SE501389C2 - Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning - Google Patents
Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställningInfo
- Publication number
- SE501389C2 SE501389C2 SE9201299A SE9201299A SE501389C2 SE 501389 C2 SE501389 C2 SE 501389C2 SE 9201299 A SE9201299 A SE 9201299A SE 9201299 A SE9201299 A SE 9201299A SE 501389 C2 SE501389 C2 SE 501389C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- preparation
- film
- tablet
- dissolves
- bisphosphonic acid
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 21
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 229920002744 polyvinyl acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Substances CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L clodronic acid disodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(Cl)(Cl)P(O)([O-])=O HJKBJIYDJLVSAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N methyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound COC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O IQSHMXAZFHORGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 101150008563 spir gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
501 389 2 Enligt uppfinningen har man nu upptäckt att nämnda syfte uppnàs om preparatet är en läkemedelsavgivande form som är enteriskt belagd med en film som upplöses vid ett pH av från 5 till 7,2. ' Företrädesvis upplöses filmen vid ett pH från 5,0 till 6,5.
Det finns ett antal filmbildande medel lämpliga för uppfin- ningens ändamål. Viktigt ur uppfinningssynpunkt är att det använda medlet upplöses vid det nämnda pH:t, dvs. vid pH 5 till 7,2. Dessa medel är kända som sådana och det finns ett antal kommersiellt tillgängliga substanser. Som sådana medel kan bl.a. shellack, cellulosaacetatftalat (CAP) (t.ex. Aquate- rid® av FMC Corporation), hydroxipropylmetylcellulosaacetat- succinat (HPMCAS, t.ex. Aqoaü® av ShinEtsu), hydroxipropylme- tylcellulosaftalat (HPMCP, HP 50 och HP 55 av ShinEtsu), polyvinylacetatftalat (PVAP), cellulosaacetattrimellitat (CAT, av t.ex. Eastman Fine Chemicals), liksom olika metakrylsyra- derivat (Eudragits av Röhm Pharma).
De filmbildande medlen användes upplösta antingen i lämpliga organiska lösningsmedel (t.ex. alkoholer, klorerade kolväten, aceton, etc.) eller i vatten, eventuellt i blandning med ett organiskt lösningsmedel och eventuellt med användning av mjukgörare, även kända inom tekniken, t.ex. ftalsyraestrar, citronsyraestrar, triacetin.
Ett föredraget filmbildande medel att använda vid uppfinningen är hydroxipropylmetylcellulosaftalat, som t.ex. finns kommer- siellt tillgängligt i former som upplöses vid pH 5 eller alternativt pH 5,5.
Det farmaceutiska preparatet kan ha vilken som helst form lämplig för att förses med en enterisk beläggning och repre- sentativa exempel är tabletter, granuler, pellets, kapslar eller liknande. 501 389 3 Enligt uppfinningen har det överraskande upptäckts att absorp- tionsnivån av clodronat från en läkemedelsavgivande form, som är enteriskt belagd med ett filmbildande medel som upplöses vid nämnda pH av 5,0 till 7,2, är mer än två gånger så hög som från en motsvarande läkemedelsavgivande form som är obelagd och är till och med 4 till 5 gånger bättre än absorptionen från en tablett suspenderad i vatten eller från en dospåse.
Detta framgår av absorptionstesten och resultaten därav som visas nedan.
I preparatet enligt uppfinningen användes clodronat företrä- desvis i form av sitt dinatriumsalt, antingen som anhydrat eller som hydrat (tetrahydrat), varvid det senare bildar nålformade kristaller med en storlek av < 100 um. Preparatet enligt uppfinningen kan förutom det aktiva medlet innehålla konventionella additiv, såsom bärare, utspädningsmedel, fyll- medel, smörjmedel, desintegrationsmedel, etc. Dessa är kända inom tekniken. Mängden clodronat i preparatet kan variera inom vida gränser, t.ex. från 10 till 95 viktprocent, och är ty- piskt 50 till 90 viktprocent. Filmen utgör i allmänhet ungefär 2 till 10 viktprocent av den totala vikten av preparatet, typiskt ungefär 3 till 5 viktprocent. Den exakta mängden och filmtjockleken är inte kritisk så länge som filmen är intakt.
Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av nämnda orala preparat enligt vilket ett farmakologiskt godtag- bart salt av diklormetylenbisfosfonsyra kombineras med en farmakologiskt godtagbar bärare eller andra additiv, varefter den erhållna blandningen formulas till en läkemedelsavgivande form och belägges till bildning av en film som upplöses vid ett pH-värde av från 5 till 7,2.
Framställningen sker således genom att man kombinerar det aktiva medlet med, per se, kända bärare och andra additiv och adjuvanter. Som fyllmedel kan t.ex. laktos, mikrokristallin cellulosa (t.ex. Emcocel 90 M), mannitol och majsstärkelse användas. Även en desintegrationssubstans, såsom croscarmel- 501 589 4 losnatrium (Ac-Di-Sol), ett bindemedel, såsom polyvidon (t.ex.
Kollidon K 30) och stearinsyra kan användas, vilken sistnämnda substans även kan fungera som smörjmedel liksom magnesiumstea- rat. Som smörjmedel kan även talk och kolloidal kiseldioxid' (t.ex. Aerosil 200) användas. När preparatet formuleras an- vändes vatten och/eller etanol typiskt som lösningsmedel för bindemedlet vid granuleringen. Framställningen sker med an- vändning av per se kända tabletterings-, granulerings- och pelletiseringstekniker.
De så framställda kärnorna belägges därefter och för detta ändamål kan vilken som helst anordning lämplig för filmbe- läggning användas, såsom apparater av Accela-Cota-typ (Manes- ty) eller apparater baserade på luftsuspensionsteknik, t.ex.
Aeromatic eller Glatt.
För detta ändamål upplöses det filmbildande medlet beroende pá medlet, antingen i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom metanol, metylenklorid eller aceton, eller i vatten eller t.ex. en vatten-alkohol-blandning, varvid alkoholen typiskt är t.ex. metanol, etanol eller isopropanol.
Nedan åskådliggöres uppfinningen genom ett exempel som inte på något sätt skall vara begränsande.
Exempel l För framställningen av en tablett enligt uppfinning användes följande ingredienser för tablettkärnan: Dinatriumclodronatanhydrat 800,00 mg Polyvidon 30,00 mg Croscarmellosnatrium 29,40 mg Mikrokristallin cellulosa 38,70 mg Laktos ll9,9l mg Stearinsyra 18,75 mg Koll. vattenfri silikondioxid 20,00 mg Talk 34,00 mg Magnesiumstearat 9,24 mg 501 389 5 I det första steget av tablettframställningen granuleras clodronatet med polyvidon i en blandning av vatten och etanol.
Läkemedlet våtgranuleras och siktas genom en 1,5 mm sikt. Den våta granulmassan torkas vid ungefär 40°C till en lämplig total fukthalt av ungefär 19 %. De torkade granulerna siktas därefter pà en 1,25 mm sikt. Därefter blandas clodronat-poly- vidon-granulerna med den kolloidala kiseldioxiden, croscarmel- losnatriumet och den mikrokristallina cellulosan. Blandningen vätes med en lösning av stearinsyra och etanol, vátsiktas och torkas vid +30°C till en fukthalt av ungefär 18 %. Därefter torrsiktas massan genom en 1,5 mm sikt. Den kvarvarande kol- loidala kiseldioxiden liksom talken, magnesiumstearatet och laktosen tillsättes under blandning. Därefter formas bland- ningen till tabletter i tabletteringsapparaten med användning av 9 x 21 mm stansar till bildning av tabletter med en medel- vikt av 1,3 g (1 5 %).
De framställda tabletterna belades därefter med en belägg- ningslösning, vars sammansättning per tablett var: Hydroxipropylmetylcellulosaftalat (HP 55) 52,00 mg Dietylftalat 7,80 mg Etanol 516,60 mg Renat vatten 135,70 mg Dietylftalatet är mjukgöraren och etanolen och vattnet bildar den avdunstande delen av systemet. "Fast"-halten av HPMCP- lösningen var ungefär 9 %.
Beläggningen skedde i en apparat av Accela Cota-typ under följande beläggningsbetingelser.
Accela Cota 24"-beläggningsapparat (Ecco 40 DA-spraypistol; Watson-Marlow peristaltisk pump) Kärna 9 kg Luftinloppstemperatur ung. + 50°C Luftutloppstemperatur ung. + 3500 Kärntemperatur ung. + 30°C 501 389 6 Injektionshastighet 30-20 varv/minut Förupphettningstid ung. 10 minuter Trumhastighet ung. 8 varv/minut Förstoftningslufttryck 2,5 bar I följande testrapport ges resulaten av försöken vari biotill- gängligheten av en enteriskt belagd tablett enligt uppfin- ningen (exempel l) jämfördes med en obelagd men i övrigt med avseende pà sammansättningen identisk clodronattablett liksom av en clodronatdospåsformulering och en clodronatlösning.
Sammansättningen av dospàsen var: Dinatriumclodronat 800,00 mg Polyvidon 50,00 mg Aspartam 50,00 mg Arom. passion 62,50 mg Mannitol 87,50 mg Spir. fort. q.s.
Renat vatten q.s.
Metod Panelen bestod av 6 friska försökspersoner, 3 kvinnor och 3 män, med en ålder av 24 till 28 àr. Var och en erhöll en 800 mg-dos av en clodronatdospàse och en 800 mg enteriskt belagd tablett av clodronat med 200 ml vatten. Samtliga sex försöks- personer hade deltagit i en tidigare studie vari bl.a. en icke belagd tablett hade testats och fyra av dessa hade erhållit en 800 mg clodronattablett suspenderad i 200 ml vatten. Dessa uppgifter användes som historisk kontroll för föreliggande studie. Intervallet mellan studierna var 6 månader.
Studien var av ett balanserat, randomiserat, tvàperiods-cross over-mönster.
Fjorton (14) venösa blodprov (10 ml vardera) togs under varje studieperiod enligt följande schema: 0 (pre-läkemedel), 0,25 501 389 7 (15 min.), 0,5 (30 min.), 0,75 (45 min.), 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0 och 24,0 timmar efter läkemedels- administrationen.
Urinen samlades enligt följande: i fraktioner om tvà timmar upp till 8,0 timmar (0,0-2,0 tim., 2,0-4,0 tim., 4,0-6,0 tim. och 6,0-8,0 tim.), om fyra timmar upp till 12,0 timmar (8,0- l2,0 tim.) och om tolv timmar upp till 24,0 timmar (l2,0-24,0 tim.).
Analys av fri ometaboliserat clodronat i serum genomfördes med en gaskromatografisk-masspektrometrisk metod. Detektionsgrän- sen för metoden var 30 ng/ml och den var linjär fràn 30 till 3000 ng/ml.
Detektion av fri, ometaboliserad clodronat i urin genomfördes genom en gaskromatografisk metod. Metoden var linjär fràn 5 till 250 pg/ml.
De statistiska analyserna genomfördes med användning av Siphar-program.
Resultat AUC0_24h (area under kurva) av de fyra clodronatformuleringar- na visas i följande tabell: Avgivningsform AUCO_24h (H9/ml*h) Enterisk tablett -medel 2478,60 -standardavvikelse (SD) l787,l8 Tablett -medel ll95,06 -SD 930,45 501 389 8 Dospàse -medel 679,03 -SD 360,22 Susp. tablett -medel 564,78 -SD 505,05 Av resultaten i tabellen framgår det klart att AUC0_24h-värde- na för de fyra clodronatavgivningsformerna, dvs. den enteriskt belagda tabletten, tabletten, dospåsen och upplöst tablett, signifikant skilde sig från varandra. Biotillgängligheten av den enteriskt belagda tabletten var ungefär 2 gånger den hos en vanlig tablett och biotillgängligheten av lösningsformu- leringarna (dospåse och upplöst tablett) var ungefär hälften av den från den vanliga tabletten.
Claims (6)
1. Ett farmaceutiskt preparat för oral användning innehållande som aktiv ingrediens ett farmakologiskt godtagbart salt av diklormetylenbisfosfonsyra, k ä n n e t e c k n a t av att preparatet är en läkemedelsavgivande form, som är enteriskt belagd med en film som upplöses vid ett pH-värde av fràn 5 till 7,2.
2. Preparat enligt patentkravet 1, k ä n n e t e c k n a t av att filmen upplöses vid ett pH-värde av 5,0 till 6,5.
3. Preparat enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att filmen är av cellulosacetatftalat (CAP), hydroxipropylme- tylcellulosaacetatsuccinat (HPMCAS), hydroxipropylmetylcellu- losaftalat (HPMCP), polyvinylacetatftalat (PVAP), cellulosaa- cetattrimellit (CAT), metakrylsyraderivat och företrädesvis hydroxipropylmetylcellulosaftalat.
4. Preparat enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t av att det är en tablett, kapsel, granul eller pellet, företrädesvis en tablett.
5. Preparat enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a t av att saltet av diklormetylenbisfosfonsyra är dinatriumsaltet.
6. Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt preparat enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a t av att ett farmaceutiskt godtagbart salt av diklormetylenbisfosfonsyra kombineras med en farmakologiskt godtagbar bärare eller annan adjuvant, den erhållna blandningen tillverkas i en läkemedels- avgivande form, som belägges med en film som upplöses vid ett pH-värde av från 5 till 7,2.
Priority Applications (22)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9201299A SE501389C2 (sv) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
| TW082102782A TW273515B (sv) | 1992-04-24 | 1993-04-13 | |
| IL105403A IL105403A (en) | 1992-04-24 | 1993-04-15 | Pharmaceutical preparation containing dichloromethylene bisphosphonic acid and process for its manufacture |
| DE0637236T DE637236T1 (de) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Pharmazeutische zubereitung und verfahren für ihre herstellung. |
| PCT/FI1993/000166 WO1993021907A1 (en) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Pharmaceutical preparation and process for its manufacture |
| AT93908973T ATE143802T1 (de) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Pharmazeutische zubereitung und verfahren für ihre herstellung |
| CZ942614A CZ282871B6 (cs) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Farmaceutický přípravek pro orální použití a způsob jeho výroby |
| EP93908973A EP0637236B1 (en) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Pharmaceutical preparation and process for its manufacture |
| ES93908973T ES2094539T3 (es) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Preparacion farmaceutica y procedimiento para su preparacion. |
| HU9403067A HU219342B (en) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Oral pharmaceutical preparation comprising clodronate as active ingredient and process for its manufacture |
| DK93908973.6T DK0637236T3 (da) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Farmaceutisk præparat og fremgangsmåde til dets fremstilling |
| US08/318,650 US5525354A (en) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Pharmaceutical preparation and process for its manufacture |
| CA002134196A CA2134196C (en) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Pharmaceutical preparation and process for its manufacture |
| AU39550/93A AU671830B2 (en) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | A Pharmaceutical Preparation of Dichloromethylene Bisphosphonic Acid with Enteric Coating for Oral Use |
| RU94045950A RU2116074C1 (ru) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Фармацевтический препарат и способ его приготовления |
| DE69305335T DE69305335T2 (de) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | Pharmazeutische zubereitung und verfahren für ihre herstellung |
| JP51895893A JP3536106B2 (ja) | 1992-04-24 | 1993-04-21 | 製剤及びその製造方法 |
| FI944961A FI110667B (sv) | 1992-04-24 | 1994-10-21 | Förfarande för framställning av ett farmaceutiskt preparat |
| NO944001A NO306654B1 (no) | 1992-04-24 | 1994-10-21 | Farmasöytisk preparat inneholdende diklormetylenbisfosfonsyre eller salt derav for oral tilförsel |
| EE9400134A EE03107B1 (et) | 1992-04-24 | 1994-11-15 | Ravimpreparaat ja meetod selle valmistamiseks |
| GR970400013T GR3022249T3 (en) | 1992-04-24 | 1997-01-09 | Pharmaceutical preparation and process for its manufacture. |
| HK13097A HK13097A (en) | 1992-04-24 | 1997-02-05 | Pharmaceutical preparation and process for its manufacture |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9201299A SE501389C2 (sv) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9201299D0 SE9201299D0 (sv) | 1992-04-24 |
| SE9201299L SE9201299L (sv) | 1993-10-25 |
| SE501389C2 true SE501389C2 (sv) | 1995-01-30 |
Family
ID=20386054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9201299A SE501389C2 (sv) | 1992-04-24 | 1992-04-24 | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5525354A (sv) |
| EP (1) | EP0637236B1 (sv) |
| JP (1) | JP3536106B2 (sv) |
| AT (1) | ATE143802T1 (sv) |
| AU (1) | AU671830B2 (sv) |
| CA (1) | CA2134196C (sv) |
| CZ (1) | CZ282871B6 (sv) |
| DE (2) | DE69305335T2 (sv) |
| DK (1) | DK0637236T3 (sv) |
| EE (1) | EE03107B1 (sv) |
| ES (1) | ES2094539T3 (sv) |
| FI (1) | FI110667B (sv) |
| GR (1) | GR3022249T3 (sv) |
| HK (1) | HK13097A (sv) |
| HU (1) | HU219342B (sv) |
| IL (1) | IL105403A (sv) |
| NO (1) | NO306654B1 (sv) |
| RU (1) | RU2116074C1 (sv) |
| SE (1) | SE501389C2 (sv) |
| TW (1) | TW273515B (sv) |
| WO (1) | WO1993021907A1 (sv) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
| SK281193B6 (sk) * | 1993-05-15 | 2001-01-18 | Roche Diagnostics Gmbh | Tableta so zlepšenou biodostupnosťou účinnej látky, kyseliny klodrónovej, spôsob jej výroby a použitie mikrokryštalickej celulózy |
| US5431920A (en) * | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
| FI94926C (sv) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Förfarande för framställning av ett klodronatpreparat |
| US20010007863A1 (en) | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| FI98343C (sv) * | 1995-03-21 | 1997-06-10 | Orion Yhtymae Oy | Peroral formulation |
| DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
| JPH11137208A (ja) * | 1997-11-14 | 1999-05-25 | Nikken Chem Co Ltd | 口腔内速溶性固形物及びその製造方法 |
| EP0998933A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
| EP0998932A1 (de) * | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7658938B2 (en) | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| EP1154761B1 (en) * | 1999-02-22 | 2008-02-20 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| SE9901272D0 (sv) * | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Astra Ab | New improved formulation |
| PE20011061A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-20 | Procter & Gamble | Cristalizacion selectiva del acido 3-piridil-1-hidroxi-etiliden-1,1-bisfosfonico sodio como el hemipentahidrato o el monohidrato |
| PE20011065A1 (es) | 2000-02-01 | 2001-11-21 | Procter & Gamble | Proceso para fabricar bisfosfonatos geminales |
| NZ527157A (en) * | 2001-03-01 | 2005-04-29 | Emisphere Tech Inc | Compositions for delivering bisphosphonates |
| US20030176379A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-09-18 | Raoof Araz A. | Antisense permeation enhancers |
| US20030070584A1 (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-17 | Cynthia Gulian | Dip coating compositions containing cellulose ethers |
| AU4061702A (en) * | 2001-05-15 | 2003-04-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Dip coating compositions containing starch or dextrin |
| US8309118B2 (en) * | 2001-09-28 | 2012-11-13 | Mcneil-Ppc, Inc. | Film forming compositions containing sucralose |
| US7429619B2 (en) * | 2002-08-02 | 2008-09-30 | Mcneil Consumer Healthcare | Polyacrylic film forming compositions |
| US20080286359A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US20080287400A1 (en) | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7645460B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| BRPI0710503A2 (pt) | 2006-04-07 | 2011-08-16 | Merrion Res Iii Ltd | uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral |
| DE102008022520A1 (de) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Animal Health Gmbh | Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung |
| WO2009137080A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation |
| WO2011120033A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| KR20140026354A (ko) | 2011-01-07 | 2014-03-05 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 경구 투여용 철의 제약 조성물 |
| EP3250191B1 (en) | 2015-01-29 | 2024-01-17 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57171428A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-22 | Sankyo Co Ltd | Preparation of coated solid preparation |
| ATE60711T1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-15 | Boehringer Mannheim Gmbh | Clodronat-haltige arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben. |
| JP2782691B2 (ja) * | 1987-09-29 | 1998-08-06 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 腸溶製剤の安定化 |
| FR2629716B1 (fr) * | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
-
1992
- 1992-04-24 SE SE9201299A patent/SE501389C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-13 TW TW082102782A patent/TW273515B/zh active
- 1993-04-15 IL IL105403A patent/IL105403A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 US US08/318,650 patent/US5525354A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 DE DE69305335T patent/DE69305335T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 AT AT93908973T patent/ATE143802T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 ES ES93908973T patent/ES2094539T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 DE DE0637236T patent/DE637236T1/de active Pending
- 1993-04-21 AU AU39550/93A patent/AU671830B2/en not_active Ceased
- 1993-04-21 CA CA002134196A patent/CA2134196C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 EP EP93908973A patent/EP0637236B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-21 WO PCT/FI1993/000166 patent/WO1993021907A1/en not_active Ceased
- 1993-04-21 DK DK93908973.6T patent/DK0637236T3/da active
- 1993-04-21 RU RU94045950A patent/RU2116074C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 CZ CZ942614A patent/CZ282871B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 HU HU9403067A patent/HU219342B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-21 JP JP51895893A patent/JP3536106B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-10-21 FI FI944961A patent/FI110667B/sv active
- 1994-10-21 NO NO944001A patent/NO306654B1/no unknown
- 1994-11-15 EE EE9400134A patent/EE03107B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 GR GR970400013T patent/GR3022249T3/el unknown
- 1997-02-05 HK HK13097A patent/HK13097A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE501389C2 (sv) | Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning | |
| US6537573B2 (en) | Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine | |
| US5830503A (en) | Enteric coated diltiazem once-a-day formulation | |
| AU2009311877C1 (en) | Pharmaceutical composition for release control of methylphenidate | |
| CZ296964B6 (cs) | Farmaceutické formulace tramadolu v násobných jednotkách a zpusob jejich výroby | |
| Cui et al. | In vitro and in vivo evaluation of ofloxacin sustained release pellets | |
| ES2756711T3 (es) | Formulaciones estabilizadas de compuestos del SNC | |
| US20140127294A1 (en) | Oral solid formulation of compound anti-tubercular drug and preparation method thereof | |
| ES2860694T3 (es) | Composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene rivastigmina | |
| WO2018165781A1 (zh) | 一种含有愈创木酚甘油醚的剂型组成及其应用 | |
| JP2001131059A (ja) | 多細孔性食物防護 | |
| JPH08208476A (ja) | ニフェジピン含有持続性製剤 | |
| GB2258810A (en) | Pharmaceutical combination formulation of diltiazem and hydrochlorothiazide | |
| JP2008174481A (ja) | テオフィリン含有コーティング顆粒 | |
| WO2023090720A1 (ko) | 산 민감성 성분을 포함하는 삼투성 제제 조성물 | |
| CN117679382A (zh) | 吗替麦考酚酯胃黏附渗透泵控释片及其制备方法 | |
| KR20230148924A (ko) | 콜린 알포세레이트를 포함하는 서방성코팅 연질캡슐 제제 및 이의 제조 방법 | |
| JP2008115083A (ja) | 塩酸トラマドール含有コーティング顆粒 | |
| LV10382B (en) | New medicinal preparation | |
| KR20080071286A (ko) | 암로디핀 함유 입자 및 그것을 포함하는 구강 내 붕괴정 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |