ES2260693T3 - C-imidazo(1,2-a)piridin-3-ilmetilaminas sustituidas. - Google Patents
C-imidazo(1,2-a)piridin-3-ilmetilaminas sustituidas.Info
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Abstract
C-imidazo[1, 2-a]piridin-3-ilmetilamina sustituida de **fórmula**, donde R1 representa OH, SH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CH3, CH2Cl, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2Cl, OCH2F, OCHF2, OCF3, C2H5, CHClCH3, CH2CH2Cl, CHFCH3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3, OC2H5, COOH, CH2OH, CHOHCH3 o CH2CH2OH; R2 representa H o CH3; R3 representa H; R4 representa H; un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, metil-etilo, 1, 1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1- metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n- butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 2, 2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1, 1- dimetilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2, 2- dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH2, SH y OH; un grupo seleccionado de entre el consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF3, metoxi y etoxi.
Description
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas.
La presente invención se refiere a
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas y a sus sales fisiológicamente compatibles, a
procedimientos para su preparación, a medicamentos que contienen
estos compuestos y a la utilización de
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas para la producción de medicamentos.
El monóxido de nitrógeno (NO) regula numerosos
procesos fisiológicos, entre otros la neurotransmisión, la
relajación y la proliferación de musculatura lisa, la adhesión y
agregación de trombocitos y también las lesiones en tejidos e
inflamaciones. Debido a las numerosas funciones de señal, el
monóxido de nitrógeno se relaciona con una serie de enfermedades,
véase por ejemplo L.J. Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111, páginas
2002-2013 y F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999),
111, páginas 1976-1989. La enzima responsable de la
formación fisiológica de monóxido de nitrógeno, la monóxido de
nitrógeno-sintasa (NO-sintasa),
desempeña un papel importante en la influencia terapéutica para
estas enfermedades. Hasta ahora se habían identificado tres
isoformas diferentes de NO-sintasa, a saber: las dos
formas constitutivas nNO-sintasa y
eNO-sintasa y la forma inducible
iNO-sintasa (A.J. Hobbs, A. Higgs, S. Moncada, Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas
191-220; I.C. Green, P.E. Chabrier, DDT (1999), 4,
páginas 47-49; P.E. Chabrier y col., Cell. Mol. Life
Sci. (1999), 55, páginas 1029-1035).
La inhibición de la NO-sintasa
abre nuevas vías terapéuticas para diferentes enfermedades
relacionadas con el monóxido de nitrógeno (A.J. Hobbs y col., Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas
191-220; I.C. Green, P.E. Chabrier, DDT (1999), 4,
47-49; P.E. Chabrier y col., Cell. Mol. Life Sci.
(1999), 55, páginas 1029-1035), como por ejemplo
migraña (L.L. Thomsen, J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998), 5,
páginas 28-33; L.H. Lassen y col., The Lancet
(1997), 349, 401-402), shock séptico, enfermedades
neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington,
inflamaciones, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes,
meningitis y arterioesclerosis. Además, la inhibición de la
NO-sintasa puede influir en la cicatrización, los
tumores y la angiogénesis y puede producir una inmunidad no
específica contra microorganismos. (A.J. Hobbs y col., Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas
191-220).
Además de L-NMMA y
L-NAME, es decir análogos de
L-argininga a partir de los cuales se forman in
vivo monóxido de nitrógeno y citrulina con intervención de la
NO-sintasa, algunos principios activos que inhiben
al NO-sintasa conocidos hasta la fecha son, entre
otros,
S-metil-L-citrulina,
aminoguanidina, S-metilisourea,
7-nitroindazol y
2-mercaptoetilguanidina (A.J. Hobbs y col., Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39, páginas
191-220).
El documento WO 02/14313 da a conocer compuestos
imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo
sustituidos que tienen un efecto inhibidor en el proceso de
formación de ß-amiloide o de su liberación de las células y que, en
consecuencia, son adecuados en particular para tratar la enfermedad
de Alzheimer. En estos compuestos, el nitrógeno que no forma parte
del sistema heteroaromático siempre está integrado en un
heterociclo.
El documento WO 01/27109 da a conocer compuestos
de
imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo
sustituidos adecuados para producir un medicamento para inhibir la
NO-sintasa. En estos compuestos, el nitrógeno
exocíclico está unido directamente al heterociclo aromático.
El documento WO 02/066477 da a conocer
compuestos de
imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo
sustituidos que antagonizan la hormona que libera la gonadotropina.
Los compuestos presentan grupos especiales en las posiciones R^{1}
y R^{2} de la imidazopiridina.
Un objetivo de la presente invención consistía
en poner a disposición nuevas sustancias que actuaran como
inhibidoras de la monóxido de nitrógeno-sintasa. Los
medicamentos debían ser adecuados en particular para el tratamiento
de migrañas, shock séptico, enfermedades neurodegenerativas como la
esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Alzheimer o la enfermedad de Huntington, inflamaciones, dolores
inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis,
arterioesclerosis, cáncer, enfermedades micóticas o para la
cicatrización.
Se ha comprobado que las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I siguiente actúan como inhibidores
de la monóxido de nitrógeno sintasa y son particularmente adecuadas
para el tratamiento de migrañas, shock séptico, enfermedades
neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Huntington,
inflamaciones, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes,
meningitis, arterioesclerosis, cáncer, enfermedades micóticas o para
la cicatrización.
Por consiguiente, el objeto de la presente
invención consiste en
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I,
donde
- R^{1}
- representa OH, SH, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}Cl, OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3}, C_{2}H_{5}, CHClCH_{3}, CH_{2}CH_{2}Cl, CHFCH_{3}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OC_{2}H_{5}, COOH, CH_{2}OH, CHOHCH_{3} o CH_{2}CH_{2}OH;
- R^{2}
- representa H o CH_{3};
- R^{3}
- representa H;
- R^{4}
- representa H; un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, metil-etilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH y OH; un grupo seleccionado de entre el consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi y etoxi; o un grupo correspondiente a la fórmula II
- \quad
- donde
- n
- representa un número entre 0 y 6;
- m
- representa un número entre 0 y 6;
- \quad
- 1 \leq m + n \leq 6;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{7};
- R
- representa, independientemente entre sí, H, F, Br, I, Cl, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3};
- R^{5}
- representa H; un grupo seleccionado entre el grupo consistente en metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo y hexilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH y OH; o un grupo seleccionado de entre el consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi y etoxi;
- R^{6}
- representa H; un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo y hexilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH y OH; un grupo seleccionado de entre el consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi y etoxi; o un grupo de fórmula IIa
o los grupos R^{5} y R^{6}
forman conjuntamente un anillo y son
CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6};
- R^{7}
- representa H; un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo y hexilo; un grupo seleccionado de entre el consistente en ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo; un grupo acilo C(O)R^{8} o un grupo sulfonilo S(O_{2})R^{9},
- R^{8}
- representa H; un grupo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo; o un grupo arilo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo;
- R^{9}
- representa H; un gruo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo; o un grupo arilo seleccionado de entre el consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo;
- R^{11}
- representa H; un grupo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo o un grupo cicloalquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo; un grupo arilo seleccionado de entre el consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo y fenotiazinilo; un grupo arilo unido a través un alquileno(C_{1-3}) seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo o un grupo heteroarilo no sustituido unido a través de alquileno(C_{1-3}) seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo y fenotiazinilo, acilo C(O)R^{12} o sulfonilo S(O_{2})R^{13},
- R^{12}
- representa H; un grupo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo; o un grupo arilo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo;
- R^{13}
- representa H; un grupo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo; o un grupo arilo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo;
- R^{14}
- representa H, F, Br, I, Cl, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3};
dado el caso en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de
mezcla;
en la forma representada o en forma de sus
ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular sales
fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos;
con la condición de que queden excluidos de la
protección los siguientes compuestos:
En el sentido de la presente invención, la
expresión "alquilo(C_{1-12})" incluye
grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden
ser de cadena ramificada o lineal y no estar sustituidos o estar
sustituidos como mínimo de forma simple de 1 a 6 átomos de C. Es
decir, además de alcanilos(C_{1-12})
también incluye alquenilos(C_{2-12}) y
alquinilos(C_{2-12}), presentando los
alquenilos como mínimo un enlace doble
carbono-carbono y los alquinilos como mínimo un
enlace triple carbono-carbono. Preferentemente, el
grupo alquilo(C_{1-12}) se selecciona de
entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo,
n-octilo, etenilo (vinilo), etinilo, propenilo
(-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3},
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo
(-CH-C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo,
pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.
Si el grupo
alquilo(C_{1-12}) está sustituido de forma
simple o múltiple, uno o más grupos hidrógeno están sustituidos por
un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl,
Br, I, CN, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-arilo, NH-heteroarilo,
NH-alquilarilo,
NH-alquilheteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2}, N(alquilaril)_{2},
N(alquilheteroaril)_{2},
N(heterociclil)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-arilo,
S-heteroarilo, S-alquilarilo,
S-alquilheteroarilo,
S-heterociclilo,
S-alquil-OH,
S-alquil-SH, OH,
O-alquilo, O-arilo,
O-heteroarilo, O-alquilarilo,
O-alquilheteroarilo,
O-heterociclilo,
O-alquil-OH, CHO,
C(=O)alquilo(C_{1-6}),
C(=S)alquilo(C_{1-6}),
C(=O)arilo,
C(=S)arilo, C(=O)alquil(C_{1-6})arilo,5 con p = 1, 2 ó 3,
C(=S)alquil(C_{1-6})arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2},
C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-arilo,
C(=O)NH-heterociclilo,
C(=O)N(alquil)_{2},
C(=O)N(alquilaril)_{2},
C(=O)N(alquilheteroaril)_{2},
C(=O)N(heterociclil)_{2},
SO-alquilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo, debiendo entenderse por "grupos
alquilo(C_{1-6}) sustituidos de forma
múltiple" aquellos sustituidos varias veces, por ejemplo dos o
tres veces, en átomos diferentes o en el mismo átomo del grupo
alquilo(C_{1-6}), por ejemplo tres veces en
el mismo átomo de carbono como en el caso de CF_{3} o
-CH_{2}CF_{3}, o en átomos diferentes como en el caso de
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. La
sustitución múltiple puede realizarse con sustituyentes iguales o
diferentes. Siempre que el propio sustituyente presente un grupo
alquilo, éste se selecciona preferentemente de entre el grupo
consistente en metilo, etilo, CH_{2}-OH y
CF_{3}.
C(=S)arilo, C(=O)alquil(C_{1-6})arilo,
Para los fines de la presente invención, la
expresión "grupo
cicloalquilo(C_{3-8})" incluye
hidrocarburos cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono, saturados o
insaturados, no sustituidos o sustituidos como mínimo de forma
simple, pudiendo tener lugar la unión del grupo cicloalquilo a la
estructura principal de fórmula general I a través de cualquier
miembro del anillo del grupo cicloalquilo. Preferentemente, el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) se selecciona de ente
el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo,
ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. De forma
especialmente preferente, el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) es un grupo
ciclohexilo.
En el sentido de la presente invención, la
expresión "grupo arilo" indica hidrocarburos aromáticos que
también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo
saturados, como mínimo parcialmente insaturados o aromáticos,
pudiendo tener lugar la unión del grupo arilo a la estructura
principal de fórmula general I a través de cualquier miembro del
anillo del grupo arilo. Si el grupo arilo presenta más de un
sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y se
pueden encontrar en cualquier posición posible del arilo.
Preferentemente, el grupo arilo se selecciona de entre el grupo
consistente en fenilo no sustituido o sustituido como mínimo de
forma simple, antracenilo, 1-naftilo y
2-naftilo. De forma especialmente preferente, el
grupo arilo se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo,
3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo,
2,3-dihidroxifenilo,
2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo.
Si el grupo
cicloalquilo(C_{3-8}) o el arilo están
sustituidos de forma simple o múltiple, ello significa
preferentemente la sustitución simple o múltiple, por ejemplo doble,
triple o cuádruple, de uno o más átomos de hidrógeno del sistema de
anillo por un sustituyente seleccionado de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, I, CN, NH_{2},
NH-alquilo, NH-arilo,
NH-heteroarilo, NH-alquilarilo,
NH-alquilheteroarilo,
NH-heterociclilo,
NH-alquil-OH,
N(alquil)_{2}, N(alquilaril)_{2},
N(alquilheteroaril)_{2},
N(heterociclil)_{2},
N(alquil-OH)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-cicloalquilo,
S-arilo, S-heteroarilo,
S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)arilo, C(=S)arilo, C(=O)alquil(C_{1-6})arilo,6 con n = 1, 2 ó 3,
C(=S)alquilo(C_{1-6})arilo,
C(=O)-heteroarilo,
C(=S)-heteroarilo,
C(=O)-heterociclilo,
C(=S)-heterociclilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquilarilo, C(=O)NH_{2},
C(=O)NH-alquilo,
C(=O)NH-arilo,
C(=O)NH-heterociclilo,
C(=O)N(alquil)_{2},
C(=O)N(alquilaril)_{2},
C(=O)N(alquilheteroaril)_{2},
C(=O)N(heterociclil)_{2},
S(O)-alquilo,
S(O)-arilo, SO_{2}-alquilo,
SO_{2}-arilo, SO_{2}NH_{2}, SO_{3}H,
CF_{3}, =O, =S; alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y
heterociclilo, pudiendo un sustituyente estar sustituido a su vez en
caso dado. La sustitución múltiple puede realizarse con
sustituyentes iguales o diferentes. Para los "grupos arilo" son
especialmente preferentes los sustituyentes seleccionados de entre
el grupo consistente en F, CF_{3}, OH y
O-CH_{3}. Para los "grupos cicloalquilo" son
especialmente preferentes los sustituyentes CO_{2}H o
CO_{2}-etilo.
S-alquilarilo, S-alquilheteroarilo, S-heterociclilo, S-alquil-OH, S-alquil-SH, OH, O-alquilo, O-cicloalquilo, O-arilo, O-heteroarilo, O-alquilarilo, O-alquilheteroarilo, O-heterociclilo, O-alquil-OH, CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}), C(=S)alquilo(C_{1-6}), C(=O)arilo, C(=S)arilo, C(=O)alquil(C_{1-6})arilo,
En el sentido de la presente invención, la
expresión "heteroarilo" representa un grupo aromático cíclico
de 5, 6 ó 7 miembros que contiene como mínimo 1 y en caso dado
también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, siendo los heteroátomos iguales o
diferentes y pudiendo tener lugar la unión con la estructura
principal de fórmula general I a través de cualquier miembro posible
del anillo del grupo heteroarilo. Si el grupo heteroarilo presenta
más de un sustituyente, estos sustituyentes del heteroarilo pueden
ser iguales o diferentes y se pueden encontrar en cualquier posición
posible del heteroarilo. El heterociclo también puede estar
condensado con otros sistemas de anillo saturados, como mínimo
parcialmente insaturados o aromáticos. Los heteroátomos preferentes
se seleccionan de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y
azufre. Preferentemente, el grupo heteroarilo se selecciona de entre
el grupo consistente en pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo,
imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo,
indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
carbazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo no sustituidos o sustituidos
como mínimo de forma simple. Los grupos heteroarilo especialmente
preferentes se seleccionan de entre el grupo consistente en
piridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
furan-2-ilo,
furan-3-ilo,
5-hidroximetilenfuran-2-ilo,
5-nitrofuran-2-ilo,
5-[1,3]dioxolanfuran-2-ilo,
ácido
5-furan-2-il-carboxílico,
tien-2-ilo
(2-tiofeno),
tien-3-ilo
(3-tiofeno) y ácido 2-tiofen-
5-carboxílico (ácido
tien-2-il-5-carboxílico).
En el sentido de la presente invención, la
expresión "heterociclilo" representa un grupo orgánico cíclico
de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, que contiene como mínimo 1 y en caso
dado también 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos en el sistema de anillo, donde
los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes y el grupo cíclico
puede ser saturado o insaturado, pero no aromático, y puede no estar
sustituido o estar sustituido como mínimo de forma simple. La unión
del grupo heterociclilo a la estructura principal de fórmula general
I puede realizarse a través de cualquier miembro del anillo del
grupo heterociclilo. El grupo heterociclo también puede formar parte
de un sistema bicíclico o policíclico. Los heteroátomos preferentes
se seleccionan de entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y
azufre. Preferentemente, el grupo
heterociclilo(C_{3-7}) se selecciona de
entre el grupo consistente en tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.
Siempre que los compuestos según la invención de
fórmula general I, o sus sales fisiológicamente compatibles,
presenten como mínimo un centro de asimetría, se pueden encontrar en
forma de sus racematos, sus enantiómeros puros, sus
diastereoisómeros puros o en forma de una mezcla de como mínimo dos
de los estereoisómeros arriba mencionados. Del mismo modo, las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I también se pueden encontrar en
forma de mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Estas mezclas
pueden contener los estereoisómeros correspondientes en cualquier
proporción de mezcla. Preferentemente se utilizan
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas quirales de fórmula general I en forma de enantiómero
puro.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"grupos alquilo o cicloalquilo" también se entienden
hidrocarburos saturados e insaturados (pero no aromáticos),
ramificados, no ramificados y cíclicos, que pueden no estar
sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple. En este
contexto, alquilo(C_{1-2}) representa un
alquilo C1 o C2, alquilo(C_{1-3})
representa alquilo C1, C2 o C3,
alquilo(C_{1-4}) representa un alquilo C1,
C2, C3 o C4, alquilo(C_{1-5}) representa un
alquilo C1, C2, C3, C4 o C5,
alquilo(C_{1-6}) representa alquilo C1, C2,
C3, C4, C5 o C6, alquilo(C_{1-7})
representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7,
alquilo(C_{1-8}) representa alquilo C1, C2,
C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo(C_{1-10})
representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C10 y
alquilo(C_{1-18}) representa alquilo C1,
C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16,
C17 o C18. Además, cicloalquilo(C_{3-4})
representa un cicloalquilo C3 o C4,
cicloalquilo(C_{3-5}) representa
cicloalquilo C3, C4 o C5,
cicloalquilo(C_{3-6}) representa
cicloalquilo C3, C4, C5 o C6,
cicloalquilo(C_{3-7}) representa
cicloalquilo C3, C4, C5, C6 o C7,
cicloalquilo(C_{3-8}) representa
cicloalquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8,
cicloalquilo(C_{4-5}) representa
cicloalquilo C4 o C5, cicloalquilo(C_{4-6})
representa cicloalquilo C4, C5 o C6,
cicloalquilo(C_{4-7}) representa
cicloalquilo C4, C5, C6 o C7,
cicloalquilo(C_{5-6}) representa
cicloalquilo C5 o C6 y
cicloalquilo(C_{5-7}) representa
cicloalquilo C5, C6 o C7. En cuanto al término "cicloalquilo",
éste también incluye cicloalquilos saturados en los que 1 ó 2 átomos
de carbono están sustituidos por un heteroátomo, S, N u O. No
obstante, el concepto "cicloalquilo" también abarca en
particular cicloalquilos insaturados de forma simple o múltiple,
preferentemente de forma simple, sin heteroátomo en el anillo,
siempre que el cicloalquilo no constituya ningún sistema aromático.
Preferentemente, los grupos alquilo o cicloalquilo son metilo,
etilo, vinilo (etenilo), propilo, alilo
(2-propenilo), 1-propinilo,
metiletilo, butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo,
pentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, hexilo,
1-metilpentilo, ciclopropilo,
2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, pero también adamantilo, CHF_{2}, CF_{3} o
CH_{2}OH y también pirazolinona, oxapirazolinona,
[1,4]-dioxano o dioxolano.
En relación con alquilo y cicloalquilo, siempre
que no se defina expresamente de otro modo, por el concepto
"sustituido" en el sentido de esta invención se entiende
también la sustitución de como mínimo un grupo hidrógeno (en caso
dado varios grupos hidrógeno) por F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH u OH,
debiendo entenderse por grupos "sustituidos de forma múltiple"
o "sustituidos" en caso de sustitución múltiple que la
sustitución tiene lugar tanto en átomos diferentes como en átomos
iguales de forma múltiple con sustituyentes iguales o diferentes,
por ejemplo de forma triple en el mismo átomo de C, como en el caso
del CF_{3}, o en diferentes lugares como en el caso del
-CH(OH)-CH=CH-CHCl_{2}. Los
sustituyentes especialmente preferentes son F, Cl y OH. En cuanto al
cicloalquilo, el grupo hidrógeno también puede estar sustituido por
O-alquilo(C_{1-3}) o
alquilo(C_{1-3}) (en cada caso sustituido
de forma simple o múltiple o no sustituido), en particular metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
CF_{3}, metoxi o etoxi.
Por el concepto
(CH_{2})_{3-6} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
por (CH_{2})_{1-4} se ha de entender
-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}- y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
por (CH_{2})_{4-5} se ha de entender
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-
y
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
etc.
Por "grupo arilo" se entiende un sistema de
anillo con como mínimo un anillo aromático pero sin heteroátomos en
ninguno de los anillos. Como ejemplos se mencionan los grupos
fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo,
en particular grupos 9H-fluorenilo o antracenilo,
que pueden estar sustituidos de forma simple o múltiple o no
sustituidos.
Por "grupo heteroarilo" se entiende un
sistema de anillo heterocíclico con como mínimo un anillo
insaturado, que contienen uno o más heteroátomos del grupo formado
por nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que también puede estar
sustituido de forma simple o múltiple. Como ejemplos del grupo de
los heteroarilos se mencionan: furano, benzofurano, tiofeno,
benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina,
isoquinolina, ftalazina,
benzo-1,2,5-tiadiazol, benzotiazol,
indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol, indol y
quinazolina.
En relación con arilo y heteroarilo, por el
concepto "sustituido" se entiende la sustitución del arilo o
heteroarilo con R^{23}, OR^{23}, un halógeno, preferentemente F
y/o Cl, un CF_{3}, un CN, un NO_{2}, un NR^{24}R^{25}, un
alquilo(C_{1-6}) (saturado), un
alcoxi(C_{1-6}), un
cicloalcoxi(C_{3-8}), un
cicloalquilo(C_{3-8}) o un
alquileno(C_{2-6}).
En este contexto, el grupo R^{23} representa
H, un grupo alquilo(C_{1-10}),
preferentemente un grupo alquilo(C_{1-6}),
un grupo arilo o heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a
través de un grupo alquileno(C_{1-3}), no
pudiendo estos grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez
con otros arilo o heteroarilo,
los grupos R^{24} y R^{25}, iguales o
diferentes, representan H, un grupo
alquilo(C_{1-10}), preferentemente un
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo,
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos
grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con otros
arilo o heteroarilo,
o los grupos R^{24} y R^{25} significan
conjuntamente CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{26}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6}, y
el grupo R^{26} representa H, un resto
alquilo(C_{1-10}), preferentemente un
alquilo(C_{1-6}), un grupo arilo o
heteroarilo, o un grupo arilo o heteroarilo unido a través de un
grupo alquileno(C_{1-3}), no pudiendo estos
grupos arilo y heteroarilo estar sustituidos a su vez con otros
arilo o heteroarilo.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal" se ha de entender cualquier forma del principio activo
según la invención en la que éste adopte una forma iónica o esté
cargado y acoplado con un contraión (un catión o anión) o se
encuentre en solución. Por este concepto también se han de entender
complejos del principio activo con otras moléculas e iones, en
particular complejos formados a través de interacciones iónicas.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible (en particular con cationes o
bases)" se entienden sales de como mínimo uno de los compuestos
según la invención, en la mayoría de los casos un ácido
(desprotonado), como anión con como mínimo un catión preferentemente
inorgánico, siendo fisiológicamente compatibles, en particular en
caso de utilización en humanos y/o mamíferos. Son especialmente
preferentes las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y
también con NH_{4}^{+}, pero en particular sales (mono) o
(di)sódicas, sales (mono) o (di)potásicas, sales de
magnesio o sales de calcio.
En el sentido de esta invención, por el concepto
"sal fisiológicamente compatible (en particular con aniones o
ácidos)" se entienden otras sales de como mínimo uno de los
compuestos según la invención, en la mayoría de los casos protonado
por ejemplo en el nitrógeno, como catión con como mínimo un anión,
siendo fisiológicamente compatibles, en particular en caso de
utilización en humanos y/o mamíferos. En particular, en el sentido
de esta invención, por dicho concepto se entiende la sal formada con
un ácido fisiológicamente compatible, es decir, sales del principio
activo correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos que sean
fisiológicamente compatibles, en particular en caso de utilización
en humanos y/o mamíferos. Como ejemplos de sales fisiológicamente
compatibles de ácidos determinados se mencionan las sales de los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico,
fórmico, acético, oxálico, succínico, maleico, tartárico, mandélico,
fumárico, láctico, cítrico, glutámico,
1,1-dioxo-1,2-dihidro1b6-benzo[d]isotiazol-3-ona
(ácido sacárico), ácido monometilsebácico,
5-oxoprolina, ácido
hexan-1-sulfónico, ácido nicotínico,
ácido 2-, 3- o 4-aminobenzoico, ácido
2,4,6-trimetilbenzoico, ácido
\alpha-lipoico, acetilglicina, ácido
acetilsalicílico, ácido hipúrico y/o ácido aspártico. La sal
clorhidrato es especialmente preferente.
Las sales adecuadas en el sentido de esta
invención y en cada una de las aplicaciones descritas y en cada uno
de los medicamentos descritos son sales del principio activo
correspondiente con ácidos inorgánicos u orgánicos y/o un sucedáneo
de azúcar como sacarina, ciclamato o acesulfamo. No obstante, el
clorhidrato es especialmente preferente.
En las subreivindicaciones se indican formas de
realización preferentes de los compuestos de
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
según la invención.
La preparación de las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I se puede llevar a cabo mediante
métodos habituales conocidos por los especialistas.
Preferentemente, la preparación de los
compuestos de fórmula general I según la invención se lleva a cabo
por pasos, consistiendo el primer paso en la reacción de una
2-aminopiridina sustituida de fórmula general III,
donde R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados más arriba
en relación con la fórmula general I,
preferentemente en solución, con un
compuesto \alpha-halocarbonilo de fórmula general
IV,
donde los grupos R^{3} y R^{4}
tienen los significados indicados en relación a la fórmula general I
y X representa un halógeno, preferentemente Cl, Br o
I,
bajo disociación de agua y haluro de hidrógeno y
formación del producto intermedio de fórmula V
y consistiendo el segundo paso en
una aminometilación subsiguiente de este producto intermedio
V.
Ventajosamente, el primer paso de procedimiento
se lleva a cabo bajo condiciones en las que el agua y/o el haluro de
hidrógeno se van eliminando preferentemente de forma continua de la
mezcla de reacción.
Preferentemente, el haluro de hidrógeno se fija
mediante la adición de bases orgánicas o inorgánicas, solubles o
insolubles, para eliminarlo así de la mezcla de reacción. El agua se
retira de la mezcla de reacción preferentemente mediante destilación
azeotrópica o mediante adición de agentes secantes o sustancias
higroscópicas.
La preparación de los productos intermedios de
fórmula general V según la invención de acuerdo con el procedimiento
arriba indicado, con o sin disolvente, a temperaturas superiores a
100ºC constituye otra posibilidad para eliminar agua de la mezcla de
reacción.
De forma especialmente preferente, los productos
intermedios de fórmula general V según la invención se preparan
mediante la reacción de 2-aminopiridinas sustituidas
de fórmula general III con compuestos
\alpha-halocarbonilo de fórmula general IV, donde
X representa Br, en etanol anhidro en ebullición.
También es preferente la preparación de los
productos intermedios de fórmula general V según la invención
mediante la reacción de 2-aminopiridinas de fórmula
general III con compuestos \alpha-halocarbonilo de
fórmula general IV, donde X representa Br o Cl, en di- y/o
tri-clorometano anhidro en ebullición en un
separador de agua.
Las 2-aminopiridinas sustituidas
de fórmula general III y los compuestos
\alpha-halocarbonilo de fórmula general IV
generalmente se obtienen en el mercado o se pueden producir mediante
métodos habituales conocidos por los especialistas.
El segundo paso de procedimiento consiste en la
aminometilación de los productos intermedios de fórmula general IV
según la invención mediante la reacción con sales iminio de fórmula
VI, que se pueden preparar tanto previamente por separado como in
situ.
Las sales de iminio de fórmula general VI,
\vskip1.000000\baselineskip
donde Y significa preferentemente
Cl^{-}, AlCl_{4}^{-}, Br^{-} o I^{-}, se pueden preparar
de acuerdo con procedimientos conocidos de la literatura mediante
reacción de aminales de fórmula general
VII
con cloruros de ácido, por ejemplo
cloruro de acetilo o cloruro de tionilo
(Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E21b,
1995, páginas
1925-1929).
No es necesario aislar las sales iminio de
fórmula general VI, sino que éstas se pueden someter a reacción
in situ con los productos intermedios de fórmula general V
según la invención para obtener sustancias de fórmula general I
según la invención.
Además, un método adecuado para la incorporación
de un grupo dimetilaminometilo consiste en la reacción de los
productos intermedios de fórmula general V según la invención con
paraformaldehído y cloruro de dimetilamonio a temperaturas entre 50
y 150ºC.
Las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I según la invención se pueden aislar
tanto en forma de bases libres como en forma de sales después del
procedimiento utilizado para su preparación. La base libre del
compuesto correspondiente de fórmula general I se obtiene
normalmente mediante métodos habituales conocidos por los
especialistas una vez realizada la reacción de acuerdo con el
procedimiento según la invención arriba descrito y en caso dado
elaboración subsiguiente. La base libre del compuesto
correspondiente de fórmula general I así obtenida o formada in
situ sin aislamiento se puede transformar después en la sal
fisiológicamente compatible correspondiente, por ejemplo mediante
reacción con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico,
ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido
láctico, ácido cítrico, ácido glutámico o ácido aspártico.
La transformación del compuesto correspondiente
de fórmula general I también se puede llevar a cabo preferentemente
mezclando el compuesto de fórmula general I en forma de base libre,
disuelto en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo
2-butanona (metil etil cetona), con cloruro de
trimetilsililo (TMSCI).
Siempre que las
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilaminas
sustituidas de fórmula general I según la invención se obtengan
mediante el procedimiento de preparación según la invención en forma
de racematos u otras mezclas de sus diferentes enantiómeros y/o
diastereómeros, estas mezclas se puede separar y en caso dado aislar
mediante procedimientos habituales conocidos por los especialistas.
A modo de ejemplo se mencionan los procedimientos de separación
cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía de
líquidos bajo presión normal o elevada, preferentemente
procedimientos MPLC y HPLC, y también procedimientos de
cristalización fraccionada. En este contexto se pueden separar entre
sí principalmente enantiómeros individuales, por ejemplo de sales
diastereómeras formadas mediante HPLC en fase quiral o mediante
cristalización de ácidos quirales, por ejemplo ácido
(+)-tartárico, ácido (-)-tartárico o
ácido (+)-10-canforsulfónico.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de como mínimo una
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
sustituida de fórmula general I arriba indicada como inhibidor de la
monóxido de nitrógeno-sintasa para producir un
medicamento para el tratamiento de migrañas, shock séptico,
enfermedades neurodegenerativas como esclerosis múltiple, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad
de Huntington, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes,
meningitis, arterioesclerosis, cáncer o para la
cicatriza-
ción.
ción.
Los medicamentos correspondientes se pueden
presentar y administrar en forma líquida, semisólida o sólida, por
ejemplo en forma de soluciones inyectables, gotas, zumos, jarabes,
pulverizaciones, suspensiones, granulados, pastillas, sistemas
terapéuticos transdérmicos, cápsulas, emplastos, supositorios,
ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma
multiparticulada, por ejemplo en forma de aglomerados o
granulados.
Además de como mínimo una
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
sustituida de fórmula general I según la invención, normalmente los
medicamentos según la invención también contienen otras sustancias
auxiliares farmacéuticas fisiológicamente compatibles,
preferentemente seleccionadas de entre el grupo consistente en
materiales portadores, ingredientes de relleno, disolventes,
diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes,
agentes disgregantes, agentes de deslizamiento, lubricantes, aromas
y ligantes.
La elección de las sustancias auxiliares
fisiológicamente compatibles, y también de la cantidad a emplear de
las mismas, depende de si el medicamento se ha de administrar por
vía oral, subcutánea, parenteral, intravenosa, intraperitoneal,
intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por
ejemplo sobre infecciones en la piel, mucosas y ojos. Para la
administración oral resultan adecuadas preferentemente preparaciones
en forma de pastillas, grageas, cápsulas, granulados, aglomerados,
gotas, zumos y jarabes; para la administración parenteral, tópica y
por inhalación, soluciones, suspensiones, preparados secos
fácilmente reconstituibles y también pulverizaciones. Los compuestos
de fórmula general I según la invención en un depósito en forma
disuelta o en un emplasto, en caso dado añadiendo agentes que
favorezcan la penetración en la piel, son preparaciones de
administración percutánea adecuadas. Las formas de preparación
administrables por vía percutánea también pueden liberar de forma
retardada los compuestos de fórmula general I según la
invención.
La producción de los medicamentos tiene lugar
con ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos
habituales y conocidos por los especialistas, tal como se describen
por ejemplo en "Remington's Pharmaceutical Sciences", edit.
A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985),
especialmente parte 8, capítulos 76 a 93. La descripción literaria
correspondiente se incorpora aquí como referencia y por consiguiente
se considera parte de la manifestación.
La cantidad del compuesto correspondiente de
fórmula general I a administrar a los pacientes puede variar y
depende por ejemplo del peso o la edad del paciente, y también del
tipo de administración, la indicación y la gravedad de la afección.
Normalmente se administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, preferentemente
entre 1 y 500 mg/kg y en especial entre 2 y 250 mg por kg de peso
corporal del paciente de como mínimo un compuesto de fórmula general
I.
La invención se explica a continuación mediante
ejemplos. Estas explicaciones sólo son ejemplos y no limitan la idea
general de la invención.
(2,7-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-ilmetil)dimetilamina
A 0,83 g de formaldehído (formalina al 37%) y
1,30 ml de dimetilamina (al 40% en agua) en 1,41 ml de ácido acético
glacial se añadieron, a 0ºC y bajo atmósfera de nitrógeno, 1,50 g de
2,7-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridina,
la mezcla de reacción se calentó durante dos horas a 50ºC y se agitó
durante la noche a una temperatura de 20 a 25ºC. Para una mayor
purificación, la mezcla de reacción se alcalinizó con hidróxido
sódico al 10% y se extrajo con dietil éter. Las fases orgánicas se
juntaron y se secaron con sulfato sódico. Después de retirar el
disolvente por destilación se obtuvieron 1,70 g del producto bruto.
Tras una purificación mediante cromatografía en columna se
obtuvieron 177 mg del producto en forma de un aceite incoloro. 177
mg de la base de diluyeron con 1 ml de etil metil cetona y
precipitaron en forma de clorhidrato mediante la adición de 0,009 ml
de agua y 0,121 ml de clorotrimetilsilano y agitación subsiguiente a
lo largo de la noche. Se obtuvieron 170 mg de clorhidrato de
(2,7-dimetilimidazo[1,2-\alpha]piridin-3-ilmetil)dimetilamina
(lo que corresponde a un 6,5% de la cantidad teórica) en forma de un
sólido incoloro.
(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)(4-metilpiridin-2-il)amina
1ª
Etapa
A una solución de 10 g de
2-amino-4-metilpiridina
en 200 ml de etanol se añadieron 15,2 g de
2-cloroacetato de etilo, se agitó durante 8 horas a
reflujo y la solución de reacción se agitó a lo largo de la noche a
temperatura ambiente. Después de retirar el disolvente, el residuo
se absorbió con HCl acuoso al 10%, se lavó con diclorometano, se
ajustó a un pH básico con bicarbonato sódico y se extrajo con
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con agua y se
secaron con sulfato sódico. Después de retirar el disolvente y
realizar una purificación por cromatografía en columna se obtuvo el
producto con un rendimiento de un 35%.
2ª
Etapa
A una solución de 3,2 g de
2-amino-4-metilpiridina
en 57 ml de THF se añadieron gota a gota, bajo agitación a 0ºC, 37
ml de n-BuLi (1,6M en hexano). Después de calentar a
temperatura ambiente, se agitó durante una hora. La solución de
reacción se enfrió a -78ºC, se añadieron lentamente gota a gota 5,8
g de
2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-carboxilato
de etilo disueltos en 10 ml de THF y la mezcla se agitó durante una
hora. Después de añadir 60 ml de cloruro de amonio a temperatura
ambiente, se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas se
secaron con sulfato sódico y se retiró el disolvente. El producto se
purificó mediante ebullición y precipitación en hexano, obteniéndose
un rendimiento de un 68%.
3ª
Etapa
A una suspensión de 160 mg de hidruro de
litio-aluminio en 12 ml de tetrahidrofurano se
añadieron a temperatura ambiente 760 mg de
(4-metilpiridin-2-il)(2,7-dimetilimidazo[1,2-]piridin-3-carboxil)amida.
A continuación se calentó durante 2,5 horas a reflujo. Después de
añadir una disolución acuosa de KOH, la suspensión resultante se
calentó de nuevo durante 15 minutos a reflujo. Después de
filtración, destilación del disolvente y purificación por
cromatografía en columna se obtuvo el producto con un rendimiento de
un 25%.
El valor IC50 de los compuestos de los ejemplos
se determinó mediante un ensayo de citrulina. Este ensayo se llevó a
cabo de acuerdo con la descripción de D.S. Bredt y S.H. Snyder
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990), 87, 682-685).
Los resultados de los compuestos ejemplo en el ensayo de citrulina
se muestran en la Tabla 2.
| Ejemplo nº: | Inhibición de la monóxido de |
| nitrógeno-sintasa IC50 [\mum] | |
| 1 | 4,0 |
| 2 | 2,5 |
Claims (8)
1.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
sustituida de fórmula general I,
donde
- R^{1}
- representa OH, SH, NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, OCH_{3}, OCH_{2}Cl, OCH_{2}F, OCHF_{2}, OCF_{3}, C_{2}H_{5}, CHClCH_{3}, CH_{2}CH_{2}Cl, CHFCH_{3}, CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CHF_{2}, CH_{2}CF_{3}, OC_{2}H_{5}, COOH, CH_{2}OH, CHOHCH_{3} o CH_{2}CH_{2}OH;
- R^{2}
- representa H o CH_{3};
- R^{3}
- representa H;
- R^{4}
- representa H; un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, metil-etilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH y OH; un grupo seleccionado de entre el consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi y etoxi; o un grupo correspondiente a la fórmula II
- \quad
- donde
- n
- representa un número entre 0 y 6;
- m
- representa un número entre 0 y 6;
- \quad
- 1 \leq m + n \leq 6;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{7};
- R
- representa, independientemente entre sí, H, F, Br, I, Cl, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3};
- R^{5}
- representa H; un grupo seleccionado entre el grupo consistente en metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo y hexilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH y OH; o un grupo seleccionado de entre el consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi y etoxi;
- R^{6}
- representa H; un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, metiletilo, 1,1-dimetiletilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 1-etilpropilo, butilo, i-butilo, n-butilo, terc-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, pentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo y hexilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH y OH; un grupo seleccionado de entre el consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, CF_{3}, metoxi y etoxi; o un grupo de fórmula IIa
o los grupos R^{5} y R^{6}
forman conjuntamente un anillo y son
CH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}CH_{2}NR^{11}CH_{2}CH_{2} o
(CH_{2})_{3-6};
- R^{7}
- representa H; un grupo seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo y hexilo; un grupo seleccionado de entre el consistente en ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, 2-metilciclobutilo, 3-metilciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo; un grupo acilo C(O)R^{8} o un grupo sulfonilo S(O_{2})R^{9},
- R^{8}
- representa H; un grupo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo; o un grupo arilo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo;
- R^{9}
- representa H; un gruo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo; o un grupo arilo seleccionado de entre el consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo;
- R^{11}
- representa H; un grupo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo o un grupo cicloalquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo; un grupo arilo seleccionado de entre el consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo o un grupo heteroarilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo y fenotiazinilo; un grupo arilo unido a través un alquileno(C_{1-3}) seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo o un grupo heteroarilo no sustituido unido a través de alquileno(C_{1-3}) seleccionado de entre el grupo consistente en pirrolilo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indolilo, indazolilo, purinilo, pirimidinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenazinilo y fenotiazinilo, acilo C(O)R^{12} o sulfonilo S(O_{2})R^{13},
- R^{12}
- representa H; un grupo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo; o un grupo arilo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo;
- R^{13}
- representa H; un grupo alquilo no sustituido seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo; o un grupo arilo seleccionado de entre el grupo consistente en fenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 2,3-dihidroxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo y 1-naftilo;
- R^{14}
- representa H, F, Br, I, Cl, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3};
dado el caso en forma de sus racematos, sus
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereómeros,
o en forma de mezclas de estereoisómeros, en particular de
enantiómeros o diastereómeros, en cualquier proporción de
mezcla;
en la forma representada o en forma de sus
ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, en particular sales
fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos;
con la condición de que queden excluidos de la
protección los siguientes compuestos:
2.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según la reivindicación 1, caracterizada porque R^{4}
representa
un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en metilo, etilo, metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo, en
cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple con
un sustituyente seleccionado de entre el grupo consistente en F, Cl,
Br, I, NH_{2}, SH y OH; un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo,
cicloheptenilo y ciclooctenilo, en cada caso no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple con un sustituyente
seleccionado de entre el grupo consistente en metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, CF_{3},
metoxi y etoxi; o un grupo que se corresponde con la fórmula II
- \quad
- donde
- n
- representa un número entre 0 y 6;
- m
- representa un número entre 0 y 6;
- \quad
- 1 \leq m + n \leq 6;
- X
- representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{7};
- R
- representan, independientemente entre sí, H, F, Br, I, Cl, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, OCH_{3}, OC_{2}H_{5}, OCF_{3}.
3.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R^{1}
representa C_{2}H_{5}, CH_{3} o CF_{3}, preferentemente
CH_{3}.
4.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque
R^{5} representa:
H; un grupo seleccionado de entre el grupo
consistente en metilo, etilo, metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
2-metilpropilo, 1-metilpropilo,
1-etilpropilo, butilo, i-butilo,
n-butilo, terc-butilo,
1-metilbutilo, 2-metilbutilo,
3-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
pentilo, 2-metilpentilo,
3-metilpentilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo y
hexilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o
múltiple con un sustituyente seleccionado de entre el grupo
consistente en F, Cl, Br, I, NH_{2}, SH y OH.
5.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque
R^{2} representa H.
6.
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según la reivindicación 1:
(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)dimetilamina
(2,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetil)(4-metilpiridin-2-il)amina.
7. Medicamento que contiene como mínimo una
C-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilamina
según una de las reivindicaciones 1 a 6 y en caso dado también otras
sustancias auxiliares.
8. Utilización de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6 para producir un medicamento para el
tratamiento de migrañas, shock séptico, enfermedades
neurodegenerativas, preferentemente esclerosis múltiple, enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Huntington,
dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis,
arterioesclerosis, cáncer o para la cicatrización.
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