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ES2253919T3 - Composiciones que contienen acidos difosfonicos. - Google Patents

Composiciones que contienen acidos difosfonicos.

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ES2253919T3
ES2253919T3 ES99952483T ES99952483T ES2253919T3 ES 2253919 T3 ES2253919 T3 ES 2253919T3 ES 99952483 T ES99952483 T ES 99952483T ES 99952483 T ES99952483 T ES 99952483T ES 2253919 T3 ES2253919 T3 ES 2253919T3
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ES
Spain
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accordance
external phase
composition
acid
active substance
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES99952483T
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf-Dieter Gabel
Walter Preis
Heinrich Woog
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Una composición farmacéutica en forma de dosificación untiaria sólida, comprendiendo dicha forma de dosificación una fase interna que contiene como la sustancia activa ácido difosfónico o una sal respectiva fisiológi- camente compatible, estando presente dicha sustancia activa en forma de dosificación en una cantidad de 0, 25 a 100 mg, y una fase externa conteniendo ácido esteárico en una cantidad inferior al 5% en peso de la forma de dosificación.

Description

Composiciones que contienen ácidos difosfónicos.
La invención se refiere a una forma de administración farmacéutica sólida que contiene un ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo como sustancia activa y ácido esteárico como lubricante en la fase externa. La invención se refiere además a un proceso para preparar dicha forma de administración.
Se conocen formas de administración farmacéuticas de ácidos difosfónicos para el tratamiento de enfermedades del metabolismo del calcio. Los fármacos que contienen estas sustancias activas se utilizan para el tratamiento de la hipercalcemia y también para tratar la osteolisis tumoral derivada de las metástasis óseas. Pueden utilizarse también con éxito para el tratamiento de la osteoporosis y el dolor resultante.
Puesto que las sustancias activas para tratar enfermedades de este tipo deben ser administradas frecuentemente durante períodos largos, la aplicación oral es muy ventajosa puesto que es normalmente más aceptable por el paciente.
Son conocidas formas de administración oral en el caso de algunos ácidos difosfónicos y de sus sales. Por ejemplo PE-B 0 275 468, PE-B 0 625 355 (ambas de Boehringer Mannheim) y WO 93/21907 (Leiras Oy) describen preparaciones farmacéuticas que contienen ácido clodrónico (ácido diclorometilendifosfónico) o sales del mismo. WO 93/09785 (Procter & Gamble Pharmaceuticals) describe formas de administración oral del risedronato (la sal del ácido 3-piridil-1-hidroxiettiliden-1,1-difosfónico). WO 93/21907 y WO 93/09785 describen formas de administración oral provistas de un recubrimiento que se disuelve solamente a pH superior a 5 ó 5,5. El objetivo es asegurar que las formas de administración oral se transporten a través del estómago y que el principio activo sea liberado solamente en el tracto intestinal.
Las formas de administración sólidas de los ácidos difosfónicos o de las sales de los mismos descritas en el conocimiento previo contienen la sustancia activa y adyuvantes farmacéuticos seleccionados, con los que el principio activo debe ser compatible, en la fase interna y adyuvantes farmacéuticos seleccionados en la fase externa, más concretamente para asegurar que la preparación pueda se fácilmente procesada en una máquina de relleno de cápsulas o una prensa de comprimidos. PE-B 0 275 468 describe por ejemplo fármacos que contienen clodronato con una proporción elevada de sustancia activa 80-95%, un contenido de relleno de 2-10% y contenido de lubricante de 0-5% en el granulado, al cual se añade una fase externa en forma de un lubricante, preferentemente estearato magnésico y talco, en una proporción de 1-5%.
Durante el desarrollo de una cápsula o comprimido u otra forma de administración sólida, se dedica normalmente una especial atención a los adyuvantes de la fase externa.
La selección y la proporción de un lubricante adecuado en la fase externa es especialmente importante, puesto que tiene una gran influencia en las propiedades físicas de las formas de administración en desarrollo. La elección y la proporción determinan si la sustancia de llenado de la cápsula o el comprimido puede procesarse sin dificultades en una máquina adecuada durante un período prolongado o si los comprimidos se adhieren a los troqueles de vaciado de compresión en la máquina. Debe añadirse por tanto suficiente lubricante a la fase externa. Sin embargo, si la proporción de lubricante es demasiado elevada pueden haber otros efectos adversos. por ejemplo, el granulado puede volverse tan repelente al agua que el fármaco resultante se desintegre solo lentamente y no se alcance la velocidad de disolución deseada (liberación prácticamente completa de la sustancia activa después de 30 minutos).
Pueden utilizarse en la fase externa los siguientes lubricantes conocidos: estearato magnésico, estearato cálcico, talco, estearil fumarato sódico, macrogol o ésteres hidrogenados de ácidos grasos con glicerina y ácido esteárico.
Por ejemplo, en PE-B 0 275 468, que describe formas orales de administración para el clodronato, se utilizan estearato magnésico y talco simultáneamente como lubricante en la fase externa. PE-B 0 625 355 (Boehringer Manheim GmbH) describe el estearato magnésico como único lubricante en la fase externa de formas de administración de clodronato. El Ejemplo 1 de WO 93/21907 (Leiras Oy, clodronato) describe el uso de talco y estearato magnésico como lubricante en la fase externa y estearato magnésico como lubricante en la fase interna. El Ejemplo 3 de WO/09785 (Procter & Gamble, risedronato) describe el ácido esteárico como lubricante en una proporción de 5,8% en peso relativa al núcleo del comprimido.
Se ha observado, no obstante, que, en particular cuando las proporciones de la sustancia activa son bajas, el lubricante o las concentraciones del mismo no son óptimas, puesto que no se obtienen las velocidades de disolución del 85% después de 30 minutos, que indican la liberación uniforme y prácticamente completa de la sustancia activa, o bien las velocidades de disolución descienden rápidamente después del estrés provocado al calentar a temperatura superior a la ambiente.
El objeto de la invención es por tanto desarrollar una forma farmacéutica de administración en que las sustancias activas son ácidos difosfónicos o sales fisiológicamente compatibles de los mismos y que sea lo suficientemente estable como para que la sustancia activa se libere de forma uniforme y prácticamente completa en 30 minutos y para que no tenga lugar una reducción en la velocidad de disolución incluso después de estrés por temperatura. Esto debe ser cierto tanto para contenidos elevados como bajos de sustancia activa en la forma de administración.
De forma sorprendente, se ha encontrado que formas sólidas de administración que contienen menos del 5% en peso de ácido esteárico como lubricante en la fase externa, en relación al peso total de la forma de administración, p.e. 0,1 a 4,9% en peso, poseen velocidades de disolución de por lo menos el 85% en 30 minutos, y las velocidades no cambian incluso tras semanas de exposición a temperaturas de 40-50ºC. Esto es cierto tanto para contenidos elevados como bajos de sustancia activa en la forma de administración.
Una cantidad inferior al 5% en peso de ácido esteárico en la fase externa, en relación al peso total de la forma de administración, tiene como resultado, por una parte, un efecto lubricante suficiente, de manera que el relleno del comprimido o cápsula no se adhiere a la maquinaria de procesado, y por otra parte la sustancia activa granulada no se vuelve repelente al agua.
Este aspecto de la invención se refiere por tanto a formas sólidas de administración farmacéutica en las que la sustancia activa es un ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo, en que la sustancia activa en forma granulada, opcionalmente junto con adyuvantes farmacéuticos, está presente en la fase interna y la fase externa contiene un lubricante en forma de ácido esteárico en proporciones de menos del 5% en peso, en relación al peso total de la forma de administración.
Este invento se refiere, particularmente, a una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria sólida, comprendiendo dicha forma de dosificación una fase interna que contiene como sustancia activa ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible respectiva, estando dicha sustancia activa presente en la forma de dosificación en una cantidad de 0,25 a 100 mg, y una fase externa conteniendo ácido esteárico en una cantidad inferior al 5% en peso de la forma de dosificación.
La fase externa contiene preferentemente ácido esteárico en una proporción del 0,1 al 3%, en particular 0,9 al 3% en peso, en relación al peso total de la forma de administración. En particular se añade preferentemente ácido esteárico en una proporción del 1,5 al 2,7% en peso, en relación al peso total de la forma de administración, en cuyo caso la velocidad de liberación será de por lo menos 90% (determinada por el método de Paddle, según la USP).
La sustancia activa granulada puede contener adyuvantes farmacéuticamente aceptables y/o aditivos tales como lactosa, almidón, glucosa, manitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa u otras sustancias conocidas en el campo con este fin.
La forma de administración según la invención puede contener también otros adyuvantes farmacéuticos en la fase externa, de modo más particular un agente desintegrante, pudiendo utilizarse cualquiera de los agentes desintegrantes conocidos. De modo más particular, la polivinil pirrolidona entrecruzada (Crospovidona USPNF) ha dado buenos resultados como agente desintegrante para los fines de la invención.
Los siguientes bisfosfonatos son sustancias activas que pueden ser utilizadas según la invención en forma de ácidos libres, sales farmacéuticamente compatibles o hidratos, en particular sales sódicas:
(4-amino-1-hidroxibutiliden)bis-fosfonato (alendronato),
(Diclorometilen)bis-fosfonato (clodronato),
[1-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propiliden]bis-fosfonato (EB-1053),
(1-hidroxietiliden)bis-fosfonato (etidronato),
[1-hidroxi-3-(metilpentilamino)-propiliden]bis-fosfonato (ibandronato),
[Cicloheptilamino)-metilen]bis-fosfonato (incadronato),
(6-amino-1-hidroxihexiliden)bis-fosfonato (neridronato),
[3-(dimetilamino)-1-hidroxipropiliden]bis-fosfonato (olpadronato),
(3-amino-1-hidroxipropiliden)bis-fosfonato (pamidronato),
[1-hidroxi-2-(3-piridinil)etilen]bis-fosfonato (risedronato),
[[(4-clorofenil)tiol]metilen]bis-fosfonato (tiludronato),
[1-hidroxi-2-imidazo-(1,2-a)piridin-3-il-etiliden]bis-fosfonato (YH 529),
[1-hidroxi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden]bis-fosfonato (zoledronato).
Las sustancias activas preferidas según la invención son el ibandronato, etidronato, clodronato, risedronato, pamidronato o alendronato o los ácidos libres de los mismos. Estas sustancias y la producción de las mismas son conocidas y están descritas p.e. en las siguientes referencias: Patente US No. 4 705 651 (Alendronato), Patente US No. 4 927 814 (Ibandronato), Patentes US Nos.3 468 935, 3 400 147, 3 475 486 (Etidronato), O.T. Quimby et al., J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (Clodronato), Patente US No. 4 505 321 (Risedronato) y Patentes US Nos. 4 134 969 y 3 962 432 (Pamidronato).
La proporción de sustancia activa en la forma de administración según la invención puede ser de hasta el 95% en peso, en relación al peso total de la forma de administración. Se prefieren en particular contenidos de sustancia activa de 0,2-30% en peso, en relación al peso total de la forma de administración. El método según la invención puede ser utilizado en particular preferentemente para fabricar formas orales de administración que contengan 0,25-100 mg de sustancia activa por dosis unitaria. El término "dosis unitaria" designa la forma discreta de administración, esto es el comprimido o cápsula individual.
Se prefiere en particular según la invención una forma de administración en que la sustancia activa es el ácido ibandrónico (ácido 1-hidroxi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropil-1,1-difosfónico) o sales fisiológicamente compatibles del mismo, p.e. la sal sódica.
Para la preparación de las composiciones del invento el procedimiento comprende granular un ligando un ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible respectiva con agua para formar un granulado;
mezclar el granulado con menos del 5% de ácido esteárico para formar una mezcla que tiene una fase interna y una fase externa en donde la fase interna de la mezcla contiene el granulado y la fase externa de la mezcla contiene ácido esteárico en una cantidad inferior al 5% en peso de dicha mezcla; y
formar una forma de dosificación unitaria de dicha mezcla.
Para preparar la forma de administración según la invención, los componentes se mezclan secos. La sustancia activa, preferentemente junto a un adherente convencional tal como la pasta de almidón o la polivinilpirrolidona K25, y opcionalmente con la adición de aditivos o adyuvantes farmacéuticamente aceptables (excipientes de la fase interna), se granula en forma húmeda. A continuación, el granulado húmedo se seca y se tamiza.
Se añade entonces a la mezcla la fase externa. Los componentes de la fase externa (ácido esteárico y adyuvantes) se mezclan primero y se añaden al granulado en un paso posterior, o bien el ácido esteárico y los otros adyuvantes de la fase externa se añaden individual y directamente al granulado.
La mezcla según la invención puede procesarse fácilmente utilizando equipos automáticos y a continuación ser comprimida para formar comprimidos o rellenada en cápsulas de gelatina convencionales. Los comprimidos así preparados pueden ser recubiertos con películas convencionales tal como se ha descrito, p.e., en WO 97/39755.
De acuerdo con esto, la invención se refiere también a un proceso para producir una forma sólida de administración farmacéutica en que la sustancia activa es un ácido difosfónico o una sal fisiológicamente compatible del mismo, en el que la sustancia activa se procesa con adyuvantes farmacéuticos mediante métodos conocidos para obtener un granulado, se añade menos de un 5% de ácido esteárico como lubricante a la fase interna resultante, y opcionalmente se añaden a la mezcla otros adyuvantes y la mezcla se rellena en cápsulas o se comprime para formar
comprimidos.
Los tamaños de los comprimidos y las cápsulas se escogen preferentemente de manera que den una concentración de sustancia activa de 0,25-100 mg por dosis unitaria. Esto determina el tamaño de la forma de administración según la invención, en función de la potencia biológica de las sustancias activas y de los adyuvantes capaces de incrementar ésta.
Las formas de administración producidas según la invención, que contienen menos del 5% en peso de ácido esteárico en la fase externa, proporcionan composiciones que fluyen libremente y pueden ser vertidos y no se adhieren a los moldes o herramientas cuando se comprimen o se usan como relleno en cápsulas.
En pruebas comparativas utilizando como lubricante estearato magnésico en cantidades idénticas en la fase externa, se observó una velocidad de liberación in vitro del 56% tras 30 minutos. Si estas cápsulas se sometían adicionalmente a estrés térmico a 40-50ºC en un armario de secado durante varias semanas y se medía de nuevo la velocidad de liberación, el valor a 30 minutos descendía por debajo del 30%.
La invención se describirá adicionalmente en los siguientes ejemplos, sin que esté limitada a éstos.
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Ejemplo Comparativo 1
Producción de cápsulas de 5,0 mg que contienen 1,8% en peso de lubricante de estearato magnésico
Ítem Composición (mg/cápsula)
1 Na-Ibandronato, monohidrato 5,63
2 Lactosa 200 (D80) 19,37
3 Lactosa D30 249,00
4 Polivinil pirrolidona K25 9,00
5 Lactosa D30 128,00
6 Polivinil pirrolidona, entrecruzada 25,00
7 Estearato magnésico 8,00
Peso 444,00
La cantidad de sustancia activa es equivalente a 5,0 mg del ácido libre.
Procesado
Se preparó una mezcla preliminar de la sustancia activa (Ítem 1) y lactosa 200 (Ítem 2). A continuación se granuló la mezcla preliminar en forma húmeda con adyuvantes adicionales tales como la lactosa D30 (Ítem 3), utilizando polivinil pirrolidona como adherente (Ítem 4). Se mezcló entonces más lactosa (Ítem 5) con el granulado después de secar y tamizar. Se añadieron entonces a la mezcla individualmente los aditivos de la fase externa (Ítems 6 y 7).
la sustancia resultante se usó para rellenar cápsulas en máquinas adecuadas. Las cápsulas se ensayaron como parte del control del proceso e inmediatamente después de la producción tenían una velocidad de liberación in vitro del 56% después de 30 minutos. La velocidad de liberación se determinó mediante el método de Paddle según la USP.
Ejemplo Comparativo 2
Producción de cápsulas de 5,0 mg que contienen 0,91% en peso de lubricante de estearato magnésico
Ítem Composición (mg/cápsula)
1 Na-Ibandronato, monohidrato 5,63
2 Lactosa D80 19,37
3 Lactosa D30 249,00
4 Polivinil pirrolidona K25 9,00
5 Lactosa D30 128,00
6 Polivinil pirrolidona, entrecruzada 25,00
7 Estearato magnésico 4,00
Peso 440,00
La cantidad de sustancia activa es equivalente a 5,0 mg del ácido libre.
Las cápsulas se produjeron como en el Ejemplo Comparativo 1.
El resultado para la velocidad de liberación in vitro después de 30 minutos fue del 56%.
Las cápsulas de los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se sometieron a estrés térmico a 50ºC en un armario de secado durante varias semanas, después de las que se determinó de nuevo la velocidad de liberación. Ésta descendió a un valor a 30 minutos por debajo del 30%.
Ejemplo 1 Producción de cápsulas de 5,0 mg según la invención que contienen 0,9 y 1,8% en peso de lubricante de ácido esteárico
Ítem Composición a) (mg/cápsula) b) (mg/cápsula)
1 Na-Ibandronato, monohidrato 5,63 5,63
2 Lactosa D80 19,37 19,37
3 Lactosa D30 249,00 249,00
4 Polivinil pirrolidona K25 9,00 9,00
5 Lactosa D30 128,00 128,00
6 Polivinil pirrolidona, entrecruzada 25,00 25,00
7 Ácido esteárico (0,9%) 4,00 (1,8%) 8,00
Peso 440,00 444,00
El material de relleno de las cápsulas se produjo como en los Ejemplos Comparativos 1 y 2. Como en estos Ejemplos, los aditivos 6 y 7 constituyen la fase externa.
Después de secar y tamizar, el material se usó para llenar cápsulas de tamaño 0.
El resultado para la liberación in vitro después de 30 minutos fue:
a) 90% para el lote que contenía 4,0 mg de ácido esteárico y
b) 101% para el lote que contenía 8,0 mg de ácido esteárico.
Las cápsulas del presente Ejemplo 1 se sometieron también a estrés térmico a 50ºC en un horno de secado durante varias semanas. Se determinaron las velocidades de disolución que fueron iguales a las de antes del estrés térmico.
Ejemplo 2 Producción de comprimidos de 20 mg según la invención que contienen 2,5% en peso de lubricante de ácido esteárico
Ítem Composición (mg/cápsula)
1 Na-Ibandronato 21,38
2 Lactosa D30 45,52
3 Hidroxipropilmetilcelulosa 2,00
4 Celulosa microcristalina 3,0
5 Polivinil pirrolidona, entrecruzada 5,50
6 Ácido esteárico (2,5%) 2,00
Peso 79,40
La cantidad de sustancia activa es equivalente a 20,0 mg del ácido libre.
Procesado
Se mezcló la sustancia activa con los adyuvantes (Ítems 2, 3 y 4) y se granuló en forma húmeda con agua. Se añadió al granulado una mezcla que constituye la fase externa (Ítems 5 y 6) después de secar y tamizar. El material listo para comprimir se comprimió a continuación para formar los comprimidos.
Se ensayó la velocidad de liberación de los comprimidos resultantes inmediatamente después de la producción. El valor después de 30 minutos fue de 102%,
Ejemplo 3 Producción de comprimidos de 50 mg según la invención que contienen 2,5% en peso de lubricante de ácido esteárico
Ítem Composición (mg/cápsula)
1 Na-Ibandronato 53,45
2 Lactosa D30 113,80
3 Hidroxipropilmetilcelulosa 5,00
4 Celulosa microcristalina 7,50
5 Polivinil pirrolidona, entrecruzada 13,75
6 Ácido esteárico (2,5%) 5,00
Peso 198,50
La cantidad de sustancia activa es equivalente a 50,0 mg del ácido libre.
Procesado
Se mezcló la sustancia activa con los adyuvantes (Ítems 2, 3 y 4) y se granuló en forma húmeda con agua. Los constituyentes de la fase externa (Ítems 5 y 6) se mezclaron individualmente con el granulado después de secar y tamizar. El material listo para comprimir se comprimió a continuación para formar los comprimidos.
A lo largo de pruebas de estabilidad a varias temperaturas, de hasta 40ºC, se determinó repetidamente la velocidad de liberación después de varios intervalos de tiempo. Incluso después de 26 semanas a temperaturas de 40ºC, no se observaron diferencias respecto a la velocidad de liberación original.

Claims (12)

1. Una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria sólida, comprendiendo dicha forma de dosificación una fase interna que contiene como la sustancia activa ácido difosfónico o una sal respectiva fisiológicamente compatible, estando presente dicha sustancia activa en forma de dosificación en una cantidad de 0,25 a 100 mg, y una fase externa conteniendo ácido esteárico en una cantidad inferior al 5% en peso de la forma de dosificación.
2. La composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la fase externa de la forma de dosificación contiene ácido esteárico en una cantidad de 0,1 a 3% en peso de dicha forma de dosificación.
3. La composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la fase externa de la forma de dosificación contiene ácido esteárico en una cantidad de 0,98 a 3% en peso de dicha forma de dosificación.
4. La composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la fase externa de la forma de dosificación contiene ácido esteárico en una cantidad de 1,5 a 2,7% en peso de dicha forma de dosificación.
5. La composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sustancia activa se elige del grupo constituido por ibandronato, etidronato, clodronato, risedronato, pamidronato, alendronato y sus ácidos libres correspondientes.
6. La composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sustancias activa está presente en dicha forma de dosificación en una cantidad de 0,5 a 50 mg.
7. La composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde la fase externa de dicha forma de dosificación contiene un agente desintegrante.
8. La composición, de conformidad con la reivindicación 7, en donde el agente desintegrante es polivinil pirrolidona reticulada.
9. La composición, de conformidad con la reivindicación 1, en donde dicha forma de dosificación unitaria se elige del grupo constituido por comprimidos y cápsulas.
10. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria sólida que comprende
granular un ligando y un ácido difosfónico o una sal respectiva fisiológicamente compatible con agua para formar un granulado;
mezclar el granulado con menos del 5% de ácido esteárico para formar una mezcla que tiene una fase interna y una fase externa en donde la fase interna de la mezcla contiene el granulado y la fase externa de la mezcla contiene ácido esteárico en una cantidad inferior al 5% en peso de dicha mezcla; y en donde por lo menos se adiciona un coadyuvante al ácido esteárico antes de mezclar el ácido esteárico con el granulado; y
constituir una forma de dosificación unitaria de dicha mezcla.
11. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 10, en donde la fase externa de la mezcla incluye, por lo menos, un coadyuvante en donde el coadyuvanete se adiciona individualmente al granulado.
12. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 10, en donde por lo menos un coadyuvante se granula con el ligante y ácido difosfónico o sal fisiológicamente compatible, eligiéndose dicho coadyuvante del grupo constituido por lactosa, almidón, glucosa, manitol, carbonato cálcico, fosfato cálcico, celulosa microcristalina, hidroxipropil metil celulosa y polivinil pirrolidona.
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