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WO1999048491A1 - NF-λB INHIBITORS CONTAINING AS THE ACTIVE INGREDIENT PHENYLMETHYL BENZOQUINONE - Google Patents

NF-λB INHIBITORS CONTAINING AS THE ACTIVE INGREDIENT PHENYLMETHYL BENZOQUINONE Download PDF

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WO1999048491A1
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benzoquinone
phenyl
dimethoxy
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French (fr)
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Yoichi Nunokawa
Kenji Suzuki
Masayuki Saitoh
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Suntory Ltd
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    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Definitions

  • the present invention relates to an NF- / cB inhibitor, and more particularly, to an NF- / cB inhibitor comprising a benzoquinone derivative or a hydroquinone derivative thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a drug for preventing or treating a disease caused by activation of CB. Background art
  • Nitric oxide is biosynthesized by NO synthase (NOS) using L-arginine as a substrate, and NOS is currently classified into three types of isozymes (brain type (bN ⁇ S), The existence of a vascular endothelial type (eN0S) and an inducible type (iN0S) has been confirmed (Moncada, S. and Higgs, A. (1993) N Engl J Med 329, 2002-2012). . iN0S is activated by the action of endotoxin and cytokine on macrophage ⁇ vascular smooth muscle cells, hepatic cells, chondrocytes, neuronal cells, etc., and its expression is recognized. (Forstermann, U., Gath, I., Schwarz, P., Closs, EI and Kleinert, H. (1995) Biochem Pharmacol 50, 1321-1332).
  • iN0S has been reported to be induced by inflammatory conditions across species, and suppression of its enzyme activity and expression has been shown to be effective in alleviating symptoms (Cattell, V. and Jansen , A. (1995) Histochem J 27, 777-784, Nussler, AK and Billiar, TR (1993) J Leukoc Biol 54, 171-178).
  • N 0 S constitutively present N 0 S (c N 0 S) called e N 0 S or b N 0 S is necessary to suppress and maintain an increase in blood pressure.
  • L-Arginine (and amino acid) derivatives have been developed mainly as enzyme inhibitors, but many have low isozyme specificity. No. Aminoguanidine diamidine derivatives have been reported to have relatively low potency but relatively iNOS-specific inhibitory activity (Southan, GJ and Szabo, C. (1996) Biochem Pharmacol 51, 383- 394) Potency No drug with sufficient specificity has yet been found.
  • TNF- ⁇ is a type of cytokine produced from various cells including macrophages, and is considered to be an important mediator of inflammation (Vassalli, P. (1992) Annu Rev Immunol 10, 411-452). Overproduction of TNF- ⁇ has been shown to damage normal cells and cause various pathologies (Muto, Y., Nouri-Aria, KT, Meager, A., Alexander, GJ, Eddleston , A ⁇ and Williams, R. (1988) Lancet 2, 72-74, Sharief, MK and Hentges, R. (1991) N Engl J Med 325, 467-472).
  • iNOS and TNF- ⁇ are one of the causes of various inflammations.
  • many other mediators have also been shown to be the cause of inflammation, and the inability to identify the cause of the disease in one mediator has made the development of therapeutics difficult. ing.
  • a low-molecular compound that can not only suppress the expression of a specific protein but also broadly inhibit the production and expression of proteins involved in inflammation. .
  • NF— / cB is a protein that regulates gene expression, and is one of so-called transcription factors. Normal cells were replaced with interleukin-1 (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1) (IL-1-IL-1).
  • NF-B When stimulated with inflammatory cytokines such as IL-1 1) and TNF-a, or with ultraviolet light, NF-B is activated, translocates from the cytoplasm into the nucleus, and is expressed on genomic DNA. Binds to the specific nucleotide sequence of E. coli and becomes involved in the expression of various genes (Blackwell, TS and Ch ristman, JW (1997) Am J Respir Cell Mol Biol 17, 3-9). i The genes coding for NOS and TNF- ⁇ are completely different genes, but the NF- / cB binding region is found in the expression regulatory region of the genomic gene, and NF-B activation Has been shown to be of common importance in the expression of these proteins (Jongeneel,
  • Genes whose expression is regulated by NF- / cB are not limited to iNOS and TNF- ⁇ , but also include inflammatory site such as IL-11, IL-16, and IL-8. And cell adhesion factors such as ICAM-1, VCAM-1 and ELAM-1 which are involved in immunoinflammatory reactions (Collins, T., Read, MA, Neish , AS, Whitley,
  • inflammatory cytokines transmit signals that activate NF- / cB by various pathways when they bind to receptors. It is also considered to be the cause of the worsening.
  • activation of NF- / cB in inflammation is understood as a causative and adverse factor in disease (Baeuerle, PA and Baichal, VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137).
  • Inhibitors are used for the treatment of NF-KB activation directly or indirectly, especially various inflammatory diseases, autoimmune diseases, immunosuppressants, and viral diseases. Promising.
  • glucocorticoid is known to cause serious side effects such as shame of infectious diseases, development of peptic ulcer, and central action, and has a problem that long-term administration cannot be performed.
  • non-steroids suppress the production of prostaglandin and the like, but are not fundamental treatment, and are known to have side effects such as the occurrence of peptic ulcers and central effects.
  • the method of inhibiting the action of TNF- ⁇ may be to use an antibody that specifically binds to TNF- ⁇ or a TNF receptor protein, all of which are high-molecular-weight proteins. Yes, not suitable for oral administration.
  • the phenylmethyl benzoquinone derivative showed an effect of improving brain function at low doses in experimental animals with anoxia, and was effective as an agent for the improvement of cerebral organic disorders and mental dysfunction, and as a therapeutic agent.
  • the present invention relates to diseases caused by NF- ⁇ B activation, such as overproduction of various inflammatory mediators and virus proliferation, by suppressing and inhibiting the activation of NF- / cB. It provides preventive and therapeutic drugs for the diseases that occur. More specifically, diseases that may be caused by overproduction of NO and TNF — sperm, such as septic shock, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, cachexia, multiple organ failure, and inflammatory Bowel disease, malaria, acquired immunodeficiency syndrome, human T-cell leukemia, meningitis, hepatitis, type II diabetes, multiple sclerosis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus The present invention provides a therapeutic and preventive drug for ischemic heart disease, Alzheimer's disease and the like.
  • the inventors have conducted intensive studies on substances that inhibit the activation of NF- / cB, and as a result, have found that the benzoquinone derivative represented by the general formula (1) or its hydroquinone derivative or its drug Strong, physically acceptable salts In addition, they found that NNF — ⁇ B inhibits the activation and thus inhibits the activation.In addition, based on the finding that they suppress the production of N ⁇ and TNF- The invention has been completed.
  • R, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms;
  • R is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, an alkyl group, or a carboxyl group which may be esterified or amidated;
  • n is an integer from 0 to 6)
  • an NF- / cB inhibitor containing, as an active ingredient, a benzoquinone derivative represented by the formula (I) or a hydroquinone derivative thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof; and inflammatory diseases and autoimmune diseases.
  • a benzoquinone derivative represented by the formula (I) or a hydroquinone derivative thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof include IL-11, TNF-H, IL-2, IL-6, IL-8, iNOS, and granulocyte colony stimulation.
  • ICAM-l interferon
  • VCAM- 1 major histocompatibility class I
  • ELAM-1 major histocompatibility class II
  • / 32-my Croglobulin immunoglobulin light chain
  • serum amyloid A angiotensinogen
  • complement B complement C4
  • c-myc HIV
  • HTLV-1 SV40
  • CMV adenovirus Used as a gene expression suppressor for one or more substances selected from the group consisting of loose.
  • a TNF-producing agent comprising a benzoquinone derivative represented by the general formula (1) or a hydroquinone derivative thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and an inflammatory agent thereof.
  • diseases including IL-11, TNF-, IL-12, IL-16, IL-18, iN0S, granulocytes Colony stimulating factor, Interferon—, ICAM—1, VCAM—1, ELAM—1, Plasminogen activator inhibitor I, Major histocompatibility antigen class I , Major histocompatibility class II, / 32-microglobulin, immunoglobulin light chain, serum amyloin KA, angiotensinogen, complement B, complement C4, c-myc, HIV, HTLV -1, SV40, selected from the group consisting of CMV and adenovirus It is used as a gene expression inhibitor for one or more substances.
  • the present invention provides a benzoquinone derivative represented by the general formula (I), a hydroquinone derivative thereof, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of gel shift attraction of nuclear extracts when A549 cells were stimulated with cytokine. Lane 1; no extract, lanes 2 and 3; no cytokine stimulation, lanes 4 and 5; IL-1 ⁇ 4 hour stimulation, lanes 6 and 7; C ⁇ 4 hour stimulation. Lanes 3, 5, and 7 were supplemented with a 20-fold concentration of DIG-free probe.
  • FIG. 2 is a diagram showing that the compound obtained in Example 4 by gel shift assay suppresses the activation of NF- / B after CM stimulation.
  • L indicates a complex of a labeled probe containing an NF-B binding sequence and a nuclear extract
  • F indicates an experiment in which an unlabeled probe was added 100 times more than the labeled probe under the same conditions as L. The results are shown.
  • FIG. 3 is a diagram showing the effect of the compound obtained in Example 4 when A549ZNF- / cBLuc was stimulated with IL-11 or TNF- ⁇ . The results obtained by adding the compound obtained in Example 4 and measuring the activity of the reporter gene after stimulating for 4 hours with IL-1 or TNF-hi after 1 hour are shown.
  • FIG. 4 is a diagram showing the effect of the compound obtained in Example 4 on the production of NO and TNF- after LPS stimulation using mouse macrophage-derived RAW 266.4.
  • Example 4 The compound obtained in Example 4 was added to the culture solution 1 hour before LPS stimulation. The results of measuring the N 0 level (A) in the culture solution 24 hours after stimulation and the TNF- ⁇ level ( ⁇ ) in the culture solution 4 hours after stimulation are shown.
  • FIG. 5 is a graph showing changes in the amount of mNNA of iNOS and TNF- ⁇ in RAW264.6 cells.
  • A shows the results of measuring the intracellular iN0SmRNA level and the TNF-amR ⁇ II level 6 hours after LPS stimulation.
  • Example 4 was obtained by adding the compound obtained in Example 4 (20 g / ml) to the culture medium 1 hour before LPS stimulation, and then intracellular iN0S mRNA levels and TNF-hysteresis 6 hours after stimulation. The result of measuring the mRNA level is shown.
  • FIG. 6 is a graph showing the time course of the edema rate after administration of Compound 1 (30 mg / kg) intraperitoneally 2 hours before administration of the pro-inflammatory agent.
  • Figure 7 shows the edema inhibition rate 2 hours after administration of Compound 1 (30 mg / kg) and Compound 2 (50 mg / kg) intraperitoneally 2 hours before administration of the inflammatory agent. It is a graph.
  • the hydroquinone derivative means that the benzoquinone derivative according to the present invention is chemically reduced with a catalyst or the like or biochemically with an enzyme or the like to reduce oxo at the 1-position and Z- or 4-position of the benzoquinone ring. It means a substance which is converted into a hydroxy group or reduced and converted in vivo and has an activity equivalent to that of a benzoquinone derivative.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, lactic acid, citrate, Acetic acid, methansulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, adipic acid, palmitic acid, organic acids such as tannic acid, alkali metals such as lithium, sodium and calcium; calcium Examples thereof include salts with inorganic metals such as alkaline earth metals such as magnesium, salts with basic amino acids such as lysine, and salts with organic amines such as ammonium.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, lactic acid, citrate, Acetic acid, methansulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, adip
  • R i, R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 5 carbon atoms, and a preferable example of the alkyl group is Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, etc.
  • Saturated alicyclic hydrocarbon groups such as hydrocarbon groups, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, and saturated alicyclic hydrocarbons such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl and cyclopropylmethyl -Aliphatic hydrocarbon groups and the like, and alkoxy groups include these oxy groups.
  • R, and R 2 and to the hydrogen atom be mentioned a methyl group or main butoxy group, also as a R 3 is a hydrogen atom or a methylation group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, an alkyl group, or a carboxyl group which may be esterified or amidated, and preferred examples of the alkyl group include R,, and those described above with have R 2 and R 3 Nitsu the like, also has as an esterification or a mirrored de reduction is also favored good carboxyl group optionally correct example, Kiichi COOR 5 (wherein, R 5 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group or an optionally substituted aralkyl group having 1 to 11 carbon atoms.
  • R s and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a bicyclic ring having 9 to 11 carbon atoms which may be substituted Unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring group, substituted An optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms, or a heteroalkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R s and R 7 together with the nitrogen atom to which they are attached represent a heterocyclic group which may further contain a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom) or I CONR 6 R 7 (wherein, R 6 and R 7 may be substituted together with the nitrogen atom to which they are attached, other than a carbon atom and a nitrogen atom, a nitrogen atom, an oxygen atom,
  • a 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from sulfur atoms, in which carbon atoms on the ring are ketonized or sulfur atoms are May be oxidized).
  • methylation is a alkyl group with carbon number 1-8 of R 5, Echiru, propyl, i Sopuro pills, heptyl, Lee Sopuchiru, sec one heptyl, tert - heptyl, 3 - main Chirubuchiru , Pentyl, 1-ethylbutyl, isopentinole, neopentyl, tert-pentinole, 1,3—dimethylbutylhexyl, 1-methylhexyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2—methylpentyl, 3— C1-C8 linear or branched saturated aliphatic hydrocarbon groups such as methylpentyl, hexyl, heptyl, 1-methylheptyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Saturated cycloaliphatic hydrocarbon groups such as
  • aralkyl groups 1 to 11 include benzyl, phenyl, 1-phenylethyl, 3-phenylphenyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthinolemethyl, and 2-naphthyl. Futyl methyl and the like.
  • the above-mentioned alkyl group, phenyl group and aralkyl group may be, for example, a hydroxyl group, an aldehyde group, a carboxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a nitrile group, a cyano group, and a chlorine atom on a chain or a ring thereof.
  • a halogen atom such as a fluorine atom; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, or a halogenated group thereof.
  • a hydroxy substituent and an alkoxyalkyl group preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group or a naphthyl group or a halogenated group thereof; a benzyl group, a phenyl group, 3-an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, such as a phenylpropyl group; a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, a butoxy group; Una preferred to rather alkyl Okishi group having 1 to 6 carbon atoms; main Chirenjiokishi group, cyclic Asetaru groups such as Echirenjiokishi group; Benjiruokishi group, Fuenechiruokishi group, 3 - Hue Nirupuro Piruokishi carbon atoms such preferred and rather is as group?
  • aralkyloxy and phenoxy groups preferably an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, and a propylcarbonyl group; and preferably an carbon atom, such as a benzoyl group.
  • aralkyl and phenyl groups methylcarbonyl groups, methylcarbonyl groups, propylcarbonyl groups of up to 11 or alkenylcarbonyl groups having 2 to 6 carbon atoms, and benzoyl groups.
  • it is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a benzyl group, a phenethyl group or a 3-phenylpropyl group, preferably a carbon number?
  • an alkylcarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an aralkyl group and a phenyl group, a methylcarbonyl group, an ethylcarbonyl group, and a propylcarbonyl group; and a preferred group such as a benzoyl group.
  • a 5- to 8-membered heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms, for example, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, Calcium having cyclic amino group such as piperazine May be substituted with one or two substituents selected from a bamoyl group, and the like, or a combination of these substituents.
  • Examples of the aralkyl group represented by 1 to 11 include the same ones as described above for R 5 .
  • Specific examples of the hydrocarbon ring of a bicyclic unsaturated or partially saturated hydrocarbon ring group having 9 to 11 carbon atoms include indene, indane, naphthalene, 1,2-diene Hydronaphthalene, 1,2,3,4-ratrahydronaphthalene, and the like.
  • heterocyclic ring of the heterocyclic group examples include a 5- to 1-Q-membered monocyclic or bicyclic monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • Unsaturated, partially saturated or fully saturated heterocycles such as pyrrole, furan, thiophene, pyran, indole, benzofuran, benzothiophene, benzopyran, birazol, isoxazo Diisothiazole, indazole, benzisoxazole, benzisothiazole, imidazole, oxazol, thiazol, benzimidazole, benzoxazol, benzothiazole, Pyridine, quinoline, isoquinoline, pyridazine, pyrimidin, virazine, sinoline, phthalazine, quinazoline, quinoxaline, 1,2 , 3, 4 Tetrahydroquinoline, 1, 2, 3, 4—Tetrahydroysoquinoline, decahydroquinoline, etc., and rings where these are partially or completely saturated.
  • heteroaryl-C 1 -C 3 alkyl group examples include 2 -pyridylmethyl group, 3 -pyridylmethyl group, 41 -pyridylmethyl group, 2 -pyrimidylmethyl group, and 2 -pyridylmethyl group.
  • Imidazolylmethyl, 2-pyridylethyl, 3-pyridylethyl, 4-pyridylethyl, 1- (2-pyridyl) ethyl, 1-1 (3-pyridyl) ethyl, 1- (4 — pyridyl) ethyl group Etc. can be mentioned, may they be substituted on the chain or on the ring with the same substituents as those described above for R 5.
  • an oxygen atom, a sulfur atom may be heterocyclic group or a substituted may contain, carbon Preferred examples of the 5- to 10-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may contain 1 to 3 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the atom and the nitrogen atom Examples thereof include morpholino, thiomorpholino, pyrrolidino, piperidino, homopiperidino, piperazino, homopiperazino and the like.
  • These may have ketonized carbon atoms on the chain or ring, or oxidized sulfur atoms, and may have carbon atoms on the chain or ring.
  • the nitrogen atom may be substituted with same location substituent as those described above for R 5.
  • n is an integer from 0 to 6, but a preferred example is
  • n is an integer of 0, then Z O 99/48491, where n is an integer of 1, 2 or 3.
  • R 4 is esterified or A mi de of which may be a carboxyl Group;
  • ⁇ is an integer of 1, 2 or 3.
  • Preferred specific compounds include the following compounds.
  • the benzoquinone derivative represented by the general formula (1) used as an active ingredient of the present invention is disclosed in JP-A-62-86949 or Chem. Pharm. Bull., 4 (1 ), 139-144 (1996) and a method analogous thereto.
  • R and R 2 are a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group;
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group;
  • R 4 is a ester or an amide. Good carboxyl group;
  • a benzoquinone derivative in which n is 0 or an integer of 2 can also be produced by the following synthesis method.
  • R 8 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • R 2 , R 3 and R 8 are as defined above.
  • the aldehyde is reacted with a Wittig reagent of triethylphosphonoacetate, and further reacted with an acid catalyst such as trimethylsilyl trifluoramethane sulfonate (hereinafter abbreviated as TMS0Tf).
  • TMS0Tf trimethylsilyl trifluoramethane sulfonate
  • the reduction reaction is carried out using a reducing agent such as triethylsilane in the presence of a compound represented by the general formula (VI):
  • RRR 3 and R 8 are as defined above. Represents a carboxyl group which may be stelated or amidated).
  • R in the formula (I b).
  • ester and amide derivatives can be derived by ordinary esterification or amidation reaction.
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 may be esterified or amided Carboxyl group
  • a benzoquinone derivative in which n is an integer of 0 can be produced by the following synthesis method (:
  • R 1, R 2, R 3 and R 8 are as defined above.
  • the carboxylic acid is subjected to a reduction reaction using a reducing agent such as triethylsilane in the presence of an acid catalyst such as TMS0Tf to obtain a general formula (X):
  • R z, R 3 and R 8 are as defined above, and R 10 represents a carbonyl group which may be esterified or amidated).
  • R>, R 2 , R 3 and R are as defined above, can be obtained.
  • R! It is also possible to use a compound in which is a carboxylic acid group to lead to an ester or amide derivative by a usual esterification or amidation reaction.
  • R 1 , R 2 , R and R 8 are as defined above, and R 10 represents a carboxyl group which may be esterified or amidated).
  • R 2 is a hydrogen atom, a methyl group or a methoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a carboxyl group which may be esterified or amidated
  • Z is
  • a benzoquinone derivative in which n is an integer of 1 or 3 can also be produced by the following synthesis method.
  • R 2, R 3 and R 8 are as defined above, and m is Represents an integer of 0 or 2; .
  • carboxylic acids, esters, and amides can be synthesized by selectively using water, alcohol, and amine as reaction solvents.
  • the carboxylated carboxylic acid derivative represented by the general formula (Id) can be obtained in the same manner as in the method 5 using the carboxylic acid represented by the formula as a raw material.
  • m is represented by an integer of 4, 5 or 6, and in which the methylene chain is extended.
  • the obtained compound (I) of the present invention can be converted into the above-mentioned various salts, if necessary, and can be purified by means such as recrystallization and column chromatography.
  • the substance according to the present invention represented by the general formula (I) can suppress the activation of NF- / cB, it can prevent diseases caused by the activation of NF- / cB, such as various inflammatory mediators. It is effective as a prophylactic and therapeutic agent for diseases caused by overproduction of A-Yu-Ichi and virus propagation.
  • diseases caused by overproduction of NO and TNF-H such as septic shock, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, cachexia, multiple organ failure, inflammatory bowel Disease, malaria, acquired immunodeficiency syndrome group, human T-cell leukemia, meningitis, hepatitis, type II diabetes, multiple sclerosis, Behcet's disease, systemic lupus erythematosus, systemic disease Retired death, It is useful as a therapeutic and preventive drug for ischemic heart disease, Alzheimer's disease, and the like.
  • the compound of the present invention is used as the above-mentioned pharmaceutical composition, for example, it is orally or water-soluble in the form of tablets, forcepsel, elixir, microforces, etc. It can be used parenterally in the form of injections such as solutions with other pharmaceutically acceptable liquids or suspensions. For example, it can be produced by mixing the compound with a physiologically acceptable carrier, flavoring agent, excipient, stabilizer and the like in a generally accepted form. Additives that can be incorporated into tablets and the like include, for example, binders such as gelatin, bulking agents such as corn starch, excipients such as crystalline cellulose, magnesium stearate, and the like. A lubricant or the like can be used. When the composition is in the form of a capsule, the composition may further contain a liquid carrier. Sterile compositions for injection can also be given by conventional formulations.
  • aqueous solutions for injection examples include isotonic solutions containing glucose and the like, and may be used in combination with a suitable solubilizing agent such as polyethylene glycol. Further, a buffer, a stabilizer, a preservative, an antioxidant, a soothing agent and the like may be added.
  • the preparation thus obtained can be administered, for example, to mammals including humans.
  • the dosage varies depending on the symptoms, etc., but in the case of oral administration, it is generally about 0.01 to 1001 ⁇ , preferably about 0.1 to 5 per day for adults. 0 mg, more preferably about 1.0 to 25 mg. In the case of parenteral administration, for example, in the case of injections, generally in adults, it is about 0.01 to 50 mg, preferably about 0.01 to 2 mg.
  • the NF- / cB inhibitory effect can be detected by detecting the expression of a gene that is regulated by NF- / cB activation, or by directly controlling the expression level of the protein encoded by that gene. It can be determined by indirect measurement.
  • the effect of suppressing overexpression of inflammatory proteins was shown to be due to cytotoxicity such as IL-11 and TNF— and lipopolysaccharide.
  • cytotoxicity such as IL-11 and TNF— and lipopolysaccharide.
  • it can be determined by directly or indirectly measuring the amount of inflammatory protein rising in a culture or body fluid by stimulating an animal individual.
  • the efficacy as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis can be evaluated in an animal model of arthritis using an adjuvant.
  • DNA having the NF- / cB decoy (sad) sequence suppresses infarct lesions (Sa wa, Y., Morishita , R., Suzuki, K., Kagisaki, ⁇ ., Aneda, ⁇ ., Maeda,., Kadoba, K. and Matsuda, H. (1997) Circulation 96, 11-280-284; discussion 11-285)
  • such a model animal can be used to examine the efficacy of drugs for treating ischemic heart disease.
  • the reaction solution was washed with a 5% aqueous hydrochloric acid solution and saturated saline, dried, and the solvent was distilled off.
  • the residue and p-toluenesulfonic acid monohydrate 200 mg were dissolved in acetone (300 ml) and stirred at room temperature for 6 hours.
  • acetone 300 ml
  • water and ether were added for extraction.
  • the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off.
  • Triethyl phosphonoacetate (1.70 g, 7.58 mmol) was dissolved in THF (150 ml), and sodium hydride (303 mg, 60%, 7.5%) was added at room temperature. (58 mmol) was added and stirred for 40 minutes.
  • a solution of the compound obtained in Step 2 (2.26 g, 5.8.2 mmol) in THF (50 ml) was added dropwise to the reaction mixture under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • TMS ⁇ Tf trimethylsilyl olemethanosulfonate
  • methylene chloride 250 ml
  • methylene chloride 50 ml
  • Step 5 The compound obtained in Step 5 (914 mg, 2.27 mmol) was added to a mixture of a 2N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) and 1,4-dioxane (15 ml). The mixture was dissolved and stirred at 70 ° C for 3 hours. The reaction solution was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (73 lmg, 1.95 mmol, yield 86%).
  • step 4 of Example 1 The compound (1.35 g, 3.36 mmol) obtained in step 4 of Example 1 was combined with a 2N aqueous sodium hydroxide solution (30 ml) and 1,4-dioxane (15 ml) and stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and then extracted with ethyl acetate. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (1.20 g, 3.23 mmo yield: 96%).
  • Step 2.3 [4— (5,6—Dimethyloxy 3—Methyl 1 l, _1-Benzoquinone 1—2-Irmethyl) phenyl] acylino 1
  • Example 7 the compounds of Examples 7 to 20 were synthesized.
  • Step 3 The compound obtained in Step 3 (160 mg, 0.45 mmol) was treated with a solution of carbon dioxide (91 mg, 0.66 mmol) in water (1 ml) and methanol. (2 ml) and stirred at 70 ° C. for 3 hours.
  • the reaction solution was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and then extracted with getyl ether. After the extract was washed with water and dried, the solvent was distilled off to obtain the title compound (116 mg, 0.334 ol, yield 76%).
  • Example 21 4-((5,6-Dimethoxy-3- (methyl) -1,4-benzoquinone-12- (irmethyl)) benzoic acid (100 mg, 0.32 mmol) obtained in Example 1 and thiomorph
  • the title compound (65 mg, 0.16 mmol, 51% yield) was prepared in the same manner as in Example 24 except that the reaction was carried out using water (0.035 ml, 0.35 mmol). Obtained.
  • the title compound (13 mg, 0.04 mmol, yield: 20%) was obtained in the same manner as in Step 2 of Method A of Step A.
  • Example 3 [3— (5,6—dimethoxy-3—methyl—1,4—benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] propionic acid (65 mg, 0. 19 mmol) and piperidin (0.022 ml, 0.21 mmol) were used in the same manner as in Example 24, except that the title compound (27 mg, 0.066 mmol, Yield 35%).
  • Example 3 [3 — (5, 6 — dimethyloxy 3 — methyl_1, 4 benzoquinone 1-2 — ilmethyl) phenyl] propionic acid obtained in 1 (65 mg, 0.19 mmol) and thiomorpholine (0.022 ml, 0.21 mmol), except that the title compound (26 mg, 0.061 mmol, yield 32%).
  • Example 31 3 [3 — (5, 6 — dimethoxy-3 — methyl) obtained in Example 1 1,4 Benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] propionic acid (65 mg, 0.19 mmol) and morpholine (0.019 ml, 0.21 mmol) The title compound (29 mg, 0.069 mmoK yield: 36%) was obtained in the same manner as in Example 24 except for using.
  • Example 31 3 [3-(5, 6 — dimethyloxy 3 —methyl — 1,4 benzoquinone 1-2 —inolemethyl) obtained in 1) [Phenyl] propionic acid (65 mg, 0.19 mmol) and isopropylamine (0.019 ml, 0.21 mmol) were used in the same manner as in Example 24. The title compound (12 mg, 0.031 mmoK yield 16%) was obtained.
  • Example 3 [3— (5,6—Dimethoxy—3—Methyl—1,4—Benzoquinone—2—Irmethyl) phenyl] acrylic acid (55 mg) , 0.16 mmol) and pyridin (0.018 ml, 0.18 mmol), except that the title compound (30 mg, 0.18 mmol) was used. 0.73 mmol, yield 46%).
  • Example 3 [3- (5,6-Dimethoxy-3--3-methyl-11,1-benzoquinone-12-ylmethyl) phenyl] acrylic acid (55 mg, 0. 16 mmol) and isopropylamine (0.016 ml, 0.18 mniol) in the same manner as in Example 24, except that the title compound (21 mg, 0.05) was used. 5 mmoK yield 34%).
  • Example 3 3— [3— (5,6—Dimethoxy-3—methyl-1-, 1-benzoquinone-12—ilmethyl) phenyl] acrylic acid (55 mg, 0. 16 mmol) and thiomorpholine (0.018 ml, 0.18 mmol), except that the title compound (32 mg, 0.075 mmol) was used in the same manner as in Example 24. , Yield 47%).
  • Step 1 Except that the compound obtained in Step 1 (1.08 g, 4.1 inmol) was used, the title compound (490 mg, 1.3 inmol) was prepared in the same manner as in Step 2 of Method B in Example 21. 0 mmol, yield 32%).
  • Step 2 of Method B of Example 21 was repeated. In the same manner, the title compound (684 mg, 1.28 mmol, yield 32%) was obtained.
  • NM R (CDC 1 3): 2. 0 8 (3 H, s), 3. 7 0 (3 H, O 99/48491 s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s) , 4.05 (2H, s), 7.
  • Example 4 3 (5, 6 — dimethyl-3-methyl-1,4-benzoquinone 1-2 — ilmethyl) obtained in 1) Benzoic acid (85 mg, 0.27 mmol) and morpholi The title compound (57 mg, 0.15 mmol, yield 54%) was obtained in the same manner as in Example 42 except that the compound (0.036 ml, 0.41 mmol) was used.
  • the compound 0.036 ml, 0.41 mmol
  • Example 4 3- (5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-monobenzoquinone-2-ylmethyl) benzoic acid (85 mg, 0.27 mmol) obtained in 1 and thiomorpholine (0.05 mg, 0.15 mmol, yield: 54%) was obtained in the same manner as in Example 42 except that (0.041 ml, 0.41 mmol) was used.
  • (0.041 ml, 0.41 mmol) was used.
  • Example 5 2. 4 — (5, 6 — dimethyloxy 3 — methyl-1,4-benzoquinone 1-2 — ylmethyl) phenylacetic acid Step 1.4 — (2, 3, 4, 5 — tetraethyl) Ramethoxy 6-methylbenzil) Benzoic acid-diazome tyl ketone
  • Example 4 Using 4— (2,3,4,5—tetramethyl 6-methylbenzyl) benzoic acid (700 nig. 2.02 mmol) obtained in step 2 of method A of 1 Otherwise, the title compound (96 mg, 0.26 mmol, yield) was obtained in the same manner as in Step 1 of Method A of Example 26.
  • Step 2.4 (5, 6 — Dimethoxy — 3 — Methyl 4 1-benzoquinone-2- 2-methyl) phenylacetic acid
  • Step 1 Except that the compound obtained in Step 1 (96 mg, 0.26 mmol) was used, the procedure was repeated in the same manner as in Step 2 of Method A of Example 26 to obtain 4- (2,3,4,5-tetra- Lametoxie 6-methylbenzyl) phenylacetic acid was obtained as a crude product.
  • the title compound (63 mg, 0.19 mmol) was obtained in the same manner as in Step 3 of Method A of Example 26 without purification.
  • Example 21 Except for using 4- (5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoic acid (100 mg, 0.32 mmol) obtained in Example 21.
  • 4- (5,6-dimethoxy-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) benzoic acid (100 mg, 0.32 mmol) obtained in Example 21.
  • forty-one (5,6-dimethoxy-3-ethyl-1,4-benzoquinone-12-ylmethyl) diazomethylketone benzoate was crudely obtained. Obtained as an adult. This was dissolved in dry ethanol (5 ml) without purification, and silver nitrate (56 mg, 0.333 mmol) and morpholine (0.14 ml, 1-65 mmol) were added. The mixture was heated under reflux for 1 hour.
  • Example 52 4- (5,6-Dimethoxy-3- 3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetic acid (21 mg, 0.063 mmol) obtained in Example 52 was used.
  • the title compound (7.8 mg, 0.020 mmoK yield 3) was prepared in the same manner as in Example 46 except that piperidin (0.0094 ml, 0.095 mmol) was used. 2%).
  • Example 52 4- (5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzquinone-12-ylmethyl) phenylacetic acid (21 mg, 0.063 mmol) obtained in Example 52 and thiomorph Of the title compound (5.1 mg, 0.012 mmol, yield) in the same manner as in Example 46, except that water (0.096 ml, 0.095 mmol) was used. A rate of 19% was obtained.
  • Example 5 4- (5,6-Dimethoxy-3-methyl-1,4-benzoquinone-2-ylmethyl) phenylacetic acid (21 mg, 0.063 mmol) obtained in Example 2 and isopro Piramine (0.008 ml, 0.095 mm ol) was used in the same manner as in Example 46 to obtain the title compound (5.1 ing, 0.014 mraoK yield: 22%).
  • Example 4 Using 3— (2,3,4,5—tetramethoxy-6—methylbenzyl) benzoic acid (560 mg, 1.6 mmol) obtained in step 4 of Example 1 In the same manner as in Step 1 of Method A of Example 16, the title compound (410 mg, 1.1 DiraoK yield: 69%) was obtained.
  • Example 31 3- [31- (2,3,4,5—tetramethoxy 6-methylbenzyl) phenyl] propionic acid (5) obtained as an intermediate during the synthesis of the compound of 1
  • the title compound (330 mg, 0.34 mmol) was obtained in the same manner as in step 1 of method A of Example 26, except that the same compound was used (0.0 mg, 1.34 mmol).
  • Example 6 [3— (5,6—dimethoxy3—methyl-1,4—benzoquinone—2—ylmethyl) phenyl] obtained in Example 6 2—n-butyric acid (73 mg, 0 20 mmol) and piperidin (0.030 ml, 0.30 mmol) in the same manner as in Example 46 except that the title compound (16 mg, 0.038 mmol, Yield 19%).
  • Example 6 4. N—C 4-[3— (5,6—Dimethoxy-13-methyl-1,4,1-benzoquino_one-inolemethyl) phenyl] butanoyl] thiomorpholy N
  • Example 6 2 4- (3— (5,6—dimethylethoxy-3—methyl—1,4—benzoquinone-12—ilmethyl) phenyl) n-butyric acid (73 mg) obtained in 2 , 0.20 mniol) and thiomorpholine (0.030 ml, 0.30 mmol) in the same manner as in Example 46 except for using thiomorpholine (0.030 ml, 0.30 mmol).
  • Example 4 [3— (5,6—dimethyloxy 3—methyl-11,4—benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] -n-butyric acid (73 mg, 0.2 mmol) and morpholine (0.026 ml, 0.
  • Example 6 4 4- [3— (5,6—dimethyloxy 3—methyl-1, 1-benzoquinone-2—ilmethyl) phenyl] —n-butyric acid (73 mg, 0 20 mmol) and isopropylamine (0.019 ml, 0.30 mmol) except that the title compound (17 mg, 0.043) was used in the same manner as in Example 46. mmol, 21% yield).
  • Toxic-6-methylphenyl) phenyl-1-1-dioxolane The title compound (1.6) was prepared in the same manner as in Step 1 of Example 1 except that 2-((2-bromophenyl) 1-1,3-dioxolane (2.03 g, 8.90 mmol) was used. 4 g, 4.20 mmoK yield: 47%).
  • Step 1 Except that the compound obtained in Step 1 (640 mg, 1.64 mmol) was used, the title compound (590 mg, 1.51 mmol, yield) was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1. 9 2%).
  • Step 4.3 [2— (6—Methyl-2,3,4,5-—tetramethyloxybenzyl) phenyl ”! Ethyl acrylate
  • the compound obtained in step 3 (490 mg, 1
  • the title compound (230 mg, 0.58 mmol, yield 54%) was obtained in the same manner as in Step 4 of Example 1 except for using 0.07 mmol).
  • Step 4 Except that the compound obtained in Step 4 (137 mg, 0.34 mmol) was used, the title compound (71 mg, 0.19 mmoK yield 56) was carried out in the same manner as in Step 1 of Example 2. %).
  • Step 5 Except that the compound obtained in Step 5 (71 mg, 0.34 mmol) was used, the title compound (23 mg, 0.067 mmoK yield 35%) was carried out in the same manner as in Step 2 of Example 2. ).
  • Example 6 7 3— [2— (5,6—dimethoxy_3—methyl—1,4—benzoquinone-12—ilmethyl) phenyl] acrylic acid (20 mg, 0.058 mmol) and thiomorpholine (0.009 ml, 0.087 mmol) were used in the same manner as in Example 46 except that the title compound (10 mg, 0.08 mmol) was used. (0.23 mmol, yield: 40%).
  • Step 1.3 [2- (6-Methyl—2,3,4,5—Tetramethyloxybenzyl) phenyl] propionate Ethyl Ester 3 ⁇ [2 obtained in Step 4 of Example 67 — (6—Methyl—2,3,4,5—Tetramethoxybenzyl) phenyl] ethyl ester acrylate (85 mg, 0.21 t) Same as step 5 of The title compound (80 mg, 0.20 mmoU yield 95%) was obtained in the same manner.
  • Step 2 Except that the compound obtained in Step 2 (63 mg, 0.17 mmol) was used, the title compound (50 mg, 0.15%, yield: 88) was used in the same manner as in Step 7 of Example 1. %).
  • Example 6 3 [2- (5,6—Dimethoxy—3—methyl-1,4-benzoquinone-1—2-inoremethyl) phenyl] propionic acid obtained in 9 (20 mg, 0.058 mmol) and piperidin (0.009 ml, 0.087 mmol) were used in the same manner as in Example 46 except that the title compound (8.4 mg, 0.08 mmol) was used. 20 mmoU yield 34%).
  • Example 7 N- [3— [2— (5,6—dimethoxy-13-methyl: 1 _Zbenzoquinone-2—inolemethyl) phenyl] propionyl] morpholine
  • Example 6 3— [2— (5,6—dimethoxy 3—methyl—1,4—benzoquinone-2-phenylmethyl) phenyl] propionate (25 mg, 0.07) obtained in 9
  • the title compound (10 mg, 0.024 mmoK yield) was prepared in the same manner as in Example 46 except that 0 mmol) and morpholine (0.009 ml, 0.11 mmol) were used. 3 4%).
  • Example 7 2.-[3 — [2-(5, 6-dimethyloxy 1, 1-benzoquinone 1-2-inolemethyl) phenyl] propionyl] thiomorpholin
  • Example 6 9 3 [2— (5,6—dimethyloxy 3—methyl—1,4—benzoquinone-12—ylmethyl) phenyl] propionic acid (25 mg, 0 0.070 mmol) and thiomorpholine (0.011 ml, 0.11 mmol) except that the title compound (10 mg, 0.024) was used in the same manner as in Example 46. mmol, yield 34%).
  • Example 6 9—3— [2— (5,6—dimethoxy 3—methyl obtained in 9 — 1,4 Benzoquinone 1-2 —Inolemethyl) phenyl] propionic acid (15 mg, 0.044 mmol) and isopropylamine (0.005 ml. 0.0 The title compound (4.7 mg, 0.012 mmol, yield 27%) was obtained in the same manner as in Example 46 except for using 66 mmol).
  • Example 74-189 The compound of Example 74-189 was produced by the following method using a synthesizer (Morix Corporation).
  • the 5'-flanking region of the hiN0S gene [13 bases to 97 bases upstream from the transcription start site (-131 bases to 197 bases; SEQ ID NO: 1); Existing NF-B binding sequence [115 bases to 106 bases (115 to 106 bases) upstream of the transcription start point, SEQ ID NO: 17 (G) to 2 in 1
  • the protein that binds to No. 6 (C) ⁇ can be recognized by site force stimulation.
  • this sequence is digoxigenin (DIG) ligated, and is incubated with a nuclear fraction extracted from A549 cells obtained from ATCC (CCL185). This was performed by electrophoresis on a 7.5% polyacrylamide gel at 4 ° C.
  • the nuclear fraction of the cells stimulated the cells as well as IL-1S (1 ng / ml) and CM (human IL-1 / 3 (1 ng / ml) + human IFN- ⁇ (100 0 U Zml) + human TNF-a (500 ng / ml)) for 4 hours, and stimulated cells for 4 hours by the method of Schreiber et al. and Karin, M. (1995) Science 270, 286-290).
  • the DNA in the gel after electrophoresis is transferred to a nylon membrane by electrotransfer, and the DNA that has been converted to DIG with a chemiluminescent DIG recognition antibody is detected.
  • Fig. 1 shows the results, and it was found that a protein (A) that non-specifically binds to the A549 nuclear fraction when not stimulated was observed in this sequence. However, it was found that another strong binding protein (B) became bound by IL-11 or CM stimulation. From these results, it was shown that NF- / cB was activated in the present cells by the stimulation of the cytokin.
  • Example 4 the compound according to the present invention (20 microg / ml) obtained in Example 4 was added, and A It was revealed that the activation of NF- / cB in 549 cells was suppressed (Fig. 2).
  • Example 4 Compound obtained in Example 4 when A549 / NF-cBLuc was stimulated with IL-1; 3 (1 ng / ml) or TNF- ⁇ (500 ng / ml) for 4 hours.
  • Inhibited luciferase activity which is regulated by NF- / cB activation (Fig. 3). Norecase activity was measured using a Luciferase Tesse system (Promega, USA).
  • the IC 50 values are shown in Table 1 together with the compounds of Examples 7 and 9.
  • Example 3 29 Example 6 5 12 Example 4 10 10 Example 6 3 Example 7 4 10 Example 7 0.44 Example 9 3 4 Example 7 1 56 Example 2 3 42 Example 7 2 42 Example 2 F 15 Example 7 3 34 Example 2 8 14 Example 7 6 14 Example 2 9 13 Example 7 9 13 Example 3 0 14 Example 8 1 5 Example 3 2 24 Example Example 8 3 1 Example 3 3 28 Example 8 5 5 Example 3 4 29 Example 9 4 1 Example 3 5 8 Example 9 6 17 Example 3 7 49 Example 1 0 3 10 Example 3 9 39 Example "! 0 4 12 Example 4 2 22 Example”!
  • Example 1 8 9 Example 1 3 6 18 Example 5 0 1 6 Example 1 3 7 7 Example 5 1 18 Example 1 4 7 47 Example 5 3 8 Example 1 4 8 25 ⁇ iSWU 5 4 5 Example 1 5 1 20 Example 5 5 7 Example 1 5 4 28 Example 5 6 5 Example 1 6 3 19 Example 5 8 13 Example 1 6 7 15 Example 5 9 12 Example 1 6 8 9 Example 6 0 18 Example 1 6 9 43 Example 6 1 24 Example 1 7 3 36 Example 6 3 2 Example 1 7 5 19 Example 6 4 5 Example 1 8 9 28 Example 1 7 3 36 Example 6 3 2 Example 1 7 5 19 Example 6 4 5 Example 1 8 9 28
  • NF-B When various cells are stimulated with LPS, activation of NF-B induces the expression of proteins such as NDS and TNF-, and the cells produce NO and TNF- ⁇ . become.
  • Example 4 Furthermore, the compound obtained in Example 4 was found to be LPS (10 microg / ml) as a result of measurement with a biotrac mouse TNF-a ELISA kit (Amersham Life Sciences, UK). ) Revealed that it also suppressed the production of TNF- released from RAW266.47 cells stimulated for 4 hours (Fig. 4B).
  • Example 1 68 17 17
  • RT-PCR reverse transcriptase-polymerase chain reaction
  • mice Male Wistar rats (5 weeks old) weighing 90 to 120 g were used. The animals were reared for one week, and the following eight animals were divided into groups.
  • Test substance group 1 Compound 1 (Example 4) 30 mg / kg
  • Test substance group 2 Compound 2 (Example 7) 50 mg / kg
  • test substance is administered once intraperitoneally, and 2 hours after that, 0.1 ml of an anti-inflammatory agent is intradermally administered once to the right hind paw of the animal's right foot.
  • dose volume of the test substance should be 10 ml / kg, and calculated based on the body weight on the day of the experiment.
  • the control group receives the same volume of 5-dimethyl sulphoxide.
  • force lagenin CARKAGEENAN Lambda, Sigma Chemical Co., Ltd.
  • Paw volume was measured with a volume meter (TK-101, manufactured by Unicom) before administration of the test substance and 1, 2, 3, and 4 hours after administration of the proinflammatory drug.
  • the edema rate and edema inhibition rate were calculated by the following methods.
  • the compound of the present invention exhibited an inhibitory effect on edema (FIGS. 6 and 7).
  • Edema rate (%) (Paw volume after administration of the proinflammatory agent-Paw volume before administration of the test substance)
  • Edema inhibition rate (%) (average edema rate of control group-average edema rate of test substance group) / average edema rate of control group ⁇
  • the compound according to the present invention can inhibit the activation of NF- / cB, it is possible to inhibit diseases caused by the activation of NF- / cB, such as overproduction of various inflammatory mediators and viruses. It is effective as a prophylactic and therapeutic agent for diseases caused by the proliferation of spores.
  • the NF- / cB inhibitor of the present invention specifically includes, for example, diseases caused by excessive production of N0 and TNF- ⁇ , such as septic shock, osteoarthritis, and chronic joint disease.
  • diseases caused by excessive production of N0 and TNF- ⁇ such as septic shock, osteoarthritis, and chronic joint disease.
  • gusset cachexia, multiple organ failure, inflammatory bowel disease, malaria, acquired immunodeficiency syndrome, human ⁇ cell leukemia, meningitis, hepatitis, type II diabetes, multiple sclerosis, Behcet It is useful as a treatment and prophylactic for disease, systemic lupus erythematosus, systemic lupus erythematosus-death, ischemic heart disease, Alzheimer's disease, etc.

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Description

フェニルメチルベンゾキノ ンを有効成分とする N F— /c B阻害剤 発明の分野
本発明は、 N F— / c B阻害剤に関し、 さ らに詳細には、 ベンゾキ ノ ン誘導体も しく はそのヒ ドロキノ ン体またはその薬理学的に許容 し得る塩を有効成分とする N F - /C Bの活性化に起因する疾患の予 防または治療薬に関する。 背景技術
一酸化窒素 （N O) は、 N O合成酵素 （N O S ) によって L ーァ ルギニンを基質と して生合成されるが、 N O Sは、 現在 3種類のァ イ ソザィム （脳型 （ b N◦ S ) 、 血管内皮型 （ e N 0 S ) 、 誘導型 ( i N 0 S ) ) の存在が確認されている （Moncada, S. and Higgs, A. (1993) N Engl J Med 329, 2002-2012 ：) 。 i N 0 Sは、 マクロ ファージゃ血管平滑筋細胞、 肝細胞、 軟骨細胞、 神経謬細胞などに エン ド トキシンやサイ トカイ ンを作用させることにより、 転写が活 性化され、 その発現が認められるようになる （Forstermann, U. , G ath, I. , Schwarz, P. , Closs, E. I. and Kleinert, H. (1995) Bio chem Pharmacol 50, 1321-1332) 。
i N 0 Sは、 種を越えて炎症状態によって誘導されることが報告 されており、 その酵素活性及び発現の抑制は症状緩和に効果がある ことが示されている （Cattell, V. and Jansen, A. (1995) Histoc hem J 27, 777-784, Nussler, A. K. and Billiar, T. R. (1993) J Leukoc Biol 54， 171-178 ) 。
心筋炎、 脳梗塞、 関節炎、 敗血症、 多発性硬化症、 全身性エリテ マ ト一デス、 イ ンシユ リ ン依存型糖尿病発症のモデル動物に対して 、 アルギニン誘導体も しく はア ミ ノ グァニジンが薬理効果を示した ことが報告されている （Moncada, S. and Higgs, E. A. ( 1995) Fas eb J 9, 1319- 1330 ) 。 また、 N O S阻害剤である L 一 N —モノ メ チルアルギニンは、 高用量では毒性が強いが、 敗血症における低血 圧を改善するだけでなく、 延命に対しても著効が認められ、 臨床試 験が行なわれている （Moncada, S. and Higgs, E. A. ( 1995) Faseb J 9， 1319- 1330 ) 。
また、 i N O Sのノ ックアウ トマウスを用いた実験では、 敗血症 や力ラゲニンで誘発した炎症に対する抵抗性が示されており、 i N
0 Sが発現することはこれらの病態の原因であることが明らかとな つている （Wei， X. Q. , Charles, I. G.， Smith, A.， Ure, J. , Feng ， G. J. , Huang, F. P. , Xu, D. , ul ler, W. , Moncada, S. and Lie w， F. Y. ( 1995 ) Nature 375, 408-411 ) 。
この様に、 i N O S発現誘導が原因となって産生される過剰な N Oは、 正常細胞に傷害を与え、 種々の病態を引き起こすと考えられ る。 一方、 e N 0 Sや b N 0 S と称される構成的に存在する N 0 S ( c N 0 S ) は、 血圧の上昇を抑制し、 維持するために必要である 。 そのため c N 0 Sの活性を阻害せず、 i N O Sに特異的な阻害剤 が求められているが、 アイソザィムの酵素活性を制御する蛋白質の 一次構造上の領域がそれぞれ酷似しているため、 N O S阻害剤は特 異性の点で十分なものは見いだされていないのが現状である （Ogde n, J. E. and Moore, P. K. (1995 ) Trends Biotechnol 13， 70-78, Manning, R. , Jr. , Hu, L. , Mizel le, H. L. , Montani, J. P. and No rton, . W. ( 1993) Hypertension 22, 40-48) 。
酵素阻害薬と して、 主と して L —アルギニン （およびア ミ ノ酸） 誘導体が開発されているが、 アイ ソザィム特異性が乏しいものが多 い。 ァ ミ ノグァニジンゃア ミ ジン誘導体は、 効力が弱いながら比較 的 i N O S特異的な阻害活性を有することが報告されている （Sout han, G. J. and Szabo, C. (1996) Biochem Pharmacol 51, 383-394 ) 力 未だ十分な特異性を有する薬剤は見い出されていない。
一方、 T N F— αは、 マクロファージをはじめとする種々の細胞 から産生されるサイ トカイ ンの一種で、 炎症の重要なメデイエ一タ —と して考えられている （Vassalli, P. (1992) Annu Rev Immunol 10， 411-452 ) 。 T N F - αの過剰産生は正常な細胞に傷害を与え 、 種々の病態を引き起こすことが明らかになってきている （Muto， Y.， Nouri-Aria, K. T.， Meager, A. , Alexander, G. J.， Eddleston ， A丄 and Williams, R. (1988) Lancet 2, 72-74, Sharief, M. K. and Hentges, R. (1991) N Engl J Med 325, 467-472 ) 。
例えば、 慢性関節リ ウマチにおいては、 患者関節髄液中や、 血中 で T N F - αの増加が認められている （Tetta, ， Camussi, G. , Modena, V.， Di Vittorio, C. and Baglioni, C. (1990) Ann Rheum
Dis 49, 665-667, Venn, G. , Nietfeld, J. J.， Duits, A. J. , Bre nnan, F. M. , Arner, E. , Covington, M. , Billingham, M. E. and H ardingham, T. E. (1993) Arthritis Rheum 36, 819-826) 。 また、 T N F - αに対する抗体は臨床試験において有効性が示されている
(Elliott, M. J. , Maini, R. N.， Feldmann, M.， Long-Fox, A. , Ch arles, P.， Bijl, H. and Woody, J.N. (1994) Lancet 344， 1125- 1127, Elliott, . J. , Maini, R. N. , Feldmann, M. , Kalden. J. R. ,
Antoni, C. , Smolen, J. S.， Leeb, B.， Breedveld, F. C.， Macf ar lane, J. D. , Bijl, H. and et， al. (1994) Lancet 344, 1105-111 0, Rankin, E. C. , Choy, E. H. , Kassimos, D. , Kingsley, G. H. , So pwith, A. M. , Isenberg, D. A. and Panayi, G. S. (1995) Br J Rhe umatol 34, 334 - 342) 0 さ らに、 敗血症や炎症性腸疾患においても T N F - aの関与が指 摘されており、 抗 T N F - α抗体のこれらの疾患に対する改善効果 力 ΐ忍められている (Vincent, J. L. , Bakker, J. , arecaux, G. , S chandene, L.， Kahn, R. J. and Dupont, E. (1992) Chest 101, 81 0-815, Hinshaw, L. B. , Tekamp-Olson, P. , Chang, A. C. , Lee, P. A. , Taylor, F. , Jr. , Murray, C. K. , Peer, G. T. , Emerson, T.， Jr. , Passey, R. B. and Kuo, G. C. (1990) Circ Shock 30， 279-29 2 ) o
これらの知見から、 過剰な T N F - αの産生は種々の炎症を引き 起こ し、 また增悪させることが明らかであり、 T N F— αの産生抑 制薬の開発が望まれている （Nyman, U. , Mussener, A. , Larsson, Ε . , Lorentzen, J. and Klareskog, L. (1997) Clin Exp Immunol 1 08, 415-419 ) 。
この様に i N O Sや T N F— αは、 様々な炎症の原因の一つであ ることは認識されている。 しかしながら、 それ以外の多く のメディ ェ一ターについても、 炎症の原因であることが明らかにされており 、 疾患の原因を一つのメデイ エ一ターに特定できないことが、 治療 薬の開発を困難にしている。 このような現状において、 特定のタ ン パク質の発現だけを抑制するのではなく 、 炎症の原因と して関与す るタ ンパク質の産生や発現を広く 阻害できる低分子化合物が望まれ ている。
N F— / c Bは、 遺伝子発現の調節を行う タ ンパク質であって、 い わゆる転写因子の一つである。 正常細胞をィ ンタ一ロイキン一 1 (
I L一 1 ) や T N F— aといつた炎症性サイ トカイ ンゃリ ポ多糖、 または紫外線などで剌激すると N F - Bは、 活性化されて、 細胞 質から核内へ移行し、 ゲノム D N A上の特異塩基配列に結合し、 種 々の遺伝子の発現に関与するようになる （Blackwell, T. S. and Ch ristman, J. W. (1997) Am J Respir Cell Mol Biol 17, 3-9) 。 i N O Sおよび T N F - αをコー ドする遺伝子は、 全く異なる遺 伝子であるが、 そのゲノム遺伝子の発現調節領域に N F - /c Bが結 合する領域が認められ、 N F— Bの活性化がそれらタ ンパク質の 発現に共通して重要である ことが明らかになつている （Jongeneel,
C. V. (1994) Prog Clin Biol Res 388, 367-381, Xie, Q. W. , Kas hiwabara, Y. and Nathan, C. (1994) J Biol Chem 269, 4705-4708 ， unokawa, Y.， Oikawa, S. and Tanaka, S. (1996) Biochem Bio phys Res Com瞧 223, 347-352) 。
N F— /c Bによつて発現調節を受けている遺伝子は、 i N 0 Sや T N F— αにとどま らず、 I L一 1 , I L一 6 , I L— 8などの炎 症性サイ ト力イ ンや、 I C AM— 1 , V C AM— 1 , E L AM— 1 などの細胞接着因子などの免疫炎症反応に関与するものにも多く認 められている (Collins, T.， Read, M. A. , Neish, A. S. , Whitley,
M. Z. , Thanos, D. and Maniatis, T. (1995) Faseb J 9， 899-909
) o さ らに、 炎症性サイ トカイ ンは、 レセプ夕一に結合すると種々 の経路によって、 N F - / c Bを活性化するシグナルを伝達していく ことが知られており、 このことが炎症を一層悪化させる原因と も考 えられている。 このように、 炎症において N F— / c Bの活性化は、 疾病の原因および增悪因子と して理解されている （Baeuerle, P. A. and Baich al, V. R. (1997) Adv Immunol 65， 111-137) 0
また、 H I V， H T L V— 1， C M V、 アデノ ウイルスなどは宿 主細胞における N F— / Bを活性化することが近年報告されている
(Dezube, B. J. , Pardee, A. B. , Beckett, L. A. , Ahlers, C. M. , E cto, L.， Allen-Ryan, J. , Anisowicz, A.， Sager, R. and Crumpa cker, C. S. (1992) J Acquir Immune Defic Syndr 5, 1099 - 1104， Nabel, G. and Baltimore, D. (1987) Nature 326， 711-713, Faze ly, F.， Dezube, B. J.， Al len-Ryan, J.， Pardee, A. B. and Rupre cht, R. M. ( 1991) Blood 77, 1653 - 1656， Munoz, E. and Israel, A. ( 1995) Immunobiology 193， 128- 136) 。 N F— /c Bの活性化に よつてその転写が活性化され、 ウィルスの増殖と感染が進行する。
したがって、 N F— / c Bの活性化を阻害することにより、 これら の炎症性サイ トカイ ンゃ接着分子遺伝子およびウイルスの発現誘導 を、 一網打尽に抑制するこ とが可能であり、 N F - / c B阻害物質は 、 N F - K Bの活性化が直接または間接的に原因となる疾患、 特に 種々の炎症性疾患、 自己免疫性疾患の治療薬、 免疫抑制剤、 ウィル ス性疾患の治療薬と して有望である。
現在、 慢性疾患の治療薬と して、 グルココルチコィ ドなどのステ ロイ ドホルモンや非ステロイ ド剤のァスピリ ン製剤などが使用され ている。 しかしながら、 グルココルチコイ ドは感染症の憎悪、 消化 性潰瘍の発生、 中枢作用などの重篤な副作用が現れることが知られ ており、 長期投与ができないという問題がある。 また、 非ステロイ ド剤はプロスタグラ ンジンなどの産生を抑制するが、 根本治療とは ならず、 消化性潰瘍の発生や中枢作用などの副作用が現れることが 知られている。
近年、 これらの抗炎症薬が高用量で N F - / c Bの活性化を抑制す ることも報告されている （Auphan, N. , DiDonato, J. A.， Rosette, C. , Helmberg, A. and Karin, M. ( 1995) Science 270, 286 - 290， Shackelford, R. E. , Alford, P. B. , Xue, Y. , Thai, S. F. , Adams ， D. 0. and Pizzo, S. ( 1997 ) Mol Pharmacol 52, 421-429， Bitko ， V· , Velazquez, A. , Yang, L.， Yang, Y. C. and Barik, S. ( 199 7) Virology 232, 369-378 ) 。 しかしながら、 これらの化合物は、 多岐にわたる薬理作用のために副作用を有しており、 より安全性の 高い新しいメカニズムに基づく薬剤の開発が望まれている。 また、 T N F— αの作用を阻害する方法には、 T N F - αに特異 的に結合する抗体や、 T N F受容体タ ンパク質を利用することが考 えられるが、 いずれも高分子タ ンパク質であり、 経口投与に適して いない。
なお、 フ エ二ルメ チルペンゾキノ ン誘導体は、 低用量でァノ キシ ァ実験動物に対して脳機能改善作用を示し、 脳内器質性障害および 精神機能障害の改善、 治療薬と しての有効性が示されている （Suzu ki , K. , Tatsuoka, Τ.， Murakami , T. , Ishihara, Τ. , Aisaka, Κ.，
Inoue, Τ.， Ogino, R.， Kuroki, M. , Miyazaki, T. , Satoh, F.， Miyano, S. and Sumoto, K. ( 1996 ) Chem Pharm Bul l 4, 139 - 144 ) 。 しかしながら、 これまでに炎症メデイ エ一ターの産生に対する 作用及び N F - /c Bの活性化に対する作用は知られていなかった。 発明の開示
本発明は、 N F — / c Bの活性化を抑制阻害することによって、 N F - κ Bの活性化に起因する疾患、 例えば種々の炎症メ ディ ェ一タ 一の過剰産生やゥィルスの増殖に起因する疾病に対する予防および 治療薬を提供する ものである。 より具体的には N Oや T N F — ひ の 過剰産生が発症原因と して考えられる疾患、 例えば敗血症シ ョ ッ ク 、 変形性関節症、 慢性関節リ ウマチ、 悪液質、 多臓器不全、 炎症性 腸疾患、 マラ リ ア、 後天性免疫不全症候群、 ヒ 卜 T細胞白血病、 髄 膜炎、 肝炎、 I I型糖尿病、 多発性硬化症、 ベーチ ッ 卜病、 全身性 紅斑性狼瘡、 全身性エリ テマ トーデス、 虚血性心疾患、 ァルツハイ マ一病などの治療および予防薬を提供するものである。
発明者らは、 N F - /c Bの活性化を阻害する物質について鋭意研 究を重ねた結果、 一般式 （ 1 ) で表されるベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体またはその薬理学的に許容し得る塩が強力 に N N F — κ Bが活性化されるのを抑制の活性化を阻害することを 見い出し、 さ らに、 これらが N〇および T N F— ひ の産生を遺伝子 レベルで抑制する との知見を得て本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 次の一般式 （ I ) ：
Figure imgf000010_0001
( I )
(式中、
R ， R 2 および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1〜 5の アルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基であり ；
R は水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 アルキル基、 またはエス テル化も し く はア ミ ド化されていてもよいカルボキシル基であり ；
Zは、
Figure imgf000010_0002
であり ；
nは 0〜 6 の整数を示す）
で表わされるベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体また はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする N F— / c B阻害剤 、 およびこれらの炎症性疾患、 自己免疫性疾患、 ウィルス性疾患の 予防または治療薬への使用に関し、 これらは I L 一 1， T N F— ひ ， I L— 2 , I L - 6 , I L - 8 , i N O S、 顆粒球コロニー刺激 因子、 イ ンタ 一フ エ ロ ン一 ； 5、 I C AM— l , V C AM— 1， E L AM - 1、 主要組織適合抗原系クラス I 、 主要組織適合抗原系クラ ス II、 /3 2 —マイ ク ログロブリ ン、 免疫グロブリ ン軽鎖、 血清ア ミ ロイ ド A、 ア ンジォテンシノ 一ゲン、 補体 B、 補体 C 4、 c - m y c， H I V, H T L V— 1， S V 4 0 , C MVおよびアデノ ウィ ル スからなる群より選ばれた 1 または 2以上の物質の遺伝子の発現抑 制剤と して使用される。
また、 一般式 （ 1 ) で表されるベンゾキノ ン誘導体も し く はその ヒ ドロキノ ン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とす る N F / c Bの活性化に起因する疾患の予防または治療薬が提供さ れる。
さ らに、 一般式 （ 1 ) で表わされるベンゾキノ ン誘導体も し く は そのヒ ドロキノ ン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分 とする T N F — ひ産生抑制剤およびこれらの炎症性疾患、 自己免疫 性疾患、 ウィ ルス性疾患の予防または治療薬への使用に関し、 これ らは I L 一 1 , T N F— ， I L一 2， I L一 6， I L一 8 , i N 0 S、 顆粒球コ ロニ一刺激因子、 イ ンタ一フ ヱロ ン— 、 I C AM — 1， V C AM— 1 , E L AM— 1、 プラス ミ ノ 一ゲンァクティ べ 一ター阻害因子 I 、 主要組織適合抗原系ク ラ ス I 、 主要組織適合抗 原系クラス II、 /3 2 —マイクログロブリ ン、 免疫グロブリ ン軽鎖、 血清ア ミ ロイ KA、 ア ンジォテンシノ ーゲン、 補体 B、 補体 C 4、 c - m y c , H I V, H T L V - 1， S V 4 0 , C MVおよびアデ ノ ウィルスからなる群より選ばれた 1 または 2以上の物質の遺伝子 の発現抑制剤と して使用される。
また、 一般式 （ I ) で表わされるべンゾキノ ン誘導体も し く はそ の ヒ ドロキノ ン体またはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分と する T N F -ひ産生過剰に起因する疾患の予防または治療薬が提供 される。
さ らにまた、 一般式 （ I ) で表わされるベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体またはその薬理学的に許容し得る塩が提供 される。 図面の簡単な説明
図 1 は、 A 5 4 9細胞をサイ 卜カイ ン刺激したときの核抽出物の ゲルシフ 卜アツセィの結果を示す図である。 レー ン 1 ； 抽出物無し 、 レー ン 2及び 3 ; サイ トカイ ン刺激無し、 レー ン 4及び 5 ； I L - 1 β 4時間刺激、 レー ン 6及び 7 ； C Μ 4時間刺激の場合を 示す。 レーン 3 , 5及び 7 は 2 0倍濃度の D I G - f r e eブロー ブを添加した。
図 2 は、 ゲルシフ トアツセィにより実施例 4で得られた化合物が C M刺激後の N F - / Bの活性化を抑制していることを示す図であ 。
Lは、 N F - B結合配列を含む標識プローブと核抽出物との複 合体を示し、 Fは、 L と同じ条件で更に非標識プローブを標識プロ 一ブの 1 0 0倍添加した場合の実験結果を示す。
図 3は、 A 5 4 9 ZN F— / c B L u cを I L 一 1又は T N F— α で刺激した場合の実施例 4で得られた化合物による影響を示す図で ある。 実施例 4で得られた化合物を添加し、 1時間後に I L - 1又 は T N F— ひ で 4時間刺激後のレポ一タ一遺伝子の活性を測定した 結果を示す。
図 4は、 マウスマク ロフ ァ ージ由来 R AW 2 6 4. 7を用いて L P S刺激後の N Oや T N F -びの産生に対する実施例 4で得られた 化合物による影響を示す図である。
実施例 4で得られた化合物を L P S刺激 1時間前に培養液中に添 加し、 剌激 2 4時間後の培養液中の N 0レベル （ A) 及び 4時間後 の培養液中の T N F - α レベル （ Β ) を測定した結果を示す。
図 5は、 R AW 2 6 4. 7細胞における i N O S及び T N F— α の m R N A量の変化を示した図である。
Aは、 L P S剌激 6時間後の細胞内 i N 0 S m R N Aレベル及 び T N F— a m R Ν Αレベルを測定した結果を示す。
Bは、 実施例 4で得られた化合物 （ 2 0 g /ml) を L P S刺激 1時間前に培養液中に添加し、 刺激 6時間後の細胞内 i N 0 S m R N Aレベル及び T N F— ひ m R N Aレベルを測定した結果を示 す。
図 6 は、 化合物 1 (30 mg/kg)を起炎剤投与 2時間前に腹腔内に投 与し、 起炎剤投与後の浮腫率の経時変化を示すグラ フである。
図 7は、 化合物 1 (30 mg/kg) および化合物 2 (50 mg/kg) を起 炎剤投与 2時間前に腹腔内に投与し、 起炎剤投与 2時間後の浮腫抑 制率を示すグラフである。 発明の実施の形態
本発明においてヒ ドロキノ ン体とは、 本発明に係るベンゾキノ ン 誘導体が触媒等により化学的にまたは酵素等により生化学的にベン ゾキノ ン環の 1位および Zまたは 4位のォキソが還元されてヒ ドロ キシ基に変換されるか、 または、 生体内で還元されて変換されて、 かつ、 ベンゾキノ ン誘導体と同等の活性を有する ものを意味する。
また、 薬理学的に許容し得る塩と しては、 例えば、 塩酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸またはマレイ ン酸、 フマル酸 、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 酢酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 p — トルェ ンスルホ ン酸、 ア ジ ピン酸、 パル ミ チン酸、 タ ンニン酸等の有機酸 、 リ チウム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム等のアルカ リ金属、 カルシウム 、 マグネシウム等のアルカ リ土類金属のような無機金属、 リ ジン等 の塩基性ァ ミ ノ酸との塩、 あるいはアンモニゥム等の有機ァ ミ ンと の塩をあげることができる。
式中、 R i ， R 2 および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1 〜 5のアルキル基または炭素数 1〜 5 のアルコキシ基を示し、 アル キル基の好ま しい例と してはメチル、 ェチル、 プロピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソ ブチル、 s e c — ブチル、 t e r t — ブチル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t 一ペンチルなど 炭素数 1〜 5 の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、 シクロ プロ ピル、 シク ロ ブチル、 シ ク ロペンチル、 シク ロへキシルなどの 飽和脂環式炭化水素基およびシク ロプロ ピルメ チル、 シク ロプロピ ルェチル、 シク ロプチルメ チル等の飽和脂環式炭化水素 -脂肪族炭 化水素基などがあげられ、 またアルコキシ基と してはこれらのォキ シ基があげられる。 好ま しい例と しては、 R , および R 2 と しては 水素原子、 メチル基またはメ トキシ基があげられ、 また、 R 3 と し て水素原子またはメ チル基があげられる。
また、 R 4 は水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 アルキル基、 また はエステル化も し く はァ ミ ド化されていてもよいカルボキシル基を 示し、 アルキル基の好ま しい例と しては R , , R 2 および R 3 につ いて前記したものがあげられ、 また、 エステル化またはア ミ ド化さ れていてもよいカルボキシル基の好ま しい例と しては、 基一 C O O R 5 (式中、 R 5 は水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1〜 8 のアルキル基、 置換されていてもよいフヱニル基または置換されて いてもよい炭素数？〜 1 1 のァラルキル基を示す） 、 基一 C O N R 6 R 7 (式中、 R s および R 7 は各々独立に水素原子、 置換されて いてもよい炭素数 1〜 8のアルキル基、 置換されていてもよい炭素 数 9〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽和の炭化水素環基、 置換さ れていてもよい複素環基、 置換されていてもよいフ ヱニル基、 置換 されていてもよい炭素数 7〜 1 0 のァラルキル基、 またはへテロア リ 一ルー炭素数 1〜 3のアルキル基を示すか、 あるいは R s および R 7 はそれらが結合している窒素原子と一緒になつて、 更に窒素原 子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい異項環基を示す） また は基一 C O N R 6 R 7 (式中、 R 6 および R 7 はそれらが結合して いる窒素原子と一緒になつて、 置換されていてもよい、 炭素原子お よび窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 1 0 員含窒素複素環基 を示し、 これらはその環上の炭素原子がケ ト ン化、 または硫黄原子 がォキシ ド化されていてもよい） があげられる。
具体例と して、 R 5 の炭素数 1〜 8 のアルキル基と してはメ チル 、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 プチル、 イ ソプチル、 s e c 一 プチル、 t e r t — プチル、 3 — メ チルブチル、 ペンチル、 1 一 ェチルブチル、 イ ソペンチノレ、 ネオペンチル、 t e r t 一ペンチノレ 、 1 , 3 — ジメ チルブチルへキシル、 1 ーメ チルへキシル、 3， 3 ー ジメ チルブチル、 2 —ェチルプチル、 2 —メ チルペンチル、 3 — メ チルペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 1 — メ チルヘプチルなどの 炭素数 1〜 8 の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基、 シク ロ プロ ピル、 シク ロ ブチル、 シク ロペンチル、 シク ロへキシル、 シク 口へプチル、 シクロォクチルなどの飽和脂環式炭化水素基およびシ ク ロプロ ピルメ チル、 シク ロプロ ピルェチル、 シク ロ ブチルメ チル 、 シク ロペンチルメ チル、 シク ロへキシルメ チル、 シク ロペンチル メチルなどの飽和脂環式炭化水素 -脂肪族炭化水素基等があげられ る。 炭素数 ？ 〜 1 1 のァラルキル基の具体例と してはベンジル、 フ エネチル、 1 ー フ ヱニルェチル、 3 — フ エニルプロ ピル、 4 一 フ エ ニルブチル、 5 — フ エ二ルペンチル、 1 一ナフチノレメ チル、 2 —ナ フチルメ チル等があげられる。
上記のアルキル基、 フエニル基およびァラルキル基は、 その鎖上 または環上に例えば、 水酸基 ； アルデヒ ド基 ； カルボキシル基 ； 力 ルバモイル基 ； ァ ミ ノ基 ； 二 ト リ ル基 ； シァノ基 ； 塩素原子、 フ ッ 素原子のようなハロゲン原子 ； メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基のような好ま し く は炭素数 1〜 6 のアルキル基また はこれらのハロゲン化基も し く はヒ ドロキシ置換基およびアルコキ シーアルキル基 ； フヱニル基、 ナフチル基のような好ま し く は炭素 数 6 〜 1 0 のァリ ール基またはこれらのハロゲン化基 ； ベンジル基 、 フ ヱネチル基、 3 —フヱニルプロ ピル基の様な好ま し く は炭素数 7〜 1 1 のァラルキル基 ； メ トキシ基、 エ トキシ基、 プロ ピルォキ シ基、 ブチルォキシ基のような好ま し く は炭素数 1 〜 6 のアルキル ォキシ基 ； メ チレンジォキシ基、 エチレンジォキシ基のような環状 ァセタール基 ； ベンジルォキシ基、 フエネチルォキシ基、 3 —フエ ニルプロ ピルォキシ基の様な好ま し く は炭素数？〜 1 1 のァラルキ ルォキシ基およびフヱノキシ基 ； メチルカルボニル基、 ェチルカル ボニル基、 プロ ピルカルボニル基のような好ま し く は炭素数 2 ~ 6 のアルキルカルボニル基 ； ベンゾィル基のような好ま し く は炭素数 7〜 1 1 のァ リ ールカルボニル基 ； メ 卜キシカルボニル基、 ェ トキ シカルボニル基、 フロピルォキシカルボニル基、 t e r t 一ブチル ォキシカルボニル基のような好ま し く は炭素数 2〜 6 のアルキルォ キシカルボニル基 ； ベンジルォキシカルボニル基、 フヱネチルォキ シカルボニル基、 3 —フヱニルプロ ピルォキシカルボニル基の様な 好ま し く は炭素数 8〜 1 2 のァラルキルォキシカルボニル基および フエノキシカルボニル基 ； メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基のような好ま し く は炭素数 1 〜 4 のアルキル基や、 ベン ジル基、 フ エネチル基、 3 —フエニルプロピル基の様な好ま し く は 炭素数？〜 1 1 のァラルキル基およびフヱニル基、 メ チルカルボ二 ル基、 ェチルカルボニル基、 プロ ピルカルボニル基のような好ま し く は炭素数 2 ~ 6 のァルキルカルボニル基、 ベンゾィル基のような 好ま し く は炭素数 7〜 1 1 のァ リ ールカルボ二ル基等から選ばれた 置換基の 1個、 あるいは同一または異なる 2個の置換基の組み合わ せで置換されたァ ミ ノ基 ； 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から 選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含有する 5〜 1 0員単環または二 環の不飽和、 部分飽和または完全飽和の複素環、 たとえば、 ピロ一 ノレ、 フ ラ ン、 チォフ ェ ン、 ピラ ン、 イ ン ドール、 ベンゾフラ ン、 ベ ンゾチォフェ ン、 ベンゾピラ ン、 ピラゾ一ル、 イ ソキサゾ一ル、 ィ ソチアゾール、 イ ンダゾール、 ベンゾイ ソキサゾ一ル、 ベンゾィ ソ チアゾール、 ィ ミ ダゾール、 ォキサゾール、 チアゾ一ル、 ベンズィ ミ ダゾ一ル、 ベンゾキサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ル、 ピリ ジン、 キ ノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 ピリ ダジン、 ピリ ミ ジン、 ピラジン、 シノ リ ン、 フタラジン、 キナゾリ ン、 キノキサリ ンおよびこれらが部分 的にあるいは完全に飽和している環の基 ； メ チル基、 ェチル基、 プ 口 ピル基、 イ ソプロ ピル基のような好ま しく は炭素数 1 〜 4のアル キル基や、 ベンジル基、 フ エネチル基、 3 —フエニルプロ ピル基の 様な好ま し く は炭素数？〜 1 1 のァラルキル基およびフヱニル基、 メ チルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 プロ ピルカルボニル基 のような好ま し く は炭素数 2〜 6 のアルキルカルボニル基、 ベンゾ ィル基のような好ま し く は炭素数 7〜 1 1 のァリ ールカルボニル基 等から選ばれた置換基の 1個、 あるいは、 同一又は異なる 2個の置 換基の組み合わせで置換されたァ ミ ノ基、 又は窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれた 1〜 3個のへテロ原子を含んでいても よい 5〜 8員のへテロ環、 例えばピロ リ ジン、 ピぺリ ジン、 モルホ リ ン、 チオモルホ リ ン、 ピペラジン等の環状ァ ミ ノ基を有するカル バモイル基 ； 等から選ばれた 1〜 2個の置換基またはこれら置換基 の組合せによる置換基で置換されていてもよい。
また、 R s および R 7 の置換されてもよい炭素数 1〜 8 のアルキ ル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数？〜 1 1 のァラルキル基と しては R 5 について前記したものと同様のも のがあげられる。 また、 炭素数 9〜 1 1 の二環の不飽和または部分 飽和の炭化水素環基の炭化水素環の具体例と しては、 イ ンデン、 ィ ンダン、 ナフ タ レ ン、 1， 2 — ジ ヒ ドロナフ タ レ ン、 1 , 2 , 3， 4 ーラ ト ラ ヒ ドロナフタ レ ン等があげられる。 また、 複素環基の複 素環の具体例と しては、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選 ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含有する 5〜 1 Q 員単環または二環 の不飽和、 部分飽和または完全飽和の複素環、 たとえば、 ピロ一ル 、 フラ ン、 チォフ ェ ン、 ピラ ン、 イ ン ド一ル、 ベンゾフラ ン、 ベン ゾチオフヱ ン、 ベンゾピラ ン、 ビラゾ一ル、 イ ソキサゾ一ル、 ィ ソ チァゾール、 イ ンダゾール、 ベンゾイ ソキサゾ一ル、 ベンゾイ ソチ ァゾ一ル、 イ ミ ダゾ一ル、 ォキサゾ一ル、 チアゾ一ル、 ベンズィ ミ ダゾ一ル、 ベンゾキサゾ一ル、 ベンゾチァゾ一ル、 ピリ ジン、 キノ リ ン、 イ ソキノ リ ン、 ピ リ ダジ ン、 ピ リ ミ ジ ン、 ビラ ジ ン、 シ ノ リ ン、 フ タ ラ ジ ン、 キナゾリ ン、 キノ キサ リ ン、 1， 2 , 3 , 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロキノ リ ン、 1， 2， 3 , 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン 、 デカ ヒ ドロキノ リ ンなどのおよびこれらが部分的にあるいは完全 に飽和している環等があげられる。 ヘテロァリ 一ル—炭素数 1〜 3 のアルキル基と しては例えば、 2 — ピリ ジルメ チル基、 3 — ピリ ジ ルメ チル基、 4 一 ピリ ジルメ チル基、 2 — ピリ ミ ジルメ チル基、 2 一イ ミ ダゾリ ルメ チル基、 2 - ピリ ジルェチル基、 3 — ピリ ジルェ チル基、 4 一 ピリ ジルェチル基、 1 一 （ 2 — ピリ ジル） ェチル基、 1 一 （ 3 — ピリ ジル） ェチル基、 1 — ( 4 — ピリ ジル） ェチル基な どがあげられ、 これらも R 5 について前記したものと同様の置換基 でその鎖上または環上で置換されていてもよい。
また、 R s および R 7 のそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいてもよい異 項環基または置換されていてもよい、 炭素原子および窒素原子以外 に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれる 1 〜 3個のへテロ原 子を含んでいてもよい 5 ~ 1 0員含窒素複素環基の好ま しい具体例 と しては、 例えば、 モルフ ォ リ ノ、 チオモルフ ォ リ ノ、 ピロ リ ジノ 、 ピペリ ジノ、 ホモピペリ ジノ、 ピペラ ジノ、 ホモピペラジノ等が あげられる。
これらは、 その鎖上または環上の炭素原子がケ ト ン化、 または硫 黄原子がォキシ ド化されていてもよ く 、 また鎖上も し く は環上の炭 素原子も し く は窒素原子には R 5 について前記したものと同様の置 換基で置換されていてもよい。
Zは、
Figure imgf000019_0001
で示され、 nは 0 〜 6 の整数を示すが、 好ま しい例と しては、 が
Figure imgf000019_0002
であり、 nが 0 の整数である場合、 また Z力く、
Figure imgf000019_0003
O 99/48491 であ り 、 n力く 1 , 2 または 3 の整数である場合があげられる。
特に好ま し く は、 R , および R ζ がメ チル基またはメ トキシ基で あ り ； R 3 がメ チル基であ り ； R 4 がエステル化またはア ミ ド化さ れていても よいカルボキシル基であり ； Ζ力く、
Figure imgf000020_0001
であ り ； η は 1 , 2 または 3 の整数である場合があげられる。
好ま し い具体的化合物と しては、 下記の化合物があげられる。
Ν - 〔 3 一 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ 卜 キシ ー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 モルフ ォ リ ン、
Ν - 〔 3 一 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 チォモ ノレ フ ォ リ ン
Ν - 〔 3 一 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 チォモ ノレフ オ リ ン S —ォキシ ド、
Ν - 3 一 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 チォモ ノレフ オ リ ン S — ジォキシ ド、
Ν - 〔 3 一 〔 4 — ( 5 , 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 ピペ リ ジ ン、
Ν - 〔 3 一 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 — ベンゾキノ ン ー 2 — ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 ジメ チ ルア ミ ン、
Ν - ( 3 ― 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 — メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 イ ソプ 口 ピルァ ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜 キシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 ェタ ノ —ルア ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル— 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 ベンジ ルア ミ ン、
N - 〔 3 — 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ 卜キシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 フ エネ チルア ミ ン、
N - 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 — ジメ トキシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エニル〕 ァク リ ロイ ノレ〕 モルフ ォ リ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ— 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 ァク リ ロイル〕 チォモ ノレフ ォ リ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ 卜キシ — 3 — メ チル— 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ァク リ ロイル〕 ビペ リ ジ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 ァ ク リ ロイ ル〕 ジメ チ ノレア ミ ン、
N— ( 3 - 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル— 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 ァ ク リ ロイ ル〕 イ ソプ 口 ピルァ ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —イノレメ チノレ） フ エニル〕 ァク リ ロイ ル〕 ェタ ノ — ノレア ミ ン、
N - 〔 3 - 〔 4 ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 ィルメ チル） フ ヱニル〕 ァク リ ロイル〕 ベンジ ルァ ミ ン
- 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チル一 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ァク リ ロイ ル〕 フ ヱネ チルア ミ ン、
3 - 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾ キノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
3 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キ シ ー 3 —メ チノレ一 1 , 4 —ベンゾ キノ ンー 2 — イ ノレメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸、
2， 3 ー ジメ ト キシー 6 —べンジルー 5 — メ チノレ一 1， 4 一ベン ゾキノ ン
3 一 〔 4 一 ( 5 , 6 — ジメ ト キシ ー 3 —メ チルー 1 , 4 —ベンゾ キノ ンー 2 —イ ノレメ チル） フ エニル〕 プロノ、0ノ ール、
3 - L 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシ— 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸ェチルエステル
3 — 〔 3 — ( 3， 5， 6 — ト リ メ チル一 1， 4 一べンゾキノ ン一
2 —ィルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸、
3 — 〔 3 — （ 3， 5 , 6 — ト リ メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸、
3 — 〔 3 — （ 3， 5， 6 — ト リ メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸ェチルエステル、
N — 〔 3 — 〔 3 — （ 3， 5 , 6 — ト リ メ チル一 1， 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —イノレメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 モルフ ォ リ ン、 1 一 〔 3 — 〔 3 — ( 3 , 5 , 6 — ト リ メ チルー 1， 4 一べンゾキ ノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 一 4 ーメ チルビ ヘラ ン ン、
4 一 〔 3 — （ 3， 5 , 6 — 卜 リ メ チル一 1， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 — η —酪酸、
3 — 〔 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル— 1， 4 一べンゾ キノ ン ー 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
3 — 〔 4 一 （ 3， 5， 6 — ト リ メ チルー 1， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸、
3 — 〔 4 一 （ 3， 5， 6 — ト リ メ チル一 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸ェチルエステル、
3 — 〔 4 一 （ 3， 5 , 6 — ト リ メ チル一 1 ， 4 —ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸、
4 一 〔 4 一 （ 3， 5 , 6 — ト リ メ チル _ 1， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 一 η —酪酸、
Ν - [ 3 - [ 3 - ( 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] ピペリ ジ ン、
Ν - [ 3 — [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] チォ乇 ノレフ ォ リ ン、
Ν - [ 3 — [ 3 - ( 5， 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チルー 1， 4 - ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン、
Ν - [ 3 — [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チル— 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] イ ソプ 口 ピルア ミ ン、 3 - [ 3 — ( 5， 6 — ジメ ト キシ 一 3 — メ チルー 1 ， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] アタ リ ノレ酸、
N - [ 3 — [ 3 — （ 5， 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] ァク リ ロイ ル] ピペリ ジ ン、
N - [ 3 — [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル] ァク リ ロイ ル] モルフ ォ リ ン、
N - [ 3 — [ 3 — ( 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] ァク リ ロイル] イ ソプ 口 ピルア ミ ン、
N - [ 3 — [ 3 - ( 5 , 6 — ジメ 卜 キシー 3 — メ チルー 1， 4 ― ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] ァク リ ロイル] チォモ ノレフ ォ リ ン、
N — [ 3 — [ 4 一 （ 3 , 5 , 6 — ト リ メ チルー 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、
N — [ 3 — [ 4 — （ 3， 5 , 6 — ト リ メ チルー 1 , 4 一べンゾキ ノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] ピぺリ ジ ン、
N — [ 3 — [ 4 一 （ 3， 5， 6 — ト リ メ チルー 1 ， 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —イ ノレメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン、
N - [ 3 — [ 3 — ( 3， 5 , 6 — ト リ メ チルー 1 ， 4 一べンゾキ ノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、
N— [ 3 — [ 3 — ( 3 , 5 , 6 — ト リ メ チルー 1， 4 一べンゾキ ノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] ピぺ リ ジ ン、
3 — [ 2 — ( 5， 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] アク リ ル酸、
N — [ 3 — [ 2 — （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] ァク リ ロイ ル] チォモ ノレ フ ォ リ ン、
3 - [ 2 — （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 — メ チルー 1 ， 4 —ベンゾ キノ ン ー 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸、
N - [ 3 — [ 2 — （ 5， 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —イ ノレメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] ピペリ ジ ン、
N - [ 3 — [ 2 — （ 5， 6 — ジメ トキシ— 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン— 2 — イ ノレメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン、
N - [ 3 — [ 2 - ( 5 ， 6 — ジメ ト キシ — 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] チォモ ノレ フ ォ リ ン、
N - [ 3 — [ 2 - ( 5， 6 — ジメ 卜 キシ— 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] イ ソプ 口 ピルァ ミ ン、
N - [ 3 — [ 4 — ( 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 （ s ) 一 2 — （メ トキシメ チル） ピロ リ ジ ン、
N— [ 3 — [ 4 — ( 5， 6 — ジメ ト キシ— 3 — メ チルー 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] イ ソ二 ぺ： 3タ ミ ド、
N— [ 3 — [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チノレー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 一 メ チルビペリ ジ ン、 N - [ 3 — [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] — 2 — メ チルビペ リ ジ ン、
N— [ 3 - [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 3 — メ チルビペ リ ジ ン、
N - [ 3 — [ 4 — ( 5， 6 — ジメ 卜 キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 一 メ 卜 キシァニ リ ン、
N - [ 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チル— 1， 4 -一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 2 — ヒ ドロキシァニ リ ン、
N - [ 3 — [ 4 — ( 5， 6 — ジメ 卜 キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] — 3， 4 ー ジメ トキ ンァニリ ン、
N - [ 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 D， L 一 ァラニノ ール、
N - [ 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜 キシ一 3 — メ チノレー 1， 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 D , L 一 ピペコ リ ン酸ェチルエステル、
N - [ 3 — [ 4 - ( 5， 6 — ジメ 卜 キシ一 3 —メ チル— 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 L 一 プロ リ ンア ミ ド、
4 一 [ 3 — [ 4 — （ 5， 6 — ジメ ト キシ— 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] ァ ミ ノ フ エ二ルァセ トニ ト リ ノレ、 N— [ 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜 キン一 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 一 ペンチルァニ リ ン、
N - [ 3 — [ 4 — （ 5 , 6 — ジメ 卜 キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 （ s ) 一 （一） 一 1 一 フ エニルェチルァ ミ ン、
N - [ 3 — [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ 卜キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 （ R ) 一 （ + ) — 1 ー フ ヱニルェチルァ ミ ン、
N - [ 3 - [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ 卜 キシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 1 ， 3 ー ジメ チルブチルア ミ ン、
N - 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 — ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] シク ロ ヘプチルァ ミ ン、
N - [ 3 — [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 3， 5 — ジメ チルビペ リ ジ ン、
1 一 [ 3 - [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チル— 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 一 ェ トキシカルボ二ルビペラ ジ ン、
1 一 [ 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ— 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 4 一 フ エ二ルビペラ ジ ン、
1 — [ 3 - [ 4 — ( 5， 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チル一 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 4 — ヒ ドロキシ ー 4 一 フ エ二ルビペリ ジ ン、 1 — [ 3 — [ 4 — （ 5， 6 — ジメ ト キシ— 3 — メ チルー 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 4 — ( 4 ー ク ロ ロ フ エニル） 一 4 一 ヒ ドロキシ ピペ リ ジ ン、
1 一 [ 3 — [ 4 — （ 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 — メ チルー 1， 4 — ベンゾキノ ン — 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 一 ( 2 — メ ト キシフ エニル） ピぺラ ジ ン、
N - [ 3 - [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ ト キシ一 3 — メ チル一 1， 4 — ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 6， 7 — ジメ ト キシー 1 , 2， 3 , 4 —テ 卜 ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン、
4 —ァセチノレー 4 一 フ エニル一 1 一 [ 3 — [ 4 — （ 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —イ ノレメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] ビぺ リ ジ ン、
N - [ 3 - [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ一 3 — メ チル一 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] — 1， 2 , 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン、
N— [ 3 — [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チル— 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] イ ソァ ミ ルア ミ ン、
N - [ 3 - [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] シク ロ へキシルァ ミ ン、
N - [ 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ— 3 — メ チル一 1 , 4 — ベンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 — ヒ ドロキシァニリ ン、
4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル一 1， 4 —ベンゾキノ ン 一 2 -ィ ルメ チル） 安息香酸、
N - [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル— 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —イ ノレメ チル） ベンゾィル」 モルフ ォ リ ン、
N - [ 4 一 ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル— 1 , 4 一べンゾ キノ ン一 2 —ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、
N - [ 4 — ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル— 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] ピぺリ ジ ン、
N _ [ 4 - ( 5 , 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チル— 1， 4 —ベンゾ キノ ンー 2 —イ ノレメ チル） ベンゾィル] チオモルフ ォ リ ン、
3 - ( 5 , 6 — ジメ 卜 キシ— 3 — メ チル一 1 , 4 一べンゾキノ ン 一 2 —イ ノレメ チル） 安息香酸、
N - [ 3 - ( 5 , 6 — ジメ 卜キシ ー 3 — メ チルー 1 ， 4 _ベンゾ キノ ン一 2 —イノレメ チル） ベンゾィル] イ ソプロ ビルア ミ ン、
N - [ 3 - ( 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 —メ チルー 1 ， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —イ ノレメ チル） ピぺ リ ジ ン、
N - [ 3 - ( 5， 6 — ジメ トキシ — 3 —メ チルー 1 4 一ベンゾ キノ ン ー 2 —イ ノレメ チル） モルフ ォ リ ン、
N - [ 3 - ( 5， 6 — ジメ トキシ一 3 —メ チノレー 1 ベンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） チオモルフ ォ リ ン、
4 一 [ 4 一 ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チルー 1 4 ベン キノ ン ー 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] — n —酪酸、
N - [ 4 一 [ 4 - ( 5， 6 — ジメ 卜キシ ー 3 — メ チル一 1 , 4 - ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル] ブタ ノ ィル] モルフ ォ リ ン、
N - [ 4 一 [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ— 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 — ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノ ィ ル] チオモル フ ォ リ ン、
N - [ 4 一 [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —イ ノレメ チル） フ エニル] ブタ ノ ィ ル] ピベリ ジ ン、
- [ 4 — [ 4 — ( 5， 6 — ジメ トキシ一 3 — メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル] ブ夕 ノ ィ ル] イ ソプロ ピルア ミ ン、
4 — ( 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル酢酸、
N— [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チル— 1 ， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ エ二ルァセチル] モルフ ォ リ ン、
N— [ 4 — ( 5， 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チル一 1 , 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ エ二ルァセチル] ピぺ リ ジ ン、
N— [ 4 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チル一 1 , 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エ二ルァセチル] チオモルフ ォ リ ン、
N— [ 4 — ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル— 1 ， 4 一べンゾ キノ ン -- 2 —ィ ルメ チル） フ エ二ルァセチル] イ ソプロ ピルア ミ ン
3 — （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル酢酸、
N - [ 3 - ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1 ， 4 一べンゾ キノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エ二ルァセチル] ピぺ リ ジ ン、
N— [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1 , 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニルァセチル] チオモルフ ォ リ ン、
N— [ 3 — ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チノレー 1 ， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ エ二ルァセチル] モルフ ォ リ ン、
N - [ 3 - ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1 , 4 —ベンゾ キノ ンー 2 —イ ノレメ チル） フ エ二ルァセチル] モルフ ォ リ ン、
4 一 [ 3 — （ 5 , 6 — ジ メ トキシ ー 3 —メ チルー 1 ， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エニル] 一 n —酪酸、 99/48491
N - [ 4 一 [ 3 — （ 5， 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノ ィル] ピペリ ジ ン、
N - [ 4 一 [ 3 - ( 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1， 4 ― ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノ ィル] チオモル フ オ リ ン、
N - [ 4 一 [ 3 - ( 5， 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チル— 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] ブタ ノ ィル] モルフ ォ リ ン、 及び
N - Γ 4 一 [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル一 1， 4 一 ベ ンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] ブタ ノ ィル] イ ソプロ ピルア ミ ン。
本発明の有効成分と して用いられる一般式 （ 1 ) で示されるベン ゾキノ ン誘導体は、 特開昭 6 2 - 2 8 6 9 4 9号公報または Chem. P harm. Bull. , 4(1), 139-144 (1996) に記載の方法およびこれらに 準じた方法に従って製造できる。
また、 一般式 （ 1 ) において、 R , および R 2 が水素原子、 メチ ル基またはメ トキシ基 ； R 3 が水素原子またはメ チル基 ； R 4 はェ ステル化またはア ミ ド化されていてもよいカルボキシル基 ； Z力く
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
； nは 0 または 2 の整数で表されるベンゾキノ ン誘導体は、 下記の 合成法によつても製造が可能である。
方法 1. 般式 （II)
Figure imgf000032_0001
(H)
(式中、 , R 2 および R 3 は前記定義の通りであり、 R 8 は炭 素数 1 〜 5 のアルキル基を表わす） で表わされるアルデヒ ドに一般 式 （III) ：
Figure imgf000032_0002
(1Π)
(式中 Xは臭素原子または塩素原子を表わし、 R s は基
Figure imgf000032_0003
を表わす） で表わされるハライ ドのグリニアール試薬を作用する こ とによ り一般式 （IV) ：
Figure imgf000032_0004
(IV)
(式中 R i , R , R , R および R 9 は前記定義通りである） で表わされる化合物を得ることができる。 化合物 （IV) を、 例えば ピリ ジ ン、 4 — ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジンなどの塩基の存在下に無水 酢酸と作用させてァセチル化物と し、 続いて例えば p - トルエ ンス ルホン酸、 カ ンフ ァースルホン酸などの酸の存在下にァセ 卜 ン溶液 中で脱ァセタール化反応を行う こ とにより、 一般式 （ V ) ：
Figure imgf000033_0001
(V)
(式中 ， R 2 , R 3 および R 8 は前記定義の通りである） で表 わされるアルデヒ ドとする。 このアルデヒ ドに ト リエチルホスホノ アセテー ト のヴィ ティ ヒ （W i t t i g ) 試薬を作用させ、 さ らに 卜 リ メ チルシ リ ル ト リ フルォロメ タ ンスルフ ォネー ト （以下 T M S 0 T f と略す） などの酸触媒の存在下で ト リエチルシラ ンなどの還 元剤を用いて還元反応を行う こ とにより一般式 （VI) ：
Figure imgf000033_0002
(VI)
(式中 , R 2 , R 3 および R 8 は前記定義の通りである） で表 わされる化合物を得る ことができる。 化合物 （VI) を通常用いられ る方法で加水分解するか、 さ らにエステル化またはア ミ ド化反応に 付すことにより一般式 （VII) ：
Figure imgf000033_0003
(式中 R R R 3 および R 8 は前記定義の通りで、 。はェ ステル化またはァ ミ ド化されていてもよいカルボキシル基を表わす ) で表わされる化合物とする。
続いて化合物 （VII)を硝酸第二セ リ ウムア ンモニゥム （以下 C A Nと略す） で酸化することにより一般式 （ I a ) ：
Figure imgf000034_0001
( la)
(式中 , R 2 , R 3 および R は前記定義の通りである） で表 わされる本発明の化合物を得る ことができる。 また、 式 （ I a ) 中 の R！。がカルボキシル基である化合物を用いて、 通常のエステル化 またはア ミ ド化反応によりエステルおよびア ミ ド誘導体に導く こと も可能である。
方法 2.
前記の方法で得た一般式 （VI) で表わされる化合物を通常の方法 により接触還元した後、 加水分解するか、 さ らにエステル化または ア ミ ド化反応に付すこ とにより一般式 （VIII) ：
Figure imgf000034_0002
(VI)
(式中 , R 2 , R 3 , R 8 および R ,。は前記定義の通りである ) で表わされる化合物とする。 続いて化合物 （VIII) を C A Nで酸 化することにより一般式 （ l b ) ： 0
Figure imgf000035_0001
(lb)
(式中 ， R 2 , R 3 および R !。は前記定義の通りである） で表 わされる本発明の化合物を得るこ とができる。
また、 式 （ I b ) 中の R ,。がカルボキシル基である化合物を用い て、 通常のエステル化またはア ミ ド化反応によりエステルおよびァ ミ ド誘導体は導く こ と も可能である。
—般式 （ I ) において、 および R 2 が水素原子、 メ チル基ま たはメ トキシ基 ； R 3 が水素原子またはメ チル基 ； R 4 はエステル 化またはア ミ ド化されていてもよいカルボキシル基 ； Z力く
Figure imgf000035_0002
； nが 0 の整数で表されるベンゾキノ ン誘導体は、 下記の合成法（： よっても製造が可能である。
方法 3 .
前記の方法で得た一般式 （V) ：
Figure imgf000035_0003
(V)
(式中 ， R 2 , R および R 8 は前記定義のとおりである） で表されるアルデヒ ドを、 過マ ンガン酸カ リ ウム、 酸化銀、 活性二 酸化マンガン、 あるいはニク ロム酸ピリ ジニゥム等の酸化剤、 好ま し く は、 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液中で酸化銀を用いて酸化すること によ り一般式 （κ )
Figure imgf000036_0001
(K)
(式中 R , ， R 2 ， R 3 および R 8 は前記定義のとおりである） で表されるカルボン酸とする。 このカルボン酸に T M S 0 T f など の酸触媒の存在下で 卜 リエチルシラ ンなどの還元剤を用いて還元反 応を行う こ とにより一般式 （ X ) ：
Figure imgf000036_0002
(X)
(式中 R t ， R 2 , R 3 および R 8 は前記定義のとおりである） で表される化合物を得るこ とができる。 化合物 （X) はさ らにエス テル化またはア ミ ド化反応に付すこ とにより一般式 （X I ) ：
Figure imgf000036_0003
(X I )
(式中 , R z ， R 3 および R 8 は前記定義のとおりで、 R 10 はエステル化またはア ミ ド化されていてもよい力ルボキシル基を表 す） で表される化合物とする。
続いて化合物 （X I ) を C A Nで酸化することにより一般式 （ I c ) ：
Figure imgf000037_0001
( Ic)
(式中 R > ， R 2 , R 3 および R 。は前記定義のとおりである） で表される本発明の化合物を得る ことができる。 また、 式 （ I c ) において R！。が力ルボキシル基である化合物を用いて、 通常のエス テル化またはア ミ ド化反応により、 エステルおよびア ミ ド誘導体に 導く こ と も可能である。
方法 4.
一般式 （ Π ) ：
Figure imgf000037_0002
(Π)
(式中 ' R 2 , R 3 および R 8 は前記定義のとおりである） で表されるアルデヒ ドと一般式 （X Π ) ：
Figure imgf000037_0003
(ΧΠ)
(式中 はメ チル基、 ェチル基等のアルキル基を表す） で表さ れる ョ一 ド安息香酸エステルを塩化亜鉛と、 メチルリチウム、 n— ブチルリ チウムあるいは t 一ブチルリ チウム等のアルキルリ チウム 試薬の存在下反応させることにより、 一般式 （X m ) ：
Figure imgf000038_0001
(xm)
(式中 R , ， R 2 , R a , R 8 および R i は前記定義のとおりで ある） で表されるエステル体を得ることができる。 このエステル体 は、 前記と同様の方法で還元後、 通常用いられる方法で加水分解す る力、、 さ らにエステル化またはアミ ド化反応に付すことにより、 一 般式 （ X I ) ：
Figure imgf000038_0002
(X I )
(式中 R , , R 2 , R および R 8 は前記定義のとおりで、 R 1 0 はエステル化またはァ ミ ド化されていてもよいカルボキシル基を表 す） で表される化合物とする。
続いて化合物 （X I ) を C A Nで酸化する こ とにより一般式 （ I c ) ：
Figure imgf000038_0003
( Ic)
(式中 ， R R および R は前記定義のとおりである） で表される本発明の化合物を得ることができる。 また、 式 （ I c ) において R ,。がカルボキシル基である化合物を用いて、 通常のエス テル化またはア ミ ド化反応により、 エステルおよびア ミ ド誘導体に O 99/48491 導く こと も可能である。
—般式 （ I ) において、 および R 2 が水素原子、 メチル基ま たはメ トキシ基 ； R 3 が水素原子またはメチル基 ； R 4 はエステル 化またはァ ミ ド化されていてもよいカルボキシル基 ； Zが
Figure imgf000039_0001
； nが 1あるいは 3の整数で表されるベンゾキノ ン誘導体は、 下記 の合成法によっても製造が可能である。
方法 5.
前記の方法で得た一般式 （XIV) ：
Figure imgf000039_0002
(XIV)
(式中 , R 2 ， R 3 および R 8 は前記定義のとおりで、 mは 0あるいは 2の整数を表す） で表されるカルボン酸を、 塩化ォキサ リ ルあるいは塩化チォニルと反応させて酸塩化物と した後、 過剰の ジァゾメ 夕 ンと反応させて、 対応するジァゾメ チルケ ト ン体へと変 換する。 次に、 ジァゾメ チルケ ト ンを酸化銀あるいは酢酸銀などの 銀塩触媒の存在下、 各種溶媒中で W 0 1 f f 転位反応を行う ことに より、 一般式 （X V) ：
Figure imgf000039_0003
(XV)
(式中 , R 2 , R 3 および R 8 は前記定義のとおりで、 mは 0 あるいは 2 の整数を表わし、 R！。はエステル化またはア ミ ド化さ れていてもよいカルボキシル基をあらわす） で表される、 炭素鎖が —炭素増加したカルボン酸誘導体を得る ことができる。 この転位反 応において、 反応溶媒と して水、 アルコール、 ア ミ ンを使い分ける こ とによ り 、 カルボン酸、 エステル、 ア ミ ドを合成する こ とができ る。
続いて化合物 （X V) を C A Nで酸化するこ とによ り、 一般式 （ I d ) ：
Figure imgf000040_0001
( Id)
(式中 R , , R 2 , R 3 , R！。および mは前記定義のとおりであ る） で表される本発明の化合物を得ることができる。 また、 式 （ I d ) において R Hがカルボキシル基である化合物を用いて、 通常の エステル化またはア ミ ド化反応により、 エステルおよびア ミ ド誘導 体に導く こ と も可能である。
方法 6.
前記一般式 （XIV) で表される化合物の代わりに、 一般式 （XVI
Figure imgf000040_0002
(XVI)
(式中 , R 2 , R , および mは前記定義のとおりである） で 表されるカルボン酸を原料と し、 方法 5 と同様にしても、 一般式 （ I d ) で表される增炭したカルボン酸誘導体を得ることができる。 前記方法 5 または 6 を用いることにより、 mが 4， 5および 6 の 整数で示される、 さ らに、 メチ レ ン鎖が伸長したベンゾキノ ン誘導 体を製造することが可能である。
得られた本発明の化合物 （ I ) は、 必要に応じて上記した種々の 塩に変換する ことができ、 また、 再結晶、 カラムク ロマ トグラフィ 一等の手段で精製することができる。
さ らに、 本発明化合物 （ I ) の中には、 不斉点を有する ものがあ り、 これら光学異性体も本発明の化合物に含まれ、 これらはラセ ミ 体から種々の方法により分離して単一の光学活性体と して得ること ができる。 用いられる方法と しては、
( 1 ) 光学活性カラムにより分離する方法、
( 2 ) 光学活性な酸を用いて塩と した後、 再結晶により分離する 方法、
( 3 ) 酵素反応を用いて分離する方法
( 4 ) 上記 （ 1 ) 〜 （ 3 ) を組み合わせて分離する方法、 などが例示される。
一般式 （ I ) で表わされる本発明に係る物質は、 N F - / c Bの活 性化を抑制することができるため、 N F - / c Bの活性化に起因する 疾患、 例えば種々の炎症メディ エー夕一の過剰産生やウイルスの增 殖に起因する疾病に対する予防薬および治療薬と して有効である。 具体的には、 例えば、 N 0や T N F - ひ の過剰産生に起因する疾患 、 例えば、 敗血症シ ョ ッ ク、 変形性関節症、 慢性関節リ ゥマチ、 悪 液質、 多臓器不全、 炎症性腸疾患、 マラ リ ァ、 後天性免疫不全症候 群、 ヒ ト T細胞白血病、 髄膜炎、 肝炎、 I I型糖尿病、 多発性硬化症 、 ベ—チヱ ッ ト病、 全身性紅斑性狼瘡、 全身性ェリ テマ 卜一デス、 虚血性心疾患、 ァルツハイマ ー病などに対する治療及び予防薬と し て有用である。
本発明に係る化合物を上述の医薬組成物と して使用する場合、 例 えば、 錠剤、 力プセル剤、 エリ キシル剤、 マイ ク ロ力プセル剤等の 剤形で経口的に、 あるいは水若し く はそれ以外の薬学的に許容し得 る液との溶液、 又は懸濁液剤等の注射剤の形で非経口的に使用でき る。 例えば、 当該化合物と、 生理学的に認められる担体、 香味剤、 賦形剤、 安定剤等とを、 一般に認められた形態で混和する ことによ つて製造する ことができる。 錠剤等に混和することができる添加剤 と しては、 例えば、 ゼラチンのような結合剤、 コーンスターチのよ うな膨化剤、 結晶性セルロースのような賦形剤、 ステア リ ン酸マグ ネシゥムのよ うな潤滑剤等を用いることができる。 カプセルの剤形 である場合には、 前記の組成物に更に液状担体を含有する ことがで きる。 注射のための無菌組成物も、 通常の処方を適用することがで きる。
注射用の水溶液と してはブ ドウ糖等を含む等張液等が挙げられ、 ポリエチレングリ コールのような適当な溶解補助剤等と併用しても よい。 また、 緩衝剤、 安定剤、 保存剤、 酸化防止剤、 無痛化剤等を 配合してもよい。 このよ うにして得られる製剤は、 例えば、 ヒ トを はじめとする哺乳動物に対して投与することができる。 投与量は、 症状等により差異はあるが、 経口投与の場合、 一般的に成人におい ては、 1 日につき約 0 . 0 1 〜 1 0 0 1^、 好ま し く は約 0 . 1 〜 5 0 mg、 より好ま し く は約 1 . 0 〜 2 5 mgである。 非経口的に投与す る場合は、 例えば、 注射剤の場合、 一般的に成人においては、 1 曰 にっき約 0 . 0 0 1 〜 5 0 mg程度、 好ま し く は約 0 . 0 1 〜 2 5 mg 程度、 より好ま し く は約 0 . 1 〜 1 0 mg程度を静脈注射により投与 するのが好ま しい。 N F - /c B阻害効果は、 N F— /c Bの活性化によつて制御されて いる遺伝子の発現を検出することや、 その遺伝子がコー ドするタ ン パク質の発現量を直接、 または間接的に測定することで調べること ができる。
また、 炎症性タ ンパク質の過剰発現を抑制する効果は、 実験例 3 に結果と して示してあるように、 I L一 1や T N F— などのサイ 卜力イ ンやリ ポ多糖などで細胞も し く は動物個体を刺激することに よって、 培養液または体液中に上昇してく る炎症性タ ンパク質量を 直接も し く は間接的に測定することで調べることができる。
また、 広義の抗炎症作用を i n v i v oで確認する方法と して は、 実験例 4で示してあるように力ラゲニンなどを起炎剤と して用 いた淳腫を抑制する効果で調べることができる。 このモデルにおい ては既に、 N Oや T N F— aの産生を抑制するこ とが有効であるこ とが報告されている （Filion, M. C. and Phillips, N. C. (1997) B r J Pharmacol 122, 551-557, Tsao, P. W. , Suzuki, T. , Totsuka, R. , Murata, T. , Takagi, T.， Ohmachi, Y. , Fujimura, H. and T akata, I. (1997) Clin Immunol Immunopathol 83， 173-178, Cuzz ocrea, S. , Zingarelli, B. , Hake, P. , Salzman, A. L. and Szabo ， C. (1998) Free Radic Biol Med 24, 450-459 ) 。 さ らに、 具体 的な疾患に対しては、 敗血症治療薬と しての効果は、 マウスなどの 動物にリ ポ多糖を投与し、 生存率を求めることで評価することがで きる。
また、 慢性関節リ ゥマチ治療薬と しての効果は、 アジュバン トを 用いた関節炎の動物モデルで薬効を評価すること もできる。 心筋梗 塞のモデル動物を使用した場合には、 N F - / c Bのデコイ （おと り ) 配列を有する D N Aが梗塞巣を抑制するこ とが示されている （Sa wa, Y.， Morishita, R.， Suzuki, K. , Kagisaki, Κ. , aneda, Υ. , Maeda, . , Kadoba, K. and Matsuda, H. (1997) Circulation 96 ， 11-280-284; discussion 11-285 ) ので、 この様なモデル動物も 虚血性心疾患治療薬の薬効を調べるのに適している。
このよ う に、 N Oおよび T N F — 産生抑制作用を有する N F 一 κ B阻害薬の疾患治療薬と しての効果は、 当業者であれば作製可能 な公知のモデル動物によつても確認することができる。 実施例
以下に実施例および実験例を記載して、 本発明を更に詳し く説明 する力く、 本発明はこれらに限定される ものではない。
実施例 1 . 3 - 〔 4 一 (― 5 .— 6 — ジメ トキーシ ー 3 — メ チル一 1 ,
4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸
工程 1 . 2 — { 4 - 〔ヒ ドロキシー （ 2， 3 , 4， 5 —テ ト ラメ
トキシー 6 一 メ チルフ エ—二ノレ;） メ_チノ 〕 フ エ二ル } 一 1 , 3 — ジォキソラ ン
2， 3 , 4， 5 —テ ト ラメ 卜キシー 6 —メ チルベンズアルデヒ ド ( 5 . 0 3 g、 2 0 . 9 4 mmol) の T H F ( 2 0 0 ml) 溶液に、 氷 冷下、 2 — （ 4 一 ブロモフ エニル） 一 1， 3 — ジォキソラ ン （ 1 2 . 0 g、 5 2 . 4 mmol) とマグネ シウム （ 1 . 4 0 g、 5 7 . 6 mm ol) から調製したグリニアール試薬を滴下し、 室温で 4時間攪拌し た。 反応液を水にあけ、 エーテル抽出した。 抽出液は水洗、 乾燥し た後、 溶媒を留去した。 残查をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜グラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 7 , 8 0 g、 2 0 . 0 mmol、 収率 9 6 %) を得た。
工程 2 . 4 - 〔ァセ 卜キシ ー （ 2， 3， 4， 5 —テ ト ラメ トキシ 二 6 —メ チルフ ヱニル） メ チル〕 ベンズアルデヒ ド 工程 1 で得た化合物 （ 7 . 8 0 g , 2 0 . 0 mmol) を塩化メチレ ン （ 3 0 0 ml) に溶解し、 無水酢酸 （ 6 . 1 2 g、 6 0 . 0 mmol) 、 ピリ ジン （ 4 . 7 4 g、 5 9 . 9 mmol) および 4 — ジメ チルア ミ ノ ビリ ジン （ 1 . 2 2 g、 1 0 . 0 mmol) を加えた後、 室温で 1 6 時間攪拌した。
反応液を 5 %塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、 乾燥し、 溶 媒を留去した。 残査および p トルエンスルホン酸 1水和物 （ 2 0 0 mg) をアセ ト ン （ 3 0 0 ml) に溶解し、 室温で 6時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 水およびエーテルを加えて抽出した。 抽出液 を水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残査をシ リ カゲルカラムク 口マ トグラフィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 標 題化合物 （ 3 . 9 7 g s 1 0 . 2龍 ol、 収率 5 1 % ) を得た。
工程 3 . 3 - { 4 - 〔ァセ トキシ— （ 2 , 3，」， 5 ーテ ト ラメ
トキシー 6 —メ チルフエニル） メチル〕 フエ ル } Ύ り— リ ル酸ェチルエステル
ホスホノ酢酸ト リ ェチル （ 1 . 7 0 g、 7 . 5 8 mmol) を T H F ( 1 5 0 ml) に溶解し、 室温で水素化ナ ト リ ウム （ 3 0 3 mg、 6 0 %、 7 . 5 8 mmol) を加えた後、 4 0分間攪拌した。 反応液に、 氷 冷下、 工程 2 で得た化合物 （ 2 . 2 6 g、 5 . 8 2 mmol) の T H F ( 5 0 ml) 溶液を滴下し、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液を水に あけ、 エーテル抽出した。 抽出液は、 水洗、 乾燥した後、 溶媒を留 去した。 残査をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 2 . 3 7 g、 5 . 1 7 mmoK 収率 8 9 % ) を得た。
工程 4 . 3 — 〔 4 一 （ 2， 3 , 4， 5 —テ ト ラメ 卜キシ一 6 —メ
チルベンジル） フ ヱニル〕 アク リ ル酸ェチルエステル ト リ ェチルシラ ン （ 7 2 0 mg、 6 . 2 1 mmol) および ト リ フルォ ロ メ タ ンスルホ ン酸ト リ メ チルシ リ ノレ （ T M S 〇 T f ) の塩化メ チ レ ン （ 2 5 0 ml) 溶液に、 工程 3で得た化合物 （ 2. 3 7 g、 5. 1 7 mmol) の塩化メ チ レ ン （ 5 0 ml) 溶液を滴下し、 室温で 3 0分 間攪拌した。 反応液を水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残査を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラ フ ィ一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 4 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1. 9 0 g、 4. 7 4龍 ol、 収率 9 2 % ) を得た。
工程 5. 3 〔 4 — ( 2， 3， 4， 5 — テ メ ト キシー 6 —メ
チルベンジル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸ェチルエステル 工程 4で得た化合物 （ 1. 0 7 g、 2. 6 7 mmol) をエタ ノ ール ( 1 0 0 ml) に溶解し、 5 % p d—炭素 （ 2 0 0 mg) を加えた後 、 水素気流下、 室温で 1 6時間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液を 濃縮する こ とによ り標題化合物 （ 9 1 4 mg、 2. 2 7 mmol、 収率 8 5 % ) を得た。
工程 6. 3 — 〔 4 — ( 2， 3 , 4 , 5 —テ ト ラ メ ト キシー 6 — メ
±ルベンジル )—フ ェ · ^レ〕 プ D ピオ ン酸
工程 5で得た化合物 （ 9 1 4 mg、 2. 2 7 mmol) を、 2規定水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 0 ml) および 1， 4 一 ジォキサン （ 1 5 ml ) の混合液に溶解し、 7 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応液に濃塩酸を 加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥 した後、 溶媒留去し、 標題化合物 （ 7 3 l mg、 1. 9 5 mmol、 収率 8 6 %) を得た。
工程 7. 3 - 〔 4 一 （ 5 , 6 ー ジメ ト キシ— 3 — メ チルー 1 , 4
一べンゾキノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸
工程 6で得た化合物 （ 1. 0 0 g、 2. 6 7 mmol) をァセ トニト リル （ 3 0 ml) および水 （ 1 O ml) の混合液に溶解し、 C A N (硝 酸第二セ リ ウムア ンモニゥム） （ 2 . 3 4 g、 4 . 2 7 mmol) を加 えて、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応液を水にあけ、 エーテル抽出 した。 抽出液は、 水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残査をシリ 力ゲルカ ラ ムク ロマ 卜 グラ フ ィ 一 （ 5 %メ タ ノ 一ルー塩化メ チ レ ン ) で精製後、 エタ ノ ール Zへキサ ンで結晶化し、 標題化合物 （ 6 6 2 mg、 1 . 9 2 mffloU 収率 7 2 % ) を得た。
実施例 . 3 — 〔 4 一 ( 5 , —6 —ジ トキ―シ 一 3 — メ チルー丄，
4 一べンゾキノ ン ー 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 ァ ク リ ル酸
工程 1 . 3 — 〔 4 — ( 2 , 3， 4 , 5 —テ ト ラ メ ト キシ 一 6 — メ
チルベン シル） フ エニル〕 ア ク リ ル酸
実施例 1 の工程 4 で得た化合物 （ 1 . 3 5 g、 3 . 3 6 mmol) を 、 2規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 0 ml) および 1 , 4 一 ジォキ サ ン （ 1 5 ml) の混合液に溶解し、 7 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応 液に濃塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液 を水洗、 乾燥した後、 溶媒留去し、 標題化合物 （ 1 . 2 0 g、 3 . 2 3 mmo 収率 9 6 %) を得た。
工程 2 . 3—— 〔 4 — ( 5， 6 — ジメ 卜 キシ ー 3 — メ チル一 l， _ 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 ァク リ ノ 1
工程 1 で得た化合物 （ 5 8 9 mg、 1 . 5 8 mmol) を、 ァセ トニ 卜 リル （ 3 0 ml) および水 （ 1 0 ml) の混合液に溶解し、 C A N ( 1 . 3 8 g、 2 . 5 2 mmol) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応 液を水にあけ、 エーテル抽出した。 抽出液は、 水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去した。 残査をシ リ カゲルカラ ムク ロマ ト グラ フ ィ ー （ 5 %メタノ一ルー塩化メチ レ ン） で精製し、 標題化合物 （ 4 5 2 mg、 1 . 3 2 mmoK 収率 8 4 %) を得た。 実施例 3. N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 —ジメ トキシ— 3 —メチル 一 1， 4 一べンゾキノ ン_ー 2 —ィ メチル） フエニル 〕 —プロ ピオニル〕 モルフ ォ リ ン
実施例 1で得た 3 — 〔 4 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 —メチルー 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメチル） フエニル〕 プロピオン酸 ( 1 0 0 mg、 0. 2 9 mmol) とモルフ ォ リ ン （ 3 0 mg、 0. 3 5 mm ol) の塩化メチレン （ 1 0 ml) 溶液に、 1 —ェチルー 3 — ( 3 —ジ メチルァ ミ ノ プロピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 8 4 mg、 0. 4 4 mmol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリ 力ゲルを用いた中圧力ラムク ロマ トグラフィ一 （へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 ： 2 ) で精製した。
得られた黄色粉末を、 塩化メチレン一ジェチルェ一テルから結晶 ィ匕し、 標題化合物 （ 8 9 mg、 0. 2 2 mmoU 収率 7 4 %) を黄色結 晶と して得た。
実施例 4. N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシー一— 3 —メ レ
一 1， 4 一ベン、 キノ—ンー— 2 ニイ ノレメ チル） フ エ二ル _プロ ピオ二 レ〕 チオモルホリ ン
実施例 1で得た 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メチルー 1 , 4 一べンゾキノ ン— 2 —ィルメチル） フエニル〕 プロピオン酸 ( 2 7 mg、 0. 0 7 8 mmol) と ク ロル炭酸ェチル （ 1 5 mg、 0. 1 3 9 mmol) の T H F ( 1 0 ml) 溶液に、 一 1 0 °Cで 卜 リ エチルア ミ ン （ 1 4 mg、 0. 1 3 9 mmol) を加えて 3 0分間攪拌した後、 チォ モルフ ォ リ ン （ 2 0 mg、 0. 1 9 4 mmol) を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 反応液を水で希釈してエーテル抽出し、 抽出液を水洗、 乾 燥した後、 溶媒を留去した。 得られた残査を、 シ リ カゲルを用いた 中圧力ラムク ロマ トグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製した。 得られた黄色粉末を、 塩化メチ レ ン— ジェチルェ一テ ルから結晶化し、 標題化合物 （ 2 6 mg、 0. 0 6 1 mmoU 収率 7 7 %) を黄色結晶と して得た。
実施例 5 および 6. N - 〔 3 - 〔 4 一 （ 5， 6 ジメ 卜キシ一 3
ー メ チルー 1 , 4 一ベンゾキノ ン一 2 —ィル メ チ _ル） フ ヱ ル〕 プロ ピオニル〕 チオモル フ ォ リ ン S —才キシ ド （実施例 5 ) および N 一 〔 3 - 〔 4 一 （ 5， 6 - ジメ トキシー 3 — メ チノレー 1， 4 一ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 チォモルフ ォ リ ン S — ジォキシ ド （実施例 6 )
実施例 4 の化合物 （ 2 0 0 mg、 0. 4 7 mniol) の塩化メ チ レ ン （ 5 0 ml) 溶液に、 m—クロル過安息香酸 （ 1 2 1 mg、 0. 7 0 mmol ) を加えて、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を水洗した後、 乾燥し 、 減圧濃縮した。 得られた粗生成物をシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグ ラ フィ 一 （ 5 % M e O H - C H 2 C l 2 ) で精製し、 実施例 5 の 化合物 （ 6 0 mg、 収率 2 8 %) および実施例 6 の化合物 （ 5 0 mg、 収率 2 4 %) を得た。
実施例 7〜 2 0.
実施例 3 の方法に準じて、 実施例 7〜 2 0の化合物を合成した。 (実施例 7 )
N - 〔 3 - 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシ一 3 — メ―チル一 1， 4 一べ ンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ二ル"] ピベリ ジ ン
実施例 1 で得た 3 — 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1 , 4 —ベンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸 ( 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) と ピペリ ジ ン （ 6 4 mg、 0. 7 5 mmol ) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 1 8 mg、 0。 7 9 mmol、 収率 5 0 % ) を得た。
(実施例 8 )
一 JJ 二 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 —ベ ンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 ジメ チル ァ ミ ン
実施例 1 で得た 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 - メ チルー 1 , 4 —ベンゾキノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸
( 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) と ジメ チルア ミ ン塩酸塩 （ 6 2 mg、 0 . 7 5 mmol) および ト リ ェチルァ ミ ン （ 7 6 mg、 0. 7 5 mmol) を 用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 3 8 mg、 0. 1 0 mm ol、 収率 1 8 %) を得た。
(実施例 9 )
N - 〔 3 - 〔 4 — ( 5 ,— 6 — ジメ トキシー 3ニメ チルー 1 , 4 一べ ンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル] イ ソプロ ピルァ ミ ン
実施例 1 で得た 3 — 〔 4 — ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオ ン酸
( 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 4 4 mg、 0 . 7 5 mmol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 4 6 mg 、 0. 1 2 mmol、 収率 2 1 %) を得た。
(実施例 1 0 )
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5， 6 — メ トキシ — 3 —メ チル— 1， 4 一べ ンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピォ—二ル〕 ェタ ノ—一 ルァ ミ ン
実施例 1で得た 3 — 〔 4 一 ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チル— 1， 4 一べンゾキノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸 ( 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) とエタ ノ ールァ ミ ン （ 4 7 mg、 0. 7 5 mmol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 6 5 mg、 0. 1 8 mmol. 収率 2 9 %) を得た。
(実施例 1 1 )
N - [ 3 一 〔 4 — ( 5 , 6 — ジメ 卜キシ— 3 — メ チルー 1， 4 —ベ ンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 ベンジル ァ ミ ン
実施例 1 で得た 3 — 〔 4 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシ— 3 —メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオ ン酸 ( 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) とベンジルァ ミ ン （ 8 0 mg、 0. 7 5 mmol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 3 3 mg、 0
. 0 8 mmo 収率 1 3 %) を得た。
(実施例 1 2 )
N一 〔_3 — 〔 4 — ( 5 , 6 — ジメ トキシ一 3 —メ チルー 1， 4 一べ ンゾキノ ン ー 2 一 ル チ レ） フ ェニル〕 ロ ピオニル〕 フ ヱネチ ノレア ミ ン
実施例 1 で得た 3 — 〔 4 一 ( 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エニル〕 プロ ビオ ン酸
( 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) と フ エネチルァ ミ ン （ 9 1 mg、 0. 7 5 mmol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 6 1 mg、 0. 1 4 mmoK 収率 2 4 %) を得た。
(実施例 1 3 )
N - 〔 3 一 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1， 4 —ベ ンゾキノ ンー 2 一ゴ ^メ ノ ） つ一 ル〕 ァク ロイル〕 モルフ ォ リ ン
実施例 2 で得た 3 — 〔 4 — ( 5， 6 — ジメ トキシ— 3 —メ チルー 1， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) とモルフ ォ リ ン （ 6 5 mg、 0. 7 5 mmol ) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 0 2 mg、 0. 2 5 mmoU 収率 4 3 %) を得た。
(実施例 1 4 )
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チル— 1， 4 一べ ンゾキノ ンー 2 —ィ -ル チ_ル） _フ エニル〕 ァク リ ロイ ル〕 チオモル フ ォ リ ン
実施例 2で得た 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 7 7 mg、 0. 7 5 mmol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 4 0 mg、 0. 3 3 mmol、 収率 5 6 % ) を得た。
(実施例 1 5 )
N - 〔 3 - 〔 4 一 （ 5， 6 一 ジメ J:キシ—— 3——メ チルー 1 , 4 —ベ ンゾキノ ン_一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 ァク リ ロイル〕 ピベ リ ジ ン
実施例 2 で得た 3 — 〔 4 — ( 5， 6 —ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) と ピペ リ ジ ン （ 6 5 mg、 0. 7 6 mmol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 2 9 mg、 0. 3 2 mmoK 収率 5 4 %) を得た。
(実施例 1 6 )
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 —メ チル一 1， 4 -べ ンゾキノ ンー 2 —イ ノレメ チル） フ エニル〕 ァク リ ロイノレ〕 ジメ チル ァ ミ ン
実施例 2 で得た 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 —ジメ トキシ— 3 —メチルー 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) と ジメ チルァ ミ ン塩酸塩 （ 6 1 mg、 0. 7 5 mmol) および 卜 リ エチルァ ミ ン （ 7 6 mg、 0. 7 5 mmmol)を用 いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 2 3 mg、 0. 0 6 mmol 、 収率 1 1 %) を得た。
(実施例 1 7 )
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1.一 4 -ベ ンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 ァク リ ロイル〕 イ ソプロ ピルア ミ ン
実施例 2 で得た 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ— 3 —メ チル— 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0. 5 8 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 4 4 mg、 0. 7 5 mmol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 4 8 mg、 0. 1 3 mmol、 収率 2 2 %) を得た。
(実施例 1 8 )
N - 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 —ベ ンゾキノ ンー 2_—ィルメ チ少） フ ヱニル—〕 ァ リ ロイル〕 ェタ ノ 一 ァ ミ ン
実施例 2 で得た 3 — 〔 4 — ( 5， 6 —ジメ トキシー 3 —メチルー 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg, 0. 5 8 mmol) とエタ ノ ールァ ミ ン （ 4 6 mg、 0. 7 5 mmol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 4 mg、 0 . 0 4 mmol、 収率 6 %) を得た。
(実施例 1 9 )
N - ( 3： f 4 - ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1 , 4 —ベ ゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 ァク リ ロイ ル〕 ベンジル ァ ミ ン
実施例 2 で得た 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 — ジメ 卜キシ一 3 —メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mmol) とベンジルァ ミ ン （ 8 0 mg、 0 . 7 5 mm ol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 0 4 mg、 0 . 2 4 mmoU 収率 4 2 %) を得た。
(実施例 2 0 )
N — 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チル一 1 ， 4 一べ ンゾキノ ンー 2 — _ィ メ ル） _ フ 二ノ 〕 Tク リ ロイル〕 フ エネチ ノレア ミ ン
実施例 2 で得た 3 — 〔 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 — メ チル— 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 アク リ ル酸 （ 2 0 0 mg、 0 . 5 8 mmol) と フ エネチルァ ミ ン （ 9 1 mg、 0 . 7 5 mmol) を用いた他は実施例 3 と同様にして標題化合物 （ 1 7 0 mg、 0 . 3 8 mmol、 収率 6 5 % ) を得た。
実施例 2 1 . 4 一— ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チル— 1， 4 ―
ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） 安舂香墜
方法 A
工程 1 . 4 一 [ ヒ ドロキシ一 （ 2， 3， 4 , 5 —テ ト ラ メ トキシ 一 6 一メ チルフ エニル） メ チル] 安息香酸
1規定水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 （ 3 6 ml) に硝酸銀 （ 3 . 0 6 g 、 1 8 . 0 0 mmol) の水溶液 （ 2 0 ml) を滴下後、 実施例 1 の工程 2 で得た 4 一 [ ァセ 卜キシ— （ 2， 3， 4， 5 —テ ト ラメ トキシ— 6 —メ チルフ エニル） メ チル] ベンズアルデヒ ド （ 2 . 3 4 g、 6 . 0 0 mmol) の T H F ( 3 0 ml) 溶液を滴下し、 室温で 5時間撹拌 した。 反応液をろ過し、 固体を熱水で洗浄した。 ろ液と洗液を合わ せて濃塩酸で酸性にし、 エーテルで抽出した。 抽出液を乾燥した後 溶媒を留去し、 標題化合物 （2, 3 g、 6 . 3 7 mmoK 収率 1 0 0 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 2 7 ( 3 H , s), 3 . 3 0 ( 3 H , s ) , 3. 7 5 ( 1 H , m) , 3. 8 2 ( 3 H , s ) ， 3. 8 5 ( 3 H， s ) ， 3. 9 4 ( 3 H, s ) , 6. 0 4 ( 1 H , b r o a d ) , 7. 4 2 ( 2 H , m) , 8. 0 6 ( 2 H， m)
F A B M S (m/ z ) : 3 6 2 (M) +
工程 2. 4 — ( 2， 3， 4 , 5 —テ 卜 ラメ ト キシ— 6 —メ チルベ
ンジル） 安息香酸
ト リ ェチルシラ ン （ 1. 3 9 ml、 8. 7 4 mmol) および T M S 0 T f ( 0. 0 5 6 ml. 0. 3 1 mmol) の塩化メ チ レ ン （ 3 0 ml) 溶 液に、 工程 1で得た化合物 （ 2. 2 6 g、 6. 2 4 mmol) の塩化メ チレン （ 1 2 ml) 溶液を滴下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を 水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去し、 標題化合物 （ 1. 9 8 g 、 5. 7 5 mmol、 収率 9 6 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 2. 0 7 ( 3 H , s ) , 3. 7 0 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) , 3. 9 2 ( 3 H , s ) , 3. 9 5 ( 3 H， s ) ， 4. 0 7 ( 2 Η， s ) , 7. 2 0 ( 2 Η , m) , 7. 9 9 ( 2 Η , m)
F A B M S (mZ z ) : 3 4 6 (Μ + Η) +
工程 3. 4 - (_5 , 6 — ジメ ト キシ一 3 — メ チルー 1 , 4 一ベン
ゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） 安息香酸
工程 2で得た化合物 （ 1. 9 8 g 、 5. 7 5 mmol) をァセ トニ 卜 リ ル （ 4 0 ml) および水 （ 1 5 ml) の混合液に溶解し、 C AN ( 7 . 9 0 g、 1 4. 5 mmol) を加えて、 室温で 4 0分間撹拌した。 反 応液を水にあけ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液は、 水洗、 乾燥し た後、 溶媒を留去した。 残渣にエーテルを加え、 生じた沈殿をろ取 して標題化合物 （ 1. 8 2 g、 5. 7 6 mmoK 収率 9 9 %) を得た 方法 B 工程 1 · p - ョ一 ド安息香酸メ チルエステル
P —ョ一 ド安息香酸 （ 5 0 0 m g、 2. 0 2 mmol) をメ タノール ( 3 0 ml) に溶解し、 2 M ト リ メ チルシ リ ルジァゾメ タ ン/へキサ ン溶液 （ 1 3 ml) を加え、 室温下、 2時間撹拌した。 反応液を減圧 濃縮し、 標題化合物を粗生成物 （ 5 0 0 mg) と して得た。 これは、 精製するこ とな く 次の反応の原料と した。
N M R ( C D C 1 3 ) : 3. 9 1 ( 3 H , s ) , 7. 7 4 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) , 7. 8 0 ( 2 H , d , J = 8. 5 H z ) F A B M S (mZ z ) : 2 6 3 (M + H) +
工程 2. 4 - [ ヒ ドロキシ ー （ 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ 卜キシ
- 6 ：メ チ—ルフ ヱニル） メ チル] 安息香酸メ チルエステ ノレ
塩化亜鉛 （ 1. 9 1 mmol) の無水テ ト ラ ヒ ドロフラ ン （ 9. 6 ml ) 溶液に、 氷冷下、 1. 4 Mメ チルリ チウム /エーテル溶液 （ 4. 1 mK 5. 7 3 mmol) を加え、 0 °Cで 3 0分撹拌した。 反応液を一 7 8 °Cに冷却し、 工程 1で得た化合物 （ 5 0 0 mg、 1. 9 1 mmol) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 2. 0 ml) 溶液を加え、 一 7 8 °Cでさ らに 4時間撹拌した。 次に、 2 , 3 , 4 , 5 —テ トラメ トキシー 6 一 メ チルベンズアルデヒ ド （ 1. 3 8 g 、 5. 7 3龍 ol) の無水テ トラ ヒ ドロフラ ン （ 2 ml) 溶液を加え、 室温で一晩撹拌した。 0 °C で飽和塩化ア ンモニゥム水溶液 （ 2. 5 ml) を加え、 減圧濃縮後、 濃縮物を水で希釈し、 ク ロ口ホルムで 3 回抽出した。 有機層を乾燥 後、 溶媒を留去し、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィ ー （酢酸ェ チル ： へキサ ン = 1 ： 2 ) で精製する こ とによ り 、 標題化合物 （ 2 3 7 mg、 0. 6 3 mmoK 収率 3 3 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 2. 2 6 ( 3 H, s ) , 3. 2 8 ( 3 H , s ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 8 5 ( 3 H , s ) , 3. 9 0 ( 3 H， s ) ， 3. 9 4 ( 3 H , s ) ， 5. 0 3 ( 1 H, m) ， 6. 0 1 ( 1 H , d， J = 1 0. 5 H z ) , 7. 3 8 ( 2 H, d， J 二 8. 2 H z ) , 7. 9 9 ( 2 H , d , J = 8. 4 H z )
F A B M S (mZ z ) : 3 7 6 (M + H) +
工程 3. 4 — （ 2， 3 , 4， 5 —テ ト ラメ ト キシー 6 一—メ チルベ
ンジル） 安息香酸メ チルエステル
卜 リ エチルシラ ン （ 8 8 mg、 0. 7 6 mmol) および T M S 0 T f ( 0. 0 0 4 ml) の塩化メ チ レ ン （ 2 ml) 溶液に、 工程 2で得た化 合物 （ 2 3 7 mg、 0. 6 3 mmol) の塩化メ チ レ ン （ 2 ml) 溶液を滴 下し、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を飽和食塩水で洗浄、 乾燥し た後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ 一 （酢酸ェチル ： へキサン = 1 ： 6 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 6 0 mg、 0. 4 5 mmol、 収率 7 1 %) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 2. 0 6 ( 3 H, s ) , 3 6 8 ( 3 Η, s ) ， 3. 7 8 ( 3 H, s ) 3. 8 8 ( 3 H, s ) 3. 9 2 ( 3 H , s ) ， 3. 9 4 ( 3 H , s ) ， 4. 0 5 ( 2 H s ) , 7. 1 6 ( 2 H , d , J = 8. l H z ) ， 7. 9 1 ( 2 H d , J = 8. 1 H z )
F A B M S (mZ z ) : 3 6 0 (M + H ) +
工程 4. 4 一 （ 2， 3 , 4， 5 —テ 卜ラメ トキシ 6 一メ チルベ ンジル） 安息香酸
工程 3で得た化合物 （ 1 6 0 mg、 0. 4 5 mmol) を、 炭酸力 リ ゥ ム （ 9 1 mg， 、 0. 6 6 mmol) の水 （ 1 ml) 溶液およびメ タ ノ ール ( 2 ml) の混合液に溶解し、 7 0 °Cで 3 時間撹拌した。 反応液に濃 塩酸を加えて酸性にした後、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液 を水洗、 乾燥した後、 溶媒留去し、 標題化合物 （ 1 1 6 mg、 0. 3 4随 ol、 収率 7 6 %) を得た。 工程 5. 4 - （ 5 , 6 ー ジメ トキ―シ 一 3 —メ チルー 1， 4 一ベン ゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） 安息香酸
工程 4で得た化合物 （ 1 1 6 mg、 0. 3 4 mmol) をァセ 卜二 ト リ ル （ 2. 2 ml) および水 （ 0. 8 1 ml) の混合液に溶解し、 C A N ( 4 4 7 mg、 0. 8 2 mmol) を加えて、 室温で 3 0分撹拌した。 反 応液を水にあけ、 塩化メチ レ ンで抽出した。 抽出液は、 水洗、 乾燥 した後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラ フ ィ 一 （塩化メ チ レ ン ： メ タ ノ ール = 8 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 ( 9 2 mg、 0. 2 9 mmol、 収率 8 5 % ) を得た。
実施例 2 2. N - C 4 - ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チノレ - 1
4 _一 べ ゾキノ ン ー 2 —ィルメ チル） ベ ンゾィル ] モルフ ォ リ ン
実施例 2 1 で得た 4 一 ( 5 , 6 — ジメ 卜キシ一 3 — メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） 安息香酸 （ 1 0 0 m g、 0. 3 1 mmol) に塩化ォキサリ ル （ 0. 3 ml) を加え、 室温で 1時間撹 拌した。 溶媒を留去後、 減圧で乾燥した得られた酸塩化物を塩化メ チ レ ン （ 2 ml) に溶解し、 氷冷下、 モルフ ォ リ ン （ 0. 2 8 ral、 3 . 3 mmol) を加え、 同温度で 3 0分間撹拌した。 溶媒を留去して得 られた残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラ フィ 一 （へキサン ： 酢 酸ェチル = 1 ： 5 ) で精製し、 標題化合物 （ 5 6 m g、 0. 1 5 mm ol、 収率 4 4 %) を得た。
実施例 2 3. N - [ 4 — ( 5 , 6_一—ジメ トキシー 3 ー チルー — 1
, 4 一ベ ゾキノ ンー 2—— レメ チル） ベンゾィ ノレ ] イ ソプロ ピルァ ミ ン
実施例 2 1で得た 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 一 べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） 安息香酸 （ 1 0 0 m g、 0. 3 1 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 2 8 ml、 3. 3 mmol) を用 いた他は実施例 2 と同様にして標題化合物 （ 5 8 m g、 0. 1 6 mmol、 収率 4 9 % ) を得た。
実施例 2 4. N - [ 4 一 （ 5， 6 —ジメ トキシ— 3 —メチルー 1
， —ベンゾキ 一 _2 —ィルメ チル） ベンゾィル
Ί ピペ リ ジ ン
実施例 2 1で得た 4 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシ ー 3 — メ チル— 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） 安息香酸 （ 5 0 m g、 0. 1 6 inmol) と ピペ リ ジ ン （ 0. 0 2 1 ml、 0. 2 1 mmol) の塩化メ チ レ ン （ 2 ml) 溶液に、 1 一ェチル— 3 —（ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 （ 4 6 mg、 0. 2 4 mmol) を加え、 室 温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シ リ カゲ'ルカラムク ロ マ ト グラ フィ 一 （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 2 ) で精製し、 標題 ィ匕合物 （ 3 0 m g、 0. 0 8 mmol、 収率 5 0 %) を得た。
実施例 2 5. N— [ 4 — ( 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 — メ チル一 1
, 4 一ベンニノ"キノ ンー 2 -ィルメ チル） ベンゾィノレ ] チオモルフ ォ リ ン
実施例 2 1で得た 4 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ— 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） 安息香酸 （ 1 0 0 m g、 0. 3 2 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0. 0 3 5 ml、 0. 3 5 mmol) を 用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 6 5 m g、 0. 1 6 mmol、 収率 5 1 % ) を得た。
実施例 2 6. 4 - [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 —メ ルー一 1
, 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] 一 n —酪酸
方法 A
工程 1. 3 — [ 4 一 （ 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラ メ 卜 キシ— 6 — メ
チルべンジノレ） フ ェニル] プロ ン酸ジァゾメ チルケ 卜 ン
実施例 1の工程 6で得た 3 — [ 4 — ( 2， 3， 4， 5 —テ 卜 ラメ ト キシ— 6 — メ チルベンジル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 （ 7 5 0 m g、 2. 0 0 mmol) を塩化メチレン （ 2 ml) に溶解し、 塩化ォキサ リル （ 2 ml) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 溶媒を留去して得ら れた酸塩化物を減圧で乾燥した。 p - トルエンスルホニル - N—メ チルー N—二 ト ロソアミ ド （ 8. 6 g ) 、 水酸化カ リ ウム （ 2. 4 g ) 、 カルビ トール （ 1 4 ml) 、 水 （ 5 ml) およびエーテル （ 1 0 0 ml) を用いて調製したジァゾメ タ ン溶液に、 氷冷下、 卜 リエチル ア ミ ン （ 0. 7 ml) を加え、 続いて上記酸塩化物のエーテル （ 1 0 ml) 溶液を加えた。 反応混合物を同温度で 2時間撹拌した。 溶媒を 留去後、 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1〜 1 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 3 8 0 m g 、 0. 9 8 mmol、 収率 4 9 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 2. 0 7 ( 3 H, s ) , 2. 6 0 ( 2 H， m) ， 2. 9 0 ( 2 H , m) ， 3. 6 9 ( 3 H , s ) , 3. 7 8 ( 3 H, s ) , 3. 9 1 ( 3 H , s ) ， 3. 9 3 ( 3 H， s ) ， 3. 9 7 ( 2 H , s ) , 5. 1 6 ( 1 H , b r o a d ) 、 7. 0 4 ( 4 H, m)
F A B M S (m/ z ) : 3 9 8 (M) +
工程 2. 4 - [ 4 - （ 2， 3 ' 4—， 5 —テ 卜—ラメ トキ — 6 —メ
チルベンジル） フヱニル] — n—酪酸
チォ硫酸ナ 卜 リ ウム五水和物 （ 2 3 0 mg、 0. 9 3 mmol) および 酸化銀 （ 1 3 0 mg、 0. 5 6 mmol) を水 （ 5 ml) に溶解し、 5 0 °C 〜 7 0 °Cに加温した。 工程 1で得た化合物 （ 3 8 0 m g、 0. 9 8 龍 ol) のジォキサ ン （ 3. 5 ml) 溶液を滴下し、 同温度で 1 0分間 撹拌した。 反応液を冷却し、 希硝酸水溶液で酸性と した後、 エーテ ル抽出した。 抽出液を水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去し標題化合物
( 2 1 0 m g、 0 . 5 4 mmoK 収率 9 3 %) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 9 2 ( 2 H , m) ， 2 . 0 8 ( 3 H, s ) , 2 . 3 4 ( 2 H , m) , 2 . 6 1 ( H , m) ， 3. 7 0 ( 6 Η , s ) ， 3. 7 8 ( 2 Η , s ) , 3 . 9 1 ( 3 Η , s ) , 3. 9 3 ( 3 Η , s ) ， 7 . 0 3 ( 4 Η， m)
F A B M S (m/ z ) : 3 8 8 (Μ) +
工程 3 . 4 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チル— 1 , 4 二 ンゾキノ _ン二 2 一イノレメ チル） フ エ ル 1 — η —酪 工程 2 で得た化合物 （ 2 6 0 mg、 0 . 6 7 mmol) 、 ァセ トニ ト リ ノレ （ 5 ml) 、 水 （ 1 . 6 ml) および C A N ( 9 2 0 mg、 1 . 7 0 mm ol) 、 を用いた他は実施例 2 1 の工程 3 と同様にして反応した後、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィ ー （塩化メ チ レ ン ： メ タ ノ ール = 9 : 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 1 5 4 m g、 0 . 4 3 mmol、 収 率 7 4 % ) を得た。
方法 B
工程 1 · — 3 — 「 4 一 （ 5， 6—— ジメ ト キシー 3— —メ チノレ—一 — 1 ,— 4—
-ベンゾーキノ ン — 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオ ン酸ジァゾメ チルケ ト ン
実施例 1 の工程 Ί で得た 3 — [ 4 — ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ— 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオン酸 （ 3 4 0 mg、 1 . 0 0 mmol) 、 塩化ォキサリノレ （ 0 . 5 ml ) . ト リ ェチルァ ミ ン （ 0 . 1 4 ml) を用いた他は実施例 2 6 の友 の工程 1 と同様にして標題化合物 （ 1 4 0 m g、 0 . 3 8 mmol 、 収率 3 8 %) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 0 7 ( 3 H , s ) ， 2 . 5 9 ( 2 H , m) , 2. 9 0 ( 2 H , m) ， 3. 8 0 ( 2 H , s ) ， 3. 9 8 ( 3 H , s ) ， 3. 9 9 ( 3 H , s ) , 5. 1 7 ( 1 H , b r o a d ) 7. 0 8 ( 4 H , s )
F A B M S (m/ z ) : 3 6 9 (M + H ) +
工程 2. 4 - [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ—トキシー メ チル— 1， 4 ベンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エニル] n—酪 工程 1で得た化合物 （ 7 0 m g、 0. 2 0 mmol) 、 チォ硫酸ナ 卜 リ ゥム五水和物 （ 8 1 mg、 0. 3 3 mmol) 、 酸化銀 （ 4 4 mg、 0. 1 9 mmol) を用いた他は、 実施例 2 6の方法 Aの工程 2 と同様にし て標題化合物 （ 1 3 m g、 0. 0 4 mmol、 収率 2 0 % ) を得た。 実施例 2 7. N— ·[ 4 一 [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ — 3 —メ チ ル— 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ニル] ブタ ノ ィ ル] モルフ ォ リ ン
実施例 2 6の方法 B工程 1で得た 3 - [ 4 一 （ 5 , 6 -ジメ トキ シ ー 3 — メ チル— 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エ二 ル] プロ ピオン酸ジァゾメ チルケ ト ン （ 7 0 m g、 0. 2 0 mmol) を乾燥エタ ノ ール （ 5 ml) に溶解し、 硝酸銀 （ 3 4 mg、 0. 2 0 mm ol) 、 モルフ ォ リ ン （ 0. 0 9 0 ml、 1. 0 mmol) を加え、 2 0分 間加熱還流した。 反応液をろ過し、 固体をエタノールで洗浄した。 ろ液と洗液を合わせ、 溶媒を留去して得られた残渣をシリ 力ゲル力 ラ ムク ロマ ト グラフィ ー （へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 3 ) で精製 し、 標題化合物 （ 4 2 m g、 0. 0 9 8襲 ol、 収率 4 9 % ) を得た 実施例 2 8. N - [ 4 一 [ 4 - ( 5， 6 - ジメ トキ―シ 一 3 — メ チ 一 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 ィルメ チル） フ エ ニル] ブタ ノ ィ ル] チオモルフ ォ リ ン 実施例 2 6 で得た 4 — [ 4 — ( 5 , 6 — ジメ 卜キシ ー 3 — メ チル ー 1， 4 一べン ゾキノ ン一 2 —イ ノレメ チル） フ エニル] — n —酪酸 ( 5 0 m g、 0. 1 4 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0. 0 1 6 ml、 0。 1 5 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 1 5 m g、 0. 0 3 4 mmoK 収率 2 4 %) を得た。
実施例 2 9.— N— [― 4 一 _[ 4 —— ( 5 ,— 6ニジメ 卜キシー 3 — メ チ ル一 1 , 4 一べンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ ニル] ブタ ノ ゴ ル—] t° ^ リ ジ ン
実施例 2 6 で得た 4 — [ 4 — ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル 一 1 , —ベンゾキノ ン — 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] — n —酪酸 ( 5 0 m g、 0. 1 4 mmol) と ピペ リ ジ ン （ 0. 0 1 5 ml、 0. 1 5 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 1 9 m g、 0. 0 4 5 mmol, 収率 3 2 %) を得た。
実施例 3 0. N - [ 4 — [ 4 — ( 5， 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チ ル一 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ェ ニル] ブタ ノ ィル] イ ソプ口—ピルァ ミ ン
実施例 2 6 で得た 4 — [ 4 一 ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ— 3 — メ チル - 1 , —ベンゾキノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] 一 n —酪酸 ( 5 0 m g、 0. 1 4 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 0 1 3 ml , 0. 1 5 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 ( 3 0 m g、 0. 0 7 5 mmol、 収率 5 4 % ) を得た。
実施例 3 1. 3 — [ 3 — ( 5， 6 — ジメ ト キシ— 3 — メ チル— 1 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸
2， 3 , 4， 5 —テ 卜 ラ メ 卜キシ ー 6 — メ チルベンズアルデヒ ド ( 9 6 0 m g、 4. 0 0 mmol) と 2 —（ 3 — ブロモフ エニル） 一 1 — 3 — ジォキソ ラ ン （ 2. 3 g、 1 0 mmol) を用いた他は実施例 1 と同様にして標題化合物 （ 3 0 0 m g、 0. 8 7 mmol) を得た。 実施例 3 2. N— [ 3 - [ 3 - （ 5， 6 — ジメ 卜—キシ一 3 — メ チ
ル一 1， 4 —ベンゾキノ ン 一 2 —イノレメ チル） フ エ ニル] プロ ピオニル] ピぺ リ ジ ン
実施例 3 1で得た 3 — [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル — 1， 4 —ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （ 6 5 m g、 0. 1 9 mmol) と ピペ リ ジ ン （ 0. 0 2 2 ml、 0. 2 1 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 2 7 m g、 0. 0 6 6 mmol、 収率 3 5 % ) を得た。
実施例 3 3. N - [ 3 - [ 3 — ( 5， 6 — ジメ ト キシ — 3 — メ チ ノレ一 1， 4 一べンゾキノ ン 一 2 —イ ノレメ チル） フ エ ニル] プロピオニル] チオモルフ ォ リ ン
実施例 3 1で得た 3 — [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チル _ 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （ 6 5 m g、 0. 1 9 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0. 0 2 2 ml 、 0. 2 1 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 ( 2 6 m g、 0. 0 6 1 mmol、 収率 3 2 % ) を得た。
実施例 3 4. N - [ 3 — [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 — メ チ
ノレ一 1， 4 一べンゾキノ ン 一 2 —イノレメ チル） フ エ ニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン 実施例 3 1で得た 3 — [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル — 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （ 6 5 m g、 0. 1 9 mmol) とモルフ ォ リ ン （ 0. 0 1 9 ml、 0 . 2 1 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 2 9 m g、 0. 0 6 9 mmoK 収率 3 6 % ) を得た。
実施例 3 5. N - [ 3 — [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシ— 3 — メ チ
ル一 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —イ ノレメ チル） フ エ ニル] プロ ピオニル] イ ソプロ ピルァ ミ ン 実施例 3 1で得た 3 — [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ一 3 —メ チル — 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —イ ノレメ チル） フ エニル] プロ ピオン 酸 （ 6 5 m g、 0. 1 9 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 0 1 9 ml、 0. 2 1 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合 物 （ 1 2 m g、 0. 0 3 1 mmoK 収率 1 6 %) を得た。
実施例 3 6. 3 — [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 ーメ チル— 1
, 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル Ί ァク リ ル酸
3 — [ 3 — （ 2， 3， 4 , 5 —テ ト ラメ トキシー 6 —メ チルベン ジル） フ ヱニル] アク リ ル酸ェチルエステル （ 3 0 0 m g、 0. 7 5 mmol) を用いた他は実施例 2 と同様にして標題化合物 （ 2 2 0 m g、 0. 6 4 mmol) を得た。
実施例 3 7. N - [ 3 - [ 3 - （ 5， 6 - ジメ 卜キシ一 3 —メ チ
ル一 1， 4 -ベンゾキノ ン一 2 一—ィノレメ チル） フ エ ニル， ァク リ ロイル] ピぺ リ ジ ン
実施例 3 6で得た 3 — [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ 卜キシ— 3 —メ チル — 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] アク リ ル酸 ( 5 5 m g、 0. 1 6 mmol) 、 と ピぺ リ ジ ン （ 0. 0 1 8 ml、 0. 1 8 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 3 0 m g、 0. 0 7 3 mmol、 収率 4 6 %) を得た。
実施例 3 8. N - [ 3 - [ 3 - （ 5， 6 - ジメ トキシ一 3 —メ チ
ルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 一ィルメ チル） フ エ ニル Ί ァク リ ロイ ル] モルフ ォ リ ン 実施例 3 6で得た 3 — [ 3 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チル 一 1， —ベンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル] アク リ ル酸 ( 5 5 m g、 0. 1 6 mmol) 、 とモルフ ォ リ ン （ 0. 0 1 6 ml、 0 . 1 8 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 （ 3 6 m g、 0 . 0 8 8 mmol、 収率 5 5 % ) を得た。
実施例 3 9 . N - [ 3 — [ 3 - ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チ ルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フェ ニル] ァク リ ロィル] イ ソプロ ピルア ミ ン
実施例 3 6で得た 3 — [ 3 - ( 5 , 6 —ジメ トキシ— 3 —メチル 一 1， 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] アク リ ル酸 ( 5 5 m g、 0 . 1 6 mmol) 、 とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0 . 0 1 6 ml、 0 . 1 8 mniol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合 物 （ 2 1 m g、 0 . 0 5 5 mmoK 収率 3 4 % ) を得た。
実施例 4 0 . N - [ 3 — [ 3 — ( 5， 6 —ジメ トキシー 3 —メチ ル一 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フェ ニル] ク リ ロイル] チオモルフ ォ リ ン
実施例 3 6 で得た 3 — [ 3 — ( 5 , 6 —ジメ トキシー 3 —メ チル 一 1 , 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] アク リ ル酸 ( 5 5 m g、 0 . 1 6 mmol) 、 とチオモルフ ォ リ ン （ 0 . 0 1 8 ml 、 0 . 1 8 mmol) を用いた他は実施例 2 4 と同様にして標題化合物 ( 3 2 m g、 0 . 0 7 5 mmol、 収率 4 7 % ) を得た。
実施例 4 1 . 3 — （ 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 — ^ チルー 1， 4 二
ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） 安息香酸
工程 1 . m -ョ一 ド¾息香酸メチルエステル
m—ョー ド安息香酸 （ 1 g、 4 . 0 3 mmol) を用いた他は、 実施 例 1 1 の方法 Bの工程 1 と同様にして標題化合物を粗生成物 （ 1 . 0 8 g ) と して得た。 これは、 精製することなく 次の反応の原料と した。
N M R ( C D C 1 3 ) : 3 . 9 2 ( 3 H , s ) ， 7 . 1 8 ( 1 H , m) ， 7 . 8 8 ( 1 H , d， J = 8 . O H z ) , 8 . 0 0 ( 1 H , d , J = 7. 8 H z ) , 8. 3 8 ( 1 H, s )
F A B M S (m/ z ) : 2 6 3 (M + H) +
工程 2. 3 — [ ヒ ドロキシ ー （ 2， 3 , 4， 5 —テ ト ラメ トキシ 一 6 —メ チルフ エニル） メ チル] 安息香酸メ チルエステ ル
方法 1
工程 1で得た化合物 （ 1. 0 8 g、 4. 1 inmol) を用いた他は実 施例 2 1 の方法 Bの工程 2 と同様にしてで標題化合物 （ 4 9 0 mg、 1. 3 0 mmol、 収率 3 2 %) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) ： 2. 2 6 ( 3 H , s ) , 3. 3 2 ( 3 H , s ) , 3. 8 2 ( 3 H , s ) ， 3. 8 6 ( 3 H , s ) , 3. 9 0 ( 3 H, s ) , 3. 9 4 ( 3 H ， s ) , 6. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 0. 6 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H， m) ， 7. 4 7 ( 1 H , d， J = 7. 6 H z ) , 7. 9 1 ( 1 H， J = 7. 4 H z ) ， 8. 0 4 ( 1 H, s )
F A B M S (mZ z ) 3 7 6 (M + H ) +
方法 2
1. 5 4 M t -プチル リ チゥムノペンタン溶液と、 工程 1で得ら れた化合物 （ 1. 0 5 g、 4. 0 0 mmol) を用いた他は実施例 2 1 の方法 Bの工程 2 と同様にして標題化合物 （ 6 8 4 mg、 1. 2 8 mm ol、 収率 3 2 % ) を得た。
工程 3. 3 — ( 2 , 3， 4 , 5 —テ ト ラメ トキシー 6 —メ チルベ
ンジル） 安息香酸メ チルエステル
工程 2で得られた化合物 （ 2 4 5 mg、 0. 6 5 mmol) を用いた他 は実施例 2 1の方法 Bの工程 3 と同様にして標題化合物 （ 1 7 0 mg 、 0. 4 7 mmoK 収率 7 2 % ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) : 2. 0 8 ( 3 H, s ) , 3. 7 0 ( 3 H， O 99/48491 s ) , 3. 7 8 ( 3 H , s ) , 3. 8 9 ( 3 H , s ) , 3. 9 2 ( 3 H， s ) , 3. 9 4 ( 3 H, s ) ， 4. 0 5 ( 2 H, s ) ， 7.
2 6 - 7. 3 2 ( 2 H , m) ， 7. 8 3 ( 2 H , m)
F A B M S (m/ z ) : 3 6 0 (M+ H) +
工程 4. 3 — （ 2， 3 , 4， 5 —テ ト ラメ 卜キシ ー 6 一メ チルベ
ンジル） 安息香酸
工程 3 で得られた化合物 （ 1 7 0 mg、 0. 4 7 mmol) を用いた他 は実施例 2 1 の方法 Bの工程 4 と同様にして標題化合物 （ 1 5 0 mg 、 0. 4 3 mmoU 収率 9 1 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 ) : 2. 0 9 ( 3 H, s ) , 3. 7 1 ( 3 H, s ) , 3. 7 9 ( 3 H , s ) , 3. 9 2 ( 3 H , s ) , 3. 9 4 (
3 Η , s ) ， 4. 0 6 ( 2 Η, s ) , 7. 3 3 ( 2 Η , m) , 7. 9 0 ( 2 Η , m)
F A B M S (mZ z ) : 3 4 6 (Μ + Η) +
工程 5. 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1 , 4 -ベン
ゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） 安息香酸
工程 4 で得られた化合物 （ 1 5 0 mg、 0. 4 3 mmol) を用いた他 は実施例 2 1 の方法 Bの工程 5 と同様にして標題化合物 （ 1 1 7 nig 、 0. 3 7 mmol、 収率 8 6 % ) を得た。
実施例 4 2. N - [ 3 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシ— 3 —メ チルー 1
4 一べンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） ベンゾィル
] イ ソプロ ピルァ ン
実施例 4 1 で得た 3 — （ 5 , 6 —ジメ トキシ— 3 —メチルー 1， 4 —ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） 安息香酸（ 8 5 mg、 0. 2 7 mmol) 、 イ ソプロ ピルア ミ ン（ 0. 0 3 5 ml、 0. 4 1 mmol) 、 1 ーェチルー 3 — （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド塩 酸塩（ 7 8 mg、 0. 4 1 mmol) を乾燥塩化メ チ レ ン（ 3. 4 ml) 中 、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シリ カゲルカラム ク ロマ ト グラ フィ 一（ 塩化メ チ レ ン ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) で精 製し、 標題化合物（ 3 7 mg、 0. 1 0 mmoU 収率 3 7 % ) を得た。
実施例 4 3. N - [ 3 — （ 5， 6 — ジメ 卜キ―シ一 3 — メ チル— 1
， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） ピペリ ジン 実施例 4 1で得た 3 — （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チル— 1， 4 一べンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） 安息香酸（ 8 5 mg、 0. 2 7 mmol) と ピペリ ジン（ 0. 0 3 6 ml、 0. 4 1 mmol) を用いた他は 実施例 4 2 と同様にして、 標題化合物（ 4 0 mg、 0. 1 0 mmol、 収 率 3 7 %) を得た。
実施例 4 4. N - [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ ト tシ 一 3 — メ チルー 1
, 4_一ベンゾキノ ン一 2_—イ^^メチル） モルフ オ リ ン
実施例 4 1で得た 3 — ( 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チルー 1， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） 安息香酸（ 8 5 mg、 0. 2 7 mmol) とモルフ オ リ ン（ 0. 0 3 6 ml、 0. 4 1 mmol) を用いた他 は実施例 4 2 と同様にして、 標題化合物（ 5 7 mg、 0. 1 5 mmol、 収率 5 4 % ) を得た。
実施例 4 5. N - C 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1
， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） チォモルフ ォ リ ン
実施例 4 1で得た 3 — （ 5， 6 —ジメ トキシー 3 —メチル— 1 , 4 一べンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） 安息香酸（ 8 5 mg、 0. 2 7 mmol) とチォモルフ オ リ ン（ 0. 0 4 1 ml、 0. 4 1 mmol) を用い た他は実施例 4 2 と同様にして、 標題化合物（ 6 1 mg、 0. 1 5 mm ol、 収率 5 4 %) を得た。
実施例 4 6. N - [ 3 - [ 4 — ( 3 , 5， 6 — ト リ メ—チル—一 1—， 4 —ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エニル Ί プ 口—ピオニル] イ ソプロ ピルア ミ ン
3 — [ 4 一 （ 3 , 5 , 6 — ト リ メ チルー 1， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 （ 2 5 mg、 0. 0 8 mmol ) 、 イ ソプロ ピルア ミ ン（ 0. 0 1 0 ml、 0. 1 2 mmol) 、 1 —ェ チルー 3 — （ 3 — ジメ チルァ ミ ノ プロ ピル） カルボジイ ミ ド塩酸塩 ( 2 8 m . 0. 1 mmol) を乾燥塩化メチ レ ン（ 1 ml) 中、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 シ リ カゲルカラムクロマ ト グラ フィ 一 （ 塩化メ チ レ ン ： 酢酸ェチル = 4 : 1 ) で精製し、 標題 化合物（ 1 8 mg、 0. 0 5 1 mmoK 収率 6 4 % ) を得た。
実施例 4 7. N - [ 3 - [ 4 — ( 3， 5 , 6 — 卜 リ メ チル— 1 ,
4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィノレメ チ_ ^レ ) フ エニル 1 プ 口 ピオニル] ピぺ リ ジ ン
3 — [ 4 — （ 3， 5， 6 — 卜 リ メ チル— 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 （ 2 5 mg、 0. 0 8 mmol ) と ピぺリ ジ ン（ 0. 0 1 2 ml、 0. 1 2 mmol) を用いた他は実施 例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 5 3 mg、 0. 1 4 mmoU 収率 5 9 %) を得た。
実施例 4 8. N - [ 3 — [ 4 - （ 3， 5 , 6 — ト リ メ fルー— 1，
4 一べ ゾキノ — 2——ィ—ルメ チル） フ ヱニル] プ 口 ピオニル] モルフ オ リ ン
3 — [ 4 一 （ 3， 5 , 6 — ト リ メ チル— 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 （ 2 5 mg、 0. 0 8 mmol ) とモルフ オ リ ン（ 0. 0 1 0 ml、 0. 1 2 mmol) を用いた他は実 施例 4 6 と同様にして標題化合物（ 2 1 mg、 0. 0 5 5 mmoU 収率 6 9 % ) を得た。
実施例 4 9. N一 —「 3 - [ 3 - ( 3—， 5， 6 - 卜 リ メ チルー 1 , J 一べンゾキノ ンー —ィ ルメ チル ) フ エニル] プ 口 ピオニル] イ ソプロ ピルア ミ ン
3 — [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ トキシ一 3 —メ チル一 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 （ 3 0 mg、 0. 0 9 6 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン（ 0. 0 1 0 ml、 0. 1 2 mmol ) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物（ 1 4 mg、 0 . 0 4 0 mmoK 収率 4 2 % ) を得た。
実施例 5 0. N— [ 3 — [ 3 — ( 3， 5， 6 — ト リ メ チルー 1，
±_-ベ—ンゾキノ ン二 2_ —ィ メ チル） フ ヱニル] プ 口 ピオニル] ピペリ ジ ン
3 — [ 3 — ( 5， 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チル— 1， 4 —ベンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 （ 3 0 mg、 0. 0 9 6 mmol) と ピぺ リ ジ ン（ 0. 0 1 0 ml、 0. 1 2 mmol) を用い た他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物（ 1 9 mg、 0. 0 5 0 mmoK 収率 5 2 % ) を得た。
実施例 5 1. N— [ 3 — [ 3 — ( 3， 5 , 6 — ト リ メ チルー 1，
4 一ベン _ゾ ^ノ ー 2 ニイ ^メ チル） フ ヱニ ] づ_ 口 ピオニル] モルフ ォ リ ン
3 — [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チル— 1， 4 一べンゾ キノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸 （ 3 0 mg、 0. 0 9 6 mmol) とモルフ オ リ ン（ 0. 0 1 0 ml、 0. 1 2 mmol) を用 いた他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物（ 2 5 mg、 0. 0 6 6 mmoK 収率 6 9 %) を得た。
実施例 5 2. 4 — （ 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル酢酸 工程 1. 4 — ( 2， 3 , 4 , 5 —テ 卜 ラ メ 卜キシー 6 — メ チルベ ンジル） 安息香酸—ジァゾメ チルケ 卜 ン 実施例 2 1 の方法 Aの工程 2 で得た 4 — ( 2 , 3， 4， 5 —テ ト ラメ 卜キシー 6 — メ チルベンジル） 安息香酸 （ 7 0 0 nig. 2 . 0 2 mmol) を用いた他は実施例 2 6 の方法 Aの工程 1 と同様にして、 標 題化合物 （ 9 6 mg、 0 . 2 6 mmol、 収率） を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 2 . 0 7 ( 3 H , s ) 3 7 0 ( 3 H, s
) 3 . 7 9 ( 3 H , s ) 3 . 9 2 ( 3 Η , s ) 3 9 5 ( 3 H , s
) 4 . 0 5 ( 2 Η， s ) 5 . 8 5 ( 1 Η , s ) 7 1 8 ( 2 H, d
， J - 8 . 0 H z ) 7 . 6 5 ( 2 Η , d， J = 8 0 H z )
F A B M S (m/ z ) : 3 7 0 (M) +
工程 2 . 4 — ( 5， 6 —ジメ トキシ— 3 —メ チル 4 一ベン ゾキノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ エニル酢酸
工程 1 で得た化合物 （ 9 6 mg、 0 . 2 6 mmol) を用いた他は実施 例 2 6 の方法 Aの工程 2 と同様にして、 4 一（ 2 , 3 , 4， 5 —テ ト ラ メ ト キシー 6 — メ チルベンジル） フ ヱニル酢酸を粗生成物と し て得た。 これは、 精製することなく 、 実施例 2 6 の方法 Aの工程 3 と同様にして、 標題化合物 （ 6 3 mg、 0 . 1 9 mmol) を得た。
実施例 5 3 . N - [ 4 — ( 5 , 6 ー ジメ トキシ— 3 —メ チルー 1
4 _一 ンゾキ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニルァ セチル] モルフ ォ リ ン
実施例 2 1 で得た 4 一 （ 5， 6 —ジメ 卜キシー 3 —メチルー 1， 4 一ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） 安息香酸 （ 1 0 0 mg、 0 . 3 2 mmol) を用いた他は実施例 2 6 の方法 Aの工程 1 と同様にして、 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チル一 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 一ィルメ チル） 安息香酸ジァゾメチルケ 卜 ンを粗成生物と して得 た。 これを精製することなく 、 乾燥エタノール （ 5 ml) に溶解し、 硝酸銀 （ 5 6 mg、 0 . 3 3 mmol) 、 モルフ ォ リ ン （ 0 . 1 4 ml、 1 - 6 5 mmol) を加えて 1時間加熱還流した。 溶媒を留去して得られ た残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィ ー （へキサン ： 酢酸ェ チル = 1 ： 3〜 1 ： 4 ) で精製し、 標題化合物を含む粗画分を得た 。 この画分を再度、 シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フィ ー （塩化メ チ レ ン ： メ タ ノ ール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 標題化合物 （ 9 mg、 0 . 0 2 mmoK 収率 7 % ) を得た。
実施例 5 4. N - C 4 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1
, 4 一べンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ ヱニルァ セチノレ ] ピペ リ ジ ン
実施例 5 2 で得た 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ— 3 —メ チルー 1， 4 一ベンゾキノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ ェニル酢酸 （ 2 1 mg、 0. 0 6 3 mmol) と ピペリ ジ ン （ 0. 0 0 9 4 ml、 0. 0 9 5 mmol) を 用いた他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 7. 8 mg、 0. 0 2 0 mmoK 収率 3 2 %) を得た。
実施例 5 5. N - [ 4 - ( 5， _6 ー ジメ トキシー 3 — メ チルー 1
, 4 一べンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ ヱニルァ セチル] チオモルフ ォ リ ン
実施例 5 2 で得た 4 一 ( 5 , 6 —ジメ 卜キシー 3 —メチルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル酢酸 （ 2 1 mg、 0. 0 6 3 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0. 0 0 9 6 ml、 0. 0 9 5 mm ol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 5. 1 mg 、 0. 0 1 2 mmol、 収率 1 9 % を得た。
実施例 5 6. N - [ 4—- （ 5， — 6 一 ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1
4 —ベンゾキノ ン一 ーィノレ _メ チ レ） フ エ二ル_ァ セチル] イ ソプロ ピルア ミ ン
実施例 5 2で得た 4 — ( 5， 6 —ジメ トキシー 3 —メチル— 1， 4 —ベンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル酢酸 （ 2 1 mg、 0. 0 6 3 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 0 0 8 ml、 0. 0 9 5 mm ol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 5. 1 ing 、 0 . 0 1 4 mraoK 収率 2 2 %) を得た。
実施例 5 7 . 3 — （ 5 , 6 — ジメ 卜 キシ— 3 — メ チルー 1， 4 一
ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チノレ ) フ エニル酢酸 工程 1 . 3 — （ 2， 3 , 4， 5 —テ ト ラメ トキシ一 6 —メ チルベ
ンジル） 安息香酸ジァゾメ チルケ 卜 ン
実施例 4 1 の工程 4 で得た、 3 — （ 2 , 3 , 4， 5 —テ ト ラメ ト キシ— 6 — メ チルベンジル） 安息香酸 （ 5 6 0 mg、 1 . 6 mmol) を 用いた他は実施例 1 6 の方法 Aの工程 1 と同様にして、 標題化合物 ( 4 1 0 mg、 1 . 1 DiraoK 収率 6 9 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 ) : 2 . 0 8 ( 3 H , s ) , 3 . 7 1 ( 3 H， s ) , 3 . 7 8 ( 3 Η , s ) , 3 . 9 3 ( 3 Η , s ) , 3. 9 4 ( 3 Η, s ) , 4. 0 5 ( 2 Η， s ) , 5 . 8 4 ( 1 Η , s ) ， 7 . 2 6 ( 1 Η， m) , 7. 3 2 ( 1 Η， m) , 7 . 5 3 ( 1 Η， m ) , 7 . 5 8 ( 1 Η, m)
F A B M S (m/ z ) : 3 7 0 (Μ) +
工程 2 . 3 —（ 2， 3 , 4， 5 —テ ト ラメ トキシー 6 —メ チルベ ンジル） フ ヱニル酢酸
工程 1 で得た化合物 （ 4 1 0 mg、 1 . 1 1 mmol) を用いた他は実 施例 2 6 の方法 Aの工程 2 と同様にして標題化合物 （ 3 7 0 ing、 1 . 0 3 mmol、 収率 9 3 %) を得た。
N M R ( C D C 1 ) ： 2 . 0 8 ( 3 H , s ) , 3 . 6 0 ( 2 H , s ) , 3 . 6 8 ( 3 H, s ) ， 3 . 7 8 ( 3 H , s ) , 3 . 9 2 ( 3 Η， s ) ， 3 . 9 4 ( 3 Η , s ) ， 4 . 0 0 ( 2 Η , s ) , 6 . 9 9 - 7 . 0 9 ( 3 Η， m) ， 7 . 2 1 ( 1 Η， m)
F A B M S (m/ z ) : 3 6 0 (Μ) +
工程 3 . 3 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 -メ チルー 1， 4 一ベン ゾキノ ン一 2 ィルメ チル） フ エニル酢酸 工程 2 で得た化合物 （ 3 7 0 mg、 1 . 0 3 mmol) を用いた他は実 施例 2 6 の方法 Aの工程 3 と同様にして標題化合物 （ 3 3 0 mg、 1 。 0 0 mmol、 収率 9 7 %) を得た。
実施例 5 8 . N - [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ 卜キシ— 3 —メ チルー 1 ， 4 一 ンゾキノ ンー 2_7ィルメ チル フ エニルァ セチル Ί ピベリ ジ ン
実施例 5 7 で得た 3 — （ 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル酢酸 （ 9 0 mg、 0 . 2 7 mmol) と ピペ リ ジ ン （ 0 . 0 4 0 ml、 0 . 4 1 mmol) を用いた 他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 3 5 mg、 0 . 0 8 8 mm ol、 収率 3 3 % ) を得た。
実施例 5 9 . N— [ 3 - ( 5 ,_ 6 一 ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1
， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ ヱニルァ セチル， チオモルフ ォ リ ン
実施例 5 7 で得た 3 - （ 5， 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チル— 1 , 4 一べンゾキノ ン — 2 —ィルメ チル） フ エニル酢酸 （ 9 0 mg、 0 . 2 7 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0 . 0 4 0 ml、 0 . 4 1 mmol) を 用いた他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 4 7 mg、 0 . 1 1 mmoK 収率 4 1 % ) を得た。
実施例 6 0 . N - [ 3 ： ( 5 , 6 — ジ―メ トーキシ ー 3一一メ チルー 1_
, 4 一べンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エニルァ セチル] モルフ ォ リ ン
実施例 5 7 で得た 3 — ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ ヱニル酢酸 （ 9 0 mg、 0 . 2 7 mmol) とモルフ ォ リ ン （ 0. 0 3 5 ml、 0 . 4 1 mmol) を用い た他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 4 1 mg、 0 . 1 0 mm ol、 収率 3 7 % ) を得た。
実施例 6 1. N— [ 3 — （ 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 メ チルー 1
， 4 一べンゾキノ ：^ 2 —ィルメ チル） フ エニルァ セチル] イ ソプロ ピルア ミ ン
実施例 5 7 で得た 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシ— 3 — メ チルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル酢酸 （ 9 0 mg、 0. 2 7 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 0 3 5 ml、 0. 4 1 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして、 標題化合物 （ 4 3 mg、 0. 1 2 mmol、 収率 4 4 %) を得た。
実施例 6 2. 4 — [ 3 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシ一— 3 — メ チル— 1 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] n 一酪酸
工程 1. 3 — [ 3 — ( 2， 3， 4 , 5 —テ ト ラ メ トキシー 6 メ チルベンジル） フ エニル J プロ ピオ ン酸ジァゾメ チルケ 卜 ン
実施例 3 1 の化合物の合成の時に中間体と して得られた 3 - [ 3 一 （ 2 , 3 , 4， 5 —テ ト ラメ トキシー 6 —メ チルベンジル） フ エ ニル] プロ ピオン酸 （ 5 0 0 mg、 1. 3 4 mmol) を用いた他は実施 例 2 6 の方法 Aの工程 1 と同様にして標題化合物 （ 3 3 0 mg、 0.
8 3 mmoK 収率 6 2 %) を得た。
N M R ( C D C 1 ) : 2. 0 7 ( 3 H , s ) , 2. 5 8 ( 2 H , b r o a d ) , 2. 8 9 ( 2 Η , m ) , 3. 6 5 ( 3 Η , s ) , 3 . 7 8 ( 3 Η， s ) , 3. 9 3 ( 3 Η， s ) , 3. 9 4 ( 3 Η， s ) , 3. 9 8 ( 2 Η , s ) , 5. 1 7 ( 1 Η， b r o a d ) 、 6.
9 1 - 6. 9 9 ( 3 Η， m) ， 7. 1 6 ( 1 Η , m)
F A B M S (mZ z ) : 3 9 8 (Μ) +
工程 2. 4 - [ 3 - ( 2 , 3， 4 , 5 —テ ト ラメ 卜キシ一 6 —メ チルベンジノレ） フ エ二ノレ] 一 n -酪酸
工程 1 で得た化合物 （ 3 3 0 mg、 0. 8 3 mmol) を用いた他は実 施例 2 6 の方法 Aの工程 2 と同様にして標題化合物 （ 3 2 0 mg、 0 . 8 3 mmol、 収率 1 0 0 %) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 1. 9 3 ( 2 H, m) , 2. 0 8 ( 3 H, s ) , 2. 3 5 ( 2 H , m) , 2. 6 2 ( 2 H , m) , 3. 6 9 ( 3 Η, s ) , 3. 7 8 ( 3 Η， s ) ， 3. 9 2 ( 3 Η, s ) ， 3. 9 4 ( 3 Η, s ) ， 3. 9 9 ( 2 Η , s ) , 6. 9 1 - 6. 9 8 ( 3 Η, m) , 7. 1 6 ( 1 Η , m )
F A B M S (m/ z ) : 3 8 8 (Μ) +
工程 3. 4 — [ 3 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 — メ チルー 1 , 4
一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] — η —酪 工程 2 で得た化合物 （ 3 3 0 mg、 0. 8 5 mmol) を用いた他は実 施例 2 6 の方法 Aの工程 3 と同様にして標題化合物 （ 2 9 0 mg、 0 . 8 1 mmol、 収率 9 8 % ) を得た。
実施例 6 3. N - [ 4 一 [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チ
ノレ一 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エ ニル] ブタ ノ ィル] ピペリ ジ ン
実施例 6 2 で得た 4 — [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チル 一 1， 4 —ベンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル] — n—酪酸 ( 7 3 m g、 0. 2 0 mmol) と ピペリ ジ ン （ 0. 0 3 0 ml、 0. 3 0 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 1 6 m g、 0. 0 3 8 mmol、 収率 1 9 %) を得た。
実施例 6 4. N - C 4 - [ 3 — ( 5 , 6 —ジメ トキシ一 3 —メ チ ルー 1 , 4 一ベンゾキノ _ン一 一イノレメ チル） フ エ ニル] ブタ ノ ィル] チオモルフ ォ リ ン 実施例 6 2で得た 4 一 [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ 卜キシ— 3 —メ チル — 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] 一 n—酪酸 ( 7 3 m g、 0. 2 0 mniol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0. 0 3 0 ml、 0. 3 0 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして標題化合物 （
2 6 m g、 0. 0 5 9 mmol、 収率 2 9 % ) を得た。
実施例 6 5. N - [ 4 一 [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チ
ル一 1， 4 ：ベン、 キノ ン一 2 _—イノレメ チル） フ エ ニル] ブタ ノ ィ ル， モルフ オ リ ン
実施例 6 2で得た 4 一 [ 3 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チル 一 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] 一 n—酪酸 ( 7 3 m g、 0. 2 0 mmol) とモルフ ォ リ ン （ 0. 0 2 6 ml、 0.
3 0 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 2 8 m g、 0. 0 6 6 mmol、 収率 3 3 %) を得た。
実施例 6 6. N - [ 4 一 [ 3 —丄 5， 6 ジメ トキシ一 3 —メ チ
ルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エ 三ル] ブ—タ ノ ィル] イ ソプ口—ピルァ ミ ン
実施例 6 2で得た 4 一 [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チル — 1， 一べンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル] — n—酪酸 ( 7 3 m g、 0. 2 0 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 0 1 9 ml 、 0. 3 0 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして標題化合物 ( 1 7 m g、 0. 0 4 3 mmol、 収率 2 1 %) を得た。
実施例 6 7. 3 — [ 2 — ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チルー 1
, —ベンゾキノ ンー 2_—丄ルメチル） フ ヱニル 1 ァク リ ル酸
工程 1. 2 — [ 2 — [ ヒ ドロキシ— （ 2， 3， 4， 5 —テ 卜 ラ メ
トキシ— 6 —メ チルフ エニル） メ チル] フ エニル] 一 1 — ジォキソラ ン 2 — ( 2 — ブロモフ エニル） 一 1， 3 — ジォキソラ ン （ 2. 0 3 g 、 8. 9 0 mmol) を用いた他は実施例 1の工程 1 と同様にして標 題化合物 （ 1. 6 4 g 、 4. 2 0 mmoK 収率 4 7 %) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 2. 1 4 ( 3 H, s ) , 3. 6 4 ( 3 H， s ) , 3. 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 9 0 ( 3 H, s ) , 3. 9 6 (
3 H , s ) , 4. 0 8 - 4. 1 9 ( 2 H, m) , 4. 4 3 ( 1 H, d， J = 8. 8 H z ) , 6. 3 7 ( 1 H, s ) ， 6. 4 6 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H , d , J = 7. 6 H z ) ,
7. 2 4 - 7. 3 0 ( 2 H , m) ， 7. 7 0 ( 1 H, d， J = 7.
6 H z )
F A B M S (m/ z ) : 3 9 0 (M + H) +
工程 2. 2 - [ 2 — [ ァセ 卜キシ— （ 2， 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ 卜 キシー 6 —メ チルフ エニル） メ チル] ベンズアルデヒ 上
工程 1で得た化合物 （ 6 4 0 mg、 1. 6 4 mmol) を用いた他は実 施例 1の工程 2 と同様にして標題化合物 （ 5 9 0 mg、 1. 5 1 mmol 、 収率 9 2 %) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 2. 1 5 ( 3 H , s ) 2. 1 7 ( 3 H, s ) 3. 6 4 ( 3 H, s ) 3. 7 9 ( 3 H， s ) 3. 8 7 ( 3 H， s ) 3. 9 5 ( 3 H, s ) 7. 3 3 ( 1 H， d， J = 7. 7 H z ) 7 . 4 5 ( 1 H, m) 7. 5 3 ( 1 H, m) 7. 8 8 ( 1 H, m) 7 . 9 4 ( 1 H , s ) 1 0. 2 0 ( 1 H , s )
F A B M S (m/ z ) ： 3 8 8 (M + H) +
工程 3. 3 — [ 2 — [ ァセ 卜キシー （ 2 , 3 , 4 , 5 —テ ト ラメ トキシー 6 —メ チルフ ヱニル） メ チル] フ ヱニル] ァク Jj_ル_酸ェチルエステル
工程 2で得た化合物 （ 5 9 0 mg、 1. 5 1 mmol) を用いた他は実 施例 1 の工程 3 と同様にして標題化合物 （ 4 9 0 mg、 1. 0 7 mmol 、 収率 7 1 %) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 1. 3 2 ( 3 H , s ) 2. 1 5 ( 3 H， s ) 2. 2 1 ( 3 H， s ) 3. 5 8 ( 3 H， s ) 3. 7 8 ( 3 H , s ) 3. 8 6 ( 3 H, s ) 3. 9 4 ( 3 H， s ) 4. 2 2 ( 2 H, m ) 6. 1 9 ( 1 H， d， J = 1 5. 7 H z ) 7. 2 4 - 7. 3 3 ( 2 H , m) 7. 4 9 ( 1 H， m) 7. 6 0 ( 1 H, s ) 7. 8 0 ( 1 H， d， J = 1 5. 7 H z )
F A B M S (mZ z ) : 4 5 8 (M + H) +
工程 4. 3 — [ 2 — （ 6 —メ チルー 2， 3， 4， 5——テ ト ラメ 卜 キシベンジル） フ ヱニル"！ アク リ ル酸ェチルエステル 工程 3で得た化合物 （ 4 9 0 mg、 1. 0 7 mmol) を用いた他は実 施例 1 の工程 4 と同様にして標題化合物 （ 2 3 0 mg、 0. 5 8 mmol 、 収率 5 4 %) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 1. 3 6 ( 3 H , m ) 2. 0 0 ( 3 H , s ) 3. 6 4 ( 3 H, s ) 3. 8 0 ( 3 H， s ) 3. 9 2 ( 3 H， s ) 3. 9 6 ( 3 H, s ) 4. 1 1 ( 2 H， s ) 4. 2 9 ( 2 H, m ) 6. 4 0 ( 1 H， d， J = 1 5. 8 H z ) 6. 7 1 ( 1 H， b r o a d ) 7. 1 9 ( 2 H， m) 7. 5 9 ( 1 H , m) 8. 2 2 ( 1 H , d , J = 1 5. 8 H z )
F A B M S (m/ z ) : 4 0 0 (M + H ) +
工程 5. 3 — [ 2 — ( 6 — メ チル— 2 , 3 , 4， 5 —テ ト ラメ 卜
キシベンジル） フ エニル] アク リ ル酸
工程 4で得た化合物 （ 1 3 7 mg、 0. 3 4 mmol) を用いた他は実 施例 2の工程 1 と同様にして標題化合物 （ 7 1 mg、 0. 1 9 mmoK 収率 5 6 % ) を得た。
NM R ( C D C 1 3 ) : 2. 0 2 ( 3 H, s ) 3. 6 4 ( 3 H, s ) 4. 1 2 ( 2 H , s ) 6. 4 2 ( 1 H , d， J = 1 5. 8 H z ) 6. 7 5 ( 1 H , m) 7. 2 1 - 7. 2 5 ( 2 H, m ) 7. 6 0 ( 1 H, m) 8. 3 2 ( 1 H， d , J = 1 5. 8 H z )
F A B M S (mZ z ) : 3 7 2 (M + H) +
工程 6. 3 — [ 2 — （ 5， 6 — ジメ 卜キシ— 3 — メ チルー 1， 4
—ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] アク リ ル 藍
工程 5 で得た化合物 （ 7 1 mg、 0. 3 4 mmol) を用いた他は実施 例 2 の工程 2 と同様にして標題化合物 （ 2 3 mg、 0. 0 6 7 mmoK 収率 3 5 %) を得た。
実施例 6 8. N - [ 3 - [ 2 - ( 5， 6 — ジメ_卜 シ— メ ± ルー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 _ィ ルメ チル） フ エ ニル， ァク リ ロイ ] チオモルフ ォ リ ン
実施例 6 7 で得た 3 — [ 2 — ( 5 , 6 — ジメ トキシ _ 3 —メ チル — 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] アク リ ル酸 ( 2 0 m g、 0. 0 5 8 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0. 0 0 9 ml 、 0. 0 8 7 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして標題化合 物 （ 1 0 m g、 0. 0 2 3 mmol、 収率 4 0 %) を得た。
実施例 6 9. 3 - [ 2 - ( 5 , 6 — ジメ 卜キシ— 3 —メ チルー 1
， — ンゾ^:ノ 、ノ： ニイルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸
工程 1. 3 — [ 2 - ( 6 —メ チル— 2 , 3， 4， 5 —テ ト ラ メ ヒ キシベンジル） フ エニル] プロ ピオン酸ェチルエステル 実施例 6 7 の工程 4 で得た 3 - [ 2 — ( 6 — メ チル— 2， 3， 4 ， 5 —テ ト ラメ トキシベンジル） フ ヱニル] アク リ ル酸ェチルエス テル （ 8 5 mg、 0. 2 1腿 ol) を用いた他は実施例 1 の工程 5 と同 様にして標題化合物 （ 8 0 mg、 0. 2 0 mmoU 収率 9 5 %) を得た
NM R ( C D C 1 3 ) : 1. 2 7 ( 3 H, m) 2. 0 3 ( 3 H, s ) 2. 6 8 ( 2 H , m) 3. 1 1 ( 2 H, m) 3. 6 1 ( 3 H， m ) 3. 8 1 ( 3 H , s ) 3. 9 2 ( 3 H， s ) 3. 9 6 ( 3 H， s ) 3. 9 8 ( 2 H , s ) 4. 1 7 ( 2 H， m) 6. 6 3 ( 1 H， d ， J = 7. 6 H z ) 7. 0 4 ( 1 H , m) 7. 1 1 ( 1 H, m) 7 . 1 8 ( 1 H， m)
F A B M S (mZ z ) ： 4 0 2 (M + H ) +
工程 2. 3 — [ 2 — （ 6 —メ チルー 2 , 3， 4 , 5 テ 卜 ラ メ 卜 キシベンジル） フ エニル] プロ ピオ ン酸
工程 1で得た化合物 （ 8 0 mg、 0. 2 0 mmol) を用いた他は実施 例 1の工程 6 と同様にして標題化合物 ( 6 3 mgヽ 0. 1 7 mmoK 収 率 8 5 % ) を得た。
N M R ( C D C 1 3 ) : 2. 0 3 ( 3 H , s ) 2. 7 5 ( 2 H , m ) 3. 1 2 ( 2 H , m) 3. 6 1 ( 3 H， s ) 3. 8 1 ( 3 H , s ) 3. 9 1 ( 3 H , s ) 3. 9 6 ( 3 H， s ) 3. 9 8 ( 2 H, s ) 6. 6 5 ( 1 H , d， J = 7. 6 H z ) 7. 0 6 ( 1 H , m) 7 . 1 3 ( 1 H， m) 7. 2 0 ( 1 H , d， J = 7. 2 H z )
F A B M S (mZ z ) ： 3 7 4 (M + H) +
工程 3. 3 — [ 2 - ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チルー 1， 4
—ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル Ί プロ ピオ ン酸
工程 2で得た化合物 （ 6 3 mg、 0. 1 7 mmol) を用いた他は実施 例 1の工程 7 と同様にして標題化合物 ( 5 0 mg、 0. 1 5讓 1、 収 率 8 8 %) を得た。
実施例 7 0. N - [ 3 - [ 2 - （ 5 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チ ルー 1， 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エ 三ル ] 口 ピオニル] ピぺリ ジ ン
実施例 6 9 で得た 3 — [ 2 - ( 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 —メ チル ー 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （ 2 0 mg、 0. 0 5 8 mmol) と ピペリ ジ ン （ 0. 0 0 9 ml、 0. 0 8 7 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 8. 4 mg、 0. 0 2 0 mmoU 収率 3 4 %) を得た。
実施例 7 1. N - [ 3 — [ 2 — ( 5 , 6 — ジメ トキシ一 3 —メ チ レ： 1 _Zベンゾキノ ンー 2 —イノレメ チル） フ エ ニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン 実施例 6 9 で得た 3 — [ 2 — ( 5 , 6 — ジメ ト キシー 3 —メ チル — 1 , 4 —ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （ 2 5 mg、 0. 0 7 0 mmol) とモルフ ォ リ ン （ 0. 0 0 9 ml、 0 . 1 1 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして標題化合物 （ 1 0 mg、 0. 0 2 4 mmoK 収率 3 4 %) を得た。
実施例 7 2. - [ 3 — [ 2 - ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 ー メ チ ノレ一 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エ ニル] プロ ピオニル] チオモルフ ォ リ ン
実施例 6 9 で得た 3 — [ 2 — ( 5 , 6 —ジメ 卜キシー 3 —メチル — 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオ ン 酸 （ 2 5 mg、 0. 0 7 0 mmol) とチオモルフ ォ リ ン （ 0. 0 1 1 ml 、 0. 1 1 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして標題化合物 ( 1 0 mg、 0. 0 2 4 mmol、 収率 3 4 %) を得た。
実施例 7 3. N - [ 3 — [ 2 — ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チ ルー— 1， 4 一—ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エ ル ] プロ ピオニル] イ ソプロ ピルア ミ
実施例 6 9 で得た 3 — [ 2 - ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チル — 1， 4 一べンゾキノ ン一 2 —イノレメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン 酸 （ 1 5 mg、 0. 0 4 4 mmol) とイ ソプロ ピルア ミ ン （ 0. 0 0 5 ml. 0. 0 6 6 mmol) を用いた他は実施例 4 6 と同様にして標題化 合物 （ 4. 7 mg、 0. 0 1 2 mmol、 収率 2 7 % ) を得た。
実施例 7 4〜 ： L 8 9.
実施例 7 4 - 1 8 9の化合物は合成機 （モ リ テッ ク ス株式会社） を用いて、 以下の方法で製造した。
実施例 1で得た 3 — [ 4 一 （ 5， 6 —ジメ トキシー 3 —メチル— 1 , 4 一べンゾキノ ン一 2 —イ ノレメ チル） フ エニル] プロ ピオン酸 ( 1 0 0 mg、 0. 3 0 mmol) の乾燥塩化メ チ レ ン （ 0. 3 ml) 溶液 に、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 0. 2 ml、 1. 4 0 mmol) 、 ァ ミ ン （ 0. 4 mmol) の塩化メ チ レ ン （ 0. 6 ml) 溶液、 無水プロパンホスホ ン 酸 （ 2 5 %酢酸ェチル溶液、 0. 6 ml) を順次加え、 2 5 °Cで 1 時 間〜 2時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 乾 燥後溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ トグ ラ フィ ー （塩化メ チ レ ン—メ タ ノ ール） で精製し、 目的化合物を得
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ZZM0/66df/lDd 実験例 1. ゲルシフ ト法
ゲルシフ ト法によって、 h i N 0 S遺伝子の 5 ' — フラ ンキング 領域 〔転写開始点の上流 1 3 1塩基〜 9 7塩基 （ - 1 3 1番〜一 9 7番） ； 配列番号 ： 1〕 に存在する N F - B結合配列 〔転写開始 点の上流 1 1 5塩基〜 1 0 6塩基 （一 1 1 5番〜一 1 0 6番） 、 配 列番号 ： 1 における 1 7番 （G) 〜 2 6番 （ C ) } に結合する蛋白 質を、 サイ 卜力イ ン刺激によって認めることができる。
ゲルシフ 卜法は、 本配列 （配列番号 ： 1 ) をディ ゴキシゲニン （ D I G) ィ匕し、 A T C C ( C C L 1 8 5 ) から入手した A 5 4 9細 胞から抽出した核画分とイ ンキュベー ト し、 7. 5 %ポリ アク リ ル ア ミ ドゲルを用いて 4 °Cで電気泳動することによって行なった。 ま た、 細胞の核画分は細胞を無刺激ならびに I L— 1 S ( 1 ng/ml) および C M (ヒ ト I L— 1 /3 ( 1 ng/ml) + ヒ ト I F N— ァ （ 1 0 0 0 U Zml) + ヒ 卜 T N F— a ( 5 0 0 ng/ml) ) で 4時間刺激し た細胞をシュライバーらの方法 （Auphan, N.， DiDonato, J. A. , Ro sette, C.， Helmberg, A. and Karin, M. (1995) Science 270, 28 6-290 ) で抽出した。 電気泳動の終わったゲル中の D N Aを電気転 写法を用いてナイ ロ ン膜に移し替え、 化学発光する D I G認識抗体 で D I G化された D N Aを検出する。
図 1 は、 その結果を示したものであるが、 本配列には非刺激時の A 5 4 9核画分にも非特異的に結合する蛋白質 （ A) が認められる ことがわかった。 しかし、 I L一 1 や C M刺激によって強い別の 結合蛋白質 （ B ) が結合するようになることがわかった。 これらの こ とから、 本細胞は、 サイ 卜カイ ン剌激によって N F— / c Bが活性 ィ匕されることが示された。
この実験条件において、 実施例 4で得られた本発明にかかわる化 合物 （ 2 0 micro g /ml) を添加しておく と、 C Mの刺激による A 5 4 9細胞の N F - /c Bの活性化が抑制されていることが明らかと なった （図 2 ) 。
実験例 2. N F - / c B結合配列によつて制御されているルシフ ェ
ラーゼプラス ミ ド （ p N F c B — L u c―、 ス ト ラ タ ジ ーン社、 米国） を安定導入したヒ ト肺癌由来株細胞 A 5 4 9 (A 5 4 9 ZN F— c B L u c ) に対する反応
A 5 4 9細胞にリ ボフェク 卜ァ ミ ン （ライ フテッ クオリエンタル 社、 東京） を用いて、 常法に従い p N F /c B— L u c と p S V 2 n e o (ク ロー ンテッ ク社、 米国） を同時に ト ラ ンスフ エ ク シ ヨ ン し 、 G 4 1 8硫酸塩 （ 1 mgZml、 ライ フテッ クオリエンタル社） を培 地に添加する ことで p N F /c B - L u cが安定導入された細胞 A 5 4 9 /N F— / c B L u cを選択した。
A 5 4 9 /N F— c B L u cを I L— 1 ；3 (1 ng/ml ) もし く は T N F - α (500 ng/ml ) で 4時間刺激した場合において、 実施例 4で得られた化合物は、 N F— / c Bの活性化で制御されているルシ フヱラ一ゼの活性を抑制する ことが確認でき明らかになつた （図 3 ) 。 ノレシフ ェラ一ゼ活性はルシフ ェラ一ゼア ツ セィ システム （プロ メ ガ社、 米国） を用いて測定した。 また、 I C 5 0値を実施例 7及 び 9の化合物とと もに表 1 に示した。
表 1 被 50
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- 1刺激 TNF刺激 被検化合物
- 1刺激 実施例 3 29 実施例 6 5 12 実施例 4 10 10 実施例 6 6 3 実施例 7 4 10 実施例 7 0 . 44 実施例 9 3 4 実施例 7 1 56 実施例 2 3 42 実施例 7 2 42 実施例 2フ 1 5 実施例 7 3 34 実施例 2 8 14 実施例 7 6 14 実施例 2 9 13 実施例 7 9 13 実施例 3 0 14 実施例 8 1 5 実施例 3 2 24 実施例 8 3 1 実施例 3 3 28 実施例 8 5 5 実施例 3 4 29 実施例 9 4 1 実施例 3 5 8 実施例 9 6 1 7 実施例 3 7 49 実施例 1 0 3 10 実施例 3 9 39 実施例"! 0 4 12 実施例 4 2 22 実施例"! 0 5 16 実施例 4 3 21 実施例 1 0 6 7 実施例 4 4 39 実施例 1 1 1 14 実施例 4 5 17 実施例 1 1 3 1 6 実施例 4 6 17 実施例 1 2 0 2 実施例 4 7 21 実施例 1 2 1 7 実施例 4 8 18 実施例 1 2 8 19 実施例 4 9 28 実施例 1 3 6 18 実施例 5 0 1 6 実施例 1 3 7 7 実施例 5 1 18 実施例 1 4 7 47 実施例 5 3 8 実施例 1 4 8 25 夹 iSWU 5 4 5 実施例 1 5 1 20 実施例 5 5 7 実施例 1 5 4 28 実施例 5 6 5 実施例 1 6 3 19 実施例 5 8 13 実施例 1 6 7 15 実施例 5 9 12 実施例 1 6 8 9 実施例 6 0 18 実施例 1 6 9 43 実施例 6 1 24 実施例 1 7 3 36 実施例 6 3 2 実施例 1 7 5 19 実施例 6 4 5 実施例 1 8 9 28
実験例 3 · リ ポ多糖 （ L P S ) 刺激による N 0および T N F - a
産生への影響
種々の細胞を LPS で刺激する と、 N F - Bの活性化によって、 NDS や T N F — などに代表される夕 ンパク質が発現誘導され、 そ の細胞は、 N 0や T N F— αを産生するようになる。
N Oを産生していることを間接的に知る方法と して、 ジァゾ化反 99/48491 応を利用 したグリ ース法が知られている。 グリ ース法は、 ナフチル エチレンジァ ミ ンとスルフ ァ ニル酸を混合したグリ ース試薬と培養 液中の N 02 イオンを反応させてその発色を 5 4 O nmの吸収で測定 する。 この方法によ って、 2 4時間後の細胞培養液中に蓄積された N O量を測定した結果、 L P S (10 micro g/ml ) で刺激をしたマ ウ スマク ロ フ ァ 一 ジ由来 R AW 2 6 4. 7細胞 （A T C C、 T I B - 7 1 ) から遊離されてく る N 0の産生を実施例 4で得られた化合 物が抑制する ことが明らかとなった （図 4 A ) 。
さ らに、 バイオ 卜ラ ッ ク · マウス T N F— a ELISAキッ ト （アマ シ ャ ムライ フサイエ ンス社、 英国） で測定した結果、 実施例 4で得 られた化合物は、 L P S (10 micro g/ml ) で 4時間剌激をした R AW 2 6 4. 7細胞から遊離されて く る T N F— の産生をも抑制 することが明かとなった （図 4 B ) 。
また、 実施例で示される化合物の阻害活性を IC50値と して表 2に 示した。 表 2
IC50
被検化合物
NO産生 TNF-α産生
実施例 4 21 21
実施例フ 15 22
実施例 9 10 16
実施例 35 19 19
実施例 53 19 19
実施例 8 1 13 13
実施例 83 6 9
実施例 85 21 26
実施例 94 9 11
実施例 1 03 31 31
実施例 1 06 17 25
実施例 1 20 7 11
実施例 1 2 1 13 17
実施例 1 3フ 20 20
実施例 1 68 17 17 さ らにこれらの抑制のメ カニズムは、 R A W 2 6 4. 7細胞カヽら 抽出した m R N Aを逆転写酵素一ポリ メ ラ一ゼ連鎖反応 （ R T - P C R ) 法で検出したところ i N O Sおよび T N F — ひの遺伝子発現 レベルでの抑制であることが確認された （図 5 ) 。
実験例 4 . ラ ッ トカラゲニン足踱浮腫に対する抑制効果 実験方法
実験には、 体重が 9 0〜 1 2 0 g の Wi star系雄性ラ ッ ト （ 5週齢 ) を用いた。 1週間の馴化飼育をし、 以下の 1群 8 匹の群分けを行 つた。
被験物質群 1 ： 化合物 1 (実施例 4 ) 30 mg/kg
被験物質群 2 ： 化合物 2 (実施例 7 ) 50 mg/kg
対照群 ： 5¾ジメ チルスルホォキシ ド
被験物質を 1 回腹腔内投与し、 その 2時間後動物の右後肢足踱に 起炎剤 0. 1 ml を 1 回皮内投与して足]!浮腫を誘発する。 被験物質 の投与容量は、 10 ml/kgと し、 実験当日の体重値を基に算出する。 対照群には、 5¾ジメチルスルホォキシ ドを同容量投与する。 起炎剤 と しては、 力ラゲニ ン （CARKAGEENAN Lambda, シグマケ ミ カル社） を日局生理食塩水に懸濁し、 1%力ラゲニ ン懸濁液と して使用した。 足容量は、 被験物質投与前、 起炎剤投与後 1 , 2， 3及び 4時間後 に右後肢足容量をボリ ュームメ ―タ（TK- 101 、 ュニコム製） で測定 した。 また、 以下の方法によって浮腫率および浮腫抑制率を算出し た。 本発明の化合物の浮腫に対する抑制効果が示された （図 6及び 図 7 ) 。
浮腫率 （％) = (起炎剤投与後の足容積一被験物質投与前の足容積
) Z被験物質投与前の足容積 xlOO
浮腫抑制率 （％) = (対照群の平均浮腫率一被験物質群の平均浮腫 率） /対照群の平均浮腫率 χΙΟΟ
産業上の利用可能性 本発明にかかる化合物は、 N F - / c Bの活性化を阻害することが できるため、 N F - / c Bの活性化に起因する疾患、 例えば種々の炎 症メデイ エ一ターの過剰産生やウィルスの増殖に起因する疾病に対 する予防薬および治療薬と して有効である。 本発明の N F - /c B阻 害剤は、 具体的には、 例えば、 N 0や T N F - αの過剰産生に起因 する疾患、 例えば、 敗血症シ ョ ッ ク、 変形性関節症、 慢性関節リ ゥ マチ、 悪液質、 多臓器不全、 炎症性腸疾患、 マラ リ ア、 後天性免疫 不全症候群、 ヒ 卜 Τ細胞白血病、 髄膜炎、 肝炎、 I I型糖尿病、 多発 性硬化症、 ベーチェ ッ ト病、 全身性紅斑性狼瘡、 全身性エリ テマ ト —デス、 虚血性心疾患、 アルツハイマー病などに対する治療及び予 防薬と して有用である。
2 1

Claims

99/48491 求 の 範 囲
1 . 次の一般式 （ I )
言青
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( I )
(式中、
！ ， 2 および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1 〜 5 の アルキル基または炭素数 1 〜 5 のアルコキシ基であり ；
R . は水素原子、 ヒ ドロキシメ チル基、 アルキル基、 またはエス テル化も し く はア ミ ド化されていてもよいカルボキシル基であり ；
Zは、
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Figure imgf000124_0003
であり ；
nは 0 〜 6 の整数を示す）
で表わされるベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体また はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする N F — / c B阻害剤
2 . R , および R 2 が水素原子、 メチル基またはメ 卜キシ基であ る請求項 1 に記載の N F - κ B阻害剤。 O 99/48491
3. R が水素原子またはメ チル基である請求項 1 または 2 に記 載の N F - / c B阻害剤。
4. Z力く、
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であり、 nが 0 の整数である、 請求項 1 ， 2 または 3 に記載の N F 一 / B阻害剤。
5. Zが、
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であり、 n力 1 , 2 または 3 の整数である、 請求項 1 , 2 または 3 に記載の N F - / c B阻害剤。
6. R , が基一 C O O R 5 (式中、 R 5 は水素原子、 置換されて いてもよい炭素数 1 〜 8 のアルキル基、 置換されていてもよいフエ ニル基または置換されていてもよい炭素数？〜 1 1 のァラルキル基 を示す） である請求項 1 〜 5 のいずれか 1項に記載の N F - B阻 害剤。
7. R . が基一 C 0 N R s R (式中、 R 6 および R 7 は各々独 立に水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 〜 8 のアルキル基、 置換されていてもよい炭素数 9〜 1 1 の二環の不飽和または部分飽 和の炭化水素環基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されてい てもよぃフ ヱニル基、 置換されていてもよい炭素数 7〜 1 1 のァラ ルキル基、 またはへテロア リ 一ル -炭素数 1〜 3 のアルキル基を示 すか、 あるいは R s および R 7 はそれらが結合している窒素原子と —緒になって、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいても よい異項環基を示す） である請求項 1〜 5 のいずれか 1項に記載の N F - /c B阻害剤。
8 . R , が基一 C 〇 N R 6 R 7 (式中、 R s および R 7 はそれら が結合している窒素原子と一緒になって、 置換されていてもよい、 炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から 選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 1 0員含窒 素複素環基を示し、 これらはその環上の炭素原子がケ ト ン化、 また は硫黄原子がォキシ ド化されていてもよい） である請求項 1〜 5 の いずれか 1項に記載の N F - κ B阻害剤。
9 . R , および R 2 がメ チル基またはメ 卜キシ基であり ； R 3 が メチル基であり ； R 4 がエステル化またはア ミ ド化されていてもよ いカルボキシル基であり ； Z力く、
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であり ； n力く 1， 2 または 3 の整数である請求項 1， 6， 7 または 8 に記載の N F - / c B阻害剤。
1 0 . I L - 1 , T N F - a， I L 一 2 , I L - 6 , I L - 8 , i Ν 〇 S、 顆粒球コロニー刺激因子、 イ ンタ 一フ ヱ ロ ン一 /3、 I C A M— 1， V C A M - 1， E L A M - 1 、 主要組織適合抗原系クラ ス I 、 主要組織適合抗原系ク ラ ス II、 δ 2 —マイ ク ログロブリ ン、 免疫グロブリ ン軽鎖、 血清ア ミ ロイ ド A、 アンジォテ ン シ ノ 一ゲン 、 捕体 B、 補体 C 4、 c — m y c , H I V , H T L V — 1， S V 4 0， C M Vおよびアデノ ウイルスからなる群よ り選ばれた 1 または 2以上の物質の遺伝子の発現抑制剤である請求項 1〜 9 のいずれか 1項に記載の N F - κ B阻害剤。
1 1 . 炎症性疾患の予防または治療薬である請求項 1 ~ 9 のいず O 99/48491 れか 1項に記載の N F - / c B阻害剤。
1 2 . 自己免疫性疾患の予防または治療薬である請求項 l 〜 9 の いずれか 1項に記載の N F 一 κ B阻害剤。
1 3 . ウィルス性疾患の予防または治療薬である請求項 1〜 9 の いずれか 1項に記載の N F - / c B阻害剤。
1 4 . 次の一般式 （ I ) ：
Figure imgf000127_0001
( I )
(式中、
R！ ， z および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1 〜 5 の アルキル基または炭素数 1 〜 5 のアルコキシ基であり ；
R , は水素原子、 ヒ ドロキシメ チル基、 アルキル基、 またはエス テル化も し く はア ミ ド化されていてもよいカルボキシル基であり ；
Zは、
Figure imgf000127_0002
であり ；
nは 0 〜 6 の整数を示す）
で表わされるベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体また はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする N F - / c Bの活性 化に起因する疾患の予防または治療薬。
1 5. 下記のいずれか 1 つの新規化合物 ：
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ — 3 —メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 モルフ ォ リ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル一 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 チォモ ルフ ォ リ ン S —ォキシ ド、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 — ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 チォモ ルフ ォ リ ン S — ジォキシ ド、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ— 3 —メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —イノレメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 ピペ リ ジ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ— 3 — メ チルー 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 プロ ピオニル〕 ジメ チ ルア ミ ン、
N— C 3 - 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 —メ チルー 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 イ ソプ 口 ピルア ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ一 3 — メ チルー 1， 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 ェタ ノ —ルア ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 — ( 5 , 6 — ジメ トキシ — 3 —メ チルー 1 , 4 — ベンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 ベンジ ルア ミ ン、
N - 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 プロ ピオニル〕 フ エネ チルア ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 ァク リ ロイ ル〕 モルフ ォ リ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 ァク リ ロイル〕 チォモ ノレフ オ リ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜 キシ一 3 — メ チル— 1 , 4 一 ベンゾキノ ン — 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 ァク リ ロイル〕 ピベ リ ジ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ一 3 —メ チル— 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 ァク リ ロイ ル〕 ジメ チ ルア ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 — メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル〕 ァク リ ロイ ル〕 イ ソプ 口 ピルア ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシ一 3 — メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル〕 ァク リ ロイ ル〕 ェタ ノ —ルア ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル〕 ァク リ ロイノレ〕 ベンジ ルア ミ ン、
N— 〔 3 — 〔 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル〕 ァク リ ロイ ル〕 フ エネ チルア ミ ン、
N - [ 3 — [ 3 — （ 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 — ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] ピペリ ジ ン、
N - [ 3 — [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ 卜キシ ー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] チォモ ノレフ ォ リ ン、
N - [ 3 — [ 3 — ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン、
N — ：： 3 — [ 3 - ( 5， 6 — ジメ 卜 キシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] イ ソプ 口 ピルァ ミ ン、
3 — [ 3 — （ 5， 6 — ジメ ト キシ ー 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エニル] アク リ ル酸、
N - [ 3 — [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —イノレメ チル） フ ヱニル] ァク リ ロイ ル] ピペリ ジ ン、
N - [ 3 — [ 3 - ( 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキ ノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] ァク リ ロイ ル] モルフ ォ リ ン、
N - [ 3 — [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] ァク リ ロイル] イ ソプ 口 ピルァ ミ ン、
N — [ 3 - L 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —イ ノレメ チル） フ エニル] ァク リ ロイ ル] チォモ ノレフ ォ リ ン、
N — [ 3 — [ 4 一 （ 3 , 5， 6 — ト リ メ チル一 1 , 4 一べンゾキ ノ ン一 2 — ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、
N— [ 3 — [ 4 一 （ 3， 5 , 6 — ト リ メ チルー 1， 4 —ベンゾキ ノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] ピぺ リ ジ ン、
N— [ 3 — [ 4 — ( 3， 5， 6 — 卜 リ メ チルー 1， 4 一べンゾキ ノ ン 一 2 —イ ノレメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン、
N— [ 3 — [ 3 — ( 3， 5 , 6 — ト リ メ チルー 1 , 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、
N— [ 3 — [ 3 — ( 3 , 5， 6 — ト リ メ チルー 1， 4 —ベンゾキ ノ ン一 2 — イ ノレメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] ピぺ リ ジ ン、
3 — [ 2 — （ 5 , 6 — ジメ ト キシ一 3 — メ チルー 1， 4 —ベンゾ キノ ン— 2 — ィ ルメ チル） フ ヱニル] アク リ ル酸、
N— [ 3 — [ 2 — （ 5， 6 — ジメ ト キシ 一 3—メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —イ ノレメ チル） フ エニル] ァク リ ロイ ル] チォモ ノレフ ォ リ ン、
3 — [ 2 — （ 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チル一 1， 4 —ベンゾ キノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオ ン酸、
N— [ 3 — [ 2 — ( 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チル一 1 , 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] ピペ リ ジ ン、
N - [ 3 - [ 2 - ( 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チルー 1， 4 — ベンゾキノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] モルフ ォ リ ン、
N— [ 3 — [ 2 — （ 5， 6 — ジメ 卜キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] チォモ ノレフ ォ リ ン、
N— [ 3 — [ 2 — （ 5 , 6 — ジメ トキシ 一 3 — メ チルー 1， 4 一 ベン ゾキ ノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] イ ソプ 口 ピルア ミ ン
N— [ 3 - [ 4 一 ( 5 , 6 — ジメ 卜キシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 — ベン ゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 （ s ) 一 2 - （メ ト キシメ チル） ピロ リ ジ ン、
N - [ 3 - [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ 卜キシ — 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン— 2 —ィ ルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] イ ソ二 ペコ タ ミ ド、
N— [ 3 - [ 4 - ( 5 , 6 — ジメ ト キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン - 2 - ィ ルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] ー 4 一 メ チル ピペ リ ジ ン、
N [ 3 - C 4 ( 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 ィ ルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 2 — メ チノレビペ リ ジ ン
N [ 3 [ 4 ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 イ ノレメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 3 — メ チルピペリ ジ ン、
N - [ 3 - [ 4 — ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 4 — メ ト キシァニリ ン、
N - [ 3 - [ 4 一 ( 5 , 6 — ジメ トキシ一 3 — メ チルー 1， 4 — ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 2 — ヒ ドロキシァニ リ ン、
N - [ 3 - [ 4 一 ( 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 3， 4 ー ジメ ト キシァニ リ ン、
N— [ 3 — [ 4 — ( 5 , 6 — ジメ トキシ一 3 — メ チル— 1 , 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —イノレメ チル） フ ニル] プロ ピオニル] 一 D
L 一ァラニノ ール、
N - [ 3 一 [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 D， L ー ピペコ リ ン酸ェチルエステル、
N - [ 3 一 [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ ー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 L 一 プロ リ ンァ ミ ド、、
4 一 [ 3 一 [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] ァ ミ ノ フ ェニルァセ トニ ト リ ル、
N - [ 3 一 [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 4 一 ペンチルァ二 リ ン、
N - [ 3 一 [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシ ー 3 — メ チル一 1 , 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 （ s ) - （一） 一 1 ー フ ヱニルェチノレア ミ ン、
N - [ 3 一 [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 — メ チルー 1 ， 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 （ R ) 一 ( + ) 一 1 ー フ ヱニルェチルァ ミ ン、
N - [ 3 一 [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —イノレメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 1，
3 — ジメ チルブチルア ミ ン、
N - [ 3 一 [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] シク ロ ヘプチルァ ミ ン、
N— [ 3 一 [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —イノレメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 3 5 一 ジメ チルビペリ ジ ン、
1 - [ 3 - [ 4 一 （ 5， 6 - ジメ 卜キシ ー 3 —メ チルー 1， 4 ベンゾキノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 ェ ト キシカルボ二ルビペラ ジ ン、
1 一 [ 3 - [ 4 一 （ 5， 6 - ジメ トキシ 一 3 —メ チルー 1， 4 ベンゾキノ ンー 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] プロ ピオニル] 一 4 フ エ二ルビペラ ジ ン、
1 一 [ 3 - [ 4 一 （ 5， 6 - ジメ 卜 キシ— 3 —メ チル— 1， 4 一 ベ ンゾキノ ン ー 2 —イ ノレメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 4 一 ヒ ドロキシ ー 4 一 フ エニノレピペ リ ジ ン
1 - [ 3 - [ 4 一 （ 5 , 6 - ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] 一 4 一 ( 4 一 ク ロ 口 フ エ二ノレ） 一 4 ー ヒ ド oキシ ピぺ リ ジ ン、
1 一 [ 3 - [ 4 一 （ 5 , 6 - ジメ 卜キシー 3 —メ チル— 1， 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 4 一 ( 2 —メ ト キシフ エ二ル） ピペラ ジ ン
N - [ 3 - [ 4 一 （ 5 , 6 - ジメ トキシ ー 3 — メ チルー 1 , 4 — ベンゾキノ ン ー 2 —ィ ルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 6， 7 — ジメ ト キシー 1 , 2， 3， 4 一 丁 卜 ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン、
4 —ァセチルー 4 一 フ エニノレー 1 一 [ 3 — [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ ト キシ一 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ンー 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] プロ ピオニル] ピベ リ ジ ン、
N - [ 3 - [ 4 — ( 5， 6 - ジメ 卜キシ ー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン ー 2 —ィルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 1 , 2， 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ U ン、
N— [ 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜 キシー 3 — メ チルー 1， 4 一 O 99/48491 ベ ンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] イ ソァ ミ ルア ミ ン、
N— [ 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] シク ロ へキシルア ミ ン、
N— [ 3 — [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜 キシー 3 — メ チル— 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 — イ ノレメ チル） フ ェニル] プロ ピオニル] 一 4 一 ヒ ドロキシァニ リ ン、
4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン 一 2 ィ ルメ チル） 安息香酸、
N— [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ ト キシ 一 3 — メ チルー 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） ベンゾィ ル] モノレ フ オ リ ン、
N— [ 4 — ( 5， 6 — ジメ ト キシ 一 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、
N— [ 4 — ( 5， 6 — ジメ ト キシ一 3 —メ チノレー 1 , 4 一べンゾ キノ ン ー 2 —ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] ピぺ リ ジ ン、
N - [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 —メ チルー 1， 4 一べンゾ キノ ン ー 2 —ィ ルメ チル） ベンゾィ ル] チオモルフ ォ リ ン、
3 — （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チノレー 1， 4 —ベンゾキノ ン 一 2 -ィ ルメ チル） 安息香酸、
N - [ 3 — （ 5， 6 — ジメ 卜 キシ 一 3 —メ チルー 1 , 4 — ベ ンゾ キノ ン ー 2 —ィルメ チル） ベンゾィ ル] イ ソプロ ピルァ ミ ン、
N— [ 3 — （ 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 — メ チルー 1， 4 一べンゾ キノ ン ー 2 — イ ノレメ チル） ピベ リ ジ ン、
N— [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ ト キシ 一 3 —メ チル一 1 , 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィ ルメ チル） モルフ ォ リ ン、
N - [ 3 — （ 5， 6 — ジメ 卜 キシ一 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾ キノ ンー 2 —イノレメ チル） チオモルフ ォ リ ン、
4 一 [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チルー 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エニル] — n —酪酸、
N - [ 4 一 [ 4 — ( 5 , 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] ブタ ノ ィ ル] モルフ ォ リ ン、
N - [ 4 一 [ 4 — ( 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] ブ夕 ノ ィル] チオモル フ ォ リ ン、
N - [ 4 一 [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] ブタ ノ ィ ル] ピベ リ ジ ン、
N - [ 4 — [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル— 1， 4 一 ベンゾキノ ン 一 2 —ィルメ チル） フ エニル] ブタ ノ ィ ル] イ ソプロ ピルア ミ ン、
4 一 （ 5， 6 — ジメ 卜キシ一 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ ヱニル酢酸、
N— [ 4 — （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チル— 1 ， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エ二ルァセチル] モルフ ォ リ ン、
N— [ 4 一 （ 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 —メ チルー 1 , 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エ二ルァセチル] ピぺ リ ジ ン、
N— [ 4 — ( 5， 6 — ジメ ト キシー 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エ二ルァセチル] チオモルフ ォ リ ン、
N— [ 4 一 （ 5， 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1 , 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エ二ルァセチル] イ ソプロ ピルア ミ ン
3 - ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チルー 1 ， 4 一べンゾキノ ン 一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル酢酸、
N - [ 3 - ( 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 — メ チル一 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エ二ルァセチル] ピぺリ ジ ン、
N— [ 3 — （ 5， 6 — ジメ トキシ ー 3 —メ チル— 1， 4 一べンゾ キノ ンー 2 —ィルメ チル） フ エ二ルァセチル] チオモルフ ォ リ ン、
N— [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 —メ チル— 1 , 4 —ベンゾ キノ ン— 2 —ィルメ チル） フ エ二ルァセチル] モルフ ォ リ ン、
N— [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ 卜キシー 3 —メ チルー 1， 4 —ベンゾ キノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エ二ルァセチル] モルフ ォ リ ン、
4 一 [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ トキシ一 3 —メ チルー 1 , 4 —ベンゾ キノ ン— 2 —ィルメ チル） フ ヱニル] 一 n —酪酸、
N - [ 4 一 [ 3 — ( 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チノレー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィ ルメ チル） フ エニル] ブタ ノ ィル] ピベリ ジ ン、
N - [ 4 一 [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ トキシ— 3 —メ チルー 1， 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] ブタ ノ ィル] チオモル フ ォ リ ン、
N - [ 4 一 [ 3 - ( 5， 6 — ジメ トキシ — 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] ブ夕 ノ ィ ノレ] モルフ ォ リ ン、 又は
N - [ 4 一 [ 3 — （ 5 , 6 — ジメ トキシー 3 — メ チルー 1 , 4 一 ベンゾキノ ン一 2 —ィルメ チル） フ エニル] ブ夕 ノ ィル] イ ソプロ ピルア ミ ン。
1 6. 次の一般式 （ I ) ：
Figure imgf000138_0001
(I )
(式中、
R > ， R z および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1〜 5の アルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基であり ；
R は水素原子、 ヒ ドロキシメ チル基、 アルキル基、 またはエス テル化も し く はア ミ ド化されていてもよいカルボキシル基であり ；
Zは、
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0003
であり ；
nは 0〜 6 の整数を示す）
で表わされるベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体ま たはその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする T N F - α産生 抑制剤。
1 7. R！ および R 2 が水素原子、 メ チル基またはメ 卜キシ基で ある請求項 1 6 に記載の T N F - α産生抑制剤。
1 8. R 3 が水素原子またはメ チル基である請求項 1 6 または 1 7に記載の T N F - α産生抑制剤。
1 9. Ζ力、'、
Figure imgf000139_0001
であり、 n力く 0 の整数である、 請求項 1 6 , 1 7 または 1 8 に記載 の T N F — α産生抑制剤。
2 0. Ζ力《ヽ
Figure imgf000139_0002
であり、 η力く 1 ， 2 または 3 の整数である、 請求項 1 6， 1 7 また は 1 8 に記載の T N F - α産生抑制剤。
2 1. R 4 が基一 C O O R 5 (式中、 R 5 は水素原子、 置換され ていてもよい炭素数 1 〜 8 のアルキル基、 置換されていてもよいフ ヱニル基または置換されていてもよい炭素数 7 〜 1 1 のァラルキル 基を示す） である請求項 1 6〜 2 0 のいずれか 1項に記載の T N F 一 a産生抑制剤。
2 2. R 4 が基一 C O N R s R 7 (式中、 R 6 および R 7 は各々 独立に水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1 〜 8 のアルキル基 、 置換されていてもよい炭素数 9 〜 1 1 の二環の不飽和または部分 飽和の炭化水素環基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されて いてもよいフヱニル基、 置換されていてもよい炭素数？〜 1 1 のァ ラルキル基、 またはへテロァリ 一ル -炭素数 1 〜 3 のアルキル基を 示すか、 あるいは R 6 および R 7 はそれらが結合している窒素原子 と一緒になつて、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいて もよい異項環基を示す） である請求項 1 6〜 2 0 のいずれか 1項に 記載の T N F - α産生抑制剤。
2 3. R 4 が基— C O N R s R r (式中、 R 6 および R 7 はそれ らが結合している窒素原子と一緒になって、 置換されていてもよい 、 炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子か ら選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 1 0員含 窒素複素環基を示し、 これらはその環上の炭素原子がケ ト ン化、 ま たは硫黄原子がォキシ ド化されていてもよい） である請求項 1 6〜 2 0のいずれか 1項に記載の T N F - α産生抑制剤。
2 4. R , および R 2 がメ チル基またはメ トキシ基であり ； R 3 がメ チル基であり ； R 4 がエステル化またはァ ミ ド化されていても よいカルボキシル基であり ； Ζ力く、
Figure imgf000140_0001
であり ； η力く 1， 2 または 3の整数である、 請求項 1 6 , 2 1 , 2 2 または 2 3に記載の T N F— ひ産生抑制剤。
2 5. I L - 1， T N F -ひ ， I L - 2， I L - 6， I L - 8， i Ν 0 S、 顆粒球コ ロニー刺激因子、 イ ンタ一フ ヱ ロ ン— ^、 I C AM— 1 , V C AM— 1， E L AM— 1、 プラ ス ミ ノ ーゲンァク テ ィ ベータ 一阻害因子 I 、 主要組織適合抗原系クラ ス I 、 主要組織適 合抗原系ク ラス II、 /3 2 —マイ ク ログロブリ ン、 免疫グロブリ ン軽 鎖、 血清ア ミ ロイ ド A、 ア ン ジォテンシノ ーゲン、 補体 B、 補体 C 4、 c - m y c , H I V, H T L V - 1 , S V 4 0 , C MVおよび アデノ ウイルスからなる群より選ばれた 1 または 2以上の物質の遺 伝子の発現抑制剤である請求項 1 6〜 2 4のいずれか 1項に記載の T N F -ひ産生抑制剤。
2 6. 炎症性疾患の予防または治療薬である請求項 1 6〜 2 4の いずれか 1項に記載の T N F - α産生抑制剤。
2 7. 自己免疫性疾患の予防または治療薬である請求項 1 6〜 2 O 99/48491
4のいずれか 1項に記載の T N F - α産生抑制剤。
2 8. ウィルス性疾患の予防または治療薬である請求項 1 6 ~ 2
4のいずれか 1項に記載の T N F - α産生抑制剤。
2 9. 次の一般式 （ I ) ：
Figure imgf000141_0001
( I )
(式中、
R！ , R 2 および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1〜 5の アルキル基または炭素数 1〜 5のアルコキシ基であり ；
R , は水素原子、 ヒ ドロキシメ チル基、 アルキル基、 またはエス テル化も し く はア ミ ド化されていてもよいカルボキシル基であり ；
Zは、
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0003
であり ；
nは 0〜 6 の整数を示す）
で表わされるベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体また はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分とする T N F - 産生過 剰に起因する疾患の予防または治療薬。
30. 次の一般式 （ I ) ： 99/48491
Figure imgf000142_0001
( I )
(式中、
R . ' R 2 および R 3 は各々独立に、 水素原子、 炭素数 1〜 5の アルキル基または炭素数 1 〜 5 のアルコキシ基であり ；
R 4 は水素原子、 ヒ ドロキシメチル基、 アルキル基、 またはエス テルィ匕も し く はア ミ ド化されていてもよいカルボキシル基であり ；
Zは、
Figure imgf000142_0002
であり ；
nは 0 〜 6 の整数を示し、 但し、 Zが nは 0 、 お
のとき、
Figure imgf000142_0003
nは 0 または 2 を除く ）
で表わされるベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体ま たはその薬理学的に許容し得る塩。
31. R , および R 2 が水素原子、 メチル基またはメ トキシ基であ る請求項 30に記載のベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン 体またはその薬理学的に許容し得る塩。
32. R が水素原子またはメ チル基である請求項 30または 31に記 載のベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体またはその薬 理学的に許容し得る塩。
33. Z力く、
Figure imgf000143_0001
であり、 n力く 1 または 3の整数である、 請求項 30, 31または 32に記 載のベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体またはその薬 理学的に許容し得る塩。
34. R が基一 C O O R 5 (式中、 R 5 は水素原子、 置換されて いてもよい炭素数 1〜 8のアルキル基、 置換されていてもよいフエ ニル基または置換されていてもよい炭素数 7〜 1 1のァラルキル基 を示す） である請求項 30〜33のいずれか 1項に記載のベンゾキノ ン 誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体またはその薬理学的に許容し得
Ό iffll
35. R , が基一 C O N R 6 R 7 (式中、 R 6 および R 7 は各々独 立に水素原子、 置換されていてもよい炭素数 1〜 8のアルキル基、 置換されていてもよい炭素数 9〜 1 1の二環の不飽和または部分飽 和の炭化水素環基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されてい てもよぃフ ヱニル基、 置換されていてもよい炭素数 7 ~ 1 1のァラ ルキル基またはへテロア リ ール一炭素数 1 ~ 3のアルキル基を示す か、 あるいは R 6 および R 7 はそれらが結合している窒素原子と一 緒になって、 更に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子を含んでいてもよ い異項環基を示す） である請求項 30〜33のいずれか 1項に記載のベ ンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体またはその薬理学的 に許容し得る塩。
36. R 4 が基— C O N R 6 R 7 (式中、 R 5 および R 7 はそれら が結合している窒素原子と一緒になって、 置換されていてもよい、 炭素原子および窒素原子以外に窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から 選ばれる 1 〜 3個のへテロ原子を含んでいてもよい 5〜 1 0員含窒 素複素環基を示し、 これらはその環上の炭素原子がケ ト ン化、 また は硫黄原子がォキシ ド化されていてもよい） である請求項 30〜 33の いずれか 1 項に記載のベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体またはその薬理学的に許容し得る塩。
37. R , および R 2 がメ チル基またはメ 卜キシ基であり ； R 3 が メ チル基であり ； R がエステル化またはア ミ ド化されていてもよ いカルボキシル基であり ； Z力く、
Figure imgf000144_0001
であり ； n力く 1 または 3 の整数である請求項 30 , 34， 35または 36に 記載のベンゾキノ ン誘導体も し く はそのヒ ドロキノ ン体またはその 薬理学的に許容し得る塩。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001021206A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Suntory Limited PREVENTIVES OR REMEDIES FOR MYOCARDITIS, DILATED CARDIOMYOPATHY AND CARDIAC INSUFFICIENCY CONTAINING NF-λB INHIBITORS AS THE ACTIVE INGREDIENT
WO2002076918A1 (fr) * 2001-03-27 2002-10-03 Suntory Limited Inhibiteur nf-kb contenant comme principe actif un derive d'acide benzoique substitue
WO2003024913A1 (en) * 2001-09-17 2003-03-27 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES EXHIBITING NF-κB INHIBITING ACTIVITY
JP2004525873A (ja) * 2000-09-29 2004-08-26 ニューロジェン・コーポレーション 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質
JP2005507906A (ja) * 2001-10-12 2005-03-24 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
EP2087908A1 (en) 2001-06-26 2009-08-12 Amgen, Inc. Antibodies to opgl
US7767695B2 (en) 2001-09-14 2010-08-03 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted piperidines
JP2011515441A (ja) * 2008-03-26 2011-05-19 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク １，４−ナフトキノン誘導体およびその治療用途

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1008346B1 (en) * 1998-03-20 2006-02-15 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. NF-kB INHIBITORS CONTAINING BENZOQUINONE DERIVATIVES
US8263657B2 (en) 2000-12-18 2012-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
EP1375465A4 (en) 2001-04-03 2006-01-11 Eisai Co Ltd CYCLOOCTANON DERIVATIVE AND CYCLODECANON DERIVATIVE AND THEIR USE
FR2835253B1 (fr) * 2002-01-31 2008-02-01 Pape Patrice Le Composes, en particulier de derives urees ou esters de l'acide haloacetamidobenzoique et leur utilisation pour le traitement de maladies parasitaires
EP1510207A4 (en) * 2002-06-05 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC MEDICAMENT AGAINST DIABETES
US20060100257A1 (en) * 2002-06-05 2006-05-11 Susumu Muto Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
WO2003103656A1 (ja) 2002-06-06 2003-12-18 株式会社医薬分子設計研究所 Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体
KR101054562B1 (ko) * 2002-06-06 2011-08-04 가부시키가이샤 이야쿠 분지 셋케이 겐쿠쇼 항알레르기약
JPWO2003103654A1 (ja) * 2002-06-10 2005-10-06 株式会社医薬分子設計研究所 ＮＦ−κＢ活性化阻害剤
EP1535610A4 (en) * 2002-06-10 2008-12-31 Inst Med Molecular Design Inc THERAPEUTIC CANCER
EA011707B1 (ru) * 2002-06-11 2009-04-28 Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. Лекарственное средство для лечения нейродегенеративных заболеваний
US7247741B2 (en) * 2005-01-21 2007-07-24 Ptc Therapeutics, Inc. Acetylamino benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease
MXPA05007019A (es) 2002-12-30 2005-08-18 Amgen Inc Terapia de combinacion con factores co-estimuladores.
EP2279741A3 (en) * 2003-12-01 2011-06-01 Cambridge Enterprise Ltd. Caprolactams and their use as anti-inflammatory agents
RU2365585C2 (ru) * 2003-12-01 2009-08-27 Кембридж Энтерпрайз Лимитед Противовоспалительные средства
US20060167044A1 (en) * 2004-12-20 2006-07-27 Arnaiz Damian O Piperidine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US7671058B2 (en) 2006-06-21 2010-03-02 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. N-(3,4-disubstituted phenyl) salicylamide derivatives
CN114617861B (zh) * 2020-12-10 2023-05-26 中国科学院大连化学物理研究所 Tpi-1及其衍生物在制备抗冠状病毒药物中的应用及药物
CN117164462B (zh) * 2023-04-24 2024-10-18 江西师范大学 一种二芳基甲烷类化合物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62286949A (ja) * 1986-06-06 1987-12-12 Suntory Ltd フエニルメチルベンゾキノン誘導体
JPH04226937A (ja) * 1990-06-01 1992-08-17 Suntory Ltd フェノキシ酢酸誘導体及びそれを含む虚血による器質性又は機能性障害治療剤
WO1998012313A1 (en) * 1996-09-20 1998-03-26 Suntory Limited Method for screening compounds regulating the expression of human-inducible nitric oxide synthase

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2875739B2 (ja) * 1994-04-27 1999-03-31 エーザイ株式会社 ＮＦκＢ活性阻害剤
JPH07291859A (ja) * 1994-04-28 1995-11-07 Eisai Co Ltd 転写因子活性阻害剤
EP1008346B1 (en) * 1998-03-20 2006-02-15 Daiichi Asubio Pharma Co., Ltd. NF-kB INHIBITORS CONTAINING BENZOQUINONE DERIVATIVES
US6703421B1 (en) * 1999-09-17 2004-03-09 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Methods of using phenylmethylbenzoquinone and hydroquinone compounds for treatment of myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62286949A (ja) * 1986-06-06 1987-12-12 Suntory Ltd フエニルメチルベンゾキノン誘導体
JPH04226937A (ja) * 1990-06-01 1992-08-17 Suntory Ltd フェノキシ酢酸誘導体及びそれを含む虚血による器質性又は機能性障害治療剤
WO1998012313A1 (en) * 1996-09-20 1998-03-26 Suntory Limited Method for screening compounds regulating the expression of human-inducible nitric oxide synthase

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SUZUKI K, ET AL.: "2-ARYLMETHYL-1,4-BENZOQUINONES I. NOVEL INHIBITORS OF PLATELET AGGREGATION: SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL EVALUATION", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 44, no. 01, 1 January 1996 (1996-01-01), JP, pages 139 - 144, XP002919085, ISSN: 0009-2363 *
SUZUKI K., ET AL.: "2-ARYLMETHYL-1,4-BENZOQUINONES. II. NOVEL INHIBITORS OF PLATELET AGGREGATION: SYNTHESIS AND PHARMACOLOGICAL EVALUATION.", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, JP, vol. 45., no. 04., 1 January 1997 (1997-01-01), JP, pages 668 - 674., XP002919084, ISSN: 0009-2363 *

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4660045B2 (ja) * 1999-09-17 2011-03-30 松森　　昭 ＮＦ−κＢ阻害剤を有効成分とする心筋炎、拡張型心筋症および心不全の予防または治療薬
WO2001021206A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-29 Suntory Limited PREVENTIVES OR REMEDIES FOR MYOCARDITIS, DILATED CARDIOMYOPATHY AND CARDIAC INSUFFICIENCY CONTAINING NF-λB INHIBITORS AS THE ACTIVE INGREDIENT
US6703421B1 (en) 1999-09-17 2004-03-09 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Methods of using phenylmethylbenzoquinone and hydroquinone compounds for treatment of myocarditis, dilated cardiomyopathy and heart failure
JP2004525873A (ja) * 2000-09-29 2004-08-26 ニューロジェン・コーポレーション 高親和性低分子Ｃ５ａ受容体調節物質
US7064124B2 (en) 2001-03-27 2006-06-20 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. NF-κB inhibitor containing substituted benzoic acid derivative as active ingredient
WO2002076918A1 (fr) * 2001-03-27 2002-10-03 Suntory Limited Inhibiteur nf-kb contenant comme principe actif un derive d'acide benzoique substitue
EP2087908A1 (en) 2001-06-26 2009-08-12 Amgen, Inc. Antibodies to opgl
EP3492100A1 (en) 2001-06-26 2019-06-05 Amgen Inc. Antibodies to opgl
US7767695B2 (en) 2001-09-14 2010-08-03 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted piperidines
WO2003024913A1 (en) * 2001-09-17 2003-03-27 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. SUBSTITUTED BENZOIC ACID DERIVATIVES EXHIBITING NF-κB INHIBITING ACTIVITY
US7122543B2 (en) 2001-09-17 2006-10-17 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Substituted benzoic acid derivatives having NF-κB inhibiting action
JP2005507906A (ja) * 2001-10-12 2005-03-24 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
US7064135B2 (en) 2001-10-12 2006-06-20 Novo Nordisk Inc. Substituted piperidines
EP2243776A1 (en) 2001-10-12 2010-10-27 High Point Pharmaceuticals, LLC Substituted piperidines and their use for the treatment of diseases related to the histamine H3 receptor
JP2011515441A (ja) * 2008-03-26 2011-05-19 サントル ナショナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィク １，４−ナフトキノン誘導体およびその治療用途

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Publication number Publication date
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