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JP2003192591A - ５員環化合物からなる医薬 - Google Patents

５員環化合物からなる医薬

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Publication number
JP2003192591A
JP2003192591A JP2001396157A JP2001396157A JP2003192591A JP 2003192591 A JP2003192591 A JP 2003192591A JP 2001396157 A JP2001396157 A JP 2001396157A JP 2001396157 A JP2001396157 A JP 2001396157A JP 2003192591 A JP2003192591 A JP 2003192591A
Authority
JP
Japan
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substituted
alkyl
unsubstituted
group
atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001396157A
Other languages
English (en)
Inventor
Norio Fujiwara
範雄 藤原
Ichiji Fujita
一司 藤田
Fujio Antoku
富士雄 安徳
Toshishige Sugasawa
敏成 菅沢
Hajime Kawakami
肇 川上
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharma Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to JP2001396157A priority Critical patent/JP2003192591A/ja
Publication of JP2003192591A publication Critical patent/JP2003192591A/ja
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、
各種炎症の治療に有用な薬剤を提供する。 【解決手段】式： [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ１は、水素
原子、置換もしくは非置換アルキル等を表す。Ｒ２は、
水素原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは
非置換アリール等を表す。Ｙ１は、単結合、置換もしく
は非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−等を表す。波
線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。Ｒ ３は、置換も
しくは非置換アリール等を表す。Ｙ２は、置換もしくは
非置換アルキレン等を表す。Ｒ４は、水素原子、置換も
しくは非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキ
ル等を表す。Ｒ５は、水素原子等を表す]で示される５
員環化合物もしくはその塩の医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術】本発明は新規な５員環化合物また
はその塩の医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明
は、Ｌ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)
−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピ
ロリジンアミドの生体内における特異的結合部位に結合
し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それ
によって各種炎症の治療に有効な新規な５員環化合物ま
たはその塩からなる医薬組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】気管支喘息における呼吸困難の実験モデ
ルとして、アトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させ
て即時型喘息反応(immediate asthmatic response:ＩＡ
Ｒ)を起こさせる方法がとられている。すなわちアトピ
ー性喘息患者にアレルゲンを吸入させると、約２０分後
に喘息反応(気管支の攣縮)が起こり、２時間ほど後には
元の状態に戻る。その後、その即時型喘息反応を起こし
た患者を観察し続けると、約半数の例で６〜１０時間後
に再び気管支の攣縮を起こすことがわかり、遅発型喘息
反応(Late asthmatic response : ＬＡＲ)と名づけられ
た(Booji-Noord, H.et al., J. Allergy Clin. Immuno
l., 48, 344-354, 1971)。遅発型喘息では、気管支攣縮
反応が長く持続し、肺の過膨張を伴うが、この反応はス
テロイド剤によって強く抑制される。このことから、上
記アレルゲン誘引による気管支喘息がステロイド依存
性、重症の気管支喘息の呼吸困難の臨床モデルとして重
要であると認識されている。即時型反応はＩｇＥ抗体に
よる肥満細胞活性化の結果として起こるＩ型アレルギー
として、また、遅発型反応はＴリンパ球と好酸球性のア
レルギー(好酸球性炎症)であると認識されてきた。これ
ら即時型、遅発型の反応はアレルギー性の鼻炎、皮膚炎
でも起こることが明らかとなっている(奥平 博一、medi
cina, 34, 200-203 (1997))。また、気管支喘息患者に
アレルゲンで遅発型喘息反応を惹起すると、肺に好酸球
の集積がおこることが報告されている(De Monchy, J.
G., et al., Am. Rev. Respir. Dis., 131, 373-376 (1
985))。多数の気管支喘息患者の血液および喀痰中に好
酸球増多が見られること、喘息死した患者の肺組織には
著しい数の好酸球の浸潤が認められること、患者の気管
支壁および粘液詮の中に好酸球由来の組織傷害性タンパ
クである major basic protein (ＭＢＰ)の沈着が認め
られることなどから、遅発型喘息発作にともなう気道上
皮の傷害に好酸球由来の産物が重要な役割を持っている
とされている(Filley, W.V., et al., Lancet. 2(828
8), 11-6 (1982))。
【0003】現在、気管支喘息の発症概念が、単なる可逆的
な気管支攣縮から慢性炎症性疾患と捉えられるようにな
り、それに伴い治療法も変わってきている。１９９５年
米国 National Heart Lung Blood Institute (ＮＩＨ／
ＮＨＬＢＩ)とＷＨＯは、喘息を管理・予防するための
グローバルストラテジー(Global Initiative for Asthm
a： ＧＩＮＡ)を発表し、それが気管支喘息患者に対処
する国際的な治療指針となっている。前述の如く、比較
的最近まで、気管支喘息はＩｇＥ抗体の関与するＩ型ア
レルギー疾患であり、肥満細胞の役割を中心にその発症
機序を考え、治療薬の開発が進められてきた。しかし現
在は、ＮＩＨ／ＮＨＬＢＩの見解にみられるように、気
管支喘息は気道の炎症性疾患であると位置づけられ、気
管支喘息を“慢性上皮剥離性好酸球浸潤性気管支炎”と
して、好酸球／Ｔリンパ球を中心とした炎症細胞により
形成される気道の炎症と捉えられている(三澤美和、日
薬理誌、111, 193-194 (1998)。上記のＧＩＮＡでは、
これまでの欧米の治療方針が主に採用されており、第一
選択薬として抗炎症剤である吸入ステロイド剤が用いら
れている。日本でもこのガイドラインに沿って吸入ステ
ロイド剤を喘息治療の基本に捉えらたガイドラインを設
定している(牧野荘平監修、日本アレルギー学会、アレ
ルギー疾患治療ガイドライン、p3-65, ライフサイエン
スメディカ(1995))。ステロイド剤は、重症の気管支喘
息、アトピー性皮膚炎に対する唯一の特効薬として位置
づけられているが、強力な作用と同時に、副作用(高血
圧、糖尿病、肥満、免疫抑制、白内障、精神障害、皮膚
萎縮など)を併せ持つ。吸入ステロイド剤は、このよう
な全身的な副作用を軽減する目的で開発されてきたが、
吸入により投与されたステロイド剤が全身に循環してい
ないという証明は困難であり、ステロイド剤固有の副作
用への懸念は払拭されていない。最近になって、欧米で
は吸入ステロイド剤による副作用が報告されており、米
国ＦＤＡは、気管支喘息治療用の吸入ステロイド剤およ
びアレルギー性鼻炎治療用の点鼻ステロイド剤に副作用
の危険性に関する警告文書をおり込むように指導してい
る(Konig, P., Allergol. Int., 49, 1-6 (2000))。
【0004】前述の如く、好酸球の病巣部への浸潤は、気管
支喘息に限らず、アレルギー性皮膚炎、鼻炎の遅発型反
応発症および悪化に大きな役割を演じている。しかし、
好酸球の浸潤・活性化を抑制することによって気管支喘
息をはじめとするアレルギー疾患を治療する特効薬はス
テロイド剤しかなく、ステロイド剤に替わりうる副作用
の少ない経口投与可能な抗炎症剤が医療現場でのぞまれ
ている。例えば、好酸球性炎症を抑制する薬剤を開発す
る試みとして、好酸球前駆細胞の増殖・分化、成熟好酸
球の生存延長を引き起こすインターロイキン５を中和す
る抗体(抗ＩＬ−５中和抗体)(Garlisi, C.G., Pulm.Pha
rmacol.Ther., 12,81-85 (1999))、好酸球に特異的な接
着因子 Very Late Antigen 4 (ＶＬＡ−４)の低分子阻
害剤(Haworth, D., et al., Br.J.Pharmacol., 126, 17
51-1760 (1999))、好酸球遊走を引き起こす好酸球に特
異的なケモカインであるエオタキシンのレセプターであ
るＣＣＲ３に対する低分子アンタゴニスト(Wells, T.
N. C., et al., Inflammation Res., 48, 353-62, (199
9))が検討されているが、ステロイド剤にかわるものと
はなっていない。
【0005】一方、Ｌ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシ
フェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピ
ル]セリンピロリジンアミドは、好酸球遊走を抑制する
作用を有することが知られている(Sugasawa, T. and Mo
rooka, S., Recent Advancesin Cellular and Molecula
r Biology, 3, 223-227, Peeters Press, Leuven, Belg
ium (1992)、Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 2
72, 21244-21252 (1997)、WO 98/26065)。そのＬ−スレ
オ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−
(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンア
ミドの生体内における特異的結合部位は、レセプター様
の膜タンパク質であり、ＳＭＢＳタンパク(ＳＭＢＰ)と
も呼ばれている(Sugasawa, T. et al., J. Biol. Che
m., 267, 21244-21252 (1997)、WO 98/26065)。従っ
て、このＳＭＢＳタンパクに結合することによって、好
酸球遊走を抑制すれば、喘息等のアレルギー疾患の治療
を行うことが可能である。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、好酸
球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制し、各種炎症の治
療剤として有効な化合物からなる医薬の提供にある。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、鋭意研究を重ねるうちに、ラット肺
膜にもＳＭＢＳが発現していることを見出すと共に、こ
の知見とＬ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニ
ル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリ
ンピロリジンアミドと[１２５Ｉ]ヨードシアノピンドロ
ールが結合する性質(Sugasawa, T. et al., J. Biol. C
hem., 272, 21244-21252 (1997)、WO 98/26065)がある
との報告とを合わせて、新しい遅発性反応発症の抑制テ
スト方法を構築し、その方法を利用して種々の化合物を
スクリーニングすることにより、ある種の５員環化合物
がＳＭＢＳと結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸
潤を抑制することを見出し、本発明を完成させるに至っ
た。
【0008】即ち、本願発明は： （１） 式（１）
【化5】 [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ１は、水素
原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置
換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしく
は二環式ヘテロ環基を表す。Ｒ２は、水素原子、置換も
しくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、
置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環
基、または−ＣＯＮ(Ｒ ６)Ｒ７を表す。Ｒ６は、水素原
子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ７は、
置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環
式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表
す。または、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７が環状イミノ基を表しても
よい。Ｙ１は、単結合、置換もしくは非置換アルキレ
ン、−ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−、−ＳＯ ２(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ
ＯＮＨ(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ−、または
−ＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ−を表す。ｎは０から５の整数を表
す。波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。Ｒ３は、
水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは
非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へ
テロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを
表す。Ｙ２は、置換もしくは非置換アルキレン、または
アルケニレンを表す。Ｒ４は、水素原子、置換もしくは
非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−
ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＮ
(Ｒ１１)Ｒ１２、−ＣＳＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、シクロアル
キル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置
換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６を
表す。Ｒ５は、水素原子、または置換もしくは非置換ア
ルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ４)Ｒ５が環状イミノ基
を表してもよい。Ｒ８は、置換もしくは非置換アルキ
ル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、ま
たは置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ９
は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基
を表す。Ｒ１０は、シクロアルキル、置換もしくは非置
換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環
基を表す。Ｒ１１は、水素原子またはアルキルを表す。
Ｒ１２は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シ
クロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もし
くは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非
置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ １１)Ｒ
１２が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ１３は、水素原
子またはアルキルを表す。Ｒ１４は、水素原子、置換も
しくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは
非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニ
ル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表
す。または、−Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４が環状イミノ基を表し
てもよい。Ｒ１５は、水素原子またはアルキルを表す。
Ｒ１６は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを
表す。または、−Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６が環状イミノ基を表
してもよい]で表される５員環化合物もしくはその薬学
上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有す
る医薬。
【0009】（２） Ｙ１が単結合である場合には、−Ｎ
(Ｒ４)Ｒ５がアミノ、ジアルキルアミノおよびアセチル
アミノではない請求項１記載の５員環化合物もしくはそ
の薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを
含有する医薬。 （３） 式（２）
【化6】 [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ１は、水素
原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置
換アリール、または置換もしくは非置換二環式ヘテロ環
基を表す。Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換アル
キル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置
換二環式ヘテロ環基を表す。Ｙ１は、単結合、置換もし
くは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−、または−
ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ−を表す(ｎは０から５の整数を表
す)。波線は(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味す。Ｒ３は、置
換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式
５員もしくは６員ヘテロ環基、または置換もしくは非置
換二環式へテロ環基を表す。Ｙ２は、置換もしくは非置
換アルキレン、またはアルケニレンを表す。Ｒ４は、水
素原子、アルカノイル、アロイル、置換もしくは非置換
アルキル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニ
ル、アルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニ
ル、または置換もしくは非置換アリールスルホニルを表
す。Ｒ ５は、水素原子、または置換もしくは非置換アル
キルを表す]で表される請求項１記載の５員環化合物も
しくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロド
ラッグを含有する医薬。
【0010】（４） 式（３）
【化7】 [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ１は、水素
原子；アルキル；水酸基、ハロゲン原子またはアミノで
置換されたアルキル；アリール；アルコキシ、ハロゲン
原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、
シアノ、アミノ、モノ−またはジ−(アルキル)アミノ、
環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を
含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基、ニト
ロ、アルキル、ハロゲン原子または水酸基で置換された
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換され
たアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アル
キルカルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキ
ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキ
ル)スルファモイル、アリール、およびアルキル、アル
コキシ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリー
ルからなる群から選ばれる基の１種または２種以上で置
換されたアリール；窒素原子、酸素原子および硫黄原子
から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６
員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式ヘテロ環基；
またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸
基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子およ
び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員
もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へ
テロ環基を表す。Ｒ２は、水素原子；アルキル；水酸
基、ハロゲン原子もしくはアミノから選ばれる基で置換
されたアルキル；アリール；アルコキシ、ハロゲン原子
で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シア
ノ、アミノ、モノ−またはジ−(アルキル)アミノ、環形
成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含ん
でいてもよい５員または６員環状イミノ、ニトロ、アル
キル、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキ
ル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアル
キル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカ
ルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチ
オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スル
ファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキル)ス
ルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキ
シ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリールか
らなる群から選ばれる基の１種または２種以上で置換さ
れたアリール；窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６員ヘ
テロ環とベンゼン環と縮合した二環式ヘテロ環基；また
はアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基
から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および
硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員も
しくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテ
ロ環基を表す。Ｙ１は単結合；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１
−Ｃ５アルキレン；水酸基、ハロゲン原子もしくはアミ
ノ基で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキ
レン；−ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−；−ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ−を表
す(ｎは０から５の整数を表す)。Ｒ３は、アリール；ア
ルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸
基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ
−(アルキル)アミノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子
もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジ
オキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ
(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスル
フィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アル
キルスルファモイル、ジ(アルキル)スルファモイル、ア
リール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子も
しくは水酸基で置換されたアリールからなる群から選ば
れる基の１種または２種以上で置換されたアリール；窒
素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原
子１〜３個を含む単環式５員もしくは６員ヘテロ環基；
アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から
選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む単環式５員
もしくは６員ヘテロ環基；窒素原子、酸素原子および硫
黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もし
くは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ
環基；またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およ
び水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原
子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含
む５員もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二
環式へテロ環基を表す。Ｙ２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
２−Ｃ５アルキレン；水酸基、アルコキシ、ハロゲン原
子、アミノ、およびアルカノイルアミノから選ばれる基
で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−Ｃ５アルキレ
ン；または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルケニレン
を表す。Ｒ４は水素原子；アルカノイル；アロイル；ア
ルキル；水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子およびアミ
ノ基から選ばれる基で置換されたアルキル；アルキルカ
ルバモイル；アルコキシカルボニル；アルキルアミノチ
オカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニ
ル；またはアルキルで置換されたのアリールスルホニル
を表す。Ｒ５は、水素原子；アルキル；または水酸基、
ハロゲン原子およびアミノから選ばれる基で置換された
アルキルを表す]で表される請求項１記載の５員環化合
物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプ
ロドラッグを含有する医薬。
【0011】（５） Ｘが硫黄原子である請求項１〜４のい
ずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容され
る塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。 （６） Ｒ１が水素原子である請求項１〜５のいずれか
記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、
またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。 （７） Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキル、置換も
しくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環もし
くは二環式ヘテロ環基、−ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７、または置
換もしくは非置換ヘテロ環基カルボニルである請求項１
〜６のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上
許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する
医薬。 （８）Ｒ２が、置換もしくは非置換アリールである請求
項１〜６のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬
学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有
する医薬。
【0012】（９） Ｙ１が、置換もしくは非置換アルキレ
ン、−ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−、−ＳＯ ２(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ
ＯＮＨ(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ−、または
−ＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ−である(１)〜(８)のいずれか記載
の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、また
はそれらのプロドラッグを含有する医薬。 （１０） Ｙ１が、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−
ＣＯＮＨ−または−ＣＯＯ−である請求項１〜８のいず
れか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される
塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。 （１１） Ｙ１が、単結合または−ＣＯ−である請求項
１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学
上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有す
る医薬。 （１２） Ｒ３が、置換もしくは非置換アリール、また
は置換もしくは非置換単 環式ヘテロ環基である請求項１〜１１のいずれか記載の
５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、または
それらのプロドラッグを含有する医薬。 （１３） 波線が(Ｚ)配位を意味する請求項１〜１２の
いずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容さ
れる塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。 （１４） Ｙ２がエチレンまたはトリメチレンである請
求項１〜１３のいずれか記載の５員環化合物もしくはそ
の薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを
含有する医薬。
【0013】（１５） Ｒ４が、置換もしくは非置換アルカ
ノイル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非
置換アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換アルキ
ルアミノチオカルボニル、または置換もしくは非置換ア
ルコキシカルボニルである請求項１〜１４のいずれか記
載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、ま
たはそれらのプロドラッグを含有する医薬。 （１６） Ｒ４が、置換もしくは非置換アルカノイル、
置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置
換アルキルカルバモイルである請求項１〜１４のいずれ
か記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される
塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。 （１７） Ｒ５が水素原子である請求項１〜１５のいず
れか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される
塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。
【0014】（１８） 式(４)：
【化8】 [環Ａはベンゼン環またはピリジン環を表す。ｍは２ま
たは３を表す。Ｙ３は、単結合またはカルボニルを表
す。Ｒ１７は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ１
−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ
およびメチレンジオキシから独立して選択される。Ｒ
１８は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４
アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび水酸基から独
立して選択される。Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；水
酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノもしくはジ(Ｃ１−
Ｃ４アルキル)アミノ、モルホリノもしくはカルボキシ
で置換されたＣ １−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキル
アミノ；または水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノも
しくはジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、モルホリノもし
くはカルボキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ
を表す]で表される請求項１記載の５員環化合物もしく
はその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッ
グを含有する医薬。
【0015】（１９） Ｙ３が単結合である場合は、Ｒ１９
がメチルではない請求項１８記載の５員環化合物もしく
はその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッ
グを含有する医薬。 （２０） 環Ａがベンゼン環であり、(ｉ)Ｙ３が単結合
であり、Ｒ１９がＣ１−Ｃ４アルキルアミノであるか、
または(ｉｉ)Ｙ３がカルボニルであり、Ｒ１９がＣ１−
Ｃ４アルキルである請求項８記載の５員環化合物もしく
はその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッ
グを含有する医薬。 （２１） 白血球浸潤阻害剤からなる医薬。 （２２） 炎症治療剤である請求項１〜２０いずれか記
載の医薬。 （２３） 自己免疫疾患性炎症またはアレルギー性炎症
治療剤である請求項１〜２０いずれか記載の医薬。
【0016】
【発明の実施の形態】本明細書を通して、各置換基の用
語は下記の意味を有する。「アルキル」としては、例え
ば直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられ、具
体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピ
ル、ｎ−ブチル、２−ブチル、３−メチル−２−プロピ
ル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル等が挙げられる。「置換アルキル」における置換基
としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アミノ、モノ
またはジ(アルキル)アミノ、カルボキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシ、カルバモイル、モノまたはジ
(アルキル)カルバモイル、環状イミノ基、アルコキシア
ルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキ
シ、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、
アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アリール
アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、
シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキ
ル(アルキル)アミノ、アリールスルホニル、アルキルス
ルホニル、カルバモイルアルコキシ、モノまたはジ(ア
ルキル)カルバモイルアルコキシ、アリールスルホニル
アミノ、アリールカルバモイルアミノ等が挙げられる
(ここで挙げたアルキルは、アルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、水酸基で置
換されてもよい。
【0017】ここで挙げられたアリールは、アルキル、アル
コキシ、ハロゲン原子、水酸基で置換されてもよい)。
これらの１つまたは同一もしくは異なる２つ以上から選
ばれる。例えば、同一または異なる上記置換基の１〜３
個、好ましくは１〜２個で置換されたアルキルが挙げら
れる。Ｒ４における置換アルキルで、特に好ましい置換
基としては、水酸基、アルコキシ、モノもしくはジ(ア
ルキル)アミノ、モルホリノ、カルボキシ、アルコキシ
アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコ
キシ等が挙げられる。「ハロゲン原子もしくは水酸基で
置換されたアルキル」としては、例えばフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素等ハロゲン原子または水酸基の１〜３個で
置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙
げられ、具体的には、フルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチ
ル、フルオロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、
３−フルオロ−１−プロピル、３−フルオロ−２−プロ
ピル、４−フルオロ−１−ブチル、４−フルオロ−２−
ブチル、３−フルオロメチル−２−プロピル、１,１−
ジ(フルオロメチル)エチル、５−フルオロ−１−ペンチ
ル、６−フルオロ−１−ヘキシル、ヒドロキシメチル、
２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒ
ドロキシ−１−プロピル、２,３−ジヒドロキシ−１−
プロピル、４−ヒドロキシ−１−ブチル、５−ヒドロキ
シ−１−ペンチル、６−ヒドロキシ−１−ヘキシル等が
挙げられる。「アルコキシ」としては、例えば直鎖もし
くは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられ、具体的に
は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、１,１−ジメチルエトキシ、ｎ−
ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
【0018】「置換アルコキシ」における置換基としては、
例えば、置換アルキルにおける置換基が挙げられる。
「ハロゲン置換アルコキシ」としては、例えば、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子の１〜３個
で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ
が挙げられ、具体的には、フルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、
ブロモメトキシ、２−フルオロエトキシ、３−フルオロ
プロポキシ、４−フルオロブトキシ等が挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝
鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたアミノが挙げられ、
具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピ
ルアミノ、２−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２
−ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、１,１−
ジメチルエチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキ
シルアミノ等が挙げられる。「ジアルキルアミノ」とし
ては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル２
個で置換されたアミノが挙げられ、具体的には、例え
ば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルア
ミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ
等が挙げられる。
【0019】「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましい例としてフッ
素、塩素、臭素が挙げられる。「シクロアルキル」とし
ては、例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキルが挙げられ、具
体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオ
クチル等が挙げられる。「置換シクロアルキル」の置換
基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基等が
挙げられる。「シクロアルキルアルキル」としては、例
えばＣ３−Ｃ８シクロアルキルで置換された直鎖もしく
は分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられ、具体的には、
シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペ
ンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル
プロピル等が挙げられる。「アルコキシカルボニル」と
しては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキ
シカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル、２−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニ
ル、２−ブトキシカルボニル、１−メチルプロポキシカ
ルボニル、１,１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−
ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボ
ニル等が挙げられる。
【0020】「アルカノイル」としては、例えば直鎖もしく
は分枝鎖Ｃ１−Ｃ７アルカノイルが挙げられ、具体的に
は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、
ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル等が挙げられる。「置換アルカノイル」における置換
基としては、例えば、置換アルキルにおける置換基が挙
げられ、好ましくは、水酸基、アルコキシ、環状イミノ
基、カルボキシ、アルコキシアルコキシ、カルボキシア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルア
ミノ、アリールアミノ、アミノ、モノまたはジ(アルキ
ル)アミノ、アリールアルキルアミノ、アロイルアミ
ノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、ハロゲン原子
等が挙げられる。特に好ましい置換基としては、水酸
基、アルコキシ、ジアルキルアミノ、モルホリノ、カル
ボキシ等が挙げられる。これらから任意に選ばれる１〜
３個の置換基で置換することができ、好ましくは１〜２
個の置換基で置換することができる。「アルキルカルバ
モイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ
６アルキル置換カルバモイルが挙げられ、具体的には、
メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピ
ルカルバモイル、２−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチ
ルカルバモイル、２−ブチルカルバモイル、３−メチル
−２−プロピルカルバモイル、１,１−ジメチルエチル
カルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、ｎ−ヘキシ
ルカルバモイル等が挙げられる。
【0021】「ジアルキルカルバモイル」としては、例えば
直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル２個で置換され
たカルバモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルカル
バモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバ
モイル、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル、ジ−ｎ−ブチ
ルカルバモイル等が挙げられる。「アルキルチオ」とし
ては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルチ
オが挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、
ｎ−プロピルチオ、２−プロピルチオ、ｎ−ブチルチ
オ、２−ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、１,１
−ジメチルエチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシ
ルチオ等が挙げられる。「アルキルスルフィニル」とし
ては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルス
ルフィニルが挙げられ、具体的には、メチルスルフィニ
ル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、
２−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、
２−ブチルスルフィニル、１−メチルプロピルスルフィ
ニル、１,１−ジメチルエチルスルフィニル、ｎ−ペン
チルスルフィニル、ｎ−ヘキシルスルフィニル等が挙げ
られる。
【0022】「アルキルスルホニル」としては、例えば直鎖
もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルが挙げら
れ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、ｎ−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニ
ル、ｎ−ブチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、１
−メチルプロピルスルホニル、１,１−ジメチルエチル
スルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルス
ルホニル等が挙げられる。「アルキルスルファモイル」
としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキ
ルスルファモイルが挙げられ、具体的には、メチルスル
ファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスル
ファモイル、２−プロピルスルファモイル、ｎ−ブチル
スルファモイル、２−ブチルスルファモイル、１−メチ
ルプロピルスルファモイル、１,１−ジメチルエチルス
ルファモイル、ｎ−ペンチルスルファモイル、ｎ−ヘキ
シルスルファモイル等が挙げられる。「ジアルキルスル
ファモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１
−Ｃ６アルキル２個で置換されたスルファモイルが挙げ
られ、具体的には、ジメチルスルファモイル、ジエチル
スルファモイル、エチルメチルスルファモイル、ジ−ｎ
−プロピルスルファモイル、ジ−ｎ−ブチルスルファモ
イル等が挙げられる。「アルキルアミノチオカルボニ
ル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル置換アミノチオカルボニルが挙げられ、具体的に
はメチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカル
ボニル、ｎ−プロピルアミノチオカルボニル、ｎ−ブチ
ルアミノチオカルボニル、ｎ−ペンチルアミノチオカル
ボニル、ｎ−ヘキシルアミノチオカルボニル等が挙げら
れる。
【0023】「アルキレン」としては、例えば直鎖もしくは
分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンが挙げられ、具体的には、
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン、メチルエチレン、２−メチルトリメチ
レン、２,２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン
等が挙げられる。Ｙ２における「アルキレン」の好まし
い例としては、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルキレ
ンが挙げられ、さらに好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖
Ｃ２−Ｃ４アルキレンが挙げられ、特に好ましくは、エ
チレン、トリメチレンが挙げられる。「置換アルキレ
ン」における置換基としては、例えば水酸基、アルコキ
シ、ハロゲン原子、アミノ、アルカノイルアミノ等が挙
げられ、これらから任意に選ばれる１〜３個の置換基で
置換することができ、好ましくは１〜２個の置換基で置
換することができる。具体的な置換アルキレンとして
は、２−ヒドロキシトリメチレン等が挙げられる。
【0024】「アルケニレン」としては、例えば直鎖もしく
は分枝鎖Ｃ３−Ｃ６アルケニレンが挙げられ、具体的に
はプロペニレン、ブテニレン、２−ブテニレン、ペンテ
ニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン等が挙げ
られる。「アリール」としては、例えばＣ６−Ｃ１０ア
リールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等
が挙げられ、好ましくは、フェニルが挙げられる。「置
換アリール」における置換基としては、例えばアルキ
ル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環
状イミノ基、単環式ヘテロ環基、ハロゲン原子、カルボ
キシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミ
ノ、ニトロ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換された
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシカル
ボニル、カルバモイル、モノもしくはジ(アルキル)カル
バモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アル
キルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモ
イル、ジアルキルスルファモイル、アリール、置換基と
してアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基
から選ばれる基で置換されたアリール等が挙げられる。
好ましい置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン置換アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、単環式ヘテ
ロ環基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で
置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、
特に好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換
アルコキシ、水酸基、環状イミノ基、ハロゲン原子、メ
チレンジオキシ等が挙げられる。Ｒ１、Ｒ２およびＲ３
における置換アリールの置換基の好ましい例としては、
アルコキシ、ジ(アルキル)アミノ、ハロゲン置換アルコ
キシ、環状イミノ基、ハロゲン原子、ハロゲン原子もし
くは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等
が挙げられ、特に好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、
トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メ
チレンジオキシ等が挙げられる。これらの置換基は、同
一または異なって例えば１〜３個がアリールに置換する
ことができ、好ましくは、１〜２個が置換することがで
きる。
【0025】「置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲ
ン原子もしくは水酸基から選ばれる基で置換されたアリ
ール」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、１−メチ
ルプロピル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル等の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、１,１−ジメチルエトキシ、ｎ−ペ
ンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖もしくは分
枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等のハロゲン原子、および水酸基から選ばれる置換基
の１種または２種以上、好ましくは同一または異なる１
から３個、さらに好ましくは、１から２個で置換された
Ｃ６−Ｃ １０アリール(例えばフェニル、ナフチル)が挙
げらる。具体的には、４−メチルフェニル、２−メチル
フェニル、４−(ｎ−プロピル)フェニル、４−(２−プ
ロピル)フェニル、４−(ｎ−ブチル)フェニル、４−メ
トキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,４,
５−トリメトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４
−(ｎ−プロポキシ)フェニル、４−(ｎ−ブトキシ)フェ
ニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、
３,４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４
−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル等が挙
げられる。
【0026】「環状イミノ基」としては、例えば、環形成異
項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでい
てもよい５員または６員環状イミノ基等が挙げられ、具
体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙
げられる。−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７における環状イミノ基では、
環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を
含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基にベンゼ
ン環が縮環してもよい。そのような環状イミノ基の例と
して、例えば、ベンゾピペリジノ、ベンゾピロリジニ
ル、ベンゾモルホリノ等が挙げられる。「単環式ヘテロ
環基」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄
原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む(但し、酸
素原子と硫黄原子が同時に含まれることはない)５員ま
たは６員ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、チエニ
ル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソ
チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等の芳香
族ヘテロ環基、ジオキソラニル、ピラニル、ジオキサニ
ル等の非芳香族ヘテロ環基等が挙げられる。好ましく
は、芳香族ヘテロ環基が挙げられ、特に好ましくは、ピ
リジルが挙げられる。
【0027】「二環式ヘテロ環基」としては、例えば、窒素
原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
１〜３個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子とを同時に
含むことはない)５または６員ヘテロ環とベンゼン環が
縮合した縮合複素環基が挙げられる。具体的には、ベン
ゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリ
ル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリ
ル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。
「置換単環式ヘテロ環基」および「置換二環式ヘテロ環
基」における置換基としては、例えば、アルキル、アル
コキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。かかる
置換基は、同一または異なって１〜３個が単環式ヘテロ
環基に置換することができ、好ましくは１〜２個置換す
ることができる。「アロイル」としては、例えばＣ７−
Ｃ１１アロイルが挙げられ、具体的には、ベンゾイル、
ナフトイル等が挙げられる。「プロドラッグ」とは、生
体内で加水分解されて本発明の５員環化合物を再生する
化合物を言う。本発明のプロドラッグには、当業者に知
られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合
物が含まれる。例えば、本発明の５員環化合物がカルボ
キシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を
生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミ
ド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。
５員環化合物がカルボキシル基を有している場合は、そ
のカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メ
チルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオ
キシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等の
アルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、ア
セチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメ
チル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル
等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキ
シ-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のシク
ロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合
物が挙げられる。５員環化合物がアミノ基を有している
場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合
物が挙げられる。
【0028】本発明の式(１)の５員環化合物は薬学上許容さ
れる塩にすることができる。薬学上許容される塩として
は、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩
としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無
機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げら
れ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩
等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチ
ルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。本発明
に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素
を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在
しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離
されたものが含まれる。本発明には、５員環化合物また
はその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含ま
れる。本発明の式(１)の５員環化合物は以下の方法およ
びそれに準じた方法で製造することができる。
【0029】製造方法１ Ｘが硫黄原子である化合物(１)は、下記方法により製造
される。
【化9】 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹ
２は前記と同じ意味を有する。Ｘ１は塩素原子、臭素原
子等のハロゲン原子を表す]チオウレア化合物(３)とα
−ハロケトン化合物(４)を溶媒中、塩基の存在下または
非存在下に、反応させることにより、Ｘが硫黄原子であ
る化合物(１)が得られる。溶媒としては、例えば、メタ
ノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール
溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)
等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホ
ルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族
溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機ア
ミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙
げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選
択される。
【0030】製造方法２ Ｘが硫黄原子である化合物(１)は、下記方法によっても
製造される。本製造方法は、Ｒ４、Ｒ５の導入の際、保
護基が必要な場合に有効である。保護基としては、通常
よく使われるアミノ基の保護基を使うことができるが、
以下では、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル
を用いて説明をする。
【化10】 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびＸ１は前
記と同じ意味を有する。Ｒ２０は、置換もしくは非置換
アルカノイル基、置換もしくは非置換アルキル、−ＣＯ
ＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＮ(Ｒ
１１)Ｒ１２、−ＣＳＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、シクロアルキ
ル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換
単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６等を
表す。Ｒ２１は、置換または非置換アルキル等を表す。
Ｂｏｃは、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル
を表す。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同じ意味
を有する]
【0031】チオウレア化合物(５)とα−ハロケトン化合物
(４)を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に、反応さ
せることにより、化合物(６)が得られる。溶媒として
は、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノー
ル等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等の
エーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルム
アミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒
等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられ
る。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択され
る。ついで、化合物(６)を酸の存在下、溶媒中、脱保護
することによって化合物(７)が得られる。酸としては、
例えば、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸
が挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素溶媒等が挙げられる。反応温度は約０℃から溶媒
の沸点の範囲から選択される。
【0032】化合物(７)に、対応するハロゲン化アルキル、
エステル、酸クロリド、酸無水物、クロロぎ酸エステ
ル、スルホニルクロリド、スルホン酸エステル、イソシ
アナートあるいはイソチオシアナート等の化合物を、塩
基存在下または非存在下、溶媒中反応させることで、化
合物(８)を得ることができる。かかる化合物の具体例と
しては、例えば、置換もしくは非置換アルカノイルハラ
イド、置換もしくは非置換アロイルハライド、置換もし
くは非置換アルキルハライド、アルキルカルバモイルハ
ライド、ハロゲン化ギ酸アルキルエステル、アルキルス
ルホニルハライド、置換または非置換アリールスルホニ
ルハライド、アルキルカルボン酸無水物、アリールカル
ボン酸無水物、アルキルカルボン酸アルキルエステル、
アリールカルボン酸アルキルエステル、アルキルイソシ
アナート、アルキルイソチオシアナート等が挙げられ
る。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ
等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホ
ルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族
溶媒等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機ア
ミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙
げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選
択される。その化合物(８)を、さらに、溶媒中、塩基の
存在下に、Ｒ２１−Ｘ２(Ｒ２１は前記と同義である。
Ｘ２は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を表す)で
示される化合物と反応させて、化合物(９)が得られる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等の
エーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルム
アミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒
等が挙げられる。塩基としては、トリエチルアミン、ピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機アミン、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アル
カリ金属、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ
る。反応温度は約０℃から溶媒の沸点の範囲から選択さ
れる。化合物(７)および化合物(８)との反応において、
カルボン酸を反応試薬として用いることもできる。その
場合には、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボ
ジイミド等の縮合剤を使用することができる。
【0033】製造方法３ Ｘが硫黄原子である化合物(１)は、下記方法によっても
製造される。
【化11】 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ２１、Ｙ１、Ｙ２および
Ｂｏｃは前記と同義である] 化合物(６)を溶媒中、塩基の存在下に、Ｒ２１−Ｘ
２(Ｒ２１は前記と同義である。Ｘ２は塩素原子、臭素
原子等のハロゲン原子を表す)で示される化合物と反応
させて化合物(１０)が得られる。溶媒としては、例え
ば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩
基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水
素化金属、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられ
る。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択され
る。
【0034】化合物(１０)を、溶媒中、酸の存在下に、脱保
護することによって化合物(１１)が得られる。酸として
は、例えば、塩酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸等の有
機酸が挙げられる。溶媒としては、例えばジエチルエー
テル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化
炭化水素溶媒等が挙げられる。反応温度は約０℃から溶
媒の沸点の範囲から選択される。上記の製造方法１〜３
において用いられる原料化合物は下記の方法で製造され
る。
【化12】 [式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹ２は前記と同
義である。Ｒ２２はアルキルを表す] アミン化合物(１２)とイソシアナート化合物(１３)また
はジチオカルバミド酸エステル(１４)とを、溶媒中で、
反応させてチオウレア化合物(３)を得ることができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−
プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、
ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメ
チルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の
芳香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の
沸点の範囲から選択される。
【0035】
【化13】 [式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ２２、Ｙ１およびＹ２は
前記と同義である] アミン化合物(１５)とイソシアナート化合物(１６)また
はジチオカルバミド酸エステル(１７)とを、溶媒中で反
応させてチオウレア化合物(３)を得ることができる。溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プ
ロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、Ｔ
ＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳
香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸
点の範囲から選択される。２−メチル−２−プロピルオ
キシカルボニル等で保護されたチオウレア化合物(５)は
以下の方法で得られる。
【0036】
【化14】 [式中、Ｒ３、Ｒ２２、Ｙ１、Ｙ２およびＢｏｃは前記
と同義である] アミン化合物(１８)とイソシアナート化合物(１３)また
はジチオカルバミド酸エステル(１４)とを、溶媒中で反
応させてチオウレア化合物(５)を得ることができる。溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プ
ロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、Ｔ
ＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳
香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸
点の範囲から選択される。
【0037】
【化15】 [式中、Ｒ３、Ｒ２２、Ｙ１、Ｙ２およびＢｏｃは前記
と同義である] アミン化合物(１５)とイソシアナート化合物(１９)また
はジチオカルバミド酸エステル(２０)とを、溶媒中で反
応させてチオウレア化合物(５)を得ることができる。溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プ
ロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、Ｔ
ＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳
香族溶媒等が挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸
点の範囲から選択される。
【0038】イソチオシアナート化合物(１３)、(１６)、
(１９)は市販されているものを入手するか、または対応
するアミノ体から、例えば、Synlett.1997, 773-774、
J. Org. Chem., 1997, 62, 4539-4540、あるいはJ. Me
d. Chem., 1984, 27, 1570-1574の文献に記載されてい
る方法に準じて合成することができる。また、対応する
カルボン酸からは、例えば、Synth. Commun. 1997, 27,
751-756、あるいはIndian, J. Chem., 1998, 1153-115
6などの文献に記載されている方法に準じて合成するこ
とができる。ジチオカルバミド酸エステル化合物(１
４)、(１７)、(２０)は市販されているものを入手する
か、または対応するアミノ体から、例えばJ. Chem. So
c.1956, 1644-1649、あるいはSyn. Commun. 1984, 537-
546などの文献に記載されている方法に準じて合成する
ことができる。
【0039】α―ハロケトン化合物(４)は市販されているも
のを入手するか、または対応するケトン体から、例えば
J. Med. Chem. 1987, 1497-1502、Tetrahedoron Lett.
1998, 4987-4990、あるいはActa Chim. Scand. 1986, B
40, 700-702などの文献に記載されている方法に準じて
合成することができる。
【0040】製造方法４ Ｘが酸素原子である化合物(１)は、下記方法により製造
される。
【化16】 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹ
２は前記と同義である] 式(２１)の化合物を溶媒中塩基の存在下に、式：Ｒ
４(Ｒ５)Ｎ-Ｙ２-Ｘ３(Ｒ４、Ｒ５、Ｙ２は前記と同義
である。Ｘ３は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子を
表す)で示される化合物と反応させて、化合物(２２)が
得られる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、
ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメ
チルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の
芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては、水素化ナト
リウム、水素化カリウム等の水素化金属等が挙げられ
る。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択され
る。
【0041】化合物(２２)を５硫化りん等、硫化試薬と反応
させて、化合物(２３)が得られる。溶媒としては、例え
ば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。反
応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。つ
いで、化合物(２３)を溶媒中、Ｒ３−Ｙ１−ＮＨ２(Ｒ
３およびＹ１は前記と同義である)で示される化合物と
反応させて、化合物(２４)が得られる。溶媒としては、
例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等
のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエー
テル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が
挙げられる。反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から
選択される。
【0042】製造方法５ Ｘが硫黄原子である化合物(１)は、下記方法により製造
される。
【化17】 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＹ２は前
記と同義である。Ｙ４は、置換もしくは非置換アルキレ
ン、−ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−、−ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ
ＯＮＨ(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ−、または
−ＣＯＯ(ＣＨ２) ｎ−を表す] イミン化合物(２５)に、対応するハロゲン化アルキル、
エステル、酸クロリド、酸無水物、クロロぎ酸エステ
ル、スルホニルクロリド、スルホン酸エステル、イソシ
アナートまたはイソチオシアナート等の化合物を、塩基
存在下または非存在下、溶媒中反応させることで、ある
いはカルボン酸を反応させることで、化合物(２６)を得
ることができる。本反応は、化合物(８)の合成方法と同
様にして実施することができる。
【0043】
【化18】 [式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ２およびＸ１は前
記と同義である] 上記反応では、保護基としてジフェニルメチル基で保護
されたチオウレア化合物(２７)を用いた化合物(２５)の
製造方法の例を示す。製造方法１と同様にして、保護さ
れたチオウレア化合物(２７)とα−ハロケトン化合物
(４)を反応することにより、化合物(２８)を得ることが
できる。化合物(２８)の保護基を、溶媒中、酸触媒を作
用させて脱保護することで、化合物(２５)を得ることが
できる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸
等の無機酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げ
られる。溶媒としては、例えば、エーテル、ＴＨＦ等の
エーテル溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノ
ール等のアルコール溶媒、酢酸、水等が挙げられる。反
応温度は室温から溶媒の沸点の範囲から選択される。上
述の反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技
術を用いることができる。保護、脱保護の技術について
は、グリーンら(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Pr
otecting Groups in Organic Synthesis", 1991, JOHN
WILEY & SONS,INC.)の文献に詳しく記されている。
【0044】また、５員環化合物を形成した後に、官能基を
他の官能基に変換することもできる。この変換において
は、通常、有機化学において用いられる方法を使用する
ことができる。これらの方法は、例えば、以下の本に記
載されている。 「実験化学講座」 19−26巻 (1992年、丸善) 「精密有機合成」 (1983年、南江堂) Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9
(John Wiley & Sons) Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9 (1991、P
ergamon Press) Comprehensive Organic Transformations (1989、VCH P
ublishers) Survey of Organic Syntheses, Vol. 1-2 (1970、197
7、John Wiley & Sons) 具体的には、エステル基、カルボキシル基、アミド基、
水酸基、エーテル基等を相互に変換することができ、ハ
ロゲン原子をアミノ基に、アミノ基をウレア基に、変更
することができる。
【0045】本発明の５員環化合物(１)またはそれを製造す
るための中間体は、通常の方法で精製することができ
る。また、本発明の５員環化合物(１)またはそれを製造
するための中間体に異性体が存在する場合は、同様に精
製することができる。例えばカラムクロマトグラフィ
ー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノー
ル等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテ
ル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等
の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、
ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒
等が挙げられる。光学異性体を純粋に得る方法として
は、例えば光学分割法が挙げられる。光学分割法として
は、本発明化合物またはその中間体がアミノ基等の塩基
性置換基を有する場合は、例えば、本発明化合物または
その中間体を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノ
ール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチ
ルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステ
ル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセト
ニトリル等およびこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例
えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸
などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリ
デン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファ
ースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などの
スルフォン酸類)と塩を形成させる方法がある。本発明
化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換
基を有する場合は、光学活性なアミン(例えばα−フェ
ネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シン
コニン、ストリキニーネ等の有機アミン類)と塩を形成
させる方法も採用できる。上記光学分割法において塩を
形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点の範囲が
挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶
媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出し
た塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上
させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用
量は、基質に対し約０.５〜約２.０当量の範囲、好まし
くは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を
不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、２−プ
ロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等
のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ト
ルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等お
よびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性
な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通
常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることも
できる。
【0046】本発明の式(１)の５員環化合物もしくはその塩
またはそれらのプロドラッグは、医薬として有用であ
り、特に好酸球、リンパ球などの白血球の浸潤抑制作用
を有する。それによって、自己免疫疾患性炎症、アレル
ギー性炎症、急性炎症、細胞浸潤性のその他の炎症性疾
患等の治療剤として有用である。ここで、自己免疫疾患
性炎症としては、例えば、リウマチ、多発性硬化症、炎
症性腸疾患、Ｉ型糖尿病等が挙げられる。アレルギー性
炎症としては、例えば、気管支喘息、炎症性腸疾患、ア
レルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギ
ー性結膜炎等が挙げられる。気管支喘息においては、本
５員環化合物等は、特に遅発型喘息に有用である。急性
炎症としては、例えば炎症性肺疾患等が挙げられる。そ
の他の炎症性疾患としては、例えば好酸球増多症、好酸
球性血管炎、好酸球性肉芽腫、移植拒絶、腫瘍転移等が
挙げられる。抗炎症剤として使用する場合は、炎症性疾
患の治療剤として用いられているステロイド剤と併用す
ることができ、その治療効果が増強され、また、副作用
の強いステロイド剤の減量や脱離が可能となる。アレル
ギー疾患治療剤として使用する場合は、抗アレルギー剤
(化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコ
トリエン剤、抗トロンボキサン剤など)や、気管支喘息に
おいては気管支拡張剤(テオフィリンなどのキサンチン
系製剤、β刺激剤)、抗コリン剤との併用が可能であ
る。リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤として使用する
場合は、シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ)阻害剤などの非
ステロイド系抗炎症剤との併用が可能である。
【0047】本発明の５員環化合物もしくはその塩またはそ
れらのプロドラッグは、経口的または非経口的に投与す
ることができる。経口的に投与する場合、通常用いられ
る投与形態で投与することができる。非経口的には、局
所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与するこ
とができる。経口剤または直腸投与剤としては、例え
ば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、
液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の
溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤として
は、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤(通
常のパッチ剤、マトリクス剤)等が挙げられる。上記の
剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加
剤を用いて製剤化される。薬学的に許容される賦形剤、
添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘
剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐
剤等が挙げられる。
【0048】薬学的に許容される担体としては、例えば、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼ
ラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバ
ター等が挙げられる。カプセル剤は、本発明化合物を薬
学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることに
より製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦
形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に
入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造でき
る。散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤
化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等
が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一
種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化
剤、溶解剤等と共に製剤化できる。注射用液剤として
は、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶
液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液
剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまた
は／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造する
こともできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物
を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解
剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができ
る。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散
剤とともに水に加え、増粘することによっても製造でき
る。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然
または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等
が挙げられる。局所投与剤としては、上記の液剤およ
び、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローショ
ン、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明
化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤お
よび担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、
例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／または
ゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤として
は、例えば、水、液体パラフィン、植物油(ピーナッツ
油、ひまし油等)等が挙げられる。増粘剤としては、例
えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セ
トステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜
蝋等が挙げられる。
【0049】ローションは、水性または油性の基剤に、一種
類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化
剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加える
ことができる。局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキ
シ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロ
ロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐
剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。本発明の化合物は
また、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を
経鼻的に投与することもできる。投与量、投与回数は症
状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投
与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約
１０００mgの範囲、好ましくは約２〜約５００mgの範
囲、特に好ましくは約５〜約１００mgの範囲を１回また
は数回に分けて投与することができる。注射剤として投
与する場合には約０.１〜約３００mgの範囲、好ましく
は約１〜約２００mgの範囲を１回または数回に分けて投
与することができる。
【0050】実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されない。
【0051】実施例１ Ｎ-{４−(４−ブロモフェニル)−３−[３−(ジメチルア
ミノ)プロピル]チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン}アニ
リン
【化19】 後記参考例３で得られるＮ−[３−(ジメチルアミノ)プ
ロピル]−Ｎ'−フェニルチオウレア(８００ｍｇ)、２−
ブロモ−４'−ブロモアセトフェノン(１.０９ｇ)とエタ
ノール(３０ｍｌ)の混合物を窒素雰囲気下加熱還流し
た。９時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール(５０：
１))で精製した。イソプロピルアルコールから結晶化を
行い、標題化合物(８３０ｍｇ)を得た。 融点：１１０−１１１℃1 H-NMR (CDCl3):δ1.79 (2H, m), 2.11 (6H, s), 2.52
(2H, t, J=7.0), 3.92 (2H, t, J=7.0), 5.74 (1H, s),
7.02-7.09 (3H, m), 7.26-7.37 (4H, m), 7.58(2H, d,
J=8.4)
【0052】実施例２ Ｎ−{３−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−５−フェ
ニルチアゾール−２(３Ｈ)−イリデン}アニリン
【化20】 後記参考例３で得られるＮ−[３−(ジメチルアミノ)プ
ロピル]−Ｎ'−フェニルチオウレア(６５０ｍｇ)、２−
ブロモ−２−フェニルアセトアルデヒド(６００ｍｇ)と
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１１ｍｌ)を用い、実施
例１と同様に反応を行い標題化合物(４９７ｍｇ)を得
た。 融点：８４−８６℃1 H-NMR (CDCl3):δ2.01 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.37
(2H, t, J=6.8), 3.98 (2H, t, J=6.8), 6.97 (1s, s),
7.03-7.38 (10H, m)
【0053】実施例３〜７ 実施例１と同様の方法により、各種α−ブロモケトンと
チオウレアを反応させて表１に示される化合物を得た。 表１
【化21】 実施例８ Ｎ−[３−(２−アミノエチル)−４−(４−ブロモフェニ
ル)チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]アニリン (１)t-ブチル ２−[４−(４−ブロモフェニル)−２−
(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチル
カルバメート
【化22】 参考例１で得られるｔ-ブチル ２−[(アニリノカルボチ
オイル)アミノ]エチルカルバメート(１.５ｇ)、２−ブ
ロモ−４'−ブロモアセトフェノン(１.５５ｇ)、炭酸カ
リウム(７７２ｍｇ)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３
８ｍｌ)の混合物を窒素雰囲気下８０℃において加熱攪
拌した。２時間後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー[ｎ−ヘキサン−酢酸エチル(９：
１)]で精製した。イソプロピルアルコールから結晶化を
行い、標題化合物(２.４１ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.43 (9H, s), 3.38 (2H, m), 3.94
(2H, t, J=5.5), 5.77 (1H, s), 5.91 (1H, m), 7.05-
7.12 (3H, m), 7.28-7.38 (4H, m), 7.59 (2H, d,J=8.
4)
【0054】(２)Ｎ−[３−(２−アミノエチル)−４−(４−
ブロモフェニル)チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]アニ
リン
【化23】 t-ブチル ２−[４−(４−ブロモフェニル)−２−(フェ
ニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]エチルカルバ
メート(１.５ｇ)、トリフルオロ酢酸(１０ｍｌ)と水(５
ｍｌ)の混合物を室温において２時間攪拌した。反応混
合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。ｎ−ヘキサンを加えて結晶化し、標題化合物(９３
７ｍｇ)を得た。 融点：５８−６１℃1 H-NMR (CDCl3):δ2.93 (2H, t, J=6.6), 3.87 (2H, t,
J=6.6), 5.76 (1H, s),7.04-7.08 (3H, m), 7.26-7.37
(4H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
【0055】実施例９ Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−(４−メトキシフ
ェニル)−チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]アニリン (１)t-ブチル ３−[４−(４−メトキシフェニル)−２−
(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピ
ルカルバメート
【化24】 参考例４で得られるｔ-ブチル ３−[(アニリノカルボチ
オイル)アミノ]プロピルカルバメート(３０９ｍｇ)、２
−ブロモ−４'−メトキシアセトフェノン(２５２ｍ
ｇ)、炭酸カリウム(３３９mg)とエタノール(８ｍｌ)を
用い実施例８(１)と同様に反応を行い、標題化合物(４
２９ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.41 (9H, s), 1.64 (2H, m), 3.07
(2H, m), 3.86 (3H, s),3.95 (2H, t, J=6.6), 5.74 (1
H, s), 5.87 (1H, m), 6.97-7.37 (9H, m)
【0056】(２)Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−(４
−メトキシフェニル)−チアゾール−２(３Ｈ)−イリデ
ン]アニリン
【化25】 t-ブチル ３−[４−(４−メトキシフェニル)−２−(フ
ェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピルカ
ルバメート(４００ｍｇ)と４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶
液(８ｍｌ)の混合物を室温において２時間攪拌した。溶
媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテルを加え不溶の
塩を濾別し、標題化合物(３７９ｍｇ)を塩酸塩として得
た。 融点：２１５−２１８℃1 H-NMR (CDCl3、フリーアミノ体):δ1.70 (2H, m), 2.6
4 (2H, t, J=6.6), 3.85(3H, s), 3.94(2H, t, J=6.6),
5.70 (1H, s),6.94-7.10 (5H, m), 7.26-7.36(4H, m)
【0057】実施例１０ Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−５−メチル−４−フ
ェニルチアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]アニリン (１)t-ブチル ３−[５−メチル−４−フェニル−２−
(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピ
ルカルバメート
【化26】 参考例４で得られるｔ-ブチル ３−[(アニリノカルボチ
オイル)アミノ]プロピルカルバメート(３００ｍｇ)、２
−ブロモ−プロピオフェノン(２２７ｍｇ)とエタノール
(８ｍｌ)の混合物を窒素雰囲気下加熱還流した。２時間
後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル(８：２))で精製し、標
題化合物(３８９ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.40 (9H, s), 1.54 (2H, m), 1.91
(3H, s), 3.06 (2H, m),3.84 (2H, t, J=6.4), 6.04 (1
H, m), 7.02-7.49 (10H, m)
【0058】(２)Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−５−メ
チル−４−フェニルチアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]
アニリン
【化27】 t-ブチル ３−[５−メチル−４−フェニル−２−(フェ
ニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピルカル
バメート(３７０ｍｇ)と４Ｎ−塩化水素ジオキサン溶液
(４ｍｌ)を用い、実施例９(２)と同様にして反応を行
い、標題化合物(３２７ｍｇ)を塩酸塩として得た。 融点：２４０−２４３℃
【0059】実施例１１ Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−(１,１'−ビフェ
ニル -４−イル)チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]アニ
リン (１)t-ブチル ３−[４−(１,１'−ビフェニル-４−イ
ル)−２−(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イ
ル]プロピルカルバメート
【化28】 参考例４で得られるｔ-ブチル ３−(アニリノカルボチ
オイルアミノ)プロピルカルバメート(２００ｍｇ)、２
−ブロモ−４'-フェニルアセトフェノン(１９７ｍｇ)と
エタノール(４ｍｌ)を用い、実施例１０(１)と同様に反
応を行い標題化合物(２７５ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.39 (9H, s), 1.69 (2H, m), 3.11
(2H, m), 4.02 (2H, t,J=6.4), 5.84 (1s, s), 5.87 (1
H, m), 7.04-7.18 (3H, m), 7.33-7.48 (7H, m), 7.50-
7.70(4H, m)
【0060】(２)Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−
(１,１'−ビフェニル-４−イル)チアゾール−２(３Ｈ)
−イリデン]アニリン
【化29】 t-ブチル ３−[４−(１,１'−ビフェニル-４−イル)−
２−(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プ
ロピルカルバメート(２３３ｍｇ)と４Ｎ−塩化水素ジオ
キサン溶液(２ｍｌ)の混合物を室温において１時間攪拌
した。反応混合物に水を加えジエチルエーテルで洗浄し
た。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性
とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し標
題化合物(１８５ｍｇ)を得た。 融点：５０−５４℃1 H-NMR (CDCl3):δ1.74 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=6.
6), 4.02 (2H, t, J=6.6),5.81 (1H, s),7.04-7.11 (3
H, m), 7.33-7.47 (7H, m), 7.48-7.69 (4H, m)
【0061】実施例１２〜１４９ 実施例８〜１０または１１と同様の方法により、各種α
−ブロモケトンとチオウレアを反応させて表２〜表１２
に示される化合物を得た。 表２
【化30】
【0062】表３
【化31】
【0063】表４
【化32】 表５
【化33】
【0064】表６
【化34】 表７
【化35】
【0065】表８
【化36】
【0066】表９
【化37】
【0067】表１０
【化38】
【0068】表１１
【化39】
【0069】表１２
【化40】
【0070】実施例１５０ Ｎ-{４−(４−ブロモフェニル)−３−[(３−メチルアミ
ノ)プロピル]チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン}アニリ
ン （１）ｔ−ブチル ３−[４−(４−ブロモフェニル)−２
−(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロ
ピルカルバメート
【化41】 参考例４で得られるｔ-ブチル ３−(アニリノカルボチ
オイルアミノ)プロピルカルバメート(３ｇ)、２−ブロ
モ−４'−ブロモアセトフェノン(２.９７ｇ)、炭酸カリ
ウム(２.０１ｇ)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７５
ｍｌ)を用い、実施例８(１)と同様に反応を行い、標題
化合物(２.９０ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.41 (9H, s), 1.65 (2H, m), 3.08
(2H, m), 3.93 (2H, t,J=6.6), 5.73 (1H, m), 5.79 (1
H, s), 7.04-7.14 (3H, m), 7.24-7.37 (4H, m), 7.60
(2H, d, J=8.4)
【0071】（２）ｔ−ブチル ３−[４−(４−ブロモフェ
ニル)−２−(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−
イル]プロピル(メチル)カルバメート
【化42】 ｔ−ブチル ３−[４−(４−ブロモフェニル)−２−(フ
ェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピルカ
ルバメート(２５０ｍｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド(２ｍｌ)に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中において水
素化ナトリウム(２６ｍｇ、６０％オイルディスパージ
ョン)を添加し１５分間攪拌した。反応混合物にヨウ化
メチル(４１μｌ)を加え室温に戻し６時間攪拌した。反
応混合物に水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ｎ−ヘキサン：酢酸エチル(１０：１))で精製
し、標題化合物(２４９ｍｇ)を無色オイルとして得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.40 (9H, s), 1.86 (2H, m), 2.72
(3H, s), 3.16 (2H, m),3.81 (2H, t, J=7.5), 5.76 (1
H, s), 7.03-7.08 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.4), 7.3
4 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
【0072】（３）Ｎ-{４−(４−ブロモフェニル)−３−
[３−(メチルアミノ)プロピル]チアゾール−２(３Ｈ)−
イリデン}アニリン
【化43】 t−ブチル ３−[４−(４−ブロモフェニル)−２−(フェ
ニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル(メ
チル)カルバメート(２００ｍｇ)を用い、実施例８(２)
と同様に反応を行い、標題化合物(１４９ｍｇ)を得た。 融点：１４３−１４８℃1 H-NMR (CDCl3):δ 1.84 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.61
(2H, t, J=6.8), 3.92(2H, t, J=6.8), 5.80 (1H, s),
7.05-7.10 (3H, m), 7.26 (2H, d, J=8.4), 7.36 (2H,
m), 7.60 (2H, d, J=8.4)
【0073】実施例１５１ Ｎ-{４−(４−ブロモフェニル)−３−[４−(メチルアミ
ノ)ブチル]チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン}アニリン （１）ｔ−ブチル ４−[４−(４−ブロモフェニル)−２
−(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチ
ルカルバメート
【化44】 参考例２１で得られるｔ-ブチル ４−(アニリノカルボ
チオイルアミノ)ブチルカルバメート(１.５ｇ)、２−ブ
ロモ−４'−ブロモアセトフェノン(１.４２ｇ)、炭酸カ
リウム(９６２ｍｇ)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３
５ｍｌ)を用い、実施例８(１)と同様に反応を行い、標
題化合物(２.１ｇ)をアモルファスとして得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.36-1.40 (11H, m), 1.67 (2H, m),
3.09 (2H, m), 3.80 (2H, t, J=7.5), 4.90 (1H, m),
5.75 (1H, s), 7.03-7.09 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.
4), 7.34 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
【0074】（２）ｔ−ブチル ４−[４−(４−ブロモフェ
ニル)−２−(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−
イル]ブチル(メチル)カルバメート
【化45】 ｔ−ブチル ４−[４−(４−ブロモフェニル)−２−(フ
ェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]ブチルカル
バメート(２５０ｍｇ)を用い、実施例１５０(２)と同様
に反応を行い、標題化合物(２０５ｍｇ)を無色オイルと
して得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.29-1.50 (11H, m), 1.59 (2H, m),
2.77 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.84 (2H, t, J=6.8),
5.75 (1H, s), 7.03-7.07 (3H, m), 7.25 (2H, d, J=8.
4), 7.35 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4) （３）Ｎ-{４−(４−ブロモフェニル)−３−[４−(メチ
ルアミノ)ブチル]チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン}ア
ニリン
【0075】
【化46】 上記(２)で得られた化合物(２０５ｍｇ)を用い、実施例
８(２)と同様に反応を行い、標題化合物(１５８mg)を得
た。 融点：５６−５７℃1 H-NMR (CDCl3):δ1.46 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.37
(3H, s), 2.56 (2H, t,J=7.0), 3.82 (2H, t, J=7.5),
5.76 (1H, s), 7.05-7.09 (3H, m), 7.26 (2H,d, J=8.
4), 7.35 (2H, m), 7.59 (2H, d, J=8.4)
【0076】実施例１５２ Ｎ-{４−(４−メトキシフェニル)−３−[３−(メチルア
ミノ)プロピル]チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン}アニ
リン （１）３−[４−(４−メトキシフェニル)−２−(フェニ
ルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル(メチ
ル)カルバメート
【化47】 実施例９(１)の方法で得られるt-ブチル ３−[４−(４
−メトキシフェニル)−２−(フェニルイミノ)チアゾー
ル−３(２Ｈ)−イル]プロピルカルバメート(１.４ｇ)を
用い、実施例１５０(２)と同様に反応を行い、標題化合
物(７４０ｍｇ)を無色オイルとして得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.39 (9H, s), 1.86 (2H, m), 2.71
(3H, s), 3.14 (2H, m),3.82 (2H, t, J=7.5), 3.86 (3
H, s), 5.69 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.8), 7.04-7.0
9 (3H, m), 7.26-7.37 (4H, m)
【0077】（２）Ｎ-{４−(４−メトキシフェニル)−３−
[３−(メチルアミノ)プロピル]チアゾール−２(３Ｈ)−
イリデン}アニリン
【化48】 上記(１)で得られた化合物(７４ｍｇ)を用い、実施例９
(２)と同様に反応を行い、標題化合物(７５０ｍｇ)を塩
酸塩として得た。 融点：１４３−１４６℃1 H-NMR (CDCl3、フリー体): δ 1.77 (2H, m), 2.32 (3
H, s), 2.48 (2H, t, J=6.8), 3.86 (3H, s), 3.92 (2
H, t, J=7.0), 5.69 (1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.8),
7.02-7.09 (3H, m), 7.26-7.37 (4H, m)
【0078】実施例１５３ Ｎ-{３−[４−(４−ブロモフェニル)−２−フェニルイ
ミノチアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アセトアミ
ド
【化49】 実施例１３２で得られるＮ−[３−(３−アミノプロピ
ル)−４−(４−ブロモフェニル)−チアゾール−２(３
Ｈ)−イリデン]アニリン塩酸塩(７３０ｍｇ)とトリエチ
ルアミン(０.７７ｍｌ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
(５ｍｌ)に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中において無水
酢酸を滴下した。同温において２時間攪拌の後、反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピ
ルアルコールより結晶化し、標題化合物(５８０ｍｇ)を
得た。 融点：１５５−１５７℃1 H-NMR (CDCl3):δ1.66 (2H, m), 1.86 (3H, s), 3.24
(2H, m), 3.90 (2H, t,J=6.4), 5.81 (1H, s), 7.05-7.
12 (3H, m), 7.12-7.40 (5H, m), 7.61 (2H, d,J=8.4)
【0079】実施例１５４〜１６７ 実施例１５３と同様の方法により、各種アミノ体と無水
酢酸を反応させて表１３に示されるアミド化合物を得
た。 表１３
【化50】
【0080】実施例１６８ ２−({３−[４−(４−ブロモフェニル)−２−(フェニル
イミノ)−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アミ
ノ)−２−オキソエチル アセテート
【化51】 実施例１３２で得られるアミノ化合物(１.２１ｇ)とト
リエチルアミン(８００ｍｇ)をテトラヒドロフラン(１
５ｍｌ)に懸濁し、窒素雰囲気下室温においてアセトキ
シアセチルクロリド(４６６ｍｇ)を滴下した。同温にお
いて３０分攪拌の後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[クロロホルム−メタノール(９７：３)]で精製し、標題
化合物(１.１ｇ)を得た。 融点：１５６−１５９℃1 H-NMR (CDCl3):δ 1.56 (2H, m), 1.64 (3H, s), 3.35
(2H, m), 3.90 (2H, t,J=6.1), 4.46 (2H, s), 5.79
(1H, s), 7.00-7.10 (3H, m), 7.24 (2H, d, J=8.4),
7.34 (2H, m), 7.58 (2H, d, J=8.4), 8.01 (1H, t, J=
5.9) 実施例１６９ Ｎ−{３−[４−(４−ブロモフェニル)−２−(フェニル
イミノ)−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−２
−ヒドロキシアセトアミド
【化52】 上記実施例１６８で得られる化合物(１.１ｇ)、５％水
酸化ナトリウム水溶液(２ｍｌ)とメタノール(１５ｍｌ)
の混合物を室温において３０分攪拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(クロロホルム：メタノール(９９：１))
で精製し、標題化合物(９２３ｍｇ)を得た。 融点：１８５−１８６℃1 H-NMR (CDCl3):δ 1.70 (2H, m), 2.52 (1H, m), 3.32
(2H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 5.81 (1H, s), 7.04-7.
12 (3H, m), 7.26 (2H, d, J=8.4), 7.34 (2H, m), 7.6
1 (2H, d, J=8.4), 7.68 (1H, m)
【0081】実施例１７０ ２−ヒドロキシ−Ｎ−{３−[４−(４−メトキシフェニ
ル)−２−(フェニルイミノ)−チアゾール−３(２Ｈ)−
イル]プロピル}アセトアミド
【化53】 実施例９の方法で得られるＮ−[３−(３−アミノプロピ
ル)−４−(４−メトキシフェニル)−チアゾール−２(３
Ｈ)−イリデン]アニリン 塩酸塩(１.２ｇ)を用い、実施
例１６８および実施例１６９の方法に従い反応を行い標
題化合物(１.１ｇ)を油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.69 (2H, m), 2.74 (1H, t, J=5.
5), 3.31 (2H, m), 3.87(3H, s), 3.89-3.94 (4H, m),
5.75 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=8.8), 7.05-7.11(3H,
m), 7.26-7.38 (4H, m), 7.74 (1H, m)
【0082】実施例１７１ Ｎ-{３−[４−(４−ブロモフェニル)−２−フェニルイ
ミノチアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}メタンスル
ホンアミド
【化54】 実施例１３２で得られるアミノ化合物(１.２１ｇ)とト
リエチルアミン(８００ｍｇ)をテトラヒドロフラン(１
５ｍｌ)に懸濁し、窒素雰囲気下室温において塩化メタ
ンスルホニル(３９１ｍｇ)を滴下した。同温において３
０分攪拌の後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム：メタノール(９７：３))で精製し、標題化合
物(１.０４ｇ)を得た。 融点：１２８−１３４℃1 H-NMR (CDCl3):δ1.69(2H, m), 2.77(3H, s), 3.13 (2
H, m), 3.96 (2H, t, J=6.0), 5.84 (1H, s), 6.66 (1
H, m), 7.06-7.13 (3H, m),7.24 (2H, d, J=8.2),7.36
(2H, m), 7.61 (2H, d, J=8.2)
【0083】実施例１７２〜１７４ 実施例１７１と同様の方法により、実施例１３２または
実施例９の方法で得られるアミノ体と塩化メタンスルホ
ニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニルを反応させて表
１４に示されるスルホンアミド化合物を得た。 表１４
【化55】 Tsはトシル基を表す。
【0084】実施例１７５ メチル ３−[４−(４−ブロモフェニル)−２−(フェニ
ルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピルカルバ
メート
【化56】 実施例１３２で得られるアミノ化合物(１.２１ｇ)とト
リエチルアミン(８００ｍｇ)をテトラヒドロフラン(１
５ｍｌ)に懸濁し、窒素雰囲気下、室温においてクロロ
蟻酸メチル(３２２ｍｇ)を滴下した。同温において３０
分攪拌の後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロ
ロホルム：メタノール(９５：５))で精製し、標題化合
物(１.０５ｇ)を得た。 融点：１３２−１３４℃1 H-NMR (CDCl3):δ1.62(2H, m), 3.13 (2H, m), 3.60
(3H, s), 3.90 (2H, t, J=6.4), 5.77 (1H, s), 6.02
(1H, m), 7.03-7.10 (3H, m),7.21-7.37 (4H, m),7.56
(2H, d, J=8.4)
【0085】実施例１７６ メチル ３−[４−(４−メトキシフェニル)−２−(フェ
ニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピルカル
バメート
【化57】 実施例９の方法で得られるアミノ化合物(１.２ｇ)を用
い、実施例１７５と同様の方法により標題化合物(６９
８ｍｇ)を得た。 融点：１０６−１０８℃1 H-NMR (CDCl3):δ1.61(2H, m), 3.16 (2H, m), 3.61
(3H, s), 3.86 (3H, s),3.93 (2H, t, J=6.3), 5.73 (1
H, s), 6.11 (1H, m), 6.97 (2H, d, J=8.6), 7.04-7.1
2 (3H, m),7.26-7.38 (4H, m)
【0086】実施例１７７ Ｎ-{３−[２−(２−メトキシフェニル)−４−(３,４−
メチレンジオキシフェニル)イミノチアゾール−３(２
Ｈ)−イル]プロピル}−Ｎ'−エチルウレア
【化58】 実施例６７で得られるアミノ化合物(２００ｍｇ)とトリ
エチルアミン(０.１３ｍｌ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド(４ｍｌ)に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴中において
イソシアン酸エチル(３８μｌ)を滴下した。同温におい
て１.５時間攪拌の後、反応混合物に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣をジエチルエーテルより結晶化し、標
題化合物(１４７ｍｇ)を得た。 融点：１３４−１３６℃1 H-NMR (CDCl3):δ 1.02 (3H, t, J=7.2), 1.54 (2H,
m), 3.09-3.16 (4H, m),3.84 (3H, s), 4.04 (2H, t, J
=6.1), 4.29 (1H, m), 5.75 (1H, s), 6.05 (2H,s), 6.
44 (1H, m), 6.83-6,86 (3H, m), 6.99-7.26 (4H, m)
【0087】実施例１７８〜１８３ 実施例１７７と同様の方法により、実施例９、実施例７
９または実施例１０８の方法で得られるアミノ体とイソ
シアン酸エチルまたはイソチオシアン酸エチルを反応さ
せて表１５に示されるウレアおよびチオウレア化合物を
得た。 表１５
【化59】
【0088】実施例１８４ （１）ｔ−ブチル ３−[４−(４−ニトロフェニル)−２
−(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロ
ピルカルバメート
【化60】 参考例４で得られるｔ-ブチル ３−(アニリノカルボチ
オイルアミノ)プロピルカルバメート(６.２ｇ)、２−ブ
ロモ−４'−ニトロアセトフェノン(４.９ｇ)とエタノー
ル(５０ｍｌ)の混合物を窒素雰囲気下加熱還流した。１
時間後反応混合物を放冷し、生じた結晶を濾別し、標題
化合物(８.８４ｇ)を臭化水素酸塩として得た。 （２）ｔ−ブチル ３−[４−(４−アミノフェニル)−２
−(フェニルイミノ)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロ
ピルカルバメート
【化61】 上記(１)で得られた化合物(１ｇ)、１０％パラジウム／
活性炭(２００ｍｇ)とメタノール(５０ｍｌ)の混合物を
室温常圧において水素添加した。３時間後反応混合物を
セライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール(９８：
２))で精製し、標題化合物(６４０ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.40(9H, s), 1.63 (2H, m), 3.06
(2H, m), 3.86 (2H, brs), 3.94 (2H, t, J=6.6), 5.70
(1H, s), 5.96 (1H, m), 6.71 (2H, d, J=8.6),7.02-
7.36 (7H, m)
【0089】（３）４−[４−(アミノフェニル)−３−(３−
アミノプロピル)−チアゾール−２−イリデン]アニリン
【化62】 上記(２)で得られた化合物(６４０ｍｇ)を実施例９(２)
と同様の方法により反応し、標題化合物(５５０ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 融点：２５４−２５７℃
【0090】実施例１８５ （１）メチル ４−{３−[３−(ｔ−ブチトキシカルボニ
ル)アミノ]プロピル−２−(フェニルイミノ)−２,３−
ジヒドロチアゾール−４−イル}ベンゾエート
【化63】 参考例４で得られるｔ-ブチル ３−(アニリノカルボチ
オイルアミノ)プロピルカルバメート(６.１９ｇ)、２−
ブロモ−４’−(メトキシカルボニル)アセトフェノン
(５.１４ｇ)とメタノール(５１ｍｌ)を用い、実施例１
０(１)と同様に反応を行い、標題化合物(８.８４ｇ)を
得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.40 (9H, s), 1.62-1.66 (2H, m),
3.08 (2H, m), 3.96-4.00 (5H, m), 5.71 (1H, m), 5.8
7 (1H, s), 7.05-7.38 (5H, m),7.47 (2H, d, J=8.3),
8.13 (2H, d, J=8.3)
【0091】（２）４−{３−[３−(ｔ−ブチトキシカルボ
ニル)アミノ]プロピル−２−(フェニルイミノ)−２,３
−ジヒドロチアゾール−４−イル}安息香酸
【化64】 上記(１)で得られた化合物(４.６８ｇ)、１Ｎ−水酸化
ナトリウム水溶液(１５ｍｌ)とメタノール(３０ｍｌ)の
混合物を２時間加熱還流を行った。反応混合物を減圧濃
縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え生じる個体を
濾別し標題化合物(３.８５ｇ)を得た。
【0092】（３）４−[３−(３−アミノプロピル)−２−
(フェニルイミノ)−２,３−ジヒドロチアゾール−４−
イル]安息香酸
【化65】 上記(２)で得られた化合物(３００ｍｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(２５０ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 融点：２４８−２５２℃
【0093】下記実施例では、構造の確認はＮＭＲおよびＬ
Ｃ／ＭＳにて行った。ＬＣ／ＭＳの機器および条件は以
下の通りである。 ＡＰＩ １５０ＥＸ(ＰＥ ＳＣＩＥＸ社)、 イオン化法：ＥＳＩ、 電圧：４０ｅＶ カラム：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ ＲＰ−１８ ＧＰ(関東化
学)、 流速：３.５ｍｌ／ｍｉｎ、 検出波長：２２０ｎｍ 分析条件(Ａ液：０.０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ
液：０.０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶
液)： Ａ法：０.０ｍｉｎ(Ｂ液濃度：１０％)→０.５ｍｉｎ
(Ｂ液濃度：１０％)→４.２ｍｉｎ(Ｂ液濃度：９９
％)、 Ｂ法：０.０ｍｉｎ(Ｂ液濃度：４０％)→０.５ｍｉｎ
(Ｂ液濃度：４０％)→４.２ｍｉｎ(Ｂ液濃度：９９％)
【0094】実施例１８６〜２０７ 実施例１０または１１と同様の方法により、各種α−ブ
ロモケトンとチオウレアを反応させて表１６に示される
化合物を得た。 表１６(その１)
【0095】表１６(その２)
【0096】表１６(その３)
【0097】表１６(その４)
【0098】表１６(その５)
【0099】
【0100】実施例２０８ Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−[(ベンジルオキ
シ)メチル]チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]−４−(ト
リフルオロメトキシ)アニリン （１）チル ３−{３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル)アミノ]プロピル}−２−{[４−(トリフルオロメトキ
シ)フェニル]イミノ}−２,３−ジヒドロチアゾール−４
−カルボキシレート
【化66】 参考例４０で得た、ｔ−ブチル ３−{[４−(トリフルオ
ロメトキシ)アニリノカルボチオイル]アミノ}プロピル
カルバメート(１０.０ｇ)、２−ブロモピルビン酸エチ
ル(３.２９ｍｌ)とエタノール(５０ｍｌ)を用い、実施
例１０(１)と同様に反応を行い、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[ｎ−ヘキサン−酢酸エチル(５：１)]で
精製し、標題化合物(７.７１ｇ)を白色個体として得
た。
【0101】（２）ｔｅｒｔ−ブチル ３−[４−(ヒドロキ
シメチル)−２−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニ
ル]イミノ}チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピルカル
バメート
【化67】 水素化リチウムアルミニウム(１.０ｇ)をテトラヒドロ
フラン(２００ｍｌ)に懸濁し、窒素雰囲気下、氷浴中に
おいて上記(２)で得た化合物(３.０ｇ)のテトラヒドロ
フラン(１００ｍｌ)溶液を滴下した。１時間後反応混合
物に水を加え過剰の水素化リチウムアルミニウムをつぶ
した後、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生じ
たスラリーを硫酸ナトリウムで乾燥の後、濾液を減圧濃
縮し標題化合物(２.６１ｇ)を得た。
【0102】（３）ｔｅｒｔ−ブチル ３−[４−[(ベンジル
オキシ)メチル]−２−{[４−(トリフルオロメトキシ)フ
ェニル]イミノ}チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル
カルバメート
【化68】 上記(２)で得られた化合物(３１３ｍｇ)をＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド(３ｍｌ)に溶解し、窒素雰囲気下、氷
浴中において水素化ナトリウム(５６ｍｇ、６０％オイ
ルディスパージョン)を添加し３０分間攪拌した。反応
混合物に臭化ベンジル(１７９ｍｇ)を加え室温に戻し１
時間攪拌した。反応混合物を氷冷下１０％クエン酸水溶
液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル(５：１)]で精製し、標題化合
物(１３７ｍｇ)をオイルとして得た。
【0103】（４）Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−
[(ベンジルオキシ)メチル]チアゾール−２(３Ｈ)−イリ
デン]−４−(トリフルオロメトキシ)アニリン
【化69】 上記(３)で得られた化合物(１３７ｍｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(１３３ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：４３８(ＭＨ＋)、保持時間３.５２ｍｉｎ
(条件Ａ)
【0104】実施例２０９ Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−{[(４−クロロベ
ンジル)オキシ]メチル}チアゾール−２(３Ｈ)−イリデ
ン]−４−(トリフルオロメトキシ)アニリン
【化70】 実施例２０８(２)で得られた化合物(３１３ｍｇ)と４−
クロロベンジルブロマイド(２１６ｍｇ)を用い、実施例
２０８(３)、(４)と同様に反応を行い、標題化合物(１
５２ｍｇ)を塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７２(ＭＨ＋)、保持時間３.７
２ｍｉｎ(条件Ａ)
【0105】実施例２１０ Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−[(ベンジルオキ
シ)メチル]チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]−５−メ
トキシ−２−ピリジンアミン （１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−[４−(ヒドロキシメチル)
−２−[(５−メトキシ−２−ピリジル)イミノ]チアゾー
ル−３(２Ｈ)−イル]プロピルカルバメート
【化71】 参考例６２で得た、ｔ−ブチル ３−[(５−メトキシ−
２−ピリジルアミノカルボチオイル)アミノ]プロピルカ
ルバメート(１０.０ｇ)を用い、実施例２０８(１)、
(２)と同様に反応を行い、標題化合物(４ｇ)を淡黄色個
体として得た。
【0106】（２）Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−
[(ベンジルオキシ)メチル]チアゾール−２(３Ｈ)−イリ
デン]−５−メトキシ−２−ピリジンアミン
【化72】 上記(１)で得られた化合物(２８３ｍｇ)を用い、実施例
２０８(３)、(４)と同様に反応を行い、標題化合物(１
２８ｍｇ)を塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５(ＭＨ＋)、保持時間２.９
９ｍｉｎ(条件Ａ)
【0107】実施例２１１ Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−{[(４−クロロベ
ンジル)オキシ]メチル}チアゾール−２(３Ｈ)−イリデ
ン]−５−メトキシ−２−ピリジンアミン
【化73】 実施例２１０(１)で得られた化合物(２７６ｍｇ)を用
い、実施例２０８(３)、(４)と同様に反応を行い、標題
化合物(９２ｍｇ)を塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９(ＭＨ＋)、保持時間３.２
１ｍｉｎ(条件Ａ)
【0108】実施例２１２ Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−{[(４−クロロベ
ンジル)(メチル)アミノ]メチル}チアゾール−２(３Ｈ)
−イリデン]−４−(トリフルオロメトキシ)アニリン （１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−[４−{[(４−クロロベン
ジル)(メチル)アミノ]メチル}−２−{[４−(トリフルオ
ロメトキシ)フェニル]イミノ}チアゾール−３(２Ｈ)−
イル]プロピルカルバメート
【化74】 実施例２０８(２)で得た化合物(３００ｍｇ)とトリエチ
ルアミン(１０１ｍｇ)をテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)
に溶解し、氷冷下塩化メタンスルホニル(１１５ｍｇ)を
滴下した。同温において１.５時間攪拌後、反応混合物
にＮ−メチル−４−クロロベンジルアミン(１.０４ｇ)
を滴下しさらに１時間攪拌した。反応混合物に水を加え
て酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル(２：１)]で精製し、標題化合物(８３ｍ
ｇ)を油状物として得た。
【0109】（２）Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−
{[(４−クロロベンジル)(メチル)アミノ]メチル}チアゾ
ール−２(３Ｈ)−イリデン]−４−(トリフルオロメトキ
シ)アニリン
【化75】 上記(１)で得られた化合物(８０ｍｇ)を用い、実施例９
(２)と同様に反応を行い、標題化合物(８３ｍｇ)を塩酸
塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５(ＭＨ＋)、保持時間３.４
３ｍｉｎ(条件Ａ)
【0110】実施例２１３ Ｎ−[３−(３−アミノプロピル)−４−{[(４−クロロベ
ンジル)(メチル)アミノ]メチル}チアゾール−２(３Ｈ)
−イリデン]−５−メトキシ−２−ピリジンアミン
【化76】 実施例２１０(１)で得た化合物(２００ｍｇ)を用い、実
施例２１２と同様に反応を行い、標題化合物(１４５ｍ
ｇ)を塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２(ＭＨ＋),保持時間２.８３
ｍｉｎ(条件Ａ)
【0111】実施例２１４ Ｎ−メチル−Ｎ'−{２−[２−[(４−フルオロフェニル)
イミノ]−４−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール
−３(２Ｈ)−イル]エチル}ウレア
【化77】 実施例１９４で得られたアミノ化合物(２５ｇ、塩酸
塩)、メチルイソシアネート(３.１ｇ)とトリエチルアミ
ン５０ｍｌ)を用い、実施例１７７と同様に反応を行
い、メタノールから結晶化し標題化合物(１２.９３ｇ)
を得た。 融点：１９１−１９４℃1 H-NMR (CDCl3): δ 2.66 (3H, d, J=4.7), 3.24 (4H,
t, J=4.8), 3.43 (2H, m), 3.86-3.89 (6H, m), 5.10-
5.60 (2H, m), 5.73 (1H, s), 6.95 (2H, d, J=8.8),
7.03-7.05 (4H, m), 7.27 (2H, dd, J=1.9, J=8.2).
【0112】実施例２１５ エチル Ｎ−{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフ
ェニル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾー
ル−３(２Ｈ)−イル]プロピル}グリシネ−ト
【化78】 実施例１０６で得られる化合物(２５ｇ、フリーアミノ
体)、トリエチルアミン(９.７８ｍｌ)をテトラヒドロフ
ラン(２５０ｍｌ)に溶解し、氷冷下４０分かけてブロモ
酢酸エチル(７.２１ｍｌ)のテトラヒドロフラン(６０ｍ
ｌ)溶液を滴下した。その後室温において一晩攪拌の
後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[クロロホルム−メタノール(３０：１)]で精
製し、標題化合物(２４.７ｇ)を油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J=7.2), 1.77 (2H,
m), 2.54 (2H, t, J=6.8), 3.26 (2H, s), 3.83 (3H,
s), 3.94 (2H, t, J=7.2), 4.13 (2H, q, J=7.2),5.75
(1H, s), 6.90-6.98 (3H, m), 7.14 (2H, dd, J=8.4, J
=8.6), 7.37 (2H,dd, J=5.3, J=8.6) ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８(ＭＨ＋)、保持時間３.６
１ｍｉｎ(条件Ａ)
【0113】実施例２１６ エチル Ｎ−{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフ
ェニルイミノ)]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾー
ル−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−β−アラニネ−ト
【化79】 実施例１０６で得られる化合物(１.７４ｇ、フリーアミ
ノ体)をエタノール(１０ｍｌ)に溶解し、氷冷下１５分
かけてアクリル酸エチル(０.４８ｍｌ)のエタノール(３
０ｍｌ)溶液を滴下した。その後室温において一晩攪拌
の後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[クロロホルム−メタノール(３０：１)]
で精製し、標題化合物(１.８７ｇ)を油状物として得
た。1 H-NMR (CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J=7.2), 1.77 (2H,
m), 2.40 (2H, t, J=6.8), 2.57 (2H, t, J=6.8), 2.77
(2H, t, J=6.8), 3.83 (3H, s), 3.93 (2H, t,J=7.2),
4.09 (2H, q, J=7.2), 5.76 (1H, s), 6.90-6.97 (3H,
m), 7.14 (2H,dd, J=8.6, J=8.6), 7.36 (2H, dd, J=
5.3, J=8.6). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２(ＭＨ＋)、保持時間３.６
０ｍｉｎ(条件Ａ)
【0114】実施例２１７ Ｎ−{３−[４−(４−フルオロフェニル)−２−[(４−フ
ルオロフェニル)イミノ]チアゾール−３(２Ｈ)−イル]
プロピル}グアニジン （１）Ｎ,Ｎ’’−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ’−{３−[４−(４−フルオロフェニル)−２−[(４
−フルオロフェニル)イミノ]チアゾール−３(２Ｈ)−イ
ル]プロピル}グアニジン
【化80】 実施例１１６で得られた化合物(８３７ｍｇ、フリーア
ミノ体)をエタノール(１０ｍｌ)に溶解し、窒素雰囲気
下、室温において１,３−ビス(ｔｅｒ−ブトキシカルボ
ニル)−２−メチルイソチオウレア(６３９ｍｇ)を添加
し７時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル(５：１)]で精製し、標題化合物(１.１２ｇ)を
得た。
【0115】（２）Ｎ−{３−[４−(４−フルオロフェニル)
−２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]チアゾール−３
(２Ｈ)−イル]プロピル}グアニジン
【化81】 上記(１)で得られた化合物(１.１２ｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(９０５ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８(ＭＨ＋)、保持時間２.８
１ｍｉｎ(条件Ａ)
【0116】実施例２１８ Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−
[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−３(２Ｈ)−イ
ル]プロピル}−４−モルホリンカルボオキシイミダミド （１）ｔｅｒｔ−ブチル ３−[２−[(４−フルオロフェ
ニル)イミノ]−４−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾ
ール−３(２Ｈ)−イル]プロピル[イミノ(モルホリノ)メ
チル]カルバメート
【化82】 実施例１９５で得られた化合物(５２２ｍｇ、塩酸塩)を
テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)に懸濁し、窒素雰囲気
下、室温においてＫａｔｒｉｔｚｋｙ, Ａ.Ｒ.らの方法
(J. Org. Chem., 2000, 65,8080-8082)により合成した
１−(１Ｈ−１,２,３−ベンゾトリアゾール−１−イル)
−１−モルホリノメタンイミン(１.１６ｇ)を加え一晩
攪拌した。反応混合物に１０％炭酸ナトリウム水溶液を
加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。残渣をテトラヒドロフラン(３０ｍｌ)に溶解し、窒
素雰囲気下室温において二炭酸 ジｔ−ブチル(２４０ｍ
ｇ)を加え、室温において６時間攪拌した。反応混合物
を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー[クロロホルム−メタノール(９５：５)]で精製し、
標題化合物(５４０ｍｇ)をアモルファスとして得た。
【0117】（２）Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニ
ル)イミノ]−４−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾー
ル−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−４−モルホリンカルボ
オキシイミダミド
【化83】 上記(１)で得られた化合物(５３５ｍｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(４６７ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５(ＭＨ＋)、保持時間２.９
８ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例２１９ Ｎ−{３−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル)−２−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミ
ノ}チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−２−ヒド
ロキシアセトアミド
【化84】 実施例７７で得られる化合物(６００ｍｇ、フリーアミ
ノ体)、２−ヒドロキシ酢酸(１５６ｍｇ)、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール一水和物(３１５ｍｇ)とＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)の混合物に、塩酸１
−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド(３９４ｍｇ)を添加し、室温において一晩攪拌し
た。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルアルコールか
ら結晶化し、標題化合物(４５８ｍｇ)を得た。1 H-NMR (DMSO-d6):δ 1.67 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.
71 (2H, d, J=5.7), 3.81 (2H, t, J=7.9), 5.41 (1H,
t, J=5.7), 6.11 (2H, s), 6.18 (1H, s), 6.93(1H, d,
J=8.1), 7.01-7.11 (4H, m), 7.30 (2H, d, J=8.4), 7.
71 (1H, m) ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６(ＭＨ＋)、保持時間３.４
９ｍｉｎ(条件Ａ)
【0118】実施例２２０ Ｎ'−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４
−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−３(２Ｈ)−
イル]プロピル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルウレア
【化85】 コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例
１９５で得られる化合物(フリーアミノ体)のテトラヒド
ロフラン溶液(４５.３μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌにトリエ
チルアミンのテトラヒドロフラン溶液(１１８μｍｏｌ
／ｍｌ)(５００μｌ)とＮ,Ｎ−ジメチルカルバモイルク
ロライドのテトラヒドロフラン溶液(５８.９μｍｏｌ／
ｍｌ)１ｍｌを加え、室温で６時間攪拌した。反応混合
物にトリス−アミン樹脂(Ａｒｇｏｎａｕｔ社)約１０ｍ
ｇとイソシアネート樹脂(Ａｒｇｏｎａｕｔ社)約２０ｍ
ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、
濾過物をクロロホルム(１ｍｌ)で２回洗浄後、濾液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(２ｍｌ)、続いて水(２ｍ
ｌ)で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入っ
たフィルターを通し、クロロホルム(１ｍｌ)で２回洗い
込み、濾液を濃縮し表題化合物(１８ｍｇ)を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４(ＭＨ＋)、保持時間３.２
９ｍｉｎ(条件Ａ)
【0119】実施例２２１ Ｎ−ブチル−Ｎ'−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)
イミノ]−４−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール
−３(２Ｈ)−イル]プロピル}ウレア
【化86】 コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例
１９５で得られる化合物(フリーアミノ体)のテトラヒド
ロフラン溶液(４５.３μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌにｎ−ブ
チルイソシアネートのテトラヒドロフラン溶液(５８.９
μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌを加え、室温で６時間攪拌し
た。反応混合物にトリス−アミン樹脂(Ａｒｇｏｎａｕ
ｔ社)約１０ｍｇとイソシアネート樹脂(Ａｒｇｏｎａｕ
ｔ社)約２０ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。反応混
合物を濾過し、濾過物をクロロホルム(１ｍｌ)で２回洗
浄後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２ｍｌ)、
続いて水(２ｍｌ)で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムの入ったフィルターを通し、クロロホルム(１ｍ
ｌ)で２回洗い込み、濾液を濃縮し表題化合物(２２ｍ
ｇ)を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２(ＭＨ＋)、保持時間３.６
４９ｍｉｎ(条件Ａ)
【0120】実施例２２２ Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−
[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−３(２Ｈ)−イ
ル]プロピル}ベンズアミド
【化87】 コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例
１９５で得られる化合物(フリーアミノ体)のテトラヒド
ロフラン溶液(４５.３μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌに安息香
酸のテトラヒドロフラン溶液(５８.９μｍｏｌ／ｍｌ)
１ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物の
テトラヒドロフラン溶液(１１８μｍｏｌ／ｍｌ)５００
μｌと塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)カルボジイミドのテトラヒドロフラン懸濁液(１１
８μｍｏｌ／ｍｌ)５００μｌを加え、室温で一晩攪拌
した。反応混合物にクロロホルム(２.５ｍｌ)を加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２ｍｌ)、続いて水(２
ｍｌ)で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入
ったフィルターを通し、クロロホルム(１ｍｌ)で２回洗
い込み、濾液を濃縮し表題化合物２３ｍｇ)を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７(ＭＨ＋)、保持時間３.５
５ｍｉｎ(条件Ａ)
【0121】実施例２２３〜３１２ 以下、対応するアミノ化合物を用いて、反応を行い表１
７に示される化合物を得た。 表１７(その１)
【0122】表１７(その２)
【0123】表１７(その３)
【0124】表１７(その４)
【0125】表１７(その５)
【0126】表１７(その６)
【0127】表１７(その７)
【0128】表１７(その８)
【0129】表１７(その９)
【0130】表１７(その１０)
【0131】表１７(その１１)
【0132】表１７(その１２)
【0133】表１７(その１３)
【0134】表１７(その１４)
【0135】表１７(その１５)
【0136】表１７(その１６)
【0137】表１７(その１７)
【0138】表１７(その１８)
【0139】表１７(その１９)
【0140】表１７(その２０)
【0141】実施例３１３〜３１９ 以下、対応するＢｏｃで保護されたアミノ化合物を用い
て、実施例１５０と同様の反応により、表１８に示され
る化合物を得た。表１８(その１)
【0142】表１８(その２)
【0143】実施例３２０ ４−クロロ−Ｎ−[４−(４−フルオロフェニル)−３−
{３−[(２,２,２−トリフルオロエチル)アミノ]プロピ
ル}チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]−２−メトキシア
ニリン
【化88】 実施例１０６で得られる化合物(１.０ｇ、フリーアミノ
体)、トリエチルアミン(０.７２ｍｌ)とテトラヒドロフ
ラン(５ｍｌ)の混合物に２,２,２−トリフルオロエチル
トリフルオロメタンスルフォネート(５９２ｍｇ)を加
え窒素雰囲気下２時間還流した後、反応混合物に水を加
え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル(８５：１５)]で精製し、標題化合物(８
００ｍｇ)を油状物として得た。1 H-NMR (CDCl3): δ 1.72 (2H, m), 2.64 (2H, t, J=6.
6), 3.04 (2H, q, J=9.5), 3.82 (3H, s), 3.95 (2H,
t, J=6.8), 5.77 (1H, s), 6.90-6.98 (3H, m), 7.15
(2H, dd, J=8.8, J=8.6), 7.36 (2H, dd, J=5.3, J=8.
8). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４(ＭＨ＋)、保持時間３.６
８ｍｉｎ(条件Ａ)
【0144】実施例３２１ ２−({３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)
イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３
(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)エタノール （１）チル Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ
−{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)イ
ミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３(２
Ｈ)−イル]プロピル}グリシネ−ト
【化89】 実施例２１５で得られる化合物(２４.６ｇ)のテトラヒ
ドロフラン(１５０ｍｌ)溶液に二炭酸 ジｔ−ブチル(１
１.２６ｇ)を加え、室温において２時間攪拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、標題化合物(２７.７ｇ)を油状物
として得た。
【0145】（２）ｔｅｒｔ−ブチル ３−[２−[(４−クロ
ロ−２−メトキシフェニル)イミノ]−４−(４−フルオ
ロフェニル)チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル(２
−ヒドロキシエチル)カルバメート
【化90】 上記(１)で得られた化合物(３ｇ)のテトラヒドロフラン
(２０ｍｌ)溶液に水素化ほう素リチウム(１７０ｍｇ)を
加え、室温において一晩攪拌した。反応混合物に水を加
えた後、酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル(１：１)]で精製し、標題化合物(２.
１４ｇ)をアモルファスとして得た。
【0146】（３）２−({３−[２−[(４−クロロ−２−メ
トキシフェニル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)
チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)エタノ
ール
【化91】 上記(２)で得られた化合物(８５０ｍｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(７５８ｍｇ)を
塩酸塩として得た。1 H-NMR (DMSO-d6):δ 2.02 (2H, m), 2.89 (4H, m), 3.
63 (2H, t, J=5.3), 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, m), 6.9
3 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=2.2, J=8.4), 7.35-7.44
(4H, m), 7.67 (2H, dd, J=8.6, J=5.3), 9.10 (2H, br
s). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６(ＭＨ＋)、保持時間３.１
８ｍｉｎ(条件Ａ)
【0147】実施例３２２ ３−({３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)
イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３
(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)−１−プロパノール （１）エチルＮ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ
−{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)イ
ミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３(２
Ｈ)−イル]プロピル}−β−アラニネ−ト
【化92】 実施例２１６で得られるアミノ化合物(１.８７ｇ)を用
い、実施例３２１(１)と同様の方法により標題化合物
(２.１６ｇ)を油状物として得た。
【0148】（２）３−({３−[２−[(４−クロロ−２−メ
トキシフェニル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)
チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)−１−
プロパノール
【化93】 上記(１)で得られた化合物(１.３ｇ)を用い、実施例３
２１(２)、(３)と同様に反応を行い、標題化合物(８８
９ｍｇ)を塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０(ＭＨ＋)、保持時間３.２
１ｍｉｎ(条件Ａ)
【0149】実施例３２３〜３２６ 以下、対応するエステル化合物を用いて、実施例３２１
(２)と同様の反応により、表１９に示される化合物を得
た。 表１９
【0150】実施例３２７ Ｎ−{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)
イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３
(２Ｈ)−イル]プロピル}グリシン （１）Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−{３
−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)イミノ]
−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３(２Ｈ)−
イル]プロピル}グリシン
【化94】 実施例３２１(１)で得られた化合物(３ｇ)のエタノール
(５ｍｌ)溶液に４Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液(５ｍｌ)
を滴下し、室温において４時間攪拌した。反応混合物に
水を加えた後、１０％クエン酸水溶液で酸性とし酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標題化合物(２.
９２ｇ)を泡状物質として得た。
【0151】（２）Ｎ−{３−[２−[(４−クロロ−２−メト
キシフェニル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チ
アゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}グリシン
【化95】 上記(１)で得られた化合物(６６５ｍｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(５７７ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５０(ＭＨ＋)、保持時間３.２
０ｍｉｎ(条件Ａ).
【0152】実施例３２８ Ｎ−{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)
イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３
(２Ｈ)−イル]プロピル}−β−アラニン （１）Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−{３
−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)イミノ]
−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３(２Ｈ)−
イル]プロピル}−β−アラニン
【化96】 実施例３２２(１)で得られたエステル化合物(８５０ｍ
ｇ)を用い、実施例３２７(１)と同様に反応を行い、標
題化合物(７１５ｍｇ)を泡状物質として得た。
【0153】（２）Ｎ−{３−[２−[(４−クロロ−２−メト
キシフェニル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チ
アゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−β−アラニン
【化97】 上記(１)で得られた化合物(７００ｍｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(５８８ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４(ＭＨ＋)、保持時間３.２
６ｍｉｎ(条件Ａ).
【0154】実施例３２９ Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−
[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−３(２Ｈ)−イ
ル]プロピル}グリシン （１）エチル Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−
Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−
[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−３(２Ｈ)−イ
ル]プロピル}グリシネ−ト
【化98】 実施例２５２で得られるアミノ化合物(３.３ｇ)を用
い、実施例３２１(１)と同様の方法により標題化合物
(４.１ｇ)を油状物として得た。
【0155】（２）Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−
Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−
[４−(モルホリノ)フェニル]−１,３−チアゾール−３
(２Ｈ)−イル]プロピル}グリシン
【化99】 上記(１)で得られた化合物(４.１ｇ)を用い、実施例３
２７(１)と同様に反応を行い、標題化合物(３.０ｇ)を
泡状物質として得た。 （３）Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]
−４−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−３(２
Ｈ)−イル]プロピル}グリシン
【化100】 上記(２)で得られた化合物(３０ｍｇ)を用い、実施例９
(２)と同様に反応を行い、標題化合物(３１ｍｇ)を塩酸
塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１(ＭＨ＋)、保持時間２.９
２ｍｉｎ(条件Ａ)
【0156】実施例３３０ Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−
[４−(モルホリノ)フェニル]−１,３−チアゾール−３
(２Ｈ)−イル]プロピル}−β−アラニン （１）エチル Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−
Ｎ−{３−[−２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４
−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−３(２Ｈ)−
イル]プロピル}−β−アラネート
【化101】 実施例２５３で得られるアミノ化合物(９００ｍｇ)を用
い、実施例３２１(１)と同様の方法により標題化合物
(１.０８ｇ)を油状物として得た。 （２）Ｎ−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ−{３
−[(２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−[４−
(モルホリノ)フェニル]チアゾール−３(２Ｈ)−イル)プ
ロピル]−β−アラニン
【化102】 上記(１)で得られた化合物(１.０８ｇ)を用い、実施例
３２７(１)と同様に反応を行い、標題化合物(８００ｍ
ｇ)を泡状物質として得た。
【0157】（３）Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニ
ル)イミノ]−４−[４−(モルホリノ)フェニル]−１,３
−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−β−アラニ
ン
【化103】 上記(２)で得られた化合物(３００ｍｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(３１０ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５(ＭＨ＋)、保持時間３.１
３ｍｉｎ(条件Ａ)
【0158】実施例３３１ Ｎ−[({３−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル)−２−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミ
ノ}チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)カル
ボニル]グリシン
【化104】 実施例２７７で得られた化合物(８００ｍｇ)を用い、実
施例３２７(１)と同様に反応を行い、酢酸エチルより結
晶化し標題化合物(７２６ｍｇ)を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９(ＭＨ＋)、保持時間３.５
０ｍｉｎ(条件Ａ)
【0159】実施例３３２ ３−({３−[４−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル)−２−{[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミ
ノ}チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)−３
−オキソプロパノイック アシッド
【化105】 実施例２３４で得られた化合物(８００ｍｇ)を用い、実
施例３２７(１)と同様に反応を行い、酢酸エチルより結
晶化し標題化合物(７２６ｍｇ)を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４(ＭＨ＋)、保持時間３.５
５ｍｉｎ(条件Ａ)
【0160】実施例３３３ [２−({３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニ
ル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−
３(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]アセティッ
ク アシッド （１）エチル [２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)イミ
ノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３(２
Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]アセテート
【化106】 実施例３２１(２)で得られた化合物(１.１ｇ)をテトラ
ヒドロフラン(２０ｍｌ)に溶解し、窒素雰囲気下、氷浴
中において水素化ナトリウム(４１０ｍｇ、６０％オイ
ルディスパージョン)を数回に分けて添加し３０分間攪
拌した。反応混合物にブロモ酢酸エチル(０.４５ｍｌ)
を加え室温に戻し６時間攪拌した。反応混合物を氷冷下
５％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[ｎ−ヘキサン−酢酸エチル(８：２)]で精製
し、標題化合物(９８０ｍｇ)を無色オイルとして得た。
【0161】(２)[２−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)
{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニルｌ)イ
ミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３(２
Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]アセティック ア
シッド
【化107】 上記(１)で得られた化合物(９５０ｍｇ)を用い、実施例
３２７(１)と同様に反応を行い、標題化合物(７６２ｍ
ｇ)を泡状物質として得た。
【0162】(３)[２−({３−[２−[(４−クロロ−２−メト
キシフェニル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チ
アゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アミノ)エトキシ]
アセティック アシッド
【化108】 上記(２)で得られた化合物(７５０ｍｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(５７９ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４(ＭＨ＋)、保持時間３.２
７ｍｉｎ(条件Ａ)
【0163】実施例３３４ Ｎ２−{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニ
ル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−
３(２Ｈ)−イル]プロピル}−Ｎ１−エチルグリシンアミ
ド （１）Ｎ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−Ｎ２−
{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシフェニル)イミ
ノ]−４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−３(２
Ｈ)−イル]プロピル}−Ｎ１−エチルグリシンアミド
【化109】 実施例３２７(１)で得られるカルボン酸化合物(１.０
ｇ)、塩酸エチルアミン(２９７ｍｇ)、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール一水和物(４１８ｍｇ)、塩酸１−エ
チル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド(３９４ｍｇ)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７ｍ
ｌ)の混合物に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
(１.２７ｍｌ)を滴下し室温において一晩攪拌した。反
応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽
和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー[ｎ−ヘキサン−酢酸エチル(１：１)]で精製し、標題
化合物(９２９ｍｇ)を泡状物質として得た。
【0164】（２）Ｎ２−{３−[２−[(４−クロロ−２−メ
トキシフェニル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)
チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−Ｎ１−エチル
グリシンアミド
【化110】 上記(１)で得られた化合物(９００ｍｇ)を用い、実施例
９(２)と同様に反応を行い、標題化合物(８５０ｍｇ)を
塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７(ＭＨ＋)、保持時間３.３
６ｍｉｎ(条件Ａ)
【0165】実施例３３５ Ｎ１−エチル−Ｎ２−{３−[２−[(４−フルオロフェニ
ル)イミノ]−４−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾー
ル−３(２Ｈ)−イル]プロピル}グリシンアミド
【化111】 コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例
３２９(２)で得られる化合物のジクロロメタン溶液(４
３.８μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌに、塩酸エチルアミンの
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(３５.０μｍｏｌ／
ｍｌ)１ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミンのジクロロ
メタン溶液(３５.０μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌとカルボジ
イミド樹脂のジクロロメタン懸濁液(７９.２ｍｇ／ｍｌ
Ａｒｇｏｎａｕｔ社)１ｍｌを加え、室温で一晩攪拌し
た。反応混合物を濾過し、濾過物をジクロロメタン(１
ｍｌ)で２回洗浄後、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液(２ｍｌ)、続いて水(２ｍｌ)で２回洗浄した。有機
層を硫酸マグネシウムの入ったフィルターを通し、ジク
ロロメタン(１ｍｌ)で２回洗い込み、濾液を濃縮した。
残渣に９０％トリフルオロ酢酸(２ｍｌ)を加え室温で２
時間攪拌の後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン(２ｍｌ)に溶解し、過剰量のイオン交換樹脂(Ｄｏｗ
ｅｘ１−Ｘ８、ＯＨ型)を加え室温で１時間攪拌した。
反応混合物を濾過し、濾過物をジクロロメタン(１ｍｌ)
で２回洗浄後、濾液を濃縮し、表題化合物(６ｍｇ)を得
た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９８(ＭＨ＋)、保持時間３.０
１ｍｉｎ(条件Ａ)
【0166】実施例３３６〜３４７ 以下、実施例３３４または実施例３３５と同様の反応に
より、対応するカルボン酸化合物と各種アミンを反応さ
せて、表２０に示される化合物を得た。 表２０(その１)
【0167】表２０(その２)
【0168】表２０(その３)
【0169】実施例３４８ ４−ニトロフェニル ３−[２−[(４−フルオロフェニ
ル)イミノ]−４−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾー
ル−３(２Ｈ)−イル]プロピルカルバメート
【化112】 実施例１９５で得られた化合物(３.０ｇ、塩酸塩)をテ
トラヒドロフラン(３６ｍｌ)に懸濁し、窒素雰囲気下、
氷浴中においてジイソプロピルエチルアミン(５ｍｌ)を
滴下し３０分間攪拌した。反応混合物にクロロ蟻酸 ４
−ニトロフェニル(１.１９ｇ)を加え３.５時間攪拌し
た。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで結晶化し、標題化合物
(２.５７ｇ)得た。1 H-NMR (CDCl3): δ 1.72 (2H, m), 3.23-3.30 (6H,
m), 3.88 (4H, t, J=4.9),3.99 (2H, t, J=6.2), 5.78
(1H, s), 6.96 (2H, d, J=8.8), 7.02-7.10 (4H,m), 7.
22-7.29 (5H, m), 8.21 (2H, dd, J=7.1, J=2.0).
【0170】実施例３４９ Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ’−{３−[２−
[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−[４−(モルホリ
ノ)フェニル]チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}ウ
レア
【化113】 実施例３４８で得られた化合物(１０８ｍｇ)をジクロロ
メタン(３ｍｌ)に溶解し窒素雰囲気下、室温において
Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン(３３ｍｇ)を加え１
時間攪拌した。応混合物に１％水酸化ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、標題化合物(８４ｍｇ)を淡黄色の個体として得た。1 H-NMR (CDCl3): δ 1.66 (2H, m), 2.13 (6H, s), 2.2
2 (2H, t, J=7.2), 3.09-3.19 (4H, m), 3.24 (4H, t,
J=4.8), 3.87-3.94 (6H, m), 4.68 (1H, t, J=4.9), 5.
71 (1H, s), 5.94 (1H, m), 6.94 (2H, d, J=8.8), 6.9
8-7.06 (4H, m),7.26 (2H, dd, J=7.0, J=1.9). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７(ＭＨ＋)、保持時間２.９
４ｍｉｎ(条件Ａ)
【0171】実施例３５０〜３５５ 以下、実施例３４８、３４９と同様の反応により、表２
１に示される化合物を得た。 表２１(その１)
【0172】表２１(その２)
【0173】実施例３５６ ２−ブロモ−Ｎ−{３−[２−[(４−フイルオロフェニ
ル)イミノ]−４−[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾー
ル−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アセトアミド
【化114】 実施例１９５で得られた化合物(２.０ｇ、塩酸塩)とブ
ロモアセチルクロライド(６６３ｍｇ)を用い、実施例１
６８と同様に反応を行い、アモルファスとして標題化合
物(１.２ｇ)を得た。 実施例３５７ Ｎ−{３−[２−[(４−フルオロフェニル)イミノ]−４−
[４−(モルホリノ)フェニル]チアゾール−３(２Ｈ)−イ
ル]プロピル}−２−(１−ピロリジニル)アセトアミド
【化115】 実施例３５６で得られた化合物(２００ｍｇ)、ピロリジ
ン(０.３２ｍｌ)とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ｍ
ｌ)の混合物を室温において８時間攪拌した後、反応混
合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[クロロホルム−メタノー
ル(９７：３)]で精製し、標題化合物(１２３ｍｇ)を油
状物として得た。1 H-NMR (CDCl3): δ 1.56-1.60 (4H, m), 1.70 (2H,
m), 2.48 (4H, t, J=5.3),3.07 (2H, s), 3.15-3.30 (6
H, m), 3.86-3.92 (6H, m), 5.69 (1H, s), 6.92-7.06
(6H, m), 7.25 (2H, d, J=7.7), 7.85 (1H, t, J=6.1). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４(ＭＨ＋)、保持時間２.９
５ｍｉｎ(条件Ａ)
【0174】実施例３５８〜３６１ 以下、実施例３５７と同様の反応により、実施例３５６
で得た化合物と各種アミンを反応させて、表２２に示さ
れる化合物を得た。 表２２
【0175】実施例３６２ ３−[２−[(２,４−ジメトキシベンジル)イミノ]−４−
[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３−チア
ゾール−３(２Ｈ)−イル]−１−プロパンアミン
【化116】 参考例９０で得られるチオウレア(３.４０ｇ)、４−(ト
リフルオロメトキシ)フェナシルブロミド(２.７６ｇ)の
エタノール(９０ｍｌ)溶液を２２時間室温で攪拌した
後、溶媒を減圧留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル(４：１)]で精製し、環化体(１.３２
ｇ)を得た。得られた環化体(１.２０ｇ)に４Ｎ塩酸／ジ
オキサン(１２ｍｌ)を加え０.５時間室温で攪拌した
後、エーテルを加えて濾取し、標題化合物(０.８７ｇ)
を塩酸塩として得た。1 H-NMR (DMSO-d6):δ 1.86 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.
78 (3H, s), 3.87 (3H,s), 4.15 (2H, t, J=7.2), 4.52
(2H, d, J=5.0), 6.57 (1H, dd, J=2.4, J=8.4), 6.64
(1H, d, J=2.4), 7.09 (1H, s), 7.36 (1H, d, J=8.
4), 7.55 (2H, d,J=8.6), 7.71 (2H, d, J=8.6), 8.96
(3H, brs), 11.13 (1H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８(ＭＨ＋)、保持時間３.１
８ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例３６３〜３７２ 実施例３６２または３７３と同様の方法により、表２３
に示される化合物を得た。
【0176】表２３(その１)
【0177】表２３(その２)
【0178】実施例３７３ Ｎ−{３−[２−[(２,４−ジメトキシベンジル)イミノ]
−４−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３
−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}アセトアミド
【化117】
【0179】実施例３６２で得られる化合物(２５０ｍｇ、
塩酸塩)、トリエチルアミン(０.２２ｍｌ)とテトラヒド
ロフラン(３ｍｌ)の混合物に氷冷下無水酢酸(４８μｌ)
を加え２時間攪拌した後、反応混合物に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー[２％メタノール−クロ
ロホルム]で精製し、標題化合物(２３０ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.48 (2H, m), 1.53 (3H, s), 3.12
(2H, m), 3.78-3.83 (8H, m), 4.21 (2H, s), 5.84 (1
H, s), 6.46-6.48 (2H, m), 7.27-7.40 (6H, m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１０(ＭＨ＋)、保持時間３.５
９ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例３７４〜３８１ 実施例３７３または３８２と同様の方法により、表２４
に示される化合物を得た。
【0180】表２４
【0181】表２４(その２)
【0182】実施例３８２ Ｎ−{３−[２−[(４−クロロベンジル)イミノ]−４−
[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３−チア
ゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−２−メトキシアセ
トアミド
【化118】 コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例
３６４で得られる化合物（フリーアミノ体）のテトラヒ
ドロフラン溶液(４５.３μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌにメト
キシ酢酸のテトラヒドロフラン溶液(５８.９μｍｏｌ／
ｍｌ)１ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物のテトラヒドロフラン溶液(１１８μｍｏｌ／ｍｌ)
５００μｌと塩酸１−エチル−３−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)カルボジイミドのテトラヒドロフラン懸濁
液(１１８μｍｏｌ／ｍｌ)５００μｌを加え、室温で一
晩攪拌した。反応混合物にクロロホルム(２.５ｍｌ)を
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２ｍｌ)、続いて
水(２ｍｌ)で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
の入ったフィルターを通し、クロロホルム(１ｍｌ)で２
回洗い込み、濾液を濃縮し標題化合物を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４（ＭＨ＋）、保持時間３.
７６ｍｉｎ(条件Ａ)
【0183】実施例３８３ Ｎ−{３−[２−[(２,４−ジメトキシベンジル)イミノ]
−４−[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３
−チアゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−２−メトキ
シアセトアミド
【化119】 実施例３６２で得られる化合物(９６０ｍｇ、塩酸塩)、
と２−メトキシアセチルクロリド(０.２ｍｌ)を用いて
実施例３７３と同様に反応を行い、標題化合物(２６０
ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3): δ 1.64 (2H, m), 3.16-3.26 (5H,
m), 3.70 (2H, s), 3.76-3.89 (8H, m), 4.29 (2H, s),
5.79 (1H, s), 6.46-6.50 (2H, m), 7.26-7.33 (4H,
m), 7.39 (1H, d, J=8.8), 7.48 (1H,m). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４０（ＭＨ＋）、保持時間３.
６９ｍｉｎ(条件Ａ)
【0184】実施例３８４ Ｎ−{３−[２−[(４−クロロベンジル)イミノ]−４−
[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３−チア
ゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−２−(１−ピロリ
ジニル)アセトアミド
【化120】 実施例３６４で得られる化合物(１００ｍｇ、塩酸塩)、
トリエチルアミン(１０８μｌ)とテトラヒドロフラン
(２ｍｌ)の混合物に氷冷下塩化２−ブロモアセチル(３
０ｍｇ)を加え１時間攪拌した後、反応混合物に水を加
え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル(１：１)]で精製し、反応中間体(８２ｍ
ｇ)を得た。得られた反応中間体(８０ｍｇ)、トリエチ
ルアミン(２０μｌ)とテトラヒドロフラン(５ｍｌ)の混
合物にピロリジン(０.１１９ｍｌ)を加え１時間攪拌し
た後、反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[３％メタノール−クロロホルム]で精製した
後、塩化し、標題化合物(５６ｍｇ)を塩酸塩として得
た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５３(ＭＨ＋)、保持時間３.３
３ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例３８５〜４０１ 実施例３８４または４０２と同様の方法により表２５に
示される化合物を得た。 表２５(その１)
【0185】表２５(その２)
【0186】表２５(その３)
【0187】実施例４０２ Ｎ−{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシベンジル)
イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)−１,３−チアゾ
ール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−Ｎ’−エチルウレア
【化121】 実施例３６３で得られる化合物(８００ｍｇ、フリーア
ミン)のテトラヒドロフラン(５ｍｌ)溶液にイソシアン
酸エチル(０.１６ｍｌ)を加え２時間攪拌した後、溶媒
を減圧留去した。残渣にイソプロピルアルコールを加え
濾取し、標題化合物(４５３ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 0.94 (3H, t, J=7.2), 1.43 (2H,
m), 2.93-3.06 (4H, m),3.33(1H, m), 3.81 (2H, t, J=
6.2), 3.85 (3H, s), 4.18 (2H, s), 5.82 (1H,s), 6.0
6 (1H, m), 6.91 (1H, s), 6.97 (1H, d, J=8.1), 7.13
(2H, dd, J=8.6, J=8.4), 7.33 (2H, dd, J=8.6, J=5.
3), 7.44 (1H, d, J=8.1). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７７(ＭＨ＋)、保持時間３.６
０ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例４０３〜４０８ 実施例３７３、４０２または４０９と同様の方法によ
り、表２６に示される化合物を得た。
【0188】表２６
【0189】実施例４０９ Ｎ−{３−[２−[(４−クロロベンジル)イミノ]−４−
[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３−チア
ゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−Ｎ’−(２−メト
キシエチル)ウレア
【化122】 実施例３６４で得られる化合物(１.５４ｇ、塩酸塩)、
ジイソプロピルエチルアミン(１.９４ｇ)とテトラヒド
ロフラン(３０ｍｌ)の混合物に氷冷下クロロギ酸４−ニ
トロフェニル(１.２１ｇ)を加え２時間攪拌した後、反
応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、反応中間体(１.
７３ｇ)を得た。得られた反応中間体(１００ｍｇ)のジ
クロロメタン(５ｍｌ)溶液に２−メトキシエチルアミン
(２５ｍｇ)を加え２時間攪拌した後、反応混合物に５％
水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタンで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にｎ−ヘキサン−酢酸
エチル(１：１)を加え濾取し、標題化合物(６０ｍｇ)を
得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４３(ＭＨ＋)、保持時間３.７
３ｍｉｎ(条件Ａ)
【0190】実施例４１０ {３−[２−[(４−クロロベンジル)イミノ]−４−[４−
(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３−チアゾール
−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−(２−ヒドロキシエチル)
ウレア
【化123】 実施例４０９と同様の方法により、標記の化合物を得
た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９(ＭＨ＋)、保持時間３.５
６ｍｉｎ(条件Ａ)
【0191】実施例４１１ ３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシベンジル)イミ
ノ]−４−(４−フルオロフェニル)−１,３−チアゾール
−３(２Ｈ)−イル]−(２−メトキシエチル)−１−プロ
パンアミン
【化124】 実施例３６３で得られる化合物を常法に従いＢｏｃ化
し、得られた化合物(１.００ｇ)、水素化ナトリウム
(０.２４ｇ)、ジメチルホルムアミド(５ｍｌ)の混合物
を０.５時間攪拌した後、臭化２−メトキシエチルを加
え６時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[クロロホ
ルム−酢酸エチル(４：１)で精製した後、４Ｎ塩酸／ジ
オキサン(２ｍｌ)を加え３時間室温で攪拌し、溶媒を減
圧留去した。残渣にアンモニア水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、標題化合物(１８５ｍ
ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.73 (2H, m), 2.49 (2H, t, J=6.
8), 2.61 (2H, t, J=5.1), 3.28 (3H, s), 3.35 (2H,
t, J=5.1), 3.82-3.86 (5H, m), 4.26 (2H, s), 5.75
(1H, s), 6.85 (1H, d, J=1.8), 6.93 (1H, dd, J=1.8,
J=8.1), 7.12 (2H,dd, J=8.6, J=8.4), 7.35 (2H, dd,
J=8.6, J=5.3), 7.46 (1H, d, J=8.1). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６５(ＭＨ＋)、保持時間３.１
３ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例４１２〜４１６ 実施例４１１と同様の方法により、表２７に示される化
合物を得た。
【0192】表２７
【0193】実施例４１７ Ｎ２−{３−[２−[(４−クロロベンジル)イミノ]−４−
[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３−チア
ゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}−Ｎ１−エチルグリ
シンアミド
【化125】 コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例
４２７で得られる化合物を常法に従いＢｏｃ化し、得ら
れた化合物のジクロロメタン溶液(４３.８μｍｏｌ／ｍ
ｌ)に、塩酸エチルアミンのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド溶液(３５.０μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌ、ジイソプロピ
ルエチルアミンのジクロロメタン溶液(３５.０μｍｏｌ
／ｍｌ)１ｍｌとカルボジイミド樹脂のジクロロメタン
懸濁液(７９.２ｍｇ／ｍｌ Ａｒｇｏｎａｕｔ社)１ｍｌ
を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾
過物をジクロロメタン(１ｍｌ)で２回洗浄後、濾液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液(２ｍｌ)、続いて水(２ｍ
ｌ)で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入っ
たフィルターを通し、ジクロロメタン(１ｍｌ)で２回洗
い込み、濾液を濃縮した。残渣に９０％トリフルオロ酢
酸(２ｍｌ)を加え室温で２時間攪拌の後、混合物を濃縮
した。残渣をジクロロメタン(２ｍｌ)に溶解し、過剰量
のイオン交換樹脂(Ｄｏｗｅｘ１−Ｘ８、ＯＨ型)を加え
室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物を
ジクロロメタン(１ｍｌ)で２回洗浄後、濾液を濃縮し、
標題化合物を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２７(ＭＨ＋)、保持時間３.３
４ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例４１８〜４２６ 実施例４１７または４２７と同様の方法により、表２８
に示される化合物を得た。
【0194】表２８(その１)
【0195】表２８(その２)
【0196】実施例４２７ Ｎ−{３−[２−[(４−クロロベンジル)イミノ]−４−
[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３−チア
ゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}グリシン
【化126】 実施例４１５で得られる化合物を常法に従いＢｏｃ化
し、得られた化合物(１.２３ｇ)、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液(６ｍｌ)、エタノール(６ｍｌ)の混合物を２時
間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエ
ン酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去した。残渣に、４Ｎ塩酸／ジオキサン(２ｍｌ)を加
え３時間室温で攪拌した後、エーテルを加えて濾取し、
標題化合物(１４８ｍｇ)を塩酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５００(ＭＨ＋)、保持時間３.３
１ｍｉｎ(条件Ａ)
【0197】実施例４２８ 実施例４２７と同様の方法により、下記の化合物を得
た。
【化127】 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１４(ＭＨ＋)、保持時間３.３
０ｍｉｎ(条件Ａ)
【0198】実施例４２９ Ｎ’−{３−[２−[(４−クロロ−２−メトキシベンジ
ル)イミノ]−４−(４−フルオロフェニル)−１,３−チ
アゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}グアニジン
【化128】 実施例３６３で得られる化合物(８００ｍｇ、フリーア
ミン)、１,３−ビス(ｔｅｒ−ブトキシカルボニル)−２
−メチルイソチオウレア(５７６ｍｇ)とテトラヒドロフ
ラン(５ｍｌ)の混合物を３時間還流した後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
[ｎ−ヘキサン−酢酸エチル(４：１)で精製し、反応中
間体(５２９ｍｇ)を得た。得られた反応中間体(１００
０ｍｇ)に４Ｎ塩酸／ジオキサン(２０ｍｌ)を加え４時
間室温で攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣にアンモニ
ア水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[１
０％メタノール−クロロホルム]で精製し、標題化合物
(２７８ｍｇ)を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４８(ＭＨ＋)、保持時間３.０
８ｍｉｎ(条件Ａ)
【0199】実施例４３０ Ｎ’−{３−[２−[(４−クロロベンジル)イミノ]−４−
[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３−チア
ゾール−３(２Ｈ)−イル]プロピル}エタンスルフォンア
ミド
【化129】 コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち、実施例
３６４で得られる化合物(フリーアミノ体)のテトラヒド
ロフラン溶液(４５.３μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌにトリエ
チルアミンのテトラヒドロフラン溶液(１１８μｍｏｌ
／ｍｌ)(５００μｌ)とエタンスルフォニルクロライド
のテトラヒドロフラン溶液(５８.９μｍｏｌ／ｍｌ)１
ｍｌを加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物にトリ
ス−アミン樹脂(Ａｒｇｏｎａｕｔ社)約１０ｍｇとイソ
シアネート樹脂(Ａｒｇｏｎａｕｔ社)約２０ｍｇを加
え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過物
をクロロホルム(１ｍｌ)で２回洗浄後、濾液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(２ｍｌ)、続いて水(２ｍｌ)で２
回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入ったフィル
ターを通し、クロロホルム(１ｍｌ)で２回洗い込み、濾
液を濃縮し標題化合物を得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３４(ＭＨ＋)、保持時間３.８
８ｍｉｎ(条件Ａ)
【0200】実施例４３１ ３−(３−アミノプロピル)−Ｎ−(４−クロロフェニル)
−２−[(２,４−ジメトキシベンゾイル)イミノ]−２,３
−ジヒドロ−１,３−チアゾール−４−カルボキシアミ
ド （１）３−{３−[(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミ
ノ]プロピル}−２−[(２,４−ジメトキシフェニル)イミ
ノ]−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−４−カル
ボン酸
【化130】 参考例７１で得られるチオウレア(５.００ｇ)、２−ブ
ロモピルビン酸エチル(１.７４ｍｌ)とエタノール(１３
０ｍｌ)の混合物を６０℃で加熱攪拌した後、常法に従
いＢｏｃ化し、得られたエステル化合物(２.４６ｇ)を
常法に従い加水分解し、標題化合物を得た。
【0201】（２）３−(３−アミノプロピル)−Ｎ−(４−
クロロフェニル)−２−[(２,４−ジメトキシベンゾイ
ル)イミノ]−２,３−ジヒドロ−１,３−チアゾール−４
−カルボキシアミド
【化131】 コンビナトリアル的手法で合成した。すなわち上記(１)
で得られる化合物のジクロロメタン溶液(４３.８μｍｏ
ｌ／ｍｌ)に、４−クロロフェニルアミンのジクロロメ
タン溶液(３５.０μｍｏｌ／ｍｌ)１ｍｌ、ジイソプロ
ピルエチルアミンのジクロロメタン溶液(３５.０μｍｏ
ｌ／ｍｌ)１ｍｌとカルボジイミド樹脂のジクロロメタ
ン懸濁液(７９.２ｍｇ／ｍｌ Ａｒｇｏｎａｕｔ社)１ｍ
ｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、
濾過物をジクロロメタン(１ｍｌ)で２回洗浄後、濾液を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(２ｍｌ)、続いて水(２
ｍｌ)で２回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムの入
ったフィルターを通し、ジクロロメタン(１ｍｌ)で２回
洗い込み、濾液を濃縮した。残渣に９０％トリフルオロ
酢酸(２ｍｌ)を加え室温で２時間攪拌の後、混合物を濃
縮し、標題化合物をトリフロオロ酢酸塩として得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５(ＭＨ＋)、保持時間３.４
０ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例４３２〜４４５ 実施例４３１、３６２または３７３と同様の方法によ
り、表２９に示される化合物を得た。
【0202】表２９(その１)
【0203】表２９(その２)
【0204】表２９(その３)
【0205】実施例４４６ Ｎ−[３−[３−(アセトアミノ)プロピル]−４−[４−
(トリフルオロメトキシ)フェニル]−１,３−チアゾール
−２(３Ｈ)−イリデン]−２,４−ジメトキシベンズアミ
ド
【化132】 参考例８０で得られるチオウレア(１.００ｇ)、２−ブ
ロモ−４’−(トリフルオロメトキシ)アセトフェノン
(０.８７ｇ)とイソプロパノール(１０ｍｌ)の混合物を
７０℃で１時間攪拌した後、放冷し固形物(１.３２ｇ)
を濾取した。得られた固形物(３.００ｇ)に２５％臭化
水素酸−酢酸(９ｍｌ)を加え、４時間攪拌した後、溶媒
を減圧留去し、残渣をアセトンで希釈し固形物(１.８８
ｇ)を濾取した。得られた固形物(１.００ｇ)、トリエチ
ルアミン(０.７０ｍｌ)、２,４−ジメトキシベンゾイル
クロリド(０.５０ｇ)とテトラヒドロフラン(７ｍｌ)の
混合物を氷冷下０.５時間攪拌した後、反応混合物に水
を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残渣をトルエンから結晶化し標題化合物(０.９３ｇ)を
得た。 融点：１３１−１３２℃1 H-NMR (CDCl3): δ 1.61-1.65 (5H, m), 3.07 (2H,
m), 3.86 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, t, J=6.
2), 6.54-6.57 (3H, m), 6.79 (1H, m), 7.35 (2H,d, J
=8.1), 7.43-7.46 (2H, m), 8.11 (1H, dd, J=7.0, J=
2.0). ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２４(ＭＨ＋)、保持時間３.７
２ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例４４７〜４７２ 実施例３７３、４４６または４３１と同様の方法によ
り、表３０に示される化合物を得た。
【0206】表３０(その１)
【0207】表３０(その２)
【0208】表３０(その３)
【0209】表３０(その４)
【0210】実施例４７３ Ｎ−[３−[３−(アセチルアミノ)プロピル]−４−
({[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}メチル)チ
アゾール−２(３Ｈ)−イリデン]−２,４−ジメトキシベ
ンズアミド （１）エチル ３−[３−(アセチルアミノ)プロピル]−
２−[(２,４−ジメトキシベンゾイル)イミノ]−２,３−
ジヒドロチアゾール−４−カルボキシレート
【化133】 参考例９３で得たチオウレア(２４.６４ｇ)、ブロモピ
ルビン酸エチル(１０ｍｌ)とエタノール(７００ｍｌ)の
混合物を窒素雰囲気下７０℃において加熱撹拌した。５
時間後反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルより
結晶化し表題化合物(２９.３６ｇ)を臭化水素酸塩とし
て得た。
【0211】（２）Ｎ−[３−[３−(アセチルアミノ)プロピ
ル]−４−(ヒドロキシメチル)チアゾール−２(３Ｈ)−
イリデン]−２,４−ジメトキシベンズアミド
【化134】 上記(１)で得た臭化水素酸塩をフリー化したエステル化
合物(１０ｇ)のテトラヒドロフラン(３００ｍｌ)の溶液
に、水素化ホウ素リチウム(２.０ｇ)を添加し、窒素雰
囲気下、室温において一晩撹拌した。反応混合物に氷冷
下１０％クエン酸水を加え過剰の水素化ホウ素リチウム
をつぶした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去し標題化合物(８.３ｇ)を得た。
【0212】（３）Ｎ−[３−[３−(アセチルアミノ)プロピ
ル]−４−(アジドメチル)チアゾール−２(３Ｈ)−イリ
デン]−２,４−ジメトキシベンズアミド
【化135】 上記(２)で得た化合物(３.４５ｇ)とトリエチルアミン
(９７６ｍｇ)をＤＭＦ(３５ｍｌ)に溶解し、氷冷下塩化
メタンスルホニル(０.７５ｍｌ)を滴下した。同温にお
いて１時間攪拌後、反応混合物にアジ化ナトリウム(６
２７ｍｇ)を添加しさらに２時間攪拌した。反応混合物
に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[ク
ロロホルム−メタノール(９８：２)]で精製し、標題化
合物(３.４８ｇ)を油状物として得た。
【0213】（４）Ｎ−[３−[３−(アセチルアミノ)プロピ
ル]−４−(アミノエチル)チアゾール−２(３Ｈ)−イリ
デン]−２,４−ジメトキシベンズアミド
【化136】 上記(３)で得た化合物(２.３ｇ)のエタノール(４６ｍ
ｌ)の溶液に、１０％パラジウム／炭素触媒(２３０ｍ
ｇ)を加え常圧において水素添加した。４時間後、反応
混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮し
た。残渣を１０％クエン酸水溶液に溶かし、クロロホル
ムで洗浄後、水層をアンモニア水で塩基性としクロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し標題化合物(３.４
８ｇ)を油状物として得た。
【0214】（５）Ｎ−[３−[３−(アセチルアミノ)プロピ
ル]−４−({[(４−メチルフェニル)スルホニル]アミノ}
メチル)チアゾール−２(３Ｈ)−イリデン]−２,４−ジ
メトキシベンズアミド
【化137】 上記(４)で得た化合物(２００ｍｇ)とトリエチルアミン
(１００ｍｇ)をテトラヒドロフラン(５ｍｌ)に溶解し窒
素雰囲気下、室温において塩化ｐ−トルエンスルホニル
(１１７ｍｇ)を添加した。２時間後、反応混合物に１０
％クエン酸水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー[クロロホルム−メタノール(９７：３２)]で
精製し、標題化合物(２４０ｍｇ)をアモルファスとして
得た。 ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７(ＭＨ＋)、保持時間３.４
３ｍｉｎ(条件Ａ) 実施例４７４〜５４２ 実施例３２１、３７３、３８２、４０２、４０９、４１
１、４２７、４１７、４２９、４３０または４４６と同
様の方法により、表３１に示される化合物を得た。
【0215】表３１(その１)
【0216】表３１(その２)
【0217】表３１(その３)
【0218】表３１(その４)
【0219】表３１(その５)
【0220】第３１表(その６)
【0221】表３１ (その７)
【0222】表３１(その８)
【0223】表３１(その９)
【0224】表３１(その１０)
【0225】表３１(その１１)
【0226】表３１(その１２)
【0227】表３１（その１３）
【0228】表３１（その１４）
【0229】表３１（その１５）
【0230】表３１（その１６）
【0231】表３１（その１７）
【0232】表３１（その１８）
【0233】表３１（その１９）
【0234】表３１（その２０）
【0235】実施例１５７および４８０で得られた化合物の
結晶を、Ｘ線で構造解析したところ(Ｚ)体であることを
確認した。Ｘが酸素原子である化合物(１)の好ましい例
を、以下に例示する。
【0236】
【化138】
【0237】参考例１ ｔ−ブチル ２−[(アニリノカルボチオイル)アミノ]エ
チルカルバメート
【化139】 ｔ−ブチル ２−アミノエチルカルバメート(１.７６ｍ
ｌ)を含むエタノール(２２ｍｌ)溶液にイソチオシアン
酸フェニル(１.５ｇ)を滴下し、７５℃において１時間
加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンより
結晶化し標題化合物(３.２５ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.35 (9H, s), 3.33 (2H, m), 3.75
(2H, m), 4.89 (1H, m),6.86 (1H, m), 7.21-7.46 (5H,
m), 7.72 (1H, brs) 参考例２〜２４ 参考例１と同様の方法により、種々のイソチオシアナー
トとアミン化合物を反応させて表３２に示されるチオウ
レア化合物を得た。
【0238】表３２
【0239】参考例２５ ｔ−ブチル ３−{[４−(トリフルオロメチル)アニリノ
カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート （１）４−(トリフルオロメチル)フェニルイソチオシア
ナート
【化140】 ４−(トリフルオロメチル)アニリン(１.３４ｇ)、チオ
ホスゲン(０.７３ｍｌ)、炭酸水素ナトリウム(５.１
ｇ)、クロロホルム(７０ｍｌ)と水(１４０ｍｌ)を用
い、文献(Burke, T. R., Jr.; Bajwa, B. S.; Jacobso
n, A. E.; Rice, K. C.;Streaty, R. A.; Klee, W. A.
J. Med. Chem., 1984, 27, 1570-1574)に記載の方法に
従い反応を行い、標題化合物(１.６２ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ7.33 (2H, d, J=8.4), 7.62 (2H, d,
J=8.4)
【0240】（２）ｔ−ブチル ３−({[４−(トリフルオロ
メチル)アニリノ]カルボチオイル}アミノ)プロピルカル
バメート
【化141】 参考例１と同様の方法により、４−(トリフルオロメチ
ル)フェニルイソチオシアナート(１.６２ｇ)とｔ−ブチ
ル ３−(アミノプロピル)カルバメート(１.３９ｇ)を反
応させ標題化合物(２.３３ｇ)を黄色オイルとして得
た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.35 (9H, s), 1.74 (2H, m), 3.11
(2H, m), 3.70 (2H, m),4.69 (1H, m), 7.38 (2H, d, J
=8.4), 7.56-7.68 (4H, m)
【0241】参考例２６〜３２ 参考例２５と同様の方法により、種々のアニリンとチオ
ホスゲンを反応させ、イソチオシアナートとした後、ｔ
−ブチル ３−(アミノプロピル)カルバメートを反応さ
せて表３３で示されるチオウレア化合物を得た。 表３３
【0242】参考例３３ ｔ−ブチル ３−({[２−(トリフルオロメトキシ)アニリ
ノ]カルボチオイル}アミノ)プロピルカルバメート
【化142】 ２−(トリフルオロメトキシ)アニリン(１.８ｇ)、トリ
エチルアミン(２.９ｍｌ)を含むテトラヒドロフラン(１
０ｍｌ)溶液に、窒素雰囲気下、氷浴中においてチオホ
スゲン(０.８ｍｌ)を滴下した。その後室温に戻し、２
時間攪拌した。反応混合物にｔ−ブチル ３−(アミノプ
ロピル)カルバメート(１.３９g)を加え、さらに２時間
攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をリカゲルカラムクロ
マトグラフィー[クロロホルム]で精製し、標題化合物
(２.９ｇ)を褐色オイルとして得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.36 (9H, s), 1.72 (2H, m), 3.11
(2H, m), 3.70 (2H, m), 4.78 (1H, t, J=6.4), 7.27-
7.54 (6H, m)
【0243】参考例３４ ｔ−ブチル ３−{[(２,４,６−トリフルオロアニリノ)
カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
【化143】 ２,４,６−トリフルオロアニリン(１.５ｇ)を用いて、
参考例３３と同様の方法により標題化合物(１.１ｇ)を
得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.36 (9H, s), 1.59 (2H, m), 2.91
(2H, m), 3.40 (2H, m), 6.83 (1H, m), 7.24 (2H, t,
J=9.0), 7.90 (1H, brs), 8.90 (1H, brs)
【0244】参考例３５ ｔ−ブチル ３−{[(２,４ジクロロ−６−メトキシアニ
リノ)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
【化144】 ２,４−ジクロロ−６−メトキシアニリン(１.０ｇ)を用
いて、参考例３３と同様の方法により標題化合物(９９
７ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.33 (9H, s), 1.67 (2H, m), 3.10
(2H, m), 3.65 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.71 (1H,
m), 6.88 (1H, d, J=2.2), 6.97 (1H, brs), 7.06(1H,
m), 7.11 (1H, d, J=2.2)
【0245】参考例３６ （１）ｔ−ブチル ３−イソチオシアナトプロピルカル
バメート
【化145】 ｔ−ブチル ３−アミノプロピルカルバメート(１７.４
ｇ)、トリエチルアミン(１.４ｍｌ)、二硫化炭素(３０.
２ｍｌ)とテトラヒドロフラン(１００ｍｌ)を用い、文
献(Li, G. Tajima; H., Ohtani, T. J. Org. Chem., 19
97, 62, 4539-4540)に記載の方法に従い反応を行い、標
題化合物(１５.２ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (9H, s), 1.89 (2H, m), 3.25
(2H, m), 3.60 (2H, t,J=6.6), 4.64 (1H, brs)
【0246】（２）ｔ−ブチル −{[(２,３−メチレンジオ
キシフェニルアミノ)カルボチオイル]アミノ}プロピル
カルバメート
【化146】 ネビルらの文献(Neville, C. F. et al, J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1, 1991, 259-262)に記載の方法で得ら
れる、２,３−メチレンジオキシフェニルアミン(６９８
ｍｇ)、ｔ−ブチル ３−イソチオシアナトプロピルカル
バメート(１.１ｇ)およびジオキサン(１０ｍｌ)の混合
物を窒素雰囲気下、加熱還流を行った。４時間後反応混
合物を減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテル−ｎ―ヘ
キサンより結晶化し、標題化合物(８０３ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.37 (9H, s), 1.73 (2H, m), 3.14
(2H, m), 3.71 (2H, m), 4.79 (1H, m), 6.03 (2H,
s), 6.71-6.88 (3H, m), 7.12 (1H, m), 7.35 (1H,brs)
【0247】参考例３７〜５７ 参考例３６(２)と同様の方法により、種々のアニリンと
ｔ−ブチル ３−イソチオシアナトプロピルカルバメー
トを反応させて表３４で示されるチオウレア化合物を得
た。
【0248】表３４
【0249】参考例５８ Ｎ−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]−Ｎ’−(２−ピ
リジル)チオウレア
【化147】 エチル ２−ピリジルジチオカルバメート(６００ｍ
ｇ)、３−(ジメチルアミノ)プロピルアミン(０.３８ｍ
ｌ)とエタノール(６ｍｌ)の混合物を窒素雰囲気下、加
熱還流をおこなった。１.５時間後反応混合物を減圧濃
縮し、標題化合物(７８６ｍｇ)を未精製のオイルとして
得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.89 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.40
(2H, t, J=7.0), 3.76 (2H, m), 6.73 (2H, d, J=8.3),
6.96 (1H, m), 7.64 (1H, m), 8.18 (1H, m), 8.44 (1
H, brs), 11.72 (1H, brs)
【0250】参考例５９ ｔ−ブチル ３−{[(２−ピリジルルアミノ)カルボチオ
イル]アミノ}プロピルカルバメート
【化148】 参考例５８と同様にして、エチル ２−ピリジルジチオ
カルバメート(１.９８ｇ)、ｔ−ブチル ３−アミノプロ
ピルカルバメート(１.７４ｇ)を反応させ、ｎ−ヘキサ
ン−ジエチルエーテルより結晶化し、標題化合物(２.７
８ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.45 (9H, s), 1.89 (2H, m), 3.25
(2H, m), 3.84 (2H, m),5.04 (1H, brs), 6.75 (1H, d,
J=8.2), 6.97 (1H, m), 7.65 (1H, m), 8.21 (1H, m),
8.54 (1H, brs), 11.81 (1H, brs)
【0251】参考例６０ ｔ−ブチル ４−{[(２−ピリジルルアミノ)カルボチオ
イル]アミノ}ブチルカルバメート
【化149】 参考例５８と同様にして、エチル ２−ピリジルジチオ
カルバメート(５００ｍｇ)、ｔ−ブチル ４−アミノブ
チルカルバメート(４７４ｍｇ)を反応させ、ｎ−ヘキサ
ン−ジエチルエーテルより結晶化し、標題化合物(２.７
８ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.44 (9H, s), 1.59-1.80 (4H, m),
3.20 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.63 (1H, brs), 6.73
(1H, d, J=8.4), 6.96 (1H, m), 7.65 (1H, m), 8.19
(1H, m), 8.43 (1H, brs), 11.72 (1H, brs)
【0252】参考例６１ ｔ−ブチル ３−{[(４−ピリジルアミノ)カルボチオイ
ル]アミノ}プロピルカルバメート
【化150】 ハンセンらの文献(Hansen, E. T.; Peterson, H. J. Sy
nthetic Commun., 1984,14, 537-546)に記載の方法で得
られる、メチル ４−ピリジルジチオカルバメート(３５
０ｍｇ)、ｔ−ブチル ３−アミノプロピルカルバメート
(３６４ｍｇ)を参考例５８と同様にして反応させ、標題
化合物(２.７８ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.42 (9H, s), 1.78 (2H, m), 3.18
(2H, m), 3.75 (2H, m),4.83 (1H, brs), 7.30 (2H, d,
J=4.8), 7.97 (1H, brs), 8.52 (2H, d, J=4.8)
【0253】参考例６２ ｔ−ブチル ３−({[(５−メトキシ−２−ピリジルル)ア
ミノ]カルボチオイル}アミノ)プロピルカルバメート （１）メチル ５−メトキシ−２−ピリジルジチオカル
バメート
【化151】 ロンバルディノの文献(Lombardino, J. G. J. Med. Che
m. 1981, 24, 39-42)に記載の方法で得られる、２−ア
ミノ−５−メトキシピリジン(１.２６ｇ)とトリエチル
アミン(１.４８ｍｌ)を含むテトラヒドロフラン(５ｍ
ｌ)に二硫化炭素(０.６１ｍｌ)を滴下した。室温におい
て一晩攪拌の後、反応混合物にジエチルエーテルを加え
黄色個体をろ取した。得られた個体(１.７ｇ)を含むメ
タノール(６ｍｌ)の懸濁液にヨウ化メチル(０.３５ｍ
ｌ)を滴下した。室温においてい時間攪拌し、生じた結
晶を濾別し、標題化合物(９９３ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 2.68 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.28
(1H, dd, J=8.2, J=3.1), 8.08 (1H, d, J=3.1), 8.44
(1H, m), 9.69 (1H, brs)
【0254】（２）ｔ−ブチル ３−({[(５−メトキシ−２
−ピリジルル)アミノ]カルボチオイル}アミノ)プロピル
カルバメート
【化152】 参考例５８と同様の方法により、メチル ５−メトキシ
−２−ピリジルジチオカルバメート(９５０ｍｇ)とｔ−
ブチル ３−アミノプロピルカルバメート(７７２ｍｇ)
を反応させ、ｎ−ヘキサン−エタノールより結晶化し、
標題化合物(１.５１ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (9H, s), 1.88 (2H, m), 3.24
(2H, m), 3.79-3.85 (5H, m), 5.05 (1H, brs), 6.68
(1H, d, J=8.8), 7,26 (1H, dd, J=8.8, J=2.8),7.88
(1H, d, J=2.8), 8.27 (1H, brs), 11.53 (1H, brs)
【0255】参考例６３ ｔ−ブチル ３−({[(5−メチル−２−ピリジル)アミノ]
カルボチオイル}アミノ)プロピルカルバメート
【化153】 参考例６２と同様の方法により、５−メチル−２−アミ
ノピリジン(４ｇ)を用いて反応を行い、標題化合物(１.
４７ｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ1.45 (9H, s), 1.88 (2H, m), 2.28
(3H, s), 3.24 (2H, m),3.82 (2H, m), 5.05 (1H, br
s), 6.64 (1H, brs), 7.48 (1H, d, J=7.3), 8.01(1H,
s), 8.27 (1H, m), 11.70 (1H, brs)
【0256】参考例６４ ｔ−ブチル ３−{[(３,４,５−トリメトキシアニリノ)
カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート （１）ｔ−ブチル ３−{[(メチルスルファニル)カルボ
チオイル]アミノ}プロピルカルバメート
【化154】 ｔ−ブチル ３−アミノプロピルカルバメート(６ｇ)と
トリエチルアミン(５.０３ｍｌ)を含むテトラヒドロフ
ラン(１０ｍｌ)に二硫化炭素(２.０７ｍｌ)を滴下し、
室温において２.５時間攪拌した。反応混合物に、ヨウ
化メチル(２.１４ｍｌ)を滴下し、室温においてい０.５
時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し標題化
合物(１１ｇ)を未精製のオイルとして得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.45 (9H, s), 1.78 (2H, m), 2.63
(3H, s), 3.21 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.80 (1H, br
s), 8.30 (1H, brs) （２）ｔ−ブチル ３−{[(３,４,５−トリメトキシアニ
リノ)カルボチオイル]アミノ}プロピルカルバメート
【0257】
【化155】 ｔ−ブチル ３−{[(メチルスルファモイル)カルボチオ
ニル]アミノ}プロピルカルバメート(３ｇ)、３,４,５−
トリメトキシアニリン(２.０７ｇ)とキシレン(２０ｍ
ｌ)の混合物を窒素雰囲気下、加熱還流を行った。９時
間後反応混合物を減圧濃縮し、残渣をリカゲルカラムク
ロマトグラフィー[クロロホルム−酢酸エチル(１９：
１)]で精製し、標題化合物(１.４６ｇ)を得た。 アモルファス1 H-NMR (CDCl3):δ 1.37 (9H, s), 1.73 (2H, m), 3.12
(2H, m), 3.69 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.85 (6H,
s), 4.79 (1H, brs), 6.48 (2H,s), 7.09 (1H, brs),
7.62 (1H, brs)
【0258】参考例６５ ｔ−ブチル ３−[({ [２−(４−ピルジル)エチル]アミ
ノ}カルボチオイル)アミノ]プロピルカルバメート
【化156】 ｔ−ブチル ３−{[(メチルスルファモイル)カルボチオ
ニル]アミノ}プロピルカルバメート(１ｇ)、４−(２−
アミノエチル)ピリジン(４６２ｍｇ)とエタノール(１０
ｍｌ)を用いて参考例６４と同様に反応させ標題化合物
(９７７ｍｇ)を得た。1 H-NMR (CDCl3):δ 1.42 (9H, s), 1.70 (2H, m), 3.92
(2H, m), 3.17 (2H, m), 3.61-3.76 (4H, m), 5.03 (1
H, m), 6.61 (1H, m), 7.18 (2H, d, J=5.6), 7.19 (1
H, m), 8.43 (2H, d, J=5.6) 参考例６６〜８０および９３ 参考例１と同様の方法により種々のイソチオシアナート
とアミン化合物を反応させて表３５に示されるチオウレ
アを合成した。
【0259】表３５
【化157】
【0260】参考例８１〜９２ 参考例３６(２)と同様の方法により種々のアミン化合物
とｔ−ブチル ３−イソチオシアナトプロピルカルバメ
ートを反応させて表３６に示されるチオウレアを合成し
た。 参考例９３ N−（2-アミノエチル）- N’-（4-フルオロフェニル）
チオウレア 塩酸塩
【化158】 ｔ−ブチル 2-[(フルオロアニリノカルボチオイル)ア
ミノ]エチルカルバメート（4.27ｇ）に4N 塩酸-ジオキ
サン（30ml）を加え室温で3時間攪拌した。減圧下溶媒
を留去した。残渣にトルエンを加え減圧下溶媒を留去し
て表題化合物（3.4ｇ）を得た。1 H-NMR (d-DMSO): δ 3.01 (2H, m), 3.78 (2H, m), 7.
16 (2H, m), 7.43 (2H,m), 7.98 (2H, br), 8.08 (1H,
t, J=5.8), 10.12 (1H, br)
【0261】
【化159】 N-[2-[[[(4-フルオロフェニル)アミノ]カルボノチオイ
ル]アミノ]エチル]-N’-メチルウレア N−（2-アミノエチル）- N’-（4-フルオロフェニル）
チオウレア 塩酸塩（3.4ｇ）、トリエチルアミン（5ｍ
ｌ）、テトラヒドロフラン（50ｍｌ）の混合液中へメチ
ルイソシアネート（1.01ｇ）を加え室温で終夜攪拌を行
った。減圧下溶媒を留去した。残渣へ水および酢酸エチ
ルを加え抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。
分液後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧
濃縮を行った。結晶として表題化合物（3.6ｇ）を得
た。1 H-NMR (CDCl3): δ 2.73 (3H,δ, J=4.9), 3.39 (2H,
m), 3.73 (2H, m), 4.39(1H, br), 4.84 (1H, m), 7.00
(1H, br), 7.12 (2H, dd, J=8.7, J-2.3), 7.24 (2H,
m), 7.52 (1H, br)
【0262】表３６
【化160】
【0263】薬理試験試験例１ ラット肺膜を用いた化合物のレセプター結合評価試験 スガサワ等の文献(Sugasawa, T. et al., J. Biol. Che
m., 272, 21244-21252(1997))記載の方法に従いおこな
った。
【0264】ラット肺膜の調製 ＳＤ系雄性ラット(供試時７週令、日本チャールズリバ
ー)摘出肺から気管および血管を除去、細断し、氷冷ト
リス-生理食塩水 緩衝液 (１０ｍＭトリス塩酸−１５４
ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７.４)で洗浄した。これをホ
モジナイズ用緩衝液(１ｍＭエチレンジアミン四酢酸(Ｅ
ＤＴＡ)、１ｍＭ ４−(２−アミノエチル)ベンゼンスル
ホニル フルオリド(ＡＥＢＳＦ)、５μｇ／ｍｌアプロ
チニン、５μｇ／ｍｌロイペプチン)を含むトリス−生
理食塩水 緩衝液中で氷冷しつつヒスコトロンでホモジ
ナイズした(最高速度:１分)。低速遠心(１５００×ｇ、
２０分、４℃)後の上清を超遠心(１０００００×ｇ、２
０分、４℃)し、ペレットをトリス−生理食塩水 緩衝液
に懸濁し、−８０℃で保存した。タンパク濃度はウシ血
清アルブミン(ＢＳＡ)をスタンダードにしてBio-Rad社
製プロテインアッセイキットで測定した。
【0265】リガンド結合試験 タンパク非吸着性丸底９６穴アッセイプレート(岩城硝
子社より購入)の各ウエルに１ｎＭ[１２５Ｉ]−ヨード
シアノピンドロール(アマシャム社より購入)、１０μＭ
セロトニン、２０μｍ dl-プロプラノール、１０μＭフ
ェントラミン、１.１ｍＭアスコルビン酸および１００
μｇ肺膜を含むトリス−生理食塩水緩衝液２００μｌを
添加し、ピペッティングして混合したのち、３７℃で３
０分間インキュベートした。試験化合物は１００％ジメ
チルスルホキシド溶液に溶解し、２μｌ(最終ＤＭＳＯ
濃度：１％)添加した。また、非特異的結合量を求める
ために試験化合物の代わりに、最終濃度１００μＭのＬ
−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−
[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジ
ンアミドを添加した。この間、マルチスクリーンプレー
ト(９６穴 Ｂグラスファイバー、ミリポア Cat. No. MA
FB NOB10)に０.３％ポリエチレンイミン(ＰＥＩ)／トリ
ス−生理食塩水緩衝液を１００μｌ添加して３０分以上
インキュベートした。吸引濾過洗浄(２００μｌ氷冷ト
リス−生理食塩水緩衝液を添加して吸引)し、９６穴ア
ッセイプレート上の反応液をマルチスクリーンプレート
上で４回吸引濾過洗浄した。マルチスクリーンプレート
底部のＢグラスファイバー濾紙を打ち抜き、濾紙上にト
ラップされた[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロールの
γ線量を測定し、これを結合量とした。ＤＭＳＯ(最終
濃度：１％)存在下の結合量を総結合量とし、１００μ
ＭＬ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−
Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロ
リジンアミド存在下の結合量を非特的結合量とした。総
結合量から非特異的結合量を差し引いた値が特異的結合
量である。化合物の結合活性は下記式にしたがって算出
される、試験化合物が、[１２５Ｉ]-ヨードシアノピン
ドロールのラット肺膜ＳＭＢＳへの特異的結合を抑制す
る割合で示した。
【0266】 その結果を表３７〜表４５に示す。 表３７ 実施例化合物の結合活性(試験濃度３０μＭ)
【0267】
【0268】表３８ 実施例化合物の結合活性(試験濃度３０μＭ)
【化161】
【0269】表３９ 実施例化合物の結合活性(試験濃度３０μＭ)
【化162】
【0270】表４０ 実施例化合物の結合活性(試験濃度１μＭ)
【0271】表４１ 実施例化合物の結合活性(試験濃度１μＭ)
【0272】表４２ 実施例化合物の結合活性(試験濃度１μＭ)
【0273】表４３ 実施例化合物の結合活性(試験濃度１μＭ)
【0274】表４４ 実施例化合物の結合活性(試験濃度１μＭ)
【0275】表４５ 実施例化合物の結合活性(試験濃度１μＭ)
【0276】試験例２ モルモット遅発型喘息モデルにおける化合物の評価 実施例１で得た化合物を用いて評価試験を行った。Hart
ley系雄性モルモット(日本エスエルシーより購入)を入
荷後予備飼育を約１週間した後、２％(ｗ／ｖ)卵白アル
ブミン(ＯＡ)生理食塩水を超音波式ネブライザー(ＯＭ
ＲＯＮ ＮＥ−Ｕ１２、条件：霧化量最大、風量最大)を
用いて、プラスチックボックス(４匹／ボックス)内にて
５分間吸入暴露させ、感作した(day０)。同様の操作を
７日目に行った。１４日目または１５日目に１匹ずつ、
２％ＯＡを５分間吸入させ反応を惹起させた(チャレン
ジ)。このチャレンジの１時間前に抗ヒスタミン剤のマ
レイン酸ピリラミン(生理食塩水に溶解、１０ｍｇ／２
ｍｌ／ｋｇ)を腹腔内投与した。 試験化合物は０.５％
メチルセルロース(ＭＣ)に懸濁し抗原チャレンジの２時
間前および６時間後の２回、１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ
腹腔内投与した。コントロール群には同様に０.５％Ｍ
Ｃを投与した。呼吸機能の測定、解析はハトソンらの方
法(Penny A. Hutson et al. Am Rev Respir Dis 1988 1
37, 548-557)に準じて行った。抗原チャレンジ前(薬物
投与前)および抗原チャレンジ５分、３、１７、２０時
間後に呼吸機能を測定し、波形をMacLab Chart v3.4(AD
Instruments)を用いて取り込み、後刻これを用いて解
析した。特異的気道抵抗(spacific airway conductanc
e; sGaw)を算出し、これを指標に呼吸機能の改善の程度
を評価した。結果を表４６に示す。
【0277】表４６ 上記表４６に示すように、コントロール群において抗原
チャレンジ５分後にｓＧａｗの有意な低下が認められ
(即時型喘息反応：ＩＡＲ)、１７および２０時間後にも
ｓＧａｗの有意な低下が認められた(遅発型喘息反応：
ＬＡＲ)。反応惹起直後に起こるＩＡＲにおいて、試験
化合物は抑制傾向を示した。ＬＡＲの発現している２０
時間値において、試験化合物はＬＡＲを抑制傾向を示し
た(ｓＧａｗの変化率は、コントロール群：−３６.７±
４.６％、試験化合物群：−１４.２±１５.０％で、約
６０％の抑制となった)。
【0278】試験例３ モルモット気道内白血球浸潤モデルにおける化合物の評
価 感作、チャレンジ、マレイン酸ピリラミンおよび薬物の
投与は試験例２と同じ方法で行った。気管支肺胞洗浄液
(ＢＡＬＦ)回収は、チャレンジの２４時間後に行った。
すなわちペントバルビタール(５０ｍｇ／ｍｌ)を０.５
ｍｌ／匹、腹腔内投与して麻酔をかけ、十分麻酔のかか
ったところで開腹し、腹部下降腹大動脈を切断して放血
致死させた。横隔膜を切開し、次いで頚部を切開して気
管を露呈させ、気管切開後カニューレを挿入し、５ｍｌ
シリンジを使用して氷冷生理食塩水を５ｍｌ注入した。
注入後、同一回収液を用いて注入と吸引を３回繰り返し
た後、ステンレスメッシュで濾過後氷上のチューブに回
収した。これを２回行い、回収液を同一チューブに回収
した(回収液量が７ｍｌ未満のはデータとして採用しな
い)。回収後、目測で回収量を読み取った後に１５００
ｒｐｍ、４℃、３分間遠心後上清を捨て、低張溶血処理
を行った。１５００ｒｐｍ、４℃、３分間遠心後上清を
捨て、０.５％ＢＳＡを含むリン酸緩衝液(ＰＢＳ(−))
１ｍｌに細胞を懸濁させた。この懸濁液を用いて自動白
血球数測定装置で総細胞数を測定した。測定後、サイト
スピンを用いてスライド標本を作製し、Diff Quick染色
キットを用いて染色した。塗沫スライドを光学顕微鏡で
観察し、３００細胞中の好酸球、好中球、マクロファー
ジ、リンパ球を測定した。その結果を表４７に示す。
【0279】表４７ 上記表４１に示されるように、総細胞数に関して、生理
食塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認め
られた。このコントロール群に対し、試験化合物投与群
は総細胞数を８２％抑制した。好酸球に関して、生理食
塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認めら
れた。このコントロール群に対し、試験化合物投与群は
好酸球数を７９％抑制した。リンパ球に関して、生理食
塩水投与群とコントロール群の間で有意な上昇が認めら
れた。このコントロール群に対し、試験化合物投与群は
リンパ球数を７０％抑制した。
【0280】試験例４ 試験例１と同様の方法により、合成化合物のラット肺膜
を用いたレセプター結合評価試験を行った。その結果を
表４８〜５１に示す。 表４８
【0281】表４９
【0282】表５０
【0283】表５１
【発明の効果】本発明の５員環化合物もしくはその塩、
またはそれらのプロドラッグは、好酸球、リンパ球等の
白血球の浸潤を阻害し、それによって、各種炎症の治療
に有用である。
【0284】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/506 Ａ６１Ｋ 31/506 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/02 37/02 37/08 37/08 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 277/42 Ｃ０７Ｄ 277/42 417/14 417/14 // Ｃ０７Ｄ 417/04 417/04 417/12 417/12 (72)発明者 安徳 富士雄 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 菅沢 敏成 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 川上 肇 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C033 AD09 AD13 AD20 4C063 AA01 AA03 BB01 BB09 CC62 CC75 CC81 CC92 DD12 DD15 DD25 DD29 DD34 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 BC73 BC82 GA02 GA04 GA07 GA08 GA10 GA12 MA01 MA04 ZB07 ZB11 ZB13 ZB21

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式（１） 【化1】 [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ１は、水素
    原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置
    換アリール、または置換もしくは非置換の単環式もしく
    は二環式ヘテロ環基を表す。Ｒ２は、水素原子、置換も
    しくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、
    置換もしくは非置換の単環式もしくは二環式ヘテロ環
    基、または−ＣＯＮ(Ｒ ６)Ｒ７を表す。Ｒ６は、水素原
    子または置換もしくは非置換アルキルを表す。Ｒ７は、
    置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環
    式ヘテロ環基、または置換もしくは非置換アルキルを表
    す。または、−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７が環状イミノ基を表しても
    よい。Ｙ１は、単結合、置換もしくは非置換アルキレ
    ン、−ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−、−ＳＯ ２(ＣＨ２)ｎ−、−Ｃ
    ＯＮＨ(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ−、または
    −ＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ−を表す。ｎは０から５の整数を表
    す。波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。Ｒ３は、
    水素原子、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは
    非置換単環式ヘテロ環基、置換もしくは非置換二環式へ
    テロ環基、または置換もしくは非置換シクロアルキルを
    表す。Ｙ２は、置換もしくは非置換アルキレン、または
    アルケニレンを表す。Ｒ４は、水素原子、置換もしくは
    非置換アルカノイル、置換もしくは非置換アルキル、−
    ＣＯＯＲ８、−ＳＯ２Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＮ
    (Ｒ１１)Ｒ１２、−ＣＳＮ(Ｒ１３)Ｒ１４、シクロアル
    キル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置
    換単環式ヘテロ環基、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６を
    表す。Ｒ５は、水素原子、または置換もしくは非置換ア
    ルキルを表す。または、−Ｎ(Ｒ４)Ｒ５が環状イミノ基
    を表してもよい。Ｒ８は、置換もしくは非置換アルキ
    ル、シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、ま
    たは置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表す。Ｒ９
    は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
    アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基
    を表す。Ｒ１０は、シクロアルキル、置換もしくは非置
    換アリール、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環
    基を表す。Ｒ１１は、水素原子またはアルキルを表す。
    Ｒ１２は、水素原子、置換もしくは非置換アルキル、シ
    クロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もし
    くは非置換アリールカルボニル、または置換もしくは非
    置換単環式ヘテロ環基を表す。または、−Ｎ(Ｒ １１)Ｒ
    １２が環状イミノ基を表してもよい。Ｒ１３は、水素原
    子またはアルキルを表す。Ｒ１４は、水素原子、置換も
    しくは非置換アルキル、シクロアルキル、置換もしくは
    非置換アリール、置換もしくは非置換アリールカルボニ
    ル、または置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基を表
    す。または、−Ｎ(Ｒ１３)Ｒ１４が環状イミノ基を表し
    てもよい。Ｒ１５は、水素原子またはアルキルを表す。
    Ｒ１６は水素原子または置換もしくは非置換アルキルを
    表す。または、−Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６が環状イミノ基を表
    してもよい]で表される５員環化合物もしくはその薬学
    上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有す
    る医薬。
  2. 【請求項2】Ｙ１が単結合である場合には、−Ｎ(Ｒ４)
    Ｒ５がアミノ、ジアルキルアミノおよびアセチルアミノ
    ではない請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学
    上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有す
    る医薬。
  3. 【請求項3】 式（２） 【化2】 [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ１は、水素
    原子、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置
    換アリール、または置換もしくは非置換二環式ヘテロ環
    基を表す。Ｒ２は、水素原子、置換もしくは非置換アル
    キル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置
    換二環式ヘテロ環基を表す。Ｙ１は、単結合、置換もし
    くは非置換アルキレン、−ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−、または−
    ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ−を表す(ｎは０から５の整数を表
    す)。波線は(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味す。Ｒ３は、置
    換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換単環式
    ５員もしくは６員ヘテロ環基、または置換もしくは非置
    換二環式へテロ環基を表す。Ｙ２は、置換もしくは非置
    換アルキレン、またはアルケニレンを表す。Ｒ４は、水
    素原子、アルカノイル、アロイル、置換もしくは非置換
    アルキル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニ
    ル、アルキルアミノチオカルボニル、アルキルスルホニ
    ル、または置換もしくは非置換アリールスルホニルを表
    す。Ｒ ５は、水素原子、または置換もしくは非置換アル
    キルを表す]で表される請求項１記載の５員環化合物も
    しくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロド
    ラッグを含有する医薬。
  4. 【請求項4】 式（３） 【化3】 [Ｘは、酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ１は、水素
    原子；アルキル；水酸基、ハロゲン原子またはアミノで
    置換されたアルキル；アリール；アルコキシ、ハロゲン
    原子で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、
    シアノ、アミノ、モノ−またはジ−(アルキル)アミノ、
    環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を
    含んでいてもよい５員または６員環状イミノ基、ニト
    ロ、アルキル、ハロゲン原子または水酸基で置換された
    アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換され
    たアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アル
    キルカルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキ
    ルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、
    スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキ
    ル)スルファモイル、アリール、およびアルキル、アル
    コキシ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリー
    ルからなる群から選ばれる基の１種または２種以上で置
    換されたアリール；窒素原子、酸素原子および硫黄原子
    から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６
    員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式ヘテロ環基；
    またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸
    基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子およ
    び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員
    もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へ
    テロ環基を表す。Ｒ２は、水素原子；アルキル；水酸
    基、ハロゲン原子もしくはアミノから選ばれる基で置換
    されたアルキル；アリール；アルコキシ、ハロゲン原子
    で置換されたアルコキシ、水酸基、ハロゲン原子、シア
    ノ、アミノ、モノ−またはジ−(アルキル)アミノ、環形
    成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含ん
    でいてもよい５員または６員環状イミノ、ニトロ、アル
    キル、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアルキ
    ル、シクロアルキル、シクロアルキルで置換されたアル
    キル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、カルボキ
    シ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカ
    ルバモイル、ジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチ
    オ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スル
    ファモイル、アルキルスルファモイル、ジ(アルキル)ス
    ルファモイル、アリール、およびアルキル、アルコキ
    シ、ハロゲン原子または水酸基で置換されたアリールか
    らなる群から選ばれる基の１種または２種以上で置換さ
    れたアリール；窒素原子、酸素原子および硫黄原子から
    選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もしくは６員ヘ
    テロ環とベンゼン環と縮合した二環式ヘテロ環基；また
    はアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子もしくは水酸基
    から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および
    硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員も
    しくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテ
    ロ環基を表す。Ｙ１は単結合；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１
    −Ｃ５アルキレン；水酸基、ハロゲン原子もしくはアミ
    ノ基で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキ
    レン；−ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−；−ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ−を表
    す(ｎは０から５の整数を表す)。Ｒ３は、アリール；ア
    ルコキシ、ハロゲン原子で置換されたアルコキシ、水酸
    基、ハロゲン原子、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ
    −(アルキル)アミノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン原子
    もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキ
    ル、シクロアルキルで置換されたアルキル、メチレンジ
    オキシ、エチレンジオキシ、カルボキシ、アルコキシカ
    ルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ
    (アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスル
    フィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アル
    キルスルファモイル、ジ(アルキル)スルファモイル、ア
    リール、およびアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子も
    しくは水酸基で置換されたアリールからなる群から選ば
    れる基の１種または２種以上で置換されたアリール；窒
    素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原
    子１〜３個を含む単環式５員もしくは６員ヘテロ環基；
    アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から
    選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原子および硫黄
    原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む単環式５員
    もしくは６員ヘテロ環基；窒素原子、酸素原子および硫
    黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む５員もし
    くは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二環式へテロ
    環基；またはアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子およ
    び水酸基から選ばれる基で置換された窒素原子、酸素原
    子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含
    む５員もしくは６員ヘテロ環とベンゼン環が縮合した二
    環式へテロ環基を表す。Ｙ２は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ
    ２−Ｃ５アルキレン；水酸基、アルコキシ、ハロゲン原
    子、アミノ、およびアルカノイルアミノから選ばれる基
    で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−Ｃ５アルキレ
    ン；または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ５アルケニレン
    を表す。Ｒ４は水素原子；アルカノイル；アロイル；ア
    ルキル；水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子およびアミ
    ノ基から選ばれる基で置換されたアルキル；アルキルカ
    ルバモイル；アルコキシカルボニル；アルキルアミノチ
    オカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニ
    ル；またはアルキルで置換されたのアリールスルホニル
    を表す。Ｒ５は、水素原子；アルキル；または水酸基、
    ハロゲン原子およびアミノから選ばれる基で置換された
    アルキルを表す]で表される請求項１記載の５員環化合
    物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプ
    ロドラッグを含有する医薬。
  5. 【請求項5】Ｘが硫黄原子である請求項１〜４のいずれ
    か記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される
    塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。
  6. 【請求項6】Ｒ１が水素原子である請求項１〜５のいず
    れか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される
    塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。
  7. 【請求項7】Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキル、置
    換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換の単環
    もしくは二環式ヘテロ環基、−ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７、また
    は置換もしくは非置換ヘテロ環基カルボニルである請求
    項１〜６のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬
    学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有
    する医薬。
  8. 【請求項8】Ｒ２が、置換もしくは非置換アリールであ
    る請求項１〜６のいずれか記載の５員環化合物もしくは
    その薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ
    を含有する医薬。
  9. 【請求項9】Ｙ１が、置換もしくは非置換アルキレン、
    −ＣＯ(ＣＨ２)ｎ−、−ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＯＮ
    Ｈ(ＣＨ２)ｎ−、−ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ−、または−Ｃ
    ＯＯ(ＣＨ２)ｎ−である(１)〜(８)のいずれか記載の５
    員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそ
    れらのプロドラッグを含有する医薬。
  10. 【請求項10】Ｙ１が、単結合、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、
    −ＣＯＮＨ−または−ＣＯＯ−である請求項１〜８のい
    ずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容され
    る塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。
  11. 【請求項11】Ｙ１が、単結合または−ＣＯ−である請求
    項１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬
    学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有
    する医薬。
  12. 【請求項12】Ｒ３が、置換もしくは非置換アリール、ま
    たは置換もしくは非置換単環式ヘテロ環基である請求項
    １〜１１のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬
    学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有
    する医薬。
  13. 【請求項13】波線が(Ｚ)配位を意味する請求項１〜１２
    のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容
    される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医
    薬。
  14. 【請求項14】Ｙ２がエチレンまたはトリメチレンである
    請求項１〜１３のいずれか記載の５員環化合物もしくは
    その薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ
    を含有する医薬。
  15. 【請求項15】Ｒ４が、置換もしくは非置換アルカノイ
    ル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換
    アルキルカルバモイル、置換もしくは非置換アルキルア
    ミノチオカルボニル、または置換もしくは非置換アルコ
    キシカルボニルである請求項１〜１４のいずれか記載の
    ５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、または
    それらのプロドラッグを含有する医薬。
  16. 【請求項16】Ｒ４が、置換もしくは非置換アルカノイ
    ル、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは
    非置換アルキルカルバモイルである請求項１〜１４のい
    ずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容され
    る塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。
  17. 【請求項17】Ｒ５が水素原子である請求項１〜１５のい
    ずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容され
    る塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。
  18. 【請求項18】式(４)： 【化4】 [環Ａはベンゼン環またはピリジン環を表す。ｍは２ま
    たは３を表す。Ｙ３は、単結合またはカルボニルを表
    す。Ｒ１７は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ１
    −Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ
    およびメチレンジオキシから独立して選択される。Ｒ
    １８は１または２個あって、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４
    アルコキシ、トリフルオロメトキシおよび水酸基から独
    立して選択される。Ｒ１９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル；水
    酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノもしくはジ(Ｃ１−
    Ｃ４アルキル)アミノ、モルホリノもしくはカルボキシ
    で置換されたＣ １−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルキル
    アミノ；または水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、モノも
    しくはジ(Ｃ１−Ｃ４アルキル)アミノ、モルホリノもし
    くはカルボキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルアミノ
    を表す]で表される請求項１記載の５員環化合物もしく
    はその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッ
    グを含有する医薬。
  19. 【請求項19】Ｙ３が単結合である場合は、Ｒ１９がメチ
    ルではない請求項１８記載の５員環化合物もしくはその
    薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含
    有する医薬。
  20. 【請求項20】環Ａがベンゼン環であり、(ｉ)Ｙ３が単結
    合であり、Ｒ１９がＣ１−Ｃ４アルキルアミノである
    か、または(ｉｉ)Ｙ３がカルボニルであり、Ｒ１９がＣ
    １−Ｃ４アルキルである請求項８記載の５員環化合物も
    しくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロド
    ラッグを含有する医薬。
  21. 【請求項21】白血球浸潤阻害剤である請求項１〜２０い
    ずれか記載の医薬。
  22. 【請求項22】炎症治療剤である請求項１〜２０いずれか
    記載の医薬。
  23. 【請求項23】自己免疫疾患性炎症またはアレルギー性炎
    症治療剤である請求項１〜２０いずれか記載の医薬。
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