánica a una temperatura entre 25°C y 100°C, y finalmente acilación con ácidos carboxílicos usando agentes de acoplamiento, tal como dietilcarbodiimida.
Los compuestos de fórmula general (I) y en particular los de fórmula (XIX) en donde A y B son como se han definido anteriormente y R^{2}, R^{1} y el grupo NH- al cual está unido R^{1} forman un resto de fórmula (IIb), pueden prepararse por ciclación de derivados de alquinilo de fórmula general (XVI) a compuestos de fórmula (XVIII) mediante el uso de un catalizador adecuado, por ejemplo cobre (preferiblemente yoduro de cobre(I)) o paladio, en disolventes apróticos polares, tal como dimetilformamida, y en un intervalo de temperatura de 70°C a 150°C obteniéndose los compuestos de fórmula general (XVIII).
Otro método alternativo para promover la ciclación de (XVI) a (XVIII) consiste en el uso de una base adecuada, por ejemplo terc.butóxido de potasio, en un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida o 1-metil-2-pirrolidinona, a temperaturas que varían desde 60°C a 100°C. Los compuestos de fórmula (XVIII) pueden ser halogenados usando una fuente electrófila de halógenos, tales como NBS, NIS. Otras transformaciones de grupos funcionales que usan métodos conocidos en la técnica conducen a compuestos de fórmula general (XIX) en donde R_{b} es alquilo. Alternativamente, los compuestos de fórmula general (XVIII) pueden ser nitrados usando HNO_{3}-H_{2}SO_{4} y los productos resultantes pueden convertirse en los compuestos de fórmula (XIX) en donde R_{b} es alquilamino C_{1-4}, aril-alquilamino C_{1-4} y -NH_{2} usando métodos generales conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula general (I) y en particular los de fórmula (XXX) en donde A y B son como se han definido anteriormente y R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forman un resto de fórmula (IIa) pueden prepararse siguiendo el esquema 4 de síntesis representado a continuación.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 4
8
Los aldehídos de fórmula (XXVIII) se hacen reaccionar con derivados de halometilo de fórmula (XXIX) para proporcionar las cetonas de fórmula (XXIII) bien sea mediante productos intermedios de cianohidrina o bien sea en un proceso de dos etapas que implica la adición de un derivado organometálico de (XIX), preferiblemente un derivado de magnesio o de zinc, seguido por reoxidación del alcohol resultante usando agentes oxidantes, tal como óxido de manganeso(IV).
Alternativamente las cetonas de fórmula (XXIII) pueden obtenerse por condensación de los ésteres etílicos de fórmula (XXI) con los compuestos de fórmula (XXII). Esta reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una base orgánica, tal como bis(trimetilsilil)amida de litio en un intervalo de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C y en disolventes orgánicos apróticos, preferiblemente tetrahidrofurano o éter dietílico.
Las cetonas de fórmula (XXIII) se oxidan luego a los derivados dicetónicos de fórmula general (XXIV) preferiblemente por reacción con ácido bromhídrico o N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico polar, tal como dimetilsulfóxido en un intervalo de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 100°C.
Alternativamente los aldehídos de fórmula (XXVIII) se hacen reaccionar con derivados de fórmula (XIX) (en donde X representa un grupo trialquilsililoxi) para proporcionar el correspondiente diol (no representado en la figura) mediante la adición de un derivado organometálico de (XIX), preferiblemente un derivado de litio. La reoxidación del diol resultante usando agentes oxidantes, tal como cloruro de oxalilo, proporciona la dicetona (XXIV).
La posterior condensación con 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina o 1,2,5-oxadiazol-3,4-diamina en un disolvente prótico polar, tal como ácido acético, a temperaturas que varían desde 60°C a 150°C proporciona los compuestos de fórmula general (XXV).
Las diaminopirazinas de fórmula general (XXVI) se obtienen por apertura de anillo de los compuestos de fórmula (XXV) mediante tratamiento con amoniaco (cuando Y=S) o por hidrogenación catalítica (cuando Y=O).
El tratamiento de los compuestos de fórmula (XXVI) con agentes acilantes, tales como anhídridos, cloruros de ácido o acilcarbonatos en disolventes orgánicos no polares, tal como THF, y en presencia de una base orgánica conveniente (tal como trietilamina) o una base inorgánica, y finalmente acilación con ácidos carboxílicos usando agentes de acoplamiento, tal como dietilcarbodiimida, proporciona los compuestos de fórmula (XXVII) que pueden convertirse en los compuestos de fórmula (XXX) por ciclación catalizada por ácido (por ejemplo ácido acético) o base (por ejemplo hidróxido de sodio) a temperaturas entre 70°C y 200°C.
Alternativamente, los derivados diamínicos (XXVI) pueden ciclarse a las imidazopiridinas (XXX) por calentamiento, en trialquilortoácido en ausencia de disolvente o en una solución en ácido acético, de los derivados de ortoácido y a temperaturas entre 70°C y 200°C.
Siguiendo otras rutas de síntesis, el tratamiento de (XXVI) con agentes carbonilantes, tal como carbonildiimidazol en disolventes apróticos polares, tal como DMF, y calentamiento a temperaturas entre 50°C y 200°C proporciona los compuestos de imidazolona (XXX) en donde R^{a} es un grupo hidroxi.
Parte experimental Actividad farmacológica Valoración de la unión de un radioligando en competencia con el subtipo receptor A_{2B} de adenosina
Se prepararon membranas de A_{2B} a partir de células HEK293 que expresaban establemente el receptor A_{2B} humano las cuales fueron adquiridas a Euroscren (ES-013-C). Las valoraciones de competencia se llevaron a cabo incubando en placas de polipropileno de 96 pocillos (n° 267245, NUNC) que contenían 2 \mul de solución al 1% de DMSO, el compuesto de ensayo o 5'NECA 100 \muM (SIGMA E-2387) para unión no específica, 100 \mug de membranas A_{2B} (preparadas en Tris-HCl 50 mM pH 6,5, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, benzamidina 0,1 mM; tampón A) y [^{3}H]-DPCPX 35 nM (TRK1064, 128 Ci/mmol, Amersham), en un volumen total de 200 \mul de tampón A + 2 UI/ml de adenosina-desaminasa, durante 60 minutos a temperatura ambiente. Al final de la incubación, las muestras se transfirieron a placas de filtro GF/C (Milipore MAFCNOB50) tratadas previamente durante 15 minutos con 250 \mul de Tris-HCl 50 mM pH 6,5 (Tampón B). Las muestras se filtraron luego 4 veces con 250 \Boxl de tampón B. Las muestras se sometieron a recuento usando 30 \mul de Hisafe II (Perkin Elmer) en un contador Trilux.
Los compuestos de fórmula (I) se analizaron de acuerdo con la valoración descrita anteriormente y demostraron ser potentes inhibidores del subtipo de receptor A_{2B} de adenosina. Los derivados de pirazina preferidos de la invención poseen un valor K_{i} para el antagonismo de A_{2B} (determinado como se ha definido anteriormente) de menos de 100 nM, preferiblemente menos de 30 nM y más preferiblemente menos de 10 nM.
Los derivados de pirazina de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades que se sabe son susceptibles de mejorar por tratamiento con un antagonista del receptor A_{2B} de adenosina. Tales enfermedades incluyen, aunque sin limitación, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar, enfisema, enfermedades alérgicas, inflamación, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, aterosclerosis, hipertensión, retinopatía, diabetes mellitus, trastornos inflamatorios del tracto gastrointestinal y/o enfermedades autoinmunes. Ejemplos de enfermedades autoinmunes que pueden tratarse o prevenirse empleando los compuestos de la invención son enfermedad de Addison, anemia hemolítica autoinmune, enfermedad de Crohn, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes mellitus dependiente de insulina, esclerosis múltiple, miastenia grave, pemfigus vulgaris, anemia perniciosa, glomerulonefritis postestreptocócica, psoriasis, artritis reumatoide, esclerodermia, síndrome de Sjogren, infertilidad espontánea y lupus eritematoso
diseminado.
Consiguientemente, los derivados de pirazina de la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y/o sus sales, pueden emplearse en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano o animal que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento una cantidad eficaz de un derivado de pirazina de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando los derivados de pirazina de la invención se usan para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar y enfisema puede ser ventajoso usarlos en combinación con otros compuestos activos que se sabe que son útiles en el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales como: (1) antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, (2) \beta2-agonistas, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas del leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) inhibidores de p38-quinasa, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk-quinasa, (11) antagonistas de CCR3 y (12) antagonistas de VLA-4.
Por tanto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un derivado de pirazina de la invención y otro compuesto activo seleccionado del grupos que consiste en: (1) antagonistas de los receptores M3 muscarinicos, (2) \beta2-agonistas, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas del leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) inhibidores de p38-quinasa, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk-quinasa, (11) antagonistas de CCR3 y (12) antagonistas de VLA-4.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de pirazina de fórmula (I) en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0,001% a 99% en peso, preferiblemente 0,01% a 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si ha de realizarse una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente las composiciones se fabrican en una forma adecuada para la administración oral, tópica, nasal, rectal, inyectable percutánea o inhalación.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto activo o las sales de dicho compuesto para formar las composiciones de esta invención son bien conocidos per se y los excipientes reales empleados dependen entre otras cosas del método destinado para administrar las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente a la administración por inhalación, inyectable u oral. Las composiciones para administración oral o por inhalación pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos retardados, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, inhalación de polvo seco, o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, conteniendo todos ellos el compuesto de la invención; tales preparaciones pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica.
Los diluyentes que pueden emplearse en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una de sus sales.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en la forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar un jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en asociación con agua, junto con un agente de puesta en suspensión o un agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que pueden estar o no liofilizadas, y que pueden disolverse en medios acuosos exentos de pirógenos u otros fluidos apropiados para inyección parenteral.
Cuando las composiciones están destinadas a inhalación pueden estar en la forma de composiciones pulverizables para la administración tópica a los pulmones por inhalación o en la forma de composiciones de un polvo seco para administración tópica a los pulmones por inhalación.
La composición pulverizable para inhalación puede formularse, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o en forma de aerosoles que se administran desde envases presurizados, tal como un inhalador con válvula dosificadora, con el uso de un agente propulsor licuado adecuado.
Las composiciones de polvo seco para la administración tópica a los pulmones por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en diferentes sistemas de envase primarios (tales como cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de, por ejemplo, una hoja de aluminio laminada), para uso en un inhalador o insuflador. El envase de la formulación puede ser adecuado para administración unidosis o multi-dosis. En el caso de administración multi-dosis, la formulación puede ser medida previamente o medida en el momento de su uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican, por tanto, en tres grupos: dispositivos (a) unidosis, (b) unidosis múltiples y (c) multi-dosis.
Las formulaciones de polvo seco generalmente contienen una mezcla de polvo para inhalación de los compuestos de la invención y una base de polvo adecuada (sustancia vehículo), tales como lactosa o almidón. Se prefiere el use de lactosa. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 2 \mug y 400 \mug de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el (los) ingrediente(s) activo(s) pueden estar presentes sin excipientes.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo al día. La dosis diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos al día.
La síntesis de los compuestos de la invención y de los productos intermedios para empleo en la misma se ilustran en los Ejemplos siguientes (1 a 114) que incluyen Ejemplos de Preparación (productos intermedios 1 a 25) que en ningún modo limitan el alcance de la invención.
Los Espectros de Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H (^{1}H-RMN) se registraron en un espectrofotómetro Varian Mercury que funciona a 200 MHz. Los puntos de fusión se registraron empleando un aparato Büchi B-540. Las separaciones cromatográficas se obtuvieron empleando un sistema Waters 2795 equipado con una columna Symmetry C18 (2,1 x 100 mm, 3,5 mm). Como detectores se emplearon un espectrómetro de masas (EM) Micromass ZMD que emplea ionización por electropulverización (IEP) y un detector de diodos Waters 996. La fase móvil fue (A) ácido fórmico (0,46 ml), amoníaco (0,115 ml) y agua (1000 ml) y (B) ácido fórmico (0,4 ml), amoníaco (0,1 ml), metanol (500 ml) y acetonitrilo (500 ml): inicialmente de 0% a 95% de B en 20 min, y luego 4 min con 95% de B. El tiempo de reequilibrio entre las dos inyecciones fue 5 minutos. El caudal fue 0,4 ml/min. El volumen de inyección fue 5 \mul. Los cromatogramas de diodos se procesaron a 210 nm.
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Ejemplos de preparación
Preparación 1
Etapa a
500
6-(3-Fluorofenil)pirazin-2-amina
A una solución agitada de 2-amino-6-cloropirazina (2,0 g, 15,43 mmol) en una mezcla de tolueno (90 mL) y etanol (8,5 mL) se añadió ácido 3-fluorofenil-borónico (2,60 g, 18,51 mmol) y una solución acuosa 2M de carbonato de sodio (16,2 mL, 32,40 mmol). La mezcla se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadió tetrakis(trifenilfosfino)paladio (0,713 g, 0,617 mmol). La mezcla se sometió de nuevo a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, se tapó el matraz y se colocó en un baño de aceite a 110°C. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre diclorometano y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (33% de acetato de etilo en hexanos a 50% de acetato de etilo en hexanos). La concentración a vacío de las fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe (2,79 g, 95%) en forma de un sólido amarillento (2,79 g, 95%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,38 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 4,65 (s, 2H).
Etapa b
9 
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5-Bromo-6-(3-fluorofenil)pirazin-2-amina
A una solución agitada y enfriada a 0°C de 6-(3-fluorofenil)pirazin-2-ilamina (0,5 g, 2,64 mmol) en una mezcla de DMSO (10 mL) y agua (0,25 mL) se añadió en porciones N-bromosuccinimida (0,518 g, 2,90 mmol). Después de agitar durante 5 horas, la mezcla se vertió en agua, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,60 g, 85%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,65 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,05 (m, 1H), 4,70 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 268 ([M+H]^{+}, C_{10}H_{7}BrFN_{3}).
Preparación 2
Etapa a
10 
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6-(2-Furil)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillento (65%) a partir de 6-cloropirazin-2-ilamina y ácido 2-furilborónico siguiendo el método de la Preparación 1, etapa a.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,25 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,48 (m, 1H), 4,62 (s ancho, 2H).
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Etapa b
11
5-Bromo-6-(2-furil)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (44%) a partir de 6-furilpirazin-2-ilamina y N-bromosuccinimida siguiendo el método de la Preparación 1, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,62 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 4,75 (s ancho, 2H).
Preparación 3
Etapa a
12
6-(2-Tienil)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillento (39%) a partir de 6-cloropirazin-2-ilamina y ácido tiofen-2-borónico siguiendo el método de la Preparación 1, etapa a.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,02 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 5,05 (s ancho, 2H).
Etapa b
13
5-Bromo-6-(2-tienil)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (14%) a partir de 6-tiofen-2-ilpirazin-2-ilamina y N-bromosuccinimida siguiendo el método de la Preparación 1, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,35 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,60 (s ancho, 2H).
Preparación 4
14
1-[5-Amino-3-(2-furil)pirazin-2-il] etanona
A una solución agitada de 5-bromo-6-(2-furil)pirazin-2-amina (Preparación 2, 1,5 g, 6,3 mmol) en una mezcla de DMF (16 mL) y agua (4 mL) se añadió butil-vinil-éter (4,10 mL, 31,5 mmol), acetato de potasio (3,80 mL, 7,56 mmol), 1,3-bis-(difenilfosfino)propano (0,172 g, 0,416 mmol) y acetato de paladio(II) (42,0 mg, 0,189 mmol)^{1}. La mezcla se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se calentó a 122°C mediante irradiación por microondas. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se hidrolizó añadiendo HCl 2N (30 mL) durante 30 minutos. La mezcla se neutralizó luego con una solución saturada de carbonato de potasio y se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (metanol al 2% en diclorometano). La concentración a vacío de las fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (0,77 g, 60%).
^{1}K. S. A. Vallin, M. Larhed, A. Hallberg, J. Org. Chem., 2001, 66, 4340.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,85 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 5,05 (s ancho, 2H), 2,60 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 204 ([M+H]^{+}, C_{10}H_{9}N_{3}O_{2})
Preparación 5
Etapa a
15
6-Piridin-2-ilpirazin-2-amina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 2-amino-6-cloropirazina (1,00 g, 7,72 mmol), 2-(tributilestannil)piridina (3,55 g, 7,72 mmol) y xileno (40 mL). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadió tetrakis(trifenilfosfino)paladio (446 mg, 0,38 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 150°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2 a diclorometano/metanol 90:10) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo claro (950 mg, 71%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,90 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,65 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 173 ([M+H]^{+}, C_{9}H_{8}N_{4})
Etapa b
16
5-Bromo-6-piridin-2-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (36%) a partir de 6-piridin-2-ilpirazin-2-amina y N-bromosuccinimida siguiendo el método de la Preparación 1, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,75 (d, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 4,75 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 252 ([M+H]^{+}, C_{9}H_{7}BrN_{4})
Preparación 6
Etapa a
17
6-piridin-3 -ilpirazin-2-amina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-cloropirazin-2-amina (0,73 g, 5,71 mmol), ácido 3-piridinborónico (0,91 g, 7,42 mmol), dioxano (50 mL) y una solución acuosa 2M de carbonato de cesio (8,5 mL, 17,13 mmol). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadió el complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfmo)ferroceno-paladio(II) y diclorometano (290 mg, 0,35 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 90°C. Después de 16 h, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) dando el compuesto del epígrafe (845 mg, 86%) en forma de un sólido.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,18 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,41 (m, 1H), 4,77 (s, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 172 ([M+1]^{+}, C_{9}H_{8}N_{4}).
Etapa b
18
5-bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (72%) a partir de 6-piridin-3-ilpirazin-2-amina y N-bromosuccinimida siguiendo el método de la Preparación 1, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,93 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,43 (dd, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 251 ([M+1]^{+}, C_{9}H_{7}BrN_{4})
Preparación 7
Etapa a
19
6-Cloro-5-yodo-4-ilpirazin-2-amina
A una solución agitada y enfriada a 0°C de 2-amino-6-cloropirazina (3 g, 23 mmol) en una mezcla de DMSO (90 mL) y agua (2,2 mL) se añadió en porciones N-yodosuccinimida (5,2 g, 23 mmol). Después de agitar durante 72 horas, la mezcla se vertió en agua, se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 98:2) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (4,43 g, 76%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,73 (s, 1H), 4,72 (s, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 255 ([M+1]^{+}, C_{4}H_{3}ClIN_{3}).
Etapa b
20
6-Cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-cloro-5-yodo-4-ilpirazin-2-amina (1,68 g, 6,57 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,61 g, 7,89 mmol), dioxano (120 mL) y una solución acuosa 2M de carbonato de cesio (10 mL, 20 mmol). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadió el complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(II) y diclorometano [PdCl_{2}dppf.DCM] (322 mg, 0,39 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 90°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico y metanol y el precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo claro (0,85 g, 63%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,60 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,20 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 206 ([M+H]^{+}, C_{9}H_{7}ClN_{4})
Preparación 8
21
N-(6-Cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución agitada de 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7, 0,73 g, 3,56 mmol) en piridina (15 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (648 \muL, 7,1 mmol). La solución se agitó a 70°C durante 1 h 30 min, se evaporó, se repartió entre diclorometano y solución acuosa de bicarbonato sodio al 4%, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico y metanol y el precipitado se recogió por filtración y se secó, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo claro (0,69 g, 70%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 9,55 (s, 1H), 8,75 (d, 2H), 8,55 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 274 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{11}ClN_{4}O)
Preparación 9
22
6-cloro-5-(3-cloropiridin-4-il)pirazin-2-amina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-cloro-5-yodo-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7 etapa a, 1,02 g, 3,98 mmol), 3-cloro-4-(tributilestannil)piridina^{1)} (1,76 g, 4,38 mmol) y dimetilformamida (15 mL). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón, y se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfino)-paladio(II) (129 mg, 0,185 mmol) y yoduro de cobre(I) (77 mg, 0,040 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado, con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 160°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lava ron dos veces con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (0,72 g, 74%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,72 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,95 (s, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 240 ([M+1]^{+}, C_{9}H_{6}Cl_{2}N_{4}).
^{(1)} Preparada de acuerdo con Yue et al. Org. Lett. 2002, 4(13), 2201-2203.
Preparación 10
Etapa a
23
6-Cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillento (57%) a partir de 6-cloro-5-yodo-4-ilpirazin-2-amina y 3-fluoro-4-(tributilestannil)piridina^{(2)} siguiendo el método de la Preparación 9.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,65 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,30 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 224 ([M+H]^{+}, C_{9}H_{6}ClFN_{4})
^{(2)} Preparada de acuerdo con EP1104754 (Ejemplo de referencia 197)
Etapa b
24 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[6-Cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (78%) a partir de 6-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-amina y cloruro de ciclopropanocarbonilo (607 \muL, 6,67 mmol) siguiendo el mismo método que en la Preparación 8.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,58 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,22 (s ancho, 1H), 7,50 (dd, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 292 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{10}ClFN_{4}O)
Preparación 11
Etapa a
25
1-(3-Fluorofenil)-2-piridin-4-iletanona
A una solución 3-fluorobenzoato de etilo (2,0 g, 11,9 mmol) y 4-metilpiridina (1,1 mL, 1,0 g, 10,8 mmol) en THF (9 mL) a 0° bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio (23,8 mL, 1,0M en hexano, 23,8 mmol). Durante la adición se formó un precipitado y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (40 mL) y se filtró. El sólido se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo presión reducida dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (2,09 g, 82%).
\delta^{1}H-RMM (CDCl_{3}): 8,58 (d, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,26 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 216 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{10}FNO)
Etapa b
26 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-Fluorofenil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona
Se añadió con precaución ácido bromhídrico (7,9 mL, 48% en H_{2}O, 69,7 mmol) a una solución agitada de 1-(3-fluorofenil)-2-piridin-4-iletanona (5,0 g, 23,2 mmol) en DMSO (40 mL) a 55°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua y la fase acuosa se neutralizó con carbonato de sodio sólido y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (2,85 g, 67%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,88 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60-7,34 (m, 2H).
CG/EM m/e: 229 (M^{+}, C_{13}H_{8}FNO_{2})
Etapa c
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27 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Una mezcla de 1-(3-fluorofenil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona (1,5 g, 6,5 mmol) y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina (1,1 g, 9,8 mmol) en AcOH (30 mL) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el disolvente se separó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de NaHCO_{3} al 4%. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad dando el compuesto del epígrafe en forma de un aceite oscuro (1,7 g, 82%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,68 (d, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 216 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{8}FN_{5}S)
Preparación 12
Etapa a
28 
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1-Fenil-2-piridin-4-iletano-1,2-diona
Se obtuvo (74%) a partir de 1-fenil-2-piridin-4-iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,90 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,68 (t, 2H).
Etapa b
29 
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5-Fenil-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo (97%) a partir de 1-fenil-2-piridin-4-iletan-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
IEP/EM m/e: 292 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{9}N_{5}S)
Preparación 13
Etapa a
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30 
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4-({[terc.Butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridina
Una mezcla de piridin-4-ilmetanol (8,0 g, 73 mmol), cloruro de terc.butildimetilsililo (14,3 g, 95 mmol) e imidazol (12,9 g, 0,19 mol) en DMF (40 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (7,5 g, 46%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,42 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,64 (s, 2H), 0,81 (s ancho, 12H), 0,00 (s, 6H).
Etapa b
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31 
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1-(4-Fluorofenil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diol
A una solución enfriada (-78°C) de diisopropilamina (6,3 mL, 4,5 g, 45 mmol), se añadió gota a gota, bajo atmósfera de nitrógeno, n-butil-litio (30 mL, 1,6 N en hexanos). Después de agitar durante 30 minutos a 0°C, la mezcla se enfrió hasta -20°C y se añadió gota a gota una solución de 4-({[terc.butil(dimetil)silil]oxi}metil)piridina (7,5 g, 34 mmol) en THF (24 mL). 30 minutos más tarde se añadió finalmente una solución de 4-fluorobenzaldehído (4,4 mL, 5,1 g, 41 mmol) en THF (10 mL). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y la reacción se detuvo con agua y una solución saturada de cloruro de amonio. El producto en bruto se recuperó con éter dietílico.
El aceite amarillo resultante se redisolvió en THF (210 mL) y se trató con TBAF. 3H_{2}O (5,4 g, 17 mmol) agitando a temperatura ambiente durante 1 hora El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y el sólido obtenido se lavó con éter dietilico, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (4,0 g, 51%).
IEP/EM m/e: 234 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{12}FO_{2})
Etapa c
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32 
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1-(4-Fluorofenil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona
A una solución agitada y enfriada (-60°C) de cloruro de oxalilo (3,55 mL, 40,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (16 mL) se añadió gota a gota una solución de dimetilsulfóxido (4,0 mL) en CH_{2}Cl_{2}. Cinco minutos más tarde se añadió gota a gota una solución de 1-(4-fluorofenil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diol (4,0 g, 17 mmol) en DMSO/CH_{2}Cl_{2} (32 mL/13 mL). La mezcla se dejó bajo agitación durante 30 minutos a -60°C y se añadió luego trietilamina (24 mL). Cuando la mezcla de reacción alcanzó la temperatura ambiente se diluyó con agua y diclorometano. Las fases orgánica se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Después de la separación del disolvente a vacío, el sólido resultante se trituró con hexano, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido anaranjado (3,68 g, 94%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,90 (d, 2H), 8,01 (m, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,22 (dd, 2H).
Etapa d
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33 
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5-(4-Fluorofenil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo en forma de un sólido anaranjado (81%) a partir de 1-(4-fluorofenil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
IEP/EM m/e: 310 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{8}FN_{5}S)
Preparación 14
Etapa a
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34 
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1-(3-Metilfenil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona
Se obtuvo (73%) a partir de 1-(3-metilfenil)-2-piridin-4-iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,87 (d, 2H), 7,79 (d+s, 2H+2H), 7,48 (m, 2H), 2,41 (s, 3H).
\newpage
Etapa b
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(3-Metilfenil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo a partir de 1-(3-metilfenil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,64 (d, 2H), 7,43 (d+s, 2H+1H), 7,32-7,18 (m, 3H), 2,38 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 306 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{11}N_{5}S)
Preparación 15
Etapa a
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36 
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1-(2-Fluorofenil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etano-1,2-diona
Se obtuvo (93%) a partir de 1-(2-fluorofenil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,81 (d, 1H), 8,10 (t, 1H), 7,64 (m+d, 1H+1H), 7,39 (t, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 2,22 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 277 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{9}FN_{2}O_{2}S)
Etapa b
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37 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2-Fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo (97%) a partir de 1-(2-fluorofenil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,79 (d, 1H), 7,96-7,84 (m, 2H), 7,49-7,38 (m, 2H), 6,98 (t, 3H), 1,91 (s, 3H).
\newpage
Preparación 16
Etapa a
38
1-(3-Clorofenil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etano-1,2-diona
Se obtuvo (77%) a partir de 1-(3-clorofenil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etanona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,85 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 2,36 (s, 3H).
Etapa b
39
5-(3-Clorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo (39%) a partir de 1-(3-clorofenil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
IEP/EM m/e: 373 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{9}ClN_{6}S_{2})
Preparación 17
Etapa a
40
2-(3-Fluorofenil)-1-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etanona
Siguiendo el mismo método que en la Preparación 11, etapa a, se obtuvo, el compuesto del epígrafe (rendimiento 88%) a partir 3-fluorobenzoato de etilo y 4-metil-2-(metiltio)pirimidina.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): existe en forma de una mezcla 2:1 de los tautómeros enol:ceto: 8,44 (d, 1H, forma ceto), 8,34 (d, 1H, forma enol), 7,88-7,03 (m, 4H, forma enol + ceto), 6,99 (d, 1H, forma ceto), 6,63 (d, 1H, forma enol), 5,98 (s, 1H, forma enol), 4,36 (s, 2H, forma ceto), 2,98 (s, 3H, forma enol + ceto).
IEP/EM m/e: 263 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{11}FN_{2}OS)
Etapa b
41
1-(3-Fluorofenil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etano-1,2-diona
Siguiendo el mismo método que en la Preparación 11, etapa b, se obtuvo el compuesto del epígrafe después de purificación del producto en bruto por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5%/CH_{2}Cl_{2} obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un aceite amarillo (0,34 g, 10%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,83 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,62-7,36 (m, 4H), 2,36 (s, 3H).
GC/EM m/e: 276 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{9}FN_{2}O_{2}S)
Etapa c
42 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(3-Fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Siguiendo el mismo método que en la Preparación 11, etapa c, se obtuvo el compuesto del epígrafe después de purificación del producto en bruto por cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/AcOEt 3:1, obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (0,21 g, 47%).
IEP/EM m/e: 357 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{9}FN_{6}S_{2})
Preparación 18
Etapa a
43 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-Furil)-2-piridin-4-iletanona
Se obtuvo en forma de un sólido anaranjado (75%) a partir de 2-furoato de etilo y 4-metilpiridina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa a.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,50 (d, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,32 (d, 2H), 6,78 (m, 1H).
IEP/EM m/e: 188 ([M+H]^{+}, C_{11}H_{9}NO_{2})
Etapa b
44
1-(2-Furil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (78%) a partir de 1-(2-furil)-2-piridin-4-iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,86 (d, 2H), 7,84 (d, 2H + s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,64 (d, 1H).
CG/EM m/e: 201 (M^{+}, C_{11}H_{7}NO_{3})
Etapa c
45
5-(2-Furil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (92%) a partir de 1-(2-furil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,78 (d, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,70 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 282 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{7}N_{5}OS)
Preparación 19
Etapa a
46
1-(5-Metil-2-furil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona
Se obtuvo (28%) a partir de 1-(5-metil-2-furil)-2-piridin-4-iletanona (producto en bruto), siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
CG/EM m/e: 215 (M^{+}, C_{12}H_{9}NO_{3})
Etapa b
47
5-(5-Metil-2-furil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo (82%) a partir de 1-(5-metil-2-furil)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
IEP/EM m/e: 296 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{9}N_{5}OS)
Preparación 20
Etapa a
48
1-(1-Benzofuran-2-il)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona
Se obtuvo (87%) a partir de 1-(1-benzofuran-2-il)-2-piridin-4-iletanona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
CG/EM m/e: 251 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{9}NO_{3})
Etapa b
\vskip1.000000\baselineskip
49 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(1-Benzofuran-2-il)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo (74%) a partir de 1-(1-benzofuran-2-il)-2-piridin-4-iletano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
IEP/EM m/e: 332 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{9}N_{5}OS)
Preparación 21
Etapa a
\vskip1.000000\baselineskip
50 
\vskip1.000000\baselineskip
1-Piridin-3-il-2-piridin-4-iletano-1,2-diona
Se obtuvo (30%) a partir de 1-piridin-3-il-2-piridin-4-iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
CG/EM m/e: 212 (M^{+}, C_{12}H_{2}N_{2}O_{2})
Etapa b
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
5-Piridin-3-il-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo (55%) a partir de 1-piridin-3-il-2-piridin-4-iletano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
IEP/EM m/e: 293 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{8}N_{6}S)
\newpage
Preparación 22
Etapa a
52
1-(2-Furil)-2-pirimidin-4-iletanona
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (91%) a partir de 2-furoato de etilo y 4-metilpirimidina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa a.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) existe en forma de una mezcla 1,2:1 de los tautómeros enol:ceto: forma enol: 14,6 (s ancho, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,63 (s ancho, 1H), 8,78 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,63 (s ancho, 1H), 6,01 (s, 1H) ; forma ceto: 8,78 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 4,40 (s, 2H)
IEP/EM m/e: 189 ([M+H]^{+}, C_{10}H_{8}N_{2}O_{2})
Etapa b
53
1-(2-Furil)-2-pirimidin-4-iletano-1,2-diona
Se obtuvo en forma de un aceite pardo (82%) a partir de 1-(2-furil)-2-pirimidin-4-iletanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
IEP/EM m/e: 203 ([M+H]^{+}, C_{10}H_{6}N_{2}O_{3})
Etapa c
54
5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (82%) a partir de 1-(2-furil)-2-pirimidin-4-iletano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 9,05 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,45 (m, 1H).
IEP/EM m/e: 283 ([M+H]^{+}, C_{12}H_{6}N_{6}OS)
Preparación 23
Etapa a
55
1-(2-Furil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etanona
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (73%) a partir de 2-furoato de etilo y 4-metil-2-(metiltio)pirimidina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa a.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): (la mayoría en la forma enol): 7,89 (d, 1H), 7,18 (s ancho, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,20 (s ancho, 1H), 5,41 (s, 1H), 2,21 (s, 1H).
IEP/EM m/e: 235 ([M+H]^{+}, C_{11}H_{10}N_{2}O_{2}S)
Etapa b
56 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-Furil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etano-1,2-diona
Se obtuvo en forma de un aceite pardo (68%) a partir de 1-(2-furil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etanona siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,82 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 2,20 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 249 ([M+H]^{+}, C_{11}H_{8}N_{2}O_{3}S)
Etapa c
57 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2-Furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (82%) a partir de 1-(2-furil)-2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]etano-1,2-diona y 1,2,5-tiadiazol-3,4-diamina siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,80 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,21 (s ancho, 1H), 6,59 (s ancho, 1H), 2,34 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 329 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{8}N_{6}OS_{2})
Preparación 24
Etapa a
58
1-(3-Metil-2-furil)-2-pirimidin-4-iletano-1,2-diona
Se obtuvo (91%) a partir de 1-(3-metil-3-furil)-2-pirimidin-4-iletanona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,39 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 2,46 (s, 3H).
CG/EM m/e: 216 ([M+H]^{+}, C_{11}H_{8}N_{2}O_{3})
Etapa b
\vskip1.000000\baselineskip
59 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(3-Metil-2-furil)-6-pirimidin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo (80%) a partir de 1-(3-metil-2-furil)-2-pirimidin-4-iletano-1,2-diona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
IEP/EM m/e: 297 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{8}N_{6}OS)
Preparación 25
Etapa a
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(Metiltio)pirimidin-4-il]-2-(2-tienil)etano-1,2-diona
Se obtuvo (99%) a partir de 2-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1-(2-tienil)etanona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,82 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,68 (s ancho, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,10 (s ancho, 1H), 2,21 (s, 3H).
Etapa b
\vskip1.000000\baselineskip
61 
\vskip1.000000\baselineskip
5-[2-(Metiltio)pirimidin-4-il]-6-(2-tienil)[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina
Se obtuvo (70%) a partir de 1-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-2-(2-tienil)etano-1,2-diona, siguiendo el método descrito en la Preparación 11, etapa c.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,99 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,88 (s ancho, 1H), 2,39 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 332 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{9}N_{5}OS)
Ejemplos TABLA 2
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
Ejemplos Ejemplo 1
85
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 5-bromo-6-(3-fluorofenil)pirazin-2-amina (Preparación 1, 0,3 g, 1,11 mmol) y se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina (459 mg, 2,23 mmol), dioxano (35 mL) y una solución acuosa 2M de carbonato de cesio (3,3 mL, 6,66 mmol). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió el complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfmo)ferroceno-paladio(II) y diclorometano [PdCl_{2}dppf.DCM] (45 mg, 0,055 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 100°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron, (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 98:2 a diclorometano/metanol 95:5) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillento (178 mg, 60%)
p.f.: 221-222°C
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,45 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 4,86 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 267 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{11}FN_{4}).
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 2
86
5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-(3-fluorofenil)pirazin-2-amina
Un reactor con horno de microondas se cargó con 5-bromo-6-(3-fluorofenil)pirazin-2-amina (Preparación 1, 0,3 g, 1,11 mmol), ácido 3-fluoro-4-piridilborónico (212 mg, 1,03 mmol), complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) y diclorometano (1:1) (39 mg, 0,047 mmol), dioxano (8 mL) y se añadió una solución acuosa 1,2M de carbonato de cesio (1,9 mL, 2,39 mmol). La mezcla se calentó a 150°C durante 10 minutos en el horno de microondas, luego se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano a diclorometano/metanol 90:10) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillento (78 mg, 39%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,55 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 4,85 (s ancho, 2H).
IEP/EM m/e: 301 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{10}ClFN_{4})
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 3
87
6-(3-Fluorofenil)-5-(3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (24%) a partir de 5-bromo-6-(3-fluorofenil)pirazin-2-amina (Preparación 1) y ácido 2-fluoro-4-piridilborónico siguiendo el método del Ejemplo 2.
IEP/EM m/e: 285 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{10}F_{2}N_{4}).
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 4
88
6-(3-Fluorofenil)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirazin-2-amina
Se desgasificó con argón una mezcla de 5-bromo-6-(3-fluorofenil)pirazin-2-amina (Preparación 1, 100 mg, 0,37 mmol), tiazol (0,06 mL, 0,88 mmol) y acetato de potasio (54 mg, 0,56 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1 mL). Se añadió el catalizador Pd(PPh_{3})_{4} (23 mg, 0,02 mmol, 5% en moles) y se repitió la desgasificación. La mezcla se calentó a 150°C en un tubo sellado y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió y se añadieron acetato de etilo y solución acuosa de NH_{4}Cl. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 1:1) obteniéndose el compuesto del, epígrafe (15 mg, 15%) en forma de un sólido amarillo.
IEP/EM (m/e, %): 273 ([M+1]^{+}, 100)
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 5
89
6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillento (68%) a partir de 5-bromo-6-furan-2-ilpirazin-2-ilamina (Preparación 2) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)piridina siguiendo el método del Ejemplo 1.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,61 (d, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,85 (s, 1H).
IEP/EM m/e: 239 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{10}N_{4}O).
Tiempo de retención (minutos): 5
Ejemplo 6
90 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-amina
Un reactor con horno de microondas se cargó con 5-bromo-6-furan-2-ilpirazin-2-ilamina (Preparación 2, 220 mg, 0,91 mmol), 2-metilsulfanil-4-trimetilestannanilpirimidina* (500 mg, 1,74 mmol), cloruro de bis-(trifenilfosfino)paladio(II) (60 mg, 0,08 mmol) y dimetilformamida (2,5 mL). La mezcla se calentó a 150°C durante 10 minutos en el horno de microondas, luego se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillento (123 mg, 47%).
IEP/EM m/e: 286 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{11}N_{5}OS).
Tiempo de retención (minutos): 11
* Preparada de acuerdo con Sandosham J.; Undheim, K. Tetrahedron 1994, 50 (1), 275-284.
Ejemplo 7
91
5-Piridin-4-il-6-(2-tienil)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (91%) a partir de 5-bromo-6-tiofen-2-ilpirazin-2-ilamina (Preparación 3) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina siguiendo el método del Ejemplo 1.
IEP/EM m/e: 255 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{10}N_{4}S).
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 8
92 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-amina
Se calentó a 100°C una solución de 1-[5-amino-3-(2-furil)pirazin-2-il]etanona (Preparación 4, 388 mg, 1,91 mmol) en dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (1,3 mL). Después de 9 horas, la mezcla se concentró a presión reducida obteniéndose un aceite pardo. A este residuo oleoso, previamente disuelto en etanol (6,4 mL) y tolueno (0,96 mL), se añadió acetato de formamidina (795 mg, 7,64 mmol). A la solución se añadieron tamices moleculares (4\ring{A}) y la mezcla de reacción total se calentó hasta 115°C en un tubo sellado y se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (acetato de etilo al 100%). La concentración a vacío de las fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (137 mg, 30%).
IEP/EM m/e: 240 ([M+H]^{+}, C_{12}H_{9}N_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 9
93
6-(2-Furil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (20%) usando hidrocloruro de acetamidina siguiendo el método del Ejemplo 8.
IEP/EM m/e: 254 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{11}N_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 10
94
5-(2-Ciclopropilpirimidin-4-il)-6-(2-furil)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (30%) usando hidrocloruro de ciclopropano-l-carboxamida siguiendo el método del Ejemplo 8.
IEP/EM m/e: 280 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{13}N_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 11
95
6-(2-Furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (79%) usando hidrocloruro de benzamidina siguiendo el método del Ejemplo 8.
IEP/EM m/e: 316 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{13}N_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 14
Ejemplo 12
96
6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (39%) a partir de 5-bromo-6-piridin-2-ilpirazin-2-amina (Preparación 5) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina siguiendo el método del Ejemplo 1.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,65 (d, 1H), 8,50 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (d, 2H), 4,90 (s ancho, 2H).
IEP/EM m/e: 250 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{11}N_{5}).
Tiempo de retención (minutos): 4
Ejemplo 13
97
6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
En un horno de microondas se calentó a 150°C durante 10 minutos una mezcla de 5-bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 6, 0,4 g, 1,59 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,424 g, 2,07 mmol), complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) y diclorometano (1:1) (76 mg, 0,095 mmol) y carbonato de cesio (1,55 g, 4,77 mmol) en dioxano (14 mL) y agua (3,72 mL). La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) dio el compuesto del epígrafe (0,37 g, 74%) en forma de un sólido.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,68 (dd, 1H), 8,61(dd, 1H), 8,53 (d, 2H), 8,11(s, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,26 (m, 3H), 4,93 (s, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 249 ([M+1]^{+}, C_{14}H_{11}N_{5})
Ejemplo 14
98
5,6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido verde (55%) a partir de 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina siguiendo el método del Ejemplo 1.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,50 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,00 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 250 ([M+H]^{+}, C_{4}H_{11}N_{5}).
Tiempo de retención (minutos): 4
Ejemplo 15
99
N-[6-(5-Metil-2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Etapa a
6-(5-Metilfuran-2-il)-5-fenilpirazin-2-ilamina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7, 300 mg, 1,45 mmol), 2-metilfurano (1,31 mL, 14,5 mmol), acetato de potasio (213 mg, 2,17 mmol) y N,N-dimetilacetamida (6 mL). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió tetrakis(trifenilfosfmo)paladio (117 mg, 0,10 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 150°C. Después de 40 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3), las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 98:2 a diclorometano/metanol 90:10) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (45 mg, 12%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,60 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 4,80 (s ancho, 2H), 2,25 (s, 3H).
Etapa b
N-[6-(5-metil-2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
A una solución agitada de 6-(5-metilfuran-2-il)-5-fenilpirazin-2-ilamina (42 mg, 0,166 mmol) en piridina (1,8 mL) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (38 \muL, 0,41 mmol). La solución se agitó a 70°C durante 6 horas, se evaporó, se repartió entre diclorometano y una solución acuosa al 4% de bicarbonato sodio, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se trituró con éter dietílico y metanol y el precipitado se recogió por filtración y se secó obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (43 mg, 81%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,40 (s, 1H), 8,65 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,45 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 2,25 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 321 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{16}N_{4}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 16
100
6-(2-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (56%) a partir de 6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Preparación 7) y ácido 2-fluorofenilborónico siguiendo el método del Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,45 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,00 (dd, 1H), 4,90 (s ancho, 2H).
IEP/EM m/e: 267 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{11}FN_{4}).
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 17
101
N-[6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (34%) a partir de N-(6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Preparación 8) y 3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina* siguiendo el método del Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,65 (s, 1H), 8,55 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30 (d, 2H), 3,45 (s, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,0 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 336 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{14}FN_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 10.
*Preparada de acuerdo con Bouillon A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373.
Ejemplo 18
102
N-[6-(3-Cloropiridin-4-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (28%) a partir de N-(6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida* (Preparación 8) y 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina siguiendo el método del Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,65 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,60 (m, 3H), 8,20 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 1,65 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 352 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{14}ClN_{5}O)
Tiempo de retención (minutos): 11
*Preparada de acuerdo con Bouillon A. et al. Tetrahedron 2002, 58, 4369-4373.
Ejemplo 19
103
N-[6-(1,3-Oxazol-5-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
104
Etapa a
5-(Tributilestannil)-2-(triisopropilsilil)-1,3-oxazol
Se añadió, gota a gota durante 30 minutos, terc.BuLi (1,7 M, 8,4 mL, 14,3 mmol) a una solución agitada de 2-(triisopropilsilil)-1,3-oxazol* (3 g, 13 mmol) en THF (75 mL) a -78°C bajo argón. La solución se dejó bajo agitación durante 20 minutos a -78°C y luego se añadió Bu_{3}SnCl (5,2 mL, 19,5 mmol) durante 20 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se disolvió en n-pentano, se filtró a través de Celite y el disolvente se evaporó dando el compuesto del epígrafe con rendimiento cuantitativo en forma de un residuo oleoso amarillo claro, el cual se usó sin más purificación en la etapa siguiente.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,12 (d, 18H), 1,38 (m, 3H), 1,42 (d, 9H), 1,52-1,95 (m, 18H), 7,22 (s, 1H).
* Preparado de acuerdo con Ross A, et al. Tetrahedron Letters 2002, 43, 935.
Etapa b
Se desgasificó con argón una mezcla de N-(6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0,36 mmol) y 5-(tributilestannil)-2-(triisopropilsilil)-1,3-oxazol (397 mg, 0,73 mmol) en xileno (3 mL). Se añadió el catalizador Pd(PPh_{3})_{4} (25 mg, 0,022 mmol, 6% en moles) y se repitió la desgasificación. La mezcla se calentó a 90°C en un tubo sellado y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió y se añadieron acetato de etilo y HCl 2N. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y luego se neutralizó con NaOH 6N. La solución turbia se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) dando el compuesto del epígrafe (36 mg, 35%) en forma de un sólido blanco.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,04 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 1,64 (m, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 9,56 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 308 ([M+1]^{+}, 100)
Ejemplo 20 N-[6-(1,3-Oxazol-2-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
105
Etapa a
Cloruro de (1,3-oxazol-2-il)zinc
Se añadió gota a gota durante 30 minutos n-butil-litio (1,6M, 4,9 mL, 7,9 mmol) a una solución de oxazol (0,5 g, 7,2 mmol) en THF (7 mL) agitada a -78°C bajo argón manteniendo la mezcla a una temperatura por debajo de -55°C. Se añadió en dos porciones cloruro de zinc fundido (1,96 g, 14,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas más. Se formaron dos capas y se añadió más THF (10 mL) obteniéndose una solución homogénea del reaccionante de zinc. Concentración aproximada 0,33M en THF.
Etapa b
Se añadió cloruro de (1,3-oxazol-2-il)zinc (0,33M en THF, 9,3 mL, 3,06 mmol) a una solución de N-(6-cloro-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida (Preparación 8, 280 mg, 1,02 mmol) en THF (2 mL) y se desgasificó la mezcla. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (118 mg, 0,102 mmol, 10% en moles) y se repitió la desgasificación. La mezcla de reacción se calentó a 90°C en un tubo sellado y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió y se añadieron más cloruro de (1,3-oxazol-2-il)zinc (0,33M, 5,0 mL, 1,65 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (90 mg, 8% en moles) y la mezcla se desgasificó y se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) dando el compuesto del epígrafe (80 mg, 26%) en forma de un sólido amarillo claro.
\delta^{1}H-RMN (DMSO): 0,95 (m, 4H), 1,18 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 7,40 (d, 3H), 7,88 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,60 (d, 2H), 9,53 (s, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 308 ([M+1]^{+}, 100)
Ejemplo 21
106
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Etapa a
107
5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 5-bromo-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Preparación 6, 0,3 g, 1,17 mmol), 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,56 g, 2,35 mmol), carbonato de cesio (1,15 g, 3,525 mmol) en dioxano (10 mL) y agua (2,8 mL). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió el complejo de dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) y diclorometano (58 mg, 0,071 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 90°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 95:5) dio el compuesto del epígrafe (0,16 g, 48%) en forma de un sólido.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,61-8,50(m, 4H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (dt, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 4,93 (s, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 283 ([M+1]^{+}, C_{14}H_{10}ClN_{5}).
Etapa b
El compuesto del Ejemplo 21 se obtuvo en forma de un sólido blanco (73%) a partir de 5-(3-cloropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,66 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,80 (m, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,01. (m, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 351 ([M+1]^{+}, C_{18}H_{14}ClN_{5}O)
Ejemplo 22
108
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-2-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Etapa a
109
N-[6-Cloro-5-(3-cloropiridin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (200 mg, 26%) a partir de 6-cloro-5-(3-cloropiridin-4-il)pirazin-2-amina (Preparación 9, 240 mg, 1 mmol) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (136 \muL, 1,5 mmol) siguiendo el método del Ejemplo 15, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,55 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 1,00 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 308 ([M+1]^{+}, C_{13}H_{10}Cl_{2}N_{4}O)
Etapa b
Se cargó un tubo Schlenk resellable y secado en estufa con N-[6-cloro-5-(3-cloropiridin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida (0,2 g, 0,65 mmol), 2-(tributilestannil)piridino (0,38 g, 1,04 mmol) y xileno (4 mL). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió tetrakis(trifenilfosfino)paladio (75 mg, 0,065 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 150°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) proporcionó el compuesto del epígrafe del Ejemplo 22 en forma de un sólido pardo claro (110 mg, 48%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,64 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 351 ([M+1]^{+}, C_{18}H_{14}ClN_{5}O)
Ejemplo 23
110 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (25%) a partir de N-[6-cloro-5-(3-cloropiridin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida (Ejemplo 22, etapa a, 0,37 g, 1,21 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina siguiendo el método del Ejemplo 13.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,66 (s, 1H), 8,59 (m, 4H), 8,34 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,02 (m, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 351 ([M+1]^{+}, C_{18}H_{14}ClN_{5}O)
Ejemplo 24
111
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
Se obtuvo en forma de un sólido (20 mg, 26%) a partir de 5-(3-cloropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 22, etapa a, 0,06 g, 0,21 mmol) y cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo (39 \muL, 0,32 mmol) siguiendo el método del Ejemplo 21, etapa b.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,66 (d, 1H), 8,62 - 8,56 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,66 (dt, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
IEP/EM (m/e, %): 367 ([M+1]^{+}, C_{19}H_{18}CN_{5}O).
Ejemplo 25
112 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (70%) a partir de N-[6-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y ácido piridin-3-ilborónico siguiendo el método del Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,65 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 336 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{14}FN_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 26
113
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido verde claro (74%) a partir de N-[6-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida (Preparación 10) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina siguiendo el método del Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,65 (s, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,55 (m, 1H), 8,35 (s, 2H), 7,60 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,00 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 336 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{14}FN_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 10
Ejemplo 27
114
6-(3-Fluorofenil)-N-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 1, 100 mg, 0,37 mmol), 3-bromopiridina (43 \muL, 0,45 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfmo)xanteno (17 mg, 0,03 mmol), carbonato de cesio (171 mg, 0,52 mmol) y dioxano (2 mL). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (14 mg, 0,01 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 100°C. Después de 20 horas, la mezcla se enfrió y se añadió agua. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, éter dietílico y se secó, dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (88 mg, 63%).
IEP/EM m/e: 344 ([M+H]^{+}, C_{20}H_{14}FN_{5}).
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 28
115
N-[6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]pirimidin-5-amina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (51%) a partir de 6-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 1) y 5-bromopirimidina siguiendo el método del Ejemplo 27.
IEP/EM m/e: 345 ([M+H]^{+}, C_{19}H_{13}FN_{6}).
Tiempo de retención (minutos): 10
Ejemplo 29
116
N-[6-(3 -fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (99%) a partir de 6-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 1) y cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 309 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{13}FN_{4}O).
Tiempo de retención (minutos): 10
Ejemplo 30
117
N-[6-(2-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (40%) a partir de 6-(2-fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 16) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 335 ([M+H]^{+}, C_{19}H_{15}FN_{4}O).
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 31
118
6-(2-Furil)-N-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (29%) a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y 3-bromopiridina siguiendo el método del Ejemplo 27.
IEP/EM m/e: 316 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{13}FN_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 32
119
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]pirimidin-5-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y 5-bromopirimidina siguiendo el método del Ejemplo 27.
IEP/EM m/e: 317 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{12}N_{6}O).
Tiempo de retención (minutos): 8,0
Ejemplo 33
120
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (90%) a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 281 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{12}N_{4}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 34
121
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]propanamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (74%) a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de propionilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 295 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 35
122
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (100%) a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 11,40 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,65 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 0,90 (d, 4H).
IEP/EM m/e: 307 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{14}N_{4}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 13
Ejemplo 36
123
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclobutanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (74%) a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de ciclobutanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 10,90 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,65 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 2,00 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 321 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{16}N_{4}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 37
124
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopentanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (61%) a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de ciclopentanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 11,0 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,65 (d, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,60 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,50 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 335 ([M+H]^{+}, C_{19}H_{18}N_{4}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 38
125
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]-2-metilpropanamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (98%) a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de isobutirilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 309 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{16}N_{4}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 10
Ejemplo 39
126
2-Ciclopentil-N-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo claro (48%) a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de ciclopentilacetilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 349 ([M+H]^{+}, C_{20}H_{20}N_{4}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 14
Ejemplo 40
127
4-Fluoro-N-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]benzamida
Se obtuvo en forma de un sólido (50 mg, 45%) a partir de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5) y cloruro de 4-fluorobenzoilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,65 (s, 1H), 8,71 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,63 (d, 1H), 6,47 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 360 ([M+1]^{+}, C_{20}H_{13}FN_{4}O_{2})
Ejemplo 41
128
N-Ciclopentil-N'-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]urea
A una solución agitada de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5, 90 mg, 0,378 mmol) en piridina (1 mL) se añadió isocianatociclopentano (42 \BoxL, 0,378 mmol) y la solución se llevó a reflujo durante la noche. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) para dar el compuesto del epígrafe (58 mg, 44%) en forma de un sólido.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,26 (m, 2H), 8,69 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 4,29 (m, 1H), 2,13-1,62 (m, 8H).
IEP/EM (m/e, %): 349 ([M+1]^{+}, C_{19}H_{19}N_{5}O_{2})
Ejemplo 42
129
N-{6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-il}acetamida
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (53%) a partir de 6-(2-furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-amina (Ejemplo 6) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 328 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{13}N_{5}O_{2}S).
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 43
130
N-{6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-il}ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco a partir de 6-(2-furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-amina (Ejemplo 6) y cloruro de ciclopropano carbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 354 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{15}N_{5}O_{2}S).
Tiempo de retención (minutos): 14
Ejemplo 44
131
N-[5-piridin-4-il-6-(2-tienil)pirazin-2-il]acetamida
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (32%) a partir de 5-piridin-4-il-6-(2-tienil)pirazin-2-amina (Ejemplo 7) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 11,0 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,65 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,20 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 397 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{12}N_{4}OS).
Tiempo de retención (minutos): 9
Ejemplo 45
132
N-[6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il] acetamida
Se añadió hidruro de sodio (42 mg, 1,05 mmol) a una solución agitada de 6-(2-furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 8, 100 mg, 0,42 mmol) en DMF (4 mL) a 0°C bajo nitrógeno. La solución se dejó bajo agitación durante 30 minutos a 0°C. Luego se añadió cloruro de acetilo (60,0 \muL, 0,84 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (50% de acetato de etilo en hexanos a 75% de acetato de etilo en hexanos). La concentración a vacío de los fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (8 mg, 7%).
\delta^{1}H-RMN (CD_{3}OD): 9,40 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,30 (s ancho, 1H), 2,25 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 282 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{11}N_{5}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 9
Ejemplo 46
133
N-[6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (7%) usando cloruro de ciclopropano-carbonilo siguiendo el método del Ejemplo 45.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,50 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 8,45 (s ancho, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,50 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 308 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{13}N_{5}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 47
134
N-[6-(2-Furil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,028 mL, 0,30 mmol) a una solución agitada de 6-(2-furil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina (Ejemplo 9, 38 mg, 0,15 mmol) en piridina (0,5 mL). La mezcla se calentó hasta 80°C en un tubo sellado y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción en bruto se concentró hasta sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso al 4%. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (30% de acetato de etilo en hexanos). La concentración a vacío de los fracciones ricas en producto proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo claro (12 mg, 25%).
IEP/EM m/e: 322 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{15}N_{5}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 48
135
N-[5-(2-Ciclopropilpirimidin-4-il)-6-(2-furil)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (58%) a partir de 5-(2-ciclopropilpirimidin-4-il)-6-(2-furil)pirazin-2-amina (Ejemplo 10) siguiendo el método del Ejemplo 47.
IEP/EM m/e: 348 ([M+H]^{+}, C_{19}H_{17}N_{5}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 13
Ejemplo 49
136
N-[6-(2-Furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-il]acetamida
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (17%) a partir de 6-(2-furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina (Ejemplo 11) y cloruro de acetilo siguiendo el método del Ejemplo 47.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,50 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,25 (m, 2H), 8,10 (s ancho, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (s ancho, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,50 (s ancho, 1H), 2,30 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 358 ([M+H]^{+}, C_{20}H_{15}N_{5}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 15
Ejemplo 50
137
N-[6-(2-Furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (22%) a partir de 6-(2-furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina (Ejemplo 11) siguiendo el método del Ejemplo 47.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,50 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 8,25 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,40 (s ancho, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,45 (s ancho, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 0,95 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 384 ([M+H]^{+}, C_{22}H_{17}N_{5}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 17
Ejemplo 51
138
N-(6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)acetamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (56%) a partir de 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 12) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 292 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{13}N_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 52
139
N-(6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (44%) a partir de 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 12) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 11,40 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,40 (m, 3H), 7,95 (t, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,95 (d, 4H).
IEP/EM m/e: 318 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{15}N_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 53
140
N-Ciclopentil-N'-(6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
Se agitó a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno hidruro de sodio (17 mg, 0,43 mmol) en dimetilformamida anhidra (3,5 mL). Secuencialmente se añadieron 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 12, 90 mg, 0,36 mmol) en dimetilformamida anhidra (2,5 mL) y ciclopentilisocianato de (50 \BoxL, 0,43 mmol). La mezcla se agitó a 70°C bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora y 30 minutos. Se separó la dimetilformamida a vacío y el sólido resultante se trituró con hexanos-diclorometano, se filtró, se lavó con hexanos y se secó. La cromatografla de desarrollo rápido sobre gel de sílice del sólido (diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) proporcionó el compuesto del epígrafe (53 mg, 41%) en forma de un sólido blanco.
IEP/EM m/e: 361 ([M+H]^{+}, C_{20}H_{20}N_{6}O).
Tiempo de retención (minutos): 10
Ejemplo 54
141
N-(4-Fluorofenil)-N'-(6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro (37%) a partir de 6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 12) y 4-fluorofenilisocianato siguiendo el mismo método del Ejemplo 53.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 11,50 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,55 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,30 (m, 4H), 7,05 (t, 2H).
IEP/EM m/e: 387 ([M+H]^{+}, C_{21}H_{15}FN_{6}O).
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 55
142
N-(6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido (90%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el método del Ejemplo 15 (etapa b).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,62 (s, 1H), 8,77 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,65 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,22 (m, 2H), 1,01 (m, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 317 ([M+1]^{+}, C_{18}H_{15}N_{5}O)
Ejemplo 56
143
N-(6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclobutanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (57%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) y cloruro de ciclobutanocarbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,65 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,75 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,45 (m, 4H), 2,00 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 332 ([M+H]^{+}, C_{19}H_{17}N_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 9
Ejemplo 57
144
N-ciclopentil-N'-(6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
Se obtuvo en forma de un sólido blanco (90%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) e isocianatociclopentano siguiendo el mismo método del Ejemplo 53.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,06 (s, 1H), 8,91 (d, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,66 (m 1H), 7,32 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 2,08- 1,47 (m, 8H).
IEP/EM (m/e, %): 360 ([M+1]^{+}, C_{20}H_{20}N_{6}O).
Ejemplo 58
145
N-(4-fluorofenil)-N'-(6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
Se obtuvo en forma de un sólido (32%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) y 1-fluoro-4-isocianatobenceno siguiendo el método del Ejemplo 53.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,80 (m, 1H), 8,69 (m, 2H), 8,56 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,45 (dd, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,05 (t, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 386 ([M+1]^{+}, C_{21}H_{15}FN_{6}O)
Ejemplo 59
146
6-Piridin-3-il-5-piridin-4-il-N-1,3-tiazol-2-ilpirazin-2-amina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13, 60 mg, 0,241 mmol), 2-bromo-1,3-tiazol (22 \muL, 0,241 mmol), carbonato de cesio (110 mg, 0,337 mmol) y dioxano (2,5 mL). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (9 mg, 0,01 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (11 mg, 0,019 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y se colocó en un baño de aceite a 100°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido (diclorometano/metanol 95:5) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido (35 mg, 44%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,96 (m, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,00 (d, 1H).
IEP/EM (m/e, %): 332 ([M+1]^{+}, C_{17}H_{12}N_{6}S)
Ejemplo 60
147
N-(5,6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido blancuzco (48%) a partir de 5,6-dipiridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 14) y cloruro de ciclopropanocarbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 11,45 (s, 2H), 9,45 (s, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,55 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 2,10 (m, 1H), 0,95 (d, 4H).
IEP/EM m/e: 318 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{15}N_{5}O).
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 61
148
3-Bromo-6-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
A una solución de 6-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-ilamina (Ejemplo 1, 70 mg, 0,26 mmol) en cloroformo (4 mL) a 0°C se añadió piridina (22 \muL, 0,27 mmol) y bromo (14 \muL, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se añadió cloroformo (20 mL), la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido rojo (22 mg, 24%).
IEP/EM m/e: 345 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{10}BrFN_{4}).
Tiempo de retención (minutos): 9
Ejemplo 62
149
3-Bromo-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
A una solución agitada a 0°C de 6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 5, 195 mg, 0,82 mmol) en dimetilsulfóxido (1,5 mL) y agua (40 \BoxL) se añadió en porciones N-bromosuccinimida (146 mg, 0,82 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, luego se vertió en agua, se extrajo con diclorometano (x3), las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron obteniéndose el compuesto del epígrafe (198 mg, 75%) en forma de un sólido pardo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,55 (d, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,65 (d, 2H), 6,55 (d, 2H).
IEP/EM m/e: 318 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{9}BrN_{4}O).
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 63
150 
\vskip1.000000\baselineskip
3-Bromo-6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (30%) a partir de 6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 13) y N-bromosuccinimida siguiendo el mismo método del Ejemplo 62.
IEP/EM m/e: 329 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{10}BrN_{5}).
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 64
151 
\vskip1.000000\baselineskip
3-Amino-5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2-carbonitrilo
Una mezcla de cianuro de sodio (21 mg, 0,42 mmol) y cianuro de cobre(I) (38 mg, 0,42 mmol) en dimetilformamida anhidra (1,5 mL) se calentó a 120°C. Se añadió en porciones 3-bromo-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 62, 90 mg, 0,28 mmol). Después de agitar a 120°C durante 2 horas, la mezcla se enfrió y se evaporó. Se añadió una solución acuosa 0,75M de cianuro de sodio (6 mL), se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 98:2) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo oscuro (52 mg, 70%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{3}): 8,60 (d, 2H), 7,75(s, 1H), 7,65(s ancho, 2H), 7,35 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,60 (m, 1H).
IEP/EM m/e: 264 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{9}N_{5}O)
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 65 
\vskip1.000000\baselineskip
152
3-Etinil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Etapa a
6-(2-Furil)-5-piridin-3-trimetilsilil-4-ilpirazin-2-amina
Un tubo Schlenk resellable y secado en estufa se cargó con 3-bromo-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 62, 90 mg, 0,28 mmol), trimetilsililacetileno (80 \muL, 0,56 mmol) y tetrahidrofurano (1 mL). El tubo Schlenk se sometió a tres ciclos de vaciado-llenado con argón y se añadieron tetrakis(trifenilfosfmo)paladio (8 mg, 0,01 mmol) y yoduro de cobre(I) (2,2 mg, 0,01 mmol). Después de tres nuevos ciclos de vaciado-llenado con argón, el tubo Schlenk se tapó y colocó en un baño de aceite a 90°C. Después de 3 horas, la mezcla se enfrió, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La cromatografía de desarrollo rápido sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 90:10) proporcionó el compuesto del epígrafe en forma de un aceite anaranjado (48 mg, 51%).
Etapa b
3-Etinil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Una mezcla de 6-(2-furil)-5-piridin-3-trimetilsilil-4-ilpirazin-2-amina (45 mg, 0,13 mmol) y carbonato de potasio (28 mg, 0,20 mmol) en metanol (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron dando el compuesto del epígrafe (28 mg, 80%) en forma de un sólido pardo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 8,60 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 5,5 (s ancho, 2H), 3,60 (s, 1H).
IEP/EM m/e: 263 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{10}N_{4}O).
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 66 
\vskip1.000000\baselineskip
153 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(2-Furil)-3-(feniletinil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (54%) a partir de 3-bromo-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 62) y fenilacetileno siguiendo el mismo método del Ejemplo 65 (Etapa a).
IEP/EM m/e: 339 ([M+H]^{+}, C_{21}H_{14}N_{4}O)
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 67 
\vskip1.000000\baselineskip
154
6-(2-Furil)-3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Se puso en suspensión en metanol (5 mL) 3-bromo-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 62, 160 mg, 0,5 mmol), se añadió metóxido de sodio (0,12 mL, solución al 30% en metanol, 0,5 mmol) y la solución se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió, el disolvente se evaporó a vacío y el residuo se repartió entre diclorometano y salmuera. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se trituró con éter dietílico obteniéndose el compuesto deseado en forma de un sólido parduzco (62 mg, 46%).
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 4,08 (s, 3H), 5,03 (s ancho, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,38 (m, 3H), 8,59 (d, 2H).
IEP/EM (m/e, %): 269 ([M+1]^{+}, 100)
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 68
155
3-Etil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
A una solución de 3-etinil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 65, 50 mg, 0,19 mmol) en etanol (4 mL) se añadió dióxido de platino (5 mg). La mezcla se hidrogenó a 1 atmósfera y a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró, se lavó con metanol y diclorometano y se evaporó dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (44 mg, 88%).
IEP/EM m/e: 267 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{14}N_{4}O).
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 69
156
N-[3-Ciano-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (45%) a partir de 3-amino-5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2-carbonitrilo (Ejemplo 64) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 306 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{11}N_{5}O_{2}).
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 70
157
N-[6-(2-Furil)-3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (70%) a partir de 6-(2-furil)-3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 67) y cloruro de ciclopropano-carbonilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,25 (m, 5H), 4,08 (s, 3H), 6,42 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 8,20 (s ancho, 1H), 8,70 (d, 2H).
IEP/EM m/e: 337 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{16}N_{4}O_{3})
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 71 
\vskip1.000000\baselineskip
158 
\vskip1.000000\baselineskip
N-[3-etil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (45%) a partir de 3-etil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 68) y cloruro de acetilo siguiendo el mismo método del Ejemplo 15 (etapa b).
IEP/EM m/e: 308 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{16}N_{4}O_{2})
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 72 
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159 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se agitó una mezcla de 5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 11) (1,6 g, 5,2 mmol) en solución de amoniaco (32%, 30 mL) y se calentó bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y la suspensión obtenida se filtró obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (0,7 g, 48%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,39 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,11-6,99 (m, 3H), 6,42 (s, 2H), 6,35 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 282 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{12}FN_{5})
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 73
160
3-Amino-5 -(3 -fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazin-2-ol
A una solución enfriada (0°C) de 5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 72, 100 mg, 0,36 mmol) en HCl 1N (1 mL) se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (35 mg, 0,50 mmol) en agua (0,6 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después de este periodo se llevó a pH 7 por adición de una solución al 4% de NaHCO_{3}. La suspensión se filtró dejando un sólido que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} (50:8:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe (37 mg, 36%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 12,05 (s, 1H), 8,48 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,07-6,90 (m, 4H).
IEP/EM m/e: 283 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{11}FN_{4}O)
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 74
161
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Una mezcla de 5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 72, 300 mg, 1,07 mmol) en 1,1',1''-[metanotriiltris(oxi)]trietano (3 mL) se agitó y se calentó a 140°C durante la noche. El disolvente se separó bajo vacío y el residuo se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (136 mg, 44%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 13,78 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,42 - 7,36 (m+d, 3H), 7,23 - 7,16 (m, 3H).
IEP/EM m/e: 292 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{10}FN_{5})
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 75
162 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(3-Fluorofenil)-2-metil-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se agitó una mezcla de 5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 72, 300 mg, 1,07 mmol) en anhídrido acético (3 mL) y se calentó a 140°C durante 4 horas. Luego se añadió ácido polifosfórico (0,32 g) y se dejó reaccionar a la misma temperatura durante 2 horas. Tras enfriamiento, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El producto en bruto obtenido se purificó por cromatografla en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente de CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (36 mg, 52%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 13,34 (s, 1H), 8,39 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,25-7,20 (m+d, 3H), 7,10-7,00 (m, 3H).
IEP/EM m/e: 306 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{12}FN_{5})
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 76 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona
Una mezcla de 5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 72, 200 mg, 0,71 mmol), 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (138 mg, 0,85 mmol) en THF (3 mL) se agitó y se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se separó bajo presión reducida y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica separada se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recristalizó en etanol dando el compuesto del epígrafe en forma de un sólido blanco (96 mg, 44%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 12,03 (s, 2H), 8,50 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 7,18-7,07 (m, 3H).
IEP/EM m/e: 308 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{10}FN_{5}O)
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 77 
\vskip1.000000\baselineskip
164 
\vskip1.000000\baselineskip
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-il-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se agitó una mezcla de 5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 72, 100 mg, 0,36 mmol) en anhídrido trifluoroacético (3 mL) y se calentó a 120°C durante 3 horas. Luego se añadió ácido polifosfórico (100 mg) y se dejó reaccionar a la misma temperatura durante 2 horas. Tras enfriamiento se añadió una solución acuosa al 4% de NaHCO_{3} y el producto en bruto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) obteniéndose el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo (58 mg, 45%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,62 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,42-7,20 (m, 4H). (200)
IEP/EM m/e: 360 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{9}F_{4}N_{5})
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 78
165
5-Fenil-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (51%) a partir de 5-fenil-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 12) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,37 (d, 2H), 7,28 (s ancho, 5H), 7,19 (d, 2H), 6,37 (s, 2H), 6,21 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 264 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{13}N_{5})
Tiempo de retención (minutos): 5
Ejemplo 79
166
5-(4-Fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (69%) a partir de 5-(4-fluorofenil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 13) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,38 (d, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,10 (t, 2H), 6,40 (s, 2H), 6,28 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 282 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{12}FN_{5})
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 80
167
5-(3-Metilfenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (81%) a partir de 5-(3-metilfenil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 14) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,37 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,17 - 7,04 (m, 3H), 6,94 (d ancho, 1H), 2,23 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 278 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{15}N_{5})
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 81
168
5-(2-Fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (52%) a partir de 5-(2-fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 15) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J= 9,6 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 345 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{13}FN_{6}S)
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 82
169
6-(2-Fluorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (64%) a partir de 5-(2-fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina (Ejemplo 81) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74.
IEP/EM m/e: 339 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{11}FN_{6}S)
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 83
170
5-(3-Clorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (52%) a partir de 5-(3-clorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 16) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
IEP/EM m/e: 345 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{13}ClN_{6}S)
Tiempo de retención (minutos): 14
Ejemplo 84
171
6-(3-Clorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (66%) a partir de 5-(3-clorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina (Ejemplo 83) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74.
IEP/EM m/e: 355 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{11}ClN_{6}S)
Tiempo de retención (minutos): 14
Ejemplo 85
172
5-(3-Fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (73%) a partir de 5-(3-fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 17) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,53 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 6,65 (s, 2H), 6,38 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 329 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{13}FN_{6}S)
Tiempo de retención (minutos): 13
Ejemplo 86
173
6-(3-Fluorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (53%) a partir de 5-(3-fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina (Ejemplo 85) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,80 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,39 - 7,05 (m, 5H)
IEP/EM m/e: 339 ([M+H]^{+}, C_{16}H_{11}FN_{6}S)
Tiempo de retención (minutos): 13
Ejemplo 87
174
5-(2-Furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (92%) a partir de 5-(2-furil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 18) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,46 (d, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,49 - 6,36 (m, 6H).
IEP/EM m/e: 254 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{11}N_{5}O)
Tiempo de retención (minutos): 5
Ejemplo 88
175
3-Amino-5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazin-2-ol
Se obtuvo (25%) a partir de 5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 87) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 73.
IEP/EM m/e: 255 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{10}N_{4}O_{2})
Tiempo de retención (minutos): 5
Ejemplo 89
176
6-(2-Furil)-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (30%) a partir de 5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 87) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 13,73 (s ancho, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,65 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,42 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,59 (s, 1H).
IEP/EM m/e: 264 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{9}N_{5}O)
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 90
177
6-(2-Furil)-2-piridin-3-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se agitó una mezcla de 5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 87, 146 mg, 0,58 mmol) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo (516 mg, 2,9 mmol) en piridina (5 mL) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Luego se añadió ácido polifosfórico y la agitación se continuó a la misma temperatura durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 50:8:1). Las fracciones apropiadas se concentraron dejando un sólido que por lavado con éter dietílico dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido pardo claro (82 mg, 61%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 9,47 (s, 1H), 8,79 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,67 - 8,62 (m, 3H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 3,3 Hz, 1H).
IEP/EM m/e: 341 ([M+H]^{+}, C_{19}H_{12}N_{6}O)
Tiempo de retención (minutos): 9
Ejemplo 91
178
2,6-Di-2-furil-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (11%) a partir de 5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 87) y cloruro de 2-furoilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90.
IEP/EM m/e: 330 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{11}N_{5}O_{2})
Tiempo de retención (minutos): 9
Ejemplo 92
179
2-Ciclopentil-6-(2-furil)-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (22%) a partir de 5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 87) y cloruro de ciclopentanocarbonilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90.
IEP/EM m/e: 332 ([M+H]^{+}, C_{19}H_{17}N_{5}O)
Tiempo de retención (minutos): 10
Ejemplo 93
180
6-(2-Furil)-2,5-dipiridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (19%) a partir de 5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 87) y cloruro de 2-isonicotinilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90.
\delta^{1}H-RMN (CD_{3}OD): 8,81 (d, 2H), 8,60 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,48 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,58 (d, 1H).
IEP/EM m/e: 341 ([M+11]+, C_{19}H_{12}N_{6}O)
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 94
181
6-(2-Furil)-2-piridin-2-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (10%) a partir de 5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina, (Ejemplo 87) y cloruro de piridin-2-carbonilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90.
IEP/EM m/e: 341 ([M+H]^{+}, C_{19}H_{12}N_{6}O)
Tiempo de retención (minutos): 9
Ejemplo 95
182
6-(2-Furil)-2-pirazin-2-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (10%) a partir de 5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 87) y cloruro de pirazina-2-carbonilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90.
\delta^{1}H-RMN (CD_{3}OD): 9,61 (s, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,69 (s ancho, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,59 (d, 1H).
IEP/EM m/e: 342 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{11}N_{7}O)
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 96
183
5-(5-Metil-2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (49%) a partir de 5-(5-metil-2-furil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 19) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,46 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 6,39 (s, 2H), 6,32 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 6,04 (d, 1H), 2,11 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 268 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{13}N_{5}O)
Tiempo de retención (minutos): 6
Ejemplo 97
184
5-(1-Benzofuran-2-il)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (30%) a partir de 5-(5-metil-2-furil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 20) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
IEP/EM m/e: 304 ([M+H]^{+}, C_{17}H_{13}N_{5}O)
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 98
185
5-Piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (75%) a partir de 5-(3-piridil)-6-piridin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pira-
zina (Preparación 21) siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 72.
IEP/EM m/e: 265 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{12}N_{6})
Tiempo de retención (minutos): 3
Ejemplo 99
186
5-Piridin-3-il-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (88%) a partir de 5-piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 98) siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 76.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 12,03 (s ancho, 2H), 8,45 (d, 2H), 8,40 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,20 (d, 2H).
IEP/EM m/e: 291 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{10}N_{6}O)
Tiempo de retención (minutos): 5
Ejemplo 100
187
2-(4-Fluorofenil)-6-piridin-3-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo en forma de un sólido amarillo (23%) a partir de 5-piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 98) y cloruro de 4-fluorobenzoilo siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 90.
IEP/EM m/e: 369 ([M+H]^{+}, C_{21}H_{13}FN_{6})
Tiempo de retención (minutos): 10
Ejemplo 101
188
5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (27%) a partir de 5-(2-furil)-6-pirimidin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 22) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
p.f.: 233,1-234,7°C
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 9,00 (s, 1H), 8,75 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,55 (s, 2H), 6,43-6,39 (m, 4H).
IEP/EM m/e: 255 ([M+H]^{+}, C_{12}H_{10}N_{6}O)
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 102
189
3-Amino-5-(2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazin-2-ol
Se obtuvo (13%) a partir de 5-(2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 101) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 73.
IEP/EM m/e: 256 ([M+H]^{+}, C_{12}H_{9}N_{5}O_{2})
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 103
190
6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (12%) a partir de 5-(2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 101) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74.
IEP/EM m/e: 265 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{8}N_{6}O)
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 104
191
5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona
Se obtuvo a partir de 5-(2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 101) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 76. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 50:8:1) proporcionó el compuesto del epígrafe (23 mg, 21%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 12,05 (s ancho, 2H), 9,13 (s, 1H), 8,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,53 (s, 1H).
IEP/EM m/e: 281 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{8}N_{6}O_{2})
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 105
192
6-(2-Furil)-2-piridin-3-il-5-pirimidin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (45%) a partir de 5-(2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina (Ejemplo 101) e hidrocloruro de cloruro de nicotinoilo siguiendo el método descrito en el Ejemplo 90.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 9,44 (d, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,61 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,59 (s ancho, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,59 (m, 1H).
IEP/EM m/e: 342 ([M+H]^{+}, C_{18}H_{11}N_{7}O)
Tiempo de retención (minutos): 13
Ejemplo 106
193
5-(2-Furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (92%) a partir de 5-(2-furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il][1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 23) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,55 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,62 (s, 2H), 6,48-6,43 (m, 4H), 2,18 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 301 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{12}N_{6}OS)
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 107
194
3-Amino-5-(2-furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-ol
Se obtuvo (39%) a partir de 5-(2-furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina (Ejemplo 106) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 73.
IEP/EM m/e: 302 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{11}N_{5}O_{2}S)
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 108
195
6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (35%) a partir de 5-(2-furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina (Ejemplo 106) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 74.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,96 (s, 1H), 8,79 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 2,26 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 311 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{10}N_{6}OS)
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 109
196 
\vskip1.000000\baselineskip
5-(3-Metil-2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (27%) a partir de 5-(3-metil-2-furil)-6-pirimidin-4-il[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 24) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
p.f.: 198,0-199,5ºC
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,91 (s, 1H), 8,69 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,41 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 1,79 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 269 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{12}N_{6}O)
Tiempo de retención (minutos): 8
Ejemplo 110
197
5-[2-(Metiltio)pirimidin-4-il]-6-(2-tienil)pirazina-2,3-diamina
Se obtuvo (60%) a partir de 5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-6-(2-tienil)[1,2,5]tiadiazolo[3,4-b]pirazina (Preparación 25) siguiendo el método descrito en el Ejemplo 72.
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 8,58 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,58 (s, 2H), 6,41 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
IEP/EM m/e: 317 ([M+H]^{+}, C_{13}H_{12}N_{6}S_{2})
Tiempo de retención (minutos): 11
Ejemplo 111
198
5-[2-(Metiltio)pirimidin-4-il]-6-(2-tienil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
Se obtuvo (33%) a partir de 5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-6-(2-tienil)pirazina-2,3-diamina (Ejemplo 110) siguiendo el método descrito en el: Ejemplo 74.
IEP/EM m/e: 327 ([M+H]^{+}, C_{14}H_{10}N_{6}S_{2})
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 112
199
3-(2-Furil)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
Se agitó bajo nitrógeno una mezcla de t-butóxido de potasio (45 mg, 0,40 mmol) en N-metilpirrolidona (1 mL) y se añadió una solución de 3-etinil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 65, 50 mg, 0,19 mmol) en N-metilpirrolidona (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se repartió entre agua y acetato de etilo, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. La cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 95:5) dio el compuesto del epígrafe en forma de un sólido amarillo (20 mg, 40%).
\delta^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): 12,30 (s ancho, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,55 (s, 2H).
IEP/EM m/e: 263 ([M+H]^{+}, C_{15}H_{10}N_{4}O)
Tiempo de retención (minutos): 7
Ejemplo 113
200
3-(2-Furil)-6-fenil-2-piridin-4-il-5H-pirrolo [2,3-b]pirazina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (54%) a partir de 6-(2-furil)-3-(feniletinil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 66) siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 112.
\delta^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 9,75 (s ancho, 1H), 8,70 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,30 (m, 2H).
IEP/EM m/e: 339 ([M+H]^{+}, C_{21}H_{14}N_{4}O)
Tiempo de retención (minutos): 12
Ejemplo 114 
\vskip1.000000\baselineskip
201 
\vskip1.000000\baselineskip
6-Ciclohexil-3-(2-furil)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
Etapa a
3-Ciclohexiletinil-6-2-furil-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
Se obtuvo en forma de un sólido pardo (39%) a partir de 3-bromo-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina (Ejemplo 62) y ciclohexilacetileno siguiendo el mismo método del Ejemplo 65 (Etapa a).
Etapa b
El compuesto del epígrafe del Ejemplo 114 se obtuvo en forma de un sólido pardo (18%) a partir de 3-ciclohexiletinil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina siguiendo el mismo método descrito en el Ejemplo 112.
IEP/EM m/e: 339 ([M+H]^{+}, C_{21}H_{20}N_{4}O)
Tiempo de retención (minutos): 14
Ejemplo de composición 1
Se prepararon 50.000 cápsulas, conteniendo cada una 100 mg de N-[5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida (ingrediente activo), de acuerdo con la siguiente formulación:
\vskip1.000000\baselineskip
Ingrediente activo 5 Kg
Lactosa monohidrato 10 Kg
Dióxido de silicio coloidad 0,1 Kg
Almidón de maíz 1 Kg
Estearato de magnesio 0,2 Kg 
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Los ingredientes anteriores se tamizaron a través de un tamiz de malla 60, se cargaron en un mezclador adecuado y se introdujeron en 50.000 cápsulas de gelatina.
\newpage
Ejemplo de composición 2
Se prepararon 50.000 comprimidos, conteniendo cada uno 50 mg de N-[5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida (ingrediente activo), a partir de la siguiente formulación:
Ingrediente activo 2,5 Kg
Celulosa microcristallina 1,95 Kg
Lactosa secada por pulverización 9,95 Kg
Carboximetil-almidón 0,4 Kg
Estearil-fumarato de sodio 0,1 Kg
Dióxido de silicio coloidal 0,1 Kg
Método
Todos los polvos se hicieron pasar a través de un tamiz con una abertura de malla de 0,6 mm, luego se mezclaron en un mezclador adecuado durante 20 minutos y se transformaron en comprimidos de 300 mg usando un disco de 9 mm y troqueles biselados planos. El tiempo de disgregación de los comprimidos era aproximadamente 3 minutos.

Claims (18)

1. Un compuesto de fórmula (I)
202
en donde:
A representa un grupo arilo o heteroarilo monocíclico o policíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}- alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, aril-alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, trifluorometilo, hidroxi, y ciano;
B representa un grupo heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que comprende átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, arilo, alquiltio C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, trifluorometilo y ciano;
y bien
a)
R^{1} representa un grupo de fórmula:
-L-(CR'R'')_{n}-G
en donde L representa un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en enlace directo, -(CO)-, -(CO)O-, -(CO)NR'-, -SO_{2}- y SO_{2}NR';
R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomos de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}
n es un número entero de 0 a 6; y
G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos alquilo C_{1-4}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C_{3-8} y heterocíclicos saturados o insaturados, en donde los grupos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, trifluorometilo y ciano;
y R^{2} representa un grupo seleccionado de átomos de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-(CO)-, mono- o di-alquilamino C_{1-4}-(CO)- y ciano en donde los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con un grupo arilo o heteroarilo;
o bien
b)
R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forman un resto seleccionado de las fórmulas (IIa) y (IIb):
203
en donde:
R^{a} se selecciona de átomo de hidrógeno, átomos de halógeno, -OH, -NH_{2} o grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-4}, arilo, aril-alquilo C_{1-4}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-4}, anillos heterocíclicos saturados, alcoxi C_{1-4} y alquiltio C_{1-4}; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno, alquilo C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, mono- o di-alquilamino C_{1-4}, ciano y trifluorometilo;
R^{b} se selecciona de hidrógeno, átomos de halógeno y grupos seleccionados de alquilo C_{1-4}, alquilamino C_{1-4}, aril-alquilamino C_{1-4} y -NH_{2};
y sus sales y N-óxidos farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no es N-[6-(1-metil-1H-indol-2-il)-5-piridin-3-ilpirazin-2-il]benzamida.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde A representa un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde A representa un grupo piridina, oxazol, furano o pirazol opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el grupo A representa a anillo de piridina no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde B representa un anillo heterocíclico monocíclico de cinco o seis miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde B representa un grupo piridina o pirimidina opcionalmente sustituido.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el grupo B representa un anillo de piridina no sustituido o sustituido con un átomo de halógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{1} representa un grupo de fórmula:
-L-(CR'R'')_{n}-G
en donde L representa un enlace directo o un grupo -(CO)-,
R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos metilo
n es un número entero de 0 a 6; y
G se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, grupos alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo o heteroarilo en donde los grupos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde R^{1} representa un grupo de fórmula:
-L-(CR'R'')_{n}-G
en donde L representa un grupo -(CO)-,
R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos metilo,
n es un número entero de 0 a 6; y
G se selecciona del grupo que consiste en átomo de hidrógeno y grupos cicloalquilo C_{3-8}.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- al cual está unido R^{1} forman un resto de fórmula (IIa) o (IIb):
204
en donde:
R^{a} se selecciona de grupos cicloalquilo C_{3-8}, anillos heterocíclicos saturados, arilo y heteroarilo; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno; y
R^{b} representa un átomo de hidrógeno.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 en el que, R^{2}, R^{1} y el grupo -NH- grupo al cual está unido R^{1} forman un resto de fórmula (IIb):
205
en donde:
R^{a} se selecciona de grupos cicloalquilo C_{3-8}, anillos heterocíclicos saturados, arilo y heteroarilo; en donde los restos arilo o heteroarilo están no sustituidos o sustituidos con uno o más átomos de halógeno.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-(3-fluorofenil)pirazin-2-amina
6-(3-Fluorofenil)-5-(3-fluoropiridin-4-il)pirazin-2-amina
6-(3-Fluorofenil)-5-(1,3-tiazol-5-il)pirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-amina
5-Piridin-4-il-6-(2-tienil)pirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina
5-(2-Ciclopropilpirimidin-4-il)-6-(2-furil)pirazin-2-amina
6-(2-Furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-amina
6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
5,6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[6-(5-Metil-2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
6-(2-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[6-(3-Fluoropiridin-4-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(3-Cloropiridin-4-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(1,3-Oxazol-5-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(1,3-Oxazol-2-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-2-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]-2,2-dimetilpropanamida
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
6-(3-Fluorofenil)-N-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]pirimidin-5-amina
N-[6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
6-(2-Furil)-N-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]pirimidin-5-amina
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]propanamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclobutanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopentanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]-2-metilpropanamida
2-Ciclopentil-N-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
4-Fluoro-N-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]benzamida
N-Ciclopentil-N'-[6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]urea
N-{6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-il}acetamida
N-{6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-il}ciclopropanocarboxamida
N-[5-Piridin-4-il-6-(2-tienil)pirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[5-(2-Ciclopropilpirimidin-4-il)-6-(2-furil)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(2-Furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-5-(2-fenilpirimidin-4-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-(6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)acetamida
N-(6-Piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-Ciclopentil-N'-(6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
N-(4-Fluorofenil)-N'-(6-piridin-2-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
N-(6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
N-(6-Piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)ciclobutanocarboxamida
N-Ciclopentil-N'-(6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
N-(4-Fluorofenil)-N'-(6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-il)urea
6-Piridin-3-il-5-piridin-4-il-N-1,3-tiazol-2-ilpirazin-2-amina
N-(5,6-Dipiridin-4-ilpirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida
3-Bromo-6-(3-fluorofenil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
3-Bromo-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
3-Bromo-6-piridin-3-il-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
3-Amino-5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2-carbonitrilo
3-Etinil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
6-(2-Furil)-3-(feniletinil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
6-(2-Furil)-3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
3-Etil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-amina
N-[3-Ciano-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[6-(2-Furil)-3-metoxi-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[3-Etil-6-(2-furil)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
5-Fenil-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
3-Amino-5-(3-fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazin-2-ol
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(3-Fluorofenil)-2-metil-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(3-Fluorofenil)-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona
6-(3-Fluorofenil)-5-piridin-4-il-2-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(4-Fluorofenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-(3-Metilfenil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-(2-Fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
6-(2-Fluorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(3-Clorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
6-(3-Clorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(3-Fluorofenil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
6-(3-Fluorofenil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(2-Furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
3-Amino-5-(2-furil)-6-piridin-4-ilpirazin-2-ol
6-(2-Furil)-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
2-Ciclopentil-6-(2-furil)-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
2,6-Di-2-furil-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(2-Furil)-2-piridin-3-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(2-Furil)-2,5-dipiridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(2-Furil)-2-piridin-2-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
6-(2-Furil)-2-pirazin-2-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(5-Metil-2-furil)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-(1-Benzofuran-2-il)-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-Piridin-3-il-6-piridin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-Piridin-3-il-6-piridin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona
2-(4-Fluorofenil)-6-piridin-3-il-5-piridin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina
3-Amino-5-(2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazin-2-ol
6-(2-Furil)-5-pirimidin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(2-Furil)-6-pirimidin-4-il-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]pirazin-2-ona
6-(2-Furil)-2-piridin-3-il-5-pirimidin-4-il-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(2-Furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazina-2,3-diamina
3-Amino-5-(2-furil)-6-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]pirazin-2-ol
6-(2-Furil)-5-[2-(metiltio)pirimidin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
5-(3-Metil-2-furil)-6-pirimidin-4-ilpirazina-2,3-diamina
5-[2-(Metiltio)pirimidin-4-il]-6-(2-tienil)pirazina-2,3-diamina
5-[2-(Metiltio)pirimidin-4-il]-6-(2-tienil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina
3-(2-Furil)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
3-(2-Furil)-6-fenil-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
6-Ciclohexil-3-(2-furil)-2-piridin-4-il-5H-pirrolo[2,3-b]pirazina
N-[6-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida
N-[6-(1,3-Oxazol-5-il)-5-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
N-[5-(3-Cloropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]-4-fluorobenzamida
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-il]acetamida
5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-3-ilpirazin-2-amina
N-[5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-(1,3-oxazol-5-il)pirazin-2-il]ciclopropanocarboxamida y
5-(3-Fluoropiridin-4-il)-6-piridin-4-ilpirazin-2-amina.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para uso en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado patológico o enfermedad susceptible de mejorar por antagonismo del receptor A_{2B} de adenosina.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el estado patológico o enfermedad es asma, broncoconstricción, enfermedades alérgicas, hipertensión, aterosclerosis, daño por reperfusión, isquemia miocárdica, retinopatía, inflamación, trastornos del tracto gastrointestinal, trastornos de la proliferación celular, diabetes mellitus y/o enfermedades autoinmunes.
18. Un producto en combinación que comprende:
(i)
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13; y
(ii)
otro compuesto seleccionado de: (1) antagonistas de los receptores M3 muscarínicos, (2) \beta2-agonistas, (3) inhibidores de PDE4, (4) corticosteroides, (5) antagonistas del leucotrieno D4, (6) inhibidores de egfr-quinasa, (7) inhibidores de p38-quinasa, (8) agonistas del receptor NK1, (9) antagonistas de CRTh2, (10) inhibidores de syk-quinasa, (11) antagonistas de CCR3 y (12) antagonistas de VLA-4.
para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
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