[go: up one dir, main page]

TWI659030B - Ｉｐ受體促效劑雜環化合物 - Google Patents

Ｉｐ受體促效劑雜環化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI659030B
TWI659030B TW100138974A TW100138974A TWI659030B TW I659030 B TWI659030 B TW I659030B TW 100138974 A TW100138974 A TW 100138974A TW 100138974 A TW100138974 A TW 100138974A TW I659030 B TWI659030 B TW I659030B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mmol
pyrazine
dihydropyrido
tolyl
alkyl
Prior art date
Application number
TW100138974A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201317236A (zh
Inventor
史緹芬 約翰 查爾頓
凱薩琳 萊柏蘭克
史緹芬 卡爾 麥可功
Original Assignee
諾華公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 諾華公司 filed Critical 諾華公司
Priority to TW100138974A priority Critical patent/TWI659030B/zh
Publication of TW201317236A publication Critical patent/TW201317236A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI659030B publication Critical patent/TWI659030B/zh

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供活化IP受體之雜環衍生物。活化IP受體信號傳導途徑可用於治療多種形式之PAH、肺纖維化，且在動物模型及患者之各種器官之纖維化病況中發揮有益效應。本發明亦涵蓋包含此等衍生物之醫藥組合物。

Description

IP受體促效劑雜環化合物
本發明係關於如本文所述化合物、其使用方法及其用途。本發明化合物之實例包括式I、Ia、II或IIa中任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及實例之化合物。
前列環素(Prostacyclin)(或PGI2)係稱為類花生酸之脂質分子家族成員。其係作為IP受體促效劑調介其效應的有效血管擴張劑、抗增殖劑、抗血栓劑。IP受體係G蛋白偶聯受體，其由前列環素活化後，刺激環單磷酸腺苷(cAMP)形成。前列環素抵消血管收縮劑及內皮素之促血栓活性。
肺動脈高血壓(PAH)係危及生命之疾病，其特徵在於導致右心室肥大之進行性肺血管病變。外源投與IP受體促效劑已成為治療PAH之重要策略。(例如，參見Tuder等人，Am. J. Respir. Crit. Care. Med.,1999,159: 1925-1932；Humbert等人，J. Am. Coll. Cardiol.,2004,43:13S-24S；Rosenzweig,Expert Opin. Emerging Drugs,2006,11:609-619；McLaughlin等人，Circulation,2006,114:1417-1431；Rosenkranz,Clin. Res. Cardiol.,2007,96:527-541；Driscoll等人，Expert Opin. Pharmacother.,2008,9:65-81.)。
前列環素類似物依前列醇(epoprostenol)(佛羅蘭(flolan))就存活而言至少與移植一樣有效。儘管如此，但其由於顯著耐受性、便利性及成本問題而並不用作前沿療法。而是，經常首先用內皮素受體拮抗劑(例如，波生坦(bosentan))及/或PDE5抑制劑(例如西地那非(sildenafil))治療PAH患者，該等拮抗劑耐受性較佳，但功效可能有限。前列環素類似物主要在疾病進展到嚴重程度且耐受性及便利性變得不太重要時用作附加治療。
兩個關鍵問題妨礙現行前列環素類似物在PAH中用作前沿療法。首先，其極不穩定，半衰期極短，此意味著其必須不斷地經由留置靜脈內(i.v.)導管進行輸入，此既不便於患者且亦與顯著的感染及敗血症風險相關。其次，其與顯著副作用相關，包括噁心、顎痛、頭痛及與全身性低血壓相關之其他副作用。
該等問題之一種解決方案係可作為霧化調配物之伊洛前列素(iloprost)，該調配物之耐受性問題減少，但短半衰期使得每日給藥方案為6至9次。最近，研究人員正努力產生可經口利用之穩定IP受體促效劑。該等配體可改良患者便利性及依從性，但需要高濃度之全身性藥物在肺中達成藥效學效應；因此可能產生與彼等用靜脈內佛羅蘭觀察者類似之副作用。
本發明闡述適於經口及吸入遞送之穩定、高選擇性IP受體促效劑。本發明提供顯著優於現有前列環素類似物之改良且使得其可用於嚴重程度較低之患者。另外，已顯示IP受體之長期活化可逆轉與PAH相關之重塑；因此，用本發明進行早期幹預可對疾病進展具有顯著效應並可能可顯示逆轉。
另外，醫藥研究對研發治療肺纖維化之IP受體促效劑具有相當大之興趣。已顯示IP缺陷型小鼠比野生型動物更易於發生博來黴素(bleomycin)誘導之肺纖維化(Lovgren AK等人(2006) Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 291:L144-56)且IP受體促效劑伊洛前列素可延長博來黴素治療小鼠之存活(Zhu等人(2010) Respir Res. 11(1):34)。
此外，已顯示IP受體信號傳導在動物模型及患者之各種器官之纖維化病況中施加有益效應。已顯示IP受體促效劑對心臟、肺、皮膚、胰腺及肝之纖維化以及全身性硬化症具有益處。(Gayraud M(2007) Joint Bone Spine. 74(1):e1-8；Hirata Y等人(2009) Biomed Pharmacother. 63(10):781-6；Kaneshige T等人(2007) J Vet Med Sci. 69(12):1271-6；Sahsivar MO等人(2009) Shock 32(5):498-502；Sato N等人(2010) Diabetes 59(4):1092-100；Shouval DS等人(2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3增刊49):S105-7；Spargias K等人(2009) Circulation. 120(18):1793-9；Stratton R等人(2001) J Clin Invest. 108(2):241-50；Takenaka M等人(2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7；Watanabe M等人(2009) Am J Nephrol. 30(1):1-11；Yano T等人(2005) Am J Pathol. 166(5):1333-42；Zardi EM等人(2007) Expert Opin Biol Ther. 7(6):785-90；Zardi EM等人(2006) In Vivo 20(3):377-80；Rehberger P等人(2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9)。纖維化病況可在整個機體內繼發於慢性發炎適應症發生於大多數器官中且可能共有常見原因。
因此，抗纖維化藥劑(例如本發明IP受體促效劑)在所有與纖維化組織重塑相關之適應症中皆具有潛在益處。
人們對於研發用於治療其他疾病(例如動脈粥樣硬化血栓形成、先兆子癇)之IP受體促效劑具有相當大之興趣。極其需要研發穩定之經吸入IP受體促效劑，此可改良對PAH之管控。
因此，本發明提供式Ia化合物：
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N或CR'；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R1係H，視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR'、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-W-X-Y；或R1係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR1、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；或R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-W-X-Y；R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；其中R1或R2係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-W-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；R2a係氫；或R2及R2a一起為側氧基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R5係視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR'、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷氧基；C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基或-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；R6係C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基、-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；Y係羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；q係0、1或2；R7係由以下表示之二價部分：-O-、-NHC(O)-、-CH2=CH2-、-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O、S、NH或不存在；Z獨立地為OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個OH基團取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或3至14員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18獨立地為H或C1-C6烷基；R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基；C3-C8環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基及C(O)C1-C6烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其連接之氮原子一起形成5至10員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5-至10員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C6烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中該芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基取代。
本文闡述本發明之各個實施例。應認識到每一實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合以提供其他實施例。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，A係N。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，A係CR'。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，A係CR'，其中R'係H。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R1係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-X-Y或R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-X-Y；R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；其中R1或R2係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-W-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH、-C(O)ORx、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；且q係2；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R1係-X-Y；或-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH、-C(O)ORx、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；且q係2；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R1係-X-Y；或-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R1係視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"；R2係H；R"係H；m係4、5或6。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R1係
R2係H、、-CH3或。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R1係H、
R2係或。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R3係H、C1-C4烷氧基、OH、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R3係H、甲氧基、OH、CN、鹵素、環丙基或甲基；R4係H、甲氧基、OH、CN、鹵素、環丙基或甲基。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R3係H、OH、環丙基或甲基；R4係H、OH、環丙基或甲基。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R3係H或OH；R4係H或OH。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R5係C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基或-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；且R6係C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基、-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R5係C6-C14芳基；-5至6員雜芳基或-5至6員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；且R6係C6-C14芳基；-5至6員雜芳基、-5至6員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R5係苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，且R6係苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中苯基、2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基各視情況經一或多個Z取代基取代。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R5係苯基，其視情況經以下基團取代：OH、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2或鹵素；且R6係苯基，其視情況經以下基團取代：OH、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2或鹵素。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R5係苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基或鹵素；且R6係苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基或鹵素。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R5係苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；且R6係苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R5係苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；且R6係苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中R5係
R6係
如上文所定義之本發明另一實施例提供式II化合物，其由以下表示
在如本文式II中所述之本發明實施例中，A係N。
在如本文式II所述之本發明實施例中，A係CR'。
在如本文式II所述之本發明實施例中，A係CR'，其中R'係H。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R1係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-X-Y或R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-X-Y；R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；其中R1或R2係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-W-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；且q係2；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R1係-X-Y；或-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH、-C(O)ORx、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；且q係2；p係0、1、2、3或4；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R1係-X-Y；或-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH；p係0、1、2、3或4；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；p係0、1、2、3或4；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；p係0、1、2、3或4；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"；R2係H；R"係H；m係4、5或6；p係0。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R1係
R2係H、、-CH3或；p係0或1。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R1係H、
R2係或；p係0或1。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R3及R4獨立地為H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、氰基或鹵素。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R3及R4獨立地為H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素。
在如本文式II所述之本發明實施例中，其中R3及R4獨立地為H、OH、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氟、溴或氯。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中Z獨立地為OH、C6-芳基、O-C6-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或4至6員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18係H或C1-C4烷基；R19及R21各獨立地為H；C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-4-至6員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C4烷基及C(O)C1-C4烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其連接之氮原子一起形成5-至6員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5-至6員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C4烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中該芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基取代。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中Z獨立地為OH、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2或鹵素；R19及R21各獨立地為H；C1-C4烷基；C3-C6環烷基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中所有烷基均視情況經鹵素取代。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中Z獨立地為OH、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、C(O)OR19、C(O)R19、OR19、CN或鹵素；R19係H；C1-C4烷基；C3-C6環烷基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中所有烷基均視情況經鹵素取代。
在如本文任一處所述之本發明實施例中，其中Z獨立地為視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；應理解，本發明任一及所有實施例可結合任一其他實施例來闡述本發明之額外實施例。此外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合來闡述額外實施例。彼等熟習此項技術者應理解，若不可能，取代基之組合並非本發明之態樣。
如上文所定義之本發明另一實施例提供式I及式II之化合物，其由以下表示：7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-氟苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-二-對-甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-甲氧基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；6-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)己酸；5-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)戊酸；7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸；7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯；外消旋-6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸；7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體1；7-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)庚酸之對映異構體2；2-(3-((6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)甲基)苯氧基)乙酸；2-(3-((6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯；7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體2；6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸之對映異構體1及對映異構體2；6-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)己酸；及7-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)庚酸之對映異構體1。
式I、Ia、II或IIa之尤佳具體化合物或其醫藥鹽係彼等下文實例中所述者。
定義
本說明書中所用術語具有以下含義：「視情況經取代」意指所提及基團可在一或多個位置經任一個下文所列舉基團或該等基團之任一組合取代。
「視情況經一或多個Z基團取代」表示相關基團可包括一個或多個取代基，各獨立地選自屬於Z定義範圍內之基團。因此，當存在兩個或更多個Z基團取代基時，該等取代基可相同或不同。
本文所用術語「鹵基」或「鹵素」可為氟、氯、溴或碘。
本文所用「C1-C8-烷基」表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。若指明不同碳原子數(例如C6或C3)，則定義應作相應修改，例如，「C1-C4-烷基」代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
本文所用「C1-C8-烷氧基」表示具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈烷氧基。若指定不同碳原子數(例如C6或C3)，則定義應作相應修改，例如，「C1-C4-烷氧基」代表甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
本文所用「C1-C4-鹵烷基」表示具有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基，其中至少一個氫經鹵素取代。若指定不同碳原子數(例如C6或C3)，則定義應作相應修改，例如，「C1-C4-鹵烷基」代表至少一個氫經鹵素取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，例如其中鹵素係氟：CF3CF2-、(CF3)2CH-、CH3-CF2-、CF3CF2-、CF3、CF2H-、CF3CF2CHCF3或CF3CF2CF2CF2-。
術語「伸烷基」係具有1至8個碳原子之直鏈或具支鏈伸烷基(二價烷基鏈)，例如亞甲基、伸乙基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、七亞甲基及八亞甲基。
本文所用「C3-C15-環烷基」表示具有3至15個環碳原子之飽和或部分飽和碳環基團，例如C3-C8-環烷基。C3-C15-碳環基團之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基或二環基團，例如二環辛基、二環壬基(包括二氫茚基及茚基)及二環癸基。若指定不同碳原子數(例如C6)，則該定義應作相應修改。
本文所用「芳基」或「C6-C15-芳香族碳環基團」表示具有6至15個環碳原子之芳香族基團。C6-C15-芳香族碳環基團之實例包括(但不限於)苯基、伸苯基、苯三基、萘基、伸萘基、萘三基或伸蒽基。若指定不同碳原子數(例如C10)，則該定義應作相應修改。
「4-至8員雜環基」、「5-至6員雜環基」、「3-至10員雜環基」、「3-至14員雜環基」、「4-至14員雜環基」及「5-至14員雜環基」分別係指含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群之環雜原子的4-至8員、5-至6員、3-至10員、3-至14員、4-至14員及5-至14員雜環，其可為飽和、部分飽和或不飽和(芳香族)。雜環基包括單環基團、稠合環基團及橋聯基團。此雜環基之實例包括(但不限於)呋喃、吡咯、吡咯啶、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、噁二唑、吡啶、六氫吡啶、吡嗪、噁唑、異噁唑、吡嗪、噠嗪、嘧啶、六氫吡嗪、吡咯啶、吡咯啶酮、嗎啉、三嗪、噁嗪、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、1,4-氧硫雜環己烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚、8-氮雜-二環[3.2.1]辛烷、2,3-二氫苯并呋喃或噻唑。
「雜芳基」係雜環基之子集，其中雜環基係完全不飽和(芳香族)。此等基團之實例係吡啶及吡嗪。
術語「羥基(hydroxy或hydroxyl)」包括具有-OH之基團。
術語「雜原子」包括除碳或氫以外之任一元素之原子。較佳雜原子係氮、氧、硫及磷。在一個實施例中，「雜原子」包括氮、硫及氧。
術語「羧基」係指羧酸。
術語「烷氧基羧基」係指酯。
術語「胺基甲醯基」係-C(O)NH2。術語「單烷基胺基甲醯基」及「二烷基胺基甲醯基」係胺基甲醯基，其中氮上一或多個氫經如上文所述C1-C8烷基取代。
本發明之第二態樣提供如本文任一處所定義之式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽，其用作醫藥製劑。
已顯示活化IP受體具有有益效應或可治療以下疾病或病症：選自以下之PAH：特發性PAH；家族性PAH；與選自以下之膠原血管疾病相關之PAH：硬皮病、CREST症候群、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、多肌炎及皮肌炎；與選自以下之先天性心臟疾病相關之PAH：個體之房間隔缺損(ASD)、室間隔缺損(VSD)及開放性動脈導管；與門靜脈高壓相關之PAH；與HIV感染相關之PAH；與藥物或毒素攝取相關之PAH；與遺傳性出血性毛細血管擴張症相關之PAH；與脾切除術相關之PAH；與廣泛靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH(PAH associated with significant venous or capillary involvement)；與肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)相關之PAH；及與肺毛細血管瘤(PCH)相關之PAH；雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)，包括雷諾氏病及雷諾氏症候群；纖維化疾病，包括肺纖維化、全身性硬化症/硬皮病、肝纖維化/硬化、腎纖維化；與過度血板聚集相關之血栓性疾病、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack)、絞痛、中風、缺血-再灌注損傷、再狹窄、心房震顫、血凝塊形成、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化血栓形成、哮喘、哮喘症狀、糖尿病相關性病症、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、青光眼或具有異常眼內壓之其他眼部疾病、高血壓、先兆子癇、發炎、針對COX-1、COX-2及非選擇性COX抑制劑不期望之副作用之預防、牛皮癬、牛皮癬關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病(Crohn's disease)、移植排斥、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡(SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血-再灌注損傷、再狹窄、動脈粥樣硬化、痤瘡、1型糖尿病、2型糖尿病、敗血症及慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明又一態樣提供式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽，其用於治療如上文所述PAH。
本發明又一態樣提供式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽，其用於治療選自上述疾病及病症之病症。
本發明再一態樣提供呈游離或醫藥上可接受之鹽形式之如上述實施例中任一者所定義式I、Ia、II或IIa化合物的用途，其用於製造用以治療肺動脈高血壓之藥劑。
本發明實施例提供呈游離或醫藥上可接受之鹽形式之如上述實施例中任一者所定義式I、Ia、II或IIa化合物的用途，其用於製造用以治療選自以下之PAH之藥劑：特發性PAH；家族性PAH；與選自以下之膠原血管疾病相關之PAH：硬皮病、CREST症候群、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、高安氏動脈炎、多肌炎及皮肌炎；與選自以下之先天性心臟疾病相關之PAH：個體之房間隔缺損(ASD)、室間隔缺損(VSD)及開放性動脈導管；與門靜脈高壓相關之PAH；與HIV感染相關之PAH；與藥物或毒素攝取相關之PAH；與遺傳性出血性毛細血管擴張症相關之PAH；與脾切除術相關之PAH；與廣泛靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH；與肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)相關之PAH；及與肺毛細血管瘤(PCH)相關之PAH。
本發明實施例提供預防或治療IP受體調介之病況或疾病的方法，其包含向需要此治療之個體投與有效量之至少一種如本文所述化合物。此IP受體調介之病況或疾病係選自選自以下之PAH：特發性PAH；家族性PAH；與選自以下之膠原血管疾病相關之PAH：硬皮病、CREST症候群、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、高安氏動脈炎、多肌炎及皮肌炎；與選自以下之先天性心臟疾病相關之PAH：個體之房間隔缺損(ASD)、室間隔缺損(VSD)及開放性動脈導管；與門靜脈高壓相關之PAH；與HIV感染相關之PAH；與藥物或毒素攝取相關之PAH；與遺傳性出血性毛細血管擴張症相關之PAH；與脾切除術相關之PAH；與廣泛靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH；與肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)相關之PAH；及與肺毛細血管瘤(PCH)相關之PAH。
其他IP受體調介之病況或疾病係選自血小板聚集、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、缺血再灌注損傷、再狹窄、心房震顫、血凝塊形成、動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化血栓形成、哮喘、哮喘症狀、糖尿病相關性病症、糖尿病性周圍神經病變、糖尿病性腎病、糖尿病性視網膜病變、青光眼或具有異常眼內壓之其他眼部疾病、高血壓、發炎、牛皮癬、牛皮癬關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、移植排斥、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡(SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血再灌注損傷、再狹窄、動脈粥樣硬化、痤瘡、1型糖尿病、2型糖尿病、敗血症及慢性阻塞性肺病(COPD)。
本發明實施例提供預防或治療IP受體調介之病況或疾病的方法，其包含向需要此治療之個體投與有效量之至少一種如本文所述化合物。此IP受體調介之病況或疾病係PAH。
在整個本說明書及下文之申請專利範圍中，除非上下文另有要求，否則詞語「包含(comprise)」或變化形式(例如，(comprises)或(comprising))應理解為暗指包括所述整數或步驟或整數群組或步驟群組，但並不排除任何其他整數或步驟或整數群組或步驟群組。
本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留有本發明化合物之生物有效性及性質之鹽且其通常在生物上或在其他方面係合意的。在許多情形中，本發明化合物能夠藉助所存在胺基及/或羧基或相似基團形成酸性及/或鹼性鹽。
可使用無機酸及有機酸來形成醫藥上可接受之酸加成鹽，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴莫酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥甲酸鹽。
可衍生鹽之無機酸包括(例如)氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。
可衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、羥乙酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、1-羥基-2-萘甲酸及磺基水楊酸。
可使用無機鹼及有機鹼來形成醫藥上可接受之鹼加成鹽。
可衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及週期表之第I至XII行之金屬鹽。在某些實施例中，該等鹽可衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅；尤其適宜之鹽包括銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。
可衍生鹽之有機鹼可包括(例如)一級胺、二級胺及三級胺、包括天然存在之經取代胺的經取代胺、環狀胺、鹼離子交換樹脂及諸如此類。某些有機胺包括異丙基胺、苄星(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、六氫吡嗪及胺丁三醇。
本發明醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自母體化合物鹼性或酸性部分來合成。通常，此等鹽可藉由使游離酸形式之該等化合物與化學計量量之適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或諸如此類)反應來製備，或藉由使游離鹼形式之該等化合物與化學計量量之適當酸反應來製備。此等反應通常係在水或有機溶劑、或二者之混合物中實施。通常，若可行，期望使用非水性介質，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、丙酮或乙腈。其他適宜鹽之列表可參見(例如)「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,(1985)、及「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection,and Use」，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,Weinheim，德國，2002)。
此外，本發明化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式來獲得或包括其他用於其結晶之溶劑。
含有能夠用作氫鍵之供體及/或受體之基團的本發明化合物(即式I、Ia、II或IIa化合物)可能夠利用適宜共晶體形成劑形成共晶體。該等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自式I、Ia、II或IIa化合物製備。此等程序包括在結晶條件下在式I、Ia、II或IIa化合物之溶液中與共晶體形成劑一起研磨、加熱、共昇華、共熔融、或接觸並分離藉此形成之共晶體。適宜共晶體形成劑包括彼等闡述於WO 2004/078163中者。因此，本發明進一步提供包含式I、Ia、II或IIa化合物之共晶體。
本文所用術語「光學異構體」或「立體異構體」係指本發明給定化合物中可存在的各種立體異構構型之任一種且包括幾何異構體。應理解，取代基可連接至碳原子之對掌性中心。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」係彼此為不可疊合鏡像之立體異構體對。對映異構體對之1:1混合物為「外消旋」混合物。若適宜，該術語可用於指示外消旋混合物。「非對映異構體」係具有至少兩個不對稱原子但彼此並非鏡像之立體異構體。根據Cahn-lngold-Prelog R-S體系來指定絕對立體化學結構。當化合物係純淨對映異構體時，每一對掌性碳之立體化學結構可指定為R或S。絕對構型未知之拆分化合物可端視其在鈉D線波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸且可由此產生對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學結構定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有此等可能的同分異構體，包括外消旋混合物、光學純淨形式及中間體混合物。可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備光活性(R)-及(S)-同分異構體或使用習用技術來進行拆分。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z構型。若化合物含有二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順-或反-構型。本發明亦欲包括所有互變異構體形式。
本發明化合物之任一不對稱原子(例如，碳或諸如此類)可以外消旋異構體或對映異構體富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某些實施例中，每一不對稱原子在(R)-或(S)-構型中均至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。原子上具有不飽和鍵之取代基若可能則可以順-(Z)-或反-(E)-形式存在。
因此，本文所用本發明化合物可以可能的同分異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中的一種形式存在，舉例而言，為實質上純淨之幾何(順或反)同分異構體、非對映異構體、光學同分異構體(對映體)、外消旋體或其混合物。
任何所得同分異構體混合物均可基於其成份之物理化學差異(例如)藉由層析法及/或分級結晶分離成純淨或實質上純淨之幾何或光學同分異構體、非對映異構體、外消旋體。
可藉由已知方法將最終產物或中間體之任何所得外消旋體拆分成光學對映體，例如，藉由分離使用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構體鹽並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。具體而言，由此可採用鹼性部分藉由(例如)分級結晶用光學活性酸(例如，酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對-甲苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)所形成鹽來將本發明化合物拆分成其光學對映體。亦可使用對掌性吸附劑藉由對掌性層析法(例如，高壓液相層析法(HPLC))來拆分外消旋產物。
由於本發明化合物意欲用於醫藥組合物，因此應易於理解：該等化合物各較佳以實質純淨形式提供，例如，純度為至少60%，更適宜地，純度為至少75%且較佳為至少85%，純度尤其為至少98%(%係基於重量比)。該等化合物之不純淨製劑可用於製備醫藥組合物所用較為純淨之形式；該等化合物之該等較不純淨製劑應含有至少1%，更適宜地，至少5%且較佳自10%至59%之本發明化合物。
本發明化合物可以游離形式、其鹽形式、或其前藥衍生物形式獲得。
當鹼基團及酸基團二者存於同一分子中時，本發明化合物亦可形成內鹽，例如兩性離子分子。
本發明亦提供在活體內轉化為本發明化合物之本發明化合物之前藥。前藥係在投與個體後經由活體內生理作用(例如水解、代謝及諸如此類)化學修飾成本發明化合物之活性或非活性化合物。彼等熟習此項技術者熟知製備及使用前藥中所涉及之適宜性及技術。前藥可在概念上劃分為兩個非排他性種類，生物前體前藥及載劑前藥。參見The Practice of Medicinal Chemistry,Ch. 31-32(Wermuth編輯，Academic Press,San Diego,Calif.,2001)。通常，生物前體前藥係為非活性或與相應活性藥物化合物相比具有低活性之化合物，其含有一或多個保護基團且藉由代謝或溶劑分解轉化為活性形式。活性藥物形式與任何釋放代謝產物二者均應具有可接受之低毒性。
載劑前藥係含有輸送部分(例如改良至作用位點之攝入及/或局部遞送)之藥物化合物。期望在此一載劑前藥中，藥物部分與輸送部分間之連接係共價鍵，前藥係非活性的或活性低於藥物化合物，且任一釋放輸送部分係可接受地無毒的。對於輸送部分意欲增強攝入之前藥而言，輸送部分之釋放通常應迅速。在其他情形下，期望利用可提供慢釋放之部分(例如，某些聚合物)或其他部分(例如環糊精)。舉例而言，載劑前藥可用於改良一或多個以下性質：增加親脂性、延長藥理學效應之持續時間、增加位點特異性、降低毒性及副反應、及/或改良藥物調配物(例如，穩定性、水溶性、抑制不期望之感官或生理化學性質)。舉例而言，可藉由(a)羥基與親脂羧酸(例如，具有至少一個親脂部分之羧酸)之酯化、或(b)羧酸基團與親脂醇(例如，具有至少一個親脂部分之醇，例如脂肪醇)之酯化來增加親脂性。
實例性前藥係(例如)游離羧酸與硫醇之S-醯基衍生物及醇或酚之O-醯基衍生物的酯，其中醯基具有如本文所定義之含義。適宜前藥經常係在生理條件下可藉由溶劑分解轉化為母體羧酸之醫藥上可接受之酯衍生物，例如，低碳烷基酯、環烷基酯、低碳烯基酯、苄基酯、單-或二取代之低碳烷基酯，例如ω-(胺基、單-或二低碳烷基胺基、羧基、低碳烷氧基羰基)-低碳烷基酯、α-(低碳烷醯氧基、低碳烷氧基羰基或二低碳烷基胺基羰基)-低碳烷基酯，例如新戊醯氧基甲基酯及業內所習用之諸如此類。另外，將胺遮蔽為芳基羰基氧基甲基取代之衍生物，其藉由酯酶於活體內解離而釋放游離藥物及甲醛(Bundgaard,J. Med. Chem. 2503(1989))。此外，使用N-醯氧基甲基來遮蔽含有酸性NH基團(例如咪唑、醯亞胺、吲哚及諸如此類)之藥物(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。將羥基遮蔽為酯及醚。EP 039,051(Sloan及Little)揭示曼尼希鹼(Mannich-base)異羥肟酸前藥、其製備及用途。
本文所給出任一式亦欲表示該等化合物之未經標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示之結果，只是一或多個原子由具有選定原子量或質量數之原子替代。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括各種如本文所定義經同位素標記之化合物，例如，彼等存在諸如3H、13C及14C等放射性同位素者。此等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(14C)、反應動力學研究(例如，2H或3H)、檢測或成像技術(諸如正電子發射斷層顯像(PET)或單光子發射計算機化斷層顯像(SPECT)，包括藥物或基質組織分佈分析)、或患者之放射性治療。具體而言，18F或經標記化合物可為PET或SPECT研究尤其需要。經同位素標記之本發明化合物及其前藥通常可藉由實施在方案中或在下文所述實例及製備中揭示之程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
此外，較重同位素，尤其氘(亦即，2H或D)取代可提供某些治療優點，此歸因於較大代謝穩定性，例如，活體內半衰期延長或劑量需求減少或治療指數改良。應理解，在此上下文中氘被視為式I、Ia、II或IIa化合物之取代基。此一較重同位素(尤其氘)之濃度可藉由同位素富集因子來定義。本文所用術語「同位素富集因子」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度間之比率。若本發明化合物之取代基表示為氘，則此化合物之每一指定氘原子之同位素富集因子係至少3500(在每一指定氘原子處納入52.5%氘)、至少4000(納入60%氘)、至少4500(納入67.5%氘)、至少5000(納入75%氘)、至少5500(納入82.5%氘)、至少6000(納入90%氘)、至少6333.3(納入95%氘)、至少6466.7(納入97%氘)、至少6600(納入99%氘)、或至少6633.3(納入99.5%氘)。
同位素標記之式I、Ia、II或IIa化合物通常可藉由彼等熟習此項技術者熟知之習用技術來製備或可藉由與彼等闡述於隨附實例及製備中者類似之方法使用適當同位素標記試劑代替先前採用的未標記試劑製備。
本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等結晶化溶劑可經同位素取代者，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
合成
通常，式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽可藉由方案A-M及實例中所述途徑來合成。
方案A始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係氫化。步驟3係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。若存在酯，則方案A之步驟4係水解以形成游離酸。R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
方案B始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係氫化。步驟3係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。若存在酯，則方案B之步驟4係水解以形成游離酸。R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係形成N-氧化物。步驟3選擇性地插入氯。步驟4係在環上之氯處進行Negishi交叉偶合。步驟5係氫化。步驟6係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。步驟7係使用超臨界流體層析對掌性分離化合物混合物以提供個別對映異構體。若存在酯，則方案C之步驟8係水解以形成游離酸。R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
方案D始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係形成N-氧化物。步驟3係將格氏試劑(Grignard reagent)化學選擇性加成至N-氧化物衍生物上。步驟4係氫化。步驟5係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。步驟6係使用超臨界流體層析對掌性分離化合物混合物以提供個別對映異構體。若存在酯，則方案D之步驟7係水解以形成游離酸。R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
方案E始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係氯化。步驟3及步驟4係Suzuki交叉偶合反應。步驟5係氫化。步驟6係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。若存在酯，則方案E之步驟7係水解以形成游離酸。R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
方案F始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係氯化。步驟3係Suzuki交叉偶合反應。步驟4係氫化。步驟5係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。若存在酯，則方案F之步驟6係水解以形成游離酸。R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
方案G始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係氫化。步驟3係引入保護基團(PG)。步驟4係溴化。步驟5係鹵化物衍生物之有機金屬反應或親核取代，此端視期望產物而定。步驟6係保護基團之可選去除。步驟7係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。若存在酯，則方案G之步驟8係可選去保護步驟及水解以形成游離酸。可如步驟7a或步驟8a實施對掌性分離。R1、R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
方案H始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係還原。步驟3係引入保護基團(PG)。步驟4係烯烴之羥基化。步驟5係引入羥基保護基團。步驟6係選擇性去除保護基團。步驟7係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。若存在酯，則步驟8係去保護步驟及水解以形成游離酸。方案H之步驟9係使用超臨界流體層析對掌性分離化合物混合物以提供個別對映異構體。R1、R2、R5及R6係如本文所定義。
方案I始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係氫化。步驟3係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。步驟4係還原。步驟5係可選水解。步驟6係烷基化。若存在酯，則方案I之步驟7係水解以形成游離酸。R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。n係0至5。
方案J始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係氫化。步驟3係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。步驟4係烯烴複分解反應。步驟6係烯烴之羥基化。步驟8係氫化。若存在酯，則方案J之步驟5、7及9係水解以形成游離酸。R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
方案K始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料二溴化。步驟2係伴隨分子內環化之Negishi交叉偶合反應。步驟3、8係烷基化。步驟4、7、11及12係Suzuki交叉偶合反應。步驟5、9及13係水解以形成游離酸。步驟10及14係還原。方案K之步驟6係羥基化。R1、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。
方案L始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係還原。步驟3係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。步驟4係烯烴之硼氫化。步驟5係使用超臨界流體層析對掌性分離化合物混合物以提供個別對映異構體。若存在酯，則方案L之步驟6係水解以形成游離酸。R1、R2、R5及R6係如本文所定義。
方案M始於步驟1反應，其中採用市售起始材料或熟習此項技術者可合成之起始材料並使該材料如所示縮合。步驟2係氫化。步驟3係烷基化或還原胺化，此端視期望產物而定。步驟4係保護基團之可選去除。步驟5係醯胺鍵形成。若存在酯，則方案M之步驟6係水解以形成游離酸。R2、R3、R4、R5及R6係如本文所定義。n係1至5。PG係適宜保護基團。
熟習此項技術者應瞭解，上文詳述之通用合成途徑顯示按需要轉變起始材料之常見反應。未提供具體反應條件，但該等條件已為彼等熟習此項技術者所熟知且適當條件視為在熟練人員之一般常識範圍內。
起始材料係市售化合物或已知化合物且可由有機化學技術中所述之程序製備。
呈游離形式之式I、Ia、II或IIa化合物可以熟習此項技術者所理解之習用方式轉化為鹽形式，且反之亦然。呈游離或鹽形式之化合物可以含有結晶所用溶劑的水合物或溶劑化物形式獲得。式I、Ia、II或IIa化合物可以習用方式自反應混合物回收並純化。異構體(例如立體異構體)可以習用方式(例如藉由分步結晶或不對稱合成)自相應經不對稱取代(例如光學活性)之起始材料獲得。
式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽可使用例如下文及實例中所述反應及技術製得。反應可在適合於所用試劑及材料且適於所進行轉變的溶劑中實施。熟習有機合成之人員應理解，分子上存在之官能基團應與所建議轉變一致。有時需要判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案而非另一種以獲得本發明之期望化合物。
以下反應方案中所示合成中間體及最終產物上的各種取代基可以其完全精心製作之形式存在，若需要，具有適宜保護基團，如熟習此項技術者所理解；或呈前體形式，隨後可藉由熟習此項技術者熟悉之方法精心製作成其最終形式。亦可在整個合成順序之不同階段時或在完成合成順序後添加該等取代基。在許多情形下，可使用常用官能基團操作將一種中間體轉變為另一中間體，或將一種式I、Ia、II或IIa化合物轉化為另一式I、Ia、II或IIa化合物。此等操作之實例係酯或酮轉化成醇；酯轉化成酮；酯、酸及醯胺之互變；醇及胺之烷基化、醯化及磺醯化；及許多其他操作。亦可使用常用反應(例如烷基化、醯化、鹵化或氧化)添加取代基。此等操作已為業內所熟知，且許多參考文獻概述該等操作之程序及方法。為有機合成技術中常用之許多官能團操作、以及其他轉變之有機合成的主要文獻提供實例及參考文獻的一些參考文獻係March's Organic Chemistry，第5版，Wiley及Chichester編輯(2001)；Comprehensive Organic Transformations,Larock編輯，VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations,Katritzky等人(叢書編輯)，Pergamon(1995)；及Comprehensive Organic Synthesis,Trost及Fleming(叢書編輯)，Pergamon(1991)。亦應認識到，在計劃此領域中之任一合成途徑時的另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護本發明所述化合物中存在之反應官能團的保護基團。同一分子內可選擇多個保護基團，以便可去除該等保護基團中之每一者而不去除同一分子中之其他保護基團，或可端視期望結果使用同一反應步驟去除若干保護基團。為經訓練從業者闡述多種備選方案之權威記載係Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley及Sons第4版(2006)。
藥理學活性
本文所揭示化合物活化IP受體且可用於治療若干疾病及病症、及改善其症狀。
該等疾病及症狀包括(但不限於)以下：
肺動脈高血壓(PAH)
PAH具有多因素病理生物學。在PAH中，血管收縮、肺血管壁重塑及血栓形成導致肺血管阻力增加(Humbert等人，J. Am. Coll. Cardiol.,2004,43:13S-24S.)。本文所揭示本發明化合物可用於治療肺動脈高血壓(PAH)及其症狀。PAH應理解為涵蓋闡述於2003世界衛生組織(WHO)肺動脈高血壓臨床分類(2003 World Health Organization(WHO) clinical classification of pulmonary arterial hypertension)中之肺動脈高血壓之以下形式：特發性PAH(BPAH)；家族性PAH(FPAH)；與其他病況相關之PAH(APAH)，例如與膠原血管疾病相關之PAH、與先天性體肺分流相關之PAH、與門靜脈高壓相關之PAH、與HTV感染相關之PAH、與藥物或毒素相關之PAH或與其他相關之PAH；及與廣泛靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH。特發性PAH係指未確定原因之PAH。家族性PAH係指懷疑或記錄具有遺傳性傳遞之PAH。與膠原血管疾病相關之PAH應理解為涵蓋與硬皮病相關之PAH、與CREST(皮膚鈣沉著症、雷諾氏現象、食管功能障礙、指端硬化及毛細管擴張)症候群相關之PAH、與全身性紅斑狼瘡(SLE)相關之PAH、與類風濕性關節炎相關之PAH、與高安氏動脈炎相關之PAH、與多肌炎相關之PAH及與皮肌炎相關之PAH。與先天性體肺分流相關之PAH應理解為涵蓋與房間隔缺損(ASD)相關之PAH、與室間隔缺損(VSD)相關之PAH及與開放性動脈導管相關之PAH。
與藥物或毒素相關之PAH應理解為涵蓋與阿米雷司(aminorex)攝取相關之PAH、與芬氟拉明(fenfluramine)化合物攝取相關之PAH(例如，與芬氟拉明攝取相關之PAH或與右芬氟拉明(dexfenfluramine)攝取相關之PAH)、與某些有毒油攝取相關之PAH(例如，與菜籽油攝取相關之PAH)、與雙稠吡咯啶生物鹼攝取相關之PAH(例如，與灌木茶攝取相關之PAH)及與野百合鹼攝取相關之PAH。與其他相關之PAH應理解為涵蓋與甲狀腺病症相關之PAH、與糖原貯積疾病相關之PAH、與高歇氏病(Gaucher disease)相關之PAH、與遺傳性出血性毛細血管擴張症相關之PAH、與血紅素病相關之PAH、與骨髓組織增殖性病症相關之PAH及與脾切除術相關之PAH。與廣泛靜脈或毛細血管受累疾病相關之PAH應理解為涵蓋與肺靜脈閉塞性疾病(PVOD)相關之PAH及與肺毛細血管瘤(PCH)相關之PAH。(例如，參見Simonneau等人，J. Am. Coll. Cardiol.,2004,43:5S-12S；McGoon等人，Chest,2004,126:14S-34S；Rabinovitch,Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis.,2007,2:369-399；McLaughlin等人，Circulation,2006,114:1417-1431；Strauss等人，Clin. Chest. Med.,2007,28:127-142；Taichman等人，Clin. Chest. Med.,2007,28:1-22.)。
PAH與硬皮病之相關性及IP受體促效劑對PAH之有益效應的證據由Badesch等人(Badesch等人，Ann. Intern. Med.,2000,132:425-434)給出。PAH與膠原血管疾病混合性結締組織疾病(MCTD)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)及CREST症候群之相關性及IP受體促效劑對PAH之有益效應的證據由Humbert等人(Eur. Respir. J.,1999,13:1351-1356)給出。PAH與CREST症候群之相關性及IP受體促效劑對PAH之有益效應的證據由Miwa等人(Int. Heart J.,2007,48:417-422)給出。PAH與SLE之相關性及IP受體促效劑對PAH之有益效應的證據由Robbins等人(Chest,2000,117:14-18)給出。PAH與HIV感染之相關性及IP受體促效劑對PAH之益處的證據由Aguilar等人(Am. J. Respir. Crit. Care Med.,2000,162:1846-1850)給出。PAH與先天性心臟缺陷(包括ASD、VSD及開放性動脈導管)之相關性及IP受體促效劑對PAH之有益效應的證據由Rosenzweig等人(Circulation,1999,99:1858-1865)給出。
PAH與芬氟拉明及右芬氟拉明、安諾西津(anorexigens)之相關性的證據由Archer等人(Am. J. Respir. Crit. Care Med.,1998,158: 1061-1067)給出。PAH與遺傳性出血性毛細血管擴張症之相關性的證據由McGoon等人(Chest,2004,126:14-34)給出。PAH與脾切除術之相關性的證據由Hoeper等人(Ann. Interh. Med.,1999,130:506-509)給出。PAH與門靜脈高壓之相關性及IP受體促效劑對PAH之有益效應的證據由Hoeper等人(Eur. Respir. J.,2005,25:502-508)給出。
PAH症狀包括呼吸困難、絞痛、暈厥及水腫(McLaughlin等人，Circulation,2006,114:1417-1431)。本文所揭示本發明化合物可用於治療PAH症狀。
抗血小板療法(與血小板聚集有關之病況)
抗血小板劑(antiplatelet agent,antiplatelet)指定用於多種病況。舉例而言，在冠狀動脈疾病中，該等藥劑用於幫助預防具有發生阻塞性血凝塊(例如，冠狀動脈血栓形成)風險之患者之心肌梗塞或中風。
在心肌梗塞中，心臟肌肉因冠狀血管堵塞而不能接受到足夠的富氧血液。若在疾病發作進展中或在發作之後立即(較佳在30 min內)服用，則抗血小板劑可降低對心臟的損害。
短暫性腦缺血發作(「TIA」或「小中風」)係至腦之氧流因經過動脈之血流減小、一般因阻塞性血凝塊而短暫中斷。已發現抗血小板藥物可有效預防TIA。絞痛係藉由至心臟一些部分之富氧血流不足(缺血)所致之暫時且經常復發之胸痛、壓力或不適。在絞痛患者中，抗血小板療法可降低絞痛效應及心肌梗塞風險。
中風係腦一般因血凝塊堵塞腦血管而不能接收足夠富氧血液之事件。在高風險患者，已發現有規律地服用抗血小板劑可預防造成首次或再次中風之血凝塊形成。血管成形術係基於導管之技術，其用於由血凝塊阻塞之開通動脈。無論是否在此程序後立即實施支架置入術以保持動脈開通，抗血小板劑皆可降低在實施該(等)程序後形成額外血凝塊之風險。
冠狀動脈繞道手術係手術程序，其中自機體內其他地方獲得動脈或靜脈並將其移植至堵塞之冠狀動脈，以使血液重新路由而繞過堵塞並穿過新連接之血管。在該程序後，抗血小板劑可降低二次血凝塊之風險。
心房震顫係持續性不規則心律(心律不整)之最常見類型。心房震顫每年影響約兩百萬美國人。在心房震顫中，心房(心臟之上室)快速激發其顫動而非正常收縮之電信號。結果係異常快速且極不規則之心跳。當在一陣心房震顫後給予時，抗血小板劑可降低心臟中形成並轉移至腦(栓塞)之血凝塊之風險。
有證據表明，IP受體促效劑可抑制血小板聚集且因此為作為抗血小板療法之潛在治療(例如，參見Moncada等人，Lancet,1977,1:18-20)。已顯示，小鼠之IP受體之遺傳缺陷可增加血栓形成之傾向性(Murata等人，Nature,1997,388:678-682)。
IP受體促效劑可用於治療(例如)跛行或周圍動脈疾病以及心血管併發症、動脈血栓形成、動脈粥樣硬化、由血清素引起之血管收縮、缺血再灌注損傷及在血管成形術或支架放置後之動脈再狹窄。(例如，參見Fetalvero等人，Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2007,82:109-118；Arehart等人，Curr. Med. Chem.,2007,14:2161-2169；Davi等人，N. Engl. J. Med.,2007,357:2482-2494；Fetalvero等人，Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.,2006,290: H1337-H1346；Murata等人，Nature,1997,388:678-682；Wang等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2006,103:14507-14512；Xiao等人，Circulation,2001,104:2210-2215；McCormick等人，Biochem. Soc. Trans.,2007,35:910-911；Arehart等人，Circ. Res.,2008年，3月6日.)。
IP受體促效劑亦可單獨使用或與血栓溶解治療劑(例如組織型纖維蛋白溶酶原活化劑(t-PA))組合使用，以在MI或缺血後心肌功能障礙後提供心臟保護或在經皮冠狀動脈介入期間保護免受缺血性損傷及諸如此類(包括源自其之併發症)。IP受體促效劑亦可在抗血小板療法中與(例如)α-生育酚(維生素B)、蛇毒鋸鱗蝰素(echistatin)(解聚素)或在高凝性狀態下與肝素組合使用。(例如，參見Chan.,J. Nutr.,1998,128:1593-1596；Mardla等人，Platelets,2004,15:319-324；Bernabei等人，Ann. Thorac. Surg.,1995,59:149-153；Gainza等人，J. Nephrol.,2006,19:648-655。)
本文所揭示IP受體促效劑藉由拮抗(例如且不限於)上述適應症中聚集血小板之血管收縮性產物而向需要抗血小板療法之患者提供微循環之有益改良。
因此，在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之血小板聚集的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。在其他實施例中，本發明提供治療需要治療之患者之冠狀動脈疾病、心肌梗塞、短暫性腦缺血發作、絞痛、中風、心房震顫或任一上述者之症狀的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。
在其他實施例中，本發明提供降低血管成形術或冠狀動脈繞道手術患者或遭受心房震顫患者之血凝塊形成之風險的方法，其包含在存在此風險時向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。
動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化係特徵在於發炎、脂質累積、細胞死亡及纖維化之複雜疾病。其係包括美國在內之許多國家之主要死亡原因。本文所用術語動脈粥樣硬化應理解為涵蓋導致內膜內進行性累積平滑肌細胞及脂質之大及中等尺寸動脈之病症。
已顯示，IP受體促效劑可使得免於動脈粥樣硬化，例如免於動脈粥樣硬化血栓形成(Arehart等人，Curr. Med.Chem.,2007,14:2161-2169；Stitham等人，Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2007,82:95-108；Fries等人，Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program,2005,:445-451；Egan等人，Science,2004,306:1954-1957；Kobayashi等人，J. Clin. Invest,2004,114:784-794；Arehart等人，Circ. Res.,2008年，3月6日)。已顯示，有缺陷之IP受體信號傳導似乎可加速人類之動脈粥樣硬化血栓形成，即，IP受體促效劑可使人類免於動脈粥樣硬化血栓形成(Arehart等人，Circ. Res.,2008年，3月6日。)
本文所揭示本發明化合物可用於治療動脈粥樣硬化及治療其症狀。因此，在一些實施例中，本發明提供治療需要治療之患者之動脈粥樣硬化的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。在其他實施例中，提供治療需要治療之患者之動脈粥樣硬化之症狀的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。
哮喘
哮喘係淋巴球調介之發炎性氣道病症，其特徵在於氣道嗜酸性球增多症、杯狀細胞黏液產生增加及氣道壁之結構重塑。最近幾十年，全球哮喘發病率急劇增加。已顯示，小鼠IP受體之遺傳缺陷會增加過敏性氣道發炎(Takahashi等人，Br J Pharmacol,2002,137:315-322)。已顯示，IP受體促效劑至少部分地經由顯著地干擾氣道內抗原呈遞樹突狀細胞之功能(Idzko等人，J. Clin. Invest.,2007,117:464-472；Zhou等人，J. Immunol.,2007,178:702-710；Jaffar等人，J. Immunol.,2007,179:6193-6203；Jozefowski等人，Int. Immunopharmacol.,2003,3:865-878)，不僅可抑制哮喘發生(在敏化階段期間給予時)，而且亦可抑制實驗性哮喘之基本特徵(在刺激階段期間給予時)(Idzko等人，J. Clin. Invest.,2007,117:464-72,Nagao等人，Am. J. Respir. Cell MoI. Biol.,2003,29:314-320)。該等細胞對於過敏性哮喘之起始階段與維持階段二者至關重要，此乃因在敏化小鼠二次刺激期間耗竭氣道樹突狀細胞可消除哮喘之所有特徵，此效應可藉由授受性轉移野生型樹突狀細胞來完全恢復(van Rijt等人，J. Exp. Med.,2005,201:981-991)。亦已顯示，IP受體促效劑可抑制人類肺泡巨噬細胞之促炎性細胞因子分泌(Raychaudhuri等人，J. Biol. Chem.,2002,277:33344-33348)。本文所揭示本發明化合物可用於治療哮喘及治療其症狀。因此，在一些實施例中，本發明提供治療需要治療之患者之哮喘的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。
在其他實施例中，提供治療需要治療之患者之哮喘之症狀的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。
慢性阻塞性肺病
活化IP受體亦可有益於慢性阻塞性肺病(COPD)。IP受體促效劑他前列烯(Taprostene)抑制人類氣道上皮細胞活體外產生CD8+T細胞化學吸引劑CXCL9及CXCL10。(Ayer,L. M.,S. M. Wilson,S. L. Traves,D. Proud,M. A. Giembycz. 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324: 815-826.) IP受體促效劑貝前列素(Beraprost)可能藉助對細胞凋亡、氧化負擔、基質金屬蛋白酶表現及促炎性細胞因子產生之協同抑制作用來保護大鼠免於發生實驗性香煙煙霧誘導型肺氣腫。(Chen,Y.,M. Hanaoka,P. Chen,Y. Droma,N. F. Voelkel,K. Kubo. 2009. Am. J. Physiol. 296: L648-L656.)在其他實施例中，提供治療需要治療之患者之COPD的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。
高血糖症
儘管高血糖症係糖尿病性併發症(例如糖尿病性周圍神經病變(DPN)、糖尿病性腎病(DN)及糖尿病性視網膜病變(DR))之主要致病原因，但亦已表明糖尿病患者之增強之血管收縮及血小板聚集在疾病進展中起作用(Cameron等人，Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.,2003,367:607-614)。IP受體促效劑促進血管舒張並抑制血小板聚集。改良微血管血流能夠有益於糖尿病併發症(Cameron,Diabetologia,2001,44:1973-1988)。
已顯示，IP受體促效劑可預防並逆轉鏈佐黴素(streptozotocin)-糖尿病小鼠之運動及感覺周圍神經傳導異常(Cotter等人，Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol.,1993,347:534-540)。IP受體促效劑在治療糖尿病性周圍神經病變中之有益效應的其他證據由以下給出：Hotta等人(Diabetes,1996,45:361-366)、Ueno等人(Jpn. J. Pharmacol.,1996,70:177-182)、Ueno等人(Life Sci.,1996,59:PL1O5-PL110)、Hotta等人(Prostaglandins,1995,49:339-349)、Shindo等人(Prostaglandins,1991,41:85-96)、Okuda等人(Prostaglandins,1996,52:375-384)及Koike等人(FASEB J.,2003,17:779-781)。
IP受體促效劑在治療糖尿病性腎病中之有益效應的證據由Owada等人(Nephron,2002,92:788-796)及Yamashita等人(Diabetes Res. Clin. Pract.,2002,57:149-161)給出。IP受體促效劑在治療糖尿病性視網膜病變中之有益效應的證據由Yamagishi等人(MoI. Med.,2002,8:546-550)、Burnette等人(Exp. Eye Res.,2006,83: 1359-1365)及Hotta等人(Diabetes,1996,45:361-366)給出。已顯示，IP受體促效劑可降低糖尿病患者之增加之腫瘤壞死因子-[α](TNF-[α])含量，此暗示IP受體促效劑可有助於預防糖尿病併發症之進展(Fujiwara等人，Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes,2004,112:390-394)。
局部投與IP受體促效劑可降低兔及狗之眼內壓(IOP)且藉此在治療青光眼中具有有益效應之證據由Hoyng等人(Hoyng等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.,1987,28:470-476)給出。
已顯示IP受體促效劑具有調節血管緊張度、血管舒張及改善肺高血壓之活性(例如，參見Strauss等人，Clin Chest Med,2007,28:127-142；Driscoll等人，Expert Opin. Pharmacother.,2008,9:65-81)。IP受體促效劑在治療高血壓中之有益效應的證據由Yamada等人(Peptides,2008,29:412-418)給出。IP受體促效劑可保護免於腦缺血之證據由Dogan等人(Gen. Pharmacol.,1996,27:1163-1166)及Fang等人(J. Cereb. Blood Flow Metab.,2006,26:491-501)給出。
抗發炎
抗發炎劑指定用於多種病況。舉例而言，在發炎性疾病中，其用於干擾並藉此減少潛在有害物。
有證據表明IP受體促效劑可抑制發炎且因此為作為抗發炎療法之潛在治療。已顯示，IP受體促效劑可抑制樹突狀細胞之促發炎性細胞因子及趨化因子(白介素-12(IL-12)、腫瘤壞死因子-[α](TNF-[α])、DL-1[α]、EL-6、巨噬細胞發炎性蛋白-1α(MIP-1[α])、單核球化學吸引劑蛋白-1(MCP-I))之產生及T細胞刺激功能(Jozefowski等人，Int. Immunopharmacol.,2003,865-878；Zhou等人，J. Immunol.,2007,178:702-710；Nagao等人，Am. J. Respir. Cell MoI. Biol.,2003,29:314-320；Idzko等人，J. Clin. Invest.,2007,117:464-472)。已顯示，IP受體促效劑可抑制巨噬細胞產生促發炎性細胞因子(TNF-[α]、IL-1/3、EL-6、顆粒球巨噬細胞刺激因子(GM-CSF))(Raychaudhuri等人，J. Biol. Chem.,2002,277:33344-33348；Czeslick等人，Eur. J. Clin. Invest.,2003,33:1013-1017；Di Renzo等人，Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids,2005,73:405-410；Shinomiya等人，Biochem. Pharmacol.,2001,61:1153-1160)。已顯示，IP受體促效劑可刺激樹突狀細胞產生抗發炎細胞因子(DL-IO)(Jozefowski等人，Int. Immunopharmacol.,2003,865-878；Zhou等人，J. Immunol.,2007,178:702-710)。已顯示，IP受體促效劑可刺激巨噬細胞產生抗發炎細胞因子(DL-10)(Shinomiya等人，Biochem. Pharmacol.,2001,61: 1153-1160)。已顯示，IP受體促效劑可抑制趨化因子(CCL 17)-誘導之白血球(CD4<+>Th2 T細胞)之趨化性(Jaffar等人，J. Immunol.,2007,179:6193-6203)。已發現，IP受體促效劑可使得免於動脈粥樣硬化，例如免於動脈粥樣硬化血栓形成(Arehart等人，Curr. Med. Chem.,2007,14:2161-2169；Stitham等人，Prostaglandins Other Lipid Mediat.,2007,82:95-108；Fries等人，Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program,2005,:445-451；Egan等人，Science,2004,306:1954-1957；Kobayashi等人，J. Clin. Invest,2004,114:784-794；Arehart等人，Circ. Res.,2008年，3月6日)。已顯示，IP受體促效劑可減弱哮喘(Idzko等人，J. Clin. Invest.,2007,117:464-472；Jaffar等人，J. Immunol.,2007,179:6193-6203；Nagao等人，Am. J. Respir. Cell. MoI. Biol.,2003,29:314-320)。已顯示，IP受體促效劑可減少2型糖尿病患者產生TNF-[α](Fujiwara等人，Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes,2004,112:390-394；Goya等人，Metabolism,2003,52:192-198)。已顯示，IP受體促效劑可抑制缺血再灌注損傷(Xiao等人，Circulation,2001,104:2210-2215)。已顯示，IP受體促效劑可抑制再狹窄(Cheng等人，Science,2002,296:539-541)。已顯示，IP受體促效劑可減弱敗血性休克大鼠模型之肺血管損傷及休克(Harada等人，Shock,2008年，2月21日)。已顯示，IP受體促效劑可降低類風濕性關節炎患者之活體內TNF-[α]之血清濃度，且此與該疾病臨床進程之改良相關(Gao等人，Rheumatol. Int.,2002,22:45-51；Boehme等人，Rheumatol. Int.,2006,26:340-347)。
本文所揭示本發明化合物可有益地減少發炎。本文所揭示本發明化合物可有益地減少與發炎性疾病相關之有害發炎性反應。因此，在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之發炎的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之IL-12、TNF-[α]、IL-1[α]、IL-IjS、BL-6、MIP-Ia或MCP-I產生的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之TNF-[α]產生的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供增加有需要之患者之EL-IO產生的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供減少有需要之患者之與發炎性疾病相關之有害發炎性反應的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供治療需要治療之患者之發炎性疾病或其症狀的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供治療需要治療之患者之發炎性疾病或其症狀的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物。在一些實施例中，本發明提供治療需要治療之患者之發炎性疾病或其症狀的方法，其包含向該患者投與包含本文所揭示IP受體促效劑之組合物，其中該發炎性疾病選自由以下組成之群：牛皮癬、牛皮癬關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、移植排斥、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡(SLE)、潰瘍性結腸炎、缺血再灌注損傷、再狹窄、動脈粥樣硬化、痤瘡、糖尿病(包括1型糖尿病及2型糖尿病)、敗血症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘。
纖維化
已顯示，PGI2信號傳導在各種器官(包括腎、心臟、肺、皮膚、胰腺及肝)之纖維化疾病以及全身性硬化症及相關病狀中起有益作用。已顯示，IP受體促效劑可改善心臟纖維化(Chan EC等人(2010) J Mol Cell Cardiol.4月18日；Hirata Y等人(2009) Biomed Pharmacother. 63(10):781-6；Kaneshige T等人(2007) J vet Med Sci. 69(12):1271-6)。已顯示，IP受體促效劑可減弱腎纖維化(Takenaka M等人(2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6):263-7)。已顯示，IP受體促效劑可在博來黴素模型中保護免於肺纖維化(Zhu Y等人(2010) Respir Res.20；11(1):34)。已顯示，IP受體促效劑可抑制硬皮病患者產生結締組織生長因子(一種關鍵纖維化調介物)(Stratton R等人(2001) J Clin Invest. 108(2):241-50)。已顯示，IP受體促效劑可降低全身性硬化症患者之手指潰瘍發生率(M.Vayssairat(1999) J Rheumatol 26:2173-2178)。已顯示，IP受體促效劑可減少患有頑固性雷諾氏現象之嬰兒之指尖壞死(Shouval DS等人(2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49):S105-7)。已顯示，IP受體促效劑可減少全身性硬化症患者之內皮活化標記物(Rehberger P等人(2009) Acta Derm Venereol. 89(3):245-9.)。已顯示，IP受體促效劑可降低全身性硬化症患者之雷諾氏發作之嚴重程度、頻率及持續時間(Torlay等人(1991) Ann Rheum Dis 50,800-804)。已顯示，IP受體促效劑可改良全身性硬化症及雷諾氏現象患者之門靜脈血流動力學(Zardi等人(2006) In Vivo 20(3):377-80)。已顯示，IP受體促效劑可抑制肥胖Zucker大鼠之胰腺纖維化進展(Sato等人(2010) Diabetes 59(4):1092-100)。
本文所揭示IP受體促效劑向遭受腎、心臟、肺、皮膚、胰腺及肝之纖維化之患者提供有益抗纖維化效應，該纖維化可特發或繼發於慢性發炎及全身性硬化症，例如且不限於上述適應症。
另外，有實質性證據表明，IP受體促效劑可改良急性及慢性腎衰竭之腎功能。已顯示，IP受體促效劑可恢復與內毒血症有關之急性腎衰竭之腎功能(Johannes T等人(2009) Crit Care Med. 37(4):1423-32)。已顯示，IP受體促效劑可改良腎缺血/再灌注損傷模型之腎功能(Sahsivar MO等人(2009) Shock 32(5):498-502)。已顯示，IP受體促效劑可預防經受心臟手術之腎功能不全患者之對比劑誘導的腎病(Spargias K等人(2009) Circulation 3；120(18):1793-9。)已顯示，IP受體促效劑可改良腎功能，減少糖尿病性腎病模型中腎之發炎及硬化變化(Watanabe M等人(2009) Am J Nephrol. 2009；30(1):1-11)。
本文所揭示IP受體促效劑提供對患有急性及慢性腎損傷及腎病(例如且不限於上述適應症)之患者之腎功能的有益改良，該等急性及慢性腎損傷及腎病繼發於染料對比劑、缺血再灌注損傷、全身性發炎及糖尿病。
有大量證據表明前列環素缺乏在先兆子癇發生中之原因作用(Mills JL等人(1999) JAMA 282: 356-362；Walsh SW(2004) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 70: 223-232)。已顯示，投與IP受體促效劑可降低先兆子癇大鼠模型之血壓(Zlatnik MG等人(1999) Am J Obstet Gynecol. 180(5):1191-5)。
本文所揭示IP受體促效劑提供對先兆子癇患者之血流動力學之有益改良。
本文所揭示IP受體促效劑可提供對囊性纖維化之有益治療。
本文所揭示之IP受體促效劑可提供化學預防。化學預防係使用藥物、維生素或營養補充劑來降低發生癌症或復發癌症風險之實踐。口服伊洛前列素(萬他維(Ventavis))(前列環素類似物)顯示作為肺癌化學預防劑之前景。支持IP受體促效劑化學預防之數據由Paul Bunn Jr. MD(其係國際肺癌研究協會(the International Association for the Study of Lung Cancer)執行長)於美國癌症研究協會(the American Association for Cancer Research)第102次年會上提供，顯示該促效劑顯著改良曾吸煙者之支氣管內發育不良。
PGI2促效劑(包括式I、Ia、II或IIa化合物)亦可用作共同治療劑與以下第二藥劑組合使用：諸如有機硝酸酯及NO-供體，例如硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝化甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或SIN-1及吸入性NO；抑制環單磷酸鳥苷(cGMP)及/或環單磷酸腺苷(cAMP)降解之化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4及/或5之抑制劑、尤其PDE5抑制劑，例如西地那非、伐地那非(vardenafil)及他達拉非(tadalafil)；鳥苷酸環化酶之NO獨立性但血紅素依賴性之刺激劑，例如尤其闡述於WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301及WO 03/095451中之化合物；鳥苷酸環化酶之NO及血紅素獨立性之活化劑，例如尤其闡述於WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462及WO 02/070510中之化合物；抑制人類嗜中性彈性蛋白酶之化合物，例如西維來司他(sivelestat)或DX-890(Reltran)；抑制信號傳導級聯之化合物，例如酪胺酸激酶及/或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑、尤其伊馬替尼(imatinib)、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)及舒尼替尼(sunitinib)；影響心臟能量代謝之化合物，例如且較佳為乙莫克舍(etomoxir)、二氯乙酸鹽、雷諾嗪(ranolazine)或曲美他嗪(trimetazidine)；抗血栓劑，例如且較佳來自包含血小板聚集抑制劑、抗凝劑或纖維蛋白原溶解物質之群；降低血壓之活性物質，例如且較佳來自包含以下之群：鈣拮抗劑、血管收縮素II拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、醛固酮合酶抑制劑、α受體阻斷劑、β受體阻斷劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、Rho-激酶抑制劑及利尿劑；及/或調節脂質代謝之活性物質，例如且較佳來自包含以下之群：甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑(例如且較佳為HMG-CoA-還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑)、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑及脂蛋白(a)拮抗劑，尤其用於治療PAH或諸如上文所提及之疾病及病症，例如，作為此等藥物之治療活性之增效劑或作為降低此等藥物所需給藥量或潛在副作用之手段。
具體而言，本發明實施例係醫藥組合，其包含式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽及第二藥劑，其中第二藥劑係PDEV抑制劑或中性內肽酶抑制劑。
在固定醫藥組合物中，式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽可與第二藥劑混合或其可單獨、在另一藥物物質之前、同時或之後投與。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體活性劑與滲透劑(高滲鹽水、右旋糖、甘露醇、木糖醇)、ENaC阻斷劑、抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥、鎮咳藥、抗生素及/或DNase藥物之組合，其中IP受體促效劑及又一藥物可存於同一或不同醫藥組合物中。
適宜抗生素包括大環內酯抗生素，例如妥布黴素(tobramycin)(TOBITM)。
適宜DNase藥物包括重組人類去氧核糖核酸酶I(rhDNase)之高純度溶液阿法鏈道酶(dornase alfa)(PulmozymeTM)，其選擇性裂解DNA。阿法鏈道酶用於治療囊性纖維化。
IP受體促效劑與抗炎藥之其他有用組合係彼等與趨化細胞素受體之拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其係CCR-5拮抗劑，例如先靈-葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist) SC-351125、SCH-55700及SCH-D、武田拮抗劑(Takeda antagonist)(例如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770))、及闡述於USP 6,166,037(尤其技術方案18及19)、WO 00/66558(尤其技術方案8)、WO 00/66559(尤其技術方案9)、WO 04/018425及WO 04/026873中之CCR-5拮抗劑。
適宜抗炎藥包括類固醇，例如皮質類固醇。適宜類固醇包括布地奈德(budesonide)、倍氯米松(beclamethasone)(例如二丙酸鹽)、布替可特(butixocort)(例如丙酸鹽)、CHF5188、環索奈德(ciclesonide)、地塞米松(dexamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)(例如丙酸鹽或糠酸鹽)、GSK-685698、GSK-870086、LAS40369、甲基潑尼松龍(methyl prednisolone)、莫米松(mometasone)(例如糠酸鹽)、潑尼松龍、羅氟奈德(rofleponide)及曲安西龍(triamcinolone)(例如縮丙酮化物)。在某些較佳實施例中，類固醇係長效皮質類固醇，例如布地奈德、環索奈德、氟替卡松或莫米松。
適宜第二活性成份包括β2促效劑。適宜β2促效劑包括阿福特羅(arformoterol)(例如酒石酸鹽)、沙丁胺醇(albuterol)/柳丁胺醇(salbutamol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其硫酸鹽)、AZD3199、班布特羅(bambuterol)、BI-171800、比托特羅(bitolterol)(例如甲磺酸鹽)、卡莫特羅(carmoterol)、克侖特羅(clenbuterol)、依坦特羅(etanterol)、非諾特羅(fenoterol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其氫溴酸鹽)、氟丁特羅(flerbuterol)、福莫特羅(formoterol)(例如外消旋異構體或單非對映異構體，例如R,R-非對映異構體或其鹽、尤其富馬酸鹽或二水富馬酸鹽)、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、茚達特羅(indacaterol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其馬來酸鹽、乙酸鹽或羥甲酸鹽)、LAS100977、奧西那林(metaproterenol)、米維特羅(milveterol)(例如鹽酸鹽)、那明特羅(naminterol)、奧達特羅(olodaterol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其鹽酸鹽)、PF-610355、吡布特羅(pirbuterol)(例如乙酸鹽)、丙卡特羅(procaterol)、瑞普特羅(reproterol)、沙甲胺醇(salmefamol)、沙美特羅(salmeterol)(例如外消旋異構體或單對映異構體，例如R-對映異構體或其鹽、尤其羥甲酸鹽)、特布他林(terbutaline)(例如硫酸鹽)及維蘭特羅(vilanterol)(或其鹽、尤其三氟甲磺酸鹽)。在某些較佳實施例中，β2促效劑係超長效β2促效劑，例如茚達特羅或可能卡莫特羅、LAS-100977、米維特羅、奧達特羅、PF-610355或維蘭特羅。第二活性成份中一者之較佳實施例係茚達特羅(即(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮)或其鹽。此係β2腎上腺素受體促效劑，其具有尤其長之作用持續時間(即超過24小時)及短起始作用時間(即約10分鐘)。此化合物係藉由國際專利申請案WO 2000/75114及WO 2005/123684中所述方法製備。其能夠形成酸加成鹽、尤其醫藥上可接受之酸加成鹽。(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮之較佳鹽係馬來酸鹽。另一較佳鹽係(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮乙酸鹽。另一較佳鹽係(R)-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基胺基)-1-羥基乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮羥甲酸鹽。
適宜支氣管擴張藥包括抗膽鹼能劑或抗毒蕈鹼劑，例如阿地銨(aclidinium)(例如溴化物)、BEA-2108(例如溴化物)、BEA-2180(例如溴化物)、CHF-5407、達非那新(darifenacin)(例如溴化物)、達羅銨(darotropium)(例如溴化物)、格隆銨(glycopyrrolate)(例如外消旋異構體或單對映異構體或其鹽、尤其溴化物)、得西比諾(dexpirronium)(例如溴化物)、iGSK-202405、GSK-203423、GSK-573719、GSK-656398、異丙托銨(ipratropium)(例如溴化物)、LAS35201、LAS186368、奧替銨(otilonium)(例如溴化物)、氧托品(oxitropium)(例如溴化物)、奧昔布寧(oxybutynin)、PF-3715455、PF-3635659、哌侖西平(pirenzepine)、瑞伐托酯(revatropate)(例如氫溴酸鹽)、索利那辛(solifenacin)(例如琥珀酸鹽)、SVT-40776、TD-4208、特羅地林(terodiline)、噻托銨(tiotropium)(例如溴化物)、托特羅定(tolterodine)(例如酒石酸鹽)及曲司銨(trospium)(例如氯化物)。在某些較佳實施例中，毒蕈鹼拮抗劑係長效毒蕈鹼拮抗劑，例如達羅溴銨、格隆溴銨或噻托溴銨。
適宜雙重抗炎及支氣管擴張藥包括雙重β-2腎上腺素受體促效劑/毒蕈鹼拮抗劑(例如GSK-961081)(例如琥珀酸鹽)及彼等揭示於USP 2004/0167167、WO 04/74246及WO 04/74812中者。
適宜抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺基酚、富馬酸氯馬斯汀(clemastine fumarate)、異丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratadine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索那定(fexofenadine hydrochloride)、阿替法斯叮(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特芬那定(tefenadine)以及彼等揭示於JP 2004107299、WO 03/099807及WO 04/026841中者。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體促效劑與抑制Smad2及Smad3之ALK5及/或ALK4磷酸化之藥劑之組合。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體促效劑與為p激酶抑制劑之第二藥劑之組合。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體促效劑與為色胺酸羥化酶1(TPH1)抑制劑之第二藥劑之組合。
因此，作為又一態樣，本發明包括IP受體促效劑與為多激酶抑制劑之第二藥劑(例如甲磺酸伊馬替尼(Gleevec))之組合。伊馬替尼用作多種酪胺酸激酶之特定抑制劑。其佔據TK活性位點，導致活性降低。機體內之TK酶包括胰島素受體。伊馬替尼對Abelson原癌基因、c-kit及PDGF-R(血小板源生長因子受體)中之TK結構域具有特異性。
在本發明實施例中，本發明之IP受體促效劑係與選自以下之第二活性劑組合給予：磷酸二酯酶V抑制劑、中性內肽酶1抑制劑、THP1抑制劑、多激酶抑制劑、內皮素拮抗劑、利尿劑、醛固酮受體阻斷劑及內皮素受體阻斷劑。
在本發明實施例中，本發明之IP受體促效劑係與選自以下之第二活性劑組合給予：磷酸二酯酶V抑制劑、中性內肽酶1抑制劑、THP1抑制劑及多激酶抑制劑，例如PDGFR或c-Kit。
在另一態樣中，本發明提供呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之式I、Ia、II或IIa化合物，其用於製造用以治療因應IP受體促效劑活性、尤其PAH之病況的藥劑。
本發明藥劑可藉由適當途徑投與，例如，以(例如)錠劑或膠囊形式經口投與；非經腸投與，例如經靜脈內；吸入，例如在治療阻塞性氣道疾病中；經鼻內，例如在治療過敏性鼻炎中；局部地外敷於皮膚上；或經直腸投與。在又一態樣中，本發明亦提供醫藥組合物，其包含呈游離形式或呈其醫藥上可接受之鹽形式之式I、Ia、II或IIa化合物，視情況聯合用於其之醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。該組合物可含有共同治療劑，例如，抗炎藥、支氣管擴張藥、抗組胺藥或鎮咳藥，如上文所述。可使用習用稀釋劑或賦形劑及蓋倫氏(galenic)技術中已知之技術製備此等組合物。因此，口服劑型可包括錠劑及膠囊。局部投與用調配物可呈乳霜、軟膏、凝膠或經皮遞送系統(例如貼劑)形式。吸入用組合物可包含氣溶膠或其他可霧化調配物或乾燥粉末調配物。
當組合物包括氣溶膠調配物時，其較佳含有(例如)氫-氟-烷烴(HFA)推進劑(例如HFA134a或HFA227或該等之混合物)，且可含有一或多種業內已知之共溶劑，例如乙醇(多達20重量%)；及/或一或多種表面活性劑，例如，油酸或三油酸山梨坦(sorbitan trioleate)；及/或一或多種膨脹劑，例如乳糖。當組合物包含乾燥粉末調配物時，其較佳含有(例如)粒徑至多10微米之式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽，視情況連同具有期望粒徑分佈之稀釋劑或載劑(例如，乳糖)及有助於保護其免受濕氣引起的產品性能退化之化合物(例如，硬脂酸鎂)。當組合物包含霧化調配物時，其較佳含有(例如)溶解或懸浮於含水媒劑、共溶劑(例如，乙醇或丙二醇)及穩定劑(其可為表面活性劑)中之式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽。
本發明其他態樣包括：
(a)式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽，其呈可吸入形式，例如呈氣溶膠或其他可霧化組合物或可吸入微粒(例如微粉化)形式；
(b)可吸入藥劑，其包含呈可吸入形式之式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽；
(c)包含呈可吸入形式之式(I)化合物的醫藥產品，其與吸入裝置聯合；及
(d)吸入裝置，其含有呈可吸入形式之式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽。
當然，實踐本發明中所用式I、Ia、II或IIa化合物或其醫藥鹽之劑量應視(例如)欲治療特定病況、期望效應及投與模式而定。一般而言，藉由吸入投與適宜之日劑量為約0.005 mg至10 mg，而對於經口投與適宜日劑量為約0.05 mg至100 mg。
醫 藥用途及分析
式I、Ia、II或IIa化合物及其醫藥上可接受之鹽(下文或者稱為「本發明藥劑」)可用作醫藥製劑。具體而言，該等化合物係適宜IP受體促效劑且可在以下分析中進行測試。
化合物對IP受體之活性係使用PerkinElmer AlphaScreen分析藉由量測穩定表現IP受體(CHO-IP)之CHO細胞中之cAMP累積來評價。此技術係在非放射性發光鄰近均相分析中量測cAMP之內源性產生。經抗生蛋白鏈菌素(streptavidin)塗佈之供體珠粒、生物素化cAMP及抗cAMP受體珠粒之間發生生物反應，使供體及受體珠粒足夠靠近，以便在激發後，產生螢光信號。在產生內源性cAMP後，生物素化cAMP與細胞源性cAMP間之競爭使螢光信號減弱。信號之減弱與所產生cAMP之量成比例，因此可量化在用促效劑刺激後所產生cAMP之量。
以100x[最終濃度]於100% DMSO中製備測試及參考化合物，並使用Biomek Fx(Beckman Coulter)以1:3稀釋。此後，進行中間稀釋以給出存於分析緩衝液(含有5 mM HEPES、0.1%(w/v) BSA之HBSS)中之5x[最終濃度]。然後，將5 μL 5x[最終濃度]測試化合物、參考化合物及緩衝液/DMSO對照轉移至含有20 μL CHO-IP細胞懸浮液(15,000個細胞/孔，自冰凍製備)之384孔white OptiPlate中，且將該板在室溫下培育1小時。構建每一實驗(10000 nM至0.001 nM之濃度範圍，存於分析緩衝液中)之cAMP標準曲線且將每一濃度以25 μL添加至最後兩行分析板。藉由添加含有20單位mL-1抗生蛋白鏈菌素塗佈之供體珠粒及生物素化cAMP(預培育30分鐘)及20單位mL-1抗cAMP受體珠粒之溶解緩衝液(dH2O；0.3%(v v-1) Tween-20)來終止培育，該等珠粒及生物素化cAMP係在添加至分析板之前添加至溶解緩衝液。然後在輕微振盪的同時將分析板在室溫下於黑暗中培育60分鐘，且在Envision板讀數器(Perkin Elmer)上讀數。
使用cAMP標準曲線在GraphPadPrism(GraphPad軟體公司)中將參考化合物、測試化合物及對照之原始數據轉化為cAMP濃度。使用4參數邏輯斯蒂方程(logistic equation)來確定促效劑曲線之EC50以及最大值。使用曲羅尼爾(treprostinil)濃度-反應曲線之頂部來確定所有測試化合物之%最大反應值。
本文以下實例之化合物在上述數據量測中通常具有低於5 μM之EC50值。表1提供代表性化合物與其EC50值之列表。
以下所列舉化合物屬於最廣泛申請專利範圍之範圍；然而且上述數據量測中之EC50值高於10 μM：6-(2,3-雙(4-丙基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)已酸乙酯；7-(2-(間甲苯基)-3-(對甲苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯；及5-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)戊酸。
藉由以下實例闡釋本發明。
實例 一般條件：
藉助LCMS系統使用電噴射離子化來實施質譜分析。該等系統係Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform質譜儀組合或Waters Acquity UPLC與SQD質譜儀。[M+H]+係指單-同位素之分子量。
藉助開放式存取Bruker AVANCE 400 NMR分光計使用ICON-NMR來實施NMR譜分析。於298 K下量測光譜且使用溶劑峰進行引述。
以下實例意欲闡釋本發明且不應理解為限制本發明。溫度係以攝氏度表示。若無另外說明，則所有蒸發皆係在較佳介於約15 mm Hg與100 mm Hg(=20毫巴至133毫巴)之低壓下實施。終產物、中間體及起始材料之結構皆係藉由標準分析方法來證實，例如微量分析法及分光特性分析法(例如MS、IR、NMR)。所用縮寫係彼等業內習用者。若未加定義，則該等術語具有其公認的含義。
縮寫：
AcOH　乙酸
br　寬峰
d　雙重峰
DBU　1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM　二氯甲烷
DCE　1,2-二氯乙烷
DIPEA　二異丙基乙基胺
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMI　1,3-二甲基-2-咪唑啶酮
DMSO　二甲亞碸
DSC　差式掃描量熱法
EDCI　1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺
Et2O　乙醚
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
h　小時
第2代格拉布斯(Grubbs)觸媒　(1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基)二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕、亞苄基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(三環己基膦)釕、[1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亞咪唑啶基]二氯(苯基亞甲基)(三環己基膦)釕
HPLC　高壓液相層析
LC-MS　液相層析及質譜法
MeOH　甲醇
MeCN　乙腈
MS　質譜法
m　多重峰
min　分鐘
ml　毫升
m/z　質荷比
obs　遮蓋
NBS　N-溴琥珀醯亞胺
NMR　核磁共振
NMP　1-甲基-2-吡咯啶酮
PEPPSi-iPr　吡啶增強之預觸媒製備穩定及起始-2,6-二異丙基苯基氯化咪唑鎓
ppm　百萬份數
PS　聚合物負載
PEAX　　PE-陰離子交換(例如Isolute PE-AX管柱，來自拜它聚公司Biotage)
Pd(Ph3P)4　四(三苯基膦)鈀(0)
PdCl2(dppf)　[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Rt　保留時間
RT　室溫
s　單峰
sat.　飽和
SFC　超臨界流體層析
SCX-2　強陽離子交換(例如Isolute SCX-2管柱，來自Biotage)
t　三重峰
TBME　甲基-第三丁基醚
THF　四氫呋喃
參照以下實例，使用本文所述方法或業內已知之其他方法合成較佳實施例之化合物。較佳實施例之各種起始材料、中間體及化合物若適宜可使用(例如)以下習用技術進行分離及純化：沉澱、過濾、結晶、蒸發、蒸餾及層析。除非另有說明，否則所有起始材料均自商業供應商獲得且不進一步純化即使用。鹽可藉由已知鹽形成程序自化合物製備。
應理解，根據較佳實施例之有機化合物可呈現互變異構現象。由於本說明書內化學結構僅可代表可能的互變異構體形式中的一種，因此應理解較佳實施例涵蓋所繪示結構之任一互變異構體形式。
若未另外指明，則分析型HPLC條件係如下：
方法2minLC_v001
管柱　Waters BEH C18 100×2.1 mm,1.7 μm
管柱溫度　50℃
溶析劑　A：H2O，B：乙腈，二者均含有0.1% TFA
流速　0.7 ml/min
梯度　0.25 min 5% B；1.00 min內5%至95% B，0.25 min 95% B
方法2minLC_v002
管柱　Waters BEH C18 50×2.1 mm,1.7 μm
管柱溫度　50℃
溶析劑　A：H2O，B：甲醇，二者均含有0.1% TFA
流速　0.8 ml/min
梯度　0.20 min 5% B；1.30 min內5%至95% B，0.25 min 95% B
方法2minLC_v003
管柱　Waters BEH C18 50×2.1 mm,1.7 μm
管柱溫度　50℃
溶析劑　A：H2O，B：乙腈，二者均含有0.1% TFA
流速　0.8 ml/min
梯度　0.20 min 5% B；1.30 min內5%至95% B，0.25 min 95% B
方法低pH_30_v001
管柱　Phenomenex Gemini C18 50×4.6 mm,3.0 μm
管柱溫度　40℃
溶析劑　A：H2O，B：乙腈，二者均含有0.1% TFA
流速　1.2 ml/min
梯度　2.0 min內30%至95% B，0.2 min 95% B
方法2minLC_30_v003
管柱　Waters BEH C18 50×2.1 mm,1.7 μm
管柱溫度　50℃
溶析劑　A：H2O，B：乙腈，二者均含有0.1% TFA
流速　0.8 ml/min
梯度　0.25 min 30% B；1.00　min內30%至95% B，0.25 min 95% B
2min低pH
管柱：Waters Acquity CSH 1.7 μm,2.1×50 mm
溫度：50℃
流動相：A：水+0.1%甲酸B：乙腈+0.1%甲酸
流速：1.0 mL/min
梯度：0.0 min 5% B，0.2-1.3 min 5-98% B，1.3-1.55 min 98% B，1.55-1.6 min 98-5% B
方法10minLC_v003
管柱　Waters BEH C18 50×2.1 mm,1.7 μm
管柱溫度　50℃
溶析劑　A：H2O，B：乙腈，二者均含有0.1% TFA
流速　0.8 ml/min
梯度　0.20 min 5% B；7.80 min內5%至95% B，1.00 min 95% B
方法A
管柱：HSS T3 1.8 μm 2.1×50 mm
管柱溫度：50℃
溶析劑：A：H2O+0.05%甲酸+3.75 mM乙酸銨，B：乙腈+0.04%甲酸
流速：1.2 ml/min
梯度：0.0 min 2% B，1.40 min內2-98% B，1.40 min-2.15 min 98% B
方法OJ20MEOH
管柱：Chiralcel OJ-H 250×10 mm,5 μm
流動相：20%甲醇/80% CO2
流速：10 ml/min
檢測：220 nm下之UV
方法AS25IPA
管柱：Chirapak AS-H 250×10 mm,5 μm
流動相：25% IPA/75% CO2
流速：10 ml/min
檢測：220 nm下之UV
方法AD40IPA
管柱　Chirapak AD-H 250×10 mm id,5 μm
流動相：10%甲醇/90% CO2
流速　10 ml/min
檢測：220 nm下之UV
方法B
管柱　Zorbax Eclipse XDB-C18 4.6×50 mm,1.8 μm
管柱溫度　35℃
溶析劑　A：H2O+0.1% TFA，B：乙腈+0.1% TFA
流速　1 ml/min
梯度　5-100% MeCN(6 min),100 MeCN(1.5 min),100-5% MeCN
(0.5 min)
方法C
管柱：Chiralcel OJ-H 250×10 mm,5 μm
流動相：15%甲醇/85% CO2
流速：10 ml/min
檢測：220 nm下之UV
本發明之實例化合物包括：
最終化合物之製備 實例1.1 7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸
步驟1：7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯
在N2中用碳酸銫(910 mg,2.79 mmol)及7-溴庚酸乙酯(0.544 ml,2.79 mmol)處理6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(中間體B)(200 mg,0.698 mmol)存於無水NMP(1 ml)中之溶液。將反應混合物在120℃下攪拌1 h且在140℃下進一步攪拌3 h。在冷卻至室溫後，在EtOAc與水之間分配混合物。用鹽水洗滌有機部分，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用4:1異己烷/EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得粉紅色油狀殘餘物。
將殘餘物裝載至IsoluteTM SCX-2柱上，且依次用MeOH及存於MeOH中之2 M NH3溶析。在真空中濃縮甲醇氨部分且在真空中在40℃下乾燥，獲得無色油狀標題化合物。
LC-MS Rt=1.54 min；[M+H]+443.4，方法2min LC_v001。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.3(9H,m),7.0(2H,m),4.0(2H,q),3.6(2H,m),3.4(2H,m),2.75(2H,m),2.2(2H,t),1.9(2H,m),1.6(2H,m),1.45(2H,m),1.3(4H,m),1.1(3H,t)。
步驟2：7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸
在75℃下將7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯(步驟1)(100 mg,0.226 mmol)及氫氧化鋰(37.9 mg,0.904 mmol)存於THF(2 ml)中之溶液加熱6 h。用水淬滅反應並藉由添加1 M HCl將pH調節至pH 3-4。在EtOAc與水之間分配混合物。分離有機部分並用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用3:2異己烷/EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物。
LC-MS Rt=1.98 min；[M+H]+415.5，方法低pH_30_v001。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.03(1H,br s),7.2(9H,m),7.05(2H,m),3.6(2H,t),3.4(2H,m),2.8(2H,m),2.15(2H,t),1.9(2H,m),1.6(2H,m),1.4(2H,m),1.3(4H,m)。
藉由與實例1.1類似之方法藉由用適當溴酯替代7-溴庚酸乙酯來製備以下所列實例之化合物(表2)。
實例2.1及2.2 6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸之對映異構體1及對映異構體2
步驟1：7-氯-2,3-二苯基-1,8-萘啶
在0℃下將POCl3(10 ml,107 mmol)逐滴添加至6,7-二苯基-1,8-萘啶1-氧化物與2,3-二苯基-1,8-萘啶1-氧化物(中間體C)(3 g,10.06 mmol)之混合物中。在室溫下將反應混合物升溫且在100℃下加熱2 h。將混合物小心地傾倒至冰/水上且藉由逐份添加Na2CO3(固體)將pH調節至pH 8-9。分離水層且用DCM(3×150 ml)萃取。將有機部分合併並用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得棕色油狀物。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-50%EtOAc溶析來純化粗製油狀物，獲得7-氯-2,3-二苯基-1,8-萘啶及5-氯-2,3-二苯基-1,8-萘啶：
7-氯-2,3-二苯基-1,8-萘啶：黃色固體
LC-MS Rt=1.58 min，[M+H]+317.1，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.63(1H,d),8.6(1H,s),7.78(1Hd),7.28-7.7.43(10H,m)。
5-氯-2,3-二苯基-1,8-萘啶：淺褐色固體
LC-MS Rt=1.64 min，[M+H]+317.1,方法2 min LC_v002
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 9.09(1H,d),8.52(1H,S),7.93(1H,d),7.37-7.5(10H,m)。
將期望產物7-氯-2,3-二苯基-1,8-萘啶用於下一步驟中。
步驟2：6-(6,7-二苯基-1,8-萘啶-2-基)已酸乙酯在室溫下將存於THF(2 ml)中之包含溴化鋰(307 mg,3.54 mmol)及PEPPSi-iPr觸媒(75 mg,0.110 mmol)之混合物攪拌15分鐘直至形成溶液。添加(6-乙氧基-6-側氧基己基)溴化鋅(II)(存於THF中之13.26 ml 0.5 M溶液，6.62 mmol)並將混合物冷卻至0℃。添加7-氯-2,3-二苯基-1,8-萘啶(步驟1)(350 mg,1.105 mmol)存於THF(3 ml)/DMI(1 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌24 h。在EtOAc與水之間分配反應混合物且用鹽水洗滌有機部分，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-50% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得黃色油狀標題產物；
LC-MSRt=1.54 min；[M+H]+425.3，方法2 min LC_v002
步驟3： 外消旋-6-(6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)已酸乙酯
在氬氣氛中用10%碳載鈀(70.2 mg)處理6-(6,7-二苯基-1,8-萘啶-2-基)已酸乙酯(步驟2)(280 mg,0.660 mmol)存於EtOH(10 ml)中之攪拌溶液，用氮吹掃3次並置於氫氣氛中過夜。藉助Celite(過濾材料)過濾混合物並用EtOAc(100 ml)洗滌觸媒。在真空中濃縮濾液，產生灰白色固體狀標題化合物。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-100% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得黃色油狀標題化合物。
LC-MSRt=1.46 min；[M+H]+429.3，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.25-7.15(9H,m),7.04(2H,m),6.54(1H,s,NH),4.04(2H,q),3.36(1H,m),2.74(2H,m),2.29(2H,t),1.99(1H,m),1.57(4H,m),1.3-1.4(5H,m),1.17(3H,t)
步驟4：6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)已酸甲酯之對映異構體1及對映異構體2
在N2中用外消旋-6-(6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)已酸乙酯(步驟3)(131 mg,0.306 mmol)存於DMF(5 ml)中之溶液處理氫化鈉(61.1 mg存於礦物油中之60%混合物，1.528 mmol)存於無水DMF(5 ml)中之懸浮液。在室溫下30 min後，添加碘甲烷(0.096 ml,1.528 mmol)並持續攪拌5 h。在DCM(50 ml)與水(50 ml)之間分配混合物且分離水性部分並用DCM(3x)萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-30% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得無色油狀標題產物混合物；
LC-MS Rt=1.43 min；[M+H]+429.3，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.2-7.3(9H,m),7.04(2H,m),3.6(3H,s),3.43(1H,m),3.12(3H,s),2.75(2H,m),2.31(2H,t),1.92(1H,m),1.81(1H,m),1.63(1H,m),1.52(2H,m),1.4-1.5(5H,m)。
使用超臨界流體層析對混合物實施對掌性分離，獲得個別對映異構體：
第一溶析峰；R.t=6.89 min 6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)已酸甲酯之對映異構體1
LC-MS Rt=1.43 min；[M+H]+429.3，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.27(2H,m),7.23(7H,m),7.18(2H,m),3.58(3H,s),3.44(1H,m),3.12(3H,s),2.73(2H,m),2.31(2H,t),1.92(1H,m),1.78(1H,m),1.68(1H,m),1.56(2H,m),1.34(5H,m)
第二溶析峰；Rt=8.72 min 6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)已酸甲酯之對映異構體2：
LC-MS Rt=1.43 min；[M+H]+429.3，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.27(2H,m),7.23(7H,m),7.09(2H,m),3.58(3H,s),3.44(1H,m),3.12(3H,s),2.73(2H,m),2.31(2H,t),1.92(1H,m),1.78(1H,m),1.68(1H,m),1.56(2H,m),1.34(5H,m)
步驟5：實例2.1-6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸之對映異構體1
將6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)已酸甲酯(34 mg,0.079 mmol)之對映異構體2溶解於THF/水(2:1)中並添加氫氧化鋰(9.99 mg,0.238 mmol)。在室溫下將反應混合物劇烈地攪拌48h且然後用水(20 ml)稀釋。藉由添加2 M HCl將pH調節至pH 3-4。用DCM(3×30 ml)萃取水性部分且用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得黃色油狀標題化合物；
LCMS Rt=1.36 min，[M+H]+415.3，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.03(1H,s),7.35-7.2(9H,m),7.14(2H,m),3.51(1H,m),3.18(3H,s),2.8(2H,m),2.27(2H,t),2.01(1H,m),1.82(1H,m),1.72(1H,m),1.59(2H,m),1.4-1.5(5H,m)。
實例2.2-以與來自適當起始化合物之對映異構體1相似之方式製備6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸之對映異構體2：
LCMS Rt=1.36 min，[M+H]+415.3，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.03(1H,s),7.35-7.2(9H,m),7.14(2H,m),3.51(1H,m),3.18(3H,s),2.8(2H,m),2.27(2H,t),2.01(1H,m),1.82(1H,m),1.72(1H,m),1.59(2H,m),1.4-1.5(5H,m)。
藉由與實例2.1及2.2類似之方法藉由用適當有機鋅衍生物替代(6-乙氧基-6-側氧基己基)鋅溴化(II)來製備以下所列實例之化合物(表3)。
實例3.1及3.2 7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體1及對映異構體2
步驟1：7-甲基-2,3-二苯基-1,8-萘啶在N2氣氛中用甲基氯化鎂(1.676 ml,5.03 mmol)逐滴處理6,7-二苯基-1,8-萘啶1-氧化物及2,3-二苯基-1,8-萘啶1-氧化物(中間體C)(1 g,3.35 mmol)存於無水THF(10 ml)中之經冷卻(0℃)混合物。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘且隨後在EtOAc與水之間分配。用EtOAc(2×100 ml)萃取水性部分且用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製殘餘物溶解於乙酸酐(5 ml)中並使用微波輻射在120℃下加熱10 min。在DCM(150 ml)與水之間分配所得混合物。用鹽水洗滌有機部分，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗製產物裝載至IsoluteTM SCX-2柱上，且依次用MeOH及存於MeOH中之2 M NH3溶析。在真空中濃縮甲醇氨部分，獲得棕色油狀物，將其藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-50% EtOAc溶析來純化，獲得標題產物；
LC-MS Rt=1.33 mins;[M+H]+297.2,Method 2 min LC_v002
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.44(1H,s),8.41(1H,d),7.57(1H,d),7.42(1H,m),7.40(1H,m),7.33(8H,m),2.74(3H,s)。
步驟2： 外消旋-2-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶
在室溫下在氬氣氛中用10%碳載鈀(126 mg)處理7-甲基-2,3-二苯基-1,8-萘啶(步驟1)(352 mg,1.188 mmol)存於乙醇(10 ml)中之攪拌溶液。用氮將反應混合物吹掃3次且置於氫氣氛中過夜。藉助Celite(過濾材料)過濾混合物並用EtOAc(200 ml)洗滌觸媒。在真空中去除溶劑，獲得黃色發泡體狀標題化合物。
LC-MS Rt=1.32 min；[M+H]+301.2，方法2 min LC_v002
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.4-7.3(9H,m),7.12(2H,m),6.66(1H,s),3.57(1H,m),2.81(2H,m),1.98(1H,m),1.54(1H,m),1.25(3H,d)。
步驟3：7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯之對映異構體1及對映異構體2
向微波小瓶中依次添加存於NMP(1 ml)中之2-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶(步驟2)(345 mg,1.148 mmol)、7-溴庚酸乙酯(0.671 ml,3.45 mmol)及碳酸銫(748 mg,2.297 mmol)。使用微波輻射將所得混合物在160℃下加熱2 h。添加7-溴庚酸乙酯(0.671 ml,3.45 mmol)且再持續加熱2 h。在EtOAc與水之間分配反應混合物且用鹽水洗滌有機部分，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-20% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得黃色油狀物，將其裝載至IsoluteTM SCX-2柱上，且依次用MeOH及存於MeOH中之2 M NH3溶析。在真空中濃縮甲醇氨部分，獲得外消旋異構體7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯。使用超臨界流體層析對混合物實施對掌性分離，獲得個別對映異構體。
製備型層析條件：
儀器：Gilson Prep HPLC系統
注射體積：4 ml
流動相：庚烷/2-甲基-2-丁醇(98.5:1.5)
流速：7 ml/min
管柱：Chiralpak IC 5 μm 1×20×250 mm+1×30×250 mm
檢測UV：220 nm
分析條件：
儀器：Shimadzu Prominence
注射體積：15 μl
流動相：庚烷/2-甲基-2-丁醇(98.5:1.5)
流速：0.500 ml/min
管柱：Chiralpak IC 5 μm 4.6×250 mm
檢測UV：220 nm
第一溶析峰；Rt=22.827 min：7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯之對映異構體1
LC-MS Rt=1.49 min；[M+H]+457.5，方法2 min LC_v002
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.21-7.18(9H,m),7.08(2H,m),4.02(2H,m),3.94(1H,m),3.68(1H,m),3.16(1H,m),2.82(1H,m),2.70(1H,m),2.22(2H,m),1.80(2H,m),1.72(2H,m),1.51(2H,m),1.31(4H,m),1.24(6H,m)。
第二溶析峰。(Rt=25.184 min)：7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯之對映異構體2
LC-MS Rt=1.49 min；[M+H]+457.5，方法2 min LC_v002
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.21-7.18(9H,m),7.08(2H,m),4.02(2H,m),3.94(1H,m),3.68(1H,m),3.16(1H,m),2.82(1H,m),2.70(1H,m),2.22(2H,m),1.80(2H,m),1.72(2H,m),1.51(2H,m),1.31(4H,m),1.24(6H,m)。
步驟4：實例3.1 7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體1；
將7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯(37 mg,0.081 mmol)之對映異構體2溶解於THF/水(1 ml/2:1)中且添加氫氧化鋰(9.70 mg,0.405 mmol)。將混合物在室溫下攪拌4天且隨後用水(25 ml)稀釋。使用1 M HCl將pH調節至pH 5-6。用EtOAc(2x 20 ml)萃取水性部分且用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發，獲得7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體1；
LC-MS Rt=1.41 min；[M+H]+429.3，方法2 min LC_v002
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.08(1H,s),7.21-7.18(9H,m),7.08(2H,m),4.02(1H,m),3.73(1H,m),3.22(1H,m),2.83(1H,m),2.70(1H,m),2.22(2H,m),1.84(2H,m),1.72(2H,m),1.53(2H,m),1.43-1.32(4H,m),1.24(3H,d).
實例3.2 7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體2；
使用適當起始化合物以與對映異構體1相似之方式製備7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體2；
LC-MS Rt=1.41 min；[M+H]+429.3,方法2 min LC_v002
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.08(1H,s),7.21-7.18(9H,m),7.08(2H,m),4.02(1H,m),3.73(1H,m),3.22(1H,m),2.83(1H,m),2.70(1H,m),2.22(2H,m),1.84(2H,m),1.72(2H,m),1.53(2H,m),1.45-1.31(4H,m),1.23(3H,d)。
實 例4.1 7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪
在室溫下將2,3-二苯基吡啶并[3,2-b]吡嗪(中間體D)(49.1 g,143 mmol)、三乙胺(20 ml,143 mmol)及10%碳載鈀(19.5 g)存於無水THF(410 ml)中之懸浮液置於氫氣氛(100毫巴)中保持61 h。在24 h及48 h後，添加額外鈀觸媒(2 x 4.9 g)。過濾反應混合物並用THF洗滌觸媒。在真空中濃縮濾液且將粗製產物溶解於熱EtOAc(1500 ml)中並用飽和Na2CO3溶液(400 ml)洗滌。用EtOAc(200 ml)萃取水性部分且用水(150 ml)、鹽水(300 ml)洗滌合併的有機萃取物，經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析依次用純DCM及DCM(1% MeOH)溶析來純化此粗製產物，獲得標題產物；
LC-MS Rt=1.13 min；[M+H]+288，方法A
步驟2：7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
在室溫下攪拌存於DCM(120 ml)中之包含2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(步驟1)(6.6 g,23.0 mmol)、7-側氧基庚酸乙酯(4.0 g,23.0 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(7.3 g,34.5 mmol)及乙酸(1.4 g,23.0 mmol)之混合物。在2h後，再添加一部分7-側氧基庚酸乙酯(1.9 g,11.0 mmol)並持續攪拌4 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc(3x)萃取。經硫酸鈉乾燥合併的有機相，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用EtOAc/庚烷溶析來純化粗製產物，以去除未反應之起始材料。將所得黃色油狀物溶解於EtOH(80 ml)中並在<5℃下用硼氫化鈉(0.5 g)存於EtOH(10 g)中之懸浮液處理。將反應混合物攪拌10 min且隨後用丙酮(30 ml)淬滅。在室溫下攪拌15 min後，將反應混合物傾倒至水(100 ml)中且濃縮至30 ml之體積。用EtOAc(3x)萃取該溶液且用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，獲得標題化合物，將其不進一步純化即用於下一步驟中。在EtOAc/庚烷1:4下，Rf=0.39。
步驟3：7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
用單水氫氧化鋰(3.5 g,83 mmol)存於水(100 ml)中之溶液處理存於THF(300 ml)及MeOH(100 ml)中之7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟2)(6.1 g,13.8 mmol)。將反應混合物在回流下加熱5 h且冷卻至室溫。使用2 M HCl將混合物之pH調節至<pH 5。在真空中去除揮發性溶劑且用水(50 ml)稀釋剩餘殘餘物並用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，產生綠灰色固體。將粗製材料溶解於MeOH(30 ml)中且分2份在填充有113 g LiChroprep RP-18之柱(40-63 μm，supplier Merck，反相管柱)上用存於水中之10-100% MeCN溶析來純化。自EtOH(120 ml)與水(90 ml)之熱混合物重結晶所得固體。在5℃下播種並攪拌1 h後，過濾出晶體且在真空烘箱中將產物在40℃下乾燥2天，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.32 min；[M+H]+416，方法A
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 11.95(1H,br s),7.32-7.16(10H,m),3.59(2H,t),3.47(2H,t),2.91(2H,m),2.16(2H,m),2.01(2H,m),1.64(2H,m),1.52(2H,m),1.35(4H,m)。
藉由與實例4.1類似之方法，藉由用適當吡啶并[3,2-b]吡嗪衍生物替代2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪來製備以下所列實例之化合物(表4)。藉由SFC實施純化來獲得一些化合物。
*在對掌性分離後實施使用LiOH之第二水解步驟。
實例4.3 7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
向2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體E)(10 g,31.7 mmol)存於DCE(300 ml)中之溶液中依次添加DIPEA(6.09 ml,34.9 mmol)、7-側氧基庚酸乙酯(10.92 g,63.4 mmol)。將混合物在RT下攪拌10分鐘且逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(16.80 g,79 mmol)。將反應混合物在40℃下加熱過夜且隨後緩慢添加至水(500 ml)中並在RT下攪拌10分鐘。分離有機層且用二氯甲烷(2 x 200 ml)萃取水層。用鹽水(200 ml)洗滌合併的有機物，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，獲得淺黃色油狀物。將Isolute Separtis SCX-2(捕獲/釋放超級陽離子交換樹脂)(222 g,127 mmol)添加至管柱且用MeOH(50 ml)裝載產物。依次用MeOH(750 L)、2 N NH3/MeOH(1000 ml，自280 ml 7 N+720 ml MeOH製備)沖洗管柱，獲得標題化合物。不實施進一步純化；
HPLC(Agilent 1200) Rt 6.38 min，方法B
步驟2：7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
將7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟1)溶解於THF(94 ml)中且逐份添加存於水(94 ml)中之單水氫氧化鋰(7.79 g,186 mmol)。將反應混合物升溫至50℃且攪拌7.5小時。
在真空中濃縮反應混合物以去除THF，並用水(500 ml)稀釋。用1 N HCl(100 ml)將水層之pH調節至pH 2並用EtOAc(3 x 500 ml)萃取。用鹽水(200 ml)洗滌合併的有機層，經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。將粗製固體懸浮於TBME/庚烷(1:1,100 ml)中且在RT下於旋轉蒸發器(非真空)上旋轉直至形成晶體。藉由過濾去除固體，用庚烷(50 ml)洗滌並在RT下乾燥過夜。自EtOH(211 ml)與水(159 ml)之熱混合物重結晶固體。在5℃下播種並攪拌1 h後，過濾出晶體且在真空烘箱中將產物在40℃下乾燥過夜，獲得標題化合物；關於表徵數據參見表4。
步驟3：7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之甲磺酸鹽
向存於無水丙酮(40 ml)中之7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸(1.97 g,4.44 mmol)中添加甲磺酸(0.288 ml,4.44 mmol)。獲得澄清黃色溶液且幾乎立即觀察到黃色沉澱。將反應混合物在室溫下攪拌2 hr，然後過濾。用丙酮洗滌過濾床且在真空中將黃色沉澱在室溫下乾燥過夜。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.25-8.77(2H,寬峰),7.21(2H,d),7.15(2H,d),7.08(2H,d),7.08(2H,d),3.59(2H,m),3.48(2H,m),2.94(2H,t),2.37(3H,s),2.28(3H,s),2.28(3H,s),2.15(2H,t),2.00(2H,m),1.60(2H,m),1.47(2H,m),1.36-1.25(4H,複合多重峰)。
mp(DSC開始)206.59℃。
實例4.8 6-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)己酸
以與7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸相似之方式自2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(實例4.1步驟1)及6-溴已酸乙酯製備此化合物(使用微波輻射實施實例1步驟1及步驟2.步驟1)。
LC-MS Rt=1.59 min；[M+H]+402.3，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 12.03(1H,s),7.4-7.2(10H,m),3.64(2H,m),3.52(2H,m),2.97(2H,t),2.25(2H,t),2.04(2H,m),1.74-1.56(4H,m),1.39(2H,m)。
實例4.9 5-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)戊酸
以與7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸相似之方式自2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(實例4.1步驟1)及5-溴戊酸乙酯製備此化合物(使用微波輻射實施實例1步驟1及步驟2.步驟1)。
LC-MS Rt=1.57 min；[M+H]+388.3，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.33(2H,m),7.27(4H,m),7.22(4H,m),3.6(2H,m),3.46(2H,m),2.91(2H,m),2.23(2H,t),2.00(2H,m),1.63(2H,m),1.54(2H,m)。
實例5.1 7-(3-苯基-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：7-(3-苯基-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
依次用DIPEA(0.103 ml,0.591 mmol)、7-側氧基庚酸乙酯(185 mg,1.075 mmol)處理存於無水DCE(1 ml)中之3-苯基-2-對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體F)(162 mg,0.538 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌10分鐘且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(570 mg,2.69 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。在冷卻至RT後，將混合物緩慢添加至水(50 ml)中並用DCM(3x)萃取。使合併的有機萃取物通過相分離管柱且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-10% EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製產物，獲得標題產物；
LCMS;Rt 1.38 min MS m/z 458[M+H]+；方法2 min LC_v003
步驟2：7-(3-苯基-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
在RT下用單水LiOH(43.5 mg,1.036 mmol)處理存於THF(4 ml)及水(1 ml)中之7-(3-苯基-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(158 mg,0.345 mmol)且在RT下攪拌16小時。在真空中去除有機溶劑且用水(20 ml)稀釋殘餘物。用10%檸檬酸水溶液將pH調節至pH 4。用DCM(x3)萃取混合物且使有機萃取物通過相分離管柱並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-40% EtOAc/異己烷溶析、隨後使用超臨界流體層析實施對掌性分離來純化所得粗製產物，獲得標題化合物；
LCMS Rt 1.19 min MS m/z 430[M+H]+；方法2 min LC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.35(2H,m),7.3(3H,m),7.15(2H,d),7.05(2H,d),3.6(2H,t),3.45(2H,m),2.9(2H,t),2.25(3H,s),2.15(2H,t),2.0(2H,m),1.6(2H,m),1.45(2H,m),1.3(4H,m)。
實例5.2 7-(2-苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：7-(2-苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
依次用7-側氧基庚酸乙酯(1.776 g,10.25 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(3.62 g,17.09 mmol)處理2-苯基-3-對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體FA)(1.03 g,3.42 mmol)存於1,2-二氯乙烷(15 ml)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用飽和NaHCO3(70 ml)稀釋混合物且用DCM(x3)萃取。將合併的有機物乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-60% EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製產物，獲得油狀物。將產物裝載至IsoluteTM SCX-2柱上，用MeOH洗滌且用存於MeOH中之2 M NH3溶析。在真空中濃縮甲醇氨部分，獲得標題化合物；
LCMS;Rt 5.36 min MS m/z 458.5[M+H]+；方法10 min LC_v003
步驟2：7-(2-苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
用LiOH(0.560 g,23.38 mmol)處理7-(2-苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(1.07 g,2.338 mmol)存於THF(12 ml)及水(6 ml)中之溶液且在70℃下攪拌18小時。在冷卻至RT後，在真空中濃縮反應混合物。用水(20 ml)稀釋殘餘物且使用2 M HCl將pH調節至pH為約4。用EtOAc(2×20 ml)萃取水性部分。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發。將殘餘物溶解於熱(約80℃)乙醇(20 ml)中且添加水(約15 ml)直至溶液變得渾濁。在冷卻後，使固體沉澱。使混合物保持冷卻72小時。
藉由過濾收集固體，用水洗滌且在40℃乾燥5小時，獲得標題化合物；
LCMS Rt 4.36 min MS m/z 430[M+H]+；方法10 min LC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.94(1H,s),7.26-7.15(5H,m),7.21(2H,d),7.06(2H,d),3.57(2H,m),3.45(2H,m),2.89(2H,m),2.27(3H,s),2.14(2H,t),2.0(2H,m),1.6(2H,m),1.47(2H,m),1.37-1.23(4H,m)。
實例5.3 7-(2-間甲苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：7-(2-間甲苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
在RT下依次用DIPEA(0.037 ml,0.213 mmol)及7-側氧基庚酸乙酯(66.6 mg,0.387 mmol)處理存於無水DCE(1 ml)中之2-間甲苯基-3-對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體FB)(61 mg,0.193 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌10分鐘且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(205 mg,0.967 mmol)。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。在冷卻至RT後，將混合物緩慢添加至水(50 ml)中並用DCM(3x)萃取。使合併的有機萃取物通過相分離管柱且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-5% EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製產物，獲得標題產物；
LCMS Rt 1.61 min MS m/z 473.4[M+H]+；方法2 min LC_v003
步驟2：7-(2-間甲苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
在RT下用單水LiOH(18.42 mg,0.439 mmol)處理存於THF(1 ml)及水(0.5 ml)中之7-(2-間甲苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟1)(69 mg,0.146 mmol)且在RT下攪拌4小時。添加MeOH(1 ml)及2 M NaOH(1ml)且將混合物在RT下攪拌過夜。將所得混合物添加至水(20ml)中且用2 M HCl將pH調節至pH 1。用DCM(x3)萃取水性部分且使有機萃取物通過相分離管柱。在真空中濃縮有機溶劑。藉由製備型LC-MS(低pH)來純化粗製產物。收集適當部分且用DCM(x3)萃取，使有機物通過相分離管柱。在真空中去除溶劑，獲得標題化合物；
LCMS: Rt 1.25 min MS m/z 444[M+H]+；方法2 min LC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 11.94(1H,br s),7.21(2H,d),7.18(1H,dd),7.07(2H,d),7.05(1H,dd),7.00(1H,ddd),6.88(1H,ddd),3.57(2H,m),3.44(2H,m),2.88(2H,t),2.27(3H,s),2.23(3H,s),2.14(2H,t),2.0(2H,m),1.59(2H,m),1.47(2H,m),1.36-1.25(4H,m)。
藉由與實例5.1類似之方法藉由用適當吡嗪衍生物(下文所述製備)替代3-苯基-2-對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體F)來製備以下所列實例之化合物(表5)。
*實例5.7：無需水解步驟
實例6.1 7-(2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)-7.8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：7-(2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
用7-側氧基庚酸乙酯(125 mg,0.729 mmol)及三乙胺(0.112 ml,0.801 mmol)處理存於DCE(10 ml)中之2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體G)(256 mg,0.729 mmol)且在RT下攪拌15 min。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(772 mg,3.64 mmol)且在60℃下持續攪拌18h。用水及DCM稀釋反應混合物且分離有機部分。用DCM萃取水性部分且乾燥(硫酸鈉)合併的有機萃取物，過濾並在真空中濃縮，獲得黃色膠狀物。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-20% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LCMS: Rt 1.5 6min MS m/z 508[M+H]+；方法2 min LC_v003
步驟2：7-(2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
用LiOH(45.7 mg,1.907 mmol)處理存於THF(2 ml)及水(2 ml)中之7-(2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(121 mg,0.238 mmol)且將所得混合物在RT下攪拌18h。用HCl將混合物酸化至pH 4且用DCM萃取。將有機萃取物合併，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物與醚共沸，獲得標題化合物；
LCMS: Rt 5.19 min MS m/z 480.3[M+H]+；方法10 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,MeOH-d 4) δ 7.15-6.91(6H,m),3.69(2H,t),3.53(2H,t),2.97(2H,t),2.29-2.20(8H,m),2.11(2H,m),1.72(2H,m),1.59(2H,m),1.47-1.36(4H,m)。
藉由與實例6.1類似之方法藉由用適當吡嗪衍生物(下文所述製備)替代2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體G)來製備以下所列實例之化合物(表6)。
*實例6.5：無需水解步驟
實例7.1 外消旋 -7-(8-乙基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1： 外消旋-7-(8-乙基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
向外消旋-8-乙基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體HC)(13 mg,0.041 mmol)存於DCE(2 ml)中之溶液中依次添加7-側氧基庚酸乙酯(24.84 mg,0.144 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(69.9 mg,0.330 mmol)。在室溫下在氮氣氛中攪拌反應混合物。添加水(10 ml)且用EtOAc(3×10 ml)萃取所得混合物。經MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。使粗製產物通過裝載有MeOH且用存於MeOH(10 ml)中之1 M氨溶析之預處理Isolute SCX-2 SPE管柱，獲得標題產物；LC-MS Rt=1.52 min；[M+H]+472，方法2 min LC_v003。
步驟2： 外消旋-7-(8-乙基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
向外消旋-7-(8-乙基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟1)(15 mg,0.032 mmol)存於THF(4.5 ml)及水(1.5 ml)中之溶液中添加LiOH(4.57 mg,0.191 mmol)。將反應混合物加熱至回流並保持3.5小時且在RT下攪拌過夜。藉由添加2 M HCl將反應混合物之pH調節至pH<5。在真空中去除揮發性溶劑且將粗製殘餘物溶解於水(10 ml)中並用EtOAc(3×10 ml)萃取。經MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.48 min；[M+H]+444.5，方法2 min LC_v003。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.49-7.41(2H,dd),7.40-7.38(2H,d),7.30-7.21(6H,m)3.75-3.61(2H,m),3.57-3.49(2H,m),2.98-2.89(1H,m),2.33-2.28(2H,m),2.19-2.08(2H,m),1.98-1.87(1H,m),1.75-1.56(4H,m),1.48-1.39(4H,m),1.29-1.23(1H,m),1.12-1.05(3H,t)
藉由與實例7.1類似之方法藉由用適當吡嗪衍生物(以與中間體HC相似之方式用適當烷基溴化鎂試劑製備)替代外消旋-8-乙基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體HC)來製備以下所列實例之化合物(表7)。
實例8.1、8.1a及8.1b 7-(7,8-二羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體1及同分異構體2
順-二醇1　順-二醇
(來自峰2)　(來自峰1)
步驟1： 外消旋-二乙酸5-(7-乙氧基-7-側氧基庚基)-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯
向外消旋-二乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯(中間體I)(69 mg,0.171 mmol)存於DCE(3 ml)中之溶液中依次添加7-側氧基庚酸乙酯(88 mg,0.513 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(109 mg,0.513 mmol)。在室溫下將反應物在氮氣氛中攪拌過夜。向反應混合物中依次進一步添加7-側氧基庚酸乙酯(88 mg,0.513 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(109 mg,0.513 mmol)。在RT下將反應混合物在氮氣氛中攪拌4天。用水稀釋混合物且用EtOAc(3x20 ml)萃取。經MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-70% EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製產物，獲得標題產物；
LC-MS Rt=1.46 min；[M+H]+560，方法2 min LC-v003。
步驟2：實例8.1外消旋-7-(7,8-二羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
向外消旋-二乙酸5-(7-乙氧基-7-側氧基庚基)-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯(步驟1)(30 mg,0.054 mmol)存於THF(3 ml)及水(1.0 ml)中之溶液中添加LiOH(7.70 mg,0.322 mmol)。將懸浮液加熱至回流並保持1小時且在RT下靜置過夜。將混合物在回流下再加熱30分鐘且在冷卻至RT後，添加1 M HCl以調節pH至低於pH 5。蒸發揮發性溶劑且用EtOAc(10 ml)萃取所得混合物。用水洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得標題產物混合物；
LC-MS Rt=1.10 min；[M+H]+448，方法2 min LC-v003。
使用超臨界流體層析對混合物實施對掌性分離，獲得個別同分異構體：
詳細方法：
管柱：Phenomenex LUX C2 250×10 mm,5 μm
流動相：50%甲醇/50% CO2
流速：10 ml/min
檢測：220 nm下之UV
實例8.1a
第一溶析峰；R.t=6.21 min 7-(7,8-二羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體1
LC-MS Rt=1.12 min；[M+H]+448.3，方法2 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.41(2H,m),7.37-7.34(2H,m),7.29-7.27(6H,m),4.81(1H,d),4.39(1H,br d),3.74-3.58(4H,m),2.29(2H,t),1.74-1.63(4H,m),1.41(4H,m)
實例8.1b
第二溶析峰；R.t=9.74 min 7-(7,8-二羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體2
LC-MS Rt=1.10 min；[M+H]+448.0，方法2 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.45-7.41(2H,m),7.37-7.34(2H,m),7.29-7.27(6H,m),4.81(1H,d),4.39(1H,寬雙重峰),3.74-3.58(4H,m),2.29(2H,t),1.74-1.63(4H,m),1.41(4H,m)
實例8.2a及8.2b 7-(7,8-二羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體1及同分異構體2
步驟1：2,3-二對甲苯基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
在室溫下向存於THF(130 ml)中之2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體E，步驟1)(6.74 g,21.65 mmol)中逐滴添加存於THF(4.51 ml,10.82 mmol)中之2.4 M LiAlH4。向冷卻至0℃之反應混合物中逐份且連續地添加水(0.409 ml)、15% NaOH水溶液(0.409 ml)及水(1.227 ml)。在0℃下將混合物攪拌15 min且升溫至RT。添加無水MgSO4且將混合物攪拌15 min並過濾。用EtOAc(x5)洗滌殘餘物且在真空中濃縮濾液，獲得標題化合物：LC-MS Rt=1.12 min；[M+H]+314，方法2 min LC_v003。
步驟2：2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
用存於己烷(7.40 ml,18.51 mmol)中之2.5M BuLi逐滴處理冷卻至-78℃之存於無水Et2O(150 ml)中之2,3-二對甲苯基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(步驟1)(2.9 g,9.25 mmol)。在-78℃下攪拌10分鐘後，添加二碳酸二-第三丁基酯(2.79 ml,12.03 mmol)且攪拌混合物並將其升溫至RT。在攪拌2天後，用NH4Cl(飽和)淬滅反應混合物。分離各相且用水及鹽水洗滌有機物，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-50% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物：LC-MS Rt=1.54 min；[M+H]+414,[M+H-tBu]358；方法2 min LC_v003。
步驟3： 外消旋-7,8-二羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
在RT下在氮中經10分鐘向三丁基甲基氯化銨(0.970 g,4.11 mmol)存於DCM(15 ml)中之溶液中逐份添加高錳酸鉀(0.650 g,4.11 mmol)。將混合物冷卻至0℃且用2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟2)(1 g,2.418 mmol)存於DCM(10 ml)中之溶液逐滴處理。添加亞硫酸氫納(1.510 g,14.51 mmol)存於水(12.5 ml)中之溶液，保持溫度<10℃。藉助Celite(過濾材料)過濾混合物，用DCM洗滌。分離各相且用鹽水洗滌有機部分，乾燥(硫酸鈉)，過濾並在真空中去除溶劑。將粗製產物溶解於DCM中且藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之30-50% EtOAc溶析來純化，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.31 min；[M+H]+448,[M+H-tBu]392；方法2 min LC_v003。
步驟4： 外消旋-二乙酸5-(第三丁氧基羰基)-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯
將乙酸酐(260 μl,2.76 mmol)添加至外消旋-7,8-二羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟3)(411 mg,0.918 mmol)存於吡啶(1783 μl,22.04 mmol)中之溶液中並在RT下攪拌18 h。用DCM稀釋所得混合物且用飽和NaHCO3洗滌。乾燥(硫酸鈉)有機部分，過濾且在真空中濃縮。在二氧化矽上用存於異己烷中之0-65% EtOAc洗脫來純化粗產物，從而獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.47 min；[M+H]+532,[M+H-tBu] 476；方法2 min LC_v003。
步驟5： 外消旋-二乙酸2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯
在RT下將外消旋-二乙酸5-(第三丁氧基羰基)-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯(步驟4)(430 mg,0.809 mmol)存於4 M HCl存於二噁烷(4.044 ml,16.18 mmoO)中之溶液攪拌20分鐘。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌混合物且用乙酸乙酯(2×20 ml)萃取。合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之10-100%乙酸乙酯溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.29 min；[M+H]+432；方法2 min LC_v003。
步驟6： 外消旋-二乙酸5-(7-乙氧基-7-側氧基庚基)-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯
依次用7-側氧基庚酸乙酯(257 mg,1.495 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(634 mg,2.99 mmol)處理外消旋-二乙酸2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯(步驟5)(215 mg,0.498 mmol)存於1,2-二氯乙烷(20 ml)中之溶液。在RT下將所得懸浮液攪拌18h。經2天時程進一步添加數份7-側氧基庚酸乙酯(517 mg,3.386 mmol)。用NaHCO3(飽和50 ml)稀釋混合物且用DCM(3×40 ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-1% THF/DCM溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物：
LC-MS Rt=6.62 min；[M+H]+588.方法10 min LC_v003
步驟7：7-(7,8-二羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體1及同分異構體2
向外消旋-二乙酸5-(7-乙氧基-7-側氧基庚基)-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯(步驟6)(117 mg,0.199 mmol)存於THF(3 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加LiOH(28.6 mg,1.194 mmol)。在RT下將混合物攪拌18 h，隨後在60℃下加熱1 h。在冷卻至RT後，用2 M HCl將混合物酸化至pH 4/5且用EtOAc萃取。乾燥(硫酸鈉)合併的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮，獲得標題產物混合物；
使用超臨界流體層析對混合物實施對掌性分離，獲得個別同分異構體：
詳細方法：
管柱：Phenomenex LUX C2 250×10 mm,5 μm
流動相：40%甲醇/60% CO2
流速：10 ml/min
檢測：220 nm下之UV
實 例8.2a
第一溶析峰；R.t=6.58 min 7-(7,8-二羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體1
LC-MS Rt=4.34min；[M+H]+476，方法10 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,MeOH-d 4) δ 7.26(2H,d),7.21(2H,d),7.07(4H,m),4.77(1H,m),4.22-4.17(1H,m),3.71(2H,t),3.63-3.56(1H,m),3.53-3.47(1H,m),2.33(6H,s),2.21(2H,t) 1.77-1.67(2H,m),1.65-1.51(2H,m) 1.48-1.37(4H,m)
實例8.2b
第二溶析峰；R.t=10.23 min 7-(7,8-二羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體2
LC-MS Rt=4.28 min；[M+H]+476，方法10 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,MeOH-d4) δ 7.26(2 H,d),7.21(2 H,d),7.07(4 H,m),4.77(1 H,m),4.24-4.15(1 H,m),3.71(2 H,t),3.64-3.56(1 H,m),3.54-3.46(1 H,m),2.33(6 H,s),2.21(2 H,t),1.78-1.67(2 H,m),1.64-1.53(2 H,m),1.49-1.27(4 H,m)
實例9.1 (R)-7-(8-羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：(R)-7-(8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
向(R)-乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HBR)存於DCE(7 ml)中之溶液中依次添加7-側氧基庚酸乙酯(71.8 mg,0.417 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(236 mg,1.112 mmol)。在室溫下在氮氣氛中將反應混合物攪拌過夜。再添加一份7-側氧基庚酸乙酯(6當量)且將反應混合物在RT下攪拌4天。用水(20 ml)稀釋混合物且用EtOAc(3x20 ml)萃取。經MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-40% EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.42 min；[M+H]+503，方法2 min LC_v003。
步驟2：(R)-7-(8-羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
向(R)-7-(8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟1)(24.4 mg,0.049 mmol)存於THF(3 ml)及水(1 ml)中之溶液中添加LiOH(6.99 mg,0.292 mmol)。將反應混合物加熱至回流並保持1.5 h。再添加6當量LiOH且在回流下持續加熱1 h。在冷卻至RT後，藉由添加2 M HCl將混合物之pH調節至pH低於5。在真空中去除揮發性溶劑。向殘餘物中添加水(10 ml)且用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取混合物。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析依次用0-100%EtOAc/異己烷、0-100% MeOH/DCM溶析對粗製產物實施純化。使殘餘物通過裝載有MeOH且用存於MeOH中之1 M氨溶析之預處理Isolute SCX-2 SPE管柱。在真空中濃縮鹼性部分且將殘餘物溶解於THF(3 ml)及水(1.0 ml)中並用LiOH(6.99 mg,0.292 mmol)處理。在回流下攪拌1.5 h後，將混合物冷卻至RT且用2 M HCl酸化至pH低於5。在真空中去除揮發性溶劑。向殘餘物中添加水(10 ml)且用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取混合物。合併有機相，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.15 mins；[M+H]+432，方法2 min LC_v003。
1H NMR(400 MHz CDCl3) δ 7.32(2H,dd),7.28(2H,m),7.21-7.12(6H,m) 4.75(1H,dd),3.60(2H,t),3.43(2H,t),2.29-2.18(3H,m),2.01(1H,m),1.61-1.50(4H,m),1.35-1.26(4H,m)。
實例9.2 (S)-7-(8-羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：(S)-7-(8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
向(S)-乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HBS)(46 mg,0.133 mmol)存於DCE(7 ml)中之溶液中依次添加7-側氧基庚酸乙酯(68.8 mg,0.4 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(226 mg,1.065 mmol)。在室溫下在氮氣氛中將反應混合物攪拌過夜。
再添加一份7-側氧基庚酸乙酯(71.8 mg,0.417 mmol)。在氮氣氛中將反應混合物再攪拌5小時。添加水(20 ml)且用EtOAc(3×20 ml)萃取所得混合物。經MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾且濃縮，獲得粗製油狀物。藉由在二氧化矽上層析用0-40% EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製產物，獲得油狀物。使化合物通過裝載有MeOH且用存於MeOH(20 ml)中之1M氨溶析之預處理Isolute SCX-2SPE管柱，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.40 min；[M+H]+502，方法2 min LC_v003。
步驟2：(S)-7-(8-羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
以與實例9.1相似之方式自(S)-7-(8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟1)及LiOH製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.16 min；[M+H]+432，方法2 min LC_v003。
1H NMR(400 MHz CDCl3) δ 7.32(2H,dd),7.28(2H,m),7.21-7.12(6H,m) 4.75(1H,dd),3.60(2H,t),3.43(2H,t),2.29-2.18(3H,m),2.01(1H,m),1.61-1.50(4H,m),1.35-1.26(4H,m)
實例9.8、9.8a及9.8b 7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1及對映異構體2
步驟1： 外消旋-7-(8-乙醯氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
向存於1,2-二氯乙烷(3 ml)中之外消旋-乙酸2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HF)(70 mg,0.187 mmol)中添加7-側氧基庚酸乙酯(97 mg,0.562 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌20分鐘且添加三乙醯氧基硼氫化鈉(119 mg,0.562 mmol)。將溶液在室溫下攪拌過夜。添加水(5 ml)且將反應混合物劇烈地攪拌15分鐘。用DCM(x3)萃取所得混合物。經MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾且濃縮。使殘餘物通過裝載有MeOH且用存於MeOH(20 ml)中之1 M氨溶析之預處理Isolute SCX-2 SPE管柱。在真空中去除溶劑且藉由在二氧化矽上層析用0-100% EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製物，獲得標題化合物
LC-MS Rt=1.58 min；[M+H]+530.4，方法2 min LC_v003。
步驟2：實例9.8　外消旋-7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
向存於乙醇(2 ml)中之外消旋-7-(8-乙醯氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯要步驟1)(75 mg,0.142 mmol)中添加2 M氫氧化鈉(0.283 ml,0.566 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。用2 M HCl(0.283 ml)酸化混合物且在真空中去除溶劑。向殘餘物中添加DCM及水。分離有機部分，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.27 min；[M+H]+460.4，方法2 min LC_v003。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.33(2H,d),7.24(2H,d),7.08(4H,m),4.86(1H,m),3.67(2H,m),3.51(2H,m),2.36(3H,s),2.35(3H,s)2.31(3H,m),2.09(1H,m),1.66(4H,m),1.41(4H,m)。
步驟3：7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1及對映異構體2
使用超臨界流體層析對外消旋-7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸(步驟2)實施對掌性分離，獲得個別對映異構體：
詳細方法：
管柱：Phenomenex LUX C2 250×10 mm,5 μm
流動相：45%甲醇/55% CO2
流速：10 ml/min
檢測：220 nm下之UV
系統：Berger Minigram SFC2
管柱溫度：35℃
實例9.8a
第一溶析峰；Rt=7.14 min：7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1
LC-MS Rt=1.25 min；[M+H]+460.4，方法2 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.34(2H,d),7.27(2H,d),7.08(4H,m),4.84(1H,m),3.68(2H,m),3.51(2H,m),2.36(3H,s),2.35(3H,s)2.33(3H,m),2.09(1H,m),1.66(4H,m),1.41(4H,m)。
實例9.8b
第二溶析峰；Rt=8.16 min：7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2
LC-MS Rt=1.25 min；[M+H]+460.4，方法2 min LC_v003
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.34(2H,d),7.27(2H,d),7.08(4H,m),4.83(1H,m),3.67(2H,m),3.51(2H,m),2.36(3H,s),2.35(3H,s)2.32(3H,m),2.07(1H,m),1.66(4H,m),1.41(4H,m)。
藉由以與實例9.1類似之方法藉由用適當吡嗪衍生物替代(R)-乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HBR)來製備以下所列實例之化合物(表8)。藉由使用SFC實施純化來獲得一些化合物。
實例10.1
(E)-7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸
步驟1：5-(戊-4-烯基)-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪
向2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(實例4.1步驟1)(2 g,6.96 mmol)存於DCE(35 ml)中之溶液中添加戊-4-烯醛(2.061 ml,20.88 mmol)且將混合物在RT下攪拌過夜。再添加一份三乙醯氧基硼氫化鈉(4.43 g,20.88 mmol)且在RT下將混合物在氮氣氛中攪拌2.5小時。添加水且用EtOAc(3 x 60 ml)萃取混合物。經MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用EtOAc/異己烷溶析來純化粗製材料，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.54 min；[M+H]+357，方法2 min LC_v003。
步驟2：(E)-7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸甲酯
向5-(戊-4-烯基)-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(步驟1)(200 mg,0.563 mmol)及丁-3-烯酸甲酯(225 mg,2.251 mmol)存於DCM(300 ml)中之溶液中添加第二代格拉布斯觸媒(5 mol%,23.88 mg,0.028 mmol)。在RT下將反應物在氮氣氛中攪拌過夜。添加另一份第二代格拉布斯觸媒(5 mol%,23.88 mg,0.028 mmol)且持續攪拌2.5 h。在真空中去除溶劑且藉由在二氧化矽上層析用EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.42 min；[M+H]+428，方法2 min LC_v003。
步驟3：(E)-7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸
向(E)-7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸甲酯(步驟2)(30 mg,0.070 mmol)存於THF(3 ml):MeOH(1 ml)中之溶液中添加存於水(1 ml)中之LiOH(10.08 mg,0.421 mmol)。在回流下將反應混合物加熱1.5 h。在冷卻至RT後，添加2 M HCl直至混合物之pH低於pH 5。在真空中去除揮發性溶劑且用EtOAc(2 x 15 ml)萃取所得混合物。用水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.15 min；[M+H]+414，方法2 min LC_v003。
實例10.2 8-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)辛酸
步驟1：5-(庚-6-烯基)-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與5-(戊-4-烯基)-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(實例10.1步驟1)相似之方式自2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體E)及庚-6-烯醛製備標題化合物。
LC-MS Rt=1.47 min；[M+H]+412.7，方法2 min LC_v003。
步驟2：(E)-8-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)辛-2-烯酸乙酯
以與(E)-7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸甲酯(實例10.1步驟2)相似之方式自5-(庚-6-烯基)-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(步驟1)及丙烯酸乙酯製備標題化合物。
LC-MS Rt=1.42 min；[M+H]+484.4，方法2 min LC_v003。
步驟3：8-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)辛酸乙酯　將(E)-8-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)辛-2-烯酸乙酯(步驟1)(60 mg,0.124 mmol)及10% Pd/C(66.0 mg,0.062 mmol)存於MeOH(10 ml)中之溶液置於0.35巴壓力之氫氣氛下且在室溫下攪拌過夜。藉助Celite(過濾材料)過濾混合物並用MeOH洗滌。在真空中濃縮濾液且藉由在二氧化矽上層析用異己烷/EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得淺黃色油狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.41 min；[M+H]+486.2，方法2 min LC_v003。
步驟4：8-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)辛酸
以與(E)-7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸(實例10.1步驟3)相似之方式自8-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)辛酸乙酯(步驟1)製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.27 min；[M+H]+458.1，方法2 min LC_v003。
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.34-7.32(2H,d),7.25-7.23(2H,d)7.07-7.04(4H,m),3.67(2H,t),3.46(2H,t),3.02(2H,t),2.34(3H,s),2.32(3H,s),2.32-2.29(2H,t),2.12-2.07(2H,m),1.72-1.57(4H,m),1.41-1.26(6H,m)
實例11.1 2-(4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁氧基)乙酸
步驟1：4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁酸甲酯
以與實例10步驟1相似之方式自2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(實例4.1步驟1)及4-側氧基丁酸甲酯製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.39 min；[M+H]+388，方法2 min LC_v003。
步驟2：乙酸4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁酯
在0℃下向4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁酸甲基(步驟1)(500 mg,1.290 mmol)存於THF(5 ml)中之溶液中添加存於THF(1.290 ml,1.290 mmol)中之1 M氫化鋰鋁。將反應物升溫至RT並攪拌1 h。在冰浴中冷卻混合物且將藉由添加MeOH淬滅反應物。在升溫至RT後，在真空中去除溶劑且將殘餘物溶解於EtOAc中。藉助Celite(過濾材料)過濾混合物並用水(3x)洗滌濾液，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.24 min；[M+H]+402，方法2 min LC_v003。
步驟3：4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁-1-醇
向乙酸4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁酯(步驟2)(410 mg,1.021 mmol)存於THF(6 ml)及水(3 ml)中之溶液中添加氫氧化鋰(56.9 mg,2.375 mmol)且在回流下將混合物加熱18 h。用EtOAc稀釋反應混合物且用水(2x)、鹽水洗滌合併的有機萃取物，乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.07 min；[M+H]+360.5，方法2 min LC_v003。
步驟4：2-(4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁氧基)乙酸第三丁基酯
向4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁-1-醇(步驟3)(50 mg,0.139 mmol)存於甲苯(1 ml)中之攪拌溶液中添加KOH(40%水溶液，1 ml,0.139 mmol)及四丁基硫酸氫銨(47.2 mg,0.139 mmol)，在RT下5 min後，添加溴乙酸第三丁基酯(90 μL)。將反應混合物在RT下攪拌24h。用醚稀釋混合物且分離各相。用醚(x2)萃取水性部分，乾燥(硫酸鈉)合併的有機物，過濾且在真空中去除溶劑。將殘餘物溶解於THF(1 ml)中，隨後添加KOH(40%水溶液，1 ml,0.139 mmol)、四丁基硫酸氫銨(47.2 mg,0.139 mmol)及溴乙酸第三丁基酯(88 μL)。將反應混合物在RT下攪拌6 h。用醚稀釋混合物且在RT下攪拌12 h。分離各相，用醚(x2)萃取水相，乾燥(硫酸鈉)合併的有機物，過濾且在真空中去除溶劑。在二氧化矽上用0-100% EtOAc/DCM溶析來純化粗製材料，獲得標題化合物：
LC-MS Rt=1.36 min；[M+H]+474，方法2 min LC_v003。
步驟5：2-(4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁氧基)乙酸
用TFA(0.5 ml,6.49 mmol)處理存於DCM(0.5 ml)中之2-(4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁氧基)乙酸第三丁基酯(步驟4)(20 mg,0.042 mmol)且在RT下攪拌1 h。在真空中去除溶劑且將粗製產物溶解於DCM(含<10% MeOH)中且用飽和碳酸氫鈉溶液鹼化。分離有機部分且用10% MeOH/DCM萃取水性部分。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=3.82 min；[M+H]+418，方法10 min LC_v003。
1H NMR(MeOD) δ 7.40-7.20(10H,m),3.90(2H,s),3.72(2H,t),3.60-3.47(4H,m),2.98(2H,t),2.13(2H,m),1.81(2H,m),1.70(2H,m)。
實例11.2 2-(3-((2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)甲基)苯氧基)乙酸
步驟1：3-((2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)甲基)酚
依次用三乙醯氧基硼氫化鈉(1058 mg,4.99 mmol)、乙酸(0.057 ml,0.999 mmol)處理2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(實例4.1步驟1)(287 mg,0.999 mmol)及3-羥基苯甲醛(244 mg,1.998 mmol)存於甲苯(3 ml)中之溶液。在RT下將所得懸浮液攪拌3h。添加水且持續攪拌30 min。添加EtOAc且用2M HCl將水性部分酸化至pH 1。分離有機層且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用EtOAc/異己烷溶析來純化粗製產物。在二氧化矽上用水/MeCN溶析來實施第二次純化，獲得標題化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.32(1H,s),7.30(2H,m),7.24(8H,m),7.12(1H,t),6.73(2H,m),6.64(1H,d),4.80(2H,s),3.42(2H,t),2.96(2H,t),2.03(2H,m)
步驟2：2-(3-((2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯
將存於丙酮(3 ml)中之包含3-((2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)甲基)酚(140 mg,0.356 mmol)、碳酸鉀(98 mg,0.712 mmol)及2-溴乙酸乙酯(119 mg,0.712 mmol)之混合物在回流下加熱過夜。將懸浮液冷卻至室溫且過濾。將濾液蒸發至乾燥且藉由在二氧化矽上層析用EtOAc/異己烷溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物。
步驟3：2-(3-((2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)甲基)苯氧基)乙酸
用2M NaOH(0.340 ml,0.680 mmol)逐滴處理存於EtOH(2 ml)中之2-(3-((2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(步驟2)(163 mg,0.340 mmol)。將溶液在室溫下攪拌1h。藉由過濾收集所得白色懸浮液，用水洗滌且在40℃真空烘箱中乾燥，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.18 min；[M+H]+452，方法2 minLC_v003。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.31(2H,m),7.26(8H,m),7.16(1H,t),6.79(2H,m),6.67(1H,dd),4.81(2H,s),4.04(2H,s),3.44(2H,t),2.96(2H,t),2.03(2H,m)
實例11.3 4-(2-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙基胺基)-4-側氧基丁酸
步驟1：2-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙基胺基甲酸第三丁基酯
將2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體E)(150 mg,0.476 mmol)及N-Boc-2-胺基乙醛(151 mg,0.951 mmol)懸浮於1,2-二氯乙烷(3 ml)中。在室溫下20分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(252 mg,1.189 mmol)且在室溫下持續攪拌2天。再添加一份N-Boc-2-胺基乙醛(100 mg)，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(252 mg，1.189 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌3天。在水與EtOAc之間分配混合物且持續攪拌30分鐘。分離有機層且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之20-60% EtOAc溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.33 min；[M+H]+460，方法2 min LC_v003
步驟2：2-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙胺
在存於二噁烷(1 ml,4.00 mmol)中之4 M HCl中將2-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙基胺基甲酸第三丁基酯(步驟1)(171 mg,0.373 mmol)攪拌2 h。將懸浮液添加至EtOAc及飽和碳酸鈉中。分離有機層，經(MgSO4)乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.00 min；[M+H]+359，方法2 min LC_v003。
步驟3：4-(2-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙基胺基)-4-側氧基丁酸乙酯
在RT下用乙基琥珀醯氯(74.4 mg,0.452 mmol)逐滴處理存於乙酸乙酯(5 ml)及三乙胺(0.084 ml,0.603 mmol)中之包含2-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙胺(步驟2)(108 mg,0.301 mmol)之混合物且將所得懸浮液在RT下攪拌30分鐘。將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯萃取。分離有機層，經乾燥且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.15 min；[M+H]+486.8，方法2 min LC_v003
步驟4：4-(2-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙基胺基)-4-側氧基丁酸
將4-(2-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙基胺基)-4-側氧基丁酸乙酯(步驟3)(168 mg,0.345 mmol)溶解於EtOH(3 ml)中。添加2 M氫氧化鈉(0.345 ml,0.690 mmol)且在室溫下將溶液攪拌30分鐘。
在真空中濃縮反應混合物且在EtOAc與0.1 M HCl溶液之間分配殘餘物。分離有機層且用飽和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在真空中濃縮至5 ml之體積。過濾懸浮液且用EtOAc洗滌，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.04 min；[M+H]+459，方法2 min LC_v003
實例12.1 7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮
在N2供給下向2-溴-3-氯-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮(中間體J)(10 g,38.1 mmol)、對甲苯基酸(11.39 g,84 mmol)存於MeCN(400 ml)及水(100 ml)中之攪拌懸浮液中依次添加固體K2CO3(粗細網目)(7.90 g,57.1 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.337 g,1.905 mmol)。將黃色RM加熱至80℃且攪拌66小時。將RM緩慢冷卻至RT且隨後置於冰箱中保持3至4小時。在抽吸下過濾出黃色細針形物且依次用少量乙腈、水洗滌。在風乾10 min後，轉移固體，在40℃下於真空中乾燥2小時，獲得細結晶針形標題化合物；
LC-MS Rt=1.24 min；[M+H]+330.3，方法2 min LC_v003。
步驟2：7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
在氮氣氛下用碳酸鉀(2.098 g,15.18 mmol)處理2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-6(5H)-酮(步驟1)(1.0 g,3.04 mmol)及7-溴庚酸乙酯(1.440 g,6.07 mmol)存於DMF(20 ml)中之黃色溶液且在室溫下將所得懸浮液攪拌16小時。用水稀釋混合物且用EtOAc(x2)萃取。用水(x2)及鹽水洗滌萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發至棕色油狀物。藉由在二氧化矽上層析用0-100% EtOAc/異己烷溶析來純化粗製材料，獲得淺色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.52 min；[M+H]+486.5，方法2 min LC_v003。
步驟3：7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
用1M氫氧化鈉(3.40 ml,3.40 mmol)處理7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(550 mg,1.133 mmol)存於甲醇(10 ml)中之溶液且在50℃下將所得溶液攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫且在真空中濃縮。用水稀釋殘餘物，用1N HCl酸化至pH為約2，得到白色固體，將其用DCM(x3)萃取。乾燥(MgSO4)萃取物且在真空中蒸發，獲得白色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt=1.28 mins；[M+H]+458，方法2 min低pH
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.41-7.35(4H,m),7.39-7.30(4H,m),4.22-4.14(2H,m),3.24(2H,t),2.90(2H,t),2.40-2.29(8H,m),1.79-1.69(2H,m),1.68-1.60(2H,m),1.48-1.35(4H,m)。
實例13.1　7-(2-(吡啶-4-基)-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：7-(2-溴-3-氯-6-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
在氮下用碳酸鉀(10.27 g,74.3 mmol)處理2-溴-3-氯-7,8-二氫-5H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮(中間體J)(3.9 g,14.86 mmol)及7-溴庚酸乙酯(7.05 g,29.7 mmol)存於DMF(75 ml)中之溶液且在室溫下將所得溶液攪拌96小時。用水稀釋混合物且用EtOAc(x2)萃取。用水、鹽水洗滌合併的有機萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-60% EtOAc/異己烷0-60%溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=4.91 min；[M+H]+418/420,方法10 min LC_v003。
步驟2：7-(2-溴-3-氯-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
在氮氣氛下在0℃下用1M硼烷四氫呋喃複合物(11.94 ml,11.94 mmol)緩慢處理7-(2-溴-3-氯-6-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟1)(1.0 g,2.388 mmol)存於四氫呋喃(10 ml)中之溶液並在0℃下將所得溶液攪拌30分鐘且隨後升溫至室溫。將混合物冷卻至0℃且用硼烷四氫呋喃複合物硼烷(2.4 ml,2.4 mmol)處理。在完成添加後，在0℃下且隨後在RT下將混合物攪拌30分鐘。在冰中冷卻混合物且用MeOH小心地處理。將混合物在室溫下攪拌1小時且隨後在真空中蒸發，獲得油狀物，將該油狀物藉由在二氧化矽上層析用0-100% EtOAc/異己烷溶析來純化，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=4.91 min；[M+H]+418/420，方法10 min LC_v003。
步驟3：7-(3-氯-2-(吡啶-4-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
藉由使氮鼓泡通過(x3)將7-(2-溴-3-氯-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟2)(100 mg,0.247 mmol)及碳酸鉀(102 mg,0.741 mmol)存於二噁烷(2 ml)中之混合物脫氣。添加Pd(Ph3P)4(28.6 mg,0.025 mmol)且藉由使氮鼓泡通過(x3)將混合物脫氣。使用微波輻照在150℃下將混合物加熱2小時。用水稀釋混合物且用EtOAc(x2)萃取。用鹽水洗滌有機物，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發至淺色油狀物。藉由在二氧化矽上層析用20-100% EtOAc/異己烷溶析來純化粗製物，獲得透明油狀標題化合物；LC-MS Rt=1.08 min；[M+H]+403，方法10 min LC_v003。
步驟4：7-(2-(吡啶-4-基)-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
藉由使氮鼓泡通過(x3)將7-(3-氯-2-(吡啶-4-基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟3)(58 mg,0.144 mmol)、對甲苯基酸(39.1 mg,0.288 mmol)及碳酸鉀(59.7 mg,0.432 mmol)存於二噁烷(2 ml)中之混合物脫氣。添加Pd(Ph3P)4(33.3 mg,0.029 mmol)且藉由使氮鼓泡通過(x3)將混合物脫氣。使用微波輻照在150℃下將混合物加熱2小時。用水稀釋混合物且用EtOAc(x2)萃取。用鹽水洗滌合併的萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發。藉由在二氧化矽上層析依次用存於異己烷中之50-100% EtOAc、存於DCM中之5-10% THF溶析來純化粗製產物。在真空中蒸發各部分且藉由離子交換使用Isolute SCX-2柱，用甲醇裝載及洗滌且用存於MeOH中之2M NH3溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=4.27 min；[M+H]+459，方法10 min LC_v003。
步驟5：7-(2-(吡啶-4-基)-3-對甲苯.基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
用LiOH(33.9 mg,1.417 mmol)處理7-(2-(吡啶-4-基)-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟4)(65 mg,0.142 mmol)存於THF(3 ml)及水(1 ml)中之溶液且在室溫下將混合物攪拌16小時。
在真空中濃縮混合物且用水稀釋殘餘物並用EtOAc(x2)洗滌。酸化(1N HCl，pH約5)水性部分且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併的萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發至黃色膠狀物，用醚研磨，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=3.48 min；[M+H]+431，方法10 min LC_v003。
1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ 8.41(2 H,d),7.42(2 H,m),7.30(2 H,d),7.12(2 H,d),3.69(2 H,t),3.50(2 H,t),3.01(2 H,t),2.39-2.29(5 H,m),2.11(2 H,m),1.71-1.60(4 H,m),1.43-1.35(4 H,m)。
實例13.2 7-(3-(吡啶-4-基)-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
步驟1：7-(3-氯-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
藉由使氮鼓泡通過(x3)將7-(2-溴-3-氯-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(實例13.1步驟2)(50 mg,0.124 mmol)、對甲苯基酸(16.80 mg,0.124 mmol)、碳酸鉀(51.2 mg,0.371 mmol)存於二噁烷(2 ml)中之混合物脫氣。添加Pd(Ph3P)4(14.28 mg,0.012 mmol)且藉由使氮鼓泡通過(x3)將混合物脫氣。使用微波輻射在150℃下將反應混合物加熱3小時。用水稀釋混合物且用EtOAc(x2)萃取。合併有機萃取物且用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並在真空中蒸發。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之10-50% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得7-(3-氯-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯與7-(2-溴-3-氯-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(實例13.1，步驟2)之(3:1)混合物。
LC-MS Rt=6.05 min；[M+H]+416/418，方法10 min LC-v003。
步驟2：7-(3-(吡啶-4-基)-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
藉由使氮鼓泡通過(x3)將7-(3-氯-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(實例13.2，步驟1)(30 mg,0.072 mmol)及7-(2-溴-3-氯-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(實例13.1，步驟2)(10 mg,0.025 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼基-2-基)吡啶(39.4 mg,0.192 mmol)及碳酸鉀(39.9 mg,0.288 mmol)存於二噁烷(2 ml)中之(3:1)混合物脫氣。添加Pd(Ph3P)4(22.22 mg,0.019 mmol)且藉由使氮鼓泡通過(x3)將混合物脫氣。使用微波輻射在150℃下將反應混合物加熱2小時。用水稀釋混合物且用EtOAc(x2)萃取。用鹽水洗滌合併的萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發。藉由離子交換[Isolute SCX-2，用MeOH洗滌且用存於MeOH中之2 M NH3溶析]來純化粗製材料，獲得棕色殘餘物。藉由在二氧化矽上層析依次用存於異己烷中之0-100% EtOAc、10% MeOH/DCM溶析來純化粗製殘餘物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.18 min；[M+H]+459，方法2 min LC-v003。
步驟3：7-(3-(吡啶-4-基)-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
用LiOH(7.83 mg,0.327 mmol)處理7-(3-(吡啶-4-基)-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟2)(15 mg,0.033 mmol)存於THF(2 ml)及水(1 ml)中之溶液且在70℃下攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。酸化(1N HCl，pH約5)殘餘物且用DCM(x3)萃取。用鹽水洗滌合併的萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中蒸發至黃色膠狀物，用醚研磨且在真空中在40℃下乾燥2.5小時，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.03 min；[M+H]+431，方法2 min LC_v003。
1H NMR(400 MHz,CDCl3-d) δ 8.53(2 H,d),7.53(2 H,d),7.21(2 H,d),7.10(2 H,d),3.66-3.60(2 H,m),3.52-3.46(2 H,m),3.03(2 H,t),2.36-2.28(5 H,m),2.15-2.08(2 H,m),1.73-1.60(4 H,m),1.42(4 H,m)。
實例14.1及14.2 7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1及對映異構體2
步驟1：7-(2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
向2,3-二對甲苯基-5,6-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(實例8.2步驟1)(3.88g,12.38 mmol)存於DCE(70 ml)中之溶液中依次添加7-側氧基庚酸乙酯(6.40 g,37.1 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(10.4 g,49.1 mmol)。在室溫下在氮氣氛中將反應混合物攪拌2天。用水(70 ml)稀釋反應混合物且用EtOAc(3 x 70 ml)萃取。經MgSO4乾燥合併的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用EtOAc/異己烷溶析來純化粗製產物，隨後使用反相層析用MeCN/水(0.1% TFA)溶析來進一步純化，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.46 min；[M+H]+470.5，方法2 min LC_v003。
步驟2： 外消旋-7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
在氮氣氛中將1M BH3.THF存於THF(3.66 ml,3.66 mmol)中之溶液逐份添加至7-(2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟1)(1.145 g,2.438 mmol)中。在室溫下將反應混合物攪拌1小時且隨後使用冰浴冷卻至0-5℃。依次用35% H2O2(1.067 ml,12.19 mmol)、2M NaOH(6.10 ml,12.19 mmol)處理混合物。將混合物升溫至室溫且在氮氣氛中攪拌過夜。用水(25 ml)洗滌反應混合物且用乙酸乙酯(2 x 25 ml)萃取。合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液，獲得橙色油狀物。藉由在二氧化矽上層析用EtOAc/異己烷溶析來純化粗製產物，隨後藉由在二氧化矽上層析用DCM/MeOH溶析來進一步純化，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.37min；[M+H]+488.6，方法2 min LC_v003。
步驟3：7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯之對映異構體1及對映異構體2
使用超臨界流體層析對外消旋-7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟2)實施對掌性分離，獲得個別對映異構體：
詳細方法：
管柱：Phenomenex LUX C2 250×10 mm,5 μm
流動相：45%甲醇+0.1% DEA/55% CO2
流速：10 ml/min
檢測：220 nm下之UV
系統：Berger Minigram SFC2
管柱溫度：35℃
第一溶析峰；Rt=3.73 min：7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯之對映異構體1 LC-MS Rt=1.31 min；[M+H]+488.7，方法2 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.35-7.33(2H,m),7.26-7.24(2H,m),7.09-7.07(4H,m),4.44(1H,broad m),4.17-4.11(2H,m),3.79-3.61(2H,br m),3.61(1H,複合多重峰),3.43(1H,複合多重峰),3.28(1H,m),3.11(1H,m),2.36(3H,s),2.33(3H,s),2.28(2H,m),2.01(1H,br m),1.70-1.51(4H,m),1.41(4H,m),1.27(3H,m)
第二溶析峰；Rt=4.71 min：7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯之對映異構體2 LC-MS Rt=1.32 min；[M+H]+488.6，方法2 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.34(2H,d),7.25(2H,d),7.09-7.06(4H,m),4.44(1H,brm),4.14(2H,q),3.78-3.61(2H,複合多重峰),3.61(1H,複合多重峰),3.43(1H,複合多重峰),3.27(1H,m),3.11(1H,m),2.35(3H,s),2.33(3H,s),2.28(2H,t),2.02(1H,brm),1.74-1.53(4H,m),1.41(4H,m),1.27(3H,t)
實例14.1 7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1
將7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟3)(5.6 mg,0.011 mmol)之對映異構體1溶解於乙醇(0.5 ml)中並添加2 M NaOH(0.023 ml,0.046 mmol)。在氮氣氛中將溶液在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中添加2 M HCl直至pH低於pH 5。藉由蒸餾去除揮發性溶劑。向殘餘物中添加水(10 ml)且用乙酸乙酯(3 x 10 ml)萃取混合物。合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得油狀標題化合物，在40℃真空烘箱中乾燥過夜；
LC-MS Rt=1.15 min；[M+H]+460.5，方法2 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24(2H,d),7.15(2H,d),7.01-6.93(4H,m),4.33(1H,br m),3.66-3.54(2H,m),3.51(1H,複合多重峰),3.43(1H,複合多重峰),3.17(1H,m),3.01(1H,m),2.25(3H,s),2.27(3H,s),2.23(2H,m),1.63-1.52(4H,m),1.36-1.29(4H,m)
實例14.2 7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2
將7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟3)(5.6 mg,0.011 mmol)之對映異構體2溶解於乙醇(0.5 ml)中且添加2 M NaOH(0.023 ml,0.046 mmol)。在氮氣氛中將溶液在室溫下攪拌過夜。將2 M NaOH(0.023 ml,0.046 mmol)添加至混合物中且在氮氣氛中將反應物在室溫下再攪拌1小時。向反應混合物中添加2 M HCl直至pH低於pH 5。藉由蒸餾去除揮發性溶劑。向殘餘物中添加水(10 ml)且用乙酸乙酯(3×10 ml)萃取混合物。合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，獲得油狀標題化合物，在40℃真空烘箱中乾燥過夜；
LC-MS Rt=1.15 min；[M+H]+460.4，方法2 min LC_v003
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.33(2H,d),7.25(2H,d),7.11-7.03(4H,m),4.42(1H,br m),3.77-3.62(2H,m),3.59(1H,m),3.43(1H,m),3.26(1H,m),3.10(1H,m),2.35(3H,s),2.33(3H,s),2.32(2H,m),1.75-1.58(4H,m),1.48-1.35(4H,m)
實例15.1 外消旋 -7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)-3,4-二羥基庚酸
步驟1：(E)-7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸甲酯
以與(E)-7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸甲酯(實例10.1步驟1及步驟2)相似之方式自2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體E)製備標題化合物。
LC-MS Rt=1.32 min；[M+H]+457.4，方法2 min LC_v003。
步驟2： 外消旋-7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)-3,4-二羥基庚酸甲酯
向存於二氯甲烷(5 ml)中之甲基三丁基氯化銨(141 mg,0.597 mmol)(吸濕性)中添加高錳酸鉀(94 mg,0.597 mmol)且在室溫下將紫色溶液攪拌45分鐘。用冰浴將溶液冷卻至0℃且逐份添加存於二氯甲烷(1 ml)中之(E)-7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸甲基酯(步驟1)(160 mg,0.351 mmol)。在0-5℃下將溶液攪拌2h。在0-5℃下將存於水(5 ml)中之焦亞硫酸鈉(500 mg,2.63 mmol)逐滴添加至反應混合物中。在15分鐘後，紫色懸浮液變為白色懸浮液。使用相分離器柱自懸浮液分離有機層。將有機層蒸發至乾燥。藉由在二氧化矽上層析用0-100% EtOAc/異己烷溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.12 min；[M+H]+490.5，方法2 min LC-v003。
步驟3： 外消旋-7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)-3,4-二羥基庚酸
向存於甲醇(1 ml)中之外消旋-7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)-3,4-二羥基庚酸甲酯(步驟2)(30 mg,0.061 mmol)中添加2 M NaOH(0.061 ml,0.123 mmol)。將溶液在室溫下攪拌3 h。添加2 M HCl(0.061 ml)且將溶液蒸發至乾燥。藉由在二氧化矽上層析用0-15% DCM/MeOH溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.04 min；[M+H]+476.5，方法2 min LC_v003。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.23(2H,d),7.13(2H,d),7.08(2H,d),7.03(2H,d),3.32(1H,obs m),3.68(1H,m),3.58(2H,m),3.46(2H,m),2.89(2H,t),2.28(3H,s),2.27(3H,s),2.25(1H,m),2.12(1H,m),2.01(2H,m),1.76(1H,br m),1.59(1H,br m),1.47(1H,br m),1.29(1H,br m)。
實例16.1 7-(7-羥基-6-側氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
在氮氣氛下在-78℃下用存於THF(0.5 ml,0.500 mmol)中之1 M雙三甲基甲矽烷醯胺鋰逐滴處理7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸(實例12.1)(100 mg,0.219 mmol)存於THF(2 ml)中之溶液。在完成添加後，在-78℃下將混合物攪拌1小時，然後添加(+)-(8,8-二氯樟腦基磺醯基)氧氮丙啶(78 mg,0.262 mmol)存於THF(2 ml)中之溶液。在-78℃下將所得溶液攪拌60分鐘。去除冷卻條件且將混合物升溫至-10℃左右。將混合物緩慢升溫至室溫過夜。將混合物冷卻至-78℃，用飽和NH4Cl(3 ml)淬滅且緩慢升溫至室溫。用水稀釋黃色溶液且用EtOAc(x2)萃取。用1 M HCl將水層(pH約9)酸化至pH約2且用DCM(x2)萃取。乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物且在真空中蒸發，獲得黃色膠狀物。藉由在二氧化矽上層析依次用1% MeOH/DCM、10% MeOH/DCM溶析來純化殘餘物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=0.84 min；[M+H]+474，方法2 min低pH。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.89(1H,d),7.26(2H,d),7.24(2H,d),7.03(4H,m),4.44(1H,m),4.20(1H,d),4.02(1H,m),3.54(1H,m),3.10(1H,m),2.28(3H,s),2.28(3H,s),2.24(2H,m),1.66(2H,m),1.56(2H,m),1.43-1.25(4H,m)。
實例17.1a及17.1b 7-(7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1及對映異構體2
步驟1： 外消旋-7-(7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯
在RT下在氮中依次用DIPEA(0.044 ml,0.255 mmol)、7-側氧基庚酸乙酯(80 mg,0.463 mmol)處理存於無水DCE(4 ml)中之外消旋-7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體K)(80 mg,0.232 mmol)。在RT下將所得混合物攪拌10分鐘且用三乙醯氧基硼氫化鈉(245 mg,1.158 mmol)處理。在60℃下將混合物加熱16小時。再添加一份三乙醯氧基硼氫化鈉(245 mg,1.158 mmol)且在50℃下將混合物加熱3天。在冷卻至RT後，用DCM(50 ml)稀釋反應混合物且用水(x2)洗滌。使用相分離柱分離有機部分且在真空中去除溶劑。藉由在二氧化矽上層析用0-20% EtOAc/異己烷溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物。
LCMS Rt 1.43 min MS m/z 502[M+H]+方法2 min LC-v003。
步驟2： 外消旋-7-(7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸
在RT下用2 M NaOH(416 μL,0.831 mmol)處理存於MeOH(3 ml)中之外消旋-7-(7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯(步驟1)(139 mg,0.277 mmol)且在RT下將混合物攪拌4小時。再添加一份2 M NaOH(416 μL,0.831 mmol)，在RT下將反應混合物攪拌過夜。在真空中去除有機溶劑且用水(20 ml)稀釋所得水性部分。使用2 M HCl將pH調節至pH 1且用DCM(x3)萃取混合物。使用相分離柱分離合併的有機萃取物且在真空中去除溶劑。藉由在二氧化矽上層析依次用0-30% EtOAc/異己烷、存於EtOAc中之10% MeOH溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LCMS: Rt 1.30 min MS m/z 474/475[M+H]+方法2 min低pH。
使用超臨界流體層析對混合物實施對掌性分離，獲得個別對映異構體：
詳細方法：
管柱：Chiralcel OJ-H 250×10 mm,5 μm
流動相：25%甲醇/75% CO2
流速：10 ml/min
管柱溫度：35℃
檢測：220 nm下之UV
系統：Berger Minigram SFC2
實例17.1a
第一溶析峰；R.t=3.51 min 7-(7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1
LCMS: Rt 1.29 min MS m/z 474[M+H]+；方法2 min低pH
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.32(2H,d),7.24(2H,d),7.06(4H,m),3.91(1H,m),3.74-3.62(2H,m),3.58(1H,m),3.47(3H,s),3.43(1H,m),3.24(1H,m),3.13(1H,m),2.34(3H,s),2.32(3H,s),2.29(2H,m),1.70-1.55(4H,m),1.41(4H,m)。
實例17.1b
第二溶析峰；R.t=4.69 min 7-(7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2
LCMS: Rt 1.29 min MS m/z 474[M+H]+；方法2 min低pH
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.32(2H,d),7.24(2H,d),7.06(4H,m),3.91(1H,m),3.73-3.62(2H,m),3.58(1H,m),3.47(3H,s),3.43(1H,m),3.24(1H,m),3.13(1H,m),2.34(3H,s),2.32(3H,s),2.29(2H,m),1.71-1.55(4H,m),1.40(4H,m)
中間化合物之製備 中間體A 2,3-二苯基-[1,8]萘啶
在120℃下將存於六氫吡啶(4.46 ml,45.0 mmol)中之包含2-胺基-吡啶-3-甲醛(5 g,40.9 mmol)及去氧安息香(deoxybenzoin)(8.03 g,40.9 mmol)之懸浮液加熱過夜。在DCM(200 ml)與水(200 ml)之間分配所得溶液。分離有機層且用水(2 x 150 ml)、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-50% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得黃色固體狀標題產物；
LC-MS Rt=1.41 min；[M+H]+283.1，方法2 min LC_v002。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 9.12(1H,dd),8.56(2H,dd),7.68(1H,dd),7.44(2H,m),7.34(8H,m)。
中間體B 6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-[1,81萘啶
用N2吹掃2,3-二苯基-[1,8]萘啶(中間體A)(2 g,7.08 mmol)存於EtOH(50 ml)中之溶液且添加10%碳載鈀(0.754 g,0.708 mmol)。將反應混合物置於氫氣氛下過夜。藉助Celite(過濾材料)過濾混合物並用EtOAc(400 ml)洗滌觸媒。在真空中濃縮濾液,獲得灰白色固體狀標題化合物；
LC-MS: Rt=1.33 min；[M+H2O]+=303.3，方法2 min LC_v001
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 7.3(9H,m),7.1(2H,m),6.7(1H,s),3.4(2H,m),2.7(2H,t),1.8(2H,m)
中 間體C
用過氧化氫(6.58 ml,75 mmol)及甲基三氧化錸(VII)(0.468 g,1.878 mmol)處理2,3-二苯基-[1,8]萘啶(中間體A)(5.3 g,18.77 mmol)存於DCM(60 ml)中之溶液且在室溫下將所得混合物攪拌過夜。在DCM(250 ml)與水(250 ml)之間分配混合物且用鹽水洗滌有機部分，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。在真空中將所得黃色發泡體在40℃下乾燥過夜，獲得標題化合物混合物。不進一步純化即使用此粗製混合物；
LC-MS 2峰：Rt=1.31 min,18%,[M+H]+299.2；Rt=1.36 min,82%,[M+H]+299.2，方法2 min LC_v002。
中間體D 2,3-二苯基吡啶并[3,2-b]吡嗪
在160℃下使用微波輻射將二苯基乙二酮(45.7 g,217 mmol)及吡啶-2,3-二胺(23.7 g,217 mmol)存於甲醇(514 ml)及乙酸(57 ml)中之溶液加熱10 min。在真空中濃縮所述反應混合物。向存於甲醇(510 ml)中之粗製殘餘物中添加活性炭(25 g)且在60℃下將懸浮液攪拌1 h。將懸浮液熱過濾，冷卻且隨後在冰浴中攪拌。將固體過濾，用冷甲醇(50 ml)洗滌且在真空中在40℃下乾燥過夜，獲得淺棕色晶體狀標題化合物。
LC-MS Rt=1.07 min；[M+H]+284，方法A
中間體E 2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
步驟1：2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪
將1,2-二對甲苯基乙烷-1,2-二酮(市售)(175 g,733 mmol)及吡啶-2,3-二胺(80 g,733 mmol)存於EtOH(1609 ml)及AcOH(179 ml)中之溶液加熱至回流(85℃下之浴)並保持1.5 h。將混合物冷卻且在真空中濃縮。
將粗製材料溶解於DCM(500 ml)中且藉助二氧化矽過濾以去除基線雜質。用EtOAc(2 L)洗滌二氧化矽。在真空中濃縮合併的濾液層，獲得棕色固體。以1:1 TBME/庚烷(300 ml)研磨材料。藉由過濾去除固體且用1:1 TBME/庚烷(200 ml)洗滌，隨後在RT下乾燥2天，獲得AcOH鹽狀標題化合物(1當量)。
HPLC(Agilent 1200),Rt 5.37 min，方法B。
步驟2：2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
用10%碳載鈀(30 g,28.8 mmol)處理2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪(步驟1)(181 g,487 mmol)存於EtOH/THF(1:2,2100 ml)中之溶液且在RT下將反應混合物置於0.1巴氫中。分別在2天及4天後，添加額外批次10%碳載鈀(10 g，9.6 mmol，兩次)以及Et3N(85 ml，706 mmol，兩次)。在總共7天後，藉助Hyflo(過濾材料)過濾反應混合物且用THF(2.5 L，分多份)洗滌。在真空中濃縮濾液，獲得綠色/黃色固體。用1:1 TBME/庚烷(500 ml)研磨固體且過濾。用1:1 TBME/庚烷(200 ml)洗滌固體，獲得淺黃色固體，將其乾燥過夜，獲得標題化合物；
HPLC(Agilent 1200),Rt 4.73 min，方法B。
中間體EA 7-甲基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與中間體E相似之方式自5-甲基-吡啶-2,3-二胺及二苯基乙二酮製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.21 min；[M+H]+302，方法2 min LC_v003
中間體EB 6-甲基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與中間體E相似之方式自6-甲基-吡啶-2,3-二胺二苯基乙二酮製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.12 min；[M+H]+302方法2 min LC_v003
中間體EC 2,3-雙(4-氟苯基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與中間體E相似之方式自5-甲基吡啶-2,3-二胺及1,2-雙(4-氟苯基)乙烷-1,2-二酮製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.15 min；[M+H]+338，方法2 min LC_v003。
中間體ED 2,3-雙(4-氟苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與中間體E相似之方式自6-甲基吡啶-2,3-二胺及1,2-雙(4-氟苯基)乙烷-1,2-二酮製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.17 min；[M+H]+338，方法2 min LC_v003。
中 間體EE 2,3-雙(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與中間體E相似之方式自1,2-雙(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二酮(此可根據Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2007),17(21),5825-5830之程序製備)及吡啶-2,3-二胺製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.39 min；[M+H]+424，方法2 min LC_v003。
中間體EF 6-甲基-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與中間體E相似之方式藉由用6-甲基-吡啶-2,3-二胺替代吡啶-2,3-二胺來製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.17 min；[M+H]+330，方法2 min LC_v003
中間體F 3-苯基-2-對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
步驟1：吡啶并[3,2-b]吡嗪-2,3(1H,4H)-二酮
在N2中將2,3-二胺基吡啶(75 g,687 mmol)存於草酸二乙酯(291 ml,2131 mmol)中之攪拌懸浮液加熱至120℃。在1 h後，自反應混合物蒸餾掉乙醇並將溫度升至160℃且再保持2小時。將反應混合物冷卻至RT且用乙醚(200 ml)稀釋。將所得懸浮液攪拌1小時且藉由過濾分離固體並在真空烘箱中乾燥。將固體懸浮於乙醇(500 ml)中且超音處理1小時。過濾懸浮液且乾燥(真空烘箱過夜)，獲得標題化合物；
LCMS: Rt 0.29 min MS m/z 164[M+H]+；方法2 min LC_v003
步驟2：2,3-二氯吡啶并[3,2-b]吡嗪
將POCl3(57.1 ml,613 mmol)添加至吡啶并[3,2-b]吡嗪-2,3(1H,4H)-二酮(步驟1)(20 g,123 mmol)中且在110℃下將懸浮液加熱8小時。在冷卻至RT後，在RT下將反應混合物逐份添加至攪拌水中，若需要可用冰冷卻。藉由添加冷卻飽和NaHCO3溶液(約4 L)來鹼化水相。用EtOAc(2 x 2.5 L)萃取水性部分且經MgSO4乾燥合併的有機萃取物並在真空中濃縮，獲得固體。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之5%-70% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得黃色固體狀標題化合物；
LCMS: Rt 0.53 min MS m/z 200[M+H]+；方法2 min LC_30_v003
步驟3：2-氯-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪
在氮中用存於水(0.5 ml)中之苯基酸(305 mg,2.5 mmol)、碳酸鉀(691 mg,5 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(144 mg,0.125 mmol)處理存於無水二噁烷(10 ml)中之2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(步驟2)(500 mg,2.5 mmol)。使用微波輻射在100℃下將所得混合物加熱1小時。
在冷卻至RT後，用水(100 ml)稀釋混合物且用DCM(x3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中去除溶劑且藉由在二氧化矽上層析用0-30%EtOAc/異己烷溶析來純化粗製產物，獲得固體狀標題化合物；
LCMS：Rt 1.03 min MS m/z 242/244[M+H]+；方法2 min LC_v003。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.2(1H,m),8.6(1H,dd),8.0(1H,m),7.9(2H,m),7.6(3H,m)
步驟4：3-苯基-2-對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪
在氮中用存於水(0.5 ml)中之對甲苯基酸(108 mg,0.797 mmol)、碳酸鉀(200 mg,1.448 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(41.8 mg,0.036 mmol)處理存於無水二噁烷(4 ml)中之2-氯-3-苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪(步驟3)(175 mg,0.724 mmol)。使用微波輻射在150℃下將所得混合物加熱1小時。在冷卻至RT後，用水(100 ml)稀釋混合物且用DCM(x3)萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥且過濾。在真空中去除溶劑且藉由在二氧化矽上層析用0-30% EtOAc/異己烷溶析來純化粗製產物，獲得黃色固體狀標題化合物；
LC-MS Rt 1.19 min；MS m/z 298[M+H]+；方法2 min LC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.2(1H,m),8.6(1H,dd),7.9(1H,m),7.55(2H,d),7.4(5H,m) 7.2(2H,d),2.3(3H,s)。
步驟5：3-苯基-2-對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
在氮中在無水MeOH(5 ml)中用甲酸銨(190 mg,3.01 mmol)及10%碳載鈀(64.1 mg,0.060 mmol)處理3-苯基-2-對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪(步驟4)(179 mg,0.602 mmol)。將所得混合物在回流下加熱16小時。在冷卻至RT後，藉助Celite(過濾材料)過濾混合物且用MeOH及MeOH/DCM(1:1)洗滌觸媒。在真空中濃縮濾液且溶解於DCM(50 ml)中。用水(x2)及鹽水(x1)洗滌溶液。使所得有機部分通過相分離管柱且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LCMS;Rt 1.08 min MS m/z 303[M+H]+方法2 min LC_v003
中間體FA 2-苯基-3-對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
步驟1：2-氯-3-對甲苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪
藉由使氮鼓泡通過(x3)將2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體F步驟2)(5 g,25 mmol)、對甲苯基酸(4.08 g,30.0 mmol)、三環己基膦(1.682 g,6.00 mmol)及碳酸銫(16.29 g,50.0 mmol)存於無水二噁烷(60 ml)中之混合物脫氣。添加叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.289 g,2.5 mmol)且藉由使氮鼓泡通過(x3)將反應混合物脫氣。將所得混合物在70℃下攪拌16小時且在室溫下攪拌2天。用水及EtOAc稀釋混合物並藉助Celite(過濾材料)過濾。分離各相且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-2% THF/DCM溶析來純化粗製產物，獲得單及雙芳基化產物之混合物。藉由在二氧化矽上層析用0-2% THF/DCM溶析來再純化材料，獲得標題化合物；
LCMS；Rt 1.13 min MS m/z 256/258[M+H]+方法2 min LC_v003
步驟2：2-苯基-3-對甲苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪
藉由使氮鼓泡通過(x3)將2-氯-3-對甲苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪(800 mg,3.13 mmol)、苯基酸(572 mg,4.69 mmol)及K2CO3(1297 mg,9.39 mmol)存於二噁烷(10 ml)中之混合物脫氣。添加PdCl2(dppf)(229 mg,0.313 mmol)且藉由使氮鼓泡通過(x3)將反應混合物脫氣。使用微波輻射在150℃下將所得混合物加熱2小時。添加PdCl2(dppf)(229 mg,0.313 mmol)且使用微波輻射在150℃下將混合物加熱2小時。在冷卻至RT後，用水及EtOAc稀釋混合物，且藉助Celite(過濾材料)過濾。
分離各相且用EtOAc萃取水相。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用2-5% THF/DCM溶析來純化粗製產物，獲得受污染膠狀物。藉由在二氧化矽上層析用0-60% EtOAc/異己烷溶析來再純化材料，獲得標題化合物；
LCMS；Rt 3.93 min MS m/z 298[M+H]+方法10 min LC_v003
步驟3：2-苯基-3-對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
在氮中在無水MeOH(10 ml)中用甲酸銨(2.269 g,36.0 mmol)及10%碳載氫氧化鈀(200 mg,0.142 mmol)處理2-苯基-3-對甲苯基-吡啶并[2,3-b]吡嗪(1.07 g,3.60 mmol)。將所得混合物在回流下加熱1小時。在冷卻至RT後，藉助Celite(過濾材料)過濾混合物且依次用MeOH、DCM洗滌觸媒。在真空中濃縮濾液，獲得固體，將其用MeOH研磨。在真空中乾燥所得固體，獲得標題化合物；
LCMS;Rt 1.04 min MS m/z 302[M+H]+方法2 min LC_v003
中間體FB 2-間甲苯基-3-對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與中間體FA相似之方式藉由用間甲苯基酸替代苯基酸來製備標題化合物；
LCMS；Rt 1.10 min MS m/z 316[M+H]+方法2 min LC_v003 1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.2(3H,m),7.05-7.0(5H,br m),6.9(1H,m),3.35(2H,m),2.9(2H,m),2.3(3H,s),2.25(3H,s),1.95(2H,m)。
以與中間體F相似之方式自2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體F步驟2)及適當酸製備下表(表9)之中間體
中間體G 2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
步驟1：2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)吡啶并[2,3-b]吡嗪
藉由使氮鼓泡通過(x3)將2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體F步驟2)(500 mg,2.500 mmol)、3-氟-4-甲基苯基酸(847 mg,5.50 mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(173 mg,0.150 mmol)及碳酸鉀(1520 mg,11.00 mmol)存於二噁烷(20 ml)中之漿液脫氣。使用微波輻射在氮中在150℃下將反應混合物加熱4 h。在EtOAc與水之間分配所得混合物。分離有機部分，乾燥(硫酸鈉)，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用存於DCM中之0-3% THF溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LCMS;Rt 1.28 min MS m/z 348[M+H]+方法2 min LC_v003
步驟2：2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
向Pd(OH)2(20%載於碳上，50%水潤濕)(30 mg,0.214 mmol)及甲酸銨(557 mg,8.84 mmol)中添加2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(步驟1)(307 mg,0.884 mmol)存於MeOH(3 ml)中之溶液且將反應混合物加熱至回流並保持5h。再添加一份Pd(OH)2(20%載於碳上，50%水潤濕)(30 mg,0.214 mmol)且將混合物加熱至回流並保持6h。藉助Celite(過濾材料)過濾反應混合物並用MeOH及EtOAc洗滌。在真空中濃縮濾液，從而獲得黃色固體狀標題化合物。
LCMS;Rt 1.07 min MS m/z 352[M+H]+方法2 min LC_v003
以與中間體G相似之方式自2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體F步驟2)及適當酸製備下表(表10)之中間體。
中 間體H 8-溴-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
步驟1：2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
用二碳酸二第三丁基酯(4.85 ml,20.88 mmol)及DMAP(0.425 g,3.48 mmol)處理存於THF(75 ml)中之2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(實例4.1步驟1)(5 g,17.40 mmol)且在RT下攪拌5h。再添加0.2當量DMAP且在RT下將混合物攪拌5天。將混合物添加至水中且用EtOAc(x2)萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮。用0.1 M HCl洗滌產物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.43 min；[M+H]+389，方法2 min LC_v003。
步驟2：8-溴-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
在RT下在N2中向2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟1)(25 g,64.5 mmol)存於四氯化碳(645 ml)中之攪拌溶液中添加NBS(13.78 g,77 mmol)，隨後立即添加過氧化月桂醯(0.257 g,0.645 mmol)且在60℃下將溶液加熱4 h 15 min。藉助過濾紙過濾混合物且用飽和NaHCO3(300 ml)、2 M Na2SO3(300 ml)及飽和鹽水(300 ml)洗滌濾液。經MgSO4乾燥溶液且過濾，用DCM(100 ml)洗滌MgSO4床。在真空中去除溶劑。將粗製產物溶解於乙醚(300 ml)中且在RT下靜置並置於冰箱中過夜。藉由傾析出母液來分離所得結晶固體。用乙醚洗滌晶體，獲得標題化合物。藉由層析母液用異己烷/EtOAc溶析來獲得其他產物，以獲得標題產物；
LC-MS Rt=1.50 min；[M+H]+468，方法2 min LC_v003。
中 間體HA 乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯
步驟1：8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
向8-溴-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(中間體H)(200 mg,0.429 mmol)存於DCM(8 ml)中之溶液中添加乙酸銀(143 mg,0.858 mmol)。在氮氣氛下將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉助Celite(過濾材料)過濾反應混合物且用DCM(20 ml)洗滌。然後在真空中濃縮濾液，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.54 min；[M+H]+446，方法2 min LC_v003。
步驟2：乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯
在氮氣氛中將8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟1)(190 mg,0.426 mmol)存於4 M HCl存於二噁烷(無水)(2.665 ml,10.66 mmol)中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮混合物且藉由在二氧化矽上層析用EtOAc/異己烷溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.32 min；[M+H]+346，方法2 min LC_v003。
中間體HBR及HBS (R)-乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HBR)及(S)-乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HBS)
步驟1：(R)-8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯及(S)-8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
藉由在下文詳述之條件下實施SFC來純化8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(中間體HA步驟1)，獲得以下化合物：
管柱：Chiralcel OJ-H 250×10 mm,5 μm
流動相：10%異丙醇/90% CO2
流速：10 ml/min
檢測　220 nm下之UV
第一溶析峰：Rt 4.36 min：(R)-8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
第二溶析峰：Rt 6.76 min(S)-8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
步驟2：(R)-乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯及(S)-乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯
在氮氣氛中將(R)-8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(62 mg,0.139 mmol)存於4 M HCl存於二噁烷(1.252 ml,5.01 mmol)中之溶液攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物，獲得(R)-乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HBR)，將其不進一步純化即使用。
LC-MS Rt=0.94 min；[M+H]+346，方法2 min LC_v003。
類似地，自(S)-8-乙醯氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁酯製備(S)-乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HBS)；
LC-MS Rt=0.94 min；[M+H]+346，方法2 min LC_v003。
中間體HC 外消旋 -8-乙基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
在氮中在RT下向存於乙醚(4 ml)中之包含8-溴-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(中間體H)(200 mg,0.429 mmol)及硝酸鹽(0.728 mg,4.29 μmol)之混合物中添加存於THF(0.557 ml,0.557 mmol)中之1M乙基溴化鎂。在氮氣氛中將反應混合物在RT下攪拌3 h。將混合物傾倒至飽和氯化銨溶液(10 ml)中且用EtOAc(2×10 ml)萃取。合併有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-30% EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.15 min；[M+H]+316，方法2 min LC_v003。
使用與中間體HC類似之方法藉由用適當烷基或環烷基溴化鎂類似物替代乙基溴化鎂來製備此中間體之其他類似物，例如8-環丙基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪、8-異丙基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪及8-甲基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪。
中間體HD 8-甲氧基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
步驟1：8-甲氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
向8-溴-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(中間體H)(200 mg,0.429 mmol)存於無水MeOH(8 ml,198 mmol)中之溶液中添加碳酸銀(237 mg,0.858 mmol)。在氮中將混合物在RT下攪拌2.5小時且隨後藉助Celite(過濾材料)過濾，用甲醇(25 ml)洗滌。在真空中濃縮濾液，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.45 min；[M+H]+418，方法2 min LC_v003。
步驟2：8-甲氧基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HBR，步驟2)相似之方式自8-甲氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟1)製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.17 min；[M+H]+318，方法2 min LC_v003。
中間體HE 乙酸2,3-雙(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯
以與中間體H相似之方式藉由用2,3-雙(4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體EE)替代2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,2-b]吡嗪(實例4.1步驟1)來製備標題化合物；
LC-MS Rt=1.40 min；[M+H]+482，方法2 min LC_v003。
中間體HF 外消旋 -乙酸2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯
步驟1：2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
向存於THF(50 ml)中之二碳酸二-第三丁基酯(1.104 ml,4.76 mmol)中依次添加2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體E)(1 g,3.17 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.039 g,0.317 mmol)。在室溫下將懸浮液攪拌48小時。在真空中濃縮溶劑。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-50% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.49 min；[M+H]+416.3，方法2 min LC_v003。
步驟2： 外消旋-8-溴-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
向2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟1)(530 mg,1.275 mmol)存於氯仿(10 ml)中之攪拌溶液中依次添加N-溴琥珀醯亞胺(272 mg,1.531 mmol)、過氧化月桂醯(50.8 mg,0.128 mmol)且將混合物加熱至回流並保持1小時。在真空中濃縮溶劑。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-50% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物，將其直接用於下一步驟中。
步驟3： 外消旋-8-乙醯氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
向存於二氯甲烷(10 ml)中之外消旋-8-溴-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟2)(220 mg,0.445 mmol)中添加乙酸銀(149 mg,0.890 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。藉助Celite(過濾材料)過濾反應混合物且用DCM(20 ml)洗滌。隨後在真空中濃縮濾液且藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之0-50% EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物。
LC-MS Rt=1.61 min；[M+H]+475.3，方法2 min LC_v003。
步驟4：乙酸2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯
向存於二氯甲烷(5 ml)中之外消旋-8-乙醯氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟3)(110 mg,0.232 mmol)中添加三氟乙酸(0.089 ml,1.161 mmol)。將溶液在室溫下攪拌4 h。向反應混合物中添加飽和碳酸鈉水溶液(2 ml)且將混合物劇烈地攪拌10分鐘。分離有機層且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.60 min；[M+H]+374.6，方法2 min LC_v003。
中間體HG N,N-二甲基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-胺
步驟1：8-(二甲基胺基)-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
向8-溴-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(中間體H)(500 mg,1.072 mmol)存於乙醇(10 ml)中之溶液中添加存於水(0.407 ml,3.22 mmol)中之40%二甲基胺且在氮氣氛中將混合物攪拌過夜。在真空中濃縮溶劑。藉由在二氧化矽上層析用存於異己烷中之EtOAc溶析來純化粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.13 min；[M+H]+431，方法2 minLC_v003。
步驟2：N,N-二甲基-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-胺
以與乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-8-基酯(中間體HA步驟2)相似之方式自8-(二甲基胺基)-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟1)製備標題化合物；
LC-MS Rt=0.93 min；[M+H]+331，方法2 min LC_v003。
中間體I 外消旋 -二乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯
步驟1：2,3-二苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
用DBU(1.939 ml,12.87 mmol)處理8-溴-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(中間體H)(5 g,10.72 mmol)存於DCM(250 ml)中之溶液且在RT下在氮氣氛中攪拌過夜。在真空中去除溶劑。藉由在二氧化矽上層析用0-20% EtOAc/異己烷溶析來純化所得粗製產物，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.45 min；[M+H]+386，方法2 min LC_v003。
步驟2： 外消旋-7,8-二羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯
在室溫下經10分鐘向三丁基甲基氯化銨(728 mg,3.09 mmol)存於DCM(10 ml)中之溶液中逐份添加高錳酸鉀(488 mg,3.09 mmol)。將反應混合物在氮氣氛中攪拌30分鐘。將混合物冷卻至0℃且用2,3-二苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟1)(700 mg,1.816 mmol)存於DCM(8 ml)中之溶液逐滴處理。然後在氮氣氛中將反應物在0-5℃下再攪拌2小時。在0-5℃下將亞硫酸氫納(1134 mg,10.90 mmol)存於水(9 ml)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。藉助Celite(過濾材料)過濾混合物且用DCM(20 ml)及水(10 ml)洗滌。分離有機層且在真空中濃縮，獲得發泡固體。藉由在二氧化矽上層析用0-90% EtOAc/異己烷溶析來純化粗製材料，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.19 min；[M+H]+420，方法2 min LC_v003。
步驟3： 外消旋-二乙酸5-(第三丁氧基羰基)-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯
在氮氣氛中將包含外消旋-7,8-二羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-甲酸第三丁基酯(步驟2)(230 mg,0.548 mmol)、乙酸酐(155 μl,1.645 mmol)及吡啶(1064 μl,13.16 mmol)之混合物在RT下攪拌過夜。在RT下靜置2天後，用飽和碳酸氫鈉稀釋混合物且用DCM(2×20 ml)萃取。合併有機萃取物且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用20-100% EtOAc/異己烷溶析來純化粗製材料，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.39 min；[M+H]+504，方法2 min LC_v003。
步驟4：外消旋-二乙酸2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯
在RT下將外消旋-二乙酸5-(第三丁氧基羰基)-2,3-二苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-7,8-二基酯(步驟3)(190 mg,0.377 mmol)存於4 M HCl存於二噁烷(2 ml,8.00 mmol)中之溶液攪拌30 min。在真空中濃縮混合物且將殘餘物溶解於飽和碳酸氫鈉中並用EtOAc(2×20 ml)萃取。乾燥(MgSO4)合併的有機萃取物，過濾且在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用0-70% EtOAc/異己烷溶析來純化粗製材料，獲得標題化合物；
LC-MS Rt=1.21 min；[M+H]+404，方法2 min LC_v003。
中間體J 2-溴-3-氯-7,8-二氫-5H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮
步驟1：3,5-二溴-6-氯-吡嗪-2-基胺
在回流下將6-氯吡嗪-2-胺(2 g,15.44 mmol)及NBS(13.7 g,77 mmol)存於CHCl3(100 ml)中之溶液加熱20小時。藉由在二氧化矽上層析用DCM溶析來純化所得混合物。在真空中濃縮相關部分且將粗製產物溶解於EtOAc(約100 ml)中，用10%硫代硫酸鈉(2×100 ml)、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮，獲得標題化合物；
1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 5.4-5.0(2H,br s)。
步驟2：2-溴-3-氯-7,8-二氫-5H-吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-酮
在氮中用存於THF(15.31 ml,7.66 mmol)中之0.5 M(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II)處理存於THF(15 ml)中之包含3,5-二溴-6-氯吡嗪-2-胺(步驟1)(1.0 g,3.48 mmol)及雙三苯基膦氯化鈀(II)(0.122 g,0.174 mmol)之混合物且將混合物在室溫下攪拌3小時。再添加一份存於THF(7.5 mL,3.8 mmol)中之0.5 M(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II)且持續攪拌1.5小時。再添加存於THF(3.8 mL,1.9 mmol)中之0.5 M(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II)且將混合物在RT下攪拌65小時。用水(10 ml)稀釋混合物且在真空中濃縮。用EtOAc(100 ml)稀釋殘餘物。藉助Celite(過濾材料)過濾乳液。分離各相且用EtOAc(50 ml)萃取水性部分。用鹽水洗滌合併的有機萃取物，乾燥(MgSO4)且在真空中濃縮。用EtOAc(約10 ml)研磨殘餘物，獲得黃色固體狀標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 11.15(1H,br s),3.1-3.0,(2H,m),2.75-2.65(2H,m)。
中間體K 外消旋 -7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
步驟1：7-氯-2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪
以與2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪(中間體E步驟1)相似之方式自1,2-二對甲苯基乙烷-1,2-二酮及5-氯-吡啶-2,3-二胺製備標題化合物。此反應中不使用乙酸。
步驟2：7-甲氧基-2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪
用鈉(278 mg,12.09 mmol)逐份處理鼓泡通過氮之存於無水MeOH(10 ml)及DCM(5 ml)中之包含7-氯-2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪(836 mg,2.417 mmol)的混合物。將所得混合物在回流下加熱過夜。再添加一份鈉(278 mg,12.09 mmol)且持續回流過夜。在冷卻至RT後，在真空中去除溶劑且將所得殘餘物添加至水中。用DCM(x3)萃取混合物且用鹽水洗滌合併的有機萃取物，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由在二氧化矽上層析用10-40% EtOAc/異己烷溶析來純化，獲得標題化合物；
LCMS: Rt 1.31 min MS m/z 342[M+H]+方法2 min LC_v003
步驟3： 外消旋-7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡嗪
在氮中用10%碳載Pd(58.6 mg,0.056 mmol)處理存於無水MeOH(4 ml)中之7-甲氧基-2,3-二對甲苯基吡啶并[2,3-b]吡嗪(94 mg,0.275 mmol)。在RT下將懸浮液在氫氣氛中攪拌32小時。將所得混合物裝載至使用MeOH之2.5 g Celite管柱上且用1:1 MeOH:DCM沖洗。在真空中濃縮濾液且將殘餘物溶解於DCM(30 ml)中並用水(x2)洗滌。分離有機部分且在真空中去除溶劑，獲得標題化合物；
LCMS Rt 1.12 min MS m/z 346[M+H]+方法2 min LC_v003
自上文應瞭解，儘管本文出於闡釋之目的已對本發明之具體實施例予以闡述，但可對其作出各種修改，此並不背離本發明之精神及範圍。因此，除隨附申請專利範圍外，本發明不受其他限制。
監督性條款(Consistory Clauses) 實施例1.　一種由式I表示之化合物
及其醫藥上可接受之鹽，其中A係N或CR'；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R1係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR'、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-W-X-Y；或R1係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR'、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；或R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-W-X-Y；R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；其中R1或R2必須為-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-W-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；R3係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；R4係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；R5係視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR'、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷氧基；C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基或-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；R6係C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基、-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；Y係羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；q係0、1或2；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O、S、NH或不存在；Z獨立地為OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個OH基團取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或3至14員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18獨立地為H或C1-C6烷基；R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基；C3-C8環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基及C(O)C1-C6烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其連接之氮原子一起形成5至10員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5至10員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C6烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中該芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基取代。
實施例2.　一種由式Ia表示之化合物
或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N或CR'；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R1係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR'、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-W-X-Y；或R1係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR'、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；或R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-W-X-Y；R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；其中R1或R2係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-W-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；R2a係氫；R2及R2a一起為側氧基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R5係視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR'、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷氧基；C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基或-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；R6係C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基、-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C8伸烷基；Y係羧基、烷氧基羰基、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；q係0、1或2；R7係由以下表示之二價部分：-O-、-NHC(O)-、-CH2=CH2-、-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O、S、NH或不存在；Z獨立地為OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C6烷基、視情況經一或多個OH基團取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基、視情況經一或多個C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或3至14員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18獨立地為H或C1-C6烷基；R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基；C3-C8環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C6烷基及C(O)C1-C6烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其連接之氮原子一起形成5至10員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5至10員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C6烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中該芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基取代。
實施例3.　如實施例1或2之化合物，其中R1係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-X-Y或R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-X-Y；R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2a係H；或R2及R2a一起為側氧基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；其中R1或R2係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-W-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH、-C(O)ORx、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；q係2；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；且R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基。
實施例4.　如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1係-X-Y；或-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH、-C(O)ORx、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；q係2；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；且R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基。
實施例5.　如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1係-X-Y；或-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH；且R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
實施例6.　如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1係視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；且R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；
實施例7.　如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；且R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
實施例8.　如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；且R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
實施例9.　如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"；R2係H；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R"係H；且m係4、5或6。
實施例10.　如實施例1或2之化合物，其中R1係X-Y；R2係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH、-C(O)ORx或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基；且q係2。
實施例11.　如實施例1或2之化合物，其中R1係
或；且R2係H、、-CH3或。
實施例12.　如實施例1或2之化合物，其中R1係H、-CH3、
R2係或。
實施例12.1.　如實施例2之化合物，其中R2及R2a一起為側氧基；R1係X-Y；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH、-C(O)ORx或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基；且q係2。
實施例13.　如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R5係C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基或-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；且R6係C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-4至14員雜芳基、-(C0-C4烷基)-3至14員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代。
實施例14.　如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R5係C6-C14芳基；-5至6員雜芳基或-5至6員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代；且R6係C6-C14芳基；-5至6員雜芳基、-5至6員雜環基，其中該雜芳基及雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中該芳基、雜芳基及雜環基各視情況經一或多個Z取代基取代。
實施例15.　如前述實施例中任一實施例之化合物，其中R5係苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，且R6係苯基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，其中苯基、2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基各視情況經一或多個Z取代基取代。
實施例16.　如實施例1至14之化合物，其中R5苯基，其視情況經以下基團取代：OH、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2或鹵素；且R6係苯基，其視情況經以下基團取代：OH、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2或鹵素。
實施例17.　如實施例1至14或16之化合物，其中R5係苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基或鹵素；且R6係苯基，其視情況經以下基團取代：視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基或鹵素。
實施例18.　如實施例1至14或16至17之化合物，其中R5係苯基，其視情況經以下基團取代：C1-C4烷氧基、鹵素或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；且R6係苯基，其視情況經以下基團取代：C1-C4烷氧基、鹵素或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
實施例19.　如實施例1至14或16至18之化合物，其中R5係苯基，其視情況經以下基團取代：甲基、三氟甲基、甲氧基或鹵素；且R6係苯基，其視情況經以下基團取代：甲基、三氟甲基、甲氧基或鹵素。
實施例20.　如實施例1至13之化合物，其中R5係
R6係
實施例21.　如實施例1或2之化合物，其由式IIa表示
其中：R1係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH或OR'取代之C1-C8烷基；或R1係-X-Y；或R1係-W-R7-X-Y；或R1係-S(O)2-X-Y或R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、OR'、-NR19R21、CN或C3-C7環烷基取代之C1-C8烷基；或R2係-X-Y；或R2係-W-R7-X-Y；或R2係-S(O)2-W-X-Y；R2係-S(O)2-W-R7-X-Y；其中R1或R2係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-W-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；R2a係氫；R2及R2a一起為側氧基；其中R1或R2係-X-Y、-W-R7-X-Y、-S(O)2-W-X-Y；或-S(O)2-W-R7-X-Y；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C8烷基；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH、-C(O)ORx、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；p係0、1、2、3或4；q係2；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R7係由以下表示之二價部分：-O-、-NHC(O)-、-CH2=CH2-、-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O、S、NH或不存在；且R19及R21各獨立地為H；C1-C8烷基。
實施例22.　如實施例21之化合物，其中R1係-X-Y；或-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷基、OH、側氧基或OR'取代之C1-C8烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH、-C(O)ORx、四唑基、胺基甲醯基、單烷基胺基甲醯基、二烷基胺基甲醯基或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基或-NR19R21；q係2；p係0、1、2、3或4；R'係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；且R7係由以下表示之二價部分：-O-、-NHC(O)-、-CH2=CH2-、-C6-C14芳基-D-；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O、S、NH或不存在。
實施例23.　如實施例21或22之化合物，其中R1係-X-Y；或-W-R7-X-Y；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；W係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH；p係0、1或2；且R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O。
實施例24.　如實施例21至23之化合物，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；p係0、1或2；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；且R7係由-C6-C14芳基-D-表示之二價部分；-3至14員雜環基-D-，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子，其中D係O；實施例25.　如實施例21至24之化合物，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"或-(CH2)m-R7-(CH2)n-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；n係0、1、2或3；p係0、1或2；R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；且R7係由-苯基-D-表示之二價部分；或-吡啶基-D-，其中D係O。
實施例26.　如實施例21至25之化合物，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"；R2係H、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；m係1、2、3、4、5、6、7或8；p係0、1或2；且R"係H或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
實施例27.　如實施例21至26之化合物，其中R1係-(CH2)m-C(O)OR"；R2係H；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R"係H；m係4、5或6；且p係0或1。
實施例28.　如實施例21至27之化合物，其中R1係
R2係H、-CH3或；R"係H；m係4、5或6；且p係0或1。
實施例29.　如實施例21至27之化合物，其中R1係H、-CH3，R1係
R2係；R"係H；m係4、5或6；且p係0或1。
實施例29.1.　如實施例21之化合物，其中R2及R2a一起為側氧基；R1係X-Y；R3係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；R4係H、C1-C4烷氧基、OH、-NR19R21、CN、鹵素、C3-C7環烷基或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；X係視情況經羥基、鹵素或C1-C4烷基取代之C1-C6伸烷基；Y係-C(O)OH或-CONH-S(O)q-Rx，其中Rx係-C1-C4烷基；且q係2。
實施例29.　如任一前述實施例之化合物，其中R3及R4獨立地為H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6環烷基、氰基或鹵素。
實施例30.　如任一前述實施例之化合物，其中R3及R4獨立地為H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C5環烷基或鹵素。
實施例31.　如任一前述實施例之化合物，其中R3及R4獨立地為H、OH、甲基、乙基、異丙基、第三丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基、氟、溴或氯。
實施例32.　如任一前述實施例之化合物，其中Z獨立地為OH、C6-芳基、O-C6-芳基、苄基、O-苄基、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、側氧基、CN、NO2、鹵素或4至6員雜環基，其中該雜環基含有至少一個選自N、O及S之雜原子；R18係H或C1-C4烷基；R19及R21各獨立地為H；C1-C4烷基；C3-C6環烷基；C1-C4烷氧基-C1-C4烷基；(C0-C4烷基)-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基及鹵素之基團取代；(C0-C4烷基)-4-至6員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、側氧基、C1-C4烷基及C(O)C1-C4烷基之基團取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其視情況經一或多個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0-C4烷基)-O-3至14員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之雜原子，其視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基團取代；其中該等烷基視情況經一或多個鹵素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21與其連接之氮原子一起形成5-至6員雜環基，該雜環基包括一或多個選自N、O及S之其他雜原子，該雜環基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：OH；鹵素；芳基；5-至6員雜環基，其包括一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其視情況經一或多個鹵素原子取代；C1-C4烷氧基，其視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中該芳基及雜環基取代基本身視情況經C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷氧基取代。
實施例33.　如任一前述實施例之化合物，其中Z獨立地為OH、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、CN、NO2或鹵素；R19及R21各獨立地為H；C1-C4烷基；C3-C6環烷基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中所有烷基均視情況經鹵素取代。
實施例34.　如任一前述實施例之化合物，其中Z獨立地為OH、視情況經一或多個OH基團或NH2基團取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、視情況經一或多個OH基團或C1-C4烷氧基取代之C1-C4烷氧基、C(O)OR19、C(O)R19、OR19、CN或鹵素；R19係H；C1-C4烷基；C3-C6環烷基；或C1-C4烷氧基-C1-C4烷基，其中所有烷基均視情況經鹵素取代。
實施例35.　如任一前述實施例之化合物，其中Z獨立地為視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或鹵素；
實施例36.　如任一前述實施例之化合物，其中A係N。
實施例37.　如實施例1至35之化合物，其中A係CR'。
實施例38.　如實施例37之化合物，其中R'係H。
實施例39.　如實施例2至38之化合物，其中式Ia具有以下立體化學結構：
實施例40.　如實施例2之化合物，該化合物係7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸；7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯；2-(3-((6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)甲基)苯氧基)乙酸；2-(3-((6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯；6-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)己酸；6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸之對映異構體1；6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸之對映異構體2；7-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶-2-基)-庚酸之對映異構體1；7-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶-2-基)-庚酸之對映異構體2；外消旋-6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶-2-基)-己酸；7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體1；7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體2；7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-氟苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-甲氧基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(7-甲基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(7-甲基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1；7-(7-甲基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2；外消旋-7-(6-甲基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(2,3-雙(4-氟苯基)-7-甲基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(2,3-雙(4-氟苯基)-6-甲基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(6-甲基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1；7-(6-甲基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2；6-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)己酸；5-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)戊酸；7-(3-苯基-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2-苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2-間甲苯基-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2-苯基-3-鄰甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(3-(4-乙基苯基)-2-苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(3-間甲苯基-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯；7-(3-間甲苯基-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2-(4-乙基苯基)-3-苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(3-氟-4-甲基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-二間甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-乙基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(3,4-二甲基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(3,4-二氟苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸乙酯；7-(2,3-雙(3,4-二氟苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-氟-3-甲基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(8-乙基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(8-甲基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(8-異丙基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(8-環丙基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(8-環丙基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1；7-(8-環丙基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2；外消旋-7-(8-(二甲基胺基)-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(7,8-二羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體1；7-(7,8-二羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體2；7-(7,8-二羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體1；7-(7,8-二羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之同分異構體2；(R)-7-(8-羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；(S)-7-(8-羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(8-甲氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(8-甲氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1；7-(8-甲氧基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2；外消旋-7-(8-羥基-2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；外消旋-7-(8-羥基-2,3-雙(4-(三氟甲基)苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；(E)-7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚-3-烯酸；8-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)辛酸；2-(4-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)丁氧基)乙酸；2-(3-((2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)甲基)苯氧基)乙酸；4-(2-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)乙基胺基)-4-側氧基丁酸；7-(6-側氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2-(吡啶-4-基)-3-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(3-(吡啶-4-基)-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1；7-(7-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2；外消旋-7-(2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)-3,4-二羥基庚酸；7-(7-羥基-6-側氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1；7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2；7-(7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體1；及7-(7-甲氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸之對映異構體2。
實施例41.　如實施例1至38之化合物，其由以下名稱表示：7-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-氟苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-二-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-雙(4-甲氧基苯基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；6-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)己酸；5-(2,3-二苯基-7,8-二氫吡啶并[3,2-b]吡嗪-5(6H)-基)戊酸；7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸；7-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸乙酯；外消旋-6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸；7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體1；7-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)庚酸之對映異構體2；2-(3-((6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)甲基)苯氧基)乙酸；2-(3-((6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯；7-(2-甲基-6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)庚酸之對映異構體2；6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸之對映異構體1；6-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)己酸之對映異構體2；6-(6,7-二苯基-3,4-二氫-1,8-萘啶-1(2H)-基)己酸；及7-(1-甲基-6,7-二苯基-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-2-基)庚酸之對映異構體1。
實施例42.　如實施例1至41中任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係用以藉由活化IP受體來治療個體之病症或疾病之藥劑。
實施例43.　一種如實施例1至41中任一實施例之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於藉由活化IP受體來治療個體之病症或疾病。
實施例44.　如實施例43之用途，其中該疾病或病症係PAH、需要抗血小板療法之病症、動脈粥樣硬化、哮喘、COPD、高血糖症、發炎性疾病或纖維化疾病。
實施例45.　如實施例43之用途，其中該疾病或病症係PAH、動脈粥樣硬化、哮喘、COPD、高血糖症或纖維化疾病。
實施例46.　如實施例43之用途，其中該疾病或病症係PAH、哮喘、COPD或囊性纖維化。
實施例47.　如實施例43之用途，其中該疾病或病症係PAH或COPD。
實施例48.　如實施例43之用途，其中該疾病或病症係PAH或COPD。
實施例49.　如實施例43之用途，其中該疾病或病症係PAH。

Claims (7)

  1. 一種化合物，其由下式Ia表示或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N；R1係-X-Y，其中-X-Y係-(CH2)m-C(O)OR"；R2係H；R2a係H；或R2及R2a一起為側氧基(oxo)；R"係H；R3係H或OH；R4係H或OH；及m係4、5或6；R5係苯基，其視情況經以下基團取代：C1-C4烷氧基、鹵素或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基；及R6係苯基，其視情況經以下基團取代：C1-C4烷氧基、鹵素或視情況經一或多個鹵素原子取代之C1-C4烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其係選自由7-(2-苯基-3-對-甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(8-羥基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(7-羥基-6-側氧基-2,3-二對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；7-(2,3-二-對-甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸；及7-(3-苯基-2-對甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸組成之群；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 一種醫藥組合物，其包含：治療有效量之如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種醫藥上可接受之載劑。
  4. 一種醫藥組合，其包含：治療有效量之如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及第二活性劑。
  5. 一種如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療需要其之個體中選自肺動脈高血壓之病症或疾病。
  6. 一種如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療需要其之個體中受前列環素受體之活化影響之病症或疾病。
  7. 如請求項5或6之用途，其中該化合物係下式之7-(2,3-二-對-甲苯基-7,8-二氫吡啶并[2,3-b]吡嗪-5(6H)-基)庚酸，或其醫藥上可接受之鹽。
TW100138974A 2011-10-26 2011-10-26 Ｉｐ受體促效劑雜環化合物 TWI659030B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW100138974A TWI659030B (zh) 2011-10-26 2011-10-26 Ｉｐ受體促效劑雜環化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
TW100138974A TWI659030B (zh) 2011-10-26 2011-10-26 Ｉｐ受體促效劑雜環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201317236A TW201317236A (zh) 2013-05-01
TWI659030B true TWI659030B (zh) 2019-05-11

Family

ID=48871716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100138974A TWI659030B (zh) 2011-10-26 2011-10-26 Ｉｐ受體促效劑雜環化合物

Country Status (1)

Country Link
TW (1) TWI659030B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017096A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-15 Laboratorios Almirall, S.A. Pyrazine derivatives useful as adenosine receptor antagonists
WO2010008864A2 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkane[b]indole angtagonists of prostaglandin d2 receptors
US20100280041A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Kaohsiung Medical University Rhokinase-dependent inhibition activity on pulmonary artery endothelium dysfunction, medial wall thickness and vascular obstruction of pulmodil and pulmodil-1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007017096A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-15 Laboratorios Almirall, S.A. Pyrazine derivatives useful as adenosine receptor antagonists
WO2010008864A2 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Amira Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkane[b]indole angtagonists of prostaglandin d2 receptors
US20100280041A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Kaohsiung Medical University Rhokinase-dependent inhibition activity on pulmonary artery endothelium dysfunction, medial wall thickness and vascular obstruction of pulmodil and pulmodil-1

Also Published As

Publication number Publication date
TW201317236A (zh) 2013-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8754085B2 (en) Pyrido[2,3-b]pyrazine compounds useful as IP receptor agonist
US9115129B2 (en) Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
EP2802583A1 (en) Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
TW201335160A (zh) Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
EP2802582A1 (en) Fused dihydropyrido [2,3 -b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802581A1 (en) 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2956455B1 (en) Ip receptor agonist heterocyclic compounds
TWI659030B (zh) Ｉｐ受體促效劑雜環化合物
HK1180687B (zh) Ip受体激动剂杂环化合物
HK1180687A (zh) Ip受体激动剂杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees