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ES2255251T3 - Inhibidores de nf-kb que contienen derivados de benzoquinona. - Google Patents

Inhibidores de nf-kb que contienen derivados de benzoquinona.

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Publication number
ES2255251T3
ES2255251T3 ES99909284T ES99909284T ES2255251T3 ES 2255251 T3 ES2255251 T3 ES 2255251T3 ES 99909284 T ES99909284 T ES 99909284T ES 99909284 T ES99909284 T ES 99909284T ES 2255251 T3 ES2255251 T3 ES 2255251T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
benzoquinon
ylmethyl
dimethoxy
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99909284T
Other languages
English (en)
Inventor
Yoichi Nunokawa
Kenji Suzuki
Masayuki Saitoh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Asubio Pharma Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Asubio Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Asubio Pharma Co Ltd filed Critical Daiichi Asubio Pharma Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2255251T3 publication Critical patent/ES2255251T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

Un compuesto que es un derivado de benzoquinona de fórmula general (1), en la que: R1, R2, y R3 son cada uno por separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 carbonos; R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetilo, un grupo alquilo, o un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado; Z es: n no es ni 0 ni 2; o su forma de hidroquinona o sal farmacéuticamente aceptable de tal derivado.

Description

Inhibidores de NF-\kappaB que contienen derivados de benzoquinona.
Campo técnico
La presente invención se refiere a inhibidores de NF-\kappaB, y más específicamente a agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades causadas por la activación de NF-\kappaB que comprende como ingrediente activo un derivado de benzoquinona o su forma de hidroquinona o su sal farmacéutica aceptable.
Antecedentes de la invención
El óxido nítrico (NO) es biosintetizado a partir de la L-arginina como sustrato por la NO sintasa (NOS). Actualmente, se han encontrado tres isozimas de NOS: la isozima cerebral (bNOS, siglas en inglés de "brain NOS"), la isozima endotelial (eNOS, siglas en inglés de "endothelial NOS"), y la isozima inducible (iNOS, siglas en inglés de "inducible NOS") (Moncada, S. y Higgs, A. (1993) N. Eng. J. Med. 329: 2002-2012). La transcripción de iNOS puede ser activada por una acción de endotoxinas y citoquinas sobre macrófagos, células del músculo liso vasculares, hepatocitos, condrocitos, gliocitos, etc., causando su expresión (Forstermann, U., Gath, I., Schwarz, P., Closs, E. I. y Kleinert, H. (1995) Biochem. Pharmacol. 50: 1321-1332).
Las iNOS, según se ha publicado, se inducen por condiciones inflamatorias independientemente de la especie, y se ha demostrado que la supresión de la actividad enzimática y de la expresión son útiles para la mejora de estados de enfermedad (Cattell, V. y Jansen, A. (1995) Histochem. J. 27: 777-784; Nussler, A. K. y Billiar, T. R. (1993) J. Leukoc. Biol. 54: 171-178).
Se ha publicado que los derivados de arginina o la aminoguanidina exhiben efectos farmacológicos en modelos animales de miocarditis, infarto cerebral, artritis, sepsis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, y diabetes mellitus dependiente de insulina (Moncada, S. y Higgs, E. A. (1995) Faseb. J. 9: 1319-1330). Aunque la L-N-monometil arginina, un inhibidor de NOS, sea altamente tóxico en altas dosis, esto no sólo mejora la hipotensión en la sepsis, sino que tiene un marcado efecto preventivo, sobre el cual ningún ensayo clínico está en marcha (Moncada, S. y Higgs, E. A. (1995) Faseb. J. 9: 1319-1330).
Además, se ha demostrado la resistencia contra la sepsis o la inflamación inducida por carraghenina en experimentos usando ratones transgénicos de iNOS, revelando que la expresión de iNOS causa estos estados patológicos (Wei, X. Q., Charles, I. G., Smith, A., Ure, J., Feng, G. J., Huang, F. P., Xu, D., Muller, W., Moncada, S. y Liew, F. Y. (1995) Nature 375: 408-411).
Un exceso de NO producido por la inducción de expresión de iNOS, como se cree, daña a las células normales y causa varios estados de enfermedad. Por otra parte, la NOS que ocurre constitutivamente (cNOS) llamada eNOS o bNOS se requiere para suprimir el aumento de la tensión arterial y mantenerlo. Por lo tanto, se requieren inhibidores que no inhiban la actividad de cNOS y que sean específicos para iNOS. Sin embargo, ya que las regiones de las proteínas que regulan la actividad enzimática de isozimas son muy similares entre sí en su estructura primaria, no se ha encontrado aún ningún inhibidor de NOS que sea suficientemente específico (Ogden, J. E. y Moore, P. K. (1995) Trends Biotechnol. 13: 70-78, Manning, R., Jr, Hu. L., Mizelle, H. L., Montani, J. P. y Norton, M. W. (1993) Hypertension 22: 40-48).
Como inhibidores enzimáticos, se han desarrollado principalmente derivados de L-arginina (y aminoácidos) pero muchos de ellos tienen una baja especificidad isozimática. Aunque la aminoguanidina y los derivados de amidina, aunque sean débilmente eficaces, según se ha publicado, tienen efectos inhibitorios de iNOS relativamente específicos (Southan, G. J. y Szabo, C. (1996) Biochem. Pharmacol. 51: 383-394), no se han encontrados todavía agentes farmacéuticos que tengan una especificidad adecuada.
Por otra parte, la TNF-\alpha, una citoquina producida por varias células incluyendo macrófagos, según se cree, es un mediador importante en la inflamación (Vassalli, P. (1992) Annu. Rev. Immunol. 10: 411-452). Hay pruebas en cultivos de que la producción excesiva de TNF-\alpha daña a las células normales y causa varias condiciones patológicas (Muto, Y., Nouri-aria, K. T., Meager, A., Alexander, G. J., Eddleston, A. L. y Williams, R. (1988) Lancet 2: 72-74, Sharief, M. K. y Hentges, R. (1991) N. Engl. J. Med. 325: 467-472).
Se han observado aumentos de TNF-\alpha en el líquido sinovial y en la sangre de pacientes con, por ejemplo, artritis reumatoide (Tetta, C., Camussi, G., Modena, V., Di Vittorio, C. y Baglioni, C. (1990) Ann. Rheum. Dis. 49: 665-667; Venn, G., Nietfeld, J. J., Duits, A. J., Brennan, F. M., Arner, E., Covington, M., Billingham, M. E. y Hardingham, T. E. (1993) Arthritis Rheum. 36: 819-826). También se ha demostrado que el anticuerpo contra TNF-\alpha es eficaz en ensayos clínicos (Elliott, M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Long-Fox, A., Charles, P., Bijl, H. y Woody, J. N. (1994) Lancet 344: 1125-1127; Elliott, M. J., Maini, R. N., Feldmann, M., Kalden. J. R., Antoni, C., Smolen, J. S., Leeb, B., Breedveld, F. C., Macfarlane, J. D., Bijl, H. et al. (1994) Lancet 344: 1105-1110; Rankin, E. C., Choy, E. H., Kassimos, D., Kingsley, G. H., Sopwith, A. M., Isenberg, D. A. y Panayi, G. S. (1995) Br. J. Rheumatol. 34: 334-342).
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Además, se ha indicado la participación de las TNF-\alpha en la sepsis o en enfermedades inflamatorias del intestino y se han observado efectos de mejora de anticuerpos de anti-TNF-\alpha en estas enfermedades (Vincent, J. L., Bakker, J., Marecaux, G., Schandene, L., Kahn, R. J. y Dupont, E. (1992) Chest 101: 810-815; Hinshaw, L. B., Tekamp-Olson, P., Chang, A. C., Lee, P. A., Taylor, F., Jr., Murray, C. K., Peer, G. T., Emerson, T., Jr., Passey, R. B. y Kuo, G. C. (1990) Circ. Shock 30: 279-292).
Estas conclusiones indican expresamente que la producción excesiva de TNF-\alpha causa y agrava varias inflamaciones, y que se requiere por lo tanto el desarrollo de agentes farmacéuticos que puedan inhibir la producción de TNF-\alpha (Nyman, U., Mussener, A., Larsson, E., Lorentzen, J. y Klareskog, L. (1997) Clin. Exp. Immunol. 108: 415-419).
Por lo tanto, se reconoce que la implicación de iNOS o TNF-\alpha está entre las causas de varias inflamaciones. Sin embargo, el hecho de que se haya demostrado que muchos otros mediadores causan inflamación, y que consecuentemente causan enfermedades que no pueden atribuirse a ningún mediador particular, hace difícil el desarrollo de agentes terapéuticos. Bajo estas circunstancias, hay una gran necesidad de compuestos de bajo peso molecular que no sólo supriman la expresión de proteínas particulares, sino que inhiban ampliamente la producción y la expresión de proteínas implicadas como en las causas de la inflamación.
La NF-\kappaB es una proteína que regula la expresión génica y es uno de los denominados factores de transcripción. Cuando se estimulan células normales con una citoquina que produce inflamación tal como la interleuquina-1 (IL-1) y TNF-\alpha, un lipopolisacárido, o con rayos ultravioletas, las NF-\kappaB se activan y luego se trasladan del citoplasma al núcleo donde se unen a secuencias de nucleótidos específicas sobre el ADN genómico e implicándose con ello en la expresión de varios genes (Blackwell, T. S. y Christman, J. W. (1997) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 17:
3-9).
Los genes que codifican para iNOS y TNF-\alpha, aunque sean completamente diferentes el uno del otro, tienen regiones a las cuales NF-\kappaB se unen en la región de control de expresión de su gen genómico, y hay pruebas en cultivos de que la activación de NF-\kappaB es importante para la expresión de estas proteínas en común (Jongeneel, C. V. (1994) Prog. Clin. Biol. Res. 388: 367-381; Xie, Q. W., Kashiwabara, Y. y Nathan, C. (1994) J. Biol. Chem. 269: 4705-4708; Nunokawa, Y., Oikawa, S. y Tanaka, S. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 223: 347-352).
Se sabe que muchos genes están implicados en reacciones inmunológicas inflamatorias en el control de la expresión por NF-\kappaB, además de iNOS y TNF-\alpha, unos para citoquinas inflamatorias tales como IL-1, IL-6 y IL-8, otros para factores de adherencia de células tales como ICAM-1, VCAM-1 y ELAM-1 o similares (Collins T., Read, M. A., Neish, A. S., Whitley, M. Z., Thanos, D. y Maniatis, T. (1995) Faseb. J. 9: 899-909). Además, se sabe que las citoquinas inflamatorias, cuando se unen a los receptores, transducen las señales que activan NF-\kappaB por varias rutas, y este hecho, según se cree, es la causa de que además se agrave la inflamación. Por lo tanto, la activación de NF-\kappaB en la inflamación es entendida como un asunto etiológico y agravante de las enfermedades (Baeuerle, P. A. y Baichwal., V. R. (1997) Adv. Immunol. 65: 111-137).
En los últimos años, también se ha publicado que el virus de la immunodeficiencia humano, HTLV-1, CMV, adenovirus y similares activan la NF-\kappaB en células huésped (Dezube, B. J., Pardee, A. B., Beckett, L. A., Ahlers, C. M., Ecto, L., Allen-Ryan, J., Anisowicz, A., Sager, R. y Crumpacker, C. S. (1992) J. Acquir. Inmune Defic Syndr. 5: 1099-1104; Nabel, G. y Baltimore, D. (1987) Nature 326: 711-713; Fazely, F., Dezube, B. J., Allen-Ryan, J., Pardee, A. B. y Ruprecht, R. M. (1991) Blood 77: 1653-1656; Munoz, E. e Israel, A. (1995) Immunobiology 193: 128-136). La activación de NF-\kappaB a su vez activa su transcripción lo que conduce a la progresión de la propagación viral y a la infección.
En consecuencia, es posible suprimir totalmente la inducción de la expresión de estas citoquinas inflamatorias, genes de moléculas de adhesión, y virus inhibiendo la activación de NF-\kappaB, y los inhibidores de NF-\kappaB son prometedores como agentes terapéuticos de tales enfermedades dado que son causados directamente o indirectamente por la activación de NF-\kappaB, específicamente por diversas enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades virales y agentes inmunodepresivos.
Los agentes terapéuticos actualmente usados para enfermedades crónicas incluyen hormonas esteroides tales como glucocorticoides, formulaciones de aspirina no esteroideas, y otros similares. Sin embargo, se sabe que los glucocorticoides están asociados con la aparición de efectos secundarios severos tales como el empeoramiento de enfermedades infecciosas, inicio de úlcera péptica, y efectos centrales, y que por lo tanto no son adecuados para una administración a largo plazo. Además, aunque los agentes no esteroideos, supriman la producción de prostaglandinas etc., no proporcionan tratamientos curativos y se sabe que exhiben efectos secundarios tales como el inicio de úlcera péptica y efectos centrales.
También se ha publicado en años recientes que los fármacos antinflamatorios en dosis altas inhiben la activación de NF-\kappaB (Auphan, N., DiDonato, J. A., Rosette, C., Helmberg, A. y Karin, M. (1995) Science 270: 286-290; Shackelford, R. E., Alford, P. B., Xue, Y., Thai, S. F., Adams, D. O. y Pizzo, S. (1997) Mol Pharmacol. 52: 421-429; Bitko, V., Velazquez, A., Yang, L., Yang, Y. C. y Barik, S. (1997) Virology 232: 369-378). Sin embargo, debido a sus diversas acciones farmacológicas, estos compuestos tienen efectos secundarios y, por lo tanto, se requiere un desarrollo de fármacos más seguros basados en un nuevo mecanismo.
Como método para inhibir las acciones de las TNF-\alpha, se ha considerado usar anticuerpos que se unan específicamente a TNF-\alpha y a proteínas del receptor de TNF. Sin embargo, ambos son tanto proteínas macromoleculares y no son adecuados para la administración oral.
Los derivados de fenilmetil benzoquinona exhiben el efecto de mejorar funciones cerebrales en animales experimentales de anoxia en dosis bajas, y muestran que son eficaces para mejorar y tratar trastornos orgánicos intracerebrales y trastornos de la función mental (Suzuki, K., Tatsuoka, T., Murakami, T., Ishihara, T., Aisaka, K., Inoue, T., Ogino, R., Kuroki, M., Miyazaki, T., Satoh, F., Miyano, S. y Sumoto, K. (1996) Chem. Pharm. Bull. 44: 139-144). Sin embargo, actualmente no se conocen los efectos de derivados de fenilmetil benzoquinona en la producción de mediadores inflamatorios y en la activación de NF-\kappaB.
El uso de ciertos compuestos de benzoquinona como inhibidores de NF-\kappaB se describe en los documentos JP-A-7/291860 y JP-A-7/291860.
El documento EP-A-086 648 de los inventores, presentado antes pero publicado después de la fecha de prioridad de la presente patente, describe varios compuestos de benzoquinolilmetilfenilo de fórmula:
1
en la que:
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son H, Me o MeO;
A es un grupo vinileno o etileno; siendo n 0 ó 1; y
R^{4} es H, HOMe, o carboxilo (opcionalmente esterificado o amidado).
Se han descrito como útiles para la supresión de la expresión génica de iNOs en humanos, con el correspondiente uso farmacéutico, por ejemplo, contra trastornos cardíacos y cerebrovasculares, enfermedad cardiaca isquémica, choque séptico, dolor agudo, reumatismo, artritis, asma, inmunodeficiencia, infecciones virales y no virales, enfermedades autoinmunes, demencia y cáncer.
La presente invención proporciona compuestos que son agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades causadas por la activación de NF-\kappaB, por ejemplo, enfermedades causadas por la superproducción de varios mediadores inflamatorios y por la propagación viral, suprimiendo y/o inhibiendo la activación de NF-\kappaB. Más específicamente, se proporcionan agentes terapéuticos y preventivos para enfermedades que, según se cree, están causadas por la producción excesiva de NO o TNF-\alpha incluyendo, por ejemplo, choque séptico, osteoartritis, artritis reumatoide, caquexia, fallo múltiple de órganos, enfermedades inflamatorias del intestino, malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirido, leucemia de células T de humanos, meningitis, hepatitis, diabetes tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad de Alzheimer, y otros similares.
Como consecuencia de estudios intensivos sobre sustancias que inhiben la activación de NF-\kappaB, los presentes inventores han encontrado que los derivados de benzoquinona representados por la fórmula general (1), o sus formas de hidroquinona o sales farmacéuticamente aceptables, suprimen potentemente y/o inhiben la activación de NF-\kappaB e inhiben la producción de NO y TNF-\alpha a nivel génico.
En un primer aspecto, la invención proporciona un compuesto que es un derivado de benzoquinona de fórmula general (1):
2
en la que
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son cada uno por separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 carbonos;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetilo, un grupo alquilo, o un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado;
Z es:
3
4
y n es un número entero de 0 a 6,
a condición de que cuando Z sea:
5
n no es 0; y cuando Z sea:
6
n no es ni 0 ni 2;
o una forma de hidroquinona o las sales farmacéuticamente aceptables de tal derivado.
La reivindicación 9 se refiere a compuestos específicos de la invención.
En un aspecto más (reivindicación 13) la invención proporciona una composición farmacéutica que contiene tal compuesto como ingrediente activo.
En un aspecto más (reivindicación 11) la invención proporciona tales compuestos para uso como ingrediente activo en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedad asociada con la expresión génica de una o varias sustancias seleccionadas de IL-1, TNF-\alpha, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, el factor estimulador de colonias de granulocitos, el interferón-\beta, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, el factor I inhibidor del activador del plasminógeno, el complejo principal de histocompatibilidad de la clase I, el complejo principal de histocompatibilidad de la clase II, \beta2-microglobulina, la cadena ligera de inmunoglobulinas, el suero amiloide A, angiotensinógeno, complemento B, complemento C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV, y adenovirus o para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmune o enfermedad viral.
Un aspecto más (reivindicación 12) es el uso de tales compuestos como ingrediente activo en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de enfermedades como se especifica anteriormente.
Breve explicación de los dibujos
La Figura 1 muestra un resultado del ensayo de movilidad en gel de un extracto nuclear cuando fueron estimuladas células A549 con una citoquina. Banda 1: ningún extracto, bandas 2 y 3: sin estimulación con citoquina, bandas 4 y 5: estimulado durante 4 horas con IL-1\beta, y bandas 6 y 7: estimulado durante 4 horas con CM. En las bandas 3, 5, y 7, fue añadido un concentrado 20 veces de una sonda libre de DIG.
La Figura 2 muestra que el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 inhibe la activación de NF-\kappaB después de la estimulación con CM como se mide por el ensayo de movilidad en gel.
L representa un complejo de una sonda marcada que comprende una secuencia de unión de NF-\kappaB y el extracto nuclear, y F muestra un resultado del experimento en el que fue añadida una sonda no marcada en una cantidad 100 veces más que la de la sonda marcada en la misma condición que L.
La Figura 3 muestra el efecto del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 cuando A549/NF-\kappaB Luc se estimula con IL-1 o TNF-\alpha. Esto muestra el resultado del experimento en el que fue añadido el compuesto obtenido en el Ejemplo 4, y una hora más tarde fue estimulado durante 4 horas con IL-1 o TNF-\alpha seguido de la determinación de la actividad del gen indicador.
La Figura 4 muestra el efecto del compuesto obtenido en el Ejemplo 4 respecto a la producción de NO y TNF-\alpha después de la estimulación con LPS utilizando el RAW 264.7 derivado de macrófago de ratón.
Esto muestra el resultado del experimento en el que el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 fue añadido al medio de cultivo una hora antes de la estimulación con LPS y luego fueron determinados el nivel de NO (A) en el medio de cultivo 24 horas después de la estimulación y el nivel de TNF-\alpha (B) en el medio de cultivo 4 horas después de la estimulación.
La Figura 5 muestra cambios en la cantidad de mRNA de iNOS y TNF-\alpha en las células RAW264.7.
A muestra el resultado obtenido por la determinación del nivel de mRNA de iNOS y mRNA de TNF-\alpha en las células 6 horas después de la estimulación con LPS.
B muestra el resultado del experimento en el que el compuesto (20 \mug/ml) obtenido en el Ejemplo 4 fue añadido al medio de cultivo una hora antes de la estimulación con LPS y luego fueron medidos los niveles de mRNA de iNOS y mRNA de TNF-\alpha en las células 6 horas después de la estimulación.
La Figura 6 muestra cambios en el tiempo de la incidencia del edema después de la administración de un agente proflogístico en el que el compuesto 1 (30 mg/kg) fue administrado intraperitonealmente 2 horas antes de la administración del agente proflogístico.
La Figura 7 muestra la incidencia de la supresión del edema 2 horas después de la administración de un agente proflogístico en el que el compuesto 1 (30 mg/kg) y el compuesto 2 (50 mg/kg) fueron administrados intraperitonealmente 2 horas antes de la administración del agente proflogístico.
Realizaciones para llevar a cabo la invención
La forma de hidroquinona según se usa en este documento se refiere al compuesto que se forma convirtiendo un grupo oxo en la posición 1 y/o posición 4 del anillo de benzoquinona del derivado de benzoquinona de la presente invención en un grupo hidroxi químicamente con un catalizador etc., o bioquímicamente con una enzima etc., o convirtiéndose con reducción in vivo, y que tiene una actividad equivalente a la del derivado de benzoquinona.
Como sal farmacéuticamente aceptable, pueden ser mencionadas, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico, un ácido orgánico tal como ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido adípico, ácido palmítico y ácido tánico, un metal inorgánico incluyendo un metal alcalino tal como litio, sodio y potasio, y un metal alcalino-térreo tal como calcio y magnesio, y un aminoácido básico tal como lisina, o una sal con una amina orgánica tal como amonio.
En la fórmula, R^{1}, R^{2}, y R^{3} son cada uno por separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 carbonos. Los ejemplos preferidos del grupo alquilo incluyen grupos hidrocarburos alifáticos saturados lineales o ramificados que tienen de 1 a 5 carbonos tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y terc-pentilo, grupos hidrocarburos alicíclicos saturados tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, grupos hidrocarburos alicíclicos saturados-hidrocarburos alifáticos tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo y ciclobutilmetilo, y los grupos alcoxi incluyen los grupos oxi de los anteriores. Los ejemplos preferidos de R^{1} y R^{2} incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, y un grupo metoxi, y los de R^{3} incluyen un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
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R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetilo, un grupo alquilo, o un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado, ejemplos en los que los preferidos del grupo alquilo incluyen los mencionados anteriormente para R^{1}, R^{2} y R^{3}, y los ejemplos del grupo carboxilo preferidos que están opcionalmente esterificados o amidados incluyen: un grupo -COOR^{5} en el que R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene de 7 a 11 carbonos; un grupo -CONR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7} son cada uno por separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 carbonos, un grupo anillo de hidrocarburo opcionalmente sustituido bicíclico insaturado o parcialmente saturado que tiene de 9 a 11 carbonos, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene de 7 a 10 carbonos, o un grupo heteroaril-C_{1}-C_{3}-alquilo, o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que puede contener además un átomo de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, y un grupo -CONR^{6}R^{7} en el que R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno que puede contener además un átomo de nitrógeno y de carbono, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el átomo de carbono sobre dicho grupo cíclico opcionalmente en una forma de cetona o el átomo de azufre sobre dicho grupo cíclico estando opcionalmente en una forma de óxido.
Como ejemplos específicos del grupo alquilo R^{5} que tiene de 1 a 8 carbonos, pueden ser mencionados un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado saturado que tiene de 1 a 8 carbonos tal como metilo, etilo, propilo, isopropílico, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, 3-metilbutilo, pentilo, 1-etilbutilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1,3-dimetilbutilhexilo, 1-metilhexilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, hexilo, heptilo, y 1-metilheptilo; un grupo hidrocarburo saturado alicíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo; y un grupo hidrocarburo saturado alicíclico-hidrocarburo alifático tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclopentilmetilo, y otros similares. Como ejemplos específicos de un grupo aralquilo que tiene de 7 a 11 carbonos, pueden mencionarse bencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo y otros similares.
Los grupos alquilo, fenilo y aralquilo descritos anteriormente pueden ser sustituidos, sobre la cadena o su anillo, con uno o dos sustituyentes o sustituyentes que comprendan combinaciones de estos sustituyentes, siendo seleccionado dicho sustituyente de, por ejemplo, un grupo hidroxilo; un grupo aldehído; un grupo carboxilo; un grupo carbamoílo; un grupo amino; un grupo nitrilo; un grupo ciano; un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro y flúor; un grupo alquilo que tiene preferiblemente de 1 a 6 carbonos tal como un grupo metilo, etilo, propilo e isopropílico, o su grupo halogenado o sustituido por un grupo hidroxi y alcoxialquilo; un grupo arilo que tiene preferiblemente de 6 a 10 carbonos tal como un grupo fenilo y naftilo, o su grupo halogenado; un grupo aralquilo que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo bencilo, fenetilo y 3-fenilpropilo; un grupo alquiloxi que tiene preferiblemente de 1 a 6 carbonos tales como un grupo metoxi, etoxi, propiloxi y butiloxi; un grupo cíclico acetal tal como un grupo metilendioxi y etilendioxi; un aralquiloxi que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo benciloxi, fenetiloxi y 3-fenilpropiloxi, y grupo fenoxi; un grupo alquilcarbonilo que tiene preferiblemente de 2 a 6 carbonos tal como un grupo metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo; un grupo arilcarbonilo que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo benzoilo; un grupo alquiloxicarbonilo que tiene preferiblemente de 2 a 6 carbonos tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo; un aralquiloxicarbonilo que tiene preferiblemente de 8 a 12 carbonos tal como un grupo benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo y 3-fenilpropiloxicarbonilo, y un grupo fenoxicarbonilo; un grupo amino sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes que son el mismo sustituyente o diferente, siendo seleccionado dicho sustituyente de un grupo alquilo que tiene preferiblemente de 1 a 4 carbonos tal como un grupo metilo, etilo, propilo e isopropílico, un aralquilo que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo bencilo, fenetilo y 3-fenilpropilo, un grupo fenilo, un grupo alquilcarbonilo que tiene preferiblemente de 2 a 6 carbonos tal como un grupo metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo, y un grupo arilcarbonilo que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo benzoilo y similares; un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico insaturado, parcialmente o totalmente saturado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, pirano, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzopirano, pirazol, isoxazol, isotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, imidazol, oxazol, tiazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, pirazina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, y su grupo de anillo parcialmente o totalmente saturado; un grupo carbamoílo que tiene un grupo amino sustituido con un sustituyente o una combinación de dos sustituyentes que son el mismo sustituyente o diferente, siendo dicho sustituyente seleccionado de un grupo alquilo que tiene preferiblemente de 1 a 4 carbonos tal como un grupo metilo, etilo, propilo e isopropílico, un aralquilo que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo bencilo, fenetilo y 3-fenilpropilo, grupo fenilo, un grupo alquilcarbonilo que tiene preferiblemente de 2 a 6 carbonos tal como un grupo metilcarbonilo, etilcarbonilo y propilcarbonilo, y un grupo arilcarbonilo que tiene preferiblemente de 7 a 11 carbonos tal como un grupo benzoílo y similares, o un grupo amino cíclico tal como un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 3 átomos heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina y piperazina; y similares.
Como grupos alquilo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 8 carbonos, el grupo fenilo opcionalmente sustituido y el grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene de 7 a 11 carbonos de R^{6} y R^{7}, los descritos para R^{5} pueden ser mencionados. Como ejemplos específicos del anillo de hidrocarburo de un grupo de anillo de hidrocarburo bicíclico insaturado o parcialmente saturado que tiene de 9 a 11 carbonos, pueden ser mencionados indeno, indano, naftaleno, 1,2-dihidronaftaleno, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y otros similares. Como ejemplos específicos del anillo heterocíclico de un grupo heterocíclico, puede ser mencionado un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros monocíclico o bicíclico insaturado, o parcialmente o totalmente saturado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, pirano, indol, benzofurano, benzotiofeno, benzopirano, pirazol, isoxazol, isotiazol, indazol, benzoisoxazol, benzoisotiazol, imidazol, oxazol, tiazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, piridina, quinolina, isoquinolina, piridazina, pirimidina, pirazina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, decahidroquinolina, y similares, así como su anillo parcialmente o totalmente saturado. Los ejemplos de un grupo heteroaril-C_{1}-C_{3}-alquilo incluyen, por ejemplo, un grupo 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo, 2-pirimidilmetilo, 2-imidazolilmetilo, 2-piridiletilo, 3-piridiletilo, 4-piridiletilo, 1-(2-piridil)etilo, 1-(3-piridil)etilo, y 1-(4-piridil)etilo, y también pueden ser sustituidos sobre la cadena o su anillo con el mismo sustituyente a los descritos anteriormente para R^{5}.
Como ejemplos preferidos del grupo heterocíclico formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, que puede contener además un átomo de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, o el grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene nitrógeno formado por R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, que puede contener además un átomo de nitrógeno y de carbono, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, pueden ser mencionados, por ejemplo, morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, homopiperazino, y otros similares.
El átomo de carbono sobre la cadena o el anillo puede ser una forma de cetona, o el átomo de azufre puede ser una forma de óxido, o el átomo de carbono o el átomo de nitrógeno sobre la cadena o el anillo puede ser sustituido con sustituyentes como los descritos para R^{5}.
Z está representada por:
7
8
y n representa un número entero de 0 a 6. En un ejemplo preferido, Z es:
9
y n no es 0, o Z es:
10
y n no es ni 0 ni 2.
Más preferiblemente, R^{1} y R^{2} son un grupo metilo o un grupo metoxi; R^{3} es un grupo metilo; R^{4} es un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado; Z es:
11
y n es el número entero 1, 2 ó 3.
Compuestos preferidos específicos incluyen los compuestos siguientes:
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
S-óxido de N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]tiomorfolina,
S-dióxido de N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-dimetilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isopropilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-etanolamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-bencilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-fenetilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]morfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-dimetilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-isopropilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-etanolamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]bencilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]fenetilamina,
ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
2,3-dimetoxi-6-bencil-5-metil-1,4-benzoquinona,
3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propanol,
éster etílico del ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propiónico,
ácido 3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
ácido 3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
éster etílico del ácido 3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propiónico,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
1-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metil-piperazina,
ácido 4-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
ácido 3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
éster etílico del ácido 3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
ácido 3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
ácido 4-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isopropilamina,
ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]piperidina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]morfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-isopropilamina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropilamina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropilamina,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isopropilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(s)-2-(metoximetil)pirrolidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isonipecotamida,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metilpiperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-2-metilpiperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3-metilpiperidina,
N-([3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metoxianilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-2-hidroxianilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3,4-dimetoxianilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-D,L-alaninol,
éster etílico del ácido N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propionil]-D,L-pipecólico,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-L-prolinamida,
4-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]aminofenil-acetonitrilo,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-pentilanilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(S)-(-)-1-feniletilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(R)-(+)-1-feniletilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-1,3-dimetilbutilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-cicloheptilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3,5-dimetilpiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-etoxi-carbonilpiperazina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-fenil-piperazina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-(2-metoxifenil)piperazina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoqui-
nolina,
4-acetil-4-fenil-1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isoamilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]ciclohexil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-hidroxi-anilina,
ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]morfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropilamina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]piperidina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]tiomorfolina,
ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropilamina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)piperidina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)morfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)tiomorfolina,
ácido 4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]morfolina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-tiomorfolina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]piperidina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-isopropilamina,
ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]piperidina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]tiomorfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]isopropilamina,
ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]piperidina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]tiomorfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]piperidina,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-tiomorfolina,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]morfolina, y
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]isopropil-amina.
El derivado de benzoquinona de la fórmula general (1) que se usa como ingrediente activo de la presente invención puede prepararse de acuerdo con el método descrito en la Publicación de Patente Japonesa no examinada (Kokai) Nº. 62 (1987)-286949 o Chem. Pharm. Bull., 44 (1): 139-144 (1996) o su método basado en ello.
También, en la fórmula general (1) un derivado de benzoquinona en el que R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi; R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R^{4} es un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado; Z es:
12
13
y, n está representado por un número entero 0 ó 2, también puede prepararse de acuerdo con el procedimiento sintético siguiente:
Método 1
Un aldehído representado por la fórmula general (II):
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14 
\newpage
en la que R^{1}, R^{2}, y R^{3} son como se define anteriormente, y R^{8} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 carbonos se hacen reaccionar con un reactivo de Grignard de un haluro representado por la fórmula general (III):
15
en la que X representa un átomo de bromo o cloro y R^{9} representa un grupo:
16
para obtener un compuesto representado por la fórmula general (IV):
17
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8} y R^{9} son como se define anteriormente.
Se permite al compuesto (IV) reaccionar con anhídrido acético en presencia de, por ejemplo, una base tal como piridina y 4-dimetilaminopiridina para preparar un compuesto acetilado, que entonces es sometido a una reacción deacetal en una solución de acetona en presencia de un ácido tal como el ácido p-toluenosulfónico o ácido alcanforsulfónico para preparar el aldehído representado por la fórmula general (V):
18
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente. Se permite al aldehído reaccionar con un reactivo de Wittig de fosfonoacetato de trietilo, que además se reduce con un agente reductor tal como trietilsilano en presencia de un catalizador ácido tal como trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (denominado de aquí en adelante en este documento TMSOTf) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula general (VI):
19
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente.
El compuesto (VI) es hidrolizado o es esterificado o amidado además en un método convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (VII):
20
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente, y R^{10} representa un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado.
El compuesto (VII) entonces es oxidado con nitrato de amonio cérico (denominado de aquí en adelante en este documento CAN) para proporcionar el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (Ia):
21
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{10} son como se define anteriormente. La utilización del compuesto de fórmula (Ia) en el que R^{10} es un grupo carboxilo, un éster o un derivado de amida puede ser obtenido por esterificación usado de manera convencional o por la reacción de amidación, respectivamente.
Método 2
El compuesto representado por la fórmula general (VI) obtenido con el método anterior es sometido a una hidrogenación catalítica y luego es hidrolizado o es esterificado o amidado además en un método convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (VIII):
22
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8} y R^{10} son como se define anteriormente.
Posteriormente, el compuesto (VIII) puede ser oxidado con CAN para proporcionar el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (Ib):
23
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{10} son como se define anteriormente.
El compuesto de fórmula (Ib) en la que R^{10} es un grupo carboxilo puede ser convertido en un éster o un derivado de amida por un procedimiento convencional de esterificación o amidación, respectivamente.
Un derivado de benzoquinona de fórmula general (I) en la que R^{1} y R^{2} son un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo metoxi; R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R^{4} es un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado; Z es:
24
y n es el número entero 0, también puede prepararse según el procedimiento sintético siguiente:
Método 3
El aldehído obtenido en el método anterior representado por la fórmula general (V):
25
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente, es oxidado usando un agente oxidante tal como permanganato de potasio, óxido activado de plata, dióxido de manganeso activado y dicromato de piridinio, preferiblemente óxido de plata en una solución acuosa de hidróxido de sodio para preparar un ácido carboxílico representado por la fórmula general (IX):
26
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente.
El ácido carboxílico es reducido usando un agente reductor tal como trietilsilano en presencia de un catalizador ácido tal como TMSOTf para proporcionar un compuesto representado por la fórmula general (X):
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27 
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente.
El compuesto (X) puede ser esterificado o amidado además para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XI):
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente, y R^{10} es un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado.
Posteriormente, el compuesto (XI) puede ser oxidado con CAN para proporcionar el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (Ic):
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29 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{10} son como se define anteriormente. El compuesto de fórmula (Ic) en el que R^{10} es un grupo carboxilo puede ser convertido en un éster o un derivado de amida por un procedimiento convencional de esterificación o amidación, respectivamente.
\newpage
Método 4
El aldehído representado por la fórmula general (II):
30
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente, y un éster del ácido yodobenzoico representado por la fórmula general (XII):
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{11} representa un grupo alquilo tal como un grupo metilo y un grupo etilo, pueden hacerse reaccionar en presencia de cloruro de cinc y un reactivo de alquil-litio tal como metil-litio, n-butil-litio, o t-butil-litio para preparar el éster representado por la fórmula general (XIII):
32
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{8} y R^{11} son como se define anteriormente.
El éster es reducido con un método similar al descrito anteriormente y luego es hidrolizado o es esterificado o amidado además con un método usado de manera convencional para preparar un compuesto representado por la fórmula general (XI):
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente, y R^{10} es un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado.
\newpage
Posteriormente, el compuesto (XI) puede ser oxidado con CAN para proporcionar el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (Ic):
34
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{10} son como se define anteriormente. El compuesto de fórmula (Ic) en el que R^{10} es un grupo carboxilo puede ser convertido en un éster o un derivado de amida por un procedimiento convencional de esterificación o amidación, respectivamente.
Un derivado de benzoquinona de fórmula general (I) en el que R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o metoxi; R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; R^{4} es un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado; Z es:
35
y n es el número entero 1 ó 3; también puede prepararse según el procedimiento sintético siguiente.
Método 5
Un ácido carboxílico obtenido con el método anterior representado por la fórmula general (XIV):
36
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente y m es el número entero 0 ó 2, se hace reaccionar con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo para preparar un cloruro de ácido, que entonces se hace reaccionar con un exceso de diazometano para convertirse en la diazometil-cetona correspondiente. La diazometil-cetona entonces puede ser sometida a la reacción de cambio de Wolff en presencia de óxido de plata o un catalizador de sal de plata tal como acetato de plata para proporcionar un derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula general (XV):
37
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{8} son como se define anteriormente y m es el número entero 0 ó 2, R^{10} es un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado, teniendo dicho derivado una cadena carbonada aumentada en un carbono. Por esta reacción de cambio, pueden ser sintetizados ácidos carboxílicos, ésteres, y amidas usando agua, alcoholes, y aminas como disolvente de reacción, respectivamente.
Posteriormente, el compuesto (XV) puede ser oxidado con CAN para proporcionar el compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (Id):
38 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{10} y m son como se define anteriormente. El compuesto de fórmula (Id) en el que R^{10} es un grupo carboxilo puede ser convertido a un éster o un derivado de amida por un procedimiento convencional de esterificación o amidación, respectivamente.
Método 6
En lugar del compuesto representado por la fórmula general (XIV) anterior, un ácido carboxílico representado por la fórmula general (XVI):
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y m son como se define anteriormente puede ser usado como material de partida y tratado como en el Método 5 para producir un derivado de ácido carboxílico representado por la fórmula general (Id) que tiene un número aumentado de carbonos.
Usando el Método anterior 5 ó 6, es posible preparar derivados de benzoquinona que tienen una cadena de metileno más ampliada en la que m está representado por el número entero 4, 5 ó 6.
El compuesto (I) de la presente invención así obtenido puede ser convertido a varias sales mencionadas anteriormente, como se desee, y puede ser purificado mediante recristalización, cromatografía de columna, y otros similares.
Además, algunos de los compuestos (I) de la presente invención tienen un centro asimétrico, y estos isómeros ópticos están abarcados por la presente invención y pueden ser obtenidos a partir de la mezcla de compuestos racémicos como isómeros ópticamente activos individuales por la separación con varios medios. Métodos ejemplares usados incluyen:
(1) separación con una columna ópticamente activa;
(2) conversión en sales usando un ácido ópticamente activo, seguido de separación vía recristalización;
(3) separación por reacciones enzimáticas;
(4) separación por combinaciones de los anteriores (1) a (3).
Ya que los compuestos que se reivindican en la presente invención representados por la fórmula general (I) pueden inhibir la activación de NF-\kappaB, son útiles como agentes preventivos y terapéuticos para enfermedades causadas por la activación de NF-\kappaB, por ejemplo, enfermedades causadas por la producción excesiva de mediadores inflamatorios y por la propagación viral. Específicamente, son útiles como agentes terapéuticos y preventivos para enfermedades causadas por la producción excesiva de NO y/o TNF-\alpha, incluyendo por ejemplo choque séptico, osteoartritis, artritis reumatoide, caquexia, fallo múltiple de órganos, enfermedades inflamatorias del intestino, malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirido, leucemia de células T de humanos, meningitis, hepatitis, diabetes tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad de Alzheimer, y otros similares.
Cuando los compuestos de la presente invención se usan como las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, pueden ser usados oralmente en forma de comprimidos, cápsulas, elixires, microcápsulas, y similares, o parenteralmente en forma de inyecciones y similares tales como soluciones o suspensiones con agua u otros líquidos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, pueden prepararse mezclando el compuesto de la invención con vehículos farmacéuticamente aceptables, agentes aromatizantes, excipientes, estabilizadores, y similares en una forma comúnmente aprobada. Los aditivos que pueden ser mezclados en comprimidos etc. incluyen, por ejemplo, aglomerantes tales como gelatina, agentes hinchantes tal como almidón de grano, excipientes tal como celulosa cristalina, lubricantes tal como estearato de magnesio, y otros similares. Cuando se formulan en cápsulas, las composiciones anteriores pueden incluir además a vehículos líquidos. También pueden formularse composiciones asépticas para inyección de una manera convencional.
Como soluciones acuosas para inyección, pueden mencionarse solución isotónica que contiene glucosa etc., y pueden usarse en combinación con un solubilizador adecuado tal como polietilenglicol. También pueden mezclarse tampones, estabilizadores, conservantes, antioxidantes, agentes calmantes, y similares. Las preparaciones farmacéuticas así obtenidas pueden ser administradas a mamíferos incluyendo a seres humanos. Aunque la dosificación varíe dependiendo del estado patológico, etc. la dosis diaria por adulto humano es generalmente de aproximadamente 0,01 a 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 1,0 a 25 mg en oral. Cuando se dan parenteralmente, la dosis diaria intravenosa por adulto humano generalmente es administrada en cantidades de aproximadamente 0,001 a 50 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 25 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 10 mg.
El efecto de la inhibición de NF-\kappaB puede examinarse detectando la expresión de genes regulados por la activación de NF-\kappaB, o determinando directamente o indirectamente la cantidad expresada de proteínas codificadas por los genes.
El efecto de suprimir la expresión excesiva de proteínas inflamatorias puede examinarse, como se muestra en los resultados del Ejemplo Experimental 3, estimulando células o animales individuales con una citoquina tal como IL-1 y TNF-\alpha y un lipopolisacárido, y luego determinando directamente o indirectamente la cantidad de proteínas inflamatorias que pueden aumentar en el medio de cultivo o en el fluido corporal.
También, los métodos de confirmar in vivo los efectos generales anti-inflamatorios comprenden determinar el efecto de supresión del edema producido usando carraghenina como agente proflogístico. Se ha publicado anteriormente que la inhibición de la producción NO y TNF-\alpha es eficaz en este modelo (Filion, M. C. y Phillips, N. C. (1997) Br. J. Pharmacol. 122: 551-557; Tsao, P. W., Suzuki, T., Totsuka, R., Murata, T., Takagi, T., Ohmachi, Y., Fujimura, H. y Takata, I. (1997) Clin. Immunol. Immunopathol. 83: 173-178; Cuzzocrea, S., Zingarelli, B., Hake, P., Salzman, A. L. y Szabo, C. (1998) Free Radic. Biol. Med. 24: 450-459). Además, para enfermedades específicas la eficacia como agente terapéutico para la sepsis puede ser evaluada administrando un lipopolisacárido a animales tal como ratones y luego determinando la relación de supervivencia de los animales.
La eficacia como agente terapéutico para la artritis reumatoide también puede evaluarse en modelos de animales de artritis usando adyuvantes. Cuando se usan animales modelos de infarto de miocardio, se demuestra que el ADN que tiene la secuencia de señuelo de NF-\kappaB suprime la lesión del infarto (Sawa, Y., Morishita, R., Suzuki, K., Kagisaki, K., Kaneda, Y., Maeda, K., Kadoba, K. y Matsuda, H. (1997) Circulation 96: II-280-284; discusión II-285), y así tales animales modelos son también adecuados para investigar la eficacia de agentes terapéuticos para enfermedades cardiacas isquémicas.
Por lo tanto, se puede confirmar la eficacia de los inhibidores de NF-\kappaB que tienen actividad para inhibir la producción de NO y TNF-\alpha como agentes terapéuticos usando modelos animales conocidos que pueden ser preparados por una persona experta en la técnica.
Ejemplos
La presente invención se explica a continuación más detalladamente con referencia a los Ejemplos siguientes y a los Ejemplos Experimentales. Sin embargo, debería ser notado que la presente invención no está limitada por ellos de ningún modo.
Ejemplo 1 Ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propiónico
Etapa 1
2-{4-[hidroxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)metil] fenil}-1,3-dioxolano
A una solución enfriada en hielo de 2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenzaldehído (5,03 g, 20,94 mmoles) en THF (200 ml) fueron añadidos gota a gota un reactivo de Grignard preparado a partir de 2-(4-bromofenil)-1,3-dioxolano (12,0 g, 52,4 mmoles) y magnesio (1,40 g, 57,6 mmoles), y luego fueron agitados a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y fue extraída con éter. Después de que el extracto fuera lavado con agua y fuera secado el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar el compuesto del título (7,80 g, 20,0 mmoles, rendimiento del 96%).
Etapa 2
4-[acetoxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)metil] benzaldehído
El compuesto (7,80 g, 20,0 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fue disuelto en cloruro de metileno (300 ml), y después fueron añadidos además anhídrido acético (6,12 g, 60,0 mmoles), piridina (4,74 g, 59,9 mmoles), y 4-dimetilaminopiridina (1,22 g, 10,0 mmoles), y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Después de que la mezcla de reacción fuera lavada con una solución acuosa de ácido clorhídrico del 5% y solución salina saturada, fue secada y el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (200 mg) fueron disueltos en acetona (300 ml), y se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de que la mezcla de reacción fuera concentrada bajo presión reducida, fueron añadidos agua y éter para la extracción. El extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar el compuesto del título (3,97 g, 10,2 mmoles, rendimiento del 51%).
Etapa 3
Éster etílico del ácido 3-{4-[acetoxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)-metil]fenil}acrílico
Fue disuelto fosfonoacetato de trietilo (1,70 g, 7,58 mmoles) en THF (150 ml) y fue añadido hidruro de sodio (303 mg, 60%, 7,58 mmoles) a temperatura ambiente y luego la mezcla fue agitada durante 40 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido gota a gota bajo refrigeración con hielo una solución del compuesto (2,26 g, 5,82 mmoles) obtenido en la Etapa 2 en THF (50 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con éter. El extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para proporcionar el compuesto del título (2,37 g, 5,17 mmoles, rendimiento del 89%).
Etapa 4
Éster etílico del ácido 3-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]-acrílico
A una solución de trietilsilano (720 mg, 6,21 mmoles) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) en cloruro de metileno (250 ml) fue añadida gota a gota una solución del compuesto (2,37 g, 5,17 mmoles) obtenido en la Etapa 3 en cloruro de metileno (50 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada y después el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1) para proporcionar el compuesto del título (1,90 g, 4,74 mmoles, rendimiento del 92%).
Etapa 5
Éster etílico del ácido 3-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]-propiónico
El compuesto (1,07 g, 2,67 mmoles) obtenido en la Etapa 4 fue disuelto en etanol (100 ml) y fue añadido además Pd-carbón del 5% (200 mg), lo que posteriormente fue agitado bajo una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue concentrado para proporcionar el compuesto del título (914 mg, 2,27 mmoles, rendimiento del 85%).
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Etapa 6
Ácido 3-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]propiónico
El compuesto (914 mg, 2,27 mmoles) obtenido en la Etapa 5 fue disuelto en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (30 ml) y 1,4-dioxano (15 ml) y la mezcla fue agitada a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue acidificada añadiendo ácido clorhídrico concentrado y luego fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue eliminado por destilación para proporcionar el compuesto del título (731 mg, 1,95 mmoles, rendimiento del 86%).
Etapa 7
Ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propiónico
El compuesto (1,00 g, 2,67 mmoles) obtenido en la Etapa 6 fue disuelto en una mezcla de acetonitrilo (30 ml) y agua (10 ml), a la que fue añadido CAN (nitrato de amonio cérico) (2,34 g, 4,27 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua y fue extraída con éter. Después de que el extracto fuera lavado con agua y fuera secado, el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (metanol del 5%-cloruro de metileno) y luego fue cristalizado en etanol/hexano para proporcionar el compuesto del título (662 mg, 1,92 mmoles, rendimiento del 72%).
Ejemplo 2 Ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
Etapa 1
Ácido 3-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]acrílico
El compuesto (1,35 g, 3,36 mmoles) obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 1 fue disuelto en una mezcla de una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N (30 ml) y 1,4-dioxano (15 ml), y la mezcla fue agitada a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue acidificada añadiendo ácido clorhídrico concentrado y luego fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue eliminado por destilación para proporcionar el compuesto del título (1,20 g, 3,23 mmoles, rendimiento del 96%).
Etapa 2
Ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
El compuesto (589 mg, 1,58 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fue disuelto en una mezcla de acetonitrilo (30 ml) y agua (10 ml), a la que fue añadido CAN (1,38 g, 2,52 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua y fue extraída con éter. Después de que el extracto fuera lavado con agua y fuera secado, el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (metanol del 5%-cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (452 mg, 1,32 mmoles, rendimiento del 84%).
Ejemplo 3 N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-morfolina
A una solución de ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propiónico (100 mg, 0,29 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y morfolina (30 mg, 0,35 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) fue añadido hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (84 mg, 0,44 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y fue purificada por cromatografía de columna de presión media usando gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2).
El polvo amarillo así obtenido fue cristalizado a partir de cloruro de metileno-dietiléter para proporcionar el compuesto del título (89 mg, 0,22 mmoles, rendimiento del 74%) como un cristal amarillo.
Ejemplo 4 N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina
A una solución de ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propiónico (27 mg, 0,078 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y clorocarbonato de etilo (15 mg, 0,139 mmoles) en THF (10 ml) fue añadida trietilamina (14 mg, 0,139 mmoles) a -10°C seguido de agitación durante 30 minutos, y luego fue añadida tiomorfolina (20 mg, 0,194 mmoles) además seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con agua y extraída con éter. El extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna de presión media usando gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:1). El polvo amarillo así obtenido fue cristalizado a partir de cloruro de metileno-dietiléter para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 0,061 mmoles, rendimiento del 77%) como un cristal amarillo.
Ejemplos 5 y 6
S-óxido de N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]tiomorfolina (Ejemplo 5)
y
S-dióxido de N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]tiomorfolina (Ejemplo 6)
A una solución del compuesto (200 mg, 0,47 mmoles) obtenido en el Ejemplo 4 en cloruro de metileno (50 ml) fueron añadidos ácido m-cloroperbenzoico (121 mg, 0,70 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada, y luego concentrada bajo presión reducida. El producto a granel así obtenido fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (metanol del 5%-cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto (60 mg, rendimiento del 28%) del Ejemplo 5 y el compuesto (50 mg, rendimiento del 24%) del Ejemplo 6.
Ejemplos 7 a 20
De acuerdo con el método del Ejemplo 3 fueron sintetizados los compuestos de los Ejemplos 7 a 20.
Ejemplo 7
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y piperidina (64 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (118 mg, 0,79 mmoles, rendimiento del 50%).
Ejemplo 8
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]dimetilamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 e hidrocloruro de dimetilamina (62 mg, 0,75 mmoles) y trietilamina (76 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (38 mg, 0,10 mmoles, rendimiento del 18%).
Ejemplo 9
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropilamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 e isopropilamina (44 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (46 mg, 0,12 mmoles, rendimiento del 21%).
Ejemplo 10
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]etanolamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y etanolamina (47 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (65 mg, 0,18 mmoles, rendimiento del 29%).
Ejemplo 11
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]bencilamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y bencilamina (80 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (33 mg, 0,08 mmoles, rendimiento del 13%).
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Ejemplo 12
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]fenetilamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 y fenetilamina (91 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (61 mg, 0,14 mmoles, rendimiento del 24%).
Ejemplo 13
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]morfolina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y morfolina (65 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (102 mg, 0,25 mmoles, rendimiento del 43%).
Ejemplo 14
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y tiomorfolina (77 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (140 mg, 0,33 mmoles, rendimiento del 56%).
Ejemplo 15
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]piperidina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y piperidina (65 mg, 0,76 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (129 mg, 0,32 mmoles, rendimiento del 54%).
Ejemplo 16
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]dimetilamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 e hidrocloruro de dimetilamina (61 mg, 0,75 mmoles) y trietilamina (76 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (23 mg, 0,06 mmoles, rendimiento del 11%).
Ejemplo 17
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]isopropilamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 e isopropilamina (44 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (48 mg, 0,13 mmoles, rendimiento del 22%).
Ejemplo 18
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]etanolamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y etanolamina (46 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (14 mg, 0,04 mmoles, rendimiento del 6%).
Ejemplo 19
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]bencilamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y bencilamina (80 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (104 mg, 0,24 mmoles, rendimiento del 42%).
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Ejemplo 20
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]fenetilamina
El ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (200 mg, 0,58 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2 y fenetilamina (91 mg, 0,75 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 3 fue empleado para obtener el compuesto del título (170 mg, 0,38 mmoles, rendimiento del 65%).
Ejemplo 21 Ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
Método A
Etapa 1
Ácido 4-[hidroxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)metil]benzoico
Después de añadir gota a gota una solución acuosa (20 ml) de nitrato de plata (3,06 g, 18,00 mmoles) a una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (36 ml), una solución de 4-[acetoxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)metil]benzaldehído (2,34 g, 6,00 mmoles) obtenido en la Etapa 2 del Ejemplo 1 en THF (30 ml) fue añadida gota a gota y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada y el sólido fue lavado con agua caliente. El filtrado y la solución de lavado fueron combinados y después fueron acidificados con ácido clorhídrico concentrado y luego fue extraído con éter. El extracto fue secado y el disolvente fue eliminado por destilación para proporcionar el compuesto del título (2,3 g, 6,37 mmoles, rendimiento del 100%).
RMN (CDCl_{3}): 2,27 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,04 (1H, ancho), 7,42 (2H, m), 8,06 (2H, m).
FABMS (m/z): 362 (M)^{+}.
Etapa 2
Ácido 4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico
A una solución de trietilsilano (1,39 ml, 8,74 mmoles) y TMSOTF (0,056 ml, 0,31 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml) fue añadida gota a gota una solución del compuesto (2,26 g, 6,24 mmoles) obtenido en la Etapa 1 en cloruro de metileno (12 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua, secada y después el disolvente fue eliminado por destilación para proporcionar el compuesto del título (1,98 g, 5,75 mmoles, rendimiento del 96%).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,07 (2H, s), 7,20 (2H, m), 7,99 (2H, m).
FABMS (m/z): 346 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
El compuesto (1,98 g, 5,75 mmoles) obtenido en la Etapa 2 fue disuelto en una mezcla de acetonitrilo (40 ml) y agua (15 ml), a la que fue añadido CAN (7,90 g, 14,5 mmoles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua y fue extraída con acetato de etilo. Después de que el extracto fuera lavado con agua y fuera secado, el disolvente fue eliminado por destilación. Fue añadido éter al residuo y el preci-
pitado resultante fue filtrado para proporcionar el compuesto del título (1,82 g, 5,76 mmoles, rendimiento del 99%).
Método B
Etapa 1
Éster metílico del ácido p-yodobenzoico
Fue disuelto ácido p-yodobenzoico (500 mg, 2,02 mmoles) en metanol (30 ml), al que fue añadido una solución 2 M de trimetilsilil-diazometano/hexano (13 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida para proporcionar el producto a granel (500 mg) del compuesto del título. Esto fue usado como materia prima en la reacción subsecuente sin purificación.
RMN (CDCl_{3}): 3,91 (3H, s), 7,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,5 Hz).
FABMS (m/z): 263 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 4-[hidroxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)metil]-benzoico
A una solución de cloruro de cinc (1,91 mmoles) en tetrahidrofurano seco (9,6 ml) fue añadido bajo refrigeración con hielo una solución 1,4 M de metil-litio/éter (4,1 ml, 5,73 mmoles), y la mezcla fue agitada a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a -78°C, a la que fue añadida una solución del compuesto (500 mg, 1,91 mmoles) obtenido en la Etapa 1 en tetrahidrofurano seco (2,0 ml) y la mezcla fue agitada después a -78°C durante 4 horas. Posteriormente, fue añadida una solución de 2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenzaldehído (1,38 g, 5,73 mmoles) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y la mezcla fue agitada de la noche a la mañana a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción fue añadida una solución acuosa de cloruro de amonio saturado (2,5 ml) a 0°C. Después de la concentración bajo presión reducida, el concentrado fue diluido con agua y extraído tres veces con cloroformo. Después de que la capa orgánica fuera secada, el disolvente fue eliminado por destilación. Después de la purificación por cromatografía de columna con gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2), el compuesto del título (237 mg, 0,63 mmoles, rendimiento del 33%) fue obtenido.
RMN (CDCl_{3}): 2,26 (3H, s), 3,28 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,03 (1H, m), 6,01 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,4 Hz).
FABMS (m/z): 376 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Éster metílico del ácido 4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico
A una solución de trietilsilano (88 mg, 0,76 mmoles) y TMSOTF (0,004 ml) en cloruro de metileno (2 ml) fue añadida gota a gota una solución del compuesto (237 mg, 0,63 mmoles) obtenido en la Etapa 2 en cloruro de metileno (2 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue lavada con solución salina saturada, secada y después el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1:6) para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 0,45 mmoles, rendimiento del 71%).
RMN (CDCl_{3}): 2,06 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,16 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,1 Hz).
FABMS (m/z): 360 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Ácido 4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico
El compuesto (160 mg, 0,45 mmoles) obtenido en la Etapa 3 fue disuelto en una mezcla de una solución acuosa de carbonato de potasio (91 mg, 0,66 mmoles) en agua (1 ml) y metanol (2 ml) y la mezcla fue agitada a 70°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue acidificada añadiendo ácido clorhídrico concentrado y luego fue extraída con dietiléter. El extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue eliminado por destilación para proporcionar el compuesto del título (116 mg, 0,34 mmoles, rendimiento del 76%).
Etapa 5
Ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
El compuesto (116 mg, 0,34 mmoles) obtenido en la Etapa 4 fue disuelto en una mezcla de acetonitrilo (2,2 ml) y agua (0,81 ml), a la que fue añadido CAN (447 mg, 0,82 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en agua y fue extraída con cloruro de metileno. Después de que el extracto fuera lavado con agua y fuera secado, el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro de metileno:metanol=8:1) para proporcionar el compuesto del título (92 mg, 0,29 mmoles, rendimiento del 85%).
Ejemplo 22 N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]morfolina
Al ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico (100 mg, 0,31 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 fue añadido cloruro de oxalilo (0,3 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la eliminación por destilación del disolvente y el secado bajo presión reducida, fue obtenido un cloruro ácido que fue disuelto en cloruro de metileno (2 ml). Fue añadida morfolina (0,28 ml, 3,3 mmoles) bajo refrigeración con hielo y luego la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 30 minutos. El residuo obtenido después de la eliminación por destilación del disolvente fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:5) para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 0,15 mmoles, rendimiento del 44%).
Ejemplo 23 N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropil-amina
El ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico (100 mg, 0,31 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 e isopropilamina (0,28 ml, 3,3 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 22 fue empleado para obtener el compuesto del título (58 mg, 0,16 mmoles, rendimiento del 49%).
Ejemplo 24 N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]piperidina
A una solución del ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-benzoico (50 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 y piperidina (0,021 ml, 0,21 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) fue añadido hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida (46 mg, 0,24 mmoles), y luego la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y fue purificada por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:2) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 0,08 mmoles, rendimiento del 50%).
Ejemplo 25 N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]tiomorfolina
El ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico (100 mg, 0,32 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 y tiomorfolina (0,035 ml, 0,35 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (65 mg, 0,16 mmoles, rendimiento del 51%).
Ejemplo 26 Ácido 4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
Método A
Etapa 1
Diazometilcetona del ácido 3-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]-propiónico
El ácido 3-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]propiónico (750 mg, 2,00 mmoles) obtenido en la Etapa 6 del Ejemplo 1 fue disuelto en cloruro de metileno (2 ml), al que fue añadido cloruro de oxalilo (2 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El cloruro de ácido obtenido después de la eliminación por destilación del disolvente fue secado bajo presión reducida. A una solución de diazometano [preparada usando p-toluensulfonil-N-metil-N-nitrosoamida (8,6 g), hidróxido de potasio (2,4 g), carbitol (14 ml), agua (5 ml), y éter (100 ml)] fue añadida trietilamina con enfriamiento en hielo (0,7 ml) y luego fue añadida una solución de éter del cloruro de ácido anterior (10 ml). La mezcla de reacción fue agitada a la misma temperatura durante 2 horas. Después de que el disolvente fuera eliminado por destilación, el residuo fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo=de 2:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título (380 mg, 0,98 mmoles, rendimiento del 49%).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 2,60 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,97 (2H, s), 5,16 (1H, ancho), 7,04 (4H, m).
FABMS (m/z): 398 (M)^{+}.
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Etapa 2
Ácido 4-[4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]-n-butírico
Pentahidrato de tiosulfato de sodio (230 mg, 0,93 mmoles) y óxido de plata (130 mg, 0,56 mmoles) fueron disueltos en agua (5 ml) y la mezcla fue calentada de 50°C a 70°C. Una solución del compuesto (380 mg, 0,98 mmoles) obtenido en la Etapa 1 en dioxano (3,5 ml) fue añadida gota a gota, y la mezcla fue agitada a la misma temperatura durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada y fue acidificada con una solución acuosa de ácido nítrico diluido y luego fue extraída con éter. El extracto fue lavado con agua, secado y después el disolvente fue eliminado por destilación para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 0,54 mmoles, rendimiento del 93%).
RMN (CDCl_{3}): 1,92 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,34 (2H, m), 2,61 (2H, m), 3,70 (6H, s), 3,78 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,03 (4H, m).
FABMS (m/z): 388 (M)^{+}.
Etapa 3
Ácido 4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
El compuesto (260 mg, 0,67 mmoles) obtenido en la Etapa 2, acetonitrilo (5 ml), agua (1,6 ml), y CAN (920 mg, 1,70 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en la Etapa 3 del Ejemplo 21 fue empleado y luego la mezcla de reacción fue purificada por cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 9:1) para proporcionar el compuesto del título (154 mg, 0,43 mmoles, rendimiento del 74%).
Método B
Etapa 1
Diazometil-cetona del ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico
El ácido 3-(4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (340 mg, 1,00 mmoles) obtenido en la Etapa 7 del Ejemplo 1, cloruro de oxalilo (0,5 ml), y trietilamina (0,14 ml) fueron usados, y un método similar al que se describe en la Etapa 1 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (140 mg, 0,38 mmoles, rendimiento del 38%).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 2,59 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,80 (2H, s), 3,98 (3H, s), 3,99 (3H, s), 5,17 (1H, ancho), 7,08 (4H, s).
FABMS (m/z): 369 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Ácido 4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
El compuesto (70 mg, 0,20 mmoles) obtenido en la Etapa 1, pentahidrato de tiosulfato de sodio (81 mg, 0,33 mmoles), y óxido de plata (44 mg, 0,19 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en la Etapa 2 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (13 mg, 0,04 mmoles, rendimiento del 20%).
Ejemplo 27 N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-morfolina
La diazometilcetona del ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (70 mg, 0,20 mmoles) obtenida en la Etapa 1 del Método B del Ejemplo 26 fue disuelta en etanol seco (5 ml), a la que fueron añadidos nitrato de plata (34 mg, 0,20 mmoles) y morfolina (0,090 ml, 1,0 mmoles), y la mezcla fue calentada con reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción fue filtrada y el sólido fue lavado con etanol. El filtrado y la solución de lavado fueron combinados y el disolvente fue eliminado por destilación, el residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3) para proporcionar el compuesto del título (42 mg, 0,098 mmoles, rendimiento del 49%).
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Ejemplo 28 N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil] tiomorfolina
El ácido 4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico (50 mg, 0,14 mmoles) obtenido en el Ejemplo 26 y tiomorfolina (0,016 ml, 0,15 mmoles) fueron usados, un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (15 mg, 0,034 mmoles, rendimiento del 24%).
Ejemplo 29 N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil] piperidina
El ácido 4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico (50 mg, 0,14 mmoles) obtenido en el Ejemplo 26 y piperidina (0,015 ml, 0,15 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (19 mg, 0,045 mmoles, rendimiento del 32%).
Ejemplo 30 N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-isopropilamina
El ácido 4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico (50 mg, 0,14 mmoles) obtenido en el Ejemplo 26 e isopropilamina (0,013 ml, 0,15 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,075 mmoles, rendimiento del 54%).
Ejemplo 31 Ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propiónico
El 2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbenzaldehído (960 mg, 4,00 mmoles) y 2-(3-bromofenil)-1,3-dioxolano (2,3 g, 10 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del título (300 mg, 0,87 mmoles).
Ejemplo 32 N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propioil]-piperidina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (65 mg, 0,19 mmoles) obtenido en el Ejemplo 31 y piperidina (0,022 ml, 0,21 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (27 mg, 0,066 mmoles, rendimiento del 35%).
Ejemplo 33 N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propioil]-tiomorfolina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (65 mg, 0,19 mmoles) obtenido en el Ejemplo 31 y tiomorfolina (0,022 ml, 0,21 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (26 mg, 0,061 mmoles, rendimiento del 32%).
Ejemplo 34 N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propioil]-morfolina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (65 mg, 0,19 mmoles) obtenido en el Ejemplo 31 y morfolina (0,019 ml, 0,21 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (29 mg, 0,069 mmoles, rendimiento del 36%).
Ejemplo 35 N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propioil]-isopropilamina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (65 mg, 0,19 mmoles) obtenido en el Ejemplo 31 e isopropilamina (0,019 ml, 0,21 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (12 mg, 0,031 mmoles, rendimiento del 16%).
Ejemplo 36 Ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
El éster etílico del ácido 3-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]acrílico (300 mg, 0,75 mmoles) fue usado, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 2 fue empleado para obtener el compuesto del título (220 mg, 0,64 mmoles).
Ejemplo 37 N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-piperidina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (55 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 36 y piperidina (0,018 ml, 0,18 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,073 mmoles, rendimiento del 46%).
Ejemplo 38 N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-morfolina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (55 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 36 y morfolina (0,016 ml, 0,18 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (36 mg, 0,088 mmoles, rendimiento del 55%).
Ejemplo 39 N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-isopropilamina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (55 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 36 e isopropilamina (0,016 ml, 0,18 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (21 mg, 0,055 mmoles, rendimiento del 34%).
Ejemplo 40 N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-tiomorfolina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (55 mg, 0,16 mmoles) obtenido en el Ejemplo 36 y tiomorfolina (0,018 ml, 0,18 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 24 fue empleado para obtener el compuesto del título (32 mg, 0,075 mmoles, rendimiento del 47%).
Ejemplo 41 Ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
Etapa 1
Éster metílico del ácido m-yodobenzoico
El ácido m-yodobenzoico (1 g, 4,03 mmoles) fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 1 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el compuesto del título como producto a granel (1,08 g). Esto fue usado como materia prima para la reacción subsecuente sin purificación.
RMN (CDCl_{3}): 3,92 (3H, s), 7,18 (1H, m), 7,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H, s).
FABMS (m/z): 263 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Éster metílico del ácido 3-[hidroxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)metil]-benzoico
Método 1
El compuesto (1,08 g, 4,1 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 2 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el compuesto del título (490 mg, 1,30 mmoles, rendimiento del 32%).
\newpage
RMN (CDCl_{3}): 2,26 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 10,6 Hz), 7,39 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,91 (1H, J = 7,4 Hz), 8,04 (1H, s).
FABMS (m/z): 376 (M+H)^{+}.
Método 2
Una solución 1,54 M de t-butil-litio/pentano y el compuesto (1,05 g, 4,00 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fueron usados, y un método similar al que se describe en la Etapa 2 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el compuesto del título (684 mg, 1,28 mmoles, rendimiento del 32%).
Etapa 3
Éster metílico del ácido 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico
El compuesto (245 mg, 0,65 mmoles) obtenido en la Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 3 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el compuesto del título (170mg, 0,47 mmoles, rendimiento del 72%).
RMN (CDCl_{3}): 2,08 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,26-7,32 (2H, m), 7,83 (2H, m).
FABMS (m/z): 360 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Ácido 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico
El compuesto (170 mg, 0,47 mmoles) obtenido en la Etapa 3 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 4 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el compuesto del título (150 mg, 0,43 mmoles, rendimiento del 91%).
RMN (CDCl_{3}): 2,09 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,06 (2H, s), 7,33 (2H, m), 7,90 (2H, m).
FABMS (m/z): 346 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico
El compuesto (150 mg, 0,43 mmoles) obtenido en la Etapa 4 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 5 del Método B del Ejemplo 21 fue empleado para obtener el compuesto del título (117 mg, 0,37 mmoles, rendimiento del 86%).
Ejemplo 42 N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropil-amina
El ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico (85 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 41, isopropilamina (0,035 ml, 0,41 mmoles), e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (78 mg, 0,41 mmoles) en cloruro de metileno seco (3,4 ml) fue agitado a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y luego fue purificada por cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título (37 mg, 0,10 mmoles, rendimiento del 37%).
Ejemplo 43 N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)piperidina
El ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico (85 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 41 y piperidina (0,036 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 42 fue empleado para obtener el compuesto del título (40 mg, 0,10 mmoles, rendimiento del 37%).
Ejemplo 44 N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)morfolina
El ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico (85 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 41 y morfolina (0,036 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 42 fue empleado para obtener el compuesto del título (57 mg, 0,15 mmoles, rendimiento del 54%).
Ejemplo 45 N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)tiomorfolina
El ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico (85 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 41 y tiomorfolina (0,041 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 42 fue empleado para obtener el compuesto del título (61 mg, 0,15 mmoles, rendimiento del 54%).
Ejemplo 46 N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropil-amina
El ácido 3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (25 mg, 0,08 mmoles), isopropilamina (0,010 ml, 0,12 mmoles), e hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (28 mg, 0,12 mmoles) en cloruro de metileno seco (1 ml) fueron agitados a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y fue purificada por cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro de metileno:acetato de etilo = 4:1) para obtener el compuesto del título (18 mg, 0,051 mmoles, rendimiento del 64%).
Ejemplo 47 N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina
El ácido 3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (25 mg, 0,08 mmoles) y piperidina (0,012 ml, 0,12 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (53 mg, 0,14 mmoles, rendimiento del 59%).
Ejemplo 48 N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina
El ácido 3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (25 mg, 0,08 mmoles) y morfolina (0,010 ml, 0,12 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (21 mg, 0,055 mmoles, rendimiento del 69%).
Ejemplo 49 N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropil-amina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (30 mg, 0,096 mmoles) e isopropilamina (0,010 ml, 0,12 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (14 mg, 0,040 mmoles, rendimiento del 42%).
Ejemplo 50 N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (30 mg, 0,096 mmoles) y piperidina (0,010 ml, 0,12 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (19 mg, 0,050 mmoles, rendimiento del 52%).
Ejemplo 51 N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina
El ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (30 mg, 0,096 mmoles) y morfolina (0,010 ml, 0,12 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (25 mg, 0,066 mmoles, rendimiento del 69%).
Ejemplo 52 Ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
Etapa 1
Diazometilcetona del ácido 4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico
El ácido 4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico (700 mg, 2,02 mmoles) obtenido en la Etapa 2 del Método A del Ejemplo 21 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 1 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (96 mg, 0,26 mmoles, rendimiento).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,85 (1H, s), 7,18 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz).
FABMS (m/z): 370 (M)^{+}.
Etapa 2
Ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
El compuesto (96 mg, 0,26 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 2 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el ácido 4-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenilacético como producto a granel. Esto fue usado sin más purificación, y un método similar al que se describe en la Etapa 3 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (63 mg, 0,19 mmoles).
Ejemplo 53 N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina
El ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico (100 mg, 0,32 mmoles) obtenido en el Ejemplo 21 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 1 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener la diazometilcetona del ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico como producto a granel. Sin más purificación, esto fue disuelto en etanol seco (5 ml). Fueron añadidos además nitrato de plata (56 mg, 0,33 mmoles) y morfolina (0,14 ml, 1,65 mmoles) y la mezcla fue calentada con reflujo durante una hora. El residuo resultante obtenido después de la eliminación por destilación del disolvente fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1:3 a 1:4) para proporcionar una fracción a granel que contenía el compuesto del título. La fracción fue purificada de nuevo por cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro de metileno:metanol = 20:1) para obtener el compuesto del título (9 mg, 0,02 mmoles, rendimiento del 7%).
Ejemplo 54 N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]-piperidina
El ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético (21 mg, 0,063 mmoles) obtenido en el Ejemplo 52 y piperidina (0,0094 ml, 0,095 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (7,8 mg, 0,020 mmoles, rendimiento del 32%).
Ejemplo 55 N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]-tiomorfolina
El ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético (21 mg, 0,063 mmoles) obtenido en el Ejemplo 52 y tiomorfolina (0,0096 ml, 0,095 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (5,1 mg, 0,012 mmoles, rendimiento del 19%).
Ejemplo 56 N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]isopropil-amina
El ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético (21 mg, 0,063 mmoles) obtenido en el Ejemplo 52 e isopropilamina (0,008 ml, 0,095 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (5,1 mg, 0,014 mmoles, rendimiento del 22%).
Ejemplo 57 Ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
Etapa 1
3-diazometilcetona del ácido (2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico
El ácido 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)benzoico (560 mg, 1,6 mmoles) obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 41 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 1 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (410 mg, 1,1 mmoles, rendimiento del 69%).
RMN (CDCl_{3}): 2,08 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,05 (2H, s), 5,84 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,32 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,58 (1H, m).
FABMS (m/z): 370 (M)^{+}.
Etapa 2
Ácido 3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenilacético
El compuesto (410 mg, 1,11 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 2 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (370 mg, 1,03 mmoles, rendimiento del 93%).
RMN (CDCl_{3}): 2,08 (3H, s), 3,60 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00 (2H, s), 6,99-7,09 (3H, m), 7,21 (1H, m).
FABMS (m/z): 360 (M)^{+}.
Etapa 3
Ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético
El compuesto (370 mg, 1,03 mmoles) obtenido en la Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 3 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (330 mg, 1,00 mmoles, rendimiento del 97%).
Ejemplo 58 N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]-piperidina
El ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético (90 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 57 y piperidina (0,040 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (35 mg, 0,088 mmoles, rendimiento del 33%).
Ejemplo 59 N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]-tiomorfolina
El ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético (90 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 57 y tiomorfolina (0,040 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (47 mg, 0,11 mmoles, rendimiento del 41%).
Ejemplo 60 N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina
El ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético (90 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 57 y morfolina (0,035 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (41 mg, 0,10 mmoles, rendimiento del 37%).
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Ejemplo 61 N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]isopropil-amina
El ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético (90 mg, 0,27 mmoles) obtenido en el Ejemplo 57 e isopropilamina (0,035 ml, 0,41 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (43 mg, 0,12 mmoles, rendimiento del 44%).
Ejemplo 62 Ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
Etapa 1
Diazometilcetona del ácido 3-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]-propiónico
El ácido 3-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]propiónico (500 mg, 1,34 mmoles) obtenido como intermedio en la síntesis del compuesto del Ejemplo 31 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 1 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (330 mg, 0,83 mmoles, rendimiento del 62%).
RMN (CDCl_{3}): 2,07 (3H, s), 2,58 (2H, ancho), 2,89 (2H, m), 3,65 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,98 (2H, s), 5,17 (1H, ancho), 6,91-6,99 (3H, m), 7,16 (1H, m).
FABMS (m/z): 398 (M)^{+}.
Etapa 2
Ácido 4-[3-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]-n-butírico
El compuesto (330 mg, 0,83 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 2 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (320 mg, 0,83 mmoles, rendimiento del 100%).
RMN (CDCl_{3}): 1,93 (2H, m), 2,08 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,62 (2H, m), 3,69 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,99 (2H, s), 6,91-6,98 (3H, m), 7,16 (1H, m).
FABMS (m/z): 388 (M)^{+}.
Etapa 3
Ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico
El compuesto (330 mg, 0,85 mmoles) obtenido en la Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 3 del Método A del Ejemplo 26 fue empleado para obtener el compuesto del título (290 mg, 0,81 mmoles, rendimiento del 98%).
Ejemplo 63 N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-piperidina
El ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico de n (73 mg, 0,20 mmoles) obtenido en el Ejemplo 62 y piperidina (0,030 ml, 0,30 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (16 mg, 0,038 mmoles, rendimiento del 19%).
Ejemplo 64 N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-tiomorfolina
El ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico (73 mg, 0,20 mmoles) obtenido en el Ejemplo 62 y tiomorfolina (0,030 ml, 0,30 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (26 mg, 0,059 mmoles, rendimiento del 29%).
Ejemplo 65 N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-morfolina
El ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico (73 mg, 0,20 mmoles) obtenido en el Ejemplo 62 y morfolina (0,026 ml, 0,30 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (28 mg, 0,066 mmoles, rendimiento del 33%).
Ejemplo 66 N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-isopropilamina
El ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico (73 mg, 0,20 mmoles) obtenido en el Ejemplo 62 e isopropilamina (0,019 ml, 0,30 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (17 mg, 0,043 mmoles, rendimiento del 21%).
Ejemplo 67 Ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
Etapa 1
2-[2-hidroxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)metil]fenil]-1,3-dioxolano
Fue usado 2-(2-bromofenil)-1,3-dioxolano (2,03 g, 8,90 mmoles) y un método similar al que se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del título (1,64 g, 4,20 mmoles, rendimiento del 47%).
RMN (CDCl_{3}): 2,14 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,08-4,19 (2H, m), 4,43 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,37 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 7,6 Hz).
FABMS (m/z): 390 (M+H)^{+}.
Etapa 2
2-[2-[acetoxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)metil]benzaldehído
El compuesto (640 mg, 1,64 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del título (590 mg, 1,51 mmoles, rendimiento del 92%).
RMN (CDCl_{3}): 2,15 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,87 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,45 (1H, m), 7,53 (1H, m), 7,88 (1H, m), 7,94 (1H, s), 10,20 (1H, s).
FABMS (m/z): 388 (M+H)^{+}.
Etapa 3
Éster etílico del ácido 3-[2-[acetoxi-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilfenil)-etil]fenil]acrílico
El compuesto (590 mg, 1,51 mmoles) obtenido en la Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 3 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del título (490 mg, 1,07 mmoles, rendimiento del 71%).
RMN (CDCl_{3}): 1,32 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,21 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,86 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,22 (2H, m), 6,19 (1H, d, J = 15,7 Hz), 7,24-7,33 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 15,7 Hz).
FABMS (m/z): 458 (M+H)^{+}.
Etapa 4
Éster etílico del ácido 3-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]-acrílico
El compuesto (490 mg, 1,07 mmoles) obtenido en la Etapa 3 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 4 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del título (230 mg, 0,58 mmoles, rendimiento del 54%).
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RMN (CDCl_{3}): 1,36 (3H, m), 2,00 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,29 (2H, m), 6,40 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,71 (1H, ancho), 7,19 (2H, m), 7,59 (1H, m), 8,22 (1H, d, J = 15,8 Hz).
FABMS (m/z): 400 (M+H)^{+}.
Etapa 5
Ácido 3-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]acrílico
El compuesto (137 mg, 0,34 mmoles) obtenido en la Etapa 4 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 1 del Ejemplo 2 fue empleado para obtener el compuesto del título (71 mg, 0,19 mmoles, rendimiento del 56%).
RMN (CDCl_{3}): 2,02 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, s), 4,12 (2H, s), 6,42 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,75 (1H, m), 7,21-7,25 (2H, m), 7,60 (1H, m), 8,32 (1H, d, J = 15,8 Hz).
FABMS (m/z): 372 (M+H)^{+}.
Etapa 6
Ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico
El compuesto (71 mg, 0,34 mmoles) obtenido en la Etapa 5 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 2 del Ejemplo 2 fue empleado para obtener el compuesto del título (23 mg, 0,067 mmoles, rendimiento del 35%).
Ejemplo 68 N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]-tiomorfolina
El ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico (20 mg, 0,058 mmoles) obtenido en el Ejemplo 67 y tiomorfolina (0,009 ml, 0,087 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (10 mg, 0,023 mmoles, rendimiento del 40%).
Ejemplo 69 Ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propiónico
Etapa 1
Éster etílico del ácido 3-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]-propiónico
El éster etílico del ácido 3-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]acrílico (85 mg, 0,21 mmoles) obtenido en la Etapa 4 del Ejemplo 67 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 5 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del título (80 mg, 0,20 mmoles, rendimiento del 95%).
RMN (CDCl_{3}): 1,27 (3H, m), 2,03 (3H, s), 2,68 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,61 (3H, m), 3,81 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,17 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,04 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,18 (1H, m).
FABMS (m/z): 402 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Ácido 3-[2-(2,3,4,5-tetrametoxi-6-metilbencil)fenil]propiónico
El compuesto (80 mg, 0,20 mmoles) obtenido en la Etapa 1 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 6 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del título (63 mg, 0,17 mmoles, rendimiento del 85%).
RMN (CDCl_{3}): 2,03 (3H, s), 2,75 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,61 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,98 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,06 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,2 Hz).
FABMS (m/z): 374 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 3
Ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propiónico
El compuesto (63 mg, 0,17 mmoles) obtenido en la Etapa 2 fue usado, y un método similar al que se describe en la Etapa 7 del Ejemplo 1 fue empleado para obtener el compuesto del título (50 mg, 0,15 mmoles, rendimiento del 88%).
Ejemplo 70 N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-piperidina
El ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (20 mg, 0,058 mmoles) obtenido en el Ejemplo 69 y piperidina (0,009 ml, 0,087 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (8,4 mg, 0,020 mmoles, rendimiento del 34%).
Ejemplo 71 N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-morfolina
El ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (25 mg, 0,070 mmoles) obtenido en el Ejemplo 69 y morfolina (0,009 ml, 0,11 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (10 mg, 0,024 mmoles, rendimiento del 34%).
Ejemplo 72 N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina
El ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (25 mg, 0,070 mmoles) obtenido en el Ejemplo 69 y tiomorfolina (0,011 ml, 0,11 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (10 mg, 0,024 mmoles, rendimiento del 34%).
Ejemplo 73 N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isopropilamina
El ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico (15 mg, 0,044 mmoles) obtenido en el Ejemplo 69 e isopropilamina (0,005 ml, 0,066 mmoles) fueron usados, y un método similar al que se describe en el Ejemplo 46 fue empleado para obtener el compuesto del título (4,7 mg, 0,012 mmoles, rendimiento del 27%).
Ejemplo 74 a 189
Los compuestos del Ejemplo 74 a 189 fueron preparados usando un sintetizador (MORITEX Corp.) con el método siguiente:
A una solución del ácido 3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propiónico (100 mg, 0,30 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 en cloruro de metileno seco (0,3 ml) fueron añadidos secuencialmente trietilamina (0,2 ml, 1,40 mmoles), una solución de una amina (0,4 mmoles) en cloruro de metileno (0,6 ml) y anhídrido del ácido propano-fosfónico (una solución del 25% en acetato de etilo, 0,6 ml), y la mezcla fue agitada a 25°C durante 1 a 2 horas. Fue añadida agua a la mezcla de reacción, fue extraída con acetato de etilo, y después de secar el disolvente fue eliminado por destilación. El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna con gel de sílice (cloruro de metileno - metanol) para proporcionar el compuesto deseado.
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Experimento 1
Ensayo de movilidad en gel
De acuerdo con el ensayo de movilidad en gel, puede observarse por la estimulación con citoquinas a una proteína que se une a la secuencia de unión de NF-\kappaB [de la base 115 a la 106 base corriente arriba del punto de iniciación de la transcripción (del Nº -115 al Nº -106), de 17 (G) a 26 (C) en la SEQ ID NO: 1] sobre la secuencia flanqueadora 5 [de la base 131 a la base 97 corriente arriba del punto de iniciación de la transcripción (del Nº -131 al Nº -97); SEQ ID NO. 1] del gen hiNOS.
El ensayo de movilidad en gel fue llevado a cabo como sigue: la presente secuencia (SEQ ID NO: 1) fue marcada con digoxigenina (DIG), que fue incubada con una fracción nuclear extraída de células A549 disponibles en ATCC (CCL185) y luego se sometieron a electroforesis a 4°C utilizando un gel de poliacrilamida del 7,5%. Las fracciones nucleares de la célula fueron extraídas a partir de las células no estimuladas, las células estimuladas durante 4 horas con IL-1\beta (1 ng/ml) o CM (IL-1\betahumano (1 ng/ml) + IFN-\gamma humano (1000 U/ml) + TNF-\alpha humano (500 ng/ml)) por el método de Schreiber et al. (Auphan, N., DiDonato, J. A., Rosette, C., Helmberg, A. y Karin, M. (1995) Science 270: 286-290). El ADN en el gel sometido a electroforesis fue transferido a una membrana de nilón por electrotransferencia y el ADN marcado con DIG fue detectado como anticuerpo de reconocimiento con DIG por quimiluminiscencia.
La Figura 1 muestra el resultado del experimento anterior, lo que reveló que hay una proteína (A) que se une a la presente secuencia en la fracción nuclear A549 de una manera no específica en el caso de que no haya estimulación. Sin embargo, fue encontrado que la estimulación con IL-1\beta o CM causa la unión de otra proteína de unión más fuerte (B). Estas conclusiones indican que la estimulación con citoquinas de las células activa NF-\kappaB.
Fue demostrado que la adición anterior del compuesto (20 \mug/ml) de la presente invención obtenido en el Ejemplo 4 en esta condición experimental inhibe la activación de NF-\kappaB en células A549 causadas por la estimulación de CM (Figura 2).
Experimento 2
Efecto sobre la línea celular A549 de carcinoma pulmonar humano (A549/NF-\kappaBLuc) en la que se ha introducido establemente un plásmido de luciferasa (pNF\kappaB-Luc, Stratagene, EE.UU.) regulado por la secuencia de unión de NF-\kappaB
Utilizando lipofectamina (Lifetech K.K Oriental., Tokio) de acuerdo con el método convencional, las células A549 fueron co-transfectadas con pNF\kappaB-Luc y pSV2neo (Clontech, EE.UU.), y luego A549/NF-\kappaBLuc, las células en las que habían sido introducidas establemente pNF\kappaB-Luc, fueron seleccionadas añadiendo sulfato de G418 (1 mg/ml, Lifetech Oriental K.K.) al medio de cultivo.
Fue confirmado y revelado que cuando A549/NF-\kappaBLuc es estimulado con IL-1\beta (1 ng/ml) o TNF-\alpha (500 ng/ml) durante 4 horas, el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 suprime la actividad de luciferasa que ha sido regulada por la activación de NF-\kappaB (Figura 3). La actividad de luciferasa fue medida usando el Sistema de Ensayo de Luciferasa (Promega, EE.UU.). Los valores de IC_{50} también se muestran en la Tabla 1 junto con los compuestos de los Ejemplos 7 y 9.
TABLA 1
Compuesto de ensayo IC_{50} (\muM) Compuesto de ensayo IC_{50} (\muM)
Estimulación Estimulación Estimulación
de IL-1 de TNF de IL-1
Ejemplo 3 29 Ejemplo 65 12
Ejemplo 4 10 10 Ejemplo 66 3
Ejemplo 7 4 10 Ejemplo 70 44
Ejemplo 9 3 4 Ejemplo 71 56
Ejemplo 23 42 Ejemplo 72 42
Ejemplo 27 15 Ejemplo 73 34
Ejemplo 28 14 Ejemplo 76 14
Ejemplo 29 13 Ejemplo 79 13
Ejemplo 30 14 Ejemplo 81 5
Ejemplo 32 24 Ejemplo 83 1
Ejemplo 33 28 Ejemplo 85 5
TABLA 1 (continuación)
Compuesto de ensayo IC_{50} (\muM) Compuesto de ensayo IC_{50} (\muM)
Estimulación Estimulación Estimulación
de IL-1 de TNF de IL-1
Ejemplo 34 29 Ejemplo 94 1
Ejemplo 35 8 Ejemplo 96 17
Ejemplo 37 49 Ejemplo 103 10
Ejemplo 39 39 Ejemplo 104 12
Ejemplo 42 22 Ejemplo 105 16
Ejemplo 43 21 Ejemplo 106 7
Ejemplo 44 39 Ejemplo 111 14
Ejemplo 45 17 Ejemplo 113 16
Ejemplo 46 17 Ejemplo 120 2
Ejemplo 47 21 Ejemplo 121 7
Ejemplo 48 18 Ejemplo 128 19
Ejemplo 49 28 Ejemplo 136 18
Ejemplo 50 16 Ejemplo 137 7
Ejemplo 51 18 Ejemplo 147 47
Ejemplo 53 8 Ejemplo 148 25
Ejemplo 54 5 Ejemplo 151 20
Ejemplo 55 7 Ejemplo 154 28
Ejemplo 56 5 Ejemplo 163 19
Ejemplo 58 13 Ejemplo 167 15
Ejemplo 59 12 Ejemplo 168 9
Ejemplo 60 18 Ejemplo 169 43
Ejemplo 61 24 Ejemplo 173 36
Ejemplo 63 2 Ejemplo 175 19
Ejemplo 64 5 Ejemplo 189 28
Experimento 3
Efecto de la estimulación con lipopolisacárido (LPS) sobre la producción de NO y TNF-\alpha
Cuando varias células son estimuladas con LPS, NF-\kappaB se activa, lo que causa la expresión y la inducción de proteínas representadas por NDS y TNF-\alpha, y así las células comienzan a producir NO y TNF-\alpha.
Se conoce el método de Griess que utiliza una reacción de diazo como método para saber indirectamente que una célula produce NO realmente. En el método de Griess, el reactivo de Griess, en el que naftiletilendiamina y ácido sulfanílico han sido mezclados, se hace reaccionar con el ión NO_{2} en el medio de cultivo, y su desarrollo del color se mide por la absorbancia a 540 nm. La cantidad de NO acumulado en el medio de cultivo celular después de 24 horas fue medida por este método con el resultado de que la producción de NO liberado de células RAW264.7 (ATCC, TIB-71) estimuladas con LPS (10 \mug/ml) derivadas de macrófagos es suprimida por el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 (Figura 4A).
El resultado de la medida usando el kit ELISA de TNF-\alpha de ratón de Biotrack (Amersham Life Science, Inglaterra) reveló que el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 también puede inhibir la producción de TNF-\alpha liberado de células RAW264.7 que fueron estimuladas con LPS (10 \mug/ml) durante 4 horas (Figura 4B).
La actividad inhibitoria de los compuestos mostrados en los Ejemplos se expresa como un valor de IC_{50}.
TABLA 2
Compuesto de ensayo IC_{50} (mM)
Producción de NO Producción de TNF-\alpha
Ejemplo 4 21 21
Ejemplo 7 15 22
Ejemplo 9 10 16
Ejemplo 35 19 19
Ejemplo 53 19 19
Ejemplo 81 13 13
Ejemplo 83 6 9
Ejemplo 85 21 26
Ejemplo 94 9 11
Ejemplo 103 31 31
Ejemplo 106 17 25
Ejemplo 120 7 11
Ejemplo 121 13 17
Ejemplo 137 20 20
Ejemplo 168 17 17 
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Además, cuando fue determinado el mRNA extraído de células RAW264.7 por el método de la reacción-en-cadena-de-la-polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), se confirmó que el mecanismo de estas supresiones está basado en el nivel de expresión génica de iNOS y TNF-\alpha (Figura 5).
Experimento 4
Efecto supresivo sobre edema periférico (hinchazón de los pies) con carraghenina Método experimental
Fueron usadas ratas macho Wistar (5 semanas) que pesaban 90-120 g en el experimento. Las ratas fueron aclimatadas durante una semana y luego fueron divididas en los grupos siguientes de ocho animales:
Grupo 1 del compuesto de ensayo: Compuesto 1 (Ejemplo 4) 30 mg/kg
Grupo 2 del compuesto de ensayo: Compuesto 2 (Ejemplo 7) 50 mg/kg
Grupo control: Dimetil sulfóxido del 5%
Fue administrado el compuesto de ensayo una vez intraperitonealmente, y dos horas más tarde fueron dados 0,1 ml de un agente proflogístico una vez intradermalmente en la hinchazón del pie de la pierna derecha trasera de los animales para inducir el edema periférico. La cantidad del compuesto de ensayo administrado fue dada en 10 ml/kg, y fue calculada basado en el peso corporal en el día del experimento. El grupo control recibió la misma cantidad de dimetil sulfóxido del 5%. Como agente proflogístico, fue suspendida carraghenina (CARRAGHENINA Lambda, Empresa Química Sigma) en solución salina de la Farmacopea japonesa y fue usada como una suspensión de carraghenina del 1%. El volumen del pie fue medido determinando el volumen de la pierna derecha trasera usando un medidor de volumen (TK-101, fabricado por Yunikomu) antes de la administración del compuesto de ensayo, 1, 2, 3, y 4 horas después de la administración del agente proflogístico. La relación de edema y la relación de supresión del edema fueron calculadas por el método siguiente. Fue confirmado el efecto supresivo del compuesto de la presente invención sobre el edema (Figuras 6 y 7):
Relación de edema (%) = (volumen del pie después de la administración del agente proflogístico - volumen del pie antes de la administración del compuesto de ensayo) / volumen del pie antes de la administración del compuesto de ensayo x 100.
Relación de supresión del edema (%) = (relación del edema medio del grupo de control - relación del edema medio del grupo del compuesto de ensayo) / relación del edema medio del grupo de control x 100.
Aplicabilidad industrial
Ya que los compuestos de la presente invención pueden inhibir la activación de NF-\kappaB, son útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades causadas por la activación de NF-\kappaB, por ejemplo enfermedades causadas por la producción excesiva de mediadores inflamatorios y por la propagación viral. Más específicamente, los inhibidores de NF-\kappaB de la presente invención son útiles como agentes terapéuticos y/o preventivos para enfermedades causadas, por ejemplo, por la producción excesiva de NO o TNF-\alpha incluyendo choque séptico, osteoartritis, artritis reumatoide, caquexia, fallo múltiple de órganos, enfermedades inflamatorias del intestino, malaria, síndrome de inmunodeficiencia adquirido, leucemia de células T de humanos, meningitis, hepatitis, diabetes tipo II, esclerosis múltiple, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, enfermedad cardiaca isquémica, enfermedad de Alzheimer y otros similares.
<100> SUNTORY LIMITED
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<120> inhibidor de NF-\kappaB que comprende fenilmetil benzoquinona como ingrediente activo
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<130> G830
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<150> documento JP-10-092431
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<151> 1998-03-20
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<210> 1
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<211> 35
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<212> ADN
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<213> Secuencia artificial
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<400> 1
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aactgtacac aagctgggga cactcccttt ggaaa 
\hfill
35 
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Claims (13)

1. Un compuesto que es un derivado de benzoquinona de fórmula general (1):
74
en la que:
R^{1}, R^{2}, y R^{3} son cada uno por separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 carbonos, o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 5 carbonos;
R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetilo, un grupo alquilo, o un grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado;
Z es:
75
76
y n es un número entero de 0 a 6,
a condición de que cuando Z sea:
77
n no es 0; y cuando Z sea:
78
n no es ni 0 ni 2;
o su forma de hidroquinona o sal farmacéuticamente aceptable de tal derivado.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} son el átomo de hidrógeno, el grupo metilo, o el grupo metoxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{3} es el átomo de hidrógeno o el grupo metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que Z es:
79
y n es 1 ó 3.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R^{4} es un grupo -COOR^{5}, en el que R^{5} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 carbonos, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene de 7 a 11 carbonos.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es un grupo -CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7} son cada uno por separado un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 8 carbonos, un grupo anillo de hidrocarburo opcionalmente sustituido bicíclico insaturado o parcialmente saturado que tiene de 9 a 11 carbonos, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, un grupo aralquilo opcionalmente sustituido que tiene de 7 a 11 carbonos, o un grupo heteroaril-C_{1}-C_{3}-alquilo, o R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un grupo heterocíclico que puede contener además un átomo de nitrógeno, oxígeno y/o azufre.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es un grupo -CONR^{6}R^{7}, en el que R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representa un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido que contiene nitrógeno que puede contener además un átomo de nitrógeno y de carbono, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el átomo de carbono sobre dicho grupo cíclico opcionalmente en una forma de cetona o el átomo de azufre sobre dicho grupo cíclico estando opcionalmente en una forma de óxido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 5, 6 ó 7, en el que R^{1} y R^{2} son el grupo metilo o el grupo metoxi; R^{3} es el grupo metilo; R^{4} es el grupo carboxilo que está opcionalmente esterificado o amidado; Z es:
80
y n es 1 ó 3.
9. Un nuevo compuesto seleccionado a partir de:
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
S-óxido de N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]tiomorfolina,
S-dióxido de N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-dimetilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isopropilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]etanol-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]bencil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]fenetil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]morfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]dimetil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]isopropil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]etanol-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]bencilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]fenetilamina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropil-amina,
ácido 3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]piperidina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]morfolina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]isopropil-amina,
N-[3-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropilamina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[4-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropilamina,
N-[3-[3-(3,5,6-trimetil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acrílico,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]acriloil]tiomorfolina,
ácido 3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propiónico,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]piperidina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]morfolina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-tiomorfolina,
N-[3-[2-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]isopropil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(S)-2-(metoximetil)pirrolidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isonipecotamida,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metil-piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-2-metil-piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3-metil-piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-metoxi-anilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-2-hidroxi-anilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3,4-dimetoxianilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-D,L-alaninol,
éster etílico del ácido N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)-fenil]propionil]-D,L-pipecólico,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-L-prolinamida,
4-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]aminofenil-acetonitrilo,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-pentilanilina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(S)-(-)-1-feniletilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-(R)-(+)-1-feniletilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-1,3-dimetilbutilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-cicloheptilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-3,5-dimetilpiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-etoxi-carbonilpiperazina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-fenil-piperazina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-hidroxi-4-fenilpiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina,
1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-(2-metoxifenil)piperazina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoqui-
nolina,
4-acetil-4-fenil-1-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-propionil]piperidina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-isoamilamina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]ciclohexil-amina,
N-[3-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]propionil]-4-hidroxianilina,
ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]morfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropilamina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]piperidina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]tiomorfolina,
ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoico,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)benzoil]isopropilamina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)piperidina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)morfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)tiomorfolina,
ácido 4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]morfolina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-tiomorfolina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]piperidina,
N-[4-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]isopropil-amina,
ácido 4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]piperidina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]tiomorfolina,
N-[4-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]isopropilamina,
ácido 3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacético,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]piperidina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]tiomorfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
N-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenilacetil]morfolina,
ácido 4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]-n-butírico,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]piperidina,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]-tiomorfolina,
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]morfolina, y
N-[4-[3-(5,6-dimetoxi-3-metil-1,4-benzoquinon-2-ilmetil)fenil]butanoil]isopropil-amina.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como inhibidor de NF-\kappaB en la producción de TNF-\alpha.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como ingrediente activo en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la expresión génica de una o varias sustancias seleccionadas de IL-1, TNF-\alpha, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, el factor estimulador de colonias de granulocitos, el interferón-\beta, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, el factor inhibidor del activador del plasminógeno tipo-I, el complejo principal de histocompatibilidad de la clase I, el complejo principal de histocompatibilidad de la clase II, \beta2-microglobulina, la cadena ligera de inmunoglobulinas, el suero amiloide A, angiotensinógeno, complemento B, complemento C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV, y adenovirus o para la prevención o el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmumune o enfermedad viral.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como ingrediente activo en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la expresión génica de una o varias sustancias seleccionadas de IL-1, TNF-\alpha, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, el factor estimulador de colonias de granulocitos, el interferón-\beta, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, el factor inhibidor del activador del plasminógeno tipo-I, el complejo principal de histocompatibilidad de la clase I, el complejo principal de histocompatibilidad de la clase II, \beta2-microglobulina, la cadena ligera de inmunoglobulinas, el suero amiloide A, angiotensinógeno, complemento B, complemento C4, c-myc, HIV, HTLV-1, SV40, CMV, y adenovirus o para la prevención o el tratamiento de enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmumune o enfermedad viral.
13. Una composición preventiva o terapéutica farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 como ingrediente activo.
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