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ES2258102T3 - Promotores de apoptosis de n-acilsulfonamida. - Google Patents

Promotores de apoptosis de n-acilsulfonamida.

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Publication number
ES2258102T3
ES2258102T3 ES01971244T ES01971244T ES2258102T3 ES 2258102 T3 ES2258102 T3 ES 2258102T3 ES 01971244 T ES01971244 T ES 01971244T ES 01971244 T ES01971244 T ES 01971244T ES 2258102 T3 ES2258102 T3 ES 2258102T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
group
heterocycle
amino
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01971244T
Other languages
English (en)
Inventor
William Mcclellan
Thorsten Oost
Milan Bruncko
Xilu Wang
David J. Augeri
Steven A. Baumeister
Daniel A. Dickman
Hong Ding
Jurgen Dinges
Stephen W. Fesik
Philip J. Hajduk
Aaron R. Kunzer
David G. Nettesheim
Andrew M. Petros
Saul H. Rosenberg
Wang Shen
Sheela A. Thomas
Michael D. Wendt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/935,581 external-priority patent/US20020055631A1/en
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Application granted granted Critical
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo y un anillo carbocíclico aromático de cinco o seis miembros donde de uno a tres átomos de carbono se reemplazan con un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde A está sustituido a través de átomos de carbono del anillo; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, haloalquilo, nitro y -NR5R6; R2 y R3 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilsulfanilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, arilsulfanilo, arilsulfanilalcoxi, carboniloxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)oxi, hidroxi, nitro y -NR5R6. R4 se selecciona entre el grupo constituido por arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, halo, heterociclo y (heterociclo)alcoxi; R5 yR6 se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilsulfanilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)sulfanilalquilo, hidroaralquilo, un grupo protector de nitrógeno y -N=CR7R8.

Description

Promotores de apoptosis de N-acilsulfonamida.
Campo técnico
La presente invención se refiere a N-acilsulfonamidas que son útiles para promover la apoptosis, a procedimientos para fabricar los compuestos, a composiciones que contienen los compuestos, y a procedimientos de tratamiento que usan los compuestos.
Antecedentes de la invención
La apoptosis es un modo de muerte celular en el que la célula se suicida, bien para asegurar el correcto desarrollo del organismo, o bien para destruir células que representan una amenaza para la integridad del organismo. Morfológicamente, la apoptosis se caracteriza por la zeiosis de la membrana, el encogimiento del citoplasma y el núcleo, y la fragmentación en partículas que se tragan los fagocitos. Aunque la apoptosis juega un papel crítico en el desarrollo normal, se piensa que su debilitamiento es un factor significativo en la etiología de enfermedades tales como el cáncer, trastornos autoinmunes, enfermedades inflamatorias, e infecciones víricas. A la inversa, un aumento en la apoptosis se ha vinculado con el SIDA y enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, apoplejía, y la enfermedad de Alzheimer.
BCL-X1 es una proteína que, en células sanas, se expresa en las membranas externas de la mitocondria, del retículo endoplásmico, y de la envuelta nuclear. Su función es unirse a complejos específicos proteína/proteasa e impedir la apoptosis de la célula. En caso de daños internos en la célula, se liberan los complejos proteína/proteasa, y provocan el comienzo del proceso de apoptosis. Una sobreexpresión de BCL-X1, a menudo presente en células cancerosas y otras células enfermas, provoca el bloqueo de las señales apoptóticas y permite la proliferación de las células (Cancer 1999, 85, 164-170; y las referencias citadas en ese documento). Se cree que mediante el bloqueo de BCL-X1, se puede inducir la apoptosis en las células enfermas, y se puede proporcionar una terapia eficaz para el cáncer y otras enfermedades causadas por el debilitamiento del proceso apoptótico. En base a estos descubrimientos y en la ausencia de Inhibidores de BCL-X en las actuales terapias contra el Cáncer, Hay una necesidad continua de compuestos que puedan desencadenar la apoptosis a través de la inhibición de la familia de proteínas BCL.
Sumario de la invención
En su realización inicial, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, donde
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo y un anillo carbocíclico aromático de cinco o seis miembros donde de uno a tres átomos de carbono se reemplazan con un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde A está sustituido a través de átomos de carbono del anillo;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, haloalquilo, nitro y -NR^{5}R^{6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilsulfanilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, arilsulfanilo, arilsulfanilalcoxi, carboniloxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)oxi, hidroxi, nitro y -NR^{5}R^{6}.
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, halo, heterociclo y (heterociclo)alcoxi;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilsulfanilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)sulfanilalquilo, hidroaralquilo, un grupo protector de nitrógeno y -N=CR^{7}R^{8}; o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo constituido por imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tiomorfolinilo, y dióxido de tiomorfolinilo;
y
R^{7} y R^{8} son alquilo, o
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo arilo; y
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo y halo.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; y R^{1}-R^{8} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; y R^{1}, R^{2}, R^{4-8} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por arilsulfanilalcoxi, cicloalquilalcoxi y cicloalquiloxi; y R^{1}, R^{4} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; y R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heterociclosulfanilalquilo y -N=CR^{7}R^{8}; y el otro es hidrógeno; y R^{1}, R^{4}, R^{7}, R^{8} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es (cicloalquil)alquilo y el otro es arilsulfanilalquilo; y R^{1}, R^{4} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es cicloalquilo y el otro es hidrógeno; y R^{1}, R^{4} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es (cicloalquil)alquilo y el otro es hidrógeno; y R^{1}, R^{4} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es arilsulfanilalquilo y el otro es hidrógeno; y R^{1}, R^{4} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es arilalquilsulfanilo y el otro es hidrógeno; R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por arilalquenilo, arilalcoxi, cicloalquenilo, cicloalquilo y (heterociclo)alcoxi; y R^{1} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es arilsulfanilalquilo y el otro es hidrógeno; R^{4} es arilo; y R^{1} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es arilsulfanilalquilo y el otro es hidrógeno; R^{4} es arilo donde dicho arilo está sin sustituir o tiene un sustituyente; y R^{1} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es arilsulfanilalquilo y el otro es hidrógeno; R^{4} es arilo donde dicho arilo tiene dos sustituyentes; y R^{1} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es arilsulfanilalquilo y el otro es hidrógeno; R^{4} es heterociclo; y R^{1} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es arilsulfanilalquilo y el otro es hidrógeno; R^{4} es heterociclo donde dicho heterociclo está sin sustituir o tiene un sustituyente; y R^{1} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) en la que A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridinilo y furilo; R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, arilo y heterociclo; R^{2} es -NR^{5}R^{6}; uno de R^{5} y R^{6} es arilsulfanilalquilo y el otro es hidrógeno; R^{4} es heterociclo donde dicho heterociclo tiene dos o tres sustituyentes; y R^{1} y R^{15} son como se han definido anteriormente.
En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo terapéuticamente aceptable.
En otra realización, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal terapéuticamente aceptable del mismo para fabricar un medicamento para potenciar la apoptosis en un mamífero en necesidad reconocida de dicho tratamiento mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable.
Los compuestos N-(4-clorobenzoil)-2,5-dimetilbencenosulfonamida, N-(4-fluorobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-clorobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(3,5-dibromobenzoil)-3-aminobencenosulfonamida, N-(3,5-dibromobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-clorobenzoil)-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida, N-(4-fluorobenzoil)-2-fluoro-5-metilbencenosulfonamida, N-(2-clorobenzoil)-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida, N-(3-fluorobenzoil)-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida, N-(2-clorobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida y N-(4-clorobenzoil)-3,4-dimetilbencenosulfonamida, N-(4-bromobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida y N-(4-clorobenzoil)-3-amimbencenosulfonamida se excluyen de los compuestos reivindicados.
Los compuestos N-(4-clorobenzoil)-3,4-dimetilbencenosulfonamida y N-(4-clorobenzoil)-2,5-dimetilbencenosulfonamida se excluyen de la composición y uso reivindicados.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención comprenden N-benzoilarilsulfonamidas sustituidas que son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por apoptosis.
Como se usa en la presente memoria descriptiva los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alcanoílo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo. Los grupos alcanoílo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi y -NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente.
El término "alcanoilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alcanoílo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alquenilo", como se usa en este documento, representa un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "alcoxialcanoílo", como se usa en este documento, representa un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alcanoílo.
El término "alcoxialcoxi", como se usa en este documento, representa un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de otro grupo alcoxi.
El término "alcoxialcoxialquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alcoxialcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alcoxialcoxicarbonilo", como se usa en este documento, representa un grupo alcoxialcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxialquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alcoxicarbonilo", como se usa en este documento, representa un grupo alcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alcoxicarbonilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alcoxicarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alquilo", como se usa en este documento, representa un grupo de uno a doce átomos de carbono derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada.
El término "alquilamino", como se usa en este documento, representa -N(R^{14})_{2}, donde R^{14} es alquilo.
El término "alquilaminoalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilamino unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alquilaminocarbonilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilamino unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilaminocarbonilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilaminocarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alquilideno", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un doble enlace carbono-carbono.
El término "alquilsulfanilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "alquilsulfanilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilsulfanilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alquilsulfonilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "alquilsulfonilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilsulfonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "alquinilo", como se usa en este documento, representa un grupo de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
El término "amino", como se usa en este documento, representa -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcanoílo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcanoílo, haloalquilo, (heterociclo)alquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, un grupo protector de nitrógeno, -C(NH)NH_{2}, y -C(O)NR^{5}R^{6}, donde R^{5} y R^{6} son como se han definido anteriormente; donde el arilo; la parte arilo del arilalquilo; el cicloalquilo, la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo y el cicloalquilcarbonilo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo y el heterociclocarbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro.
El término "aminoalcanoílo", como se usa en este documento, representa un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo alcanoílo.
El término "aminoalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "aminocarbonilo", como se usa en este documento, representa un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "aminocarbonilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo aminocarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "aminosulfonilo", como se usa en este documento, representa un grupo amino unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilo", como se usa en este documento, representa un grupo fenilo o un sistema de anillos condensados, bicíclicos o tricíclicos donde uno o más de los anillos condensados es un grupo fenilo. Los sistemas de anillos bicíclicos se ejemplifican por un grupo fenilo condensado con un grupo cicloalquilo como se ha definido en este documento, un grupo cicloalquenilo como se ha definido en este documento, u otro grupo fenilo. Los sistemas de anillos condensados tricíclicos se ejemplifican por un sistema de anillos condensados bicíclicos condensado con un grupo cicloalquilo como se ha definido en este documento, un grupo cicloalquenilo como se ha definido en este documento, u otro grupo fenilo. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero sin limitación, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo que tienen un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo aromático pueden unirse a través de la parte saturadas o insaturada del grupo. Los grupos arilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialcanoílo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, ariloxi, arilsulfanilo, carboniloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heterociclocarbonilalquenilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, oxo y -C(NH)NH_{2}, donde el arilo; la parte arilo del ariloxi y el arilsulfanilo; el heterociclo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, el heterociclocarbonilalquenilo y el heterociclocarbonilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxialcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, oxo y -C(NH)NH_{2}. Además, el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, el heterociclocarbonilalquenilo y el heterociclocarbonilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con un grupo arilo más, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, ciano, halo, hidroxi y nitro.
El término "arilalquenilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquenilo.
El término "arilalcoxi", como se usa en este documento, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi.
El término "arilalcoxialcanoílo", como se usa en este documento, representa un grupo arilalcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alcanoílo.
El término "arilalcoxicarbonilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilalcoxi unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "arilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo sustituido con al menos un grupo arilo. La parte alquilo del arilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos amino.
El término "arilalquilsulfanilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilalquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "arilalquilsulfanilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilalquilsulfanilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "arilalquilsulfonilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilcarbonilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "ariloxi", como se usa en este documento, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "ariloxialcoxi", como se usa en este documento, representa un grupo ariloxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi.
El término "ariloxialquilo", como se usa en este documento, representa un grupo ariloxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "arilsulfanilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "arilsulfanilalcoxi", como se usa en este documento, representa un grupo arilsulfanilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi.
El término "arilsulfanilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilsulfanilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del arilsulfanilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, aminocarbonilo, arilalcoxi, azido, carboxi, cicloalquilo, halo, heterociclo, (heterociclo)alcoxi, (heterociclo)carbonilo e hidroxi.
El término "arilsulfinilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfinilo.
El término "arilsulfinilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilsulfinilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del arilsulfinilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos amino.
El término "arilsulfonilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilo unido al resto molecular parental a través de un grupo sulfonilo.
El término "arilsulfonilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo arilsulfonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo. La parte alquilo del arilsulfonilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos amino.
El término "azido", como se usa en este documento, representa -N_{3}.
El término "carbonilo", como se usa en este documento, representa -C(O)-.
El término "carboniloxi", como se usa en este documento, representa un grupo alcanoílo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "carboxi", como se usa en este documento, representa -CO_{2}H.
El término " carboxialquilo", como se usa en este documento, representa un grupo carboxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "ciano", como se usa en este documento, representa -CN.
El término "cianoalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo ciano unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquenilo", como se usa en este documento, representa un sistema de anillos no aromáticos que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos doble enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres doble enlaces, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro doble enlaces. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo, octahidronaftalenilo, norbornilenilo y similares. Los grupos cicloalquenilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfanilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi, donde la parte arilo del arilalcoxi, del ariloxi y del arilsulfanilo pueden estar además opcionalmente sustituidas con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi.
El término "cicloalquenilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo cicloalquenilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en este documento, representa un sistema de anillos saturados que tiene de tres a doce átomos de carbono y de uno a tres anillos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, biciclo(3,1,1)heptilo, adamantilo y similares. Los grupos cicloalquilo de esta invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfanilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi, donde la parte arilo del arilalcoxi, del ariloxi y del arilsulfanilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi.
El término "cicloalquilalcoxi", como se usa en este documento, representa un grupo cicloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi.
El término "(cicloalquil)alquilo", como se usa en este documento, representa un grupo cicloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "cicloalquilcarbonilo", como se usa en este documento, representa un grupo cicloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "cicloalquiloxi", como se usa en este documento, representa un grupo cicloalquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "formilo", como se usa en este documento, representa -CHO.
El término "formilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo formilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "halo", como se usa en este documento, representa F, Cl, Br o I.
El término "haloalcanoílo", como se usa en este documento, representa un grupo haloalquilo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "haloalcoxi", como se usa en este documento, representa un grupo haloalquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "haloalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo alquilo sustituido con uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno.
El término "heteroalquenileno", como se usa en este documento, representa un grupo divalente de tres a ocho átomos derivado de una cadena lineal o ramificada que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde los átomos restantes son carbono. Los grupos heteroalquenileno de la presente invención pueden unirse al resto molecular parental a través de los átomos de carbono o de los heteroátomos de la cadena.
El término "heteroalquileno", como se usa en este documento, representa un grupo divalente de dos a ocho átomos derivado de una cadena lineal o ramificada, saturada, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde los átomos restantes son carbono. Los grupos heteroalquileno de la presente invención pueden unirse al resto molecular parental a través de los átomos de carbono o de los heteroátomos de la cadena.
El término "heterociclo", como se usa en este documento, representa un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, donde uno o más anillos es un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los sistemas de anillos monocíclicos se ejemplifican por cualquiera anillo de 3 ó 4 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 ó 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos donde los heteroátomos se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. Los anillos de 3 y 4 miembros no tienen dobles enlaces, el anillo de 5 miembros tiene 0-2 doble enlaces y los anillos de 6 y 7 miembros tienen 0-3 doble enlaces.
Los ejemplos representativos de sistemas de anillos monocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidina, azepina, aziridina, diazepina, 1,3-dioxolano, dioxano, ditiano, furano, imidazol, imidazolina, imidazolidina, isotiazol, isotiazolina, isotiazolidina, isoxazol, isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxadiazol, oxadiazolina, oxadiazolidina, oxazol, oxazolina, oxazolidina, piperazina, piperidina, pirano, pirazina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, piridina, pirimidina, piridazina, pirrol, pirrolina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tetrazina, tetrazol, tiadiazol, tiadiazolina, tiadiazolidina, tiazol, tiazolina, tiazolidina, tiofeno, tiomorfolina, tiomorfolina sulfona, tiopirano, triazina, triazol, tritiano y similares. Los sistemas de anillos bicíclicos se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillos monocíclicos anteriores condensado con un grupo arilo como se ha definido en este documento, un grupo cicloalquilo como se ha definido en este documento, un grupo cicloalquenilo, como se ha definido en este documento, u otro sistema de anillos heterocíclicos monocíclicos. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos bicíclicos incluyen pero sin limitación, bencimidazol, benzotiazol, benzotiofeno, benzoxazol, benzofurano, benzopirano, benzotiopirano, benzodioxina, 1,3-benzodioxol, cinnolina, indazol, indol, indolina, indolizina, naftiridina, isobenzofurano, isobenzotiofeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, ftalazina, piranopiridina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, quinazolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, tiopiranopiridina y similares. Los sistemas de anillos tricíclicos se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillos bicíclicos anteriores condensado con un grupo arilo como se ha definido en este documento, un grupo cicloalquilo como se ha definido en este documento, un grupo cicloalquenilo como se ha definido en este documento, u otro sistema de anillos heterocíclicos monocíclicos. Los ejemplos representativos de sistemas de anillos tricíclicos incluyen, pero sin limitación, acridina, carbazol, carbolina, dibenzofurano, dibenzotiofeno, naftofurano, naftotiofeno, oxantreno, fenazina, fenoxatina, fenoxazina, fenotiazina, tiantreno, tioxanteno, xanteno y similares. Los grupos heterocíclicos pueden unirse al resto molecular parental a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno del grupo.
Los grupos heterociclilo de la presente invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcanoilalquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi-carbonilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquinilo, amino, aminoalcanoílo, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalcoxialcanoílo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariloxi, arilsulfanilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilo, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, formilo, formilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquilideno, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, oxo, espirociclo, espiroheterociclo y -C(NH)NH_{2}; donde el arilo; la parte arilo del arilalquilsulfonilo, el arilcarbonilo, el ariloxi, el arilalcoxialcanoílo, el arilalcoxicarbonilo, el arilalquilo, el arilsulfanilo, el arilsulfanilalquilo y el arilsulfonilo; el heterociclo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, el (heterociclo)alquilideno, el heterociclocarbonilo y el heterociclocarbonilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcoxi, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, halo, haloacoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo y nitro.
El término "(heterociclo)alcoxi", como se usa en este documento, representa un grupo heterociclo unido al resto molecular parental a través de un grupo alcoxi.
El término "(heterociclo)alquilo", como se usa en este documento, representa un grupo heterociclo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "(heterociclo)alquilideno", como se usa en este documento, representa un grupo heterociclo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilideno.
El término "heterociclocarbonilo", como se usa en este documento, representa un grupo heterociclo unido al resto molecular parental a través de un grupo carbonilo.
El término "heterociclocarbonilalquenilo", como se usa en este documento, representa un grupo heterociclocarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquenilo.
El término "heterociclocarbonilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo heterociclocarbonilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "(heterociclo)oxi", como se usa en este documento, representa un grupo heterociclo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "(heterociclo)sulfanilo", como se usa en este documento, representa un grupo heterociclo unido al resto molecular parental a través de un átomo de azufre.
El término "(heterociclo)sulfanilalquilo", como se usa en este documento, representa un grupo heterociclosulfanilo unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "hidroxi", como se usa en este documento, representa -OH.
El término "hidroxialquilo", como se usa en este documento, representa un grupo hidroxi unido al resto molecular parental a través de un grupo alquilo.
El término "nitro", como se usa en este documento, representa -NO_{2}.
La expresión "grupo protector de nitrógeno", como se usa en este documento, representa grupos deseados para proteger un grupo amino frente a reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos. Los grupos protectores de N comunes comprende grupos acilo tales como acetilo, benzoílo, 2-bromoacetilo, 4-bromobenzoílo, terc-butilacetilo, carboxaldehído, 2-cloroacetilo, 4-clorobenzoílo, \alpha-clorobutirilo, 4-nitrobenzoílo, o-nitrofenoxiacetilo, ftalilo, pivaloílo, propionilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo; grupos sulfonilo tales como bencenosulfonilo y p-toluenosulfonilo; grupos formadores de carbamato tales como benciloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), terc-butiloxicarbonilo (Boc), p-clorobenciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo y similares.
El término "oxo", como se usa en este documento, representa (=O).
El término "espirociclo", como se usa en este documento, representa un dirradical alquilo de dos a ocho átomos, cada extremo de los cuales unido al mismo átomo de carbono del resto molecular parental.
El término "espiroheterociclo", como se usa en este documento, representa un dirradical heteroalquileno, cada extremo de los cuales unido al mismo átomo de carbono del resto molecular parental. Los ejemplos de espiroheterociclos incluyen dioxolanilo, tetrahidro-furanilo, pirrolidinilo y similares.
El término "sulfinilo", como se usa en este documento, representa -S(O)-.
El término "sulfonilo", como se usa en este documento, representa -SO_{2}-.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en este documento, representa aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin inducir toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la presente invención o de forma separada haciendo reaccionar un grupo de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácidos representativas incluyen sales acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, hemisulfato, heptonato, hexanoato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos representativas incluyen calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y similares, así como cationes de amónicos no tóxicos, amónicos cuaternarios y amina, incluyendo pero sin limitación, amonio, dimetilamina, etilamina, metilamina, tetraetilamonio, tetrametilamonio, trietilamina, trimetilamina y
similares.
Las sales de adición de bases pueden prepararse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilenodiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Los presentes compuestos también pueden existir en forma de profármacos terapéuticamente aceptables. La expresión "profármaco terapéuticamente aceptable" se refiere a aquellos profármacos o zwitteriones que son adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin inducir toxicidad, irritación y respuesta alérgica, en proporción con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso deseado. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo en los compuestos parentales de fórmula (I) por ejemplo, por hidrólisis en sangre.
Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente invención. Estos centros se designan por los símbolos "R" o "S", dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debería entenderse que la invención incluye todas las formas estereoquímicas isoméricas, o mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de inducir apoptosis. Los estereoisómeros individuales de los compuestos pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricas seguido de separación tal como conversión en una mezcla de diastereómeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles en el mercado o pueden fabricarse y resolverse por técnicas conocidas en la técnica.
De acuerdo con los métodos de tratamiento, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para la prevención de metástasis de los tumores descritos anteriormente tanto cuando se usan solos o en combinación con radioterapia y/o otros tratamientos quimioterapéuticos administrados convencionalmente a pacientes para el tratamiento del cáncer. Cuando se usan los compuestos de la presente invención para quimioterapia, el nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de factores tales como el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto particular usado, la composición especifica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración; la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto empleado; la duración del tratamiento; y fármacos usados en combinación con o simultáneamente con el compuesto usado. Por ejemplo, cuando se usan en el tratamiento de tumores sólidos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse con agentes quimioterapéuticos tales como interferón alfa, COMP (ciclofosfamida, vincristina, metotrexato y predmisona), etopósido, mBACOD (metotrexato, bleomicina, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina y dexametasona), PRO-MACE/MOPP (predmisona, metotrexato (con rescate con leucovorina), doxorrubicina, ciclofosfamida, taxol, etopósido/mecloretamina, vincristina, prednisona y procarbazina), vincristina, vinblastina, angioinhibinas, TNP-470, polisulfato de pentosán, factor 4 de plaquetas, agioestatina, LM-609, SU-101, CM-101. Techgalan, talidomida, SP-PG, y similares. Por ejemplo, un tumor puede tratarse convencionalmente con cirugía, radiación o quimioterapia y un compuesto de la presente invención administrado posteriormente para extender el estado latente de micrometastasas y para estabilizar e inhibir el crecimiento de cualquier tumor primario residual.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral u osmótica (pulverizadores nasales) rectal, vaginal o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes diluyentes, vehículos o combinaciones de los mismos. El término "parenteral" incluye infusión así como inyección subcutánea intravenosa intramuscular e intraesternal.
Las suspensiones acuosas u oleosas administradas por vía parenteral de los compuestos de la presente invención pueden formularse con agentes de dispersión, humectantes o de suspensión. La preparación inyectable también puede ser una solución o suspensión inyectable en un diluyente o disolvente. Entre los diluyentes o disolventes aceptables están agua, solución salina, solución de Ringer, tampones, ácidos, o bases diluidos, soluciones de aminoácidos diluidas, monoglicéridos, diglicéridos, ácidos grasos tales como ácido oleico y aceites fijos tales como monoglicéridos o diglicéridos.
El efecto quimioterapéutico de los compuestos administrados por vía parenteral puede prolongarse ralentizando su absorción. Una manera de ralentizar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden suspensiones de formas cristalinas amorfas u otras insolubles en agua del compuesto. La velocidad de absorción del compuesto depende de su velocidad de disolución que, a su vez, depende de su estado físico. Otra manera de ralentizar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden el compuesto en forma de una solución o suspensión oleosa. Otra manera más de ralentizar la absorción de un compuesto particular es administrar formas de depósito inyectables que comprenden matrices de microcápsulas del compuesto atrapadas en el interior de liposomas, microemulsiones o polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida, poliortoésteres o poli anhídridos. Dependiendo de la proporción de fármaco a polímero y de la composición del polímero, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco.
Los parches transdérmicos también proporcionan el suministro controlado de los compuestos. La velocidad de absorción puede ralentizarse usando membranas que controlan la velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. A la inversa, pueden usarse potenciadores de la absorción pueden para aumentar la absorción.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede comprender opcionalmente diluyentes tales como sacarosa, lactosa, almidón, talco, ácido salicílico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, poliamida en polvo, lubricantes para comprimidos y adyuvantes para comprimidos tales como estearato de magnesio o celulosa microcristalina. Las cápsulas comprimidos y píldoras pueden comprender también agentes tamponantes; y los comprimidos y píldoras pueden prepararse con recubrimientos entéricos u otros recubrimientos de control de la liberación. Los polvos y pulverizadores también pueden contener excipientes tales como talco, ácido salicílico, hidróxido de aluminio, silicato cálcico, poliamida en polvo o mezclas de los mismos. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos o sustitutos de los mismos.
Las formas de dosificación liquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que comprenden diluyentes inerte tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las formas de dosificación tópica incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizadores, inhaladores y parches transdérmicos. El compuesto se mezcla en condiciones estériles con un vehículo y cualquier conservante o tampón necesario. Estas formas de dosificación también pueden incluir excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidones, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido salicílico, tal como talco y óxido de zinc o mezclas de los mismos. Los supositorios para administración rectal o vaginal pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con un excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao o polietilenglicol, siendo cada uno sólido a la temperatura habitual aunque líquido en el recto o la vagina. Las formulaciones oftálmicas que comprenden gotas para los ojos, pomadas para los ojos, polvos y soluciones también se contemplan como dentro del alcance de la presente invención.
La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrada a un huésped en dosis únicas o divididas puede estar en cantidades de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal o preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis única pueden contener estas cantidades o submúltiplos de las mismas para preparar la dosis diaria.
Determinación de la Actividad Biológica
Se llevaron a cabo ensayos de la inhibición de BCL-X1 en Placas de microtitulación de 96 pocillos. Los compuestos de la presente invención se diluyeron en DMSO (Dimetilsulfóxido) a concentraciones entre 100 \muM y 1 pM y se introdujeron en cada celdilla de la Placa. Se agitó durante 2 minutos una mezcla que totalizaba 125 \mul por pocillo de tampón de ensayo (20 mM de tampón fosfato (pH 7,4), 1 mM de EDTA 0,05% PEG-8000), 50 nM de proteína BCL-X1 (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Science 1997, 275, 983-986), 5 nM de péptido BAD etiquetado con Fluoresceína (comprado a Synpep, CA), y la solución DMSO del compuesto de la presente invención y se colocó en un Analista LJL (LJL Bio Systems, CA). Se usaron un control negativo (DMSO, 5 nM de Péptido BAD, tampón de ensayo) y un control positivo (DMSO, 5 nM de péptido BAD, 50 nM de BCL-X1, tampón de ensayo), para determinar el intervalo del ensayo. Se midió la polarización a temperatura ambiente usando una lámpara continua de fluoresceína (excitación 485 mM, emisión 530 mM). El porcentaje de inhibición se determinó mediante (1-((valor mP del pocillo negativo control)/intervalo)) x 100%. Los valores IC_{50} se calcularon usando Microsoft Excel. Los compuestos de la presente invención tienen valores IC_{50} entre 0,011 y 10 \muM y son, por lo tanto útiles para inhibir a BCL-X1 y para tratar enfermedades mediadas por apoptosis. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen valores IC_{50} entre 0,011 y 0,5 \muM, y los compuestos más preferidos tienen valores IC_{50} entre 0,011 y 0,10 \muM.
Se llevaron a cabo ensayos de la inhibición de BCL-2 en placas de microtitulación de 96 pocillos. Los compuestos de la presente invención se diluyeron en DMSO a concentraciones entre 100 \muM y 1 pM y se introdujeron en cada uno de los pocillos de la placa. Se agitó durante 2 minutos una mezcla que totalizaba 125 \mul por pocillo de tampón de ensayo (20 mM de tampón fosfato (pH 7,4), 1 mM EDTA, 0,5% PF-68), 30 nM de proteína BCL-2 (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en PNAS 2001, 98, 3012-3017), 5 nM de péptido BAX marcado con fluoresceína (de preparación casera), y la solución DMSO del compuesto de la presente invención y se colocó en un Analista LJL (LJL Bio Systems, CA). Se usaron un control negativo (DMSO, 5 nM de Péptido BAX, tampón de ensayo) y un control positivo (DMSO, 5 nM de péptido BAX, 30 nM de BCL-2, tampón de ensayo), para determinar el intervalo del ensayo. Se midió la polarización a temperatura ambiente usando una lámpara continua de fluoresceína (excitación 485 mM, emisión 530 mM). El porcentaje de inhibición se determinó mediante (1-((valor mP del pocillo negativo control)/intervalo)) x 100%. Los valores IC_{50} se calcularon usando Microsoft Excel. Los compuestos de la presente invención tienen valores IC_{50} entre 0,017 y 10 \muM y son, por lo tanto útiles para inhibir a BCL-2 y para tratar enfermedades mediadas por apoptosis. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen valores IC_{50} entre 0,017 y 0,5 \muM, y los compuestos más preferidos tienen valores IC_{50} entre 0,017 y 0,20 \muM.
En base a la similitud estructural y funcional de las proteínas BLC antiapoptóticas, es razonable esperar que además de inducir apoptosis mediante la inhibición de BCL-X1 y BCL-2, la presente invención pueda inducir apoptosis a través de su acción sobre otras proteínas antiapoptóticas de la familia de proteínas Bel, tales como BCL-w, BCL-b, MCL-1 y/o A1/Bfl-1.
Procedimientos Sintéticos
Las abreviaturas que se han usado en las descripciones de los esquemas y ejemplos que se muestran a continuación son: OAc para acetato; CyMAP-1 para 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo; dba para dibencilidenoacetona; dppf para difenilfosfinoferroceno; DMF para N,N-dimetilformamida; DME para 1,2-dimetoxietano; THF para tetrahidrofurano; MTBE para metil terc-butil éter; NMP para N-metilpirroldinona; TFP para tris-2-furilfosfina; EDCl para clorhidrato de 1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)-carbodiimida; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; DCC durante 1,3-diciclohexilcarbodiimida; CDI para 1,1'-carbonildiimidazol; DMSO para dimetilsulfóxido; TFA para ácido trifluoroacético; NaH-MDS para hexametildisilazida sódica; LAH para hidruro de litio y aluminio; p-TsOH para ácido p-toluenosulfónico; DIBAL-H para hidruro de diisobutilaluminio; Fmoc para carbamato de 9-fluorenilmetilo; Asp(OtBu)-OH para ácido aspártico (4-terc-butil éster); Lys(BOC)-OH para N_{\varepsilon}-terc-butioxicarbonil lisina; HOBT durante 1-hidroxibenzotriazol; BOC para terc-butoxicarbonilo; DEAD para dietilazodicarboxilato; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; BINAP durante 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo; Boc-Ser-OMe para éster metílico de N-terc-butoxicarbonilserina; DMA para N,N-dimetilacetamida; y HMPA para hexametilfosforamida.
Los compuestos y procedimientos de la presente invención se entenderán mejor mediante los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los procedimientos mediante los que pueden prepararse los compuestos de la invención. Los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente a menos que se indique otra cosa a continuación. Será obvio para un especialista en la técnica que los compuestos definidos anteriormente pueden sintetizarse por sustitución de los reactivos y agentes apropiados en las síntesis que se muestran a continuación. También será obvio que las etapas de protección y desprotección, así como el orden de las propias etapas, pueden realizarse en un orden variable para completar de manera satisfactoria la síntesis de los compuestos de la presente invención.
Esta invención pretende incluir compuestos de fórmula (I) cuando se preparan mediante procedimientos sintéticos o procedimientos metabólicos. La preparación de los compuestos de la invención mediante procedimientos metabólicos incluye aquellos procedimientos que se realizan en el cuerpo del ser humano o animal (in vivo) o procesos que se realizan in vitro.
Esquema 1
2
Como se muestra en el Esquema 1, los compuestos de fórmula (1) (Ar es arilo o heterociclo; X es halo; R^{11} es alquilo) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (2) (R^{4} es un grupo insaturado tal como arilo o alquenilo; R^{12} es hidrógeno o alquilo) en presencia de paladio catalítico y una base para proporcionar compuestos de fórmula (3). Los ejemplos de catalizadores de paladio incluyen Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(OAc)_{2}/CyMAP-1, Pd_{2}(dba)_{3}/AsPh_{3} y Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2}. Las bases representativas incluyen Na_{2}CO_{3}, CsF y Cs_{2}CO_{3}. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen tolueno, dioxano, DMF, etanol, DME y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es de aproximadamente 75ºC a aproximadamente 120ºC y depende del procedimiento elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula (3) (R^{11} es alquilo) pueden hidrolizarse en presencia de una base acuosa para formar compuestos de fórmula (3) (R^{11} es hidrógeno). Los ejemplos de bases incluyen LiOH, NaOH y KOH. Los disolventes representativos incluyen agua, THF, dioxano y mezclas de los mismos. La temperatura de reacción es de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 60ºC y depende del procedimiento elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 18 horas.
Esquema 2
3
Una síntesis alternativa de compuestos de fórmula (3) se muestra en el Esquema 2. Los compuestos de fórmula (4) (Ar es arilo opcionalmente sustituido o heterociclo opcionalmente sustituido; R^{11} es hidrógeno o alquilo; R^{12} es hidrógeno o alquilo) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (5) (R^{4} se ha definido previamente; X es halo o triflato) usando las condiciones descritas en el Esquema 1 para proporcionar compuestos de fórmula (3).
Esquema 3
4
Como se muestra en el Esquema 3, los compuestos de fórmula (6) (X es F o Cl) pueden convertirse en compuestos de fórmula (7) por tratamiento con hidróxido amónico. Los ejemplos de disolventes usados en esta reacción incluyen éter dietílico, THF y MTBE. La temperatura de reacción es de aproximadamente -5ºC a aproximadamente 25ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 1 hora. En una realización preferida, los compuestos de fórmula (6) en éter dietílico a 0ºC se tratan con hidróxido amónico concentrado y se agitan durante 30 minutos para proporcionar compuestos de fórmula (7).
El procedimiento elegido para la conversión de compuestos de fórmula (7) en compuestos de fórmula (8) depende de R^{2}. Los compuestos de fórmula (8) en la que R^{2} es -NR^{5}R^{6} pueden formarse tratando compuestos de fórmula (7) con la amina apropiadamente sustituida. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen DMF, dioxano y NMP. Las temperaturas de reacción son de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 130ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula (8) en la que R^{2} es alcoxi, alquilsulfanilo, ariloxi, arilsulfanilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, (heterociclo)oxi o perfluoroalcoxi pueden formarse tratando compuestos de fórmula (7) con el alcohol apropiadamente sustituido en presencia de una base. Las bases representativas incluyen NaH/15-corona-5 y NaH, KH/18-corona-6. Los ejemplos de disolventes usados en esta reacción incluyen DMF, THF, NMP y dioxano. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 120ºC y la reacción times son típicamente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
Esquema 4
5
Como se muestra en el Esquema 4, los compuestos de fórmula (8) pueden hacerse reaccionar con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (9) en presencia de ácido trifluoracético para proporcionar compuestos de fórmula (10). Los ejemplos de disolventes usados en esta reacción incluyen diclorometano, 1,2-dicloroetano y cloroformo. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 35ºC, y el tiempo de reacción es típicamente de aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas. En una realización preferida, los compuestos de fórmula (8) en diclorometano a temperatura ambiente se tratan con 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (9) y se agitan durante 18 horas para proporcionar compuestos de fórmula (10).
Los compuestos de fórmula (10) pueden convertirse en compuestos de fórmula (12) por acoplamiento con compuestos de fórmula (11) (M es SnBu_{3} o B(OR^{13})_{2}) en presencia de un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio representativos incluyen Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} y Pd_{2}(dba)_{3}/TFP. Los ejemplos de disolventes incluyen acetonitrilo, dioxano y DMF. La temperatura de reacción es de aproximadamente 35ºC a aproximadamente 110ºC y depende del procedimiento elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 48 horas.
Esquema 5
6
Como se muestra en el Esquema 5, los compuestos de fórmula (3) (R^{11} es hidrógeno) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (13) en presencia de un agente activante para proporcionar compuestos de fórmula (14). Los agentes activantes representativos incluyen EDCl/DMAP, DCC/DMAP y CDI/DMAP. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen diclorometano, cloroformo y DMF. La temperatura de reacción es de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 40ºC y depende del procedimiento elegido. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 8 a aproximadamente 24 horas.
Esquema 6
7
El Esquema 6 muestra la síntesis de compuestos de fórmula (18) (a es 0-5 y cada R^{16} es un sustituyente heterociclo). Los compuestos de fórmula (14) (R^{11} es alquilo) pueden hacerse reaccionar con compuestos de fórmula (15) en presencia de cloruro de acetilo para proporcionar compuestos de fórmula (16). Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen 1,2-dicloroetano, cloroformo y tetracloruro de carbono. La reacción se realiza de aproximadamente 80 a aproximadamente 90ºC durante aproximadamente 1 a aproximadamente 6 horas.
La conversión de compuestos de fórmula (16) en compuestos de fórmula (17) puede realizarse por tratamiento con un agente reductor. Los agentes reductores representativos incluyen BF_{3}-Et_{2}O/NaBH_{4} y B_{2}H_{6}. Los ejemplos de disolventes usados en estas reacciones incluyen éter dietílico, THF, tolueno y diclorometano. La reacción se realiza a aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC y los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 horas.
Los compuestos de fórmula (17) pueden convertirse en compuestos de fórmula (18) siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 5.
La presente invención se describirá ahora con respecto a ciertas realizaciones preferidas que no se desea que limiten su alcance. Por otra parte, la presente invención incluye todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. De esta manera, los siguientes ejemplos, que incluyen las realizaciones preferidas, ilustrarán la práctica preferida de la presente invención, entendiéndose que los ejemplos tienen fines ilustrativos de ciertas realizaciones preferidas y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y fácilmente comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Los compuestos de la invención se nombraron con ACD/ChemSketch versión 4.5 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o se dieron nombres que parecen ser consistentes con la nomenclatura ACD.
Ejemplo 1 4-((2,2-dimetilciclopentil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 1A
4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de 4-bromobenzoato de metilo (21,5 g, 100 mmol), ácido 4-fluorofenilbórico (14,7 g, 105 mmol), Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (1,48 g, 2,0 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2 M (100 ml) en tolueno (200 ml) se calentó a reflujo, se agitó durante 10 horas, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se recristalizó en acetato de etilo/hexanos, proporcionando el producto deseado. Las aguas madre se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando más producto. EM (DCI) m/e 231 (M+H)^{+}.
Ejemplo 1B
Ácido 4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 1A (10,0 g, 43,4 mmol) y LiOH saturado (50 ml) en THF (100 ml) se agitó durante 16 horas, se ajustó lentamente a pH 2-4 con HCl 6 M, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior. EM (ESI(-)) m/e 215 (M-H)^{-}.
Ejemplo 1C
4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución a 0ºC de cloruro de 4-cloro-3-nitrobencenosulfonilo (12,8 g, 50,0 mmol) en éter dietílico (1 l) se trató lentamente con NH_{4}OH concentrado a 0ºC (50 ml) y se agitó durante 30 minutos. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
Ejemplo 1D
4-cloro-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 1B (4,54 g, 21,0 mmol), Ejemplo 1C (4,74 g, 20,0 mmol), EDCl (4,80 g, 25,0 mmol) y DMAP (1,23 mg, 10,0 mmol) en diclorometano (60 ml) se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 433
(M-H)'.
Ejemplo 1E
4-((2,2-dimetilciclopentil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 1D (50 mg, 0,12 mmol) y 2,2-dimetilciclopentilamina (65 mg, 0,58 mmol) en DMF (2,0 ml) se calentó a 120ºC en un vial cerrado herméticamente con agitación durante 16 horas. La mezcla se concentró, se disolvió en 1:1 de DMSO:metanol (1,0 ml) y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando TFA al 0,1% en H_{2}O/CH_{3}CN, proporcionando el producto deseado. EM (APCI(+)) m/e 529 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,80 (2d, 4H), 7,39 (d, 1H), 7,33 (t, 2H), 3,88 (ddd, 1H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,75-1,55 (m, 5H), 1,07 (s, 3H), 1,02 (s, 3H).
Ejemplo 2 4-(ciclohexilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por ciclohexilamina en el Ejemplo 1E. EM (ESI(-)) m/e 496 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,94 (d, 1 H), 8,55 (m, 2H), 8,16 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,55 (m, 5H), 7,16 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 3,60 (s a, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,90-1,25 (m, 8H).
\newpage
Ejemplo 3 N-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-il)carbonil)-(ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 3A
4-(ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 1C (2,36 g, 10,0 mmol) y ciclohexilamina (2,0 ml) en dioxano (5 ml) se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con HCl 3 M (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
Ejemplo 3B
Ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
Una solución de ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico (1,66 g, 10 mmol) y pinacol (12 mmol) en tolueno (70 ml) se calentó a reflujo en un aparato Dean-Stark durante 16 horas y se concentró. El concentrado se trituró con éter dietílico y se filtró, proporcionando el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
Ejemplo 3C
4-(ciclohexilamino)-3-nitro-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 3A (1,24 g, 5,0 mmol), Ejemplo 3B (1,50 g, 5,0 mmol), EDCl (1,15 g, 6,0 mmol) y DMAP (124 mg) en diclorometano (10 ml) se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 528 (M-H)^{-}.
Ejemplo 3D
N-((4'-bromo(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 3C (105 mg, 0,2 mmol), 4-bromo-1-yodobenceno (140 mg, 0,5 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (18 mg, 0,04 mmol), trifenilarsina (36 mg, 0,12 mmol) y Na_{2}CO_{3} 1 M (0, 5 ml) en dioxano (4 ml) se calentó a 95ºC y se agitó durante 5 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 556 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,68-7,60 (m, 5H), 4,12 (d, 1H),3,67 (m, 1H), 2,00-1,31 (m, 10H).
Ejemplo 4 4-(ciclohexilamino)-N-(4-(1H-indol-6-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 4A
Ácido 4-(1H-indol-6-il)benzoico
Una mezcla de 6-bromoindol (480 mg, 2,45 mmol), ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico (406 mg, 2,45 mmol), Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (10 mg, 0,01 mmol) y Na_{2}CO_{3} 2 M (5,6 ml, 11,2 mmol) en una mezcla de etanol (4 ml) y DMF (7 ml) se calentó a 100ºC, se agitó durante 16 horas, se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo, se lavó secuencialmente con H_{3}PO_{4} 1 M, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 236 (M-H)^{-}.
Ejemplo 4B
4-(ciclohexilamino)-N-(4-(1H-indol-6-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 4A y el Ejemplo 3A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 519 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (m, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,82 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 6,47 (m, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,43 (m, 7H).
Ejemplo 5 N-(4-(4-terc-butilciclohexil)benzoil)-4-(ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 5A
1-ciclohexen-1-il trifluorometanosulfonato de 4-terc-butilo
Una solución a -78ºC de 4-terc-butilciclohexanona (1,54 g, 10 mmol) y N-fenil(trifluorometanosulfonamida) (3,75 g, 10,5 mmol) en THF (20 mmol) se trató con NaHMDS 1 M en THF (11 ml), se calentó a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de gel de sílice (10 g) con éter dietílico (5 ml) y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 1%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 5B
4-(4-terc-butil-1-ciclohexen-1-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 5A (286 mg, 1,0 mmol), ácido (4-metoxicarbonilfenil)-bórico (216 mg, 1,2 mmol), Pd(dppf)Cl_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2} (37 mg, 0,05 mmol) y fluoruro de cesio (454 mg, 3,0 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a 90ºC, se agitó durante 16 horas, se filtró a través de una capa de gel de sílice (10 g) con éter dietílico (5 ml) y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo 5%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 5C
4-(4-terc-butilciclohexil)benzoato de metilo
Una mezcla a temperatura ambiente del Ejemplo 5B (230 mg, 0,84 mmol) y Pd al 10%/C (100 mg) en acetato de etilo (5 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas, se filtró a través de una capa de gel de sílice (10 g) con éter dietílico (10 ml) y se concentró, proporcionando el producto deseado en forma de una mezcla \sim2:1 de diastereómeros. EM (DCI) m/e 275 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5D
N-(4-(4-terc-butilciclohexil)benzoil)-4-(ciclohexilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 5C (55 mg, 0,20 mmol) y LiOH 1 M (0,3 ml) en THF (2 ml) se calentó a 50ºC, se agitó durante 3 horas, se concentró, se disolvió en DMF (0,5 ml) y se trató con una mezcla del Ejemplo 3A (60 mg, 0,20 mmol), EDCl (96 mg, 0,50 mmol) y DMAP (10 mg) en dioxano (2,0 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando una mezcla \sim2:1 de diastereómeros. EM (ESI(-)) m/e 540 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (2d, 1 H total), 8,33 (2d, 1H total), 7,95 (m, 1H), 7,82 y 7,78 (2d, 2H total), 7,45 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 3,71, (m, 1H), 2,28-0,95 (m, 20 H), 0,86 y 0,75 (2s, 9H total).
Ejemplo 6 6-(ciclohexilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-5-nitro(1,1'-bifenil)-3-sulfonamida
Ejemplo 6A
3-bromo-4-(ciclohexilamino)-5-nitrobencenosulfonamida
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 3A (1,81 g, 6,0 mmol) y 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (950 mg, 3,3 mmol) en diclorometano se trató con ácido trifluoracético (796 \mul, 9,0 mmol), se agitó en la oscuridad durante 18 horas, se trató con NaHCO_{3} saturado y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 15%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 376 (M-H)^{-}.
Ejemplo 6B
6-(ciclohexilamino)-5-nitro(1,1'-bifenil)-3-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A y ácido 4-(metoxicarbonilfenil)bórico por el Ejemplo 6A y ácido fenilbórico, respectivamente, en el Ejemplo 5B. EM (ESI(-)) m/e 374 (M-H)^{-}.
Ejemplo 6C
6-(ciclohexilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-5-nitro(1,1'-bifenil)-3-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 6B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 572 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (d, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,78 (m, 4H), 7,75 (d, 1 H), 7,50 (m, 5H), 7,31 (m, 2H), 1,60-1,41 (m, 4H), 1,32 (m, 2H), 1,12-0,96 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 2H).
Ejemplo 7 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((trans-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 7A
trans-2-(fenilsulfanil)ciclohexanol
Una solución a temperatura ambiente de óxido de ciclohexeno (9,81 g, 100 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,60 g, 20,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (200 ml) se trató con tiofenol (11 g, 100 mmol), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 7B
((trans-2-azidociclohexil)sulfanil)benceno
Una solución a 0ºC del Ejemplo 7A (1,04 g, 5,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,5 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,46 ml, 6,0 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se diluyó con hexanos (20 ml), se filtró a través de una capa de gel de sílice (15 g) con éter dietílico al 10% en hexanos y se concentró. El concentrado se disolvió en DMF (10 ml), se trató con yoduro de tetrabutilamonio (400 mg, 1,1 mmol), 15-corona-5 (100 mg, 0,40 mmol) y azida sódica (1,0 g, 15,4 mmol), se calentó a 100ºC y se agitó durante 16 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo 5%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 234 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7C
trans-2-(fenilsulfanil)ciclohexanamina
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 7B (777 mg, 3,3 mmol), trifenilfosfina (2,62 g, 10,0 mmol) y agua (180 mg, 10 mmol) en THF (5 ml) se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos seguido de metanol al 10%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 208 (M+H)^{+}.
Ejemplo 7D
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((trans-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 7C (50 mg, 0,24 mmol), Ejemplo 1D (50 mg, 0,11 mmol) y 2,6-lutidina (50 mg, 0,47 mmol) en dioxano (5 ml) se calentó a reflujo, se agitó durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de gel de sílice (5 g) con metanol al 5%/acetato de etilo y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 604 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,93 (m, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,44-7,10 (m, 9H), 3,85 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,15-1,30 (m, 8H).
Ejemplo 8 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((1S,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 8A
(2RS)-2-(fenilsulfanil)ciclohexanona
Una solución a -40ºC de cloruro de oxalilo 2 M en diclorometano (10 ml) en diclorometano (20 ml) se trató lentamente con DMSO (3,12 g, 40 mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató con el Ejemplo 7A (1,80 g, 8,6 mmol), se agitó durante 1 hora y se trató con trietilamina (10,1 g, 100 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se diluyó con éter dietílico (100 ml), se lavó con agua (15 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-25%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI/NH_{3}) m/e 224
(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 8B
cis-2-(fenilsulfanil)ciclohexanamina
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 8A (847 mg, 4,1 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (1,0 g, 14,4 mmol) en metanol (5 ml) se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se trató con LAH 1 M en THF (5 ml, 5,0 mmol), se agitó durante 16 horas, se añadió cuidadosamente a NaH_{2}PO_{4} saturado enfriado con hielo (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 2-5%/diclorometano, proporcionando el producto deseado en forma de una mezcla 3,3:1 de isómeros cis y trans. EM (DCI) m/e 208 (M+H)^{+}.
Ejemplo 8C
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((cis-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
El Ejemplo 8B se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7D, proporcionando una mezcla 2:1 del producto deseado y el Ejemplo 7D. EM (ESI(-) m/e 604 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (2d, 1H total), 8,56 y 8,49 (2d, 1H total), 7,97 (dt, 1H), 7,91 (dt, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,38-7,05 (m, 9H), 4,15 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,00-1,20 (m, 8H).
Ejemplo 9 N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 9A
4-(1-ciclohexen-1-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo terc-butilciclohexanona por ciclohexanona en los Ejemplos 5A y 5B. EM (DCI) m/e 217 (M+H^{+}).
Ejemplo 9B
4-cloro-N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 9A y el Ejemplo 1C, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 419 (M-H)^{-}.
Ejemplo 9C
N-(4-1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1R,2R)-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1D por el Ejemplo 9B en el Ejemplo 7D. EM (ESI(-)) m/e 590 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,20-7,09 (m, 5H), 6,32 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,40-1,20 (m, 16H).
Ejemplo 10 N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((cis-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1D y el Ejemplo 7C por el Ejemplo 9B y Ejemplo 8B, respectivamente, en el Ejemplo 7D. EM (ESI(-)) m/e 590 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (d, 1H), 8,54 (d, 1 H), 7,90 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,27 (m ,3H), 7,13-7,00 (m, 3H), 6,33 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,90-1,20 (m, 10H).
Ejemplo 11 4-(((1S,2S)-2-(benciloxi)ciclohexil)amino)-N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1D y el Ejemplo 7C por el Ejemplo 9B y (1S,2S)-2-benciloxiciclohexilamina, respectivamente, en el Ejemplo 7D. EM (ESI(-)) m/e 588 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,90 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,12 (m, 3H),
6,28 (m, 1H), 4,61 (d, 1H),4,39(d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,90-0,80 (m, 12H).
Ejemplo 12 4-(cicloheptilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por cicloheptilamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 512 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,78 (26,4H), 7,32 (t, 2H), 7,23 (d, 1H), 3,89 (ddddd, 1H), 1,98-1,92 (m, 2H), 1,71-1,52 (m, 10H).
Ejemplo 13 4-((2RS)-biciclo(2,2,1)hept-2-ilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 1D (50 mg, 0,12 mmol), clorhidrato de 2-aminonorbornano (106 mg, 0,58 mmol) y trietilamina (0,08 ml, 0,58 mmol) en DMF (2 ml) se calentaron a 120ºC en un vial cerrado herméticamente con agitación durante 16 horas y después se concentraron. El concentrado se disolvió en 1:1 de DMSO:metanol (1,0 ml) y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa con TFA al 0,1% en H_{2}O/CH_{3}CN, proporcionando el producto deseado. EM (APCI(+)) m/e 510 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,78 (2d, 4H), 7,32 (t, 2H), 7,24 (d, 1H), 4,04 (m, 1 H), 2,58 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,24-2,21 (m, 1H), 1,59-1,29 (m, 6H), 0,97 (dt, 1H).
Ejemplo 14 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((1R,2R,3R,5S)-2,6,6-trimetilbiciclo(3,1,1)hept-3-il)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetil-ciclpentilamina por (1R,2R,3R,5S)-(-)-isopinocanfeilamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 552 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,79 (2d, 4H), 7,37 (d, 1H), 7,32 (t, 2H), 4,07-4,01 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,98-1,96 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,67-1,63 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,08 (s, 3H), 1,07 (s, 1H).
Ejemplo 15 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((1R,2R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-il)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por (R)-(+)-bornilamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 569 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,55 (s a, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,80 (2d, 4H), 7,34 (t, 2H), 7,31 (d, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 1,82-1,68 (m, 3H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,29-1,25 (m, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,98 (dd, 1 H), 0,94 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).
Ejemplo 16 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-il)amino)bencenosulfonamida
Se procesó (S)-(-)-bornilamina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1E, proporcionando el producto deseado. EM (DCI/NH_{3}) m/e 569 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,78 (2d, 4H total), 7,32 (t, 2H), 7,28 (2d, 1H total), 3,97-3,91 y 3,70-3,66 (2m, 1H total), 2,56-2,50 (m, 1 H), 2,06-0,95 (m, 6H), 1,01 y 1,00 (2s, 3H total), 0,95 y 0,91 (2s, 3H total), 0,88 y 0,87 (2s, 3H total).
Ejemplo 17 N-(4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-il)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 17A
Ácido 4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por 5-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol en el Ejemplo 4A. EM (DCI) m/e 270 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 17B
3-nitro-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-il)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo (S)-(-)-bornilaminaforciclohexilamina en el Ejemplo 3A. EM (ESI(-)) m/e 352 (M-H)^{-};
Ejemplo 17C
N-(4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-(((1S,2S,4S)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-il)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 17A y el Ejemplo 17B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 603 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{5}) \delta 8,72 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,89 (d, 2H), 7,77 (dd, 1 H), 7,30 (d, 1 H), 3,94 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,82-1,64 (m, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,91 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
Ejemplo 18 4-(1-adamantilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por 1-adamantanamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 550 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,78 (2d, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,32 (t, 2H), 2,13-2,08 (m, 9H), 1,76-1,60 (m, 6H).
Ejemplo 19 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-fenoxianilino)bencenosulfonamida
Ejemplo 19A
3-nitro-4-(2-fenoxianilino)bencenosulfonamida
Una solución a -78ºC del Ejemplo 1C (236 mg, 1,0 mmol) y 2-fenoxianilina (370 mg, 2,0 mmol) en THF (10 ml) se trató con hexametildisilazida de litio 1 M en THF (4 ml, 4,0 mmol), se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel
de sílice con acetato de etilo al 10-30%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 384 (M-H)^{-}.
Ejemplo 19B
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-fenoxianilino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 19A en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 582 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,74 (s, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,97 (m, 3H), 7,79 (m, 4H), 7,52 (dd 1H), 7,40-7,20 (m, 6H), 7,14-7,00 (m, 3H), 6,83 (m, 2H).
Ejemplo 20 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)anilino)bencenosulfonamida
Ejemplo 20A
2-(fenilsulfanil)anilina
Una solución a temperatura ambiente de 2-fluoronitrobenceno (1,41 g, 10,0 mmol), tiofenol (1,21 g, 11,0 mmol) y trietilamina (2 ml) en THF (20 ml) se agitó durante 16 horas, se trató con HCl 3 M (10 ml) y cloruro de estaño (II) dihidrato (11,4 g, 50 mmol), se agitó durante 4 horas y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con hexanos al 50%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 202 (M+H)^{+}.
Ejemplo 20B
3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)anilino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-feniloxianilina por el Ejemplo 20A en el Ejemplo 19A. EM (ESI(-)) m/e 400 (M-H)^{-}.
Ejemplo 20C
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)anilino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 20B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 598 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,91 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,81 (m, 4H),7,49 (m, 2H), 7,41-7,23 (m,8H), 7,17 (m, 1H), 6,97 (d, 1H).
Ejemplo 21 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-((2'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 21A
Ácido 2'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 4-metoxifenilbórico por ácido 2-metoxifenilbórico en el Ejemplo 31A. EM (APCI(+)) m/e 246 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,89 (s a, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,39 (ddd, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,05 (dt, 1H), 3,78 (s, 3H).
Ejemplo 21B
4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ciclohexilamina por ciclohexilmetilamina en el Ejemplo 3A. EM (DCI) m/e 314 (M+H)^{+}.
Ejemplo 21C
4-((ciclohexilmetil)amino)-N-(2'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 21A y el Ejemplo 21B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (APCI(+)) m/e 524 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (sa, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,63 (t, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (dt, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,36-3,26 (m, 2H), 1,76-1,61 (m, 6H), 1,23-1,12 (m, 3H), 1,04-0,96 (m, 2H).
Ejemplo 22 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 21B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 510 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (d, 1H); 7,94 (m, 3H), 7,82-7,74 (m, 4H), 7,36-7,26 (m, 3H), 3,16 (t, 1H), 1,80-1,50 (m, 6H), 1,30-0,90 (m, 6H).
Ejemplo 23 N-((4'-cloro-3'-(trifluorometoxil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 23A
4-bromo-1-cloro-2-(trifluorometoxi)benceno
Una mezcla de nitrito de terc-butilo (1,78 ml, 15,0 mmol), cloruro de cobre (II) (1,61 g, 12,0 mmol) y 4-bromo-2-(tri-fluorometoxi)anilina (2,56 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se calentó a 70ºC, se agitó durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en HCl 0,5 M y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 275 (M+H)^{+}.
Ejemplo 23B
Ácido 4'-cloro-3'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 23A en el Ejemplo 4A. EM (ESI(-)) m/e 315(M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 23C
N-((4'-cloro-3'-(trifluorometoxi)(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 23B y el Ejemplo 21B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 610 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (m, 2H), 7,92 (m, 7H), 7,27 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 1,70 (m, 6H), 1,19 (m, 3H), 1,02 (m, 2H).
Ejemplo 24 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-(4-(1H-indol-6-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 4A y Ejemplo 21B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 531 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (m, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,78 (m, 2H), 7,70 (m, 1 H), 7,63 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 1,70 (m, 8H), 1,21 (m, 1H), 1,01 (m, 2H).
Ejemplo 25 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-(4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 17A y el Ejemplo 21B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 563 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (d, 1H), 8,65 (t, 1 H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,90 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 3,30 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 6H), 1,40-0,95 (m,5H).
Ejemplo 26 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-5-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida
Ejemplo 26A
3-bromo-4-((ciclohexilmetil)amino)-5-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 3A por el Ejemplo 21B en el Ejemplo 6A. EM (ESI(+)) m/e 392 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26B
4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitro-5-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 26A (270 mg, 0,69 mmol), 2-(tributilestanil)pirimidina (305 \mul, 0,83 mmol), Pd_{2}(dba)_{3}
(32 mg, 0,034 mmol) y tris-(2-furil)fosfina (32 mg, 0,10 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a reflujo durante 48 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 392 (M+H)^{+}.
Ejemplo 26C
4-((ciclohexilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-5-(2-pirimidinil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 26B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 590 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,04-7,90 (m, 4H); 7,82-7,70 (m, 6H), 7,31 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 2,73 (t, 2H), 1,70-1,53 (m, 6H), 1,52 (m, 1H), 1,16-1,07 (m, 2H), 0,92-0,79 (m, 2H).
Ejemplo 27 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((cis-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)metil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 27A
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(((trans-2-hidroxiciclohexil)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y ciclohexilamina por el Ejemplo 1D y trans-2-metilaminociclohexanol, respectivamente, en el Ejemplo 3A. EM (ESI(+)) m/e 528 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 27B
N-((4'-fluorol(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(((cis-2-(fenilsulfanil)ciclohexil)metil)amino)bencenosulfonamida
Una solución a temperatura ambiente de tri-n-butilfosfina (90 ml, 0,36 mmol) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (91 mg, 0,36 mmol) en THF (4 ml) se trató con el Ejemplo 27A (90 mg, 0,17 mmol) y tiofenol (21 mg, 0,19 mmol), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 618 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (d, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,68-7,55 (m, 7H), 7,29 (d, 2H), 6,87 (d, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,37 (m, 4H), 0,89 (m, 2H).
Ejemplo 28 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-yodobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 28A
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-yodobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ciclohexilamina por 1-adamantilmetilamina en el Ejemplo 3A. EM (DCI) m/e 366 (M+H)^{+}.
Ejemplo 28B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-yodobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por 4-yodobenzoico y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 594 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (d, 1H), 8,40 (t, 1H),7,87(dd, 1H), 7,72-7,62 (c,4H), 7,16 (d, 1H), 3,12 (d, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,72-1,54
(m, 13H).
Ejemplo 29 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-cloro-3-tienil)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 29A
Ácido 4-(2-cloro-3-tienil)-benzoico
Se trató Pd(PPh_{3})_{4} sólido (11,0 mg, 0,01 mmol) con una solución a temperatura ambiente de 2-bromo-5-clorotiofeno (143 mg, 0,72 mmol) en DME (4 ml), se agitó durante 5 minutos, se trató con una solución de ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico (100 mg, 0,60 mmol) en DME (2 ml) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se trató con Na_{2}CO_{3} 2 M (1,5 ml, 3,0 mmol), se calentó a 75ºC, se agitó durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se trituró con agua (3 ml) y se concentró. El concentrado se trató con agua en ebullición (4 ml), se filtró a través de celite, se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a pH <7 con HCl, y se filtró, proporcionando el producto deseado. EM (APCI(+)) m/e 239 (M+H)^{+}.
Ejemplo 29B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-cloro-3-tienil)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla a temperatura ambiente del Ejemplo 29A (39,4 mg, 0,17 mmol), diciclohexilcarbodiimida unida a resina (225,0 mg, 1,83 mmol/g) y dimetilaminopiridina (60,0 mg, 4,95 mmol) se trató con una solución del Ejemplo 28A (40 mg, 0,11 mmol) en una mezcla 1:1 de 1,2-dicloroetano y 2-metil-2-propanol (3 ml) y se agitó durante una noche en un Argonaut Technologies Quest 210. La mezcla se trató con p-TsOH unido a resina (990 mg, 1,44 mmol/g), se agitó durante 1 hora, se decantó y se lavó con diclorometano. Los extractos combinados se concentraron y se purificaron por HPLC usando TFA al 0,1% en H_{2}O/CH_{3}CN, proporcionando el producto deseado. EM (APCI(+)) m/e 586 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,50 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,36 (d, 1H),7,29(d, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,17 (d, 2H), 1,97 (s,3H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 30 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((1,1'-bifenil)-4-ilcarbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por ácido (1,1'-bifenil)carboxílico en el Ejemplo 29B. EM (APCI(+)) m/e 546 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,46 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,58 (t, 1H), 7,96 (d, 2H),7,95(dd, 1H), 7,80 (d,2H), 7,73 (d,2H), 7,50 (t,2H), 7,42 (t,1H), 7,37 (d,1H), 3,17 (m; 2H), 1,97 (s,3H), 1,58 (m,12H).
Ejemplo 31 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-metil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 31A
Ácido 4'-metil(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
Una solución a temperatura ambiente de 4-bromobenzoato de etilo (0,70 ml, 4,3 mmol) en DME (20 ml) se trató con Pd(PPh_{3})_{4} (246 mg, 0,2 mmol), se agitó durante 5 minutos, se trató con una solución de ácido 4-metilfenilbórico (870 mg, 6,4 mmol) en etanol (10 ml), se agitó durante 5 minutos, se trató con Na_{2}CO_{3} 2 M (18,0 ml, 36,0 mmol), se calentó a reflujo, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en agua (75 ml) y éter dietílico (50 ml), se filtró a través de celite y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetona al 33%/hexanos. El producto resultante se disolvió en metanol (10 ml) y THF (5 ml), se trató con NaOH 1 M (4,3 ml, 4,3 mmol), se agitó durante 48 horas, se concentró, se disolvió en agua (10 ml), se ajustó a pH 1 con HCl 12 M, y se filtró. La recristalización en acetato de etilo proporcionó el producto deseado. EM (APCI(+)) m/e 213 (M+H)^{+}.
Ejemplo 31B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-metil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 31A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 560 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,44 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1 H), 7,95 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 3,17 (d, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 32 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-etil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 32A
Ácido 4'-etil(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 1-bromo-4-etilbenceno en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 225 (M-H)^{-}.
Ejemplo 32B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-etil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 32A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 574 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{e}) \delta 12,45 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (d, 2H), 3,17 (d, 2H), 2,65 (c, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,58 (m, 12H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 33 4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-((4'-propil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)bencenosulfonamida
Ejemplo 33A
Ácido 4'-propil(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 1-bromo-4-propilbenceno en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 239 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 33B
4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-((4'-propil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 33A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 588 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,43 (s, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,60 (t, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,58 (m, 14H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo 34 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((3'-cloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 34A
Ácido 3'-cloro-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 4-metilfenilbórico por ácido 3-clorofenilbórico en el Ejemplo 31A.
Ejemplo 34B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((3'-cloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 34A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 580 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1 H), 8,57 (t, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,70 (dt, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 3,18 (m, 2H), 1,97 (s,3H), 1,58
(m, 12H).
Ejemplo 35 N-((3'-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 35A
Ácido 3'-acetil(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 1-(3-bromofenil)etanona en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 239 (M-H)^{-}.
Ejemplo 35B
N-((3'-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 35A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 588 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{5}) \delta 8,68 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 8,24 (t, 1H), 7,99 (d, 4H), 7,95 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,97 (s,3H), 1,58 (m,
12H).
Ejemplo 36 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 36A
Ácido 4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 4-metilfenilbórico por ácido 4-clorofenilbórico en el Ejemplo 31A. EM (APCI(-)) m/e 231 (M-H)^{-}.
Ejemplo 36B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-cloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 36A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 580 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,80 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 3,17 (d, 2H), 2,66 {s, 3H), 1,97 (s,3H), 1,58 (m, 12H).
\newpage
Ejemplo 37 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 37A
Ácido 3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 4-bromo-1,2-diclorobenceno en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 265 (M-H)^{-}.
Ejemplo 37B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((3',4'-dicloro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-riitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 37A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 614 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 7,74 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 3,17 (d, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 38 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 38A
Ácido 4'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 1-bromo-4-metoxibenceno en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 227 (M-H)^{-}.
Ejemplo 38B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 38A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 576 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,00 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (d, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 39 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por 1-adamantanemetilamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 581 (M+NH_{4})+; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,78 (2d, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (t, 2H), 3,18 (d, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,70-1,60 (m, 12H).
Ejemplo 40 N-((4'-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 40A
Ácido 4'-acetil(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 1-(4-bromofenil)etanona en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 239 (M-H)^{-}.
Ejemplo 40B
N-((4'-acetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 40A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 588 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,88 (t, 4H), 7,36 (d, 1 H), 3,18 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,97 (s,3H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 41 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2',3-dimetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 41A
Ácido 2',3'-dimetil(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 1-bromo-2,3-dimetilbenceno en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 225 (M-H)^{-}.
Ejemplo 41B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2',3'-dimetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 41A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 574 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d, 1H), 8,56 (m, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,36 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 3,14 (d, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 42 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-fluoro-2'-nitro(1,1'-bifenil)-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 42A
4'-fluoro-2'-nitro(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por 1-bromo-4-fluoro-2-nitrobenceno en el Ejemplo 5B. EM (DCI) m/e 276 (M+H)^{+}.
Ejemplo 42B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-fluoro-2'-nitro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Se usó aquí el procedimiento usado en el Ejemplo 5 para convertir los productos de los Ejemplos 42A y 28A en el compuesto del título. EM (ESI(-)) m/e 607 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,71 (dt, 1H),7,63(d, 1H), 7,4S (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 3,18 (d, 2H), 1,99 (m, 3H), 1,75-1,50 (m, 12H).
Ejemplo 43 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-amino-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 43A
2'-amino-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 42A en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 246 (M+H)^{+}.
Ejemplo 43B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-amino-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 43A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 577 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (t, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,50 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,42 (dt, 1H), 5,22 (s a, 2H), 3,17 (d, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
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Ejemplo 44 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-fluoro-2'-(metilamino)(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplos 44A y 44B
4'-fluoro-2'-(metilamino)(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
y
2'-(dimetilamino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Una suspensión a temperatura ambiente de hidruro sódico (31 mg, 1,3 mmol) en THF (2 ml) se trató secuencialmente con una solución del Ejemplo 44A (123 mg, 0,50 mmol) en THF (2 ml) y yoduro de metilo (144 mg, 1,0 mmol), se agitó durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 70:25:5 de hexanos:diclorometano:acetato de etilo, proporcionando los productos deseados.
Ejemplo 44C
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((4'-fluoro-2'-(metilamino)(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 44A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 591 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,45 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 6,40 (m, 2H), 5,19 (s a, 1H), 3,18 (d, 2H), 2,63 (d, 3H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 45 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-(dimetilamino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 44B y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 605 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,81 (m, 2H), 3,17 (d, 2H), 2,46 (s, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 46 4-((((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-4'-fluoro-2'-((metoxicarbonil)amino)-1,1'-bifenilo
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 43B (30 mg, 0,051 mmol), cloroformiato de metilo (0,05 ml, 0,65 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) y DMAP (3 mg, 0,02 mmol) en diclorometano (1 ml) se agitó durante 16 horas, se trató con HCl 4 M (0,3 ml) y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 635 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (s a, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,56 (t, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,43 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,12 (dt, 1H), 3,50 (s,3H), 3,18 (d,2H), 1,98 (m,3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 47 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-(((dimetilamino)carbonil)amino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 47A
2'-(((dimetilamino)carbonil)amino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 43A (100 mg, 0,41 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con fosgeno 1,9 M en tolueno (0,26 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,2 mmol), se agitó durante 16 horas, se trató con dimetilamina 2 M en THF (0,5 ml), se agitó durante 1 hora y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
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Ejemplo 47B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-(((dimetilamino)carbonil)amino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 47A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(+)) m/e 650 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,59 (t, 1 H), 7,95 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,78 (s, 1 H), 7,50 (d, 2H) 7,42 (dd, 1H), 7,37 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1H), 7,05 (dt, 1 H), 3,18 (d, 2H), 2,75 (s, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 48 1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-4-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)-4-morfolincarboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina por morfolina en el Ejemplo 47, EM (ESI(-)) m/e 690 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 8,20 (s a, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,46 (d, 2H), 7,47-7,24 (m, 4H), 7,08 (dt, 1H), 3,47 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 3,18 (d, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 49 1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-4-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)-3-amino-propanamida
Ejemplo 49A
4-((((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2'-((3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoil)amino)-4'-fluoro-1,1'-bifenilo
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 43 (25 mg, 0,04 mmol), N-(terc-butoxicarbonil)-\beta-alanina (25 mg, 0,13 mmol), EDCl (38 mg, 0,20 mmol) y DMAP (2 mg, 0,02 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 2-8%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 748 (M-H)^{-}.
Ejemplo 49B
1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-4-fluoro(1,1'-bifenil)-2-il)-3-amino-propanamida
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 49A (19 mg, 0,03 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano, se agitó durante 4 horas y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 650 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,12 (s a, 1H, 8,65 (d, 1H), 8,56 (t, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,65 (s a, 3H), 7,50-7,35 (m, 4H), 7,15 (dt, 1H), 3,18 (d, 2H), 2,75 (s, 6H), 1,98 (m,3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 50 4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-((2',4',5'-trimetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)bencenosulfonamida
Ejemplo 50A
Ácido 2',4',5'-trimetil(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 1-bromo-2,4,5-trimetilbenceno en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 239 (M-H)^{-}.
Ejemplo 50B
4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-((2',4',5'-trimetil(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 50A en el Ejemplo 29B. EM (APCI(+) m/e 588 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 3,18 (d, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 51 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-mesitilbenzol)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 51A
Ácido 2',4',6'-trimetil(1,1'-bifenil)-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 2-bromo-1,3,5-trimetilbenceno en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 239 (M-H)^{-}.
Ejemplo 51B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-mesitilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 51A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 588 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 6,93 (s, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,89 (s, 6H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 52 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1,3-benzodioxol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 52A
Ácido 4-(1,3-benzodioxol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 5-bromo-1,3-benzodioxol en el Ejemplo 29A.
Ejemplo 52B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1,3-benzodioxol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 52A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 590 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,18 (d, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 53 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1H-indol-6-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 4A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 583 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,38 (m, 3H), 6,48 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,62 (m, 12H).
Ejemplo 54 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 54A
4-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)benzoato de metilo
Una solución a temperatura ambiente de 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol (110 mg, 0,71 mmol), CsF (325 mg, 2,14 mmol), Pd(OAc)_{2} (6,0 mg, 0,028 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (14 mg, 0,036 mmol) y ácido 4-(metoxicarbonil)fenilbórico (180 mg, 1,0 mmol) en dioxano (4 ml) se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 15%/hexanos, proporcionando el producto deseado. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,06 (d, 2H), 8,03 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,71 (dd, 1H), 7,29 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
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Ejemplo 54B
Ácido 4-(3-metil-1,3-benzoxazol-5-il)benzoico
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 54A (80 mg, 3,0 mmol) y LiOH (630 mg, 15,0 mmol) en una mezcla de THF (15 ml), agua (4 ml) y metanol (4 ml.) se agitó durante 1 hora, se vertió en HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
Ejemplo 54C
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 54B y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 599 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 1H), 7,99-7,92 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 7,64-7,52 (m, 4H), 7,17(d, 1H), 3,12 (d, 2H), 2,63 (s; 3H), 1,97 (m, 2H), 1,71-1,54 (m, 13H).
Ejemplo 55 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 17A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 615 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 3,19 (d, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,98 (s a, 3H), 1,73-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 56 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-etil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 56A
5-bromo-2-etil-1,3-benzotiazol
Una solución a 0ºC de diisopropilamina (340 \mul, 2,41 mmol) en THF (3 ml) se trató con n-butillitio 2,5 M en hexanos (0,88 ml), se agitó durante 20 minutos, se añadió a una solución a -78ºC de 5-bromo-2-metil-1,3-benzotiazol (250 mg, 1,10 mmol) en THF (3 ml), se agitó durante 30 minutos, se trató con yodometano (340 \mul, 5,50 mmol) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con hexanos al 30%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 242 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56B
Ácido 4-(2-etil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 56A en el Ejemplo 4A. EM (ESI(+)) m/e 284 (M+H)^{+}.
Ejemplo 56C
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-etil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 56B y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 629 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 8, 28 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,19 (d, 2H), 3,15 (c, 2H), 1,98 (s a, 3H), 1,73-1,55 (m, 12H), 1,40 (t, 3H).
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Ejemplo 57 N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octahidro-1-naftalenilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 57A
4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenil)benzoato de metilo y 4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octahidro-1-naftalenil)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 1-decalona en los Ejemplos 5A y 5B. EM (DCI) m/e 271 (M+H)^{+}.
Ejemplo 57B
N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octahidro-1-naftalenil)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 57A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(+j) m/e 604 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (d, 1H), 8,59(t, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 5,80 (m, 1H), 3,18 (d, 2H), 2,30-2,20 (m, 3H), 1,96 (m, 3H), 1,70-1,55 (m, 17H), 1,40-1,20 (m, 6H).
Ejemplo 58 N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 58A
4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoato de metilo y 4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 2-decalona en los Ejemplos 5A y 5B. EM (DCI) m/e 271 (M+H)^{+}.
Ejemplo 58B
N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoil)-4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 58A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(+)) m/e 604 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 1H), 8,40 (t, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,13 y 6,07 (m, 1H total), 3,12 (d, 2H), 2,38 (m, 3H), 1,96 (m,3H), 1,70-1,40 (m, 23H).
Ejemplo 59 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-decahidro-1-naftalenilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 59A
4-decahidro-1-naftalenilbenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 57A en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 273 (M+H)^{+}.
Ejemplo 59B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-decahidro-1-naftalenilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 59A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(+)) m/e 606 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,30 (m, 1H),1,96 (m, 3H), 1,75-1,10 (m, 28H).
Ejemplo 60 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-decahidro-2-naftalenilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 60A
4-decahidro-2-naftalenilbenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 58A en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 273 (M+H)^{+}.
Ejemplo 60B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-decahidro-2-naftalenilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 60A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI) m/e 606 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d, 1H), 8,55 (t, 1H), 7, 92 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,36 (m, 4H), 3,18 (d, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,75-1,20 (m, 28H).
Ejemplo 61 4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-(3,5,5,8,8-pentametildecahidro-2-naftalenil)benzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 61A
4-(3,5,5,8,8-pentametildecahidro-2-naftalenil)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 3,5,5,8,8-pentametiloctahidro-2(1H)-naftalenona en los Ejemplos 5A-5C. EM (DCI) m/e 343 (M+H)^{+}.
Ejemplo 61B
4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-(3,5,5,8,8-pentametildecahidro-2-naftalenil)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 61A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(+)) m/e 676 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d, 1H), 8,55 (t, 1H), 7, 92 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,36 (m, 4!H), 3,18 (d, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,96 (m, 3H), 1,80-1,20 (m, 22H), 0,90 (m, 6H), 0,87 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,71 (s, 3H).
Ejemplo 62 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 9A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 548 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,86 (d, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,76 (dt, 2H), 7,47 (dt, 2H), 7,21 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 3,14 (t, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,01 (m, 3H), 1,85-1,65 (m, 16H).
Ejemplo 63 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-ciclohepten-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 63A
4-(1-ciclohepten-1-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por cicloheptanona en los Ejemplos 5A y 5B. EM (DCI) m/e 231 (M+H)^{+}.
Ejemplo 63B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-ciclohepten-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 63A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(+)) m/e 564 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (d, 1H), 8,45(t, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,21 (t, 1H), 3,18 (d, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,80-1,20 (m, 18H).
Ejemplo 64 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-ciclohehptilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 64A
4-cicloheptilbenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 63A en el Ejemplo 5C EM (DCI) m/e 233 (M+H)^{+}.
Ejemplo 64B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-cicloheptilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 64A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(+)) m/e 566 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (d, 1H), 8,55 (t, 1H), 7, 92 (dd, 1 H), 7,79 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,73 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,80-1,50 (m, 24H).
Ejemplo 65 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-cicloocten-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 65A
4-(1-cicloocten-1-il)benzoato de metil
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por ciclooctanona en los Ejemplos 5A y 5B. EM (DCI) m/e 245 (M+H)^{+}.
Ejemplo 65B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-cicloocten-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 65A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(+)) m/e 578 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (d, 1H), 8,55(t, 1H), 7, 92 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,21 (t, 1H), 3,18 (d, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,80-1,20 (m, 20H).
Ejemplo 66 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-ciclooctilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 66A
4-ciclooctilbenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 65A en el Ejemplo 5C. EM (DCI) m/e 247 (M+H)^{+}.
Ejemplo 66B
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-ciclooctilbenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 66A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(+)) m/e 580 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7, 92 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,31 (d, 2H), 3,18 (d, 2H), 2,71 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,80-1,50 (m, 26H).
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Ejemplo 67 4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-nitro-2-piridinil)benzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 67A
Ácido 4-(5-nitro-2-piridinil)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-5-clorotiofeno por 2-bromo-5-nitropiridina en el Ejemplo 29A. EM (APCI(-)) m/e 243 (M-H)^{-}.
Ejemplo 67B
4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-nitro-2-piridinil)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 29A por el Ejemplo 67A en el Ejemplo 29B. EM
(APCI(+)) m/e 592 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,68 (m, 2H), 8,57 (t, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,96 (m, 1H),7,36(m, 2H), 3,18 (d. 2H), 1,87 (s,3H), 1,58 (m, 12H).
Ejemplo 68 4-((1-adamantilmetil)(2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 68A
N-(1-adamantilmetil)-2-(fenilsulfanil)acetamida
Una solución a temperatura ambiente de ácido (fenilsulfanil)acético (1,68 g, 10,0 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2 M en diclorometano (8 ml, 16,0 mmol) y DMF (1 gota), se agitó durante 2 horas, se concentró, se disolvió en diclorometano (10 ml), se trató con 1-adamantilmetilamina (1,65 g, 10,0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,1 ml, 12,0 mmol) y se agitó durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice (20 g) y se concentró, proporcionando el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
Ejemplo 68B
N-(1-adamantilmetil)-2-(fenilsulfanil)etanamina
Una solución del Ejemplo 68A en THF (5 ml) se trató con LAH 1 M en THF (20 ml, 20,0 mmol), se calentó a reflujo, se agitó durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató secuencialmente con agua (0,8 ml), NaOH al 15% (0,8 ml) y agua (2,4 ml), se agitó durante 30 minutos, se filtró (a través de tierra diatomácea (Celite®) y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 68C
4-((1-adamantilmetil)(2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y el Ejemplo 1D por el Ejemplo 9B y el Ejemplo 68B, respectivamente, en el Ejemplo 7D. EM (ESI(-)) m/e 684 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,69 y 8,60 (2s a, 1H total), 8,92 y 8,38 (2d, 1H), 8,16 y 8,06 (2dd, 1H), 7,60 (t, 2H), 7,46 (dd, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,35-7,10 (m, 5H), 6,28 (m, 1H), 3,40-2,90 (m, 6H), 2,40 (m, 2H), 2,23 (m, 2H), 2,05-1,20 (m, 19H).
Ejemplo 69 4-(benzhidrilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por benzhidrilamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 582 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,55 (s a, 1H), 8,88 (d, 1H), 8,71 (d, 1H), 7,96 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,80-7,76 (m, 4H), 7,48-7,46 (m, 4H), 7,41-7,37 (m, 4H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 6,19 (d, 1H).
Ejemplo 70 4-((1,2-difeniletil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por 1,2-difeniletanamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 613 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,81-7,76 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,37-7,26 (m, 9H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 5,19 (ddd, 1H),3,30 (dd, 1H), 1,61 (dd, 1H).
Ejemplo 71 4-((1-ciclohexil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 71A
1-ciclohexil-2-(fenilsulfanil)etanol
Una solución a temperatura ambiente de vinilciclohexano (1,71 g, 15,5 mmol) en diclorometano (20 ml) se trató con mCPBA al 70% (4,90 g, 19,9 mmol), se agitó durante 3 horas, se diluyó con éter dietílico (100 ml), se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en 1,2-dicloroetano (20 ml), se trató con tiofenol (1,8 g, 16,3 mmol), se calentó a 80ºC, se agitó durante 5 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI/NH_{3}) m/e 254 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 71B
1-ciclohexil-2-(fenilsulfanil)etanamina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 71A en los Ejemplos 7B y 7C.
Ejemplo 71C
4-((1-ciclohexil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C por el Ejemplo 71B en el Ejemplo 7D. EM (ESI(-)) m/e 632 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, 1H), 8,20 (t, 1H), 8,02-7,72 (m, 4H), 7,43-7,10 (m, 11H), 3,20-3,15 (m, 3 H), 1,60-1,00 (m, 11H).
Ejemplo 72 N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-4-((1-ciclohexil-2-(fenilsulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y el Ejemplo 1D por el Ejemplo 71B y el Ejemplo 9B en el Ejemplo 7, EM (ESI(-)) m/e 618 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (m, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,73 (m, 3H), 7,49 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,20-7,06 (m, 4H), 6,32 (m, 1H), 4,05-3,48 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 2,00-1,10 (m, 15H).
Ejemplo 73 4-((2E)-2-(3,4-dihidro-1(2H)-naftalenilideno)hidrazino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 73A
2-(4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)hidrazinacarboxilato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 1D (212 mg, 0,49 mmol) y carbazato de terc-butilo (976 mg, 2,3 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo, se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:0,5:98,5 de metanol:ácido acético:diclorometano y después 2:0,5:97,5 de metanol: ácido acético:diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 331 (M-H)^{-}.
Ejemplo 73B
4-((2E)-2-(3,4-dihidro-1(2H)-naftalenilideno)hidrazino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 73A (145 mg, 0,44 mmol) en 1:1 de TFA/diclorometano (10 ml) se agitó durante 4 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en etanol (2 ml), se trató con 3,4-dihidro-1(2H)-naftalenona (8,2 mg, 0,06 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (2 mg, 0,008 mmol), se calentó a reflujo, se agitó durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 4%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 359 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 73C
4-((2E)-2-(3,4-dihidro-1(2H)-naftalenilideno)hidrazino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 73B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 557 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,10 (s, 1H), 8,70 (t, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,14 (s, 2H), 7,96 (dt, 2H), 7,80-7,70 (m, 4H), 7,36-7,23 (m, 5H), 2,80 (m, 4H), 1,95 (m, 2H).
Ejemplo 74 4-((3-ciclohexilpropil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ciclohexilamina y el Ejemplo 1C por 3-ciclohexil-1-propanamina y el Ejemplo 1D, respectivamente, en el Ejemplo 3A. EM (ESI(+)) m/e 540 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,59 (d, 1H), 8,47 (t, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,75 (dd, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,30 (dd, 2H), 7,13 (d, 1H), 3,39 (m, 2H), 1,71-1,55 (m, 6H), 1,29-1,12 (m, 7H), 0,93-0,79 (m, 2H).
Ejemplo 75 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)bencenosulfonamida
Ejemplo 75A
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(2-hidroxietoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución a temperatura ambiente de NaH (1,52 g, 38,0 mmol) en DMF (100 ml) se trató con etilenglicol (4,23 ml, 76,0 mmol) durante 10 minutos, después se trató secuencialmente con 15-corona-5 (7,54 ml, 38,0 mmol) y el Ejemplo 1D (3,30 g, 7,6 mmol), se agitó durante 30 minutos, se inactivó con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 461 (M+H)^{+}.
Ejemplo 75B
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(2-(fenilsulfanil)etoxi)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 27A por el Ejemplo 75A en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 551 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (d, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,73 (dd, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,21 (dd, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,40 (t, 2H).
Ejemplo 76 N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfonil)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 76A
2-(fenilsulfonil)etanamina
Una mezcla de ((2-cloroetil)sulfonil)benceno (1,02 g, 5,0 mmol), ftalimida potásica (1,02 g, 5,5 mmol), 18-corona-6 (50 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (50 mg) en dioxano se calentó a reflujo, se agitó durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en etanol (10 ml), se trató con hidrazina hidrato (1 ml), se calentó a reflujo, se agitó durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®) y se aclaró con acetato de etilo. El filtrado se trató con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en éter dietílico (5 ml), se trató con HCl 1 M en éter dietílico (10 ml) y se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico, se suspendió en acetato de etilo (80 ml), se lavó con Na_{2}CO_{3} 2 M y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 76B
N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfonil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C y el Ejemplo 1D por el Ejemplo 76A y el Ejemplo 9B, respectivamente, en el Ejemplo 7D. EM (ESI(-)) m/e 568 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,59 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 6,33 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 77 N-(4-(4,4-dimetilciclohexil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 77A
4-(4,4-dimetilciclohexil)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 4,4-dimetilciclohexanona en los Ejemplos 5A-5C. EM (DCI) m/e 247 (M+H)^{+}.
Ejemplo 77B
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 1C (2,36 g, 10,0 mmol), 2-(fenilsulfanil)etanamina (1,68 g, 11,0 mmol) y trietilamina en dioxano (5 ml) se calentó a 80ºC, se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con HCl 3 M, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 354 (M+H)^{+}.
Ejemplo 77C
N-(4-(4,4-dimetilciclohexil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Se usó aquí el procedimiento usado en el Ejemplo 5 para convertir los productos de los Ejemplos 78A y 78B en el compuesto del título. EM (ESI(-)) m/e 566 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,48 (m, 4H), 7,40-7,15 (m, 4H), 3,66 (c, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,65-1,20 (m, 8H), 0,96 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
Ejemplo 78 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-((2-metilfenil)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 78A
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-hidroxietil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ciclohexilamina y el Ejemplo 1C por 2-aminoetanol y el Ejemplo 1D, respectivamente, en el Ejemplo 3A. EM (ESI(-)) m/e 458 (M-H)^{-}.
Ejemplo 78B
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-((2-metilfenil)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosultonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 27A y tiofenol por 2-metilbencenotiol y el Ejemplo 78A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 564 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (t, 1H), 8,52 (d, 1 H), 7,95 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,23-7,08 (m, 3H), 6,98 (d, 1H), 3,59 (dt, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 79 4-((2-((2-clorofenil)sulfanil)etil)amino)i-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y Ejemplo 27A por 2-clorobencenotiol y el Ejemplo 78A, respectivamente, en el Ejemplo 27B, EM (ESI(-)) m/e 584 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,98-7,88 (m, 3H), 7,75 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,34-7,25 (m, 3H), 7,19 (td, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,67 (dt, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 80 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-((2-(trifluorometil)fenil)sulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 2-(trifluorometil)bencenotiol y el Ejemplo 78A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 618 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,78-7,67 (m, 4H), 7,61 (d, 3H), 7,38 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 3,64 (dt, 2H), 3,38 (t, 2H).
Ejemplo 81 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-((3-metilfenil)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 3-metilbencenotiol y el Ejemplo 78A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 564 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,75 (dd, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,22-7,15 (m, 3H), 7,06-6,96 (m, 2H), 3,62 (dt, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 82 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-((4-metilfenil)sulfanil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 4-metilbencenotiol y Ejemplo 75A en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 564 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,37-7,24 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 3,64 (dt, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,24 (s, 3H).
Ejemplo 83 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-ilcarbonil)-3-nitro-4-((2-((4-nitrofenil)sulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 4-nitrobencenotiol y el Ejemplo 78A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 595 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,97-7,89 (m, 3H), 7,74 (dd, 2H), 7,64-7,56 (m, 4H), 7,28 (t, 2H), 7,14 (d, 1H), 3,72 (dt, 2H), 3,45 (t, 2H).
Ejemplo 84 4-((2-((2,4-difluorofenil)sulfanil)etil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 2,4-difluorobencenotiol y el Ejemplo 78A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 586 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (d, 1H), 8,47 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,74 (dd, 2H), 7,62-7,53 (m, 3H), 7,34-7,23 (m, 3H), 7,11-7,03 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,57 (dt, 2H), 3,21 (t, 2H).
Ejemplo 85 4-((2-((2,4-dimetilfenil)sulfanil)etil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 2,4-dimetilbencenotiol y el Ejemplo 78A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 578 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (t, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,34-7,24 (m, 3H), 7,03-6,92 (m, 3H), 3,54 (dt, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 86 N-(4-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 54B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 587 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,99-7,86 (m, 4H), 7,69 (dd, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,51 (dt, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 87 4-((3,3-difenilpropil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por 3,3-difenil-1-propanamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 627 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,61 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,82-7,78 (m, 4H), 7,36-7,33 (m, 6H), 7,30-7,27 (m, 4H), 7,19-7,16 (m, 2H), 7,08 (d,1H), 4,12 (t, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,37 (d, 1H), 2,45 (d, 1H), 2,42 (d, 1H).
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Ejemplo 88 4-((2-(bencilsulfanil)etil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ciclohexilamina y el Ejemplo 1C por 2-(bencilsulfanil)etanamina y el Ejemplo 1D, respectivamente, en el Ejemplo 3A. EM (ESI(-)) m/e 564 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,62 (t, 2H), 7,37-7,20 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,56 (dt, 2H), 2,70 (t, 2H).
Ejemplo 89 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(3-(fenilsulfanil)propoxi)bencenosulfonamida
Ejemplo 89A
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(3-hidroxipropoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo etilenglicol por 1,3-propanodiol en el Ejemplo 75A. EM (ESI(-)) m/e 473 (M-H)^{-}.
Ejemplo 89B
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(3-(fenilsulfanil)propoxi)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 27A por el Ejemplo 89A en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 565 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,29 (d, 1 H), 8,06 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,74 (dd, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,39-7,24 (m, 7H), 7,14 (tt, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,13 (t, 2H), 2,02 (m, 2H).
Ejemplo 90 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(3-((2-metilfenil)sulfanil)propoxi)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 2-metilbencenotiol y el Ejemplo 89A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 579 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,74 (dd, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,28 (t, 3H), 7,16 (dd, 2H), 7,05 (td, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,04 (m, 2H).
Ejemplo 91 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-(3-((2-(trifluorometil)fenil)sulfanil)propoxi)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 2-trifluorometilbencenotiol y el Ejemplo 89A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 633 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,77-7,70 (m, 3H), 7,69-7,54 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 2,05 (m, 2H).
Ejemplo 92 4-(3-((2,4-difluorofenil)sulfanil)propoxi)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 2,4-difluorobencenotiol y el Ejemplo 89A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 601 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (d, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,74 (dd, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,59-7,48 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,12-7,04 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,08 (t, 2H), 1,97 (m, 2H).
Ejemplo 93 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(neopentilamino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por 2,2-dimetil-propanamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 486 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,58 (t, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,81 (2d, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,34 (t, 2H), 3,30 (d, 2H), 1,02 (s, 9H).
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Ejemplo 94 4-(2-adamantilamino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo clorhidrato de 2-aminoborano por clorhidrato de 2-adamantanamina en el Ejemplo 13. EM (APCI(+)) m/e 550 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,78 (2d, 4H), 7,32 (t, 2H), 7,30 (d, 1H), 4,01 (m, 1H), 2,04-1,65 (m, 14H).
Ejemplo 95 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-isopropil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 95A
4'-fluoro-3'-nitro(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno en el Ejemplo 5B.
Ejemplo 95B
4-(1-etil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)benzoato de metilo
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 95A (275 mg, 1,0 mmol) en isopropilamina (2 ml) se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se suspendió en diclorometano (5 ml) y se filtró a través de una capa de gel de sílice (5 g) con 1:1 de diclorometano/éter dietílico y se concentró.
El concentrado se disolvió en acetato de etilo (5 ml), se trató con Pd al 10%/C (100 mg) y después se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice (10 g) con acetato de etilo y se concentró.
El concentrado se disolvió en ácido acético (5 ml), se trató con anhídrido acético (0,5 ml), se calentó a reflujo, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 2-8%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 309 (M+H)^{+}.
Ejemplo 95C
4-((1-adamantilmetil)amino)-N-(4-(1-isopropil-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 95B y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 640 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 1H), 8,39 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 3,12 (d, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,97 (m, 3H), 1,73-1,50 (m, 18H).
Ejemplo 96 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por 2-(fenilsulfanil)etanamina en el Ejemplo 1E. EM (APCI(+)) m/e 569 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,40 (s a, 1H), 8,68 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,69 (2d, 4H), 7,27 (dd, 2H), 7,22 (t, 2H), 7,17 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 3,60-3,56 (m, 2H), 3,21-3,18 (m, 2H).
Ejemplo 97 N-(4-(1-ciclohexen-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 9A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) 7,77 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,20 m/e 536 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,77 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), (m, 2H), 7,14 (m, 1H),7,02 (d, 1H), 6,27 (m, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
Ejemplo 98 4-(ciclohexiloxi)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Ejemplo 98A
4-cloro-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Una solución a -10ºC de 4-cloro-3-(trifluorometil)anilina (5,37 g, 27,5 mmol) en ácido acético (25 ml) y HCl concentrado (30 ml) se trató con una solución de NaNO_{2} (2,09 g, 30,3 mmol) en agua (10 ml), se agitó durante 20 minutos y se vertió en una solución saturada de SO_{2} y CuCl_{2}\cdot2H_{2}O (1,70 g, 10 mmol) en ácido acético (80 ml) y agua (10 ml). La reacción se agitó durante 1 hora, se vertió en hielo y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El concentrado se disolvió en NH_{4}OH saturado (150 ml) y THF (150 ml), se agitó durante 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 277 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 98B
4-(ciclohexiloxi)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Una solución a 0ºC de KH (8,7 g, 76,0 mmol) en DMF (100 ml) se trató con ciclohexanol (8,02 ml, 76,0 mmol) durante 10 minutos, después se trató con 18-corona-6 (7,9 g, 30,0 mmol) y el Ejemplo 98A (3,95 g, 15,2 mmol), se calentó a 100ºC y se agitó durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 322 (M-H)^{-}.
Ejemplo 98C
4-(ciclohexiloxi)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 98B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 520 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,28 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,15 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 4,79 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,43 (m, 4H).
Ejemplo 99 4-(ciclohexiloxi)-N-(4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 99B y el Ejemplo 17A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 573 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,19 (d, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,99 (d, 2H), 7,73 (m, 4H), 7,31 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,87 (m, 2H), 1,75-1,35 (m, 8H).
Ejemplo 100 4-((ciclohexilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-5-vinilbencenosulfonamida
Ejemplo 100A
4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitro-5-vinilbencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-(tributilestanil)pirimidina por tributil(vinil)estannano en el Ejemplo 26B. EM (ESI) m/e 338 (M-H)^{-}.
Ejemplo 100B
4-((ciclohexilmetil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-5-vinilbencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 100A en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 536 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,39 (d, 1H), 7,98-7,93 (m, 3H), 7,74 (dd, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,28 (t, 2H), 6,92 (dd, 1 H), 5,65 (d, 1H), 5,40 (d, 1H), 3,18 (t, 2H), 1,70-1,53 (m, 5H), 1,25-1,04 (m, 3H), 0,94-0,80 (m, 3H).
Ejemplo 101 4-((2-((2,6-dimetilfenil)sulfanil)etil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-biplienil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 2,6-dimetilbencenotiol y el Ejemplo 78A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI) m/e 578 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1H), 8,48 (t, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (dd, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,19-7,09 (m, 3H), 6,83 (d, 1H), 3,45 (dt, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,46 (s, 6H).
Ejemplo 102 4-((2-((2-bromofenil)sulfanil)etil)amino)-N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 2-bromobencenotiol y el Ejemplo 78A, respectivamente, en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 628 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,98-7,89 (m, 3H), 7,75 (dd, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,36 (td, 1H), 7,28 (t, 2H), 7,15-7,06 (m, 2H), 3,68 (dt, 2H), 3,27 (t, 2H).
Ejemplo 103 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-((2-metil-2-(fenilsulfanil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 103A
(Fenilsulfanil)acetato de metilo
Una solución a temperatura ambiente de ácido (fenilsulfanil)acético (8,4 g, 50,0 mmol) en metanol (100 ml) se trató con clorotrimetilsilano (13 ml, 100,0 mmol), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en 5:1 de hexanos:éter dietílico, se filtró a través de una capa de gel de sílice (80 g), se aclaró con 5:1 de hexanos:éter dietílico y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 103B
2-metil-2-(fenilsulfanil)propanoato de metilo
Una solución a -78ºC del Ejemplo 103A (911 mg, 5,0 mmol) y yodometano (2,2 g, 15,0 mmol) en THF (20 ml) se trató con hexametildisilazida sódica 1,0 M en THF (11 ml, 11,0 mmol), se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con hexanos (50 ml), se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo 5%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 211 (M+H)^{+}.
Ejemplo 103C
2-metil-2-(fenilsulfanil)-1-propanol
Una solución a -78ºC del Ejemplo 103B (860 mg, 4,1 mmol) en diclorometano (10 ml) se trató con DIBAL-H 1,0 M en tolueno (11 ml), se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en una mezcla de HCl 3 M (15 ml) y hielo (\sim10 g) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Los extractos combinados se lavaron con HCl 1 M (10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-30%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 183 (M+H)^{+}.
Ejemplo 103D
2-metil-2-(fenilsulfanil)propilamina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 103C en los Ejemplos 7B y 7C.
Ejemplo 103E
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-4-(2-metil-2-(fenilsulfanil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7C por el Ejemplo 103D en el Ejemplo 7D. EM (ESI(-)) m/e 578 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (m, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,51-7,25 (m, 6H), 7,00 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 1,57 (s, 6H).
Ejemplo 104 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((1-(fenilsulfanil)cicloheptil)metoxi)bencenosulfonamida
Ejemplo 104A
1-(fenilsulfanil)cicloheptanocarboxilato de metilo
Una solución a -78ºC del Ejemplo 104A (911 mg, 5,0 mmol) y 1,6-diyodohexano (845 mg, 2,5 mmol) en THF (70 ml) se trató con hexametildisilazida sódica 1,0 M en THF (15 ml), se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con hexanos (50 ml), se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-5%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 265 (M+H)^{+}.
Ejemplo 104B
(1-(fenilsulfanil)cicloheptil)metanol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 103B por el Ejemplo 104A en el Ejemplo 103C. EM (DCI) m/e 237 (M+H)^{+}.
Ejemplo 104C
N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((1-(fenilsulfanil)cicloheptil)metoxi)bencenosulfonamida
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 104B (117 mg 0,50 mmol) y el Ejemplo 1D (100 mg, 0,23 mmol) en THF (3 ml) se trató con una dispersión al 60% de hidruro sódico en aceite (80 mg, 2,0 mmol), se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (5 ml), agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 633 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, 1H), 8,20 (dd, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,79 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,40-7,28 (m, 5H), 4,06 (s, 2H), 1,90-1,50 (m, 12H).
Ejemplo 105 4-((1-adamantilmetil)amino)-N-((2'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 21A y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 574 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,59 (t, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,89 (dt, 2H), 7,58 (dt, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,05 (dt, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,19 (d, 2H), 2,00-1,55 (m, 15H).
Ejemplo 106 N-((2'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 21A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 562 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (dd, 1 H), 7,89 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,46-7,00 (m, 10H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 107 N-((4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(2-piridinilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo tiofenol y el Ejemplo 27A por 2-piridinatiol y el Ejemplo 78A en el Ejemplo 27B. EM (ESI(-)) m/e 551 (M-H)^{-} ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,51-8,47 (m, 1H), 8,01 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,76 (dd, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,64 (td, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,16-7,09 (m, 1H), 3,72 (dt, 2H), 3,42 (t, 2H).
\newpage
Ejemplo 108 3-nitro-N-(4-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 108A
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 3A por el Ejemplo 77B en el Ejemplo 3C. EM (ESI(-)) m/e 582 (M-H)^{-}.
Ejemplo 108B
3-nitro-N-(4-(1-oxo-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)benzoil)-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-1-yodobenceno y el Ejemplo 3C por 5-bromo-1-indanona y el Ejemplo 108A, respectivamente, en el Ejemplo 3D. EM (ESI(-)) m/e 586 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,98 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 7,71 (m, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,20 (t, 2H), 6,98 (d, 1H), 3,60 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,67 (t, 8H).
Ejemplos 109-1 y 109-2
N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-1-naftfalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
y
N-(4-(2,3,4,4a,5,6,7,8-octahidro-1-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y Ejemplo 1C por el Ejemplo y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 590 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t,1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 6H), 5,80 (m, 1H), 3,67 (c, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,30-2,20 (m, 3H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,40-1,20 (m, 6H).
Ejemplo 110 N-(4-(1,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida y N-(4-(3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro)-2-naftalenil)benzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 57A y el Ejemplo 78B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 590 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,25 (m, 1H), 6,18 (m, 1H), 3,67 (c, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,40 (m, 3H), 1,70-1,20 (m, 12H).
Ejemplo 111 N-(4-decahidro-1-naftalenilbenzoil)-3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 59A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 592 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t,1 H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,30-7,15 (m, 5H), 3,67 (c, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 16H).
Ejemplo 112
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 60A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 592 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,30-7,15 (m, 5H), 3,67 (c, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 16H).
\newpage
Ejemplo 113 3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)benzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 113A
4-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenol en los Ejemplos 5A y 5B. EM (DCI) m/e 267 (M+H)^{+}.
Ejemplo 113B
3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-N-(4-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó, sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 113A y el Ejemplo 77A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 586 (M-H); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t,1 H), 8,62 (d, 1 H), 7,92 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,40-7,18 (m, 10H), 6,95 (dd, 1H), 3,67 (c, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,75-1,60 (m, 4H).
Ejemplo 114A
1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno
Una mezcla de 2-bromo-5-fluorofenol (2 ml, 17,8 mmol), hidruro sódico (0,5 g, 20,8 mmol) y yodometano (5 ml, 82 mmol) en DMF (20 ml) se calentó a 60ºC, se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 114B
4'-fluoro-2'-metoxi(1,1'-bifenil)-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 114A en el Ejemplo 5B. EM (DCI) m/e 262 (M+H)^{+}.
Ejemplo 114C
4-((1-adamantilmetil)amino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-2'-metoxi-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 114B y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 592 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,56 (t, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,52 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,86 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,18 (d, 2H), 2,46 (s, 6H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 115 4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-2'-metoxi-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 114B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 580 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,40-7,19 (m, 7H), 7,05 (dd, 1H), 6,86 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 116 4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-2'-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución a -78ºC del Ejemplo 115 (20 mg, 5,0 mmol) en diclorometano (1 ml) se trató con tribromuro de boro 1,0 M en diclorometano (0,2 ml, 0,2 mmol), se calentó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con metanol (5 ml) y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 566 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,25 (s, 1H)8,79(t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,40-7,19 (m, 6H), 6,73 (m, 2H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 117 4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)-(1,8'-quinolina)-4-il)carbonil)-2'-hidroxi-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-1-yodo-benceno y el Ejemplo 3C por 8-bromoquinolina y el Ejemplo 108A, respectivamente, en el Ejemplo 3D. EM (ESI(-)) m/e 583 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (dd, 1H), 8,79 (t, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,83-7,70 (m, 4H), 7,59 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,30-7,19 (m, 4H), 3,69 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 118 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil)-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 194 (128 ml, 0,153 mmol) y formaldehído acuoso al 37% (0,15 ml) en 1:1 de metanol/diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente se trató con MP-cianoborohidruro sódico (0,32 g, 0,767 mmol (2,42 mmol/g) y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con diclorometano y la solución resultante se concentró. El concentrado se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (usando una columna C-18 y un sistema disolvente aumentando en gradiente de acetonitrilo del 10% al 100%/agua que contenía TFA al 0,1%), proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 788 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,4 (s a, 1H), 9,5 (s a, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,28-7,23 (m, 4H), 7,17-7,09 (m, 3H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 4,16-4,10 (m, 1H), 3,97 (s a, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (s a, 2H), 3,41-3,33 (m, 2H), 3,16-3,12 (m, 2H), 3,08 (s a, 2H), 2,99 (s a, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 2H), 1,60 (quint., 2H), 1,39-1,32 (m, 2H).
Ejemplo 119 N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-4-((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosultonamida
Ejemplo 119A
4-(4,4-dimetil-2,6-dioxopiperidin-1-il)benzoato de etilo
Una solución de 4-aminobenzoato de etilo (1,0 g, 6,1 mmol) y anhídrido 3,3-dimetilglutárico (0,95 g, 6,7 mmol) en 1,2-dicloroetano (15 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se trató gota a gota con cloruro de acetilo (0,88 ml, 12,5 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 290 (M+H)^{+}.
Ejemplo 119B
4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoato de etilo
El Ejemplo 119A se procesó de acuerdo con el procedimiento descrito en Liebigs Ann. Chem. 1979, pág. 461, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 262 (M+H)^{+}.
Ejemplo 119C
Ácido 4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoico
Una solución del Ejemplo 119B (260 ml, 1,0 mmol) y LiOH-H_{2}O (158 mg, 4,0 mmol) en THF (19 ml), agua (5 ml) y metanol (5 ml) se calentó a 75ºC durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y se ajustó a pH 3-4 con HCl 1 N. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 234 (M+H)^{+}.
Ejemplo 119D
N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1B y 1C por los Ejemplos 119C y 463A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 682 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,28 (dd, 2H), 7,27-107 (m, 4H), 6,89 (d, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,54 (s, 4H), 3,30-3,25 (m, 6H), 2,50-2,32 (m, 6H), 1,95-1,82 (m, 1 H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,38 (t, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 120 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(2-azaspiro(4,4)non-2-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 120A
4-(1,3-dioxo-2-azaspiro(4,4)non-2-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminobenzoato de etilo y anhídrido 3,3-dimetilglutárico por 4-aminobenzoato de metilo y 2-oxapiro(4,4)nonano-1,3-diona, respectivamente, en el Ejemplo 119A. EM (DCI(+)) m/e 288
Ejemplo 120B
4-(2-azaspiro(4,4)non-2-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 120A en el Ejemplo 119B. EM (DCI(+)) m/e 260 (M+H)^{+}.
Ejemplo 120C
Ácido 4-(2-azaspiro(4,4)non-2-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 120B en el Ejemplo 119C. EM (DCI(+)) m/e 246 (M+H)^{+}.
Ejemplo 120D
(5R)-5-((4-(((4-(2-azaspiro(4,4)non-2-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil-carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1B y 1C por los Ejemplos 120C y 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 750 (M-H)^{-}.
Ejemplo 120E
4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(2-azaspiro(4,4)non-2-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 120D (24 ml, 0,03 mmol) y HCl 4 N (0,5 ml.) en dioxano a temperatura ambiente se agitó durante 4 horas, se concentró parcialmente y se trató con éter dietílico. El precipitado se filtró, se lavó con éter dietílico, y se secó al vacío, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 652 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,89 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,31! (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,24-7,07 (m, 6H), 6,51 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,57 (s, 4H), 3,35 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,86 (t, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,55 (t,4H).
Ejemplo 121 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1B y 1C por los Ejemplos 119C y 122G, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 640 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (30 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,82-7,15 (m, 5H), 6,91 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (t, 4H), 2,9 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,04 (m, 2H), 1,39 (t, 4H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 122 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 122A
(3R)-3-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-4-hidroxibutanoato de terc-butilo
Una solución de Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH (9,0 g, 21,8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (4,6 ml) en THF (100 ml) a -40ºC se trató con cloroformiato de isobutilo (3,1 ml, 24,1 mmol), se calentó a 0ºC durante 30 minutos, se enfrió a -20ºC y se trató lentamente con borohidruro sódico (1,64 g, 43,6 mmol) y metanol (10 ml). La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 398 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122B
(3R)-3-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-4-(feniltio)butanoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 27A por el Ejemplo 122A en el Ejemplo 27B. EM (ESI(+)) m/e 490 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122C
4-fluoro-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla de 2-fluoronitrobenceno (141 g, 1,0 mol) y ácido clorosulfónico (300 ml) se calentó a 60ºC durante 10 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre hielo (aproximadamente 1 kg). La mezcla se extrajo con éter (4 l) y los extractos combinados se concentraron hasta un volumen final de aproximadamente 2 l. La solución se enfrió a -40ºC y se trató con hidróxido amónico concentrado (300 ml) a suficiente velocidad para mantener una temperatura interna de <10ºC. La mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 l). La fase orgánica combinada y los extractos se lavaron con HCl 4 M (300 ml) y salmuera (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se cristalizó en acetato de etilo/hexano, proporcionando el producto deseado. La concentración de las aguas madre y la cristalización del concentrado proporcionaron más producto. EM (ESI(-)) m/e 219 (M-H)^{-}.
Ejemplo 122D
(3R)-3-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 122B (600 ml, 1,23 mmol), el Ejemplo 122C (298 mg, 1,34 mmol) y N,N-diisopropil-etilamina (3 ml) en DMF (3 ml) a 60ºC se agitó durante 12 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (45 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 468 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122E
Ácido (3R)-3-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoico
Una mezcla del Ejemplo 122D y HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a 50ºC durante 5 horas y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 412 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122F
(3R)-3-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
Una solución del Ejemplo 122E (411 mg, 1 mmol), dimetilamina 2 M en THF (1 ml), EDCl (296 mg, 1,5 mmol) y DMAP (10 mg) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 N (50 ml), agua (50 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 100%, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 439 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122G
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 122F (4,06 g, 0,25 mmol) y borano 1 M en THF (20 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas, se trató con metanol (5,0 ml) y HCl concentrado (2 ml), se agitó a 80ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se ajustó a pH >7 con carbonato sódico 4 M, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (50 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 20%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 425 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 122H
Trifluoroacetato de 4-formil-2-metoxifenilo
Una solución de vanilina (5,0 g, 32,9 mmol), N,N-fenil(trifluorometanosulfonimida (36 mmol) y trietilamina (36 mmol) en diclorometano (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con éter (100 ml), se filtró a través de gel de sílice (100 g), se aclaró con un disolvente mixto de éter/diclorometano y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/0 285 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122I
4'-formil-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 122H en el Ejemplo 5B. EM (DCI(+)) m/e 288 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122J
4'-((1E)-3-terc-butoxi-3-oxoprop-1-etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una mezcla de (terc-butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (2,25 g, 5,5 mmol) y el Ejemplo 122I (1,35 g, 5,0 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 3 horas, se diluyó con hexanos (30 ml) y se filtró a través de gel de sílice (50 g). El gel de sílice se aclaró con diclorometano al 50%/éter y las soluciones combinadas se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 367 (M-H)^{-}.
Ejemplo 122K
4'-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5B por el Ejemplo 122J en el Ejemplo 5C. EM (ESI(-)) m/e 369 (M-H)^{-}.
Ejemplo 122L
Ácido 3-(2-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122D por el Ejemplo 122K en el Ejemplo 122E.
Ejemplo 122M
2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 122L (500 mg, 1,59 mmol) en diclorometano (5 ml) se trató con cloruro de oxalilo 2 M en diclorometano (1 ml) y una gota de DMF, se agitó durante 1 hora, se concentró al vacío y se disolvió en diclorometano (5 ml). La mezcla se trató con morfolina (0,5 ml) y la suspensión resultante se filtró a través de gel de sílice (10 g). El gel de sílice se aclaró con acetato de etilo y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 384 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122N
2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122F por el Ejemplo 122M en el Ejemplo 122G. EM (ESI(+)) m/e 369 (M+H)^{+}.
Ejemplo 122O
Ácido 2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 122N en el Ejemplo 1B.
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Ejemplo 122P
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propilamino)-N-((2,-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1B y 1C por los Ejemplos 122O y 122G, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 760 (M-H)^{-} ^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,73 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,28-7,25 (m, 3H), 7,09 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (t, 1H), 3,58 (t, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,25 (m, 3H), 3,18 (m, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,78 (t, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 123 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-etil-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 123A
4-(4-etil-4-metil-2,6-dioxopiperidin-1-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo anhídrido 3,3-dimetilglutárico y 4-aminobezoato de etilo por anhídrido 3-etil-3-metilglutárico y 4-aminobenzoato de metilo, respectivamente, en el Ejemplo 119A. EM (DCI(+)) m/e 290 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123B
4-(4-etil-4-metilpiperidin-1-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 123A en el Ejemplo 119B. EM (DCI(+)) m/e 262 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123C
Ácido 4-(4-etil-4-metilpiperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 123B en el Ejemplo 119C. EM (DCI(+)) m/e 248 (M+H)^{+}.
Ejemplo 123D
(5R)-5-((4-(((4-(4-etil-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo los Ejemplos 1B y 1C por los Ejemplos 123C y 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 752 (M-H)^{-}.
Ejemplo 123E
4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-etil-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 123D en el Ejemplo 120E. EM (ESI(-)) m/e 652 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,0 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,10-7,25 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1, 52 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1 .29 (m, 2H), 0,90 (s, 3H), 0,80 (t, 3H).
Ejemplo 124 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 124A
N-((5R)-5-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-6-hidroxihexil)carbamato de terc-butilo
Una solución de Fmoc-D-Lys(BOC)-OH (2,102 g, 4,5 mmol) en DME (5 ml) a -15ºC se trató sucesivamente con N-metilmorfolina (0,56 ml, 5,0 mmol) y cloroformiato de isobutilo (0,7 ml, 5 mmol), se agitó durante 2 minutos y se filtró. La torta de filtro se lavó con DMF (3 x 5 ml) y el filtrado y los lavados combinados se enfriaron a -5ºC y se trataron con NaBH_{4} (0,3 g, 7,5 mmol) en agua (5 ml) e inmediatamente después más agua (250 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó, proporcionando el producto deseado. EM (APCI) m/e 455 (M+H)^{+}.
Ejemplo 124B
N-((5R)-5-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-6-(feniltio)hexil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 124A (2,0 g, 4,4 mmol), PhSSPh (1,44 g, 6,6 mmol) y n-Bu_{3}P (1,65 ml, 6,6 mmol) en tolueno (50 ml) a 80ºC se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 25%/hexanos. EM (APCI) m/e 547 (M+H)^{+}.
Ejemplo 124C
(5R)-5-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 124B (0,65 g, 12 mmol), el Ejemplo 122C (0,262 g, 1,2 mmol) y diisopropiletilamina (0,5 ml) en DMSO (5 ml) a 50ºC se agitó durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 523 (M-H)^{-}.
Ejemplo 124D
(1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentilcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
Una solución del Ejemplo 124B (1,36 g, 2,4 mmol) en diclorometano (5 ml) y TFA (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró. El concentrado se disolvió en ácido acético (1 ml) y formaldehído acuoso al 37% (5 ml), se trató con NaCNBH_{3} 1 M en THF (10 ml), se agitó durante 30 minutos, se ajustó a pH 7 con NaHCO_{3} acuoso y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 48:48:4 de acetato de etilo/diclorometano/metanol, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 475 (M+H)^{+}.
Ejemplo 124E
4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 124D (1,2 g, 2,5 mmol), el Ejemplo 122C (0,66 g, 3,0 mmol) y diisopropiletilamina (1,0 ml) en DMSO (10 ml) se calentó a 50ºC, se agitó durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 453, 451 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}.
Ejemplo 124F
N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 124E (35 mg, 0,07 mmol), el Ejemplo 257C (35 mg, 0,135 mmol), EDCl (50 mg, 0,28 mmol) y DMAP (50 mg, 0,35 mmol) en t-butanol (0,5 ml) y 1,2-dicloroetano (0,5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en 1:1 de DMSO/metanol (1 ml) y se purificó por HPLC preparativa (usando una columna C-18 y un sistema disolvente aumentando en gradiente de acetonitrilo al 10-95%/agua que contenía TFA al 0,1%). El producto purificado se disolvió en 1:1 de diclorometano/metanol, se trató con HCl 2 M en éter dietílico (1 ml) y se concentró, proporcionando la sal clorhidrato. EM (ESI) m/e 694 (M+H)^{+}, m/e 692 (M-H)^{-}. ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,01 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,27-7,09 (m, 6H), 6,94 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,20 (d, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 12H).
Ejemplo 125 4-((4-amino-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 384E (53 mg), trifenilfosfina (131 mg) y agua (50 mg) en THF (3 ml) se calentó a 60ºC durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con hidróxido de litio 1 M (2 ml) y se agitó durante 48 horas. La mezcla se trató con HCl 4 M (1 ml) y gel de sílice (2,0 g) y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 10-30%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 607 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (dd, 2H), 7,13 (m, 4H), 4,20 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 1,60 (m, 2H).
Ejemplo 126 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-(neopentilamino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
Ejemplo 126A
Ácido 4'-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)-2'-metoxi1,1'-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla del Ejemplo 122K (3,5 g) y trimetilsilanolato potásico (1,70 g) en THF (250 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (400 ml) y agua (50 ml) y se ajustó a pH 3 con HCl 2 N. La fase orgánica se lavó con agua (150 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI (+)) m/e 357 (M+H)^{+}.
Ejemplo 126B
3-(4'-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 122F (2,7 g, 6.15 mmol), el Ejemplo 126A (3,2 g, 9,2 mmol), EDCl (2,349 g, 12,3 mmol) y DMAP (3,752 g, 30,75 mmol) en DMF (30 ml) y dicloroetano (30 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI (-)) m/e 775 (M-H)^{-}.
Ejemplo 126C
Ácido 3-(4'-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)propanoico
Una mezcla del Ejemplo 126B en TFA (20 ml) y diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 1 hora y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (ESI (+)) m/e 721 (M+H)^{+}.
Ejemplo 126D
(3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-(neopentilamino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
Una solución del Ejemplo 126C (50 mg, 0,069 mmol), neopentilamina (21 mg, 0,20 mmol), EDCl (20 mg, 0,104 mmol) y HOBT (15 mg, 0,104 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1 ml) y dicloroetano (0,5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró, se disolvió en 1:1 de DMSO/metanol (1,0 ml) y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (usando una columna C-18 y un sistema disolvente aumentando en gradiente de acetonitrilo del 20 al 95%/agua que contenía TFA al 0,1%), proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 788 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,70(t a, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 8H), 0,80 (s, 9H).
Ejemplo 127 (3R)-3-((4-((((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
Ejemplo 127A
(3R)-3-((4-((((4'-(3-((terc-butil(dimetil)sililoxi)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 126A por el Ejemplo 451B en el Ejemplo 126B. EM (ESI(-)) m/e 803 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 127B
(3R)-3-((4-((((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 126B por el Ejemplo 127A en el Ejemplo 126C. La mezcla se concentró, se disolvió en 1:1 de DMSO/metanol (1 ml) y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (usando una columna C-18 y un sistema disolvente aumentando en gradiente de acetonitrilo al 20-95%/agua que contenía TFA al 0,1%). EM (ESI(-)) m/e 691 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 128 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por pirrolidina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 772 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 1,80 (m, 4H).
Ejemplo 129 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-oxo-3-(propilamino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por clorhidrato de propilamina en el Ejemplo 126 y añadiendo N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml) a la mezcla de reacción del Ejemplo 126D. EM (ESI(-)) m/e 760 (M-H)^{-};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,81 (t a, 1H) 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 6H), 2,40 (t, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,80 (t, 3H).
Ejemplo 130 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-oxo-3-piperidin-1-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por piperidina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 786 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 6H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (m, 4H).
Ejemplo 131 4-(4-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutilo
Ejemplo 131A
piperazina-1-carboxilato de isobutilo
Una solución de piperazina (8,61 g, 0,11 mol) en HCl 1 M (200 ml) a temperatura ambiente se trató con cloroformiato de isobutilo (13,66 g, 13 ml, 0,1 mol), se ajustó a pH 3 con NaOH 1 M durante 1 a 2 horas, se agitó durante 18 horas, se inactivó con KOH 4 M y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando 10,9 g (59%) el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 187 (M+H)^{+}.
Ejemplo 131B
4-(4-(etoxicarbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutilo
La mezcla de 4-fluorobenzoato de etilo (4,88 g, 29 mmol, 4,3 ml), el Ejemplo 131A (5,4 g, 29 mmol) y carbonato potásico (4,007 g, 29 mmol) en NMP (10 ml) se calentó a 140ºC durante 18 horas, se vertió en agua y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y hexanos y se secó al vacío a 50ºC, proporcionando 2,8 g (29%) del producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 335 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 131C
Ácido 4-(4-(isobutoxicarbonil)piperazin-1-il)benzoico
Una solución del Ejemplo 131B (2,8 g, B.37 mmol) y NaOH acuoso 4 M (10 ml) en 1:1 de THF/metanol (40 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas y se concentró. El concentrado se diluyó con agua y se ajustó a pH 1 con HCl concentrado, se trató con cloroformiato de isobutilo (3 ml), se ajustó lentamente a pH 12 con NaOH, y se ajustó a pH 2 con HCl. La mezcla se filtró y la torta de filtro se secó al vacío, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 305 (M-H)^{-}.
Ejemplo 131D
4-(4-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 131C y el Ejemplo 122G, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 711 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 4,11-4,01 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 3,54-3,46 (m, 4H), 3,33 (d, 2H), 3,21-3,17 (m, 4H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,88 (sept., 1H), 0,90 (d, 6H).
Ejemplo 132 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-oxo-3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por clorhidrato de trifluoroetilamina en el Ejemplo 126 y además añadiendo N,N-diisopropilletilamina (0,1 ml) a la mezcla de reacción del Ejemplo 126D. EM (ESI(-)) m/e 800 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,52 (t a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,00-2,70 (m, 4H), 2,60 (t, 2H).
Ejemplo 133 N-(4-((((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metilo
Ejemplo 133A
N-(terc-butoxicarbonil)-S-fenil-L-cisteinato de metilo
Una solución a 0ºC de éster metílico de N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina (30 g, 137 mmol) y diisopropilamina (58 ml, 330 mmol) en diclorometano (250 ml) se trató con cloruro de metanosulfonilo (11,65 ml, 151 mmol), se agitó durante 20 minutos, se trató con tiofenol (15,5 ml, 151 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 310 (M-H)^{-}.
Ejemplo 133B
S-fenil-L-cisteinato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 133A en 1:1 de dioxano/HCl 4 M a temperatura ambiente se agitó durante 3 horas, se vertió en Na_{2}CO_{3} saturado (400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 133C
N-(4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina y el Ejemplo 1D por el Ejemplo 133B y el Ejemplo 122C, respectivamente, en el Ejemplo 1E. EM (ESI(-)) m/e 410 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 133D
N-(4-((((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cistei-nato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 133C y el Ejemplo 451B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto bruto se disolvió en TFA (5 ml), se calentó a 50ºC durante 2 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,76 (tt, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,14 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,10 (dd, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,26 (dd, 2H), 7,58 (dd, 2H), 7,88 (dd, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,88 (d, 1H). EM (ESI(-)) m/e 678 (M-H)^{-}.
Ejemplo 134 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 134A
(1R)-1-formil-2-(feniltio)etilcarbamato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 133A (8,1 g, 26,0 mmol) en diclorometano a -78ºC se trató con DIBAL-H 1 M en diclorometano (52 ml, 52 mmol), se agitó durante 3 horas, se inactivó con metanol (20 ml) y se vertió en NaH_{2}PO_{4} saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml) y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 280 (M-H)^{-}.
Ejemplo 134B
(1R)-2-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)etilcarbamato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 134A (1,25 g, 4,44 mmol), dimetilamina 2 M en THF (2,7 ml, 5,4 mmol) y NaBH(OAc)_{3}
(1,32 g, 6,22 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 311 (M+H)^{+}.
Ejemplo 134C
(2R)-N^{1},N^{1}-dimetil-3-(feniltio)propano-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 133A por el Ejemplo 134B en el Ejemplo 133B.
Ejemplo 134D
4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina y el Ejemplo 1D por el Ejemplo 134C y el Ejemplo 122C, respectivamente, en el Ejemplo 1E. EM (ESI(-)) m/e 409 (M-H)^{-}.
Ejemplo 134E
N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y Ejemplo 1B por el Ejemplo 134D y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 650 (M-H)^{-};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 2,63 (s a, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,28 (dd, 1H), 3,35 (dd, 1H), 4,13 (m, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,43 (s, 1H).
\newpage
Ejemplo 135 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-oxo-3-((tetrahidrofuran-3-ilmetil)amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por 1-tetrahidrofurano-3-ilmetanamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 802 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,5 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,92 (t a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 4H), 3,42 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,5 (m, 1H).
Ejemplo 136 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-oxo-3-(pentilamino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por pentilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 788 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,5 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,80(t a, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 6H), 2,40 (t, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 0,85 (t, 3H).
Ejemplo 137 (3R)-3-((4-((((4'-(2-(dimetilamino-2-oxoetil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y Ejemplo 3A por el Ejemplo 441A y el Ejemplo 122F, respectivamente, en el Ejemplo 5D. La mezcla se concentró, se disolvió en 1:1 de DMSO/metanol (1,0 ml) y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa con acetonitrilo al 20-95%/agua que contenía TFA al 0,1%, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 732 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (m, 5H), 3,45 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10 (m, 2H).
Ejemplo 138 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-(oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por 1-acetilpiperazina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-))
m/e 829 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,5 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,40 (m, 10H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 6H), 2,00 (s, 3H).
Ejemplo 139 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-1H-imidazol-1-carboxamida
Una solución del Ejemplo 287 (200 mg, 0,3 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (60 mg, 0,33 mmol) en THF(10 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de diclorometano/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 760 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,46 (m, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,28-6,98 (m, 7H), 6,94 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 7H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 12H).
Ejemplo 140 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-oxo-3-((tetrahidrofuran-2-ilmetil)amino)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por 1-tetrahidrofuran-2-ilmetanamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 802 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,92 (t a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,40 (m, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 1,75 (m, 3H), 1,45 (m, 1H).
\newpage
Ejemplo 141 (3R)-3-((4-((((4'-(3-amino-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por cloruro amónico en el Ejemplo 126 y añadiendo N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml) a la mezcla de reacción del Ejemplo 126D. EM (ESI(-)) m/e 718 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,4 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,80 (s a, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,42 (t, 1H).
Ejemplo 142 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(ciclobutilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por ciclobutilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 772 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,4 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,05 (d a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,62 (m, 2H).
Ejemplo 143 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(terc-butilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por terc-butilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 774 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,4 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,42 (s a, 1H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,25 (s, 9H).
Ejemplo 144 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-(metilamino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por clorhidrato de metilamina en el Ejemplo 126 y añadiendo N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml) a la mezcla de reacción del Ejemplo 126D. EM (ESI(-)) m/e 732 (M-H)^{-};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7:90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (c a, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,52 (d, 3H), 2,45 (t, 2H).
Ejemplo 145 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-((2-(2-metoxietoxi)etil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por clorhidrato de 2-(2-metoxietoxi)etilamina en el Ejemplo 126 y añadiendo N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml) a la mezcla de reacción del Ejemplo 126D. EM (ESI(-)) m/e 820 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,92 (t a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 8H), 3,26 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,45 (t, 2H).
Ejemplo 146 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosultonamida
Ejemplo 146A
(1R)-2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina por morfolina en el Ejemplo 134B. EM (ESI(-)) m/e 351 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 146B
(2R)-1-morfolin-4-il-3-(feniltio)propan-2-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 133A por el Ejemplo 146A en el Ejemplo 133B.
Ejemplo 146C
4-(((1R)-2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina y el Ejemplo 1D por el Ejemplo 146B y el Ejemplo 122C, respectivamente, en el Ejemplo 1E. EM (ESI(-)) m/e 451 (M-H)^{-}.
Ejemplo 146D
N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 146C y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 692 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,61 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 3,28 (dd, 1H), 3,42 (dd, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,.18 (m, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,19 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 147 N-(4-((((4'-(3-(dimetilamino-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metilo
Ejemplo 147A
Ácido 4'-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 427A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 147B
N-(4-((((4'-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 147A y el Ejemplo 133C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 719 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,64 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 5,11 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,26 (dd, 2H), 7,53 (dd, 2H), 7,89 (dd, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,81 (d, 1H).
Ejemplo 148 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 148A
(1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)etilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina por N-metilpiperazina en el Ejemplo 134B. EM (ESI(+)) m/e 366 (M+H)^{+}.
Ejemplo 148B
(2R)-1-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(feniltio)propan-2-amina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 133A por el Ejemplo 148A en el Ejemplo 133B.
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Ejemplo 148C
4-(((1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina y el Ejemplo 1D por el Ejemplo 148B y el Ejemplo 122C, respectivamente, en el Ejemplo 1E. EM (ESI(-)) m/e 464 (M-H)^{-}.
Ejemplo 148D
N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 148C y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 705 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,42 (m, 4H), 1,49 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 3,20 (m, 4H), 3,22-3,40 (m, 12H), 4,12 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,23 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,44 (s, 1H).
Ejemplo 149 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 149A
Ácido 2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-(pxopropil)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 362A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 149B
4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 149A y el Ejemplo 122G, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 787, 789 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,05 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,28 (t, 4H), 2,56 (s, 6H), 2,66 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,28 (d, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,46 (t, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 6,89 (t, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,25 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 150 (3R)-3-((4-((((4'-(3-azetidin-1-il-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por clorhidrato de azetidina en el Ejemplo 126 y añadiendo N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml) a la mezcla de reacción del Ejemplo 126D. EM (ESI(-)) m/e 758 (M-H)^{-};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,35 (t, 2H), 2,15 (m, 2H).
Ejemplo 151 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(isopropilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por isopropilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 760 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,60 (d a, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,02 (d, 6H).
Ejemplo 152 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-(metil(propil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por N-metil-N-propilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 774 (M-H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 1,50 (m, 9H), 0,85 (t, 3H).
Ejemplo 153 (3R)-3-((4-((((4'-(3-((2-(dimetilamino)etil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por N,N-dimetiletilenodiamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 789 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,12 (t a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (m, 6H), 3,15 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,79 (s, 6H), 3,10-2,70 (m, 4H).
Ejemplo 154 (3R)-3-((4-((((4,-(3-((2-(dimetilamino)etilmetil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por N,N,N'-trimetiletilenodiamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 803 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H),8,57(d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65 (m 4H), 3,45 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,82 (s, 6H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H).
Ejemplo 155 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(terc-butil(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por N-metil-terc-butilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 788 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 1,35 (s, 9H).
Ejemplo 156 4-(4-((((4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutilo
Ejemplo 156A
4-(4-((((4-(((1R)-5-((terc-butoxicarbonil)amino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 131C y el Ejemplo 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
Ejemplo 156B
4-(4-((((4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 156A en el Ejemplo 120E. EM (ESI(-)) m/e 711 (M-H); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,07 (s a, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,76 (s a, 1H), 7,26-7,08 (m, 6H), 6,96 (d, 1H), 4,12-4,01 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 4H), 3,38-3,34 (m, 4H), 2,78-2,70 (m, 2H), 1,88 (sept., 1H), 1,8-1,72 (m, 2H), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 0,90 (d, 6H).
Ejemplo 157 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(dietilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por clorhidrato de dietilamina en el Ejemplo 126 y añadiendo N,N-diisopropiletilamina (0,1 ml) a la mezcla de reacción del Ejemplo 126D. EM (ESI(-)) m/e 774 (M-H)^{-};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,30 (m 4H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 1,05 (2t, 6H).
Ejemplo 158 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-6-azaspiro(2,5)oct-6-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 158A
4-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoato de etilo
Una mezcla de 4-fluorobenzoato de etilo (6,0 ml, 41 mmol), 1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)decano (13,5 ml, 102 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,7 g, 41 mmol) en NMP (35 ml) se agitó a 150ºC durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua (0,5 l) y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó brevemente. El producto bruto se trituró con hexano, se filtró y se secó al vacío, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 292 (M+H)^{+}.
Ejemplo 158B
4-(4-oxopiperidin-1-il)benzoato de etilo
Una solución del Ejemplo 158A (6,31 g, 21,7 mmol) y ácido acético acuoso al 30% (100 ml) en THF (50 ml) se agitó a 95ºC durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 248 (M+H)^{+}.
Ejemplo 158C
4-(4-metilenopiperidin-1-il)benzoato de etilo
Una solución a 0ºC de bromuro de metiltrifenilfosfonio (500 mg, 1,4 mmol) en THF (1,5 ml) se trató gota a gota con hexametildisilazida sódica 1 M en THF (1,4 ml), se agitó durante 15 minutos y se añadió gota a gota a una solución a 0ºC del Ejemplo 158B (0,25 g, 1,0 mmol) en THF (2,1 ml). Después de agitar durante 15 minutos, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 9:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 246 (M+H)^{+}.
Ejemplo 158D
4-(6-azaspiro(2,5)oct-6-il)benzoato de etilo
Una mezcla de metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina (1,18 g, 8,1 mmol), KOH al 40% (3,4 ml) y éter dietílico (12 ml) a 0ºC se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se añadió lentamente a una solución a -25ºC del Ejemplo 158C y Pd(OAc)_{2} (18 mg, 0,11 mmol) en THF (8,8 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a -20ºC y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 9:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 260 (M+H)^{+}.
Ejemplo 158E
Ácido 4-(6-azaspiro(2,5)oct-6-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 158D en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 232 (M+H)^{+}.
Ejemplo 158F
(5R)-5-((4-(((4-(6-azaspiro(2,5)oct-6-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil-carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 158E y el Ejemplo 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 736 (M-H)^{-}.
Ejemplo 158G
4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(6-azaspiro(2,5)oct-6-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 158F en el Ejemplo 120E. EM (ESI(+)) m/e 654 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,0 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,25-7,05 (m, 6H), 6,96 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,50 (m, 4H), 3,90 (m, 6H), 3,43 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1, 78 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,39 (m, 4H).
Ejemplo 159 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 124E y el Ejemplo 119C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 694 (M+H)^{+}, ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,06 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,24 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,35 (d, 6H), 2,94 (m, 2H), 2,67 (d, 6H), 1,77 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,51 (m, 4H), 1,43 (m, 4H), 1,38 (m, 2H).
Ejemplo 160 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-((2-metoxietil)(metil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por N-(2-metoxietil)metilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 790 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 6H), 2,60 (t, 2H).
Ejemplo 161 (3R)-3-((4-((((4'-(3-((3-(dimetilamino)propil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por N,N-dimetilpropanodiamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 803 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,45 (t a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (m 4H), 3,15 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,75 (2s, 6H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 162 4-(((4-(aminometil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 162A
(4-(((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)metil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metilcarbamato de terc-butilo
Una suspensión de 1,4-diaminometil(2,2,2)biciclooctano (1,04 g, 6,2 mmol), diisopropiletilamina (2 ml) y el Ejemplo 122C (1,36 g, 6,2 mmol) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se agitó durante 3 días a 75ºC y se concentró. El concentrado se redisolvió en metanol (30 ml), se trató con diisopropiletilamina (2 ml) y BOC_{2}O (1,636 g), se calentó a 50ºC, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 0-3%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 467 (M-H)^{-}.
Ejemplo 162B
(4-(((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)metil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 162A y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
Ejemplo 162C
4-(((4-(aminometil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 162B en el Ejemplo 120E. EM (ESI(-)) m/e 608 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,97 (s a, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,48 (t, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,70 (s a, 3H), 7,31 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,36-3,31 (m, 4H), 3,23 (d, 2H), 2,56 (c, 2H), 1,62-1,57 (m,4H), 1,53-1,40 (m, 16H).
Ejemplo 163 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(bis(2-metoxietil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por bis(2-metoxietil)amina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 834 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (m, 10H), 3,25 (s, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 6H).
Ejemplo 164 (3R)-3-((4-((((4'-(3-((3-(dimetilamino)propil)(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por N,N,N'-trimetilpropilenodiamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 817 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,25 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30*7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (m 4H), 3,15 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,75 (2s, 6H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 165 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboximidamida
Una solución del Ejemplo 183D (200 mg, 0,29 mmol), clorhidrato de 1H-pirazol-1-carboxamidina (42 mg, 0,29 mmol) y diisoopropiletilamina (0,101 ml, 0,58 mmol) en DMF se agitó a 45ºC durante 24 horas. La mezcla se purificó por HPLC de fase inversa usando CH_{3}CN al 50%/agua, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 730 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,12 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (dd, 2H), 3,25-3,55 (m, 6H), 3,68 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 6,92 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H).
Ejemplo 166 N-(4-(1-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 166A
4-bromo-N-butil-2-nitroanilina
Una solución de butilamina (1,25 g, 17,1 mmol) en DMSO (14 ml) se trató con 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (1,50 g, 6,82 mmol), se calentó a 70ºC durante 1 hora, se añadió a HCl 1 M (60 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 75 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 166B
4-bromo-N^{1}-butilbenceno-1,2-diamina
Una mezcla del Ejemplo 166A (1,82 g, 6,66 mmol), cloruro de estaño (II) dihidrato (3,76 g, 16,6 mmol) y HCl concentrado (22 ml) en isopropanol (30 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 90 minutos, se ajustó a pH 6,5-7,5 usando NaHCO_{3} y NaOH 6 M y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y acetato de etilo, y el filtrado se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 166C
5-bromo-1-butil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
Una mezcla del Ejemplo 166B (1:36 g, 5,59 mmol) y trifosgeno (582 mg, 1,96 mmol) en dioxano se calentó a reflujo durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
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Ejemplo 166D
Ácido 4-(1-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 166C en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 166E
N-(4-(1-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 166D y el Ejemplo 122G, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 715,717 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,91 (t, 3H), 1,30 (c, 2H), 1,63 (tt, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,70 (s, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (d, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,10 (m, 1H), 6,89 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), S.13 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,91 (s, 1H).
Ejemplo 167 4-(4-((((4-(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 131C y el Ejemplo 463A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 753 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,51 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,32-7,11 (m, 5H), 7,06 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,81 (d, 2H), 3,56-3,46 (m, 8H), 3,36 (d, 4H), 3,35-3,26 (m, 4H), 2,57-2,45 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 2H), 1,88 (sept., 1H), 0,90 (d, 6H).
Ejemplo 168 4-(3-(2-metoxi-4'-(((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxamida
Una solución del Ejemplo 183D e isocianato de trimetilsililo en THF a temperatura ambiente se agitó durante 24 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10/10/80 de metanol/acetonitrilo/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 731 (M-H)^{-};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,79 (m, 2H), 2,31 (s a, 6H), 2,51 (dd, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,31 (dd, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,88 (d, 2H), 8,50 (s, 1H).
Ejemplo 169 N-(4-(2-azaspiro(4,4)non-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 120C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 579 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,87 (s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,37 (dd, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,50 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,25-3,38 (m, 4H), 3,17 (s, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,55 (m, 4H).
Ejemplo 170 3-nitro-N-(4-(1-(3-fenilpropil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 170A
4-bromo-N^{1}-(3-fenilpropil)benceno-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo butilamina por 3-fenilpropilamina en los Ejemplos 166A y 166B.
Ejemplo 170B
5-bromo-1-(3-fenilpropil)-1H-bencimidazol
Una solución del Ejemplo 170A (560 mg, 1,83 mmol) en ortoformiato de trimetilo (10 ml) a 95ºC se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 170C
Ácido 4-(1-(3-fenilpropil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 170B en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 170D
3-nitro-N-(4-(1-(3-fenilpropil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 170C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,51 (tt, 2H), 2,61 (tt, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,15-7,35 (m, 9H), 7,40 (dt, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,69 (dd, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,97 (m, 3H), 8,28 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,52 (t, 1H).
Ejemplo 171 (5R)-5-((4-(((4-(4-etil-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 123C y el Ejemplo 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 752 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,95 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,25-7,08 (m, 6H), 6,92 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,46 (t, 1H), 3,44 (t, 1H), 3,24-3,14 (m, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,40-1,22 (m, 10H), 0,90 (s, 3H), 0,80 (t, 3H).
Ejemplo 172 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-((3-metoxipropil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por 3-metoxipropilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 790 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,82 (t a, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 6H), 2,45 (t, 2H), 1,60 (m, 2H).
Ejemplo 173 1-bencil-2-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil))fenil))piperazin-1-il)etilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 173A
3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-piperazin-1-ilbenzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 405 en el Ejemplo 120E. EM (ESI(-)) m/e 540 (M-H)^{-}.
Ejemplo 173B
1-bencil-2-(4-(4-((((3-nitro-4-((2-feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazin-1-il)etilcarbamato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 173A (108 mg, 0,2 mmol) y éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-oxo-etil)-carbámico (50 mg, 0,2 mmol) en 1:1 de metanol/THF (8 ml) a temperatura ambiente se trató con cianoborohidruro sódico 1 M en THF (0,4 ml, 0,4 mmol), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 0-10%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 773 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,30-7,08 (m, 9H), 6,90 (d, 2H), 6,67 (d a, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H); 3,64 (c, 2H), 3,31-3,20 (m, 10H), 2,81 (dd, 1H), 2,62-2,50 (m, 3H), 1,30 (s, 9H).
Ejemplo 174 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(isobutilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por isobutilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 774 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,80 (t a, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 6H), 2,45 (t, 2H), 1,65 (m, 1H), 0,80 (d, 6H).
Ejemplo 175 N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 175A
N-(terc-butoxicarbonil)-S-fenilcisteinato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 27A por éster metílico de DL-BOC-serina en el Ejemplo 27B.
Ejemplo 175B
2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etilcarbamato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 175A (1,22 g, 3,91 mmol) en tolueno (10 ml) a -78ºC se trató con DIBAL-H 1 M en tolueno (8,6 ml), se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con HCl 0,1 N (30 ml), agua (15 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 284 (M+H)^{+}.
Ejemplo 175C
4-fluoro-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 122C en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 417(M-H)^{-}.
Ejemplo 175D
N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 175B (100 mg, 0,35 mmol)) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró. Una mezcla del concentrado y el Ejemplo 175C (160 mg, 0,38 mmol) se trató con DMF (2 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml), se agitó durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se lavó con HCl 1 N (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-100%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 580 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40-7,19 (m, 8H), 3,95 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,29 (m, 2H).
Ejemplo 176 (5R)-5-((4-(((4-(6-azaspiro(2,5)oct-6-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil-carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 158E y el Ejemplo 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI (-)) m/e 736; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,96 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,08-7,25 (m, 6H), 6,95 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,43 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,87 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 1,31 (s, 9H), 1,25 (m, 2H), 0,33 (s, 4H).
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Ejemplo 177 N-(4-(1-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-4-(((1R)-2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 177A
N-((4-(((1R)-2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-1-((fenilsulfanil)metil)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-4-(1-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 166D y el Ejemplo 278A, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
Ejemplo 177B
N-(4-(1-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-4-(((1R)-2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 177A (40 mg, 0,05 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (130 \mul, 0,13 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, se trató con HCl 1 M (10 ml) y se extrajo con metanol al 5% en acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 20%/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 674, 676 (M-H)^{-},
(M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,91 (t, 3H), 1,30 (c, 2H), 1,59 (tt, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,92 (m, 2H), 5,21 (t, 1H), 6,83, (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (td, 2H), 7,38 (dd, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 178 N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4'-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilpropanamida
Ejemplo 178A
4'-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por N,N,N'-trimetiletilenodiamina y el Ejemplo 122L, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 399 (M+H)^{+}.
Ejemplo 178B
Ácido 4'-(3-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 178A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 383 (M-H) .
Ejemplo 178C
N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4'-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 122G y el Ejemplo 178B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 789 (M-H)^{-};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,32 (s, 2H), 2,50 (s, 12H), 2,62-2,89 (m, 10H), 2,96 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,18 (d, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 179 N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4'-((((4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 124E y el Ejemplo 178B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 817 (M-H)^{-};
\newpage
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,39 (t, 2H), 1,18 (t, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,90 (s, 3H), 2,22 (s, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,83 (m, 1H), 2,96 (s, 1H), 3,03 (m, 4H), 3,27 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,24 (dd, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 180 N-2-(4-(((4-(4,4-dimetilciclohexil)bencil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-N-1\sim,N\sim1-bis(4-(N-(4-(((4-(4,4-dimetilciclohexil)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinil)morfolin-3-il)-S-fenilcisteinamida
Ejemplo 180A
N-terc-butoxicarbonil-1-morfolin-4-il-1-oxo-3-(feniltio)propan-2-amina
Una solución del Ejemplo 175A (600 mg, 1,92 mmol) e hidróxido de litio acuoso 2 M (4 ml) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 5 horas y se concentró. El concentrado se trató con morfolina (263 mg, 3 mmol), EDCl (555 mg, 2,88 mmol), DMAP (20 mg) y DMF (20 ml), se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con agua (90 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 367 (M+H)^{+}.
Ejemplo 180B
N^{2}-(4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)-N^{1},N^{1}-bis(4-(N-(4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinil)morfolin-3-il)-S-fenilcisteinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 175B y el Ejemplo 175C por el Ejemplo 180A y el Ejemplo 122C, respectivamente, en el Ejemplo 175D. EM (ESI(+)) m/e 467 (M+H)^{+}.
Ejemplo 180C
N-2-(4-((4-(4,4-dimetilciclohexil)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-N-1\sim,N-1\sim-bis(4-(N-(4-(((4-(4,4-dimetilciclohexil)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinil)morfolin-3-il)-S-fenilcisteinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 77A y el Ejemplo 180B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 679 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,98 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,27 (m, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 6,92 (d, 1H), 5,06 (m, 1H), 3,67-3,50 (m, 4H), 3,42 (t, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,36 (t, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Ejemplo 181 N-(4-(3-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 251D (80 mg, 0,14 mmol), NaH al 60% en aceite mineral (12 mg, 0,29 mmol), 15-corona-5 (64 mg, 0,29 mmol) y bromometilciclohexano (27 mg, 0,15 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 95ºC y se agitó durante 16 horas, se trató con HCl 1 M (20 ml) y se extrajo con metanol al 5% en acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron d (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 685 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,98-1,26 (m, 5H), 1,57-1,74 (m, 5H), 1,84 (m, 1H), 3,28 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 3,68 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,39 (d, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,59 (t, 1H).
Ejemplo 182 N-(4-(1-bencil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 182A
N^{1}-bencil-4-bromobenceno-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-fenilpropilamina por bencilamina en los Ejemplos 166A y 166B.
\newpage
Ejemplo 182B
N-(4-(1-bencil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 170A por el Ejemplo 182A en los Ejemplos 170B-170D. EM (ESI) m/e 662, 664 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,27 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 5,52 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,28-7,36 (m, 7H), 7,40 (dd, 2H), 7,52-7,67 (m, 5H), 7,88 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,52 (t, 1H).
Ejemplo 183 N-((2'-metoxi-4'-(3-piperazin-1-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 183A
4-(3-(2-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propanoil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y Ejemplo 1B por N-terc-butoxicarbonilpiperazina y el Ejemplo 122L, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 483 (M+H)^{+}.
Ejemplo 183B
4-(3-(2-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122F por el Ejemplo 183A en el Ejemplo 122G.
Ejemplo 183C
Ácido 4'-(3-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 183B en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 453 (M-H)^{-}.
Ejemplo 183D
N-((2'-metoxi-4'-(3-piperazin-1-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 77B y el Ejemplo 183C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se disolvió en TFA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, se concentró, se disolvió en tolueno y se concentró de nuevo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 690 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,99 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,30 (t, 4H), 3,49 (m, 6H), 3,68 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,01 :(s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,81 (t, 1H).
Ejemplo 184 4-(((1R)-2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 133D (300 min, 0,38 mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente se trató con LiBH_{4} 2 M en THF (470 \mul, 2,5 equiv.), se agitó durante 2 horas, se inactivó con una gota de agua y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 100%, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 650 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,75 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,32 (m, 4H), 3,43 (t, 2H), 3,61 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,88 (m, 3H), 8,10 (d, 1H), 8,12 (d, 1H).
Ejemplo 185 (5R)-5-((4-(((4-(2-azaspiro(4,4)non-2-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil-carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 120C y el Ejemplo 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 750 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,87 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,25-7,08 (m, 6H), 6,72 (t, 1H), 6,51 (d, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,87 (m, 2H), 1,85 (t, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,63 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,32 (s, 9H), 1,35-1,22 (m, 8H).
Ejemplo 186 N-((4'-(4-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 186A
Ácido 4-(etoxicarbonil)fenilbórico
Una suspensión de ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico (5,0 g, 30,13 mmol) en etanol (16,0 ml) se trató con HCl 4 N en dioxano (34,0 ml), se calentó a reflujo, se agitó durante 1,5 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre agua (150,0 ml) y éter dietílico (100,0 ml) y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (APCI) m/e 194 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,07 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 4,41 (c, 2H), 1,41
(t, 3H).
Ejemplo 186B
2-(4-bromofenil)-4-(4-metilfenil)-1,3-oxazol
Una mezcla de 2-bromo-4'-metilacetofenona (152 mg, 0,7 mmol) y 4-bromobenzamida (200 mg, 1,0 mmol) se calentó a 160ºC durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y se trató con bicarbonato sódico al 5% (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 314, 316 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (s, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 186C
4'-(4-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de etilo
Una solución del Ejemplo 186B (140 mg, 0,45 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (7,0 ml) a temperatura ambiente se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (26 mg, 0,02 mmol), se agitó durante 5 minutos, se trató con una solución del Ejemplo 186A (104 mg, 0,54 mmol) en etanol (1,5 ml), se agitó durante 5 minutos, se trató con carbonato sódico 2 M (1,1 ml, 2,23 mmol), se calentó a reflujo y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se disolvió en agua (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (4 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 384 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,71 (s, 1H), 8,18-8,16 (m, 2H), 8,09-8,06 (m, 4H), 7,97-7,89 (m, 4H), 7,30-7,28 (m, 2H), 4,35 (c, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,35 (t,3H).
Ejemplo 186D
Ácido 4'-(4-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
Una solución del Ejemplo 186C (130 ml, 0,34 mmol) en THF (15,0 ml) y metanol (5,0 ml) a temperatura ambiente se trató con hidróxido sódico 2 N (3,0 ml), se agitó durante 18 horas, se concentró, se trató con agua (2,0 ml) y se ajustó a pH<7 con HCl 2 N. El precipitado se filtró y se secó al vacío, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 356 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (s, 1H), 8,18-8,15 (m, 2H), 8,08-8,04 (m, 4H), 7,97-7,86 (m, 4H), 7,31-7,28 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 186E
N-((4'-(4-(4-metilfenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 186D y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (DCI) m/e 691 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,51 (s a, 1H), 8,79 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,16-8,15 (m, 2H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,96-7,94 (m, 2H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,79-7,77 (m, 2H), 7,38-7,37 (m, 2H), 7,29-7,16 (m, 6H), 3,68 (c, 2H), 3,31 (c, 2H), 2,35 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo 187 4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 134D y el Ejemplo 1220, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 746 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,78 (m, 1H), 2,31 (dd, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,58 (d, 1H), 2,62 (dd, 1H), 3,00 (s, 6H), 3,48 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 188 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(ciclopentilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por ciclobutilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 786 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d a, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m,4H), 2,45 (t, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 189 N-(4-((((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metilo
Ejemplo 189A
Ácido 2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 122M en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 189B
N-(4-((((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 189A y el Ejemplo 133C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 761 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,68 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 3,62 (dd, 1H), 3,72 (dd, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,78 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,21 (dd, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,82 (d, 1H).
Ejemplo 190 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-((2-metoxietil)amino)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por 2-metoxietilamina en el Ejemplo 126. EM
(ESI(-)) m/e 776 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,95 (t a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 6H), 2,45 (t, 2H).
Ejemplo 191 N-((4'-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 191A
2'-metoxi-4'-(2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución de cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio (5,8 g, 16,9 mmol) en THF (80 ml) a temperatura ambiente se trató con LiHMDS 1 M en THF (16,9 ml, 16,9 mmol), se agitó durante 10 minutos, se trató con el Ejemplo 122I, (4,14 g, 15,3 mmol), se agitó durante 30 minutos, se vertió en salmuera y se extrajo tres veces con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 15%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 283 (M-H)v.
Ejemplo 191B
4'-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina y el Ejemplo 134A por N,N,N'-trimetiletilenodiamina y el Ejemplo 191A, respectivamente, en el Ejemplo 134B. EM (ESI(+)) m/e 371 (M+H)^{+}.
Ejemplo 191C
Ácido 4'-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 191B en el Ejemplo 1B. EM (ESI(+)) m/e 357 (M+H)^{+}.
Ejemplo 191D
N-((4'-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó, sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 148C y el Ejemplo 191C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 788 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,21 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,62 (m, 4H), 2,79 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,44 (m, 10H), 3,59 (dd, 1H), 3, 75 (s, 3H), 3,77 (dd, 1H), 4,11 (m, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,24 (dd, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,31 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 192 (3R)-3-((4-((((4'-(3-((ciclopropilmetil)amino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por aminometilciclopropano en Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 758(M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,99 (t a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 6H), 2,45 (t, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,20 (m, 2H).
Ejemplo 193 (3R)-3-((4-((((4'-(3-(ciclopropilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo neopentilamina por ciclopropilamina en el Ejemplo 126. EM (ESI(-)) m/e 758 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,45 (s a, 1H), 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90(t a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,45 (t, 2H), 0,60 (m, 2H), 0,38 (m, 2H).
Ejemplo 194 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 122N (150 mg, 0,39 mmol) y LiOH (25 mg, 0,58 mmol) en THF (3 ml), metanol (1 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 50ºC durante 3 horas y se concentró. El concentrado se trató con una mezcla del Ejemplo 124C (205 mg, 0,39 mmol), EDCl (150 mg, 0,78 mmol) y DMAP (240 mg, 1,96 mmol) en DMF (1,5 ml) y 1,2-dicloroetano (1,5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano. El producto se trató con 1:1 de TFA:diclorometano (2 ml), se agitó durante 30 minutos y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 760 (M-H)^{-};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,05 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,70 (s a, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,45-3,35 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 195 4-((2,2-difluoro-2-(feniltio)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 195A
2,2-difluoro-2-(feniltio)etanamina
Una mezcla de 2,2-difluoro-2-fenilsulfanilacetamida (1 g, 4,92 mmol) en THF a temperatura ambiente se trató con BH_{3}\cdotTHF (1 M, 25 ml), se agitó durante 18 horas, se inactivó con metanol (5 ml) y se concentró. El concentrado se trató con HCl 2 M, se calentó a 80ºC durante 30 minutos y se concentró. El concentrado se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico saturado y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 190 (M+H)^{+}.
Ejemplo 195B
4-((2,2-difluoro-2-(feniltio)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una suspensión de Ejemplo 195A (0,26 g, 1,37 mmol), diisopropiletilamina (0,5 ml) y el Ejemplo 122C (0,3 g, 1,37 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas a 75ºC, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 0-5%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 388 (M-H)^{-}.
Ejemplo 195C
4-((2,2-difluoro-2-(feniltio)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 195B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 586 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,71-7,80 (m, 4H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,54-7,43 (m, 3H), 7,36-7,27 (m, 3H), 4,37-4,24 (m, 2H).
Ejemplo 196 N-(4-(1-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 166D y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 644 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,90 (t, 3H), 1,30 (ct, 2H), 1,65 (tt, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 3,82 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,16-7,25 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 10,90 (s, 1H).
Ejemplo 197 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-((1,2-difluoro-2-(feniltio)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 257C y el Ejemplo 195B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 629 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 4,27-4,37 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 4H), 1,38-1,48 (m, 6H).
Ejemplo 198 3-nitro-N-(4-(1-octil-1H-pirazol-4-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 198A
4-yodo-1-octil-1H-pirazol
Una solución de 4-yodopirazol (11,25; g, 6,44 mmol) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente se trató con NaH al 60% (271 mg, 6,77 mmol), se agitó durante 10 minutos, se trató con 1-bromooctano (1,22 ml, 7,08 mmol), se agitó durante 30 minutos, se vertió en agua y se extrajo tres veces con éter/hexanos. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 307 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 198B
Ácido 4-(1-octil-1H-pirazol-4-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 198A en el Ejemplo 4A. EM (ESI(-)) m/e 299 (M-H)^{-}.
Ejemplo 198C
3-nitro-N-(4-(1-octil-1H-pirazol-4-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 77B y el Ejemplo 198B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 634 (M-H)^{-}. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, 3H), 1,23 (m, 10H), 1,79 (tt, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,61 (c, 2H), 4,09 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,87 (t, 2H), 7,89 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,55 (t, 1H).
Ejemplo 199 N-(4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etilideno)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 199A
4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etilideno)piperidin-1-il)benzoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de metiltrifenilfosfonio por bromuro de (2-(1,3-dioxan-2-il)etil)trifenilfosfonio en el Ejemplo 158C. EM (DCI) m/e 346 (M+H)^{+}.
Ejemplo 199B
Ácido 4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etilideno)piperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 199A en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 318(M+H)^{+}.
Ejemplo 199C
N-(4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etilideno)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 199B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 651; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,97 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,37 (dd, 2H), 7,31-7,14 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 5,23 (t, 1H), 4,48 (t, 1H), 3,97 (dd, 2H), 3,72-3,61 (m, 4H), 3,39 (t, 4H), 3,31 (m, 2H), 2,23 (m, 6H), 1,91-1,78 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).
Ejemplo 200 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)-N,N-dimetilpiperazina-1-carboxamida
Una solución del Ejemplo 183D (108 ml, 0,157 mmol) y trietilamina (45 \mul, 0,32 mmol) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se trató con cloruro dimetilcarbámico (14 \mul, 0,157 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 10:10:80 de metanol/acetonitrilo/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 759 (N-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,89 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,34 (m, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,96
(s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,30, (t, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
Ejemplo 201 N-(4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 201A
5-yodoquinolin-8-ol
Una solución de 8-hidroxiquinolina (23 ml, 181 mmol) en metanol a 0ºC se trató gota a gota con NaOCl acuoso al 5,25% (13,46 g, 181 mmol) durante 4 horas, se agitó durante 16 horas, se ajustó a pH 7 con HCl 6 M y tampón a pH 7 y se extrajo con metanol al 5% en acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se disolvió en metanol al 10%/acetato de etilo y se filtró. El filtrado se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 201B
8-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-5-yodoquinolina
Una mezcla del Ejemplo 201A (10,40 g, 38,4 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (6,07 g, 40,3 mmol) e imidazol (5,49 g, 80,6 mmol) en DMF (75 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas, se trató con agua (300 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 400 ml). El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 201C
(2E)-3-(8-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)quinolin-5-il)prop-2-enoato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 201B (5,00 g (175 mg, 0,78 mmol), acrilato de terc-butilo (2,00 g, 15,6 mmol), acetato de paladio (II) (951 mg, 3,12 mmol) y tri-o-tolilfosfina en un tubo cerrado herméticamente con trietilamina (8 ml) y acetonitrilo (38 ml), se calentó a 120ºC durante 16 horas y después se concentró. El concentrado se purificó por cromato-
grafía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 201D
3-(8-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)quinolin-5-il)propanoato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 201C (4,03 g, 10,5 mmol) y Rh(PPh_{3})_{3}Cl (972 mg, 1,05 mmol) en tolueno (40 ml) se desgasificó y se lavó abundantemente tres veces con hidrógeno. La solución se calentó a 60ºC en una atmósfera de hidrógeno durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 5-10%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 201E
3-(8-hidroxiquinolin-5-il)propanoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 177A por el Ejemplo 201D en el Ejemplo 177B.
Ejemplo 201F
3-(8-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)quinolin-5-il)propanoato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 201E (1,57 g, 5,74 mmol), N-(2-piridil)triflimida (2,16 g, 6,03 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (816 mg, 6,31 mmol) en diclorometano (25 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas y después se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 201G
4-(5-(3-terc-butoxi-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 201F en el Ejemplo 5B.
Ejemplo 201H
Ácido 3-(8-(4-(metoxicarbonil)fenil)quinolin-5)-il)propanoico
Una mezcla del Ejemplo 20 1 G (1,26 g, 3,22 mmol) y trietilsilano (1,12 g, 9,66 mmol) en TFA (10 ml) se calentó a 50ºC durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 5%/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 201I
4-(5-(3-cloro-3-oxopropil)quinolin-1-il)benzoato de metilo
Una solución del Ejemplo 201H (1,65 g, 4,92 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente se trató cloruro de oxalilo (344 mg, 2,71 mmol), se agitó durante 20 minutos, se trató con tolueno (25 ml) y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 201J
4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 2011 (300 mg, 0,85 mmol), 1-metilpiperazina (111 mg, 1,11 mmol) y piridina (74 mg, 0,94 mmol) en dioxano (4 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 75 minutos y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 90:10:0,5 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico concentrado, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 201K
Ácido 4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropilquinolin-8-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 201J en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 201L
N-(4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 201K y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 737, 739 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,37 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,40-3,57 (m, 4H), 3,61 (dt, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,54-7,62 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,54 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,89 (dd, 1H).
Ejemplo 202 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro dimetilcarbámico por (BOC)_{2}O en el Ejemplo 200. EM
(ESI(-)) m/e 788 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,93 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,89 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,34 (m, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,89 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
Ejemplo 203 N-(4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etil)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 203A
4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etil)piperidin-1-il)benzoato de etilo
Una mezcla del Ejemplo 199A (1,2 g, 3,6 mmol), Pd/C (0,42 g) y acetato de etilo (25 ml) se hidrogenó a 4 atmósferas en un agitador Parr a temperatura ambiente durante 3 días. El catalizador se retiró por filtración, el disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice al 30%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 348 (M+H)^{+}.
Ejemplo 203B
Ácido 4-(4-(2-(1,3-dioxan-2-il)etil)piperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 203A en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 320 (M+H)^{+}.
Ejemplo 203C
N-(4-(4-2-(1,3-dioxan-2-il)etil)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 203B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D para obtener el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 653; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,96 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,14-7,31 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 4,47 (t, 1H), 3,87-3,99 (m, 4H), 3,62-3,70 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,22-1,32 (m, 3H) 1,05-1,13 (m, 1H).
Ejemplo 204 N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-metoxi-4'-((((4-(((1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 148C y el Ejemplo 178B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 830 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,42-2,59 (m, 2H), 2,68 (s, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,29 (m, 12H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,04 H), 7,18 (m, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,84 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,46 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,98 (d, 1 (d, 1H), 8,54 (t, 1H),
Ejemplo 205 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de dimetilcarbámico por cloroformiato de metilo en el Ejemplo 200. EM (ESI(-)) m/e 746 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,79 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,52 (t, 1H).
Ejemplo 206 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 206A
(1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((feniltio)metil)etilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina por N,N,N'-trimetiletilenodiamina en el Ejemplo 134B. EM (ESI(-)) m/e 366 (M-H)^{-}.
Ejemplo 206B
(2R)-N^{1}-(2-(dimetilamino)etil)-N1-metil-3-(feniltio)propano-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 133A por el Ejemplo 206A en el Ejemplo 133B.
Ejemplo 206C
4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metilamino)-1-((feniltio)metil)etil)amino-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1D y 2,2-dimetilciclopentilamina por el Ejemplo 122C y el Ejemplo 206B, respectivamente, en el Ejemplo 1E. EM (ESI(-)) m/e 466 (M-H)^{-}.
Ejemplo 206D
N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 257C y el Ejemplo 206C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 707 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 2,61 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,26-3,42 (m, 5H), 6,81 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,43 (s, 1H).
Ejemplo 207 N-(4-(4-(2-amino-3-fenilpropil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 173B en el Ejemplo 120E. EM (ESI(-)) m/e 673 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,12-7,40 (m, 9H), 6,90-7,04 (m, 2H), 3,60-3,72 (m, 4H), 3,26-3,40 (m, 6H), 2,98-3,08 (m, 2H), 2,70-2,84 (m, 4H).
Ejemplo 208 4-(((4-(aminometil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 208A
(4-(((4-((((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilfenil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)metil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 1220 y el Ejemplo 162A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 804 (M-H)^{-}
Ejemplo 208B
4-(((4-(aminometil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 208A en el Ejemplo 120E. MS (ESI(-)) m/e 704 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,3 (s a, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,92 1H), 7,26 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 3,92-4,02 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,26-3,37 (m, 4H), 3,10 (s a, 2H), 2,63-2,76 (m, 4H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,01-2,08 (m, 2H), 1,42-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 209 N-(4-((4-butilbencil)oxi)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 209A
4-((4-butilbencil)oxi)benzoato de metilo
Una solución de trifenilfosfina (656 mg, 2,50 mmol) en THF (12 ml) a 0ºC se trató con dietilazodicarboxilato (442 mg, 2,54 mmol), se agitó durante 20 minutos, se trató con 4-hidroxibenzoato de etilo (350 mg, 2,30 mmol) y 4-butilbencil alcohol (414 mg, 2,52 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 209B
Ácido 4-((4-butilbencil)oxi)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 209A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 209C
N-(4-((4-butilbencil)oxi)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 209B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 618 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (t, 3H), 1,29 (tc, 2H), 1,54 (tt, 2H), 2,57 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,63 (dt, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,83 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,61 (t, 1H).
Ejemplo 210 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)-N,N-dimetilpiperazina-1-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro dimetilcarbámico por cloruro de dimetilsulfamoílo en el Ejemplo 200. EM (ESI(-)) m/e 795 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,89 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,77 (s, 6H), 2H), 2,84 (m, 2H), 3,10 (m, 8H), 3,28 (m, 2H), 3,63 (dt, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,34 (m, 6H), 7,83 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,61 (t, 1H).
Ejemplo 211 4-(((1R)-2-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución de succinimida (24 mg, 0,245 mmol), trifenilfosfina (71 mg, 0,27 mmol) y DEAD (43 ml, 0,27 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se trató con el Ejemplo 281B (90 mg, 0,122 mmol), se agitó durante 30 minutos y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 5%/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 814 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,79 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,59 (s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,89 (d, 3H), 8,37 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
Ejemplo 212 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-((3-(dimetilamino)-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 212A
2-ciano-N,N-dimetil-2-(feniltio)acetamida
Una suspensión de 2-bromo-2-ciano-N,N-dimetilacetamida (3,80 g, 20 mmol), carbonato potásico (2,902 g, 21 mmol) y tiofenol (2,314 g, 21 mmol, 2,16 ml) en acetonitrilo (20 ml) se calentó a 50ºC durante 3 días. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos combinados se combinaron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 221 (M+H)^{+}.
Ejemplo 212B
N,N-dimetil-2-(feniltio)propano-1,3-diamina
El Ejemplo 212A (0,76 g, 3,45 mmol) se trató con BH_{3} 1 M-THF (15 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con metanol (5 ml) y se concentró. El concentrado se calentó con HCl 2 M (50 ml) se concentró, se trató con KOH al 40% (1-2 ml) y se extrajo con diclorometano (25 ml x 2). Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 211 (M+H)^{+}.
Ejemplo 212C
4-((3-(dimetilamino)-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 212B en el Ejemplo 195B. EM (ESI(-)) m/e 409 (M-H)^{-}.
Ejemplo 212D
N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-((3-(dimetilamino)-2-(feniltio)propil)amino-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 257C y el Ejemplo 212C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 650 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,98 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,82-3,79 (m, 1H), 3,67-3,59 (m, 2H), 3,32-3,24 (m, 4H), 2,86-2,67 (m, 2H), 2,39 (s a, 6H), 1,61-1,56 (m, 4H), 1,51-1,40 (m, 8H).
Ejemplo 213 N-(4-(2-but-3-enil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 213A
5-bromo-2-but-3-enil-1,3-benzotiazol
Una solución de 5-bromo-2-metilbeniotioazol (1,00 g, 4,38 mmol) en THF (25 ml) a -78ºC se trató con LDA 1,5 M en ciclohexano (4,40 ml, 6,60 mmol), se agitó durante 45 minutos, se trató con bromuro de alilo (1,33 g, 10,99 mmol), se agitó durante 1 hora, se inactivó con HCl 1 M, se calentó a temperatura ambiente, se añadió a agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 8%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
\newpage
Ejemplo 213B
Ácido 4-(2-but-3-enil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 213A en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 213C
N-(4-(2-but-3-enil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 213B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 643, 645 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,59 (dt, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 5,02 (dc, 1H), 5,14 (dc, 1H), 5,92 (m, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,74 (d, 3H), 7,89 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,56 (t, 1H).
Ejemplo 214 N-(4-(1-((1-hidroxiciclohexil)metil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 214A
1-(((2-amino-4-bromofenil)amino)metil)ciclohexanol
El producto deseado se preparó sustituyendo butilamina por clorhidrato de 1-aminometil-1-ciclohexanol en el Ejemplo 166A, añadiendo a la reacción NaOH 2 M (2,5 ml), y después sustituyendo el Ejemplo 166A por el producto resultante en el Ejemplo 166B.
Ejemplo 214B
1-((5-bromo-1H-bencimidazol-1-il)metil)ciclohexanol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 170A por el Ejemplo 214A en el Ejemplo 170B.
Ejemplo 214C
Ácido 4-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzoico
Una mezcla de ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico (30,00 g, 181 mmol) y 1,3-propanodiol (15,20 g, 200 mmol) en tolueno (750 ml) a 140ºC se agitó durante 6 horas mientras se recogía el agua retirada por formación azeotrópica. La mezcla se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 214D
N-(4-(1,3,2-dioxaborinan-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 214C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
Ejemplo 214E
N-(4-borilbenzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 214D (26,26 g, 48,5 mmol) en THF (250 ml) a temperatura ambiente se trató con KOH 2 M (225 ml), se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 70-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 214F
N-(4-(1-((1-hidroxiciclohexil)metil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 214B y el Ejemplo 214E durante 6-bromoindol y ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico en el Ejemplo 4A. EM (ESI) m/e 684, 686 (M-H), (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,17-1,58 (m, 10H), 3,27 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,31 (td, 2H), 7,40 (d, 1H), (d, 2H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,53 (t, 1H).
Ejemplo 215 2-((4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazin-1-il)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-oxo-etil)-carbámico por éster terc-butílico del ácido 2-formilpirrolidina-1-carboxílico en el Ejemplo 173B. EM (ESI(-)) m/e 723 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,88 dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,88-3,78 (m, 1H), 3,62 (c, 2H), 3,18-3,30 (m, 10H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo 216 N,N-dimetil-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)quinolin-5-il)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metilpiperazina por dimetilamina en el Ejemplo 201. EM (ESI(-)) m/e 682 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,73 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,65 (dt, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,29 (td, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,69 (d, 1H), 7,90-7,98 (m, 3H), 8,57 (d, 1H), 8,60 (t, 1H), 8,70 (m, 1H), 8,88 (dd, 1H).
Ejemplo 217 N-((2'-metoxi-4'-((1E)-3-morfolin-4-il-3-oxoprop-1-enil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 217A
2'-metoxi-4'-((1E)-3-morfolin-4-il-3-oxoprop-1-enil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 122L y morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
Ejemplo 217B
Ácido 2'-metoxi-4'-((1E)-3-morfolin-4-il-3-oxoprop-1-enil)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 217A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 366 (M-H)^{-}.
Ejemplo 217C
N-((2'-metoxi-4'-((1E)-3-morfolin-4-il-3-oxoprop-1-enil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 217B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 701 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,25 (m, 4H), 3,47 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,72 (dd, 2H), 4,58 (d, 1H), 6,92 (m, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,40 (m, 4H), 7,58 (dd, 1H), 7,90 (m, 3H), 8,48 (m, 2H).
Ejemplo 218 4-(3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propil)piperazina-1-carboxilato de isobutilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de dimetilcarbámico por cloroformiato de isobutilo en el Ejemplo 200. EM (ESI(-)) m/e 788 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (d, 6H), 1,80 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,39 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,40 (m, 4H), 3,59 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,79 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,52 (t, 1H).
Ejemplo 219 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1,8,8-trimetil-3-azabiciclo(3,2,1)oct-3-il)benzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 219A
4-(1,8,8-trimetil-2,4-dioxo-3-azabiciclo(3,2,1)oct-3-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminobenzoato de etilo y anhídrido 3,3-dimetilglutámico por 4-aminobenzoato de metilo y anhídrido (+/-)-alcanfórico, respectivamente, en el Ejemplo 119A. EM (DCI) m/e 333 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 219B
4-(1,8,8-trimetil-3-azabiciclo(3,2,1)oct-3-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 219A en el Ejemplo 119B. EM (DCI) m/e 288 (M+H)^{+}.
Ejemplo 219C
Ácido 4-(1,8,8-trimetil-3-azabiciclo(3,2,1)oct-3-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 219B en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 274 (M+H)^{+}.
Ejemplo 219D
3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1,8,8-trimetil-3-azabiciclo(3,2,1)oct-3-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 219C y el Ejemplo 77B respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 607 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,96 (s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,15-7,29 (m, 4H), 6,80 (d, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,29 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,85 (d, 1H, J = 11,5), 1,90 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 1H), 0,91 (m, 9H).
Ejemplo 220 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-pirrolidin-1-ilbenzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 220A
4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminobenzoato de etilo y anhídrido 3,3-dimetilglutárico por 4-aminobenzoato de metilo y anhídrido succínico, respectivamente, en el Ejemplo 119A. EM (DCI) m/e 251 
\hbox{(M+NH _{4} ) ^{+} .}
Ejemplo 220B
4-pirrolidin-1-ilbenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 220A en el Ejemplo 119B. EM (DCI) m/e 206 (M+H)^{+}.
Ejemplo 220C
Ácido 4-pirrolidin-1-ilbenzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 220B en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 192(M+H)^{+}.
Ejemplo 220D
3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-pirrolidin-1-ilbenzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 220C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 527 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,87 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,15-7,28 (m, 4H), 6,53 (d, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 1,95 (m, 4H).
Ejemplo 221 N-(4-(5-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metilpiperazina por morfolina en el Ejemplo 201. EM (ESI) m/e 724, 726 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,76 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,34-3,53 (m, 8H), (t, 2H), 3,60 (dt, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,50-7,61 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,50 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,56 (d, 1H).
Ejemplo 222 N-((4'-(3-(4-acetilpiperazin-1-il)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro dimetilcarbámico por cloruro de acetilo en el Ejemplo 200. EM (ESI(-)) m/e 703 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,91 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,67 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 3,28 (m, 4H), 3,59 (m, 6H), 3,75 (s, 3H), 4,05 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,70 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,5 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
Ejemplo 223 N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 223A
Ácido 4-(1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo n-butilamina por ciclohexilmetilamina en los Ejemplos 166A, 166B, 166C y 166D.
Ejemplo 223B
N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 223A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 684, 686 (M-H)^{-}; (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,96-1,26 (m, 5H), 1,55-1,72 (m, 5H), 1,80 (n, 1H), 3,27 (t, 2H), 3,63 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,30 (t, 3H), 7,40 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,51 (t, 1H), 10,89 (s, 1H).
Ejemplo 224 (5R)-5-((4-((((4'-(2-((2-(dimetilamino)etil(metil)amino)etil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 124C y el Ejemplo 191C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 861 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (s, 9H), 2,37 (s, 3H), 2,52 (s, 6H), 2,54 (m, 6H), 2,72 (t, 2H), 2,80 (d, 2H), 2,88 (d, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,98 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (d, 1H)
Ejemplo 225 N-(4-(1-ciclopentil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 225A
Ácido 4-(1-ciclopentil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo butilamina por ciclopentilamina en los Ejemplos 166A, 166B, 166C y 166D.
Ejemplo 225B
N-(4-(1-ciclopentil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 225A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 656 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,68 (m, 2H), 1,91 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 4,74 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,15-7,25 (m, 3H), 7,27-7,35 (m, 3H), 7,39 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,56 (t, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 226 3-nitro-N-(4-(4-(3-oxopropil)piperidin-1-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 203C (250 mg, 0,4 mmol), en diclorometano (5 ml), TFA (1,5 ml) y 1 gota de agua se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó secuencialmente con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con diclorometano:metanol al 0,5-1,0%, proporcionando el producto deseado. EM (APCI) m/e 597 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 9,80 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,24-7,34 (m, 4H), 6,87 (d, 2H), 6,82 (m, 2H), 3,87 (d, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,21 (t, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,55 (s, 4H) 1,31
(m, 2H).
Ejemplo 227 N-(4-(3-butil-2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo bromometilciclohexano por 1-bromobutano en el Ejemplo 181. EM (ESI) m/e 645, 647 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (t, 3H), 1,33 (ct, 2H), 1,69 (tt, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 3,85 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,39 (d, 3H), 7,58 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,59 (t, 1H).
Ejemplo 228 3-nitro-N-(4-(2-nonil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de alilo por 1-bromooctano en el Ejemplo 213. EM (ESI) m/e 715, 717 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (t, 3H), 1,12-1,43 (m, 12H), 1,82 (tt, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,55 (t, 1H).
Ejemplo 229 N-((4'-(3-(4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de dimetilcarbámico por cloruro de pivaloílo en el Ejemplo 200. EM (ESI(-)) m/e 772 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 2,62 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,60 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (t, 4H), 7,88 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,51 (t, 1H).
Ejemplo 230 N-(4-(3-metoxiciclohept-1-en-1-il)benzo' N-(4-(6-metoxiciclohept-1-en-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida y N-(4-(6-metoxiciclohept-1-en-1-il)benzo' N-(4-(6-metoxiciclohept-1-en-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 230A
Trifluoroacetato de 3-metoxiciclohept-1-en-1-ilo y trifluoroacetato de 6-metoxiciclohept-1-en-1-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 3-metoxicicloheptanona en el Ejemplo 5A.
\newpage
Ejemplo 230B
4-(3-metoxiciclohept-1-en-1-il)benzoato de metilo y 4-(6-metoxiciclohept-1-en-1-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 230A en el Ejemplo 5B. EM (DCI (+)) m/e 261 (M+H)^{+}.
Ejemplo 230C
N-(4-(3-metoxiciclohept-1-en-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida y N-(4-(6-metoxiciclohept-1-en-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 230B (70 mg, 0,27 mmol) y LiOH (14 mg, 0,32 mmol) en THF (3 ml), metanol (1,5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 50ºC durante 3 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en DMF (0,5 ml) y se trató con una mezcla del Ejemplo 77B (38 mg, 0,104 mmol), EDCl (50 mg, 0,26 mmol) y DMAP (79 mg, 0,65 mmol) en dicloroetano (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 N (5 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 580 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 8H), 6,30 y 6,10 (t, 1H), 4,00 y 3,70 (m, 2H), 2,90 y 2,75 (s, 3H), 2,30-1,55 (m, 11H).
Ejemplo 231 (5R)-5-((4-(((4-(1-bencil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 231A
Ácido 4-(1-bencil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo n-butilamina por bencilamina en los Ejemplos 166A, 166B, 166C y 166D.
Ejemplo 231B
(5R)-5-((4-(((4-(1-bencil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 231A y el Ejemplo 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 849 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,32 (m, 11H), 1,54 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,87 (m, 2,87H), (m, 4H), 3,98 (t, 2H), 4,12 (m, 1H), 5,02 (d, 2H), 6,72 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,07-7,23 (dd, 1H), 7,26-7,38 (m, 8H), 7,60 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,20 (m, 2H), 8,49 (d, 1H), 11,08 (s, 1H).
Ejemplo 232 N-(4-(4-(3-hidroxipropil)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 226 (15 mg, 0,025 mol) en metanol (0,5 ml) y diclorometano (2 gotas) se trató con NaBH_{4} (24 mg, 0,6 mmol), se agitó durante 1 hora, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La mezcla se trató con agua y se filtró. La torta de filtro se trató con diclorometano (5 ml) y metanol (1 gota), se agitó durante 2 horas y se filtró. La torta de filtró se lavó con éter dietílico y se secó al vacío, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 597 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 4,34 (t, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,25-1,11 (m, 4H).
Ejemplo 233 N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(2-metoxi-4'-((((4-(((1R)-2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N-metilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 146C y el Ejemplo 178B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. (ESI(-)) m/e 817 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,18 (dd, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,32 (dd, 2H), 2,50 (dd, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,82 (dd, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,52 (dd, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,14 (m, 1H), 88 (d, 1H), 2H), 6,94 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,34 (t, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 234 N,N-bis(2-metoxietil)-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)quinolin-5-il)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metilpiperazina por bis(2-metoxietil)amina en el Ejemplo 201. EM (ESI) m/e 770, 772 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,79 (t, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,38 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,62 (dt, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,52-7,61 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,52-8,58 (m, 3H), 8,88 (dd, 1H).
Ejemplo 235 2-(4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltioetil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazin-1-il)etil-carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-oxo-etil)-carbámico por éster terc-butílico del ácido (2-oxo-etil)-carbámico en el Ejemplo 173B. EM (ESI(-)) m/e 683 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,63 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,74 (s a, 1H), 3,63 (c, 2H), 3,22-3,31 (m, 10H), 3,08-3,17 (m, 2H), 2,60-2,74 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 236 3-(4'-((((4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil(metil)amino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-'1-il)-N,N-dimetilpropanamida
Ejemplo 236A
Ácido 4'-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 427A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 236B
3-(4'-((((4-(((1R)-2-((2-(dimetilamino)etil)(metilamino)-1-((feniltio)metil)etil)amino-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 236A y el Ejemplo 206C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 775 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (s, 9H), 1,79 (m, 2H), 2,35 (m, 6H), 2,62 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,60 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 237 N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-(metoxiacetil)piperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de dimetilcarbámico por cloruro de metoxiacetilo en el Ejemplo 200. EM (ESI(-)) m/e 760 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,80 (m, 2H), 2,42 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,60 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (t, 4H), 7,88 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,51 (t, 1H).
Ejemplo 238 N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro dimetilcarbámico por cloruro de metanosulfonilo en el Ejemplo 200. EM (ESI(-)) m/e 766 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,99 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,96 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 4,08 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,38 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
Ejemplo 239 N-(4-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 239A
4-(3,3-dimetil-2,6-dioxopiperidin-1-il)benzoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo anhídrido 3,3-dimetilglutárico por anhídrido 2,2-dimetilglutárico en el Ejemplo 119A. EM (DCI) m/e 307 (M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 239B
4-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)benzoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 239A en el Ejemplo 119B. EM (DCI) m/e 262 (M+H)^{+}.
Ejemplo 239C
Ácido 4-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 239B en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 234 (M+H)^{+}.
Ejemplo 239D
N-(4-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 239C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 567 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,92 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,09 (s, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,38 (t, 2H), 0,89 (s, 6H).
Ejemplo 240 4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 240A
Ácido 2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 122M en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 240B
4-(((1R)-2-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 240A y el Ejemplo 134D, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 760 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,61 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,31 (dd, 1H), 3,32 (s, 6H), 3,37 (dd, 1H), 3,44 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,12 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,44 (d, 1(H).
Ejemplo 241 4-((3-(dimetilamino)-2-(feniltio)propil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 212C en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 607 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 3,82-3,75 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 2H), 2,86-2,62 (m, 2H), 2,41 (s a, 6H).
Ejemplo 242 N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 242A
2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina y el Ejemplo 134A por N-metilpiperidina y el Ejemplo 191A, respectivamente, en el Ejemplo 134B. EM (ESI(+)) m/e 369 (M+H)^{+}.
Ejemplo 242B
Ácido 2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 242A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 353 (M-H)^{-}.
Ejemplo 242C
N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 242B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 688 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,58 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 3,40 (m, 4H), 2,98 (m, 6H), 3,15 (d, 2H), 3,28 (dd, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,99
(d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,18(d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,40 (t, 4H), 7,90 (m, 2H), 8,49 (t, 1H), 8,51 (d, 1H).
Ejemplo 243 3-nitro-N-(4-(5-(3-oxo-3-piperidin-1-ilpropil]quinolin-8-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metilpiperazina por piperidina en el Ejemplo 201. EM (ESI) m/e 722, 724 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,35 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,43 (t, 2H) 3,61 (dt, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,31 (td, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,52-7,60 (m, 4H), 7,67 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,51 (t, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H); 8,88 (dd, 1H).
Ejemplo 244 N-(2-(dimetilamino)etil)-3-(8-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)quinolin-5-il)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metilpiperazina por N,N-dimetiletilenodiamina en el Ejemplo 201. EM (ESI) m/e 725, 727 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,56 (t, 2H), 2,68 (s, 6H), 2,97 (t, 2H), 3,08 (c, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,11 (t, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,90 (dd, 1H).
Ejemplo 245 N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 245A
4-((2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122F por el Ejemplo 180B en el Ejemplo 122G. EM (ESI(+)) m/e 453 (M+H)^{+}.
Ejemplo 245B
N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 245A en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 649 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (m, 5H), 7,30 (m, 4H), 7,15 (m, 3H), 4,30 (m, 1H), 3,55 (t, 4H), 3,42 (dd, 1H), 3,31 (dd, 1H), se escondieron 4 protones más en picos de disolvente.
Ejemplo 246 3-(2-metoxi-4'-((((4-(((1R)-2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 236A y el Ejemplo 146C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 760 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,36 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,62 (dd, 4H), 2,81 (dd, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,52 (dd, 4H), 3,74 (s, 3H), 4,15 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,81 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 247 N-(4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 247A
4-(3,3-dimetil-2,5-dioxopirrolidin-1-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminobenzoato de etilo y anhídrido 3,3-dimetilglutárico por 4-aminobenzoato de metilo y anhídrido 2,2-dimetilsuccínico, respectivamente, en el Ejemplo 119A. EM (DCI) m/e 262 (M+H)^{+}.
Ejemplo 247B
4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 247A en el Ejemplo 119B. EM (DCI) m/e 234 (M+H)^{+}.
Ejemplo 247C
Ácido 4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 247B en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 220 (M+H)^{+}.
Ejemplo 247D
N-(4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 247C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 553 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,87 (s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,50 (d, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 1,77 (t, 2H), 1,09 (s, 6H).
Ejemplo 248 N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 248A
2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 362A (1,00 d, 2,52 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se trató lentamente con BH_{3} 1 M en THF (7,57 ml, 7,57 mmol), se agitó durante 16 horas, se inactivó con metanol (30 ml) y agua (5 ml), se trató con HCl concentrado (1 ml), se calentó a 60ºC y se agitó durante 2 horas. La mezcla se trató con NaOH 1 M (50 ml) y se extrajo con 80:20:0,5 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico concentrado (3 x 250 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 80:20:0,5 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico concentrado, proporcionando el producto deseado.
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Ejemplo 248B
Ácido 2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 248A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 248C
N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 248B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 702, 704 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,87 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,57 (m, 8H), 2,63 (t, 2H), 3,06 (c, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,60,(dt, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (td, 2H), 7,47-7,53 (m, 3H), 7,88 (d, 3H), 8,50 (d, 1H), 8,53 (d, 1H).
Ejemplo 249 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(tien-3-ilmetoxi)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-butilbencil alcohol por 3-tiofenometanol en el Ejemplo 209. EM (ESI) m/e 568, 570 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,27 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (t, 2H), 7,28 (f, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,62 (t, 1H).
Ejemplo 250 N-(4-(4-(3-(4-metilpiperidin-1-il)propil)piperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 226 (20 mg, 0,03 mmol), 4-metilpiperidina (0,02 ml, 0,17 mmol) y metanol (0,4 ml) a temperatura ambiente se trató con NaCNBH_{3} (5,5 mg, 0,08 mmol) y ácido acético (1 gota), se agitó durante 18 horas, se diluyó con diclorometano, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de fase inversa, eluyendo con CH_{3}CN al 0-100%/agua que contenía TFA al 0,1%, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 678 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,87 (s, 1H), 8,79 (t, 1H), (d, 2H), 7,28-7,15 (m, 4H), 6,93 (d, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 1,85-1,60 (m, 8H), 1,36-1,00 (m, 6H), 0,92 (d, 3H).
Ejemplo 251 3-nitro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 251A
6-bromo-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
Una mezcla de 2-benzoxazolinona (3,00 g, 22,2 mmol) 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (3,49 g, 12,2 mmol) y ácido trifluorometanosulfónico (5,00 g, 33,3 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente se protegió de la luz, se agitó durante 1 hora y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice, proporcionando producto deseado.
Ejemplo 251B
4-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 251A en el Ejemplo 5B.
Ejemplo 251C
Ácido 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 251B en el Ejemplo 1B.
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Ejemplo 251D
3-nitro-N-(4-(2-oxo-2,3-dihidro-1,3-benzoxazol-6-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 251C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 589 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,27 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,18 (tt, 1H), 7,29 (td, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,53 (t, 1H), 11,70 (s, 1H).
Ejemplo 252 N-(4-(6-cloropiridin-3-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(feniltio)piperidin-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 252A
4-ciano-4-(feniltio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de diisopropilamina (3,36 ml, 24 mmol) en THF (20 ml) a -78ºC se trató lentamente con n-butillitio 2,5 M (7,2 ml, 18 mmol) en hexano, se calentó a 0ºC durante 15 minutos, se enfrió a -78ºC, se trató lentamente con una solución de N-BOC-4-cianopiperidina (2,5 g, 12 mmol) en THF (10 ml), se agitó durante 30 minutos y se trató con una solución de PhSSPh (5,24 g, 24 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas, se calentó a temperatura ambiente y se inactivó con NH_{4}Cl saturado (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 319(M+H)^{+}.
Ejemplo 252B
4-(aminometil)-4-(feniltio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 252A (1,0 g, 3,1 mmol) en THF (5 ml) a 0ºC se trató gota a gota con LiAlH_{4} 1 M en THF (3 ml), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se inactivó con metanol (1 ml), se trató con NaOH 1 N (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (APCI) m/e 323 (M+H)^{+}.
Ejemplo 252C
4-(((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)metil)-4-(feniltio)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 252B (1,0 g, 3,1 mmol), el Ejemplo 122C (0,683 g, 3,1 mmol) y diisopropiletilamina (2 ml) en DMSO (10 ml) se calentó a 50ºC durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 521 (M-H)^{-}.
Ejemplo 252D
4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-2-metoxipiridina (2,93 g, 10 mmol), ácido 4-metilcarboxibencenobórico (1,80 g, 10 mmol), Pd(Ph_{3}P)_{4} (0,346 g, 0,3 mmol) y CsF (1,52 g, 10 mmol) en DME (60 ml) y metanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en agua (50 ml) y acetato de etilo (300 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 3:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (APCI) m/e 278, 280 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}.
Ejemplo 252E
4-(6-hidroxipiridin-3-il)benzoato de metilo
Una solución del Ejemplo 252D (0,5 2,2 mmol) en diclorometano a -78ºC se trató con BBr_{3} 1 M en diclorometano (15 ml), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se interrumpió con metanol (5 ml), se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna con 2:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 228, 230 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}.
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Ejemplo 252F
4-(6-cloropiridin-3-il)benzoato de metilo
Una solución del Ejemplo 252E (1,2 g, 5 mmol) en POCl_{3} (30 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. El exceso de POCl_{3} se retiró al vacío y el producto restante se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:1 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 248 (M+H)^{+}.
Ejemplo 252G
Ácido 4-(6-cloropiridin-3-il)benzoico
Una solución del Ejemplo 252F (1,56 g. 6,4 mmol) en THF (30 ml) a temperatura ambiente se trató con una solución de LiOH-H_{2}O (0,537 g, 12,8 mmol) en agua (5 ml), se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (APCI) m/e 234 (M+H)^{+}.
Ejemplo 252H
N-(4-(6-cloropiridin-3-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(feniltio)piperidin-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 252C y el Ejemplo 252G, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI(-)) m/e 636 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,10 (m, 1H), 8,98 (t, 1H), 8,93 (m, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,54 (dt, 2H), 7,48 (tt, 1H), 7,41 (td, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,40 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 4H).
Ejemplo 253 3-nitro-4-(((4-(feniltio)piperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 253A
4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-bromo-2-metoxipiridina por 2-cloro-5-trifluorometilpiridina en el Ejemplo 252D. EM (ESI(+)) m/e 282 (M+H)^{+}.
Ejemplo 253B
Ácido 4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 252F por el Ejemplo 253A en el Ejemplo 252G. EM (ESI(+)) m/e 268 (M+H)^{+}.
Ejemplo 253C
3-nitro-4-(((4-(feniltio)piperidin-4-il)metil)amino)-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 134E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 252C y el Ejemplo 253B, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI(-)) m/e 636 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,09 (d, 1H), 9,08 (m, 1H), 8,98 (t, 1H), 8,89 (m, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,01 (dd, 1H), 7,54 (dt, 2H), 7,48 (tt, 1H), 7,41 (td, 2H); 7,33 (d, 1H), 3,40 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 4H).
Ejemplo 254 N-(4-(5-cloropiridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(feniltio)piperidin-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 254A
4-(5-cloropiridin-2-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-bromo-2-metoxipiridina por 2,5-dicloropiridina en el Ejemplo 252D. EM (ESI(+)) m/e 248 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 254B
Ácido 4-(5-cloropiridin-2-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 252F por el Ejemplo 254A en el Ejemplo 252G. EM (ESI(+)) m/e 234 (M+H)^{+}.
Ejemplo 254C
N-(4-(5-cloropiridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-(((4-(feniltio)piperidin-4-il)metil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 124E y 257C por el Ejemplo 252C y el Ejemplo 254B, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI(-)) m/e 636 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,05 (m, 1H), 8,98 (t, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,74 (m, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,00 (d, 2H), 7,54 (dt, 2H), 7,48 (tt, 1H), 7,41 (td, 2H), 7,32 (d, 1H), 3,40 (d, 2H), 3,23 (m, 4H), 1,97-1,82 (m, 4H).
Ejemplo 255 4-((2-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-ilbenzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 255A
4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 3A por el Ejemplo 28A en el Ejemplo 3C.
Ejemplo 255B
4-((2-adamantilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-ilbenzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 108A y el Ejemplo 389A por el Ejemplo 255A y 8-bromoquinolina, respectivamente, en el Ejemplo 389B. EM (ESI(-)) m/e 595 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,81 (m, 2H), 8,52 (7, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,52 (dd, 2H), 7,13 (d, 1H), 3,12 (d, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 256 N-(4-(2-metilquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 256A
Trifluoroacetato de 2-metilquinolin-8-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo vanilina por 8-hidroxi-2-metilquinolina en el Ejemplo 122H.
Ejemplo 256B
N-(4-(2-metilquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 389A por el Ejemplo 256A en el Ejemplo 389B. EM (ESI(-)) m/e 597 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (m, 2H), 8,29 (d, 1H), 7,94 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,20 (tt, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,63 (c, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,59 (s, 3H).
Ejemplo 257 (5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil-carbamato de terc-butilo
Ejemplo 257A
4-(7,9-dioxo-8-azaspiro(4,5)dec-8-il}benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminobenzoato de metilo y anhídrido 3,3-dimetilglutárico por 4-aminobenzoato de etilo y anhídrido 3,3-tetrametilenoglutárico, respectivamente, en el Ejemplo 119A. EM (DCI) m/e 302 (M+H)^{+}.
Ejemplo 257B
4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 257A en el Ejemplo 119B. EM (DCI) m/e 274 (M+H)^{+}.
Ejemplo 257C
Ácido 4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 257B en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 260 (M+H)^{+}.
Ejemplo 257D
(5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil-carbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 257C y el Ejemplo 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 766; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,96 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,18-7,08 (m, 4H), 6,91 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,98 (t, 1H), 2,86 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,45 (m, 8H), 1,31 (s, 9H).
Ejemplo 258 N-(4-(3-azabiciclo(3,1,0)hex-3-il)benzoil-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 258A
4-(2,4-dioxo-3-azabiciclo(3,1,0)hex-S-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-aminobenzoato de etilo y anhídrido de 3,3-dimetilglutárico por 4-aminobenzoato de metilo y 3-oxabiciclo(3,1,0)hexano-2,4-diona, respectivamente, en el Ejemplo 119A. EM (DCI) m/e 263(M+NH_{4})^{+}.
Ejemplo 258B
4-(3-azabiciclo(3,1,0)hex-3-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 258A en el Ejemplo 119B. EM (DCI) m/e 218(M+H)^{+}.
Ejemplo 258C
Ácido 4-(3-azabiciclo(3,1,0)hex-3-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 258B en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 204 (M+H)^{+}.
Ejemplo 258D
N-(4-(3-azabiciclo(3,1,0)hex-3-il)benzoil)4-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 258C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 561 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,91 (s, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,52 (d, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,51 (d, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 0,15 (d, 2H), (m, 1H), 0,18 (m, 1H).
Ejemplo 259 N-(4-(4-etil-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 123C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 581 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,96 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,29 (m, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,80 (t, 3H).
Ejemplo 260 3-nitro-N-(4-(2-(2-feniletil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de alilo por bromuro de bencilo en el Ejemplo 213. EM (ESI) m/e 693, 695 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,18 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,64 (dt, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,19 (dt, 2H), 7,25-7,34 (m, 6H), 7,39 (dd, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,81 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,65 (t, 1H).
Ejemplo 261 (5R)-5-((4-(((4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 119C y el Ejemplo 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 740 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,96 (s, 1H), (d, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,28 (m, 6H), 1,71 (m, 2H), 1,35 (m, 8H), 1,32 (s, 9H), 0,94 (s, 6H).
Ejemplo 262 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenilo-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122N por el Ejemplo 122M en el Ejemplo 194, EM
(ESI(-)) m/e 774 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,50 (s a, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,35 (d a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,70 (s a, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 263 2-(4'-((((4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122N por el Ejemplo 441A en el Ejemplo 194. EM
(ESI(-)) m/e (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, 1H), 8,35 (d a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,70 (s a, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,20 (s, 3H), 7,0-7,12 (m, 5H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 264 4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-ilbenzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 264A
4-quinolin-8-ilbenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por 8-bromoquinolina en el Ejemplo 5B.
Ejemplo 264B
Ácido 4-quinolin-8-ilbenzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 264A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 264C
4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-ilbenzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 264B y el Ejemplo 21B, respectivamente, en el Ejemplo 10. EM (ESI(-)) m/e 543 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,91 (dd, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,43 (dd, 1H), 8,40 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,25 (t, 2H), 1,80-1,60 (m, 6H), 1,25-1,12 (m, 3H), 1,00 (m, 2H).
Ejemplo 265 N-(4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 265A
4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)benzoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 131A por 4-fluorofenil-1-piperazina en el Ejemplo 131B. EM (ESI(+)) m/e 329 (M+H)^{+}.
Ejemplo 265B
Ácido 4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 131B por el Ejemplo 265A en el Ejemplo 131C. EM (ESI(-)) m/e 299 (M-H)^{-}.
Ejemplo 265C
N-(4-(4-(4-fluorofenil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 265B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 634 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,05 (s a, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 6,97-7,29 (m, 10H), 3,67(c, 2H), 3,41-3,52 (m, 4H), 3,25-3,31 (m, 2H), 3,17-3,23 (m, 4H).
Ejemplo 266 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-((2-metil-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 266A
2-metil-2-(feniltio)propanonitrilo
Una solución de isobutironitrilo (1,382 g, 1,82 ml, 20 mmol) en THF (12 ml) a -78ºC se trató gota a gota con LDA 1,5 M-THF en ciclohexano (14 ml, 21 mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató con PhSSPh (4,36 g, 20 mmol), se agitó durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente, se inactivó con NaHCO_{3} y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 0-10%/pentano, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 195 (M+18)^{+}.
Ejemplo 266B
2-metil-2-(feniltio)propan-1-amina
Una solución del Ejemplo 266A (0,5 g, 2,82 mmol) en THF a temperatura ambiente se trató con BH_{3} 1 M-THF (15 ml), se agitó durante 18 horas, se inactivó con metanol (5 ml) y se concentró. El concentrado se trató con HCl 2 M (50 ml) y se concentró. El concentrado se repartió entre diclorometano y bicarbonato sódico saturado y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 182(M+H)^{+}.
Ejemplo 266C
4-((2-metil-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 266B en el Ejemplo 195B. EM (ESI(-)) m/e 380 (M-H)^{-}.
Ejemplo 266D
N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-((2-metil-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 257C y el Ejemplo 266C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 621 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,84 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,51-7,35 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,32-3,24 (m, 6H), 1,62-1,57 (m, 4H), 1,51-1,40 (m,8H), 1,31 (s, 6H).
Ejemplo 267 N-4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 267A
2-metil-1-(feniltio)propan-2-amina
Una mezcla de CeCl_{3} anhidro (7,64 g, 31 mmol) en THF (40 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 2 horas, se enfrió a -78ºC, se trató gota a gota con metillitio 1,4 M en éter dietílico (21,4 ml, 30 mmol), se agitó durante 1 hora, se trató con PhSCH_{2}CN (1,492 g, 10 mmol, 1,3 ml), se agitó durante 2 horas, se calentó a -35ºC durante 1 hora, se inactivó con NH_{4}OH, se calentó a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). La capa se lavó con diclorometano y la fase orgánica se secó sobre (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se disolvió en HCl 2 M, se lavó con diclorometano (2 x) y la fase acuosa se concentró. El concentrado se trató con diclorometano y se neutralizó con bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 182 (M+H)^{+}.
Ejemplo 267B
4-((1,1-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 195A por el Ejemplo 267A en el Ejemplo 195B. EM (ESI(-)) m/e 380 (M-H)^{-}.
Ejemplo 267C
N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-((1,1-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 257C y el Ejemplo 267B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 621 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,98 (s a, 1H), 8,50-8,48 (m, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,32-3,24 (m, 4H), 1,62-1,56 (m, 4H), 1,56 (s, 6H), 1,51-1,40 (m, 8H).
Ejemplo 268 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 261 en el Ejemplo 120E. EM (ESI(+)) m/e 640 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,96 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,04 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 2,72 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,35 (m, 8H), 1,48 (m, 6H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 269 4-(((4-(aminometil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 269A
(4-(((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)metil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 162A en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 665 (M-H)^{-}.
Ejemplo 269B
4-(((4-(aminometil)biciclo(2,2,2)oct-1-il)metil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 269A en el Ejemplo 120E. EM (ESI(-)) m/e 565 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 7,99-7,93 (m, 3H), 7,82-7,77 (m, 3H), 7,71 (s a, 2H), 7,36-7,27 (m, 3H), 3,26-3,17 (d, 2H), 2,55 (c, 2H), 2,52-2,41 (m, 12H).
Ejemplo 270 4-((1,1-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 267B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 578 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,47-8,51 (m, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 7,06-7,12 (m, 2H), 6,97-7,02 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 1,56 (s, 6H).
Ejemplo 271 4-((1,1-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 267B y el Ejemplo 119C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 595 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,97 (s a, 1H), 8,50-8,47 (m, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,36-3,25 (m, 4H), 1,56 (s, 6H), 1,40-1,36 (m, 4H), 0,95 (s, 6H).
Ejemplo 272 4-(4-((((4-((1,1-dimetil-2-(feniltio)etil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por ácido 4-(4-((neopentiloxi)carbonil)piperazin-1-il)benzoico y el Ejemplo 267B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 668 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,26 (d, 2H), 7,08-7,02 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,45-3,38 (m, 4H), 3,31-3,26 (m, 4H), 1,56 (s, 6H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 273 N-((4'-fluoro-2-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 273A
4'-fluoro-2-metil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 186B y el Ejemplo 186A por éster etílico del ácido 4-bromo-3-metilbenzoico y ácido 4-fluorofenilbórico, respectivamente, en el Ejemplo 186C.
Ejemplo 273B
Ácido 4'-fluoro-2-metil-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 186C por el Ejemplo 273A en el Ejemplo 186D. EM (DCI) m/e 231 (M+H)^{+}.
Ejemplo 273C
N-((4'-fluoro-2-metil-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 273B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (DCI) m/e 566 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,43 (s a, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,41-7,37 (m, 4H), 7,32-7,27 (m, 5H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 3,68 (c, 2H), 3,29 (c, 2H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 274 5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 274A
5-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxilato de metilo
Una solución de 5-bromo-2-fluorobenzaldehído (6 g, 29,6 mmol), tioglicolato de metilo (2,64 ml, 29,6 mmol) y Na_{2}CO_{3} (3,14 g, 29,6 mmol) en metanol se calentó a reflujo durante 1 hora, se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se filtraron a través de gel de sílice, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 270 (M-H)^{-}.
Ejemplo 274B
Ácido 5-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 274A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 254 (M-H)^{-}.
Ejemplo 274C
5-bromo-1-benzotiofeno-2-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 274B y H_{2}SO_{4} concentrado (0,5 ml) en diclorometano (100 ml) saturada con isobutileno a temperatura ambiente se agitó durante 4 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 274D
5-4-(metoxicarbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromobenzoato de metilo y ácido 4-fluorofenilbórico por el Ejemplo 274C y ácido 4-(metoxicarbonil)fenilbórico, respectivamente, en el Ejemplo 1 A.
Ejemplo 274E
Ácido 4-(2-(terc-butoxicarbonil)-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 274D en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 353 (M-H)^{-}.
Ejemplo 274F
5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 274E y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 688 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,58 (s, 9H), 3,29 (t, 2H), 3,65 (dt, 2H), 7,16 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,71 (t, 1H).
Ejemplo 275 Ácido(3R)-3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122D por el Ejemplo 435 en el Ejemplo 122E. EM
(ESI(-)) m/e 608 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,71 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,21-7,12 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,37 (dd, 1H), 3,30 (dd, 1H), 2,83 (m, 2H).
Ejemplo 276 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 122F y el Ejemplo 1220, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 774 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,72 (d, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,18 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 277 N-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenil-L-cisteinato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 133C en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 608 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,61 (dd, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,70 (dd, 1H), 5,10 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,19 (d, 1H),7,27(d, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,75 (m, 4H), 7,92 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,55 (d, 1H), 8,80 (d, 1H).
Ejemplo 278 N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-4-(((1R)-2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 278A
4-(((1R)-2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 133B (3 g, 9,83 mmol) en 1:1 de dioxano/HCl 4 M (400 ml) se agitó durante 90 minutos, se vertió en Na_{2}CO_{3} saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron.
El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo. Una solución del producto purificado (1,7 g, 8,04 mmol) en THF (100 ml) se trató con LAH 1 M en THF (16,1 ml), se agitó durante 30 minutos, se trató secuencialmente con agua (4 ml), NaOH 1 M (4 ml) y agua (4 ml), se diluyó con THF, se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró.
Una solución del concentrado (1,35 g, 7,37 mmol), triflato de terc-butildimetilsililo (1,86 ml, 8,10 mmol) y 2,6-lutidina (0,943 ml, 8,10 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC se agitó durante 30 minutos, se añadió a una solución del Ejemplo 122C (1,76 g, 8 mmol) en DMF (60 ml) y diisopropiletilamina (15 ml), se calentó a 50ºC, se agitó durante 18 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 496 (M-H)^{-}.
Ejemplo 278B
N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-4-(((1R)-2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 286A y el Ejemplo 278B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se disolvió en TFA (5 ml), se agitó durante 2 horas, se concentró, se disolvió en tolueno y se concentró de nuevo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 698 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,90-1,35 (m, 6H), 1,58 (m, 5H), 3,02 (m, 3H), 3,18 (m, 2H), 3,54 (dd, 1H), 3,68 (dd, 1H), 4,19 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,87 (m, 4H), 7,98 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,61 (d, 1H).
Ejemplo 279 (3R)-3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 275 y 4-(3-aminopropil)morfolina, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 734 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,65 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,13 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,14 (m, 5H), 6,89 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,62 (t, 4H), 3,32 (dd, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,29 (t, 2H), 1,58 (m, 2H).
Ejemplo 280 N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-hidroxi-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 280A
4-(((1R)-3-hidroxi-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 122E (206 mg, 0,50 mmol) y borano 1 M en THF (20 ml) se agitó durante 16 horas, se trató secuencialmente con metanol (5,0 ml) y HCl 1 N (2,0 ml), se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (2 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-50%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 398 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 280B
N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-hidroxi-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución a temperatura ambiente del Ejemplo 280A (150 mg, 0,38 mmol), el Ejemplo 1B (180 mg, 0,83 mmol), EDCl (193 mg, 1,0 mmol) y DMAP (25 mg, 0,20 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (20 ml), agua (30 ml) y salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
El concentrado se disolvió en THF (5 ml), se trató con LiOH 1 M (1,0 ml), se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (60 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (10 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-100%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 594 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,72 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,70 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (tt, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,39 (d, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
Ejemplo 281 4-(((1R)-2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 281A
Ácido 2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 122M en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 281B
4-(((1R)-2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 281A y el Ejemplo 278A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se disolvió en TFA (5 ml), se agitó durante 2 horas, se concentró, se disolvió en tolueno y se concentró de nuevo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 733 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,66 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,62 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,96 (m, 1H), 5,41 (dd, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,28 (dd, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,51 (t, 1H).
Ejemplo 282 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 257C y el Ejemplo 278A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se disolvió en TFA (5 ml), se agitó durante 2 horas, se concentró, se disolvió en tolueno y se concentró de nuevo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 623 (M-H)^{-};
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,45 (m, 8H), 1,59 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 3,62 (dd, 1H), 3,69 (dd, 1H), 4,04 (m, 1H), 5,21 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,56 (d, 1H),8,57 (t, 1H).
Ejemplo 283 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122N por el Ejemplo 451B en el Ejemplo 194. EM
(ESI(-)) m/e 691 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, 1H), 8,35 (d a, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,25-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,70-2,605 (m, 6H), 1,75 (m, 4H), 1,50 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
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Ejemplo 284 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 284A
4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 389A en el Ejemplo 5B.
Ejemplo 284B
Ácido 4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 284A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 284C
4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122N por el Ejemplo 284B en el Ejemplo 194. EM
(ESI(-)) m/e 674 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,00 (dd, 1H), 8,90 (d a, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25-7,12 (m, 6H), 4,15 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 285 N-(4-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 285A
4-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)benzoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)decano por 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (preparada de acuerdo con el procedimiento descito en la Patente de Estados Unidos Nº 1.845.403) en el Ejemplo 158A. EM (DCI) m/e 312(M+H)^{+}.
Ejemplo 285B
Ácido 4-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 285A en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 283 (M+H)^{+}.
Ejemplo 285C
N-(4-(6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 285B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 617 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,98 (s, 1H), 8,71 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,16 (m, 3H) 6,93 (d, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,88 (t, 2H).
Ejemplo 286 (5R)-5-((4-(((4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 286A
4-bromo-N^{1}-(ciclohexilmetil)benceno-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo butilamina por ciclohexilmetilamina en los Ejemplos 166A y 166B.
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Ejemplo 286B
Ácido 4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 170A por el Ejemplo 286A en los Ejemplos 170B y 170C.
Ejemplo 286C
(5R)-5-((4-(((4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 286B y el Ejemplo 124C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 839, 841 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,95-1,20 (m, 7H), 1,32 (m, 11H), 1,48-1,76 (m, 7H), 1,85 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 6,72 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,14 (tt, 1H), 7,21 (t, 2H), 7,29 (dd, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,68 (d, 3H), 7,84 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,23 (t, 1H), 8,49 (d, 1H).
Ejemplo 287 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 120D por el Ejemplo 257D en el Ejemplo 120E. EM (ESI(+)) m/e 766 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,85 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,68 (s, 2H), 7,24 (t, 2H), 7,12 (m, 2H), 6,91 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,42 (m, 4H), 3,31 (m, 6H), 2,71 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,45 (m, 6H).
Ejemplo 288 (3R)-3-((4-(((4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 126A por el Ejemplo 284B en el Ejemplo 126B. EM (ESI(-)) m/e 686 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,00 (dd, 1H), 8,90 (d a, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,25-7,12 (m, 6H), 4,45 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 2H).
Ejemplo 289 (3R)-3-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 126A por el Ejemplo 122M en el Ejemplo 126B. EM (ESI(-)) m/e 788 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,89 (d a, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,78 (d a, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,30-7,12 (m, 7H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,55 (m, 4H), 3,45 (m, 6H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,65 (t, 2H).
Ejemplo 290 4-(((1R)-3-hidroxi-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B por el Ejemplo 1220 en el Ejemplo 280B. EM (ESI(-)) m/e 774 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,72 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,22-7,10 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,80-3,72 (m, 4H), 3,36 (m, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 2,70 (m, 4H), 1,95 (m, 3H).
Ejemplo 291 4-((2-((4-clorofenil)tio)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 291A
2-((4-clorofenil)tio)etanamina
Una solución de metal sódico (22,5 mg, 0,98 mmol) en etanol (2,0 ml) se trató con bromhidrato de 2-bromoetilamina (100,0 mg, 0,49 mmol) y 4-clorobencenotiol (71,0 mg, 0,49 mmol), se calentó a 75ºC durante 18 horas y se concentró. El concentrado se repartió entre agua (2,0 ml) y éter dietílico (5,0 ml) y la fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 188 (M+H)^{+}.
Ejemplo 291B
4-((2-((4-clorofenil)tio)etil)amino)-N-(j(4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,2-dimetilciclopentilamina por el Ejemplo 291A en el Ejemplo 1E. EM (DCI) m/e 603 (M+NH_{4})^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,49 (s a, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,97-7,95 (m, 3H), 7,80-7,77 (m, 4H), 7,39-7,38 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 3,68 (c, 2H), 3,30
(c, 2H).
Ejemplo 292 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 124C y el Ejemplo 253B, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 674, 672 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,09 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,35-8,29 (m, 5H), 8,06 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,25 (dt, 2H), 7,15 (td, 2H), 7,10 (tt, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,77 (c, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 293 N-(4-(5-cloropiridin-2-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 257C por el Ejemplo 254B en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 668, 666 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H), 8,75 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,12 (dd, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,25 (dt, 2H), 7,15 (td, 2H), 7,10 (tt, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,36 (d, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,78 (c, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,36 (m,
2H).
Ejemplo 294 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-ilbenzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 294A
4-quinolin-8-ilbenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-bromo-2-metoxipiridina por 8-bromoquinolina en el Ejemplo 252D. EM (ESI) m/e 250,248 (M+H)-, (M-H)r.
Ejemplo 294B
Ácido 4-quinolin-8-ilbenzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 252F por el Ejemplo 294A en el Ejemplo 252G.
Ejemplo 294C
4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-quinolin-8-ilbenzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 257C por el Ejemplo 294B en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 684, 682 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,34 (s, 1H), 8,94 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,55 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,31-7,10 (m, 5H), 4,16 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,38 (m, 2H).
Ejemplo 295 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 257C por el Ejemplo 451B en el Ejemplo 124F. El producto bruto se disolvió en THF, se trató con TBAF (50 mg), se agitó durante 3 horas y se concentró. El concentrado se purificó por HPLC (usando una columna C-18 y un sistema disolvente aumentando en gradiente de acetonitrilo al 10-95%/agua que contenía TFA al 0,1%), proporcionando el producto deseado que se convirtió en la sal clorhidrato disolviendo el producto en metanol y HCl 2 M en éter dietílico y después se concentró. EM (ESI) m/e 721, 719 (M+H)^{+},
(M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,27-7,10 (m, 8H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,95 (m 2H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
Ejemplo 296 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 296A
4-(4-hidroxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo
Una mezcla de 4-yodobenzoato de metilo (0,421 g, 1,6 mmol), 2,4-dihidroxipiridina (0,174 g, 1,34 mmol), Cul (25 mg, 0,134 mmol) y K_{2}CO_{3} (200 mg) en DMF (2 ml) se calentó a 150ºC en un vial cerrado herméticamente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (80 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 2:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (APCI) m/e 246 (M+H)^{+}.
Ejemplo 296B
4-(4-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo
Una solución del Ejemplo 296A (2,3 g, 10 mmol) en acetona (300 ml) se trató con yodometano (5 ml) y K_{2}CO_{3} (15 g), se calentó a reflujo durante 18 horas y se filtró. El filtrado se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 260 (M+H)^{+}.
Ejemplo 296C
Ácido 4-(4-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 252F por el Ejemplo 296B en el Ejemplo 252G. EM (ESI) m/e 246, 244 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}.
Ejemplo 296D
4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 257C por el Ejemplo 296C en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 680, 678 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,10-7,33 (m, 5H), 6,07 (dd, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,34 (m,
2H).
Ejemplo 297 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metoxi-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 134E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 124C y el Ejemplo 296C, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 652, 650 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 1H),8,33 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,57(d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,25 (dt, 2H), 7,15 (td, 2H), 7,10 (tt, 1H), 6,08 (dd, 1H), 5,88 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,76 (c, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 298 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 298A
6-(4-fluorofenil)nicotinato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-bromo-2-metoxipiridina y ácido 4-metilcarboxibencenobórico por 6-cloronicotinato de metilo y ácido 4-fluorobencenobórico, respectivamente, en el Ejemplo 252D. EM (APCI) m/e 232 (M+H)^{+}.
Ejemplo 298B
Ácido 6-(4-fluorofenil)nicotínico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 252F por el Ejemplo 298A en el Ejemplo 252G. EM (ESI) m/e 218, 216 (M+H)^{+}, 216(M-H)^{-}.
Ejemplo 298C
4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 124C y el Ejemplo 298B, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 624, 622 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,10 (d, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,36-8,33 (m, 2H), 8,24-8,21 (m, 2H), 8,16-8,12 (m, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 7,25 (dt, 2H), 7,15 (td, 2H), 7,10 (tt; 1H), 6,94 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,76 (c, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 299 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 299A
Ácido 4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 252F por el Ejemplo 252D en el Ejemplo 252G. EM (ESI) m/e 230(M+H)^{+}, m/e 228 (M-H)^{-}.
Ejemplo 299B
4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 124C y el Ejemplo 299A, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 636, 634 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,25 (dt, 2H), 7,15 (td, 2H), 7,10 (tt, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,76 (c, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 300 2-(4'-((((4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 441A y el Ejemplo 122F, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI) m/e 748, 746 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,95 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,28-7,24 (m, 3H), 7,18-7,08 (m, 3H), 7,01 (dd, 1H), 6,90 (dd, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,68 (d, 2H), 1,77 (c, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
Ejemplo 301 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 257C por el Ejemplo 1220 en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 804, 802 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,02 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,27-7,10 (m, 6H), 7,03 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,77 (c, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
Ejemplo 302 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(6-cloropiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 124C y el Ejemplo 252G, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 638 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,81 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,25 (dt, 2H), 7,15 (td, 2H), 7,10 (tt, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,36 (t, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,76 (c, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 303 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-cloropiridin-2-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 124C y el Ejemplo 254B, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 640, 638 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,74 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,25
(dt, 2H), 7,15 (td, 2H), 7,10 (tt, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,36 (t, 2H), 2,73 (m, 2H), 1,76 (c,2H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 304 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 257C por el Ejemplo 284B en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 702, 700 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,98 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,87 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,70 (c, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,29-7,10 (m, 5H), 4,12 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,77 (c, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
Ejemplo 305 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitro-N-(4-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 257C por el Ejemplo 253B en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 702, 700 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,08 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,34-8,30 (m, 2H), 8,30 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,27-7,10 (m, 5H), 4,12 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,77 (c, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
Ejemplo 306 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 306A
4-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,4-dihidroxipiridina por 5-cloro-2-hidroxipiridina en el Ejemplo 296A. EM (ESI) m/e 264 (M+H)^{+}.
Ejemplo 306B
Ácido 4-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 252F por el Ejemplo 306A en el Ejemplo 252G. EM (ESI) m/e 250, 248 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}.
Ejemplo 306C
4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2H)-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 124C y el Ejemplo 306B, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 656, 654 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,58 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,26 (dt, 2H), 7,14 (td, 2H), 7,10 (tt, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,36 (t, 2H), 3,73 (m, 2H), 1,76 (c, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 307 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 307A
4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 296A por el Ejemplo 252E en el Ejemplo 296B. EM (APCI) m/e 244 (M+H)^{+}.
Ejemplo 307B
Ácido 4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 252F por el Ejemplo 307A en el Ejemplo 252G. EM (APCI) m/e 230 (M+H)^{+}.
Ejemplo 307C
4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 257C por el Ejemplo 307B en el Ejemplo 124E. EM (ESI) m/e 664(M+H)^{+}, m/e 662 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,81 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,24 (dt, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (td, 1H), 7,10 (tt, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,77 (c, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,36 (m, 2H).
Ejemplo 308 4-(((1R)-5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 124C y el Ejemplo 307B, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 634 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,81 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,24 (dt, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (td, 1H), 7,10 (tt, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,73 (m, 2H), 1,76 (c, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,39 (m, 2H).
Ejemplo 309 3-nitro-N-(4-(3-fenilpirrolidin-1-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 309A
4-(2,5-dioxo-3-fenilpirrolidin-1-il)benzoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo anhídrido de 3,3-dimetilglutárico por 3-fenildihidrofuran-2,5-diona en el Ejemplo 119A. EM (DCI) m/e 324 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 309B
4-(3-fenilpirrolidin-1-il)benzoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 309A en el Ejemplo 119B. EM (DCI) m/e 296 (M+H)^{+}.
Ejemplo 309C
Ácido 4-(3-fenilpirrolidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 309B en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 268 (M+H)^{+}.
Ejemplo 309D
3-nitro-N-(4-(3-fenilpirrolidin-1-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 309C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 603 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 7,27 (t, 2H), 7,14-7,30 (m, 5H) 6,58 (d, 2H), 3,78 (dd, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,53 (t, 2H), 3,42 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 2,40 (m, 1H), 2,10 (m, 1H).
Ejemplo 310 N-(2-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-3-(feniltio)propil)acetamida
Una solución del Ejemplo 408 (16 mg, 0,026 mmol) en THF (1 ml) y diclorometano (0,5 ml) a temperatura ambiente se trató con bicarbonato sódico saturado (0,2 ml) y cloruro de acetilo (0,1 ml), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-100%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 621 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,23 (t, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (m, 5H), 7,35-7,10 (m, 7H), 4,05 (m, 1H), 1,74 (t, 3H) y los protones restantes (4) se ocultaron bajo los picos de disolvente.
Ejemplo 311 N-((2,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 311A
4-bromo-3-fluorobenzoato de metilo
Una solución de ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico (117 mg, 0,50 mmol) en metanol (1 ml) y diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se trató lentamente con trimetilsilildiazometano 2 M en hexanos hasta que la solución se volvió amarilla clara. La mezcla se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 311B
2,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A y ácido (4-metoxicarbonilfenil)bórico por el Ejemplo 311A y ácido 4-fluorofenilbórico, respectivamente, en el Ejemplo 5B.
Ejemplo 311C
N-((2,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 311B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 568 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,76 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,40-7,15 (m, 8H), 3,66 (c, 2H), 3,20 (t, 2H).
Ejemplo 312 4-((2-(((etilamino)carbonil)amino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de acetilo por isocianato de etilo en el Ejemplo 310. EM (ESI(-)) m/e 650 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,74 (d, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,68 (m, 4H), 7,31 (m, 2H), 7,15 (m, 5H), 7,03 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,35 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,05 (c, 2H), 1,01 (7, 3H) y se escondió el protón restante en picos de disolvente.
Ejemplo 313 N-(4-(4-bencilpiperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo éster terc-butílico del ácido (1-bencil-2-oxoetil)-carbámico por benzaldehído en el Ejemplo 173. EM (ESI(-)) m/e 630 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,56 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,41-7,26 (m, 8H), 7,21 (d, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,84 (d, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,31-3,20 (m, 10H), 2,81 (dd, 1H).
Ejemplo 314 N-(4-(2-(4,4-dimetil-3-oxopentil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de alilo por 1-bromopinacolona en el Ejemplo 213. EM (ESI) m/e 701, 703 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,95 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,70-7,77 (m, 3H), 7,89 (dd, 1H), 7,93-8,02 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,24(3, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,55 (t, 1H).
Ejemplo 315 N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1S)-3-morfolin-4-il-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 315A
Ácido (3S)-3-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH en los Ejemplos 122A-122E.
Ejemplo 315B
4-(((1S)-3-morfolin-4-il-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122E y dimetilamina por el Ejemplo 315A y morfolina en el Ejemplo 122F.
Ejemplo 315C
N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1S)-3-morfolin-4-il-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 315B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 677 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,79 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,70 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 4H), 3,52-3,46 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,00 (dd (1H), 2,85 (dd, 1H).
Ejemplo 316 N-(4-(2-(hidroximetil)-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 351E (40 mg, 0,063 mmol) y NaBH_{4} (20 mg) en metanol a temperatura ambiente se agitó durante 10 minutos y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 632 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,38 (s, 3H), 3,19 (t,2H), 3,60 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,76 (d, 2H), 5,08 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,31 (dd, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,97 (dd, 3H), 8,51 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 317 N-(4-(1-(morfolin-4-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 340A (50 mg, 0,08 mmol), cloruro de 4-morfolinacarbonilo (15 mg, 0,012 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,4 mmol) en diclorometano (0,5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en 1:1 de DMSO:metanol (1,0 ml) y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo al 20-95%/TFA al 0,1%, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 650 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,35 (m, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,40-3,25 (m, 6H), 3,15 (t, 4H), 2,79 (s, 3H), 3,10-2,70 (m, 4H), 2,65 (t, 2H).
Ejemplo 318 N-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 318A
Ácido 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 158A en el Ejemplo 119C. EM (DCI) m/e 264 (M+H)^{+}.
Ejemplo 318B
N-(4-(1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 318A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 599 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,88 (d, 1H), 8,67 (t, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15 (dd, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,82 (d, 2H), 3,99 (s, 4H), 3,57 (m, 2H), 3,50 (t, 4H), 3,21 (t, 2H), 1,78 (t, 4H).
Ejemplo 319 N-(4-(2,8-bis(trifluorometil)quinolin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 214D (100 mg, 0,15 mmol) y 2,8-bistrifluorometil-3-cloroquinolina (100 mg, 0,343 mmol) en dioxano (2 ml) se trató con Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg, 0,011 mmol), P(t-Bu)_{3} (20 mg, 0,1 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (150 mg, 0,50 mmol), se purgó con argón, se cerró herméticamente y se calentó a 85ºC durante 18 horas. La mezcla se concentró y el concentrado se disolvió en 1:1 de DMSO/metanol (1 ml) y se filtró. El filtrado se purificó por HPLC preparativa (usando una columna Nova-Pak HR C-18 y un sistema disolvente que variaba en gradiente de acetonitrilo al 10-95%/agua que contenía TFA al 0,1%), proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 721 (M+H)^{+}, m/e 719 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (t, 1H), 8,67 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,38 (dt, 2H), 7,28 (td, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,17 (tt, 1H), 3,69 (c, 2H), 3,31 (t, 2H).
Ejemplo 320 3-nitro-N-(4-(2-(3-oxo-3-piperidin-1-ilpropil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 320A
3-(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)propanoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de alilo por bromoacetato de terc-butilo en el Ejemplo 213A.
Ejemplo 320B
Ácido 3-(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)propanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 201G por el Ejemplo 320A en el Ejemplo 201H.
Ejemplo 320C
5-bromo-2-(3-oxo-3-piperidin-1-ilpropil)-1,1'-benzotiazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 320B y piperidina, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
Ejemplo 320D
Ácido 4-(2-(3-oxo-3-piperidin-1-ilpropil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 320C en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 320E
3-nitro-N-(4-(2-(3-oxo-3-piperidin-1-ilpropil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 320D y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 728, 730 (M-H)^{-} (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,42 (t, 2H), 1,55 (tt, 4H), 2,93 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,44 (t, 4H), 3,61 (dt, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,73 (d, 3H), 7,89 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
Ejemplo 321 N-(4-(3-(cianometil)-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 321A
4-(3-(cianometil)-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol por 3-cianometil-5-clorobenzotiofeno en el Ejemplo 54A. EM (ESI(+)) m/e 308 (M+H)^{+}.
Ejemplo 321B
Ácido 4-(3-(cianometil)-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 321A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 292 (M-H)^{-}.
Ejemplo 321C N-(4-(3-(cianometil)-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 321B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 627 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,29 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 4,40 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 7,31 (dd, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,54 (dd, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,10 (d, 1H),8,19 (s, 1H), 8,52 (m, 2H).
Ejemplo 322 N-2\sim-(2-nitro-4-(((4-(1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)amino)sulfonil)fenil)-N\sim1\sim,N\sim1\sim-bis(4-(N-(2-nitro-4-(((4-(1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)amino)sulfonil)fenil)-S-fenilcisteinil)morfolin-3-il)-S-fenilcisteinamida
Ejemplo 322A
4-yodo-1-pentil-1H-pirazol
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-bromooctano por 1-yodopentano en el Ejemplo 198A. EM (ESI(+)) m/e 265 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 322B
Ácido 4-(1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 322A en el Ejemplo 4A. EM (ESI(-)) m/e 257 (M-H)^{-}.
Ejemplo 322C
N-2\sim-(2-nitro-4-(((4-(1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)amino)sulfonil)fenil)-N\sim1\sim,N\sim1\sim-bis(4-(N-(2-nitro-4-((((4-(1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)amino)sulfonil)fenil)-S-fenilcisteinil)morfolin-3-il)-S-fenilcisteinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 322B y el Ejemplo 180B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 705 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (t, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 3,19 (dd, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,69 (dd, 1H), 4,10 (t, 2H), 5,30 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,27 (d, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,89 (m, 4H), 8,20 (dd, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,95 (d, 1H).
Ejemplo 323 N-(4-(2-(4-acetilpiperazin-1-il)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una solución de 1-acetilpiperazina (100 mg, 0,80 mmol), el Ejemplo 336E (30 mg, 0,08 mmol) y trietilamina (100 \mul) en DMSO (0,5 ml) se calentó a 120ºC durante 18 horas, se diluyó con metanol (0,5 ml) y se purificó por HPLC preparativa (usando una columna Nova-Pak HR C-18 y un sistema disolvente aumentando en gradiente de acetonitrilo al 10-95%/agua que contenía TFA al 0,1%), proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 711, 709 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,77 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,38 (dt, 2H), 7,33 (td, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,28 (td, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (tt, 1H), 3,69 (c, 2H), 3,67-3,50 (m, 8H), 3,31 (t, 2H), 2,02 (s, 3H).
Ejemplo 324 N-(4-(1H-indol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 324A
4-(1H-indol-4-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por 4-bromoindol en el Ejemplo 5B.
Ejemplo 324B
Ácido 4-(1H-indol-4-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 324A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 324C
N-(4-(1H-indol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 324B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 571 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,81 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,25-7,10 (m, 4H), 7,06 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 3,68 (c, 2H), 3,27 (t, 2H).
Ejemplo 325 4-(4-(((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de 2-metoxietilo
Una solución del Ejemplo 173A (54,1 mg, 0,1 mmol) en piridina (2 ml) y trietilamina (1 ml) a temperatura ambiente se trató con cloroformiato de 2-metoxietilo (0,2 mmol), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 0-5%/diclorometano), proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 642 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,21-7,07 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 3,63 (c, 2H), 3,54-3,43 (m, 4H), 3,31-3,20 (m, 8H), 3,23 (s, 3H).
Ejemplo 326 N-(4-(3-formil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 326A
(5-cloro-1-benzotien-3-il)metanol
Una solución de 3-bromometil-5-clorobenzotiofeno (2,5 g, 9,56 mmol) y acetato potásico (1,96 g, 20 mmol) en NaOH 1 M (40 ml) y dioxano (40 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas, se ajustó a pH <7 con HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 326B
4-(3-(hidroximetil)-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol por el Ejemplo 326A en el Ejemplo 54A. EM (ESI(+)) m/e 299 (M+H)^{+}.
Ejemplo 326C
4-(3-formil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
Una solución del Ejemplo 326B (298 mg, 1 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (466 mg, 1,1 mmol) en diclorometano a temperatura ambiente se agitó durante 90 minutos y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 297
(M+H)^{+}.
Ejemplo 326D
Ácido 4-(3-formil-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 326C en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 281 (M-H)^{-}.
Ejemplo 326E
N-(4-(3-formil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 326D y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 616 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,29 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 7,19 (dd, 2H), 7,21 (dd, 1H), 7,30 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,95 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,79 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H), 9,02 (s, 1H).
Ejemplo 327 N-(5-(4-clorofenil)-2-furoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por ácido 5-(4-clorofenil)-2-furoico y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 556 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (t, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,41-7,39 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 3H), 6,89 (d, 1H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,31-3,20 (m, 2H).
Ejemplo 328 N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 328A
4'-(2,2-dibromovinil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 122I (1,35 g, 5,0 mmol) en diclorometano (30 ml) a temperatura ambiente se trató con tetrabromuro de carbono (1,82 g, 5,5 mmol) y trifenilfosfina (2,88 g, 11 mmol), se agitó durante 1 hora, se trató con hexanos (50 ml) y se filtró a través de gel de sílice (50 g). La solución se aclaró con 1:1 de agua/diclorometano, se separó y la fase orgánica se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 2-10%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 328B
2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 328A (213 mg, 0,5 mmol), 1-metilpiperazina (2,5 mmol) y cloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio (0,0025 mmol) en DMF (1,5 ml) y agua (0,25 ml) se calentó a 80ºC durante 8 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (45 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 2-10%/diclorometano, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 328C
N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 328B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 702 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,22 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,68 (c, 2H), 3,29 (t, 4H), 2,82 (s, 3H), se escondieron 6 protones restantes en pico muy ancho de agua (3,60-3,30 ppm).
Ejemplo 329 4-((2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitro-N-(4-(1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 322B y el Ejemplo 146C racémico, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 691 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (t, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,79 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,62 (d, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 3,69 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 4,16 (m,1H), 5,30 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,21 (dd, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,86 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,48 (s, 1H).
Ejemplo 330 3-(5-(4-((((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-N-butilpropanamida
Ejemplo 330A
3-(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-N-butilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 320B y butilamina, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
Ejemplo 330B
Ácido 4-(2-(3-(butilamino)-3-oxopropil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 330A en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 330C
3-(5-(4-((((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-N-butilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 330B y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 728, 730 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (t, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,35 (tt, 2H), 1,55-1,78 (m, 11 H), 1,97 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,04 (dt, 2H), 3,12 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,54 (d, 1H).
Ejemplo 331 N-(4-(2-(hidroximetil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 339B (10 mg) y borohidruro sódico (4 mg) en metanol (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 613 (M-H); ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (d, 2H), 8,33 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,00 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,18 (ttt, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,24 (t, 2H).
Ejemplo 332 N-((6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 124E y el Ejemplo 257C por el Ejemplo 77B y Ejemplo 298B, respectivamente, en el Ejemplo 124F. EM (ESI) m/e 553, 551 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}, ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,07 (d, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,30, (dd, 1H), 8,22 (c, 2H), 8,10 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,38-7,16 (m, 8H), 3,67 (c, 2H), 3,29 (t, 2H).
Ejemplo 333 N-(4-(3,5-dimetil-1-pentil-1H-pirazol-4-il-(benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 333A
4-bromo-3,5-dimetil-1-pentil-1H-pirazol
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-bromooctano y 4-yodopirazol por 5-yodopentano y 4-bromo-3,5-dimetilpirazol, respectivamente, en el Ejemplo 198A. EM (ESI(+)) m/e 245, 247 (M+H)^{+}.
Ejemplo 333B
Ácido 4-(3,5-dimetil-1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 333A en el Ejemplo 4A. EM (ESI(-)) m/e 285 (M-H)^{-}.
Ejemplo 333C
N-(4-(3,5-dimetil-1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 333B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 620 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,71 (tt, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,61 (c, 2H), 3,96 (t, 2H), 4,39 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,20 (dd, 2H), 7,31 (dd, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,52 (t, 1H).
Ejemplo 334 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-quinolin-2-ilbenzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-bromo-1-yodo-benceno y el Ejemplo 3C por 2-cloroquinolina y el Ejemplo 108A, respectivamente, en el Ejemplo 3D. EM (ESI(-)) m/e 583 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,78 (dt, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,20 (tt, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,63 (c, 2H), 3,26 (t, 2H).
Ejemplo 335 N-(4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-4-((2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 17A y el Ejemplo 245A por el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 704 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (400 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,68 (d, 1H), 8,10 (m, 3H), 7,96 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,63 (t, 4H), 3,39 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,49 (m, 4H).
Ejemplo 336 N-(4-(2-cloroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 336A
Trifluorometanosulfonato de 2-hidroxiquinolin-8-ilo
Una mezcla de 2,8-quinolinadiol (4,23 g, 26,3 mmol), 2-(N,N-bis(trifluorometilsulfonil)amino)piridina (9,4 g, 26,3 mmol) y diisopropiletilamina (14 ml, 80,5 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:4 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (APCI) m/e 292 (M-H)^{-}.
Ejemplo 336B
4-(2-hidroxiquinolin-8-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 336A (2,93 g, 10 mmol), ácido 4-(metoxicarbonil)fenilbórico (1,80 g, 10 mmol), Pd(Ph_{3}P)_{4} (0,346 g, 0,3 mmol) y CsF(1,52 g, 10 mmol) en DME (60 ml) y metanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en agua (50 ml) y acetato de etilo (300 ml) y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 510 ml) y salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 4:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (APCI) m/e 280, 278 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}.
Ejemplo 336C
4-(2-cloroquinolin-8-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 336B (1,76 g, 6,3 mmol) en POCl_{3}(50 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos y se concentró. El concentrado se purificó a través de una capa de gel de sílice con 4:1 de hexanos/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 298( M+H)+.
Ejemplo 336D
Ácido 4-(2-cloroquinolin-8-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 336C en el Ejemplo 1B. EM (ESI) m/e 284 (M+H)^{+}.
Ejemplo 336E
N-(4-(2-cloroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 336C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 617 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t, 1H), 8,54 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,11 (dd, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,63 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27 (tt, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 337 3-nitro-N-(4-((E)-2-feniletenil)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 337A
4-((E)-2-feniletenil)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 4-fluorofenilbórico por ácido beta-estirilbórico en el Ejemplo 1A. EM (ESI(-)) m/e 237 (M-H)^{-}.
Ejemplo 337B
Ácido 4-((E)-2-feniletenil)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 337A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 223 (M-H)^{-}.
Ejemplo 337C
3-nitro-N-(4-((E)-2-feniletenil)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 337B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 558 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,27 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 4,01 (m, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,52 (t, 1H).
Ejemplo 338 3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoato de terc-butilo
Ejemplo 338A
3-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH en los Ejemplos 122A-122D.
Ejemplo 338B
3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 338A en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 664 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,73 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 7,23-7,12 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 1,36 (s, 9H) y se escondieron dos protones restantes en picos de disolvente (3,35-3,28 ppm).
Ejemplo 339 N-(4-(2-formilquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 339A
Trifluoroacetato de 2-formilquinolin-8-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo vanilina por 8-hidroxiquinolina-2-carboxaldehído en el Ejemplo 122H.
Ejemplo 339B
N-(4-(2-formilquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 389A por el Ejemplo 339A en el Ejemplo 389B. EM (ESI(-)) m/e 611 (M-H) ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,97 (s, 5 1H), 8,66 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,93 (dt, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,41 (td, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,21 (tt, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,62 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 340 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 340A
N-((3-nitro-4-((2-(fenilsulfanil)etil)amino)fenil)sulfonil)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzamida
Una mezcla a temperatura ambiente del Ejemplo 455C en TFA (10 ml) y diclorometano (10 ml) se agitó durante 30 minutos y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 539 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 340B
3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-3-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 340A (65 mg, 0,1 mmol), NaBH_{3}CN (48 mg, 0,75 mmol), NaOH 2 N (0,15 ml) y 3-piridinacarboxaldehído (214 mg, 2 mmol) en ácido acético (0,5 ml) y metanol (1 ml) se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en 1:1 de DMSO/metanol (1,0 ml) y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa usando acetonitrilo al 20-90%/agua que contenía TFA al 0,1%, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 628 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,35 (m, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,92 (m, 4H), 3,45 (t, 4H), 2,82 (m, 2H).
Ejemplo 341 3-(5-(4-(((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-N-(tien-2-ilmetil)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo piperidina por tiofeno-2-metilamina en el Ejemplo 320. EM (ESI) m/e 756, 758 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,18 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,63 (dt, 2H), 4,44 (d, 2H), 6,88-6,95 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,29 (t, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,75 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,58-8,65 (m, 2H).
Ejemplo 342 N-(4-(4-metilpiridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,8-bistrifluorometil-3-cloroquinolina por 2-cloro-4-metilpiridina en el Ejemplo 319. EM (ESI) m/e 549, 547 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,37 (dt, 2H), 7,27 (td, 2H), 7,25 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,17 (tt, 1H), 3,67 (c, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 343 N-(4-(2-butil-1-ciclopentil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 343A
4-bromo-N^{1}-ciclopentilbenceno-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo butilamina por ciclopentilamina en los Ejemplos 166A y 166B.
Ejemplo 343B
5-bromo-2-butil-1-ciclopentil-1H-bencimidazol
Se calentaron ácido valérico (8 ml) y el Ejemplo 343A (250 mg, 0,98 mmol) a 160ºC durante 18 horas, se trataron con NaOH 1 M (10 ml), se extrajeron con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 343C
N-(4-(2-butil-1-ciclopentil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol y ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico por el Ejemplo 343B y el Ejemplo 214E, respectivamente, en el Ejemplo 4A. EM (ESI(+)) m/e 698 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,95 (t, 3H), 1,43 (dt, 2H), 1,76 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,11 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 4,93 (tt, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,45-7,64 (m, 4H), 7,69 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,58 (t, 1H).
Ejemplo 344 N-(4-(6-cloropirazin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,8-bistrifluorometil-3-cloroquinolina por 2,6-dicloropirazina en el Ejemplo 319. EM (ESI(+)) m/e 570, 568 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,35 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,37 (dt, 2H), 7,27 (td, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,17 (tt, 1H), 3,68 (c,2H), 3,29 (t,2H).
Ejemplo 345 5-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
Ejemplo 345A
1-(hidroximetil)-5-(terc-butoxicarbonilamino)pentilcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
El producto deseado se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Lys(BOC)-OH en el Ejemplo 122A.
Ejemplo 345B
1-(feniltiometil)-[5-(terc-butoxicarbonilamino)pentilcarbamato de 9H-fluoren-9-ilmetilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122A por el Ejemplo 345A en el Ejemplo 122B.
Ejemplo 345C
5-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122B por el Ejemplo 345B en el Ejemplo 122D.
Ejemplo 345D
5-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 345C en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 721 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,48 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,32-7,10 (m, 8H), 4,12 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,40 (m, 2H) 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 346 N-(((2-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-3-(feniltio)propil)amino)carbonil)glicinato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de acetilo por isocianatoacetato de etilo en el Ejemplo 310. EM (ESI(-)) m/e 708 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,59 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,35-7,10 (m, 7H), 6,55 (t, 1H), 6,29 (t, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,02 (c, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,37 (m, 2 H, 1,17 (t, 3H) y se escondieron protones restantes (4) en picos de disolvente.
Ejemplo 347 5-etil-2-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
Ejemplo 347A
Ácido 4-(5-etil-4-(metoxicarbonil)-1,3-tiazol-2-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por 2-bromo-5-etiltiazol-4-carboxilato de metilo (preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. Perkin I 1982, 159-164) en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 347B
5-etil-2-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 347A y el Ejemplo 77B por el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 625, 627 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (t, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,28 (c, 2H), 3,62 (dt, 2H), 3,86 (s, 3H), 7,03 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,54 (d, 1H), 8,56 (t, 1H).
Ejemplo 348 N,N-dimetil-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1H-pirazol-1-sulfonamida
Ejemplo 348A
4-yodo-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-bromooctano por cloruro de dimetilaminosulfonilo en el Ejemplo 198A. EM (ESI(-)) m/e 300 (M-H)^{-}.
Ejemplo 348B
Ácido 4-(1-((dimetilamino)sulfonil)-1H-pirazol-4-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 348A en el Ejemplo 4A. EM (ESI(-)) m/e 294 (M-H)^{-}.
Ejemplo 348C
N,N-dimetil-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1H-pirazol-1-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 348B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 629 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,89 (s, 6H), 3,28 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 3,64 (dt, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,41 (s, 1H), 8:51 (d, 1H), 8,54 (t, 1H), 8,78 (s, 1H).
Ejemplo 349 N-(4-(1-ciclopentil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 349A
4-bromo-N^{1}-ciclopentilbenceno-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo butilamina por ciclopentilamina en los Ejemplos 166A y 166B.
Ejemplo 349B
5-bromo-1-ciclopentil-1H-bencimidazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 170A por el Ejemplo 349A en el Ejemplo 170B.
Ejemplo 349C
N-(4-(1-ciclopentil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol y ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico por el Ejemplo 349B y el Ejemplo 214E, respectivamente, en el Ejemplo 4A. EM (ESI) m/e 640, 642 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,75 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 4,89 (tt, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,56-7,72 (m, 4H), 7,88 (dd, 1H), 7,95 (t, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,53 (t, 1H), 8,54 (d, 1H).
Ejemplo 350 3-(5-(4-((((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-N-(tien-2-ilmetil)propanamida
Ejemplo 350A
3-(5-bromo-1,3-benzotiazol-2-il)-N-(tien-2-ilmetil)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 320B y tiofeno-2-metilamina, respectivamente, en el Ejemplo 1D.
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Ejemplo 350B
Ácido 4-(2-(3-oxo-3-((tien-2-ilmetil)amino)propil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 350A en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 350C
3-(5-(4-((((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)-N-(tien-2-ilmetil)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 350B y el Ejemplo 28A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 768, 770 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,54-1,75 (m, 13H), 1,94-2,02 (m, 2H), 3,14 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,44 (d, 2H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,68-7,76 (m, 3H), 7,89 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,39 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,63 (t, 1H).
Ejemplo 351 N-(4-(2-formil-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 351A
5-cloro-3-metil-2-vinil-1-benzotiofeno
Una solución de 2-bromo-5-cloro-3-metilbenzotiofeno (5 g, 19,1 mmol), viniltributilestanano (5,59 ml, 19,1 mmol), Pd_{2}dba_{3} (525 mg, 0,57 mmol) y tri(2-furil)fosfina (532 mg, 2,29 mmol) en NMP (70 ml) a 90ºC se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 207 (M-H)^{-}.
Ejemplo 351B
4-(3-metil-2-vinil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol por el Ejemplo 351A en el Ejemplo 54A. EM (ESI(+)) m/e 310 (M+H)^{+}.
Ejemplo 351C
4-(2-formil-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 351B (900 mg, 3 mmol), OsO_{4} 0,08 M en terc-butanol (4 ml) y N-óxido de N-morfolina (352 mg, 3 mmol) en THF (25 ml) y agua (10 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas y se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50%/hexanos.
Una mezcla del producto purificado (500 mg, 1,5 mmol) y NalO_{4} (500 mg, 2,3 mmol) en 1:1 de THF/agua (40 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 3 horas, se vertió en HCl 1 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron.
Ejemplo 351D
Ácido 4-(2-formil-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 351C en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 295 (M-H)^{-}.
Ejemplo 351E
N-(4-(2-formil-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 351D y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 630 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,89 (d, 3H), 3,29 (t, 2H), 3,69 (dt, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,26 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,95 (m, 4H), 8,00 (dd, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (d, 1H),8,79(dd, 1H), 10,38 (s, 1H).
Ejemplo 352 N-(4-(4-(ciclohexilcarbonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de ciclohexanoílo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 650 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,76 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,94 (d, 2H), 3,70-3,56 (m, 4H), 3,32-3,23 (m, 8H), 2,60-2,56 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 4H), 1,36-1,17 (m, 6H).
Ejemplo 353 1-(2-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-3-(feniltio)propil)-1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxilato de dimetilo
Una solución del Ejemplo 434D (40 mg) y acetilenodicarboxilato de dimetilo (100 mg) en tolueno (2 ml) se calentó a 90ºC durante 16 horas y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 747 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,32-7,15 (m, 8H), 5,00 (m, 2H), 4,51 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,45 (m, 2H).
Ejemplo 354 N-(4-(2-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo piperidina por 1-metilpiperazina en el Ejemplo 320. EM (ESI) m/e 743, 745 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,43 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 2,97 (t, 2H), 3,17 (d, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,61 (m, 4H), 4,44 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,21 (tt, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,62 (t, 1H), 8,63 (d, 1H).
Ejemplo 355 4-((2-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-aminoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 355A
Trifluoroacetato de 2-aminoquinolin-8-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo vanilina por 2-amino-8-hidroxiquinolina en el Ejemplo 132H.
Ejemplo 355B
4-((2-adamantilmetil)amino)-N-(4-(2-aminoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 108A y el Ejemplo 389A por el Ejemplo 255A y el Ejemplo 355A, respectivamente, en el Ejemplo 389B. EM (ESI(-)) m/e 610 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,12 (s a, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,77 (s a, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,32 (s a, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,90 (s a, 1H), 3,17 (d, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 356 N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(3-hidroxi-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 356A
Ácido 3-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH en los Ejemplos 122A-122E.
Ejemplo 356B
N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-hidroxi-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122E por el Ejemplo 356A en el Ejemplo 280. EM (ESI(-))
m/e 594 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,72 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,70 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (tt, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,39 (d, 1H), 3,21 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,97 (m, 1H).
Ejemplo 357 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 4-morfolinacarbonilo por cloroformiato de metilo en el Ejemplo 317. EM (ESI(-)) m/e 595 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,35 (m, 1H), 4,08 (d, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,60 (t, 2H), 3,40-3,25 (m, 4H).
Ejemplo 358 N-(4-(4-((benciloxi)acetil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de benciloxiacetilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 688 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,74 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,39-7,14 (m, 11H), 6,94 (d, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,70-3,56 (m, 4H), 3,32-3,23 (m, 6H).
Ejemplo 359 N-(4-(1-(2,2-dimetilpropanoil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 4-morfolinacarbonilo por cloroformiato de trimetilacetilo en el Ejemplo 317. EM (ESI(-)) m/e 621 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,35 (m, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 4H), 1,25 (s,9H).
Ejemplo 360 N-(4-(2-((etiltio)metil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de alilo por disulfuro de dietilo en el Ejemplo 213. EM (ESI) m/e 663, 665 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (t, 3H), 2,61 (c, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 4,25 (s, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,30 (td, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,76 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,56 (t, 1H).
Ejemplo 361 N-(4-(1-ciclopentil-2-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido valérico por ácido 3-metoxipropiónico en el Ejemplo 343. EM (ESI) m/e 698, 700 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,76 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,12 (m, 4H), 3,19 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,62 (dt, 2H), 3,38 (t, 2H), 4,96 (tt, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,31 (td, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,48 (dd, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,55 (t, 1H).
Ejemplo 362 N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 362A
2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo morfolina por 1-metilpiperazina en el Ejemplo 122M. EM (ESI(-)) m/e 716 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30-7,14 (m, 5H), 7,02 (m, 1H), 6,92 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,44 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,72 (t, 2H) y se escondieron los 8 protones restantes en un pico de agua muy ancho (3,75-3,40 ppm).
\newpage
Ejemplo 362B
N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 362A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D.
Ejemplo 363 N-(4-(1-metil-1H-bencimidazol-5-il)benzo(il)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo ciclopentilamina por metilamina en el Ejemplo 349. EM (ESI) m/e 586, 588 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,28 (t, 2H), 3,60 (dt, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,32 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,47-7,68 (m, 5H), 7,88 (dd, 1H), 7,95 (t, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 364 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)imino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo de cloruro de benciloxiacetilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 612 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,71 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 4,06 (c, 2H), 3,65 (c, 2H), 3,50-3,46 (m, 4H), 3,32-3,23 (m, 6H), 1,20 (t, 3H).
Ejemplo 365 N-(4-(3-metil-2-vinil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 365A
Ácido 4-(3-metil-2-vinil-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 351B en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 293 (M-H)^{-}.
Ejemplo 365B
N-(4-(3-metil-2-vinil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 365A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 628 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,49 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 3,69 (dt, 2H), 5,39 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,28 (dd, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,90-8,08 (m, 8H), 8,53 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H).
Ejemplo 366 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-N-(2-feniletil)piperazina-1-carboxamida
Una solución del Ejemplo 173A (54,1 mg, 0,1 mmol) en NMP (2 ml) a temperatura ambiente se trató con isocianato de fenetilo (0,2 mmol), se agitó durante 18 horas, se diluyó con agua y se centrifugó. El sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 0-5%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 687 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,75 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,31-7,14 (m, 9H), 6,94 (d, 2H), 6,71 (t, 1H), 3,66 (c, 2H), 3,42-3,39 (m, 4H), 3,30-3,21 (m, 8H), 2,72 (dd, 2H).
Ejemplo 367 N-(4-(2-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo piperidina por morfolina en el Ejemplo 320. EM (ESI) m/e 730, 732 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,95 (t, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,42-3,65 (m, 10H), 6,99 (d, 1H), 7,22 (tt, 1H), 7,32 (td, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,52 (t, 1H).
Ejemplo 368 3-nitro-N-(4-(1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 322B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 592 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (t, 3H), 1,25 (m, 4H), 1,80 (tt, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 4,09 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,87 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
Ejemplo 369 N-(4-(1-bencil-1H-pirrol-3-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 369A
Trifluoroacetato de 1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 1-bencil-3-pirrolidinona en el Ejemplo 5A.
Ejemplo 369B
4-(1-bencil-1H-pirrol-3-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 369A en el Ejemplo 5B. EM (DCI (+)) m/e 292 (M+H)^{+}.
Ejemplo 369C
N-(4-(1-bencil-1H-pirrol-3-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230B por el Ejemplo 369B en el Ejemplo 230C. EM (ESI(-)) m/e 611 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,40-7,15 (m, 11H), 6,92 (t, 1H), 6,55 (t, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2H).
Ejemplo 370 (3R)-N-(terc-butil)-3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanamida
Ejemplo 370A
(3R)-3-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N-(terc-butil)-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina por terc-butilamina en el Ejemplo 122F.
Ejemplo 370B
(3R)-N-(terc-butil)-3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 370A en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 663 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,73 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,62 (m, 2H), 1,22 (s, 9H).
Ejemplo 371 4-((2-(((terc-butilamino)carbonil)amino)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de acetilo por isocianato de terc-butilo en el Ejemplo 310. EM (ESI(-)) m/e 678 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,76 (d, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,72 (d, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22-7,10 (m, 5H), 7,04 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 1,21 (s, 9H) y se escondió el protón restante en picos de disolvente.
Ejemplo 372 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-((1S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
Ejemplo 372A
Trifluoroacetato de (1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-en-2-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por canfor en el Ejemplo 5A.
Ejemplo 372B
4-((1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-en-2-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 372A en el Ejemplo 5B. EM (DCI (+)) m/e 243 (M+H)^{+}.
Ejemplo 372C
4-((1S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 372B (100 mg) y Pd al 10%/C (20 mg) en acetato de etilo (5 ml) y etanol (5 ml) a temperatura ambiente se agitó en una atmósfera de H_{2} durante 18 horas, se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 245 (M+H)^{+}.
Ejemplo 372D
3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-((1S,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230B por el Ejemplo 372C en el Ejemplo 230C. EM (ESI(-)) m/e 592 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 8H), 3,70 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 1,95-1,10 (m, 6H), 1,00-0,70 (6s, 9H).
Ejemplo 373 14-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isopropilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloroformiato de isopropilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 626 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,74 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,79 (sept., 2H), 4,06 (c, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,50-3,44 (m, 4H), 3,32-3,23 (m, 6H), 1-20 (d, 6H).
Ejemplo 374 N-(4-(2-cianoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 374A
Trifluoroacetato de 2-cianoquinolin-8-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo vanilina por 2-ciano-8-hidroxiquinolina en el Ejemplo 122H.
Ejemplo 374B
N-(4-(2-cianoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 389A por el Ejemplo 374A en el Ejemplo 389B. EM (ESI(-)) m/e 626 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,81 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,97-7,87 (m, 6H), 7,79 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (tt, 2H), 7,17 (tt, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,70 (c, 2H), 3,28 (t,
2H).
Ejemplo 375 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-4-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-piridinacarboxaldehído por 4-piridinacarboxaldehído en el Ejemplo 340B. EM (ESI(-)) m/e 628 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,35 (m, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,92 (m, 4H), 3,45 (t, 4H), 2,82 (m, 2H).
Ejemplo 376 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-2-ilmetil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 3-piridinacarboxaldehído por 2-piridinacarboxaldehído en el Ejemplo 340B. EM (ESI(-)) m/e 628 (M-H)^{-}, ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,35 (m, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,55-3,35 (m 4H), 2,82 (m, 2H).
Ejemplo 377 4-(5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)butanoato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de alilo por 3-bromopropionato de etilo en el Ejemplo 213. EM (ESI) m/e 703, 705 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (t, 3H), 2,08 (tt, 2H), 2,47 (t, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,64 (dt, 2H), 4,07 (c, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,18 (tt, 1H), 7,29 (td, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,64 (t, 1H).
Ejemplo 378 N-2-(terc-butoxicarbonil)-N-1-(1-(N-(terc-butoxicarbonil)leucil)-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-2-il)-N\sim1\sim-(1-(N-(terc-butoxicarbonil)leucil)-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-2-il)leucinamida
Una mezcla del Ejemplo 340A (150 mg, 0,25 mmol), BOC-leucina (70 mg, 0,3 mmol), EDCl (77 mg, 0,40 mmol), HOBT (55 mg, 0,40 mmol) y diisopropiletilamina (0,2 ml) en THF (0,5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 N (5 ml), agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 750 (M-H); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,50 (d a, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,35 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,18 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,40-3,25 (m, 4H), 1,65 (m, 1H), 1,35 (s, 9H), 0,95 (d, 6H).
Ejemplo 379 3-metil-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-carboxamida
Una solución del Ejemplo 401D (100 mg, 0,16 mmol) en terc-butil alcohol (5 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente se trató con KOH (500 mg, 8,90 mmol) y 18-corona-6 (400 mg, 1,51 mmol), se calentó a 100ºC durante 90 minutos, se trató con HCl 1 M (20 ml) y se extrajo con metanol al 10%/acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 5-15%/acetato de etilo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 645, 647 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,31 (td, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,50 (t, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 380 N-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)adamantano-1-carboxamida
Ejemplo 380A
4-amino-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 1D (1,0 g) en metanol (10 ml) y amoniaco acuoso concentrado (3 ml) se calentó en un tubo a presión cerrado herméticamente a 60ºC durante 16 horas, se enfrió a 0ºC, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado.
\newpage
Ejemplo 380B
N-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)adamantano-1-carboxamida
Una solución del Ejemplo 380A (101 mg, 0,25 mmol) en THF (3 ml) se trató con hidruro sódico al 60% en aceite (40 mg, 1,0 mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató con cloruro de 1-adamantanocarbonilo (60 mg, 0,30 mmol), se agitó durante 30 minutos, se ajustó a pH <7 con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 576 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,23 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,95 (d, 2 H, 7,75 (m, 4H), 7,31 (tt, 2H), 2,05 (3s, 3H), 1,90 (m, 6H), 1,70 (m, 6H).
Ejemplo 381 N-(4-(2-hexil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de alilo por 1-yodopentano en el Ejemplo 213. EM (ESI) m/e 673, 675 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,87 (t, 3H), 1,17-1,44 (m, 6H), 1,82 (tt, 2H), 3,12 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,55 (t, 1H).
Ejemplo 382 N-((3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 382A
4-cloro-2-fluorobenzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo ácido 4-bromo-3-fluorobenzoico por ácido 3-cloro-2-fluorobenzoico en el Ejemplo 311 A.
Ejemplo 382B
3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-carboxiato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol y ácido 4-(metoxicarbonil)fenilbórico por el Ejemplo 382A y ácido 4-fluorofenilbórico en el Ejemplo 54A.
Ejemplo 382C
N-((3,4'-difluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 382B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 568 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,30 (m, 4H)-7,20 (tt, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,66 (c,2H), 3,20 (t,2H).
Ejemplo 383 N-((2'-metoxi-4'-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 383A
2'-metoxi-4'-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metilpiperazina por morfolina en el Ejemplo 328B.
Ejemplo 383B
N-((2'-metoxi-4'-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 383A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 689 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,18 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,56-3,52 (m, 6H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (d, 2H).
Ejemplo 384 4-((4-azido-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 384A
(2E)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-6-(feniltio)pent-2-enoato de metilo
Una solución del Ejemplo 175A (798 mg, 2,56 mmol) en tolueno a -78ºC se trató con DIBAL-H 1 M en tolueno (3,1 ml), se agitó durante 2 horas, se vertió en una mezcla de HCl 1 M (5 ml) y hielo (\sim15 g) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto se lavó con HCl 0,1 M (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró.
El concentrado se trató con (trifenilfosforanilideno)acetato de metilo (1,35 g, 4,0 mmol) y THF (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se diluyó con hexanos (20 ml) y se filtró a través de gel de sílice (20 g). La capa de gel de sílice se aclaró con 1:1 de acetato de etilo/hexanos y las fases orgánicas combinadas se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-20%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 384B
4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(feniltio)pentanoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 384A (650 mg, 1,92 mmol) y Pd al 10%/C (2,3 g, 2,2 mmol) en acetato de etilo (15 ml) y metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas y se filtró a través de tierra diatomácea (Celite®). La capa se aclaró con acetato de etilo caliente y las fases orgánicas combinadas se concentraron, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 384C
4-hidroxi-1-((feniltio)metil)butilcarbamato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 384B (538 mg, 1,6 mmol) en THF (4 ml) a -50ºC se trató con trietil-borohidruro de litio 1 M en THF (4 ml), se agitó durante 1 hora, se vertió en hielo (\sim15 g) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). El extracto se lavó con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado de suficiente pureza para el uso posterior.
Ejemplo 384D
4-azido-1-((feniltio)metil)butilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 434B por el Ejemplo 384C en el Ejemplo 434C.
Ejemplo 384E
4-((4-azido-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 175B por el Ejemplo 384D en el Ejemplo 175D. EM (ESI(-)) m/e 607 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 1,81 m, 2H), 1,60 (m, 2H).
Ejemplo 385 N-butil-3-(5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1,3-benzotiazol-2-il)propanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 330A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 716,718 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,83 (t, 3H), 1,24 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,31 (td, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,74 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,12 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
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Ejemplo 386 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(4-(2-propilpentanoil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato 2-metoxietilo por cloruro de dipropilacetilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 666 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,29-7,14 (m, 4H), 6,95 (d, 2H), 4,79 (sept., 2H), 3,70-3,60 (m, 6H), 3,32-3,23 (m, 6H), 2,82-2,73 (m, 1H), 1,56-1,43 (m, 2H), 1,34-1,16 (m, 4H), 0,83 (t, 6H).
Ejemplo 387 N-(4-(1-butil-2-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 387A
5-bromo-1-butil-2-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 343A y ácido valérico por el Ejemplo 166B y ácido 3-metoxipropiónico, respectivamente, en el Ejemplo 343B.
Ejemplo 387B
N-(4-(1-butil-2-(2-metoxietil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol y ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico por el Ejemplo 387A y el Ejemplo 214D, respectivamente, en el Ejemplo 4A. EM (ESI) m/e 686, 688 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (t, 3H), 1,35 (ct, 2H), 1,72 (tt, 2H), 2,12 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,61 (dt, 2H), 3,84 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,21 (tt, 1H), 7,32 (td, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,46-7,68 (m, 4H), 7,89 (dd, 1H), 7,93-7,98 (m, 3H), 8,52 (d, 1H), 8,53 (t, 1H).
Ejemplo 388 N-(4-((1S,4R)-biciclo(2,2,1)hept-2-en-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 388A
(1S,4R)-biciclo(2,2,1)hept-2-en-2-il trifluoroacetato
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por norcanfor en el Ejemplo 5A.
Ejemplo 388B
4-((1S,4R)-biciclo(2,2,1)hept-2-en-2-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 388A en el Ejemplo 5B. EM (DCI(+)) m/e 229 (M+H)^{+}.
Ejemplo 388C
N-(4-((1S,4R)-biciclo(2,2,1)hept-2-en-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230B por el Ejemplo 388B en el Ejemplo 230C. EM (ESI(-)) m/e 548 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40-7,15 (m,6H), 6,60 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,05 (m, 2H).
Ejemplo 389 N-(4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 389A
Trifluoroacetato de 5-fluoroquinolin-8-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo vanilina por 5-fluoro-8-hidroxiquinolina en el Ejemplo 122H.
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Ejemplo 389B
N-(4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 108A (176 mg, 0,30 mmol), el Ejemplo 389A (180 mg, 0,60 mmol), Pd_{2}dba_{3} (27 mg, 0,03 mmol), trifenilarsina (37 mg, 0,12 mmol) y Na_{2}CO_{3} 1 M (3 ml) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 90ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 601 (M-H)^{-}, ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,99 (dd, 1H), 8,74 (t a, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,57 (dd, 1H), 7,95 (m, 4H), 7,82 (dd, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,19 (m, 2H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 390 N\sim2\sim-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinamida
Ejemplo 390A
N^{2}-terc-butoxicarbonil-S-fenilcisteinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo morfolina por amoniaco 0,5 M en dioxano en el Ejemplo 180A.
Ejemplo 390B
N\sim2-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 175B por el Ejemplo 390A en el Ejemplo 175D. EM (ESI(-)) m/e 593 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,49 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (1H), 7,32-7,13 (m, 7H), 4,52 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,45 (m, 1H).
Ejemplo 391 N-(4-(2-aminoquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 389A por el Ejemplo 355A en el Ejemplo 389B. EM (ESI(-)) m/e 598 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,67 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,95 (m, 5H), 7,80-7,45 (m, 6H), 7,39 (m, 2H), 7,30 (t, 2H), 7,20 (tt, 1H), 3,65 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 392 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1-(piridin-3-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 4-morfolinacarbonilo por cloruro de nicotinoílo en el Ejemplo 317. EM (ESI(-)) m/e 642 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (t a, 1H), 8,70 (d, 2H), 8,62 (d, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,45 y 6,25 (2m, 1H), 4,32 y 4,12 (2d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (t,2H), 2,62 (m, 2H).
Ejemplo 393 4-((3-terc-butoxi-2-(feniltio)propil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida y 4-((2-terc-butoxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 393A
3-terc-butoxi-2-(feniltio)propan-1-ol y 1-terc-butoxi-3-(feniltio)propan-2-ol
Los productos deseados se prepararon sustituyendo óxido de ciclohexeno por terc-butil glicidil éter en el Ejemplo 7A.
Ejemplo 393B
((2-azido-1-(terc-butoximetil)etil)tio)benceno y ((2-azido-3-terc-butoxipropil)tio)benceno
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 393A en el Ejemplo 7B.
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Ejemplo 393C
4-((3-terc-butoxi-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y 4-((2-terc-butoxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 393B (877 ml, 3,03 mmol), trifenilfosfina (1,58 g, 6,0 mmol) y agua (0,18 ml, 10 mmol) en THF (95 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se trató con el Ejemplo 122C (801 mg, 3,64 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml) y 1,4-dioxano (5 ml), se calentó a 60ºC durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (45 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-30%/diclorometano, proporcionando los productos deseados en forma de una mezcla 1,5:1. EM (ESI(+)) m/e 440 (M+H)^{+}.
Ejemplo 393D
4-((3-terc-butoxi-2-(feniltio)propil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida y 4-((2-terc-butoxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 393C en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 636 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}), mezcla 2:1 de isómeros, \delta 8,84 (t a, 2/3H), 8,68 (d a, 1/3H), 8,62, 8,61 (2d, 1H), 7,96 (2d, 2H), 7,92, 7,89 (2dd, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,45-7,10 (m, 8H), 4,14 (m, 2/3H), 3,80-3,50 (m, 4H), 1,12, 1,11 (2s, 9H).
Ejemplo 394 N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 394A
1-(ciclohexilmetil)-4-yodo-1H-pirazol
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-bromooctano por (bromometil)ciclohexano en el Ejemplo 198A. EM (ESI(+)) m/e 291 (M+H)^{+}.
Ejemplo 394B
Ácido 4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-4-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 394A en el Ejemplo 4. EM (ESI(-)) m/e 283 (M-H)^{-}.
Ejemplo 394C
N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 394B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 618 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,95 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 1,52 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 3,27 (t, 2H), 3,60 (dt, 2H), 3,92 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,87 (m, 4H), 8,18 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,54 (t,
1H).
Ejemplo 395 N-(4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,8-bistrifluorometil-3-cloroquinolina por 5-bromo-2-metoxipiridina en el Ejemplo 319. EM (ESI) m/e 565, 563 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,09 (dd, 1H), 7,97-7,93 (m, 3H), 7,81 (d, 2H), 7,37 (dt, 2H), 7,27 (td, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,17 (tt, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (c, 2H), 3,29 (t, 2H).
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Ejemplo 396 N-((2'-metoxi-4'-(2-morfolin-4-iletil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 396A
2'-metoxi-4'-(2-morfolin-4-iletil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122F por el Ejemplo 383A en el Ejemplo 122G.
Ejemplo 396B
N-((2'-metoxi-4'-(2-morfolin-4-iletil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 396A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 675 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,3-10,1 (s a, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,64 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,36-7,18 (m, 5H), 7,06 (d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 4,00 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,97 (c, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), se esconden 2 protones restantes en pico de agua (3,8-3,4 ppm).
Ejemplo 397 N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 122M y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 703 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30-7,14 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 3,28 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,66 (t, 2H).
Ejemplo 398 N-(2-hidroxietil)-3-metil-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Ejemplo 398A
5-cloro-N-(2-hidroxietil)-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de dimetilcarbámico y el Ejemplo 183D por 2-clorosulfonil-5-cloro-3-metilbenzotiofeno y etanolamina, respectivamente, en el Ejemplo 200. EM (ESI(-)) m/e 304 (M-H)^{-}.
Ejemplo 398B
4-(2-(((2-hidroxietil)amino)sulfonil)-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol por el Ejemplo 398A en el Ejemplo 54A. EM (ESI(-)) m/e 404 (M-H)^{-}.
Ejemplo 398C
4-(2-(((2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)etil)amino)sulfonil)-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
Una solución del Ejemplo 398B (200 mg, 0,5 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (85 mg, 0,55 mmol) e imidazol (36 mg, 0,6 mmol) en DMF (5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 24 horas, se diluyó con éter, se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 398D
Ácido 4-(2-(((2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)etil)amino)sulfonil)-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 398C en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 504 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 398E
N-(2-hidroxietil)-3-metil-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 398D y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se trató con TFA (5 ml), se agitó durante 2 horas, se concentró, se disolvió en tolueno y se concentró de nuevo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 725 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,70 (s, 3H), 2,95 (dt, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,38 (dt, 2H), 3,66 (dt, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,24-7,37 (m, 4H), 7,80 (m, 4H), 7,92 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,78 (t, 1H).
Ejemplo 399 N-(1,1'-bifenil-4-ilcarbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por ácido 4-bifenilcarboxílico y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 532 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,29 (t, 2H).
Ejemplo 400 3-nitro-N-(4-(5-nitropiridin-2-il)benzoil-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,8-bistrifluorometil-3-cloro-quinolina por 2-cloro-5-nitropiridina en el Ejemplo 319. EM (ESI) m/e 580 578 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,47 (d, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,36 (d, 1H)_{b} 8,31 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 7,95 (dd, 1H), 7,37 (dt, 2H), 7,27 (td, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,17 (tt, 1H), 3,68 (c, 2H), 3,29 (t, 2H).
Ejemplo 401 N-(4-(2-ciano-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 401A
5-cloro-3-metil-1-benzotiofeno-2-carbonitrilo
Una mezcla de 2-bromo-5-cloro-3-metilbenzo(b)tiofeno (1,00 g, 3,82 mmol), cianuro de cinc (247 mg, 2,10 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (440 mg, 0,38 mmol) en DMF (15 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas, se añadió a agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo al 30%/hexanos (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 401B
4-(2-ciano-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 401A (557 mg, 2,68 mmol), ácido (4-metoxicarbonilfenil)-bórico (675 mg, 3,75 mmol), Pd(OAc)_{2} (36 mg, 0,16 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenilo (63 mg, 0,21 mmol) y KF (467 mg, 8,04 mmol) en THF (10 ml) se calentó a 60ºC durante 16 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 401C
Ácido 4-(2-ciano-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 401B en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 401D
N-(4-(2-ciano-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 401C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 627, 629 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,70 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,29 (tt, 2H), 7,38 (dt, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,97 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,58 (t, 1H).
Ejemplo 402 N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-metoxi-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-metoxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 402A
3-metoxi-2-(feniltio)propan-1-ol y 1-metoxi-3-(feniltio)propan-2-ol
El producto deseado se preparó sustituyendo óxido de ciclohexeno por glicidil metil éter en el Ejemplo 7A.
Ejemplo 402B
Compuesto ((2-azido-1-(metoximetil)etil)tio)benceno y ((2-azido-3-metoxipropil)tio)benceno
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 402A en el Ejemplo 7B.
Ejemplo 402C
Compuesto 4-((3-metoxi-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y 4-((2-metoxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 393B por el Ejemplo 402B en el Ejemplo 393C.
Ejemplo 402D
N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-({3-metoxi-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-metoxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 402C en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 594 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}), mezcla de dos isómeros, relación (1,2:1) \delta 8,86 (t a, 2H), 8,61, 8,59 (2d, 1H), 8,53 (d a, 1/2H), 7,96 (2d, 2H), 7,89 (2dd, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,45-7,10 (m, 8H), 4,25 (m, 1/2H), 3,80-3,50 (m, 4,5H), 3,29, 3,27 (2s, 3H).
Ejemplo 403 N-(4-(2-hidroxiquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 403A
Ácido 4-(2-hidroxiquinolin-8-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 336B en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 403B
N-(4-(2-hidroxiquinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 403A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 599 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 404 N-((2'-metoxi-4'-(morfolin-4-ilmetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 404A
2'-metoxi-4'-(morfolin-4-ilmetil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una mezcla del Ejemplo 1221 (135 mg, 0,50 mmol), morfolina (100 mg), cianoborohidruro sódico 1 M en THF (1 ml) en metanol (2 ml) y ácido acético (0,8 ml) se agitó durante 18 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con carbonato sódico 2 M (10 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 30-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 342 (M+H)^{+}.
Ejemplo 404B
N-((2'-metoxi-4'-(morfolin-4-ilmetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 404A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 663 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,74 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,92 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,38 (m, 3H), 7,28 (m, 3H), 7,21-7,10 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,40-3,20 (m, 4 H, escondido en pico de agua).
Ejemplo 405 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por ácido 4-(4-((neopentiloxi)carbonil)piperazin-1-il)benzoico y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 640 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,14-7,29 (m, 4H), 6,94 (d, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,37-3,45 (m, 4H), 3,23-3,30 (m, 6H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 406 N\sim2-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-N\sim1\sim,N-1\sim-bis(4-(N-(4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinil)morfolin-3-il)-S-fenilcisteinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 180B en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 663 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,95 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,72 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,15 (m, 4H), 5,27 (m, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,50 (m, 4H), 3,37 (dd, 1H), 3,20 (m, 1H).
Ejemplo 407 N-(4-(4,4-dimetilciclohexil)benzoil)-4-((2-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 77A y el Ejemplo 245A, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 665 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,66 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,0(7 (m, 3H), 6,91 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,30 (t, 4H), 3,40 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,51 (m, 5H), 1,64 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,98 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Ejemplo 408 4-((2-amino-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 384E por el Ejemplo 434D en el Ejemplo 125. EM (ESI(-))
m/e 579 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,59 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,97 (d, 2H), 7,87 (dd, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,35-7,11 (m, 8H), 4,40 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), (se esconden 2 protones restantes en pico de agua, 3,50-3,30 ppm).
Ejemplo 409 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de bencilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de benciloxiacetilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 674 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,74 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,39-7,14 (m, 11 H), 6,93 (d, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,65 (c, 2H), 3,51-3,57 (m, 4H), 3,32-3,23 (m, 6H).
Ejemplo 410 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino-N-(4-(1-(piridin-2-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 4-morfolinacarbonilo por cloruro de picolinoílo en el Ejemplo 317. EM (ESI(-)) m/e 642 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (t a, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,62-7,48 (m, 4H), 7,40-7,15 (m, 76H), 6,45 y 6,25 (2m, 1H), 4,32 y 4,12 (2d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,25 (t,2H), 2,62 (m, 2H).
Ejemplo 411 N,N-dietil-3-metil-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzo-tiofeno-2-sulfonamida
Ejemplo 411A
5-cloro-N,N-dietil-3-metil-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro dimetilcarbámico y Ejemplo 183D por 2-clorosulfonil-5-cloro-3-metilbenzotiofeno y dimetilamina, respectivamente, en el Ejemplo 200. EM (ESI(+)) m/e 318
Ejemplo 411B
4-(2-((dietilamino)sulfonil)-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol por el Ejemplo 411A en el Ejemplo 54A.
Ejemplo 411C
Ácido 4-(2-((dietilamino)sulfonil)-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 411B en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 402 (M-H)^{-}.
Ejemplo 411D
N,N-dietil-3-metil-5-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-1-benzo-tiofeno-2-sulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 411C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 737 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,10 (t, 6H), 2,72 (s, 3H), 3,28 (c, 4H), 3,36 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,22(s, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,53 (t, 1H).
Ejemplo 412 N-(4-(3-metil-2-morfolin-4-il-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 412A
4-(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)morfolina
Una mezcla de 2-bromo-5-cloro-3-metilbenzotiofeno (523 mg, 2 mmol), morfolina (210 ml, 2,4 mmol), Pd_{2}dba_{3} (37 mg, 0,04 mmol), BINAP (62 mg, 0,1 mmol) y terc-butóxido sódico (270 mg, 2,8 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 80ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 268 (M+H)^{+}.
Ejemplo 412B
4-(3-metil-2-morfolin-4-il-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol por el Ejemplo 412A en el Ejemplo 54A.
Ejemplo 412C
Ácido 4-(3-metil-2-morfolin-4-il-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 412B en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 352 (M-H)^{-}.
\newpage
Ejemplo 412D
N-(4-(3-metil-2-morfolin-4-il-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 412C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 687 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 2,95 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,67 (dt, 2H), 3,79 (m, 4H), 7,19 (m, 2H), 7,28 (t, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,85-8,00 (m, 6H), 8,62 (d, 1H), 8,78 (t, 1H).
Ejemplo 413 N-(4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 17A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 603, 605 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,83 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,19(tt, 1H), 7,30 (td, 2H), 7,39 (dt, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,55 (t, 1H).
Ejemplo 414 N-(4-(3-metil-1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida y N-(4-(5-metil-1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 414A
4-bromo-5-metil-1-pentil-1H-pirazol y 4-bromo-3-metil-1-pentil-1H-pirazol
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-bromooctano y 4-yodopirazol por 1-yodopentano y 4-bromo-3-metilpirazol, respectivamente, en el Ejemplo 198A. EM (ESI(+)) m/e 231, 233 (M+H)^{+}.
Ejemplo 414B
Ácido 4-(5-metil-1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoico y ácido 4-(3-metil-1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 414A en el Ejemplo 4A. EM (ESI) m/e 271 (M-H)^{-}.
Ejemplo 414C
N-(4-(3-metil-1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida y N-(4-(5-metil-1-pentil-1H-pirazol-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 414B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ES!(-)) m/e 606 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (t, 3H), 1,29 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 2,30 (s, 1,8H), 2,38 (s, 1,2H), 3,27 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 4,01 (t, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (m, 4H), 7,90 (m, 3H), 7,99 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
Ejemplo 415 4-((2-adamantilmetil)amino)-N-(4-(5-fluoroquinolin-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 108A por el Ejemplo 255A en el Ejemplo 389B. EM (ESI(-)) m/e 613 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,99 (dd, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,40 (t, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,14 (d, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 416 2-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-3-(feniltio)propilcarbamato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de acetilo por cloroformiato de metilo en el Ejemplo 310. EM (ESI(-)) m/e 637 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,45 (m, 1H), 7,35-7,10 (m, 8H), 4,06 (m, 1H), 4,02 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), se escondieron dos protones restantes en picos de disolvente.
Ejemplo 417 N-((2'-metoxi-4'-(metoximetil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 417A
4'-(hidroximetil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 122I (270 mg, 0,5 mmol) y borohidruro sódico (80 mg) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo (70 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 417B
2'-metoxi-4'-(metoximetil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 417A (142 mg, 0,5 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente se trató con hidruro sódico al 60% en aceite (40 mg, 1,0 mmol) y yoduro de metilo (0,30 mmol), se agitó durante 30 minutos, se ajustó a pH <7 con HCl 4 M en dioxano (0,5 ml), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 417C
N-((2'-metoxi-4'-(metoximetil)-1,1'-biplienil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 417B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 606 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (tt, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 8,33 (s, 3H), 3,20 (t, 2H).
Ejemplo 418 7-(4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-7-oxoheptilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo BOC-leucina por ácido BOC-7-aminoheptanoico en el Ejemplo 378. EM (ESI(-)) m/e 764 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,75 (t a, 1H), 6,45 y 6,42 (2m, 1H), 4,18 y 4,12 (2d, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,40-3,25 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (m, 4H).
Ejemplo 419 N-(4-(2-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-(nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 419A
4-(2-metil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol por 5-cloro-2-metilbenzotiofeno en el Ejemplo 54A.
Ejemplo 419B
Ácido 4-(2-metil-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 419A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 564 (M-H)^{-}.
Ejemplo 419C
N-(4-(2-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 419B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 602 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,59 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,90 (t, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 420 N-(3-(4-hidroxi-4-metilciclohex-1-en-1-ilbenzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 420A
Trifluoroacetato de 1,4-dioxaspiro(4,5)dec-7-en-8-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 1,4-dioxaspiro(4,5)decan-8-ona en el Ejemplo 5A.
Ejemplo 420B
4-(1,4-dioxaspiro(4,5)dec-7-en-8-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 420A en el Ejemplo 5B.
Ejemplo 420C
4-(4-oxociclohex-1-en-1-il)benzoato de metilo
Una solución del Ejemplo 420B (2,2 g), y ácido p-toluenosulfónico (100 mg) en acetona (10 ml) se calentó a reflujo durante 10 horas, se filtró a través de una capa de gel de sílice (20 g) y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 420D
4-(4-hidroxi-4-metilciclohex-1-en-1-il)benzoato de metilo
Una suspensión de cloruro de cerio (III) anhidro (2,71 g, 11 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC se trató lentamente con metillitio 1,5 M complejado con cloruro de litio en éter dietílico (6,7 ml), se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió a una solución del Ejemplo 420C (1,15 g, 5,0 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC. La reacción se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (45 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10-30%/hexanos, proporcionando el producto
deseado.
Ejemplo 420E
Ácido 4-(4-hidroxi-4-metilciclohex-1-en-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 420D en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 420F
N-(3-(4-hidroxi-4-metilciclohex-1-en-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 420E y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 566 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,20 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,40-0,90 (m, 8H), 1,25 (s,3H).
Ejemplo 421 N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(3-(2-furilmetoxi)-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-(2-furilmetoxi)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 421A
3-(2-furilmetoxi)-2-(feniltio)propan-1-ol y 1-(2-furilmetoxi)-3-(feniltio)propan-2-ol
Los productos deseados se prepararon sustituyendo óxido de ciclohexeno por furfuril glicidil éter en el Ejemplo 7A.
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Ejemplo 421B
2-((3-azido-2-(feniltio)propoxi)metil)furano y 2-((2-azido-3-(feniltio)propoxi)metil)furano
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 7A por el Ejemplo 421A en el Ejemplo 7B.
Ejemplo 421C
N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((3-(2-furilmetoxi)-2-(feniltio)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida y N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((2-(2-furilmetoxi)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El compuesto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 393B por el Ejemplo 421B en el Ejemplo 393C. EM (ESI(-)) m/e 660 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}), mezcla de dos isómeros, relación (2:1) \delta 8,81 (t a, 2/3H), 8,61, 8,59 (26, 1H), 8,51 (d a, 1/2H), 7,96 (26, 2H), 7,92, 7,88 (2dd, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,60, 7,58 (2m, 1H), 7,40-7,10 (m, 8H), 6,49 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,25 (m, 2/3H), 3,80-3,50 (m, 5H).
Ejemplo 422 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperazina-1-carboxilato de isobutilo
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloroformiato de isopropilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 640 (M-H); ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,75 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 3,81 (d, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,50-3,44 (m, 4H), 3,32-3,23 (m, 6H), 1,94-1,82 (m, 1H), 0,90 (d, 6H).
Ejemplo 423 N-(4-(5-metilpiridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,8-bistrifluorometil-3-cloroquinolina por 2-cloro-5-metilpiridina en el Ejemplo 319. EM (ESI) m/e 549 (M+H)^{+}, 547 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,78 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,17 (d, 2H), 7,98-7,93 (m, 4H), 7,74 (dd, 1H), 7,37 (dt, 2H), 7,27 (td, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,17 (tt, 1H), 3,67 (c, 2H), 3,27 (t, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 424 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(1H-pirrol-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por ácido 4-(N-pirrolil)benzoico y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 521 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,26 (t, 2H), 3,60 (dt, 2H), 6,27 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,52 (t, 1 H).
Ejemplo 425 N-(4-(3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 425A
4-(3-metil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-benzoxazol por 5-cloro-3-metilbenzotiofeno en el Ejemplo 54A.
Ejemplo 425B
Ácido 4-(3-metil-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 425A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 267 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 425C
N-(4-(3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 425B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 602 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,46 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,70 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,51 (t, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 426 N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1S)-3-hidroxi-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 426A
Ácido (3S)-3-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoico
El producto deseado se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH en los Ejemplos 122A-122E.
Ejemplo 426B
N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1S)-3-hidroxi-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122E por el Ejemplo 426A en el Ejemplo 280.
Ejemplo 427 N-((4'-(3-(dimetilamino)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 427A
4'-3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo morfolina por dimetilamina en el Ejemplo 122M.
Ejemplo 427B
4'-(3-(dimetilamino)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122F por el Ejemplo 427A en el Ejemplo 122G.
Ejemplo 427C
N-((4'-(3-(dimetilamino)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 427B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 647 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,80 (d, 1H), 8,02 (dd, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,21 (tt, 2H), 7,16 (tt, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 4,06 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
Ejemplo 428 4-((3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 428A
4-((3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH en los Ejemplos 122A-122G.
Ejemplo 428B
4-((3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 3A por el Ejemplo 428A en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 621 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,72 (d, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,68 (m, 4H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (tt, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,25 (m, 3H), 2,88 (s, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).
Ejemplo 429 3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)propanoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 122K y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 690 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30-7,14 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,57 (t, 2H), 1,39 (s, 9H).
Ejemplo 430 N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 430A
4-bromo-N^{1}-(ciclohexilmetil)benceno-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo butilamina por ciclohexilmetilamina en los Ejemplos 166A y 166B.
Ejemplo 430B
5-bromo-1-(ciclohexilmetil)-2-metil-1H-bencimidazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 343A y ácido valérico por el Ejemplo 430A y ácido acético, respectivamente, en el Ejemplo 343B.
Ejemplo 430C
Ácido 4-(1-(ciclohexilmetil)-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 430B en el Ejemplo 4A.
Ejemplo 430D
N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 430C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 682, 684 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,03-1,25 (m, 4H), 1,44-1,98 (m, 7H), 2,54 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 4,04 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,31 (td, 2H), 7,40 (dd, 2H), 7,50 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,53 (t, 1H).
Ejemplo 431 N-((2'-metoxi-4'-(3-metoxipropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 431A
4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122E por el Ejemplo 122L en el Ejemplo 280A.
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Ejemplo 431B
2'-metoxi-4'-(3-metoxipropil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 417A por el Ejemplo 431A en el Ejemplo 417B.
Ejemplo 431C
N-((2'-metoxi-4'-(3-metoxipropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 431B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 634 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,65 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,30 (tt, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (c, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 1,85 (m, 2H).
Ejemplo 432 N-((4'-(4-(2,5-dimetoxifenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 432A
2-(4-bromofenil)-4-(2,5-dimetoxifenil)-1,3-oxazol
El producto deseado se preparó sustituyendo 2-bromo-4'-metilacetofenona por 2-bromo-2',5'-dimetoxiacetofenona en el Ejemplo 186B. EM (DCI) m/e 360, 362 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,52 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).
Ejemplo 432B
4'-(4-(2,5-dimetoxifenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 186B por el Ejemplo 432A en el Ejemplo 186C. EM (DCI) m/e 430 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,54 (s, 1H), 8,21-8,18 (m, 2H), 8,10-8,07 (m, 2H), 7,98-7,95 (m, 2H), 7,94-7,92 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,36 (c, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,36 (t, 3H).
Ejemplo 432C
Ácido 4'-(4-(2,5-dimetoxifenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 186C por el Ejemplo 432B en el Ejemplo 186D. EM (DCI) m/e 402 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (s, 1H), 8,19-8,18 (m, 2H), 8,07-8,06 (m, 2H), 7,96-7,95 (m, 2H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 432D
N-((4'-(4-(2,5-dimetoxifenil)-1,3-oxazol-2-il)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó, sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 432C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (DCI) m/e 737 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,55 (s a, 1H), 8,81, (t, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,19-8,16 (m, 2H), 8,03-8,00 (m, 2H), 7,97-7,89 (m, 5H), 7,68 (d, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,30-7,18 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68 (c, 2H), 3,30 (c, 2H).
Ejemplo 433 N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 433A
4-bromo-N^{1}-(ciclohexilmetil)benceno-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo butilamina por ciclohexilmetilamina en los Ejemplos 166A y 166B.
Ejemplo 433B
5-bromo-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 170A por el Ejemplo 433A en el Ejemplo 170B.
Ejemplo 433C
N-(4-(1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol y ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico por el Ejemplo 433B y el Ejemplo 214E, respectivamente, en el Ejemplo 4A. EM (ESI) m/e 668, 670 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,95-1,25 (m, 5H), 1,47-1,73 (m, 5H), 1,85 (m, 1H), 3,28 (t, 2H), 3,62 (dt, 2H), 4,12 (d, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,45-7,62 (m, 2H), 7,66 (t, 2H), 7,85-7,94 (m, 4H), 8,22 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,54 (t, 1H).
Ejemplo 434 4-((2-azido-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 434A
N-(4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 175B y el Ejemplo 175C por el Ejemplo 175A y el Ejemplo 122C, respectivamente, en el Ejemplo 175D.
Ejemplo 434B
4-((2-hidroxi-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 434A (1,42 0, 3,45 mmol) en THF (10 ml) y metanol (1 ml) a temperatura ambiente se trató lentamente con borohidruro de litio (100 mg), se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (45 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 384 (M+H).
Ejemplo 434C
4-((2-azido-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 434B (1,01 g, 2,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,0 mmol) en diclorometano (5 ml) y DMF (5 ml) a temperatura ambiente se trató con cloruro de metanosulfonilo (0,22 ml, 2,90 mmol), se agitó durante 1 hora y se concentró para retirar el diclorometano. La solución de DMF resultante se trató con azida sódica (1,95 g, 30 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (100 mg), se calentó a 50ºC durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 434D
4-((2-azido-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 434C en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 605 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,59 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,35-7,1 (m, 7H), 4,34 (m, 1H), 3,82 (dd, 1H), 3,69 (dd, 1H), 3,37 (m, 2H).
Ejemplo 435 (3R)-3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(feniltio)butanoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 122D en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 664 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,73 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,70 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 7,23-7,12 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), se escondieron dos protones restantes en picos de disolvente (3,35-3,25 ppm).
Ejemplo 436 Ácido 8-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)quinolina-2-carboxílico
Ejemplo 436A
8-((trifluoroacetil)oxi)quinolina-2-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo vanilina por 8-hidroxiquinolina-2-carboxilato de metilo en el Ejemplo 122H.
Ejemplo 436B
Ácido 8-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)quinolina-2-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 389A por el Ejemplo 436A en el Ejemplo 389B. EM (ESI(-)) m/e 627 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,8,77 (t, 1H), 8,66 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 7,96 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,28 (tt, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 437 3-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltiometil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dime-tilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 427A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 661 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,30-7,14 (m, 5H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,28 (d, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,64 (t, 2H).
Ejemplo 438 N-((4'-(hidroximetil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 438A
4'-(((terc-butil(dimetil)silil)oxi)metil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 417A (136 mg, 0,50 mmol), cloruro de terc-butildimetilsililo (91 mg, 0,60 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (129 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 3 horas y se filtró a través de una capa de gel de sílice. La capa se aclaró con éter y las soluciones combinadas se concentraron, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 438B
N-((4'-(hidroximetil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 438A (0,50 mmol) y LiOH 1 M (0,60 ml) en THF (2 ml) se calentó a 50ºC, se agitó durante 3 horas, se concentró, se disolvió en DMF (5 ml) y se trató con una mezcla del Ejemplo 77B (211 mg, 0,60 mmol), EDCl (193 mg, 1,0 mmol) y DMAP (50 ml). La mezcla se agitó durante 16 horas, se trató con THF 1 M (3 ml), se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (10 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 592 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,18 (tt, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,66 (c, 2H), 3,20 (t, 2H).
Ejemplo 439 N-(4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 439A
Trifluoroacetato de 1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 1-bencil-4-piperidona en el Ejemplo 5A.
Ejemplo 439B
4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 439A en el Ejemplo 5B. EM (DCI (+)) m/e 308 (M+H)^{+}.
Ejemplo 439C
N-(4-(1-bencil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230B por el Ejemplo 439B en el Ejemplo 230C. EM (ESI(-)) m/e 627 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (t a, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,55-7,15 (m, 12H), 7,00 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,52-2,50 (m, 10H).
Ejemplo 440 N-(4-(1-butil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 440A
5-bromo-1-butil-1H-bencimidazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 343A y ácido valérico por el Ejemplo 166B y ácido fórmico, respectivamente, en el Ejemplo 343B.
Ejemplo 440B
N-(4-(1-butil-1H-bencimidazol-5-il)benzoil-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol y ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico por el Ejemplo 440A y el Ejemplo 214E, respectivamente, en el Ejemplo 4A. EM (ESI) m/e 628,630 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,91 (t, 3H), 1,25 (ct, 2H), 1,79>(tt, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 4,27 (t, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,30 (td, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,47-7,62 (m, 3H), 7,66 (t, 2H), 7,88 (dd, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,53 (t,1H).
Ejemplo 441 2-(2-metoxi-4'-(((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dime-tilacetamida
Ejemplo 441A
4'-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metilpiperazina por dimetilamina en el Ejemplo 328B.
Ejemplo 441B
2-(2-metoxi-4'-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dime-tilacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 441A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 647 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,79 (t, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 5H), 6,99 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (c, 2H), 3,26 (d, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 442 Ácido 8-(4-((((4-((2-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)quinolina-2-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 389A y el Ejemplo 108A por el Ejemplo 436A y el Ejemplo 255A, respectivamente, en el Ejemplo 386B. EM (ESI(-)) m/e 639 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,57 (t, 1H), 8,14 (d, 2H), 7,97 (m, 3H), 7,93 (dd, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 3,19 (d, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,72-1,55 (m, 12H).
Ejemplo 443 4-((2-(benciloxi)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 443A
O-bencil-N-(terc-butoxicarbonil)serinato de metilo
Una mezcla de BOC-DL-Ser-OMe (434 mg, 2,0 mmol), bromuro de bencilo (513 mg, 3,0 mmol) y óxido de plata (695 mg, 3,0 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 2 días, se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 308 (M-H)^{-}.
Ejemplo 443B
2-(benciloxi)-1-(hidroximetil)etilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 175A por el Ejemplo 443A en el Ejemplo 175B. EM (ESI(-)) m/e 280 (M-H)^{-}.
Ejemplo 443C
2-(benciloxi)-1-((feniltio)metil)etilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122A por el Ejemplo 443B en el Ejemplo 122B. EM (ESI(-)) m/e 372 (M-H)^{-}.
Ejemplo 443D
4-((2-(benciloxi)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 180A por el Ejemplo 443C en el Ejemplo 180B. EM (ESI(-)) m/e 472 (M-H)^{-}.
Ejemplo 443E
4-((2-(benciloxi)-1-((feniltio)metil)etil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 443D en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 670 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,61 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,35-7,26 (m, 8H), 7,23 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,73 (dd, 1H), 3,67 (dd, 1H), 3,38 (m, 2H).
Ejemplo 445 N-((4'-(2-hidroxietil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 445A
2'-metoxi-4'-vinil-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (785 mg, 2,2 mmol) en THF (5 ml) se trató con bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en THF (2,E ml), se agitó durante 30 minutos, se trató con una solución del Ejemplo 1221 (540 mg, 2,0 mmol) en THF (2 ml), se agitó durante 1 hora y se filtró a través de una capa de gel de sílice (20 g). La capa se aclaró con 1:1 de éter/diclorometano y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con diclorometano al 20-50%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 445B
4'-(2-hidroxietil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 445A (228 mg) y borano 1 M en THF (1,2 ml) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 5 horas y se trató secuencialmente con carbonato sódico 2 M (1 ml) y peróxido de hidrógeno al 33% (1 ml). La mezcla se calentó a 60ºC durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (45 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20-40%/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 445C
4'-(2-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 417A por el Ejemplo 445B en el Ejemplo 438A.
Ejemplo 445D
N-((4'-(2-hidroxietil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 438A por el Ejemplo 445C en el Ejemplo 438B. EM (ESI(-)) m/e 606 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,65 (t, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,20 (t, 2H), 2,75 (t, 2H).
Ejemplo 446 N-((2'-metoxi-4'-(2-metoxietil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 446A
2'-metoxi-4'-(2-metoxietil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 417A por el Ejemplo 445B en el Ejemplo 417B.
Ejemplo 446B
N-((2'-metoxi-4'-(2-metoxietil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5C y el Ejemplo 3A por el Ejemplo 446A y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 5D. EM (ESI(-)) m/e 620 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (t, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,28 (t, 23H), 3,13 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,53 (m, 2H).
Ejemplo 447 N,N-diisopropil-4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloruro de 4-morfolinacarbonilo por cloruro de diisopropilcarbamilo en el Ejemplo 317. EM (ESI(-)) m/e 664 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 8H), 6,20 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,40-1,20 (m, 10H), 0,85 (2s, 12H).
Ejemplo 448 N-(4-(2-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 448A
5-bromo-2-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 343A por el Ejemplo 430A en el Ejemplo 343B.
Ejemplo 448B
Ácido 4-(2-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol por el Ejemplo 448A en el Ejemplo 4A.
\newpage
Ejemplo 448C
N-(4-(2-butil-1-(ciclohexilmetil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 448B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 724, 726 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 0,96 (t, 3H), 1,03-1,55 (m, 5H), 1,45 (ct, 2H), 1,47-1,73 (m, 5H) 1,82 (m, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,63 (dt, 2H), 4,06 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,19 (tt, 1H), 7,29 (td, 2H), 7,39 (dd, 2H), 7,53 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,53 (t, 1H).
Ejemplo 449 N-(4-(5-cloropiridin-2-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 2,8-bistrifluorometil-3-cloroquinolina por 2,4-dicloropiridina en el Ejemplo 319. EM (APCI(+)) m/e 569 (M+H)^{+}; (APCI(-)) m/e 567 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,99 (d, 2H), 7,94 (dd, 1H), 7,36 (dt, 2H), 7,27 (td, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,18 (tt, 1H), 3,68 (c, 2H), 3,25 (m, 2H).
Ejemplo 450 N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 1220 y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 691 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 10,15 (s a, 1H), 8,79 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,88 (d, 3H), 7,57 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,23 (d, 1H), 7,17 (tt, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,75 (s, 8H), 3,67 (c, 2H), 3,56-3,52 (m, 6H), 3,47 (m, 2H), 3,26 (d, 2H).
Ejemplo 451 N-((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 451A
4'-(3-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 417A por el Ejemplo 431A en el Ejemplo 438A.
Ejemplo 451B
Ácido 4'-(3-((terc-butil(dimetil)silil)oxi)propil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla del Ejemplo 451A (828 mg, 2,0 mmol) y LiOH 1 M (3 ml) en THF (10 ml) se calentó a 50ºC, se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con fosfato sódico monobásico saturado (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 451C
N-((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 451B (200 mg, 0,5 mmol), el Ejemplo 77B (211 mg, 0,60 mmol), EDCl (193 mg, 1,0 mmol) y DMAP (50 mg) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas, se trató con THF 1 M (3 ml), se agitó durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 M (10 ml), agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 50-100%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 620 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,80 (t, 1H), 8,63 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 5H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,64 (m, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 452 4-((5-amino-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 345D (30 mg) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 5 horas y se concentró, proporcionando el producto deseado en forma de la sal HCl. EM (ESI(-)) m/e 621 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,73 (m, 3H), 7,35-7,13 (m, 7H), 4,12 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,40 (m, 2H).
Ejemplo 453 (3R)-3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 122F en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 635 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,73 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,01 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (dd (1H), 2,87 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H).
Ejemplo 454 N-(4-(2-acetil-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 454A
4-(2-acetil-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 5-cloro-2-metil-1,3-ina por 1-(5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)etanona en el Ejemplo 54A.
Ejemplo 454B
Ácido 4-(2-acetil-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 454A en el Ejemplo 1B. EM (ESI(-)) m/e 309 (M)^{-}.
Ejemplo 454C
N-(4-(2-acetil-3-metil-1-benzotien-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 454B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 521 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 3,26 (t, 2H), 3,60 (dt, 2H), 6,27 (s, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,31 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,89 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,52 (t, 1H).
Ejemplo 455 4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 455A
4-((trifluoroacetil)oxi)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-terc-butilciclohexanona por 4-oxo-piperidincarboxilato de terc-butilo en el Ejemplo 5A.
Ejemplo 455B
4-(4-(metoxicarbonil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 455A en el Ejemplo 5B. EM (DCI (+)) m/e 318 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 455C
4-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla del Ejemplo 455B (1 g, 3,1 mmol) y LiOH (0,264 mg 6,2 mmol) en THF (15 ml), metanol (2,5 ml) y agua (1,5 ml) se calentó a 50ºC durante 8 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en DMF (10 ml) y se trató con una mezcla del Ejemplo 77B (1,059 g, 3 mmol), EDCl (1,146 g, 6 mmol) y DMAP (1,830, 15 mmol) en dicloroetano (10 ml), se agitó durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó secuencialmente con HCl 1 N (50 ml, agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 5%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 637 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 6H), 6,35 (m, 1H), 4,21 (d, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,52 (t, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 456 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-((1R,4R)-1,7,7-trimetilbiciclo(2,2,1)hept-2-en-2-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 230B por el Ejemplo 372B en el Ejemplo 230C. EM (ESI(-)) m/e 590 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,78 (t a, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 8H), 6,20 (d, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,40 (t, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,25 (m, 4H), 1,05 (s, 3H), 0,85 (2s, 6H).
Ejemplo 457 3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
Ejemplo 457A
3-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por Fmoc-DL-Asp(OtBu)-OH en los Ejemplos 122A-F.
Ejemplo 457B
3-((4-((((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-4-(feniltio)butanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 457A en el Ejemplo 1D EM (ESI(-)) m/e 635 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,73 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,93 (dd, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,32 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,01 (d, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (dd (1H), 2,87 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,82 (dd, 1H).
Ejemplo 458 N-(4-(((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)-S-fenilcisteinato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 434A en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 608 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,66 (d, 2H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,20-7,00 (m, 4H), 5,04 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,59 (s, 3H).
Ejemplo 459 N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 119C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 569 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,96 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,28-7,12 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,32 (m, 6H), 1,37 (t, 4H), 0,95 (s, 6H).
\newpage
Ejemplo 461 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 257C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 569 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,96 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,30 (m, 6H), 1,59 (m, 4H), 1,48 (m, 8H).
Ejemplo 462 N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-morfolin-4-il-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 462A
4-(((1R)-3-morfolin-4-il-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina por morfolina en el Ejemplo 122F.
Ejemplo 462B
N-((4'-fluoro-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((1R)-3-morfolin-4-il-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C por el Ejemplo 462A en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 677 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,79 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,94 (m, 3H), 7,70 (m, 4H), 7,30 (m, 2H), 7,24-7,13 (m, 5H), 7,01 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 3,62-3,52 (m, 4H), 3,52-3,46 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,00 (dd (1H), 2,85 (dd, 1H).
Ejemplo 463 N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 463A
4-(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122F por el Ejemplo 462A en el Ejemplo 122G.
Ejemplo 463B
N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-morfolin-4-il-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 1220 y el Ejemplo 463A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 802 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,71 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,29 (dd, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,37 (dd, 1H), 3,24 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 2,94-2,80 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,08 (m, 3H).
Ejemplo 464 N-(4-(1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 464A
4-bromo-N^{1}-(2-morfolin-4-iletil)benceno-1,2-diamina
El producto deseado se preparó sustituyendo butilamina por 4-(2-aminoetil)morfolina en los Ejemplos 166A y 166B.
Ejemplo 464B
5-bromo-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-bencimidazol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 349A por el Ejemplo 464A en el Ejemplo 349B.
Ejemplo 464C
N-(4-(1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-bencimidazol-5-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo 6-bromoindol y ácido 4-(dihidroxiboril)benzoico por el Ejemplo 464B y el Ejemplo 214E, respectivamente en el Ejemplo 4. EM (ESI) m/e 685, 687 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,46 (t, 4H), 2,72 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,62 (dt, 2H), 4,39 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,58 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,27 (s, 1H), 8,52 (t, 1H), 8,55 (d, 1H).
Ejemplo 465 N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 465A
4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo dimetilamina por 1-metilpiperidina en el Ejemplo 122F.
Ejemplo 465B
N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 1220 y el Ejemplo 465A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 829 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,71 (d, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,29 (dd, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (m, 3H), 6,96 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,37 (dd, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,68 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 466 N-(4-(4,4-dimetilpiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 119C y el Ejemplo 465A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 709 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, metanol-d_{4}) \delta 8,71 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,17 (m, 3H), 6,88 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,40 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,47 (m, 4H), 0,97 (s, 6H).
Ejemplo 467 4-(((1R)-5-amino-1-((fenilsulfonil)metil)pentil)amino)-N-((2-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una mezcla del Ejemplo 194 (100 mg) en acetonitrilo (5 ml) y peryodato sódico acuoso saturado (3 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 3 días y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con amoniaco acuoso concentrado al 0-3% en 1:1 de isopropanol/diclorometano, y se purificó una segunda vez por cromatografía en columna de fase inversa con acetonitrilo al 0-100%/agua, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 792 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,41 (1H), 7,92 (d, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,41 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,63 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,33 (m, 2H).
Ejemplo 468 N-(4-(5-(3-morfolin-4-ilpropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 468A
4-(5-(3-morfolin-4-il-3-oxopropil)quinolin-8-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-metilpiperazina por morfolina en el Ejemplo 201J.
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Ejemplo 468B
4-(5-(3-morfolin-4-ilpropil)quinolin-8-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 362A por el Ejemplo 468A en el Ejemplo 248A.
Ejemplo 468C
Ácido 4-(5-(3-morfolin-4-ilpropil)quinolin-8-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 468B en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 468D
N-(4-(5-(3-morfolin-4-ilpropil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 468C y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 710, 712 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,02 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 3,15 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 3,63 (dt, 2H), 3,72 (m, 4H), 7,06 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,31 (tt, 2H), 7,40 (dt, 2H), 7,54-7,64 (m, 4H), 7,71 i(d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,61 (dd, 1H), 8,90 (dd, 1H).
Ejemplo 469 1'-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)-4,4'-bipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por ácido 4-(1'-(terc-butoxicarbonil)-4,4'-bipiperidin-1-il)benzoico y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(-)) m/e 722 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (t, 1H), 8,58 (d(, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,93 (t a, 4H), 3,66 (c, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,66-2,54 (m, 2H), 1,68 (dd, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,24-1,17 (m, 4H), 1,07-0,96 (m, 2H).
Ejemplo 470 3-nitro-N-(4-(4-(fenilsulfonil)piperazin-1-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de bencenosulfonilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 680 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,01 (s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,78-7,63 (m, 7H), 7,36 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,39-3,42 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,01-2,97 (m, 4H).
Ejemplo 471 4-(((1R)-5-((aminocarbonil)amino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 287 (60 mg, 0,1 mmol) y cianato potásico (20 mg, 0,25 mmol) en metanol (1 ml) se agitó a 55ºC durante 1,5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por HPLC de fase inversa con acetonitrilo al 0-100%/agua que contenía TFA al 0,1%, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 709 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,97 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,25-7,10 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,34 (m, 6H), 2,91 (t, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,42 (m, 8H), 1,34 (m, 4H).
Ejemplo 472 4-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-((feniltio)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 472A
4-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH por ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-(((9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil)amino)piperidina-4-carboxílico en el Ejemplo 122A. EM (ESI) m/e 451, 453 (M-H)^{-}.
Ejemplo 472B
4-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122B por el Ejemplo 472A en el Ejemplo 122D. EM (ESI(-)) m/e 429 (M-H)^{-}.
Ejemplo 472C
4-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-((feniltio)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo éster metílico de N-(terc-butoxicarbonil)-L-serina por el Ejemplo 472B en el Ejemplo 133A. EM (ESI(-)) m/e 5211 (M-H)^{-}.
Ejemplo 472D
4-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-4-((feniltio)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 472C y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 762, 764 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (s, 9H), 1,41 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,79 (dt, 2H), 2,22 (d a, 2H), 2,99 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,72 (d a, 2H), 6,81 (d, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,02 (td, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,74 (d, 2H), 7,80 (dd, 1H), 8,24 (s a, 1H), 8,41 (d, 1H).
Ejemplo 473 N-(4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 473A
4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)quinolin-8-il)benzoato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 362A por el Ejemplo 201J en el Ejemplo 248A.
Ejemplo 473B
Ácido 4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)quinolin-8-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 473A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 473C
N-(4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)quinolin-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 473B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 723, 725 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,89 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,50 (m, 8H), 3,12 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,61 (dt, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,20 (tt, 1H), 7,32 (tt, 2H), 7,41 (dd, 2H), 7,52-7,61 (m, 4H), 7,68 (d, 2H), 7,89 (dd, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,89 (dd, 1H).
Ejemplo 474 N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitro-4-((4-((feniltio)metil)piperidin-4-il)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 472C y el Ejemplo 1220, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se trató con TFA (5 ml), se agitó durante 90 minutos, se concentró y se concentró de nuevo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 758, 760 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,89-2,08 (m, 4H), 2,65 (dt, 2H); 3,00 (m, 2H), 3,22 (d a, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,41 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 475 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-(4-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 122G y el Ejemplo 247C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 626 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,92 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,25-7,10 (m, 6H), 6,50 (d, 2H), 4,18 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,15 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,77 (t, 2H), 1,08 (s, 6H).
Ejemplo 476 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-(4-(4-etil-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 122G y el Ejemplo 123C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 654 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,01 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,25-7,10 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,40 (d, 2H), 3,26-3,10 (m, 6H), 2,74 (d, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,38 (m, 4H), 1,28 (m, 2H), 0,90 (s, 3H), 0,80 (t, 3H).
Ejemplo 477 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R-5-(dimetilamino)-1-((fenilsulfinil)metil)pentil)amino)-3-nitro-bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 124F (30 mg, 0,04 mmol) y peryodato sódico (46 mg, 0,22 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml), diclorometano (0,5 ml) y agua (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se trató con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 80%/agua al 10%/ácido fórmico al 10%, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 710 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,50 (d, 0,5H), 8,40 (d, 0,5H), 8,35 (d, 0,5H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, (I.5H), 7,90 (dd, 0,5H), 7,82 (dd, 0,5H), 7,71 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,80 (d, 2H , 2,29 (m, 1H), 2,18 (d, 6H), 1,91 (s, 6H), 1,68 (m, 1H), 1,59 (m, 4H), 1,49 (m, 4H), 1,45-1,30 (m,6H).
Ejemplo 478 N\sim1-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-N-2\sim,N-2\sim-dimetilglicinamida
Una mezcla del Ejemplo 287 (33 mg, 0,05 mmol), N,N-dimetilicina (10,3 mg, 0,10 mmol), EDCl (20 mg, 0,10 mmol) y HOBT (20 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,6 ml) y dicloroetano (0,3 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se disolvió en 1:1 de DMSO/metanol (1 ml) y se cargó sobre una columna de HPLC preparativa Nova-Pak HR C-18, 6 \muM, 60A, 40 x 100 mm (eluida con acetonitrilo al 10-95%/agua que contenía TFA al 0,1%). El compuesto purificado se disolvió en 1:1 de diclorometano/metanol (1 ml), se trató con HCl 2 M en éter dietílico (1 ml) y se concentró, proporcionando la sal clorhidrato. EM (ESI) m/e 751,3, 749,4 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,25-7,09 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,10 (d, 2H), 2,75 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 4H); 1,52-1,34 (m, 12H).
Ejemplo 479 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)ciclpropanocarboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilglicina por ácido ciclopropanocarboxílico en el Ejemplo 478. EM (ESI) m/e 734,3, 732,4 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,25-7,09 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 12H), 0,61-0,56 (m, 5H).
\newpage
Ejemplo 480 (4R)-4-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-5-(feniltio)pentanamida
Ejemplo 480A
(2E,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(feniltio)pent-2-enoato de terc-butilo
El Ejemplo 134A (5,74 g, 20,4 mmol) en THF (25 ml) a 0ºC se trató con una solución de (terc-butoxicarbonil-metileno)trifenilfosforano (8,47 g, 22,5 mmol) en THF (25 ml), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 90 minutos, se trató con hexanos (50 ml), se filtró a través de una capa de gel de sílice y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 15%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) m/e 378 (M-H)^{-}.
Ejemplo 480B
Ácido (4R)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(feniltio)pentanoico
Una mezcla del Ejemplo 480A (5 g, 13,2 mmol) y catalizador de Wilkinson (1 g) en tolueno (125 ml) se agitó en una atmósfera de H_{2} a 60ºC durante 18 horas, se enfrió, se filtró a través gel de sílice y se concentró. El concentrado se disolvió en 3:1:1 de THF/agua/MeOH (150 ml), se trató con un exceso de 10 veces de LiOH, y se agitó durante 24 h. La mezcla se vertió en NaH_{2}PO_{4} saturado (200 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 324, 326 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}.
Ejemplo 480C
(1R)-4-(dimetilamino)-4-oxo-1-((feniltio)metil)butilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122E por el Ejemplo 480B en el Ejemplo 122F. EM (ESI) m/e 351, 353 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}.
Ejemplo 480D
(4R)-4-((4-(aminosulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-5-(feniltio)pentanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 133A por el Ejemplo 480C en los Ejemplos 133B y 133C. EM (ESI) m/e 451, 453 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}.
Ejemplo 480E
(4R)-4-((4-((((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-5-(feniltio)pentanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 480D y el Ejemplo 1220, respectivamente, en el Ejemplo ID. EM (ESI) m/e 788, 790 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,78 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,40 (t, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 3,58 (t, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,07 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,18 (t, 2H), 7,23 (t, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 481 N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 481A
4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122F por el Ejemplo 465A en el Ejemplo 122G. EM (ESI(+)) m/e 480 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 481B
N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 481A y el Ejemplo 122O, respectivamente, en el Ejemplo 1D. MS (ESI) m/e 815, 817 (M-H)-, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,52 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 2,40 (t, 4H), 2,48 (t, 2H), 2,80 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 2,98 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,58 (t, 4H), 3,62 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,78 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 6,99 (m, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 8,26 (d, 1H).
Ejemplo 482 3-(2-metoxi-4'-((((4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida
Ejemplo 482A
Ácido 4'-(3-(dimetilamino)-3-oxopropil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 427A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 482B
3-(2-metoxi-4'-((((4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 482A y el Ejemplo 481A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 787, 789 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,90 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,00 (dd, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 5,21 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 483 3-(2-metoxi-4'-((((4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-3-oxo-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 482A y el Ejemplo 465A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 801, 803 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,62 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,00 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19 (t, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,59 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
Ejemplo 484 4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 484A
Ácido 2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 248A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 484B
4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 484A y el Ejemplo 489A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 787, 789 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,53 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,26 (s, 6H), 2,38 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,98 (m, 8H), 3,74 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 5,82 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,17 (dd, 2H), 7,25 (td, 2H), 7,33 (dt, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 485 N-(4-(4-etil-4-metoxipiperidin-1-il)bencil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 485A
4-etil-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 494A por el Ejemplo 495A en el Ejemplo 494B.
Ejemplo 485B
4-etil-4-metoxipiperidina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 494B por el Ejemplo 485A en el Ejemplo 494C.
Ejemplo 485C
4-(4-etil-4-metoxipiperidin-1-il)benzoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 494C por el Ejemplo 485B en el Ejemplo 494D.
Ejemplo 485D
Ácido 4-(4-etil-4-metoxipiperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 493A por el Ejemplo 485C en el Ejemplo 493B.
Ejemplo 485E
N-(4-(4-etil-4-metoxipiperidin-1-il)bencil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 481D y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 599 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,98 (s, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,07 (m, 5H), 1,75 (m, 2H)j 1,43 (m, 4H), 0,77 (t, 3H).
Ejemplo 486 N-(4-(4-(bencilsulfonil)piperazin-1-il)bencil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de bencilsulfonilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 694 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,06 (s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,44-7,35 (m, 7H), 7,30-7,16 (m, 4H), 6,96 (d, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,36-3,28 (m, 6H), 3,23-3,19 (m,4H).
Ejemplo 487 N-(4-(4-((4-metilfenil)sulfonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de p-toluenosulfonilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 694 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,04 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,42-3,39 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 2,97-2,94 (m, 4H), 2,39 (s, 3H).
Ejemplo 488 N-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 488A
4-(4-bencilpiperidin-1-il)benzoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-hidroxi-4-fenilpiperidina por 4-bencilpiperidina en el Ejemplo 493A.
\newpage
Ejemplo 488B
Ácido 4-(4-bencilpiperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 493A por el Ejemplo 488A en el Ejemplo 493B.
Ejemplo 488C
N-(4-(4-bencilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 488B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 631 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,98 (s, 1H), 8,78 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,18 (m, 5H), 6,93 (d, 2H), 3,90 (2H, m), 3,66 (c, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), J.53 (m, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,19
(m, 2H).
Ejemplo 489 4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 489A
4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122F por el Ejemplo 480D en el Ejemplo 122G. EM (ESI) m/e 437, 439 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}.
Ejemplo 489B
4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 242B y el Ejemplo 489A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 773, 775 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,78 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,71 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,36 (m, 6H), 3,76 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 490 3-(2-metoxi-4'-((((4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida
Ejemplo 490A
(1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-4-oxo-1-((feniltio)metil)butilcarbamato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122E y dimetilamina por el Ejemplo 480B y n-metilpiperazina, respectivamente, en el Ejemplo 122F. EM (ESI) m/e 406, 408 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}.
Ejemplo 490B
4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 122F por el Ejemplo 490A en el Ejemplo 122G, sustituyendo después el Ejemplo 133A por el producto obtenido en el Ejemplo 133B. EM (ESI) m/e 492, 494 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}.
Ejemplo 490C
3-(2-metoxi-4'-((((4-(((1R)-4-(4-metilpiparazin-1-il)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-1,1'-bifenil-4-il)-N,N-dimetilpropanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 482A y el Ejemplo 490B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,78 (m, 4H), 2,52 (dd, 2H), 2,61 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 3,01 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,11 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,90 (dd, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,52 (d, 1H).
Ejemplo 491 4-(2-(4'-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 491A
4-(2-hidroxietil)-2-metoxifenol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 201E por alcohol homovanillílico en el Ejemplo 201F.
Ejemplo 491B
4'-(2-hidroxietil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 5A por el Ejemplo 491A en el Ejemplo 5B.
Ejemplo 491C
2'-metoxi-4'-(2-oxoetil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 491B (2,47 d, 8,63 mmol) en diclorometano (25 ml) a temperatura ambiente se trató con peryodinano de Dess-Martin (4,03 g, 9,49 mmol), se agitó durante 90 minutos y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 491D
4-(2-(2-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-1,1'-bifenil-4-il)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 491C (400 mg, 1,41 mmol) y 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo (289 mg, 1,55 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a temperatura ambiente se trató con triacetoxiborohidruro sódico (329 mg, 1,55 mmol) y se agitó durante 16 horas. La solución se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 90:10:0,25 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico concentrado, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 491E
Ácido 4'-(2-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 491D en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 491F
4-(2-(4'-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 491E y el Ejemplo 122G, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 845, 847 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (s, 9H), 2,08 (m, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,42 (m, 4H), 2,58 (m, 2H), 2,76 (m, 6H), 3,06 (m, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,18 (dd, 2H), 7,26 (tt, 2H), 7,32 (dt, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 492 4-(2-(4'-((((4-(1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)etil)piperazina-1-carboxamida
Una solución del Ejemplo 499 (40 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,5 ml) a temperatura ambiente se trató con isocianato de trimetilsililo (7 mg, 0,06 mmol) y se agitó durante 16 horas. La solución se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 80:20:0,5 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico concentrado para proporcionar el producto deseado. EM (ESI) m/e 788, 790 (M-H)', (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,11 (m, 2H), 2,69 (s, 6H), 2,71 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 3,05 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 3,16 (d, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 6,13 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,00 (S, 1H), 7,15-7,33 (m, 6H), 7,40 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 493 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 493A
4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)benzoato de terc-butilo
Una solución de 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (221 mg, 1,25 mmol) en DMSO (1 ml) se trató con 4-fluorobenzoato de terc-butilo (196 mg, 1,00 mmol) y carbonato potásico en polvo (173 mg, 1,25 mmol), se agitó vigorosamente a 125ºC durante 16 horas, se enfrió temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 354 (M+H)^{+}.
Ejemplo 493B
Ácido 4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)benzoico
Una solución del Ejemplo 493A (0,32 g, 0,91 mmol) en TFA (2 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 1 hora y se concentró. El concentrado se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno y se secó, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 298 (M+H)^{+}.
Ejemplo 493C
4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 124E y el Ejemplo 493B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 732 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,20 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (s, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,85-1,50 (m, 6H), 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 494 4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 494A
4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico (2,0 ml) en éter dietílico (3 ml) a 0ºC se trató con una solución de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,0 g, 5,00 mmol) en éter dietílico (5 ml), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas, se trató con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con acetato de etilo al 20%-50%/heptano para proporcionar el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 216 (M+H)^{+}.
Ejemplo 494B
4-metoxi-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una suspensión de NaH al 60% en aceite mineral (160 mg, 4 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se trató con una solución del Ejemplo 494A (430 mg, 2,00 mmol) en THF (5 ml), se calentó a 55ºC durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con HMPA (2,5 ml) y yoduro de metilo (0,50 ml), se calentó a 55ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con ácido cítrico acuoso al 10% y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%-20%/heptano, proporcionando el producto deseado.
\newpage
Ejemplo 494C
4-metoxi-4-metilpiperidina
Una solución del Ejemplo 494B (115 mg, 0,5 mmol) en TFA (1 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 1,5 horas y se concentró. El producto se destiló azeotrópicamente tres veces con tolueno y se concentró, proporcionando el producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo 494D
4-metoxi-4-metilpiperidin-1-ilbenzoato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 494C (0,5 mmol) en DMSO (0,5 ml) a temperatura ambiente se trató con 4-fluorobenzoato de terc-butilo (118 mg, 0,60 mmol) y carbonato potásico en polvo (207 mg, 1,5 mmol), se calentó a 125ºC durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%-30%/hexanos, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo 494E
Ácido 4-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 493A por el Ejemplo 494D en el Ejemplo 493B.
Ejemplo 494F
4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-metoxi-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 494E y el Ejemplo 124E, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 684 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 6H), 1,75 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,30 (m, 4H), 1,10 (s, 3H).
Ejemplo 495 4-(((1R)-5-{dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 495A
4-etil-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de metilmagnesio por bromuro de etilmagnesio en el Ejemplo 494A.
Ejemplo 495B
4-etilpiperidin-4-ol
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 492B por el Ejemplo 495A en el Ejemplo 492C.
Ejemplo 495C
4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 494C por el Ejemplo 495B en el Ejemplo 494D.
Ejemplo 495D
Ácido 4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 493A por el Ejemplo 495C en el Ejemplo 493B.
\newpage
Ejemplo 495E
4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(4-etil-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 495D y el Ejemplo 124E, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM ESI(+)) m/e 684 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,95 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,25-7,05 (m, 5H), 6,93 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,70 (d, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,50-1,30 (m, 8H), 0,80 (t, 3H).
Ejemplo 496 N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)bencil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 496A
4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 4-hidroxi-4-fenilpiperidina por 4-hidroxi-4-bencilpiperidina en el Ejemplo 493A.
Ejemplo 496B
Ácido 4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 493A por el Ejemplo 496A en el Ejemplo 493B.
Ejemplo 496C
N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 124E y el Ejemplo 496B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 746 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,35-7,15 (m, 10H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (d, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,02(s, 1H),
3,45 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 2,65 (s, 6H), 1,75 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,50-1,20 (m, 4H).
Ejemplo 497 N-2-((4'-((((4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)metil)-N\sim1\sim,N\sim1\sim,N\sim2\sim-trimetilglicinamida
Ejemplo 497A
4'-(((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(metil)amino)metil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 491C y 1-piperazinacarboxilato de terc-butilo de el Ejemplo 1221 y dimetilamida de sarcosina, respectivamente, en el Ejemplo 491D.
Ejemplo 497B
Ácido 4'-(((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(metil)amino)metil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 497A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 497C
N-2\sim-((4'-((((4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)metil)-N\sim1\sim,N\sim1\sim,N\sim2\sim-trimetilglicinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 497B y el Ejemplo 489A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 775, 777 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,55 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 2,81 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,23 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (dt, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,47 (d, 1H).
Ejemplo 498A
4'-(((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(metil)amino)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo 1-piperazincarboxilato de terc-butilo por dietilamida de sarcosina en el Ejemplo 491D.
Ejemplo 498B
Ácido 4'-(((2-(dimetilamino)-2-oxoetil(metil)amino)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 498A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 498C
N\sim2''(2-(4'-((((4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)etil)-N\sim1\sim,N\sim1\sim,N\sim2\sim-trimetilglicinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C el Ejemplo 498B y el Ejemplo 489A, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 789, 791 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,65 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (s, 6H), 2,78 (s, 3H), 2,81 (m, 6H), 2,91 (s, 3H), 3,35 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
Ejemplo 499 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(2-piperazin-1-iletil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 491F (284 mg, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y HCl 4 M (1,5 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas. La solución se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 80:20:0,5 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico concentrado, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 745, 747 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,11 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,67 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,16 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
Ejemplo 500 4-((4'-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)metil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Ejemplo 500A
piperazin-2-ona
Una solución de etilendiamina (66,0 g, 1106 mmol) en etanol (300 ml) a temperatura ambiente se trató gota a gota con una solución de cloroacetato de etilo (20,00 g, 184 mmol) en etanol (100 ml) durante 3 horas, se agitó durante 2 horas, se trató con etóxido sódico (13,13 g, 193 mmol) y se filtró. El filtrado se concentró, se disolvió en DMF (200 ml), se agitó durante 16 horas, se calentó a 65ºC durante 72 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 80:20:0,5 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico concentrado, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 500B
3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 500A (500 mg, 4,99 mmol) en acetonitrilo (25 ml) a temperatura ambiente se trató con BOC_{2}O (1198 mg, 5,49 mmol), se agitó durante 3 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 95:5 de acetato de etilo/metanol, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 500C
4'-('bromometil)-2'-metboxi-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
Una solución del Ejemplo 417A (1,50 d, 5,51 mmol) en DMF (18,0 ml) a 0ºC se trató con LiBr (526 mg, 6,06 mmol) y PBr_{3} (1,64 g, 6,06 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La solución se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 3:7 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 500D
4-((2-metoxi-4'-(metoxicarbonil)-1,1'-bilfenil-4-il)metil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 500B (328 mg, 1,64 mmol) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente se trató con 15-corona-5 (361 mg, 1,64 mmol) e hidruro sódico al 60% en aceite mineral (66 mg, 1,64 mmol). La mezcla se trató con una solución del Ejemplo 500C (500 mg, 1,49 mmol) en DMF (2 ml), se calentó a 60ºC durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua (20 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 1:1 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 500E
Ácido 4'-((4-(terc-butoxicarbonil)-2-oxopiperazin-1-il)metil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 500D en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 500F
4-((4'-((((4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)carbonil)-2-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)metil)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 500E y el Ejemplo 122G, respectivamente, en el Ejemplo 1 D. EM (ESI) m/e 845, 847 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (s, 9H), 2,01 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,65 (m, 2H), 3,27 (d, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,18 (dt, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,32 (m, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,34 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
Ejemplo 501 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-((2-oxopiperazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 500F (73 mg, 0,09 mmol) en dioxano (1 ml) y HCl 4 M (1 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 16 horas y se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con 80:20:0,5 de diclorometano/metanol/hidróxido amónico concentrado, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 745, 747 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,07 (m, 2H), 2,54 (d, 6H), 2,74 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,17 (d, 2H), 3,23 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,54 (S, 2H), 6,89-6,99 (m, 3H), 7,17 (tt, 2H), 7,22-7,34 (m, 4H), 7,39 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 7,88 (dd, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,47 (d, 1H).
Ejemplo 502 N-(4-(4-4-metoxibenzoil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de 4-metoxibenzoílo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 674 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,02 (s, 1H), 8,76 (t, 1H), 8,61 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,15-7,20 (m, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,67 (c, 2H), 3,61 (s a, 4H), 3,39 (s a, 4H), 3,28 (t, 2H).
Ejemplo 503 N-(4-(4-((3-fluorofenil)sulfonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de 3-fluorobencenosulfonilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 693 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,04 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,69-7,75 (m, 3H), 7,38-7,63 (m, 3H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 6,92 (d, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,40-3,44 (m, 4H), 3,28 (t, 2H),13,01-3,05 (m, 4H).
\newpage
Ejemplo 504 N-(4-(4-((4-fluorofenil)sulfonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 693 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,04 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,59 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,49 (t, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,44-3,40 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 3,01-2,98 (m, 4H).
Ejemplo 505 3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)-N-(4-(4-((4-propilfenil)sulfonil)piperazin-1-il)benzoil)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de 4-propilbencenosulfonilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 722 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,01 (s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 3,66 (c, 2H), 3,42-3,39 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 2,99-2,95 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 1,60 (sext., 2H), 0,86
(t, 3H).
Ejemplo 506 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-3-nitro-4-((4-((feniltio)metil)piperidin-4-il)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 472C y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando una columna C-18 y CH_{3}CN al 50%/agua que contenía HCl 0,01 M para proporcionar el producto deseado en forma de la sal clorhidrato. EM (ESI) m/e 662, 664 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,42 (m, 8H), 1,59 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 6,86 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,79 (m, 3H), 8,29 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 9,02 (s a, 2H).
Ejemplo 507 (4R)-4-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-N,N-dimetil-5-(feniltio)pentanamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 480D y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 692, 694 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,93 ( ml 2H), 2,38 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,32 (m, 3H), 4,04 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,79 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,42 (d, 1H).
Ejemplo 508 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 489A y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 678 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 2,41 (s, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,31 (ddd, 2H), 4,02 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 509 4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonimida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 489A y el Ejemplo 1220, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 774, 776 (M-H)-, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,77 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 2,68 (s, 6H), 2,96-3,05 (m, 9H), 3,37 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,84 (m, 4H), 4,08 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (dd, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,85 (dd, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
Ejemplo 510 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 481A y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 719, 721 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 3,36 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,46 (d, 1H).
Ejemplo 511 N-((4'-(3-hidroxipropil)-2'-metoxi-1,1'-biriienil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 481A y el Ejemplo 451B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. El producto se disolvió en TFA (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, se concentró, se disolvió en tolueno y se concentró de nuevo, proporcionando el producto deseado. EM (ESI) m/e 746, 748 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,77 (m, 4H), 2,63 (m, 2H), 2,66 (s, 6H), 3,00 (m, 6H), 3,04 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,84 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (dd, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,88 (dd, 2H), 7,91 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,51 (d, 1H).
Ejemplo 512 N-((2'-metoxi-4'-(3-morfolin-4-ilpropil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 490B y el Ejemplo 1220, respectivamente, en el Ejemplo 1 D. EM (ESI) m/e 829, 831 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,59 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 2,22 (dd, 2H), 2,29 (m, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,01 (m, 6H), 3,02 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,59 (m, 4H), 3,76 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,23 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
Ejemplo 513 N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 490B y el Ejemplo 257C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 733, 735 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,41 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,59 (m, 4H), 1,72 (m, 4H), 1,82 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,59 (s, 4H), 2,82 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,81 (dd, 1H),8,15(d, 1H),8,43(d, 1H).
Ejemplo 514 N-((4'-(2-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)etil)-2'-metoxi-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 122G y el Ejemplo 191C, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 747, 749 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,75 (m, 4H), 2,20 (m. 2H), 2,66 (s, 6H), 2,70 (s, 6H), 2,96-3,04 (m, 8H), 3,36 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H) 7,21 (s, 1H), 7,25 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H),8,15(d, 1H), 8,49 (d, 1H).
Ejemplo 515 4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 122G y el Ejemplo 242B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 759, 761 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 2,20 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,68 (s, 6H), 2,72 (m, 2H), 2,97-3,05 (m, 4H), 3,14 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,36 (m, 6H), 3,76 (s, 3H),4,18 (m, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
Ejemplo 516 4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 516A
2'-metoxi-4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-4-carboxilato de metilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 134A y dimetilamina por el Ejemplo 1221 y N-metilpiperazina, respectivamente, en Ejemplo 134B.
Ejemplo 516B
Ácido 2'-metoxi-4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1A por el Ejemplo 516A en el Ejemplo 1B.
Ejemplo 516C
4-(((1R)-4-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-N-((2'-metoxi-4'-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 489A y el Ejemplo 516B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 761 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,78 (m, 4H), 2,66 (s, 9H), 2,70 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,1H (s, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
Ejemplo 517 N-((2'-metoxi-4'-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)-1,1'-bifenil-4-il)carbonil)-4-(((1R)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-1-((feniltio)metil)butil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 490B y el Ejemplo 242B, respectivamente, Ejemplo 1D. EM (ESI) m/e 828, 830 (M-H)^{-}, (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,57 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,50-2,63 (m, 10H), 2,82 (m, 4H), 2,91 (m, 4H), 3,02 (m, 6H), 3,27 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,18 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,22 (dd, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
Ejemplo 518 3-nitro-N-(4-(1-oxa-9-azaspiro(5,5)undec-3-fen-9-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 518A
4-alil-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo bromuro de metilmagnesio por bromuro de alilmagnesio en el Ejemplo 494A. EM (DCI(+)) m/e 242 (M+H)^{+}.
Ejemplo 518B
4-alil-4-(aliloxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó sustituyendo el Ejemplo 494A y yoduro de metilo por el Ejemplo 518A y bromuro de alilo, respectivamente, en el Ejemplo 494B. EM (ACI(+)) m/e 282 (M+H)^{+}.
Ejemplo 518C
1-oxa-9-azaspiro(5,5)undec-3-en-9-carboxilato de terc-butilo
Una solución del Ejemplo 518B (0,79 g, 2,81 mmol) en benceno desgasificado (100 ml) a temperatura ambiente se trató con dicloruro de bis-triciclohexilfosfina bencilideno ruteno (IV) (150 mg), se agitó durante 18 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%-25%/heptano, proporcionando el producto deseado. EM (DCI(+)) m/e 254 (M+H)^{+}.
Ejemplo 518D
1-oxa-9-azaspiro(5,5)undec-3-eno
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 494B por el Ejemplo 518C en el Ejemplo 494C.
Ejemplo 518E
4-(1-oxa-9-azaspiro(5,5)undec-3-en-9-il)benzoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 494C por el Ejemplo 518D en el Ejemplo 494D. EM (DCI(+)) m/e 330 (M+H)^{+}.
Ejemplo 518F
Ácido 4-(1-oxa-9-azaspiro(5,5)undec-3-en-9-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 493A por el Ejemplo 518F en el Ejemplo 493B. EM (DCI(+)) m/e 274 (M+H)^{+}.
Ejemplo 518G
3-nitro-N-(4-(1-oxa-9-azaspiro(5,5)undec-3-en-9-il)benzoil)-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 518F y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 609 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,95 (s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,65 (c, 2H), 3,59 (dt, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,52 (m, 2H).
Ejemplo 519 N-(4-(4-bencil-4-hidroxipiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 496B y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 647 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,93 (s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,22 (m, 9H), 6,90 (d, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,65 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Ejemplo 520 N-(4-(2-azaspiro(4,4)non-2-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)propil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 120C y el Ejemplo 122G, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 652 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,90 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,24 (dd, 2H), 7,08-7,18 (m, 4H), 6,51 (d, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,35 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 2,74 (s, 6H), 2,14 (m, 2H), 1,86 (t, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,55 (m, 4H).
Ejemplo 521 4-metil-1-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperidina-4-carboxilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 532F y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 627 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,98 (s, 1H), 8,77 (t, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (t, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,93 (d, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 3,03 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,17 (s, 3H).
Ejemplo 522 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)acetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilglicina por ácido acético en el Ejemplo 478. EM (ESI(+)) m/e 708, 706 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,25-7,09 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 2,97 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,60 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 12H).
Ejemplo 523 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)isonicotinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilglicina por ácido isonicotínico en el Ejemplo 478. EM (ESI) m/e 771,3, 769,4 (M+H)^{+}, (M-H)^{-} ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (d, 2H), 8,52 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,09-7,25 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,24 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,58 (m,4H), 1,52-1,34 (m, 12H).
Ejemplo 524 N^{1}-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-N^{2}-(2-carboximetil)-N^{2}-metilglicinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilglicina por ácido metiliminodiacético en el Ejemplo 478, EM (ESI) m/e 795,3, 793,4 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1 H), 8,29(d,1 H), 8,12 (m, 1 H), 7,85 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,25-7,09 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 2,58 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 1,60 m, 4H), 1,52-1,34 (m, 12H).
Ejemplo 525 N-1\sim-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)glicinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilglicina por N-(t-butoxicarbonil)glicina en el Ejemplo 478. EM (ESI) m/e 723,3, 721,4 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,99 (m, 2H), 7,86 (dd, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,25-7,09 (m, 5H), 6,93 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 12H).
Ejemplo 526 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-1-metil-L-prolinamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilglicina por N-metilprolina en el Ejemplo 478. EM (ESI) m/e 777,3, 775,4 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,25-7,09 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,10 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 14H).
Ejemplo 527 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-1-metilciclopropanocarboxamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilglicina por ácido 1-metilciclopropanocarboxílico en el Ejemplo 478. EM (ESI) m/e 748,3, 746,4 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,23-7,09 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,60 (m,4H), 1,52-1,34 (m, 12H), 1,16 (s, 3H), 0,85 (c, 2H), 0,40 (c, 2H).
Ejemplo 528 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-2-hidroxiacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilglicina por ácido glicólico en el Ejemplo 478. EM (ESI) m/e 724,3, 722,3 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,65 (t, 1H), 7,25-7,09 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,34 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 12H).
Ejemplo 529 N-((5R)-5-((4-(((4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)amino)sulfonil)-2-nitrofenil)amino)-6-(feniltio)hexil)-2,2,2-trifluoroacetamida
El producto deseado se preparó sustituyendo N,N-dimetilglicina por ácido trifluoroacético en el Ejemplo 478. EM (ESI) m/e 762,2, 760,3 (M+H)^{+}, (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,33 (t, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,25-7,09 (m, 5H), 6,92 (d, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,13 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,52-1,34 (m, 12H).
Ejemplo 530 N-(4-(4-bencil-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
Ejemplo 530A
4-bencil-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 4-hidroxi-4-bencilpideridina (0,66 g, 3,5 mmol) en NaOH 1 M (7 ml, 7 mmol) y dioxano (5 ml) a 0ºC se trató con BOC_{2}O (0,76 g, 3,5 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se ajustó a pH <7 con ácido cítrico al 10% y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado.
Ejemplo 530B
4-bencil-4-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 494A por el Ejemplo 530A en el Ejemplo 494B. EM (DCI(+)) m/e 306 (M+H)^{+}.
Ejemplo 530C
4-bencil-4-metoxipiperidina
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 494B por el Ejemplo 530B en el Ejemplo 494C.
Ejemplo 530D
4-(4-bencil-4-metoxipiperidin-1-il)benzoato de terc-butilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 494C por el Ejemplo 530C en el Ejemplo 494D.
Ejemplo 530E
Ácido 4-(4-bencil-4-metoxipiperidin-1-il)benzoico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 493A por el Ejemplo 530D en el Ejemplo 493B.
Ejemplo 530F
N-(4-(4-bencil-4-metoxipiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 124E y el Ejemplo 530E, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 760 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,95 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,30-7,05 (m, 11H), 6,90 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,00 (m, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,72 (s, 6H), 1,78 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,30 (m, 2H).
Ejemplo 531 N-((4-bencilpiperidin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-5-(dimetilamino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-3-nitrobencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1C y el Ejemplo 1B por el Ejemplo 124B y el Ejemplo 488B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 746 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,95 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,88 (dd, 1 H), 7,70 (d, 2H), 7,30-7,05 (m, 11H), 6,90 (d, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,70 (m, 8H), 1,75 (m, 2H), 1,60-1,25 (m, 9H).
Ejemplo 532 N-(4-(4-hidroximetil)-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Ejemplo 532A
4-etilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo
Una solución de isonipecoato de etilo (2,E g, 15,9 mmol) en diclorometano (80 ml) a 0ºC se trató con (BOC)_{2}O (3,8 g, 17,3 mmol), se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron secuencialmente con bicarbonato sódico saturado, ácido cítrico al 5% y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (BSI(+)) m/e 258 (M+H)^{+}.
Ejemplo 532B
4-metilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-etilo
Una solución del Ejemplo 532A (2,1 g, 8,1 mmol) en THF (81 ml) a -78ºC se trató gota a gota con LDA 1,5 M en ciclohexano (6,0 ml, 8,9 mmol), se agitó durante 30 minutos, se trató gota a gota con yoduro de metilo (0,76 ml, 12,1 mmol), se agitó durante 2,5 horas, se inactivó con NH_{4}Cl saturado y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 272 (M+H)^{+}.
Ejemplo 532C
4-metilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Una solución del Ejemplo 532B (2,1 g, 8,0 mmol) en HCl 4 M y dioxano (10 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 3 horas y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 171 (M+H)^{+}.
Ejemplo 532D
4-fluorobenzoato de bencilo
Una mezcla de ácido 4-fluorobenzoico (4,1) g, 35,3 mmol), bromuro de bencilo (3,8 ml, 31,7 mmol) y carbonato de cesio (17,2 g, 53 mmol) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 24 horas, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 248 (M+H)^{+}.
Ejemplo 532E
1-(4-((benciloxi)carbonil)fenil)-4-merilpiperidina-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de el Ejemplo 532C (2,2 g, 10,6 mmol), el Ejemplo 532D (2,2 g, 9,9 mmol) y carbonato potásico (2,9 g, 21,2 mmol) en N-metilpirrolidinona (8,8 ml) se agitó a 150ºC durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo al 10%/hexanos para proporcionar el producto deseado. EM (DCI) m/e 382 (M+H)^{+}.
Ejemplo 532F
Ácido 4-(4-(etoxicarbonil)-4-metilpiperidin-1-il)benzoico
Una mezcla del Ejemplo 532E (0,54 g, 1,4 mmol) en etanol (6 ml) a temperatura ambiente se hidrogenó a 413,685 kPa (60 psi) sobre Pd al 10%/C (58 mg) durante 1,5 horas, se filtró y se concentró, proporcionando el producto deseado. EM (DCI) m/e 292
Ejemplo 532G
4-metil-1-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperidina-4-carboxilato de etilo
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 1B y el Ejemplo 1C por el Ejemplo 532F y el Ejemplo 77B, respectivamente, en el Ejemplo 1D. EM (ESI(+)) m/e 627 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 532H
Ácido 4-metil-1-(4-((((3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)fenil)sulfonil)amino)carbonil)fenil)piperidina-4-carboxílico
El producto deseado se preparó sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 532G en el Ejemplo 119C. MS (ESI(+)) m/e 599.
Ejemplo 532I
N-(4-(4-(hidroximetil)-4-metilpiperidin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 532H (35 mg, 0,06 mmol), 4-metilmorfolina (0,007 ml, 0,06 mmol) y DME (0,3 ml) a -15ºC se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (0,008 ml, 0,06 mmol), se agitó durante 15 minutos y se filtró. La torta el filtro se lavó con DME y el filtrado y los lavados se combinaron. La solución se enfrió a -15ºC, se trató secuencialmente con NaBH_{4} (3,5 m, 0,09 mmol), agua (0,03 ml) y más agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. El concentrado se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice con metanol al 1-2%/diclorometano, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(-)) 583 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,92 (s, 1H), 8,75 (t, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 7,27 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,90 (d, 2H), 4,53 (t, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 0,91 (s, 3H).
Ejemplo 533 N-(4-(4-(2-naftilsulfonil)piperazin-1-il)benzoil)-3-nitro-4-((2-(feniltio)etil)amino)bencenosulfonamida
El producto deseado se preparó sustituyendo cloroformiato de 2-metoxietilo por cloruro de 2-naftalenosulfonilo en el Ejemplo 325. EM (ESI(-)) m/e 730 (M-H)^{-}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,02 (s, 1H), 8,74 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 11,06 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,76-7,66 (m, 4H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,89 (d, 2H), 3,65 (c, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,26 (t, 2H), 3,07 (t, 4H).
Ejemplo 534 4-(((1R)-5-((amino(imino)metil)amino)-1-((feniltio)metil)pentil)amino)-N-(4-(8-azaspiro(4,5)dec-8-il)benzoil)-3-nitrobencenosulfonamida
Una solución del Ejemplo 287 (30 mg, 0,055 mmol), ácido aminoiminosulfónico (7 mg, 0,055 mmol), diisopropiletilamina (0,02 Ml) y DMF (0,3 ml) a temperatura ambiente se agitó durante 24 horas y se concentró. El concentrado se purificó por cromatografía de fase inversa con metanol al 0-90%/TFA acuoso al 0,1%, proporcionando el producto deseado. EM (ESI(+)) m/e 708 (M+H)^{+}; ^{1}H RMN (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,02 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,73 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,25-7,10 (m, 6H), 6,93 (d, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,35 (m, 6H), 3,05 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,59 (m, 4H), 1,42 (m, 8H).
Será obvio para un especialista en la técnica que la presente invención no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores, y que puede realizarse en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales del mismo. Por lo tanto, se desea que los ejemplos se consideren a todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones adjuntas, más que a los ejemplos anteriores.

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula (I)
8
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo y un anillo carbocíclico aromático de cinco o seis miembros donde de uno a tres átomos de carbono se reemplazan con un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde A está sustituido a través de átomos de carbono del anillo;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, haloalquilo, nitro y -NR^{5}R^{6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilsulfanilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, arilsulfanilo, arilsulfanilalcoxi, carboniloxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)oxi, hidroxi, nitro y -NR^{5}R^{6}.
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, halo, heterociclo y (heterociclo)alcoxi;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilsulfanilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)sulfanilalquilo, hidroaralquilo, un grupo protector de nitrógeno y -N=CR^{7}R^{8}; o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo constituido por imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tiomorfolinilo, y dióxido de tiomorfolinilo;
y
R^{7} y R^{8} son alquilo, o
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo arilo; y
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo y halo.
alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un alquilo C_{1}-C_{12};
alquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un alquenilo C_{2}-C_{12};
alcoxi por sí mismo o como parte de otro grupo es un alcoxi C_{1}-C_{12};
alquinilo es un alquinilo C_{2}-C_{12};
alcanoílo es un grupo alquil-C(O)- opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi y -NR^{5}R^{6};
alquilamino es un grupo -N(R^{14})_{2}, donde R^{14} se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo;
arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es fenilo o un sistema de anillos condensados, bicíclicos o tricíclicos donde uno o más de los anillos es un grupo fenilo, donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialcanoílo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, ariloxi, arilsulfanilo, carboniloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heterociclocarbonilalquenilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, oxo y -C(NH)NH_{2}, donde el arilo, la parte arilo del arilaariloxi y el arilsulfanilo, el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, el heterociclocarbonilalquenilo y el heterociclocarbonilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alcoxialcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, oxo y -C(NH)NH_{2} y donde el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, el heterociclocarbonilalquenilo y el heterociclocarbonilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con un grupo arilo adicional, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, ciano, halo, hidroxi y nitro;
cicloalquilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema de anillos saturados que tiene de tres a doce átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfanilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi, donde la parte arilo del arilalcoxi, del ariloxi y del arilsulfanilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi;
cicloalquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema de anillos no aromáticos que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos doble enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres doble enlaces, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro doble enlaces, donde dicho grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfanilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi, donde la parte arilo del arilalcoxi, del ariloxi y del arilsulfanilo pueden estar además opcionalmente sustituidas con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi;
heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo es un anillo de tres miembros que contiene un heteroátomo o es un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, donde uno o más anillos es un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcanoilalquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquinilo, amino, aminoalcanoílo, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalcoxialcanoílo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariloxi, arilsulfanilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilo, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, formilo, formilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquilideno, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, oxo, espirociclo, espiroheterociclo y -C(NH)NH_{2}; donde el arilo; la parte arilo del arilalquilsulfonilo, el arilcarbonilo, el ariloxi, el arilalcoxialcanoílo, el arilalcoxicarbonilo, el arilalquilo, el arilsulfanilo, el arilsulfanilalquilo y el arilsulfonilo; el heterociclo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, el (heterociclo)alquilideno, el heterociclocarbonilo y el heterociclocarbonilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcoxi, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, halo, haloacoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo y nitro;
arilalquilo es un grupo alquilo sustituido al menos con un grupo arilo donde la parte alquilo del arilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos amino;
arilsulfanilalquio puede estar opcionalmente sustituido en la parte alquilo del arilsulfanilalquilo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, aminocarbonilo, arilalcoxi, azido, carboxi, cicloalquilo, halo, heterociclo, (heterociclo)alcoxi, (heterociclo)carbonilo e hidroxi;
arilsulfinilalquilo puede estar opcionalmente sustituido en la parte alquilo del arilsulfinilalquilo con uno o dos grupos amino;
arilsulfonilalquilo puede estar opcionalmente sustituido en la parte alquilo del arilsulfonilalquilo con uno o dos grupos amino;
amino es un grupo -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcanoílo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcanoílo, haloalquilo, (heterociclo)alquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, un grupo protector de nitrógeno, -C(NH)NH_{2}, y -C(O)NR^{5}R^{6}, donde el arilo; la parte arilo del arilalquilo; el cicloalquilo, la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo y el cicloalquilcarbonilo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo y el heterociclocarbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro;
con la condición de que se excluyen los compuestos N-(4-clorobenzoil)-2,5-dimetilbencenosulfonamida, N-(4-fluorobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-clorobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(3,5-dibromobenzoil)-3-aminobencenosulfonamida, N-(3,5-dibromobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida, N-(4-clorobenzoil)-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida, N-(4-fluorobenzoil)-2-fluoro-5-metilbencenosulfonamida, N-(2-clorobenzoil)-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida, N-(3-fluorobenzoil)-2-fluoro-5-metil-bencenosulfonamida, N-(2-clorobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida y N-(4-clorobenzoil)-3,4-dimetilbencenosulfonamida, N-(4-bromobenzoil)-3-nitrobencenosulfonamida y N-(4-clorobenzoil)-3-aminobencenosulfonamida.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 donde A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, piridilo y furilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 donde R^{3} se selecciona entre el grupo constituido por alquenilo, arilo y heterociclo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 donde R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por arilsulfanilalcoxi, cicloalquilalcoxi y cicloalquiloxi.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 donde R^{2} es -NR^{5}R^{6}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde uno de R^{5} y R^{6} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heterociclosulfanilalquilo y -N=CR^{7}R^{8}, y el otro es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde uno de R^{5} y R^{6} es (cicloalquil)alquilo y el otro es arilsulfanilalquilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde uno de R^{5} y R^{6} es cicloalquilo y el otro es hidrógeno.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde uno de R^{5} y R^{6} es (cicloalquil)alquilo y el otro es hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 donde uno de R^{5} y R^{6} es arilsulfanilalquilo y el otro es hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por arilalquenilo, arilalcoxi, cicloalquenilo, cicloalquilo y (heterociclo)alcoxi.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde R^{4} es arilo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 donde el arilo está sin sustituir o tiene un sustituyente.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 donde el arilo tiene dos sustituyentes.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 donde R^{4} es heterociclo.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 donde el heterociclo está sin sustituir o tiene un sustituyente.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15 donde el heterociclo tiene dos o tres sustituyentes.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)
9
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo terapéuticamente aceptable, donde
A se selecciona entre el grupo constituido por fenilo y un anillo carbocíclico aromático de cinco o seis miembros donde de uno a tres átomos de carbono se reemplazan con un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde A está sustituido a través de átomos de carbono del anillo;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo, haloalquilo, nitro y -NR^{5}R^{6};
R^{2} y R^{3} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alquilo, alquilsulfanilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, ariloxi, ariloxialcoxi, arilsulfanilo, arilsulfanilalcoxi, carboniloxi, cicloalquilalcoxi, cicloalquiloxi, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)oxi, hidroxi, nitro y -NR^{5}R^{6}.
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido por arilo, arilalquenilo, arilalcoxi, cicloalquenilo, cicloalquilo, halo, heterociclo y (heterociclo)alcoxi;
R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquilsulfanilalquilo, ariloxialquilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, carboxialquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)sulfanilalquilo, hidroaralquilo, un grupo protector de nitrógeno y -N=CR^{7}R^{8}; o
R^{5} y R^{6}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo seleccionado entre el grupo constituido por imidazolilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, tiomorfolinilo, y dióxido de tiomorfolinilo;
y
R^{7} y R^{8} son alquilo, o
R^{7} y R^{8}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo arilo; y
R^{15} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo y halo.
alquilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un alquilo C_{1}-C_{12};
alquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un alquenilo C_{2}-C_{12};
alcoxi por sí mismo o como parte de otro grupo es un alcoxi C_{1}-C_{12};
alquinilo es un alquinilo C_{2}-C_{12};
alcanoílo es un grupo alquil-C(O)- opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidroxi y -NR^{5}R^{6};
alquilamino es un grupo -N(R^{14})2, donde R^{14} se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo;
arilo por sí mismo o como parte de otro grupo es fenilo o un sistema de anillos condensados, bicíclicos o tricíclicos donde uno o más de los anillos es un grupo fenilo, donde dicho arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alquenilo, alcoxi, alcoxialcanoílo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, ariloxi, arilsulfanilo, carboniloxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, heterociclocarbonilalquenilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, oxo y -C(NH)NH_{2}, donde el arilo, la parte arilo del arilaariloxi y el arilsulfanilo, el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, el heterociclocarbonilalquenilo y el heterociclocarbonilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alcoxialcanoílo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, nitro, oxo y -C(NH)NH_{2} y donde el heterociclo y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, el heterociclocarbonilalquenilo y el heterociclocarbonilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con un grupo arilo adicional, donde el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, ciano, halo, hidroxi y nitro;
cicloalquilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema de anillos saturados que tiene de tres a doce átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfanilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi, donde la parte arilo del arilalcoxi, del ariloxi y del arilsulfanilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi;
cicloalquenilo por sí mismo o como parte de otro grupo es un sistema de anillos no aromáticos que tiene de tres a diez átomos de carbono y de uno a tres anillos, donde cada anillo de cinco miembros tiene un doble enlace, cada anillo de seis miembros tiene uno o dos doble enlaces, cada anillo de siete y ocho miembros tiene de uno a tres doble enlaces, y cada anillo de nueve a diez miembros tiene de uno a cuatro doble enlaces, donde dicho grupo cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, aminoalquilo, arilalcoxi, ariloxi, arilsulfanilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi, donde la parte arilo del arilalcoxi, del ariloxi y del arilsulfanilo pueden estar además opcionalmente sustituidas con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo e hidroxi;
heterociclo por sí mismo o como parte de otro grupo es un anillo de tres miembros que contiene un heteroátomo o es un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, donde uno o más anillos es un anillo de cuatro, cinco, seis o siete miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcanoilalquilo, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilsulfanilalquilo, alquinilo, amino, aminoalcanoílo, aminoalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, aminosulfonilo, arilo, arilalcoxialcanoílo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, arilalquilsulfonilo, arilcarbonilo, ariloxi, arilsulfanilo, arilsulfanilalquilo, arilsulfonilo, carboniloxi, carboxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, formilo, formilalquilo, halo, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, (heterociclo)alquilo, (heterociclo)alquilideno, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, oxo, espirociclo, espiroheterociclo y -C(NH)NH_{2}; donde el arilo; la parte arilo del arilalquilsulfonilo, el arilcarbonilo, el ariloxi, el arilalcoxialcanoílo, el arilalcoxicarbonilo, el arilalquilo, el arilsulfanilo, el arilsulfanilalquilo y el arilsulfonilo; el heterociclo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo, el (heterociclo)alquilideno, el heterociclocarbonilo y el heterociclocarbonilalquilo pueden estar además opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcoxi, alcoxialcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, halo, haloacoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo y nitro;
arilalquilo es un grupo alquilo sustituido al menos con un grupo arilo donde la parte alquilo del arilalquilo puede estar opcionalmente sustituida con uno o dos grupos amino;
arilsulfanilalquio puede estar opcionalmente sustituido en la parte alquilo del arilsulfanilalquilo con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcoxi, alcoxicarbonilo, amino, aminocarbonilo, arilalcoxi, azido, carboxi, cicloalquilo, halo, heterociclo, (heterociclo)alcoxi, (heterociclo)carbonilo e hidroxi;
arilsulfinilalquilo puede estar opcionalmente sustituido en la parte alquilo del arilsulfinilalquilo con uno o dos grupos amino;
arilsulfonilalquilo puede estar opcionalmente sustituido en la parte alquilo del arilsulfonilalquilo con uno o dos grupos amino;
amino es un grupo -NR^{9}R^{10}, donde R^{9} y R^{10} se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alcanoílo, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilaminoalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, cicloalquilcarbonilo, haloalcanoílo, haloalquilo, (heterociclo)alquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, un grupo protector de nitrógeno, -C(NH)NH_{2}, y -C(O)NR^{5}R^{6}, donde el arilo; la parte arilo del arilalquilo; el cicloalquilo, la parte cicloalquilo del (cicloalquil)alquilo y el cicloalquilcarbonilo; y la parte heterociclo del (heterociclo)alquilo y el heterociclocarbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por alcanoílo, alcoxi, alquilo, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi y nitro;
con la condición de que se excluyen los compuestos N-(4-clorobenzoil)-3,4-dimetilbencenosulfonamida y N-(4-clorobenzoil)-2,5-dimetilbencenosulfonamida.
19. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para fabricar un medicamento para potenciar la apoptosis en un mamífero en necesidad reconocida de dicho tratamiento mediante la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 18 para uso en forma de un agente terapéutico.
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