ME00637B

ME00637B - Kompozicije koje sadrže difosfonske kiseline

Info

Publication number: ME00637B
Application number: MEP-2001-205A
Authority: ME
Inventors: Rolf-Dieter Gabel; Walter Preis; Heinrich Woog
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-01
Publication date: 2008-08-07
Also published as: AR014081A1; US20020006441A1; AU752532B2; NO327447B1; ZA200102276B; KR20010073203A; CN1150000C; SI1117412T1; IL177940A0; PL194552B1; AR047815A2; JP2010116408A; CN1319015A; RS49809B; IL177940A; JP2002527398A; AU6467599A; MY126625A; HUP0103931A3; HRP20010243A2

Abstract

Ovaj pronalazak se odnosi na čvrst farmaceutski oblik davanja koji sadrži difosfonsku kiselinu ili neku njenu fiziološki kompatibilnu so kao aktivnu supstancu, pri čemu je ova aktivna supstanca prisutna u granulatnom obliku, opciono zajedno sa farmaceutskim adjuvansima, u unutrašnjoj fazi a spoljašnja faza sadrži mazivo u obliku manje od 5 težinskih % stearinske kiseline u odnosu na ukupnu masu ovog oblika davanja. Ovaj pronalazak se odnosi na čvrst farmaceutski oblik davanja koji sadrži difosfonsku kiselinu ili neku njenu fiziološki kompatibilnu so kao aktivnu supstancu, pri čemu je ova aktivna supstanca prisutna u granulatnom obliku, opciono zajedno sa farmaceutskim adjuvansima, u unutrašnjoj fazi a spoljašnja faza sadrži mazivo u obliku manje od 5 težinskih % stearinske kiseline u odnosu na ukupnu masu ovog oblika davanja.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na čvrst farmaceutski oblik davanja koji sadrži difosfonsku kiselinu ili neku njenu fiziološki kompatibilnu so kao aktivnu supstancu i stearinsku kiselinu kao mazivo u spoljašnjoj fazi. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju pomenutog oblika davanja.

Farmaceutski oblici davanja difosfonskih kiselina su poznati za lečenje bolesti metabolizma kalcijuma. Lekovi koji sadrže ove aktivne supstance se primenjuju za lečenje hiperkalcemije a takođe za lečenje tumorske osteolize koja rezultuje iz metastaza kosti. Oni se takođe uspešno mogu primeniti za lečenje osteoporoze i rezultujućeg bola.

Kako se aktivne supstance za lečenje oboljenja ovog tipa često moraju davati u toku dužeg perioda vremena, vrlo je pogodna oralna primena jer je obično prihvatljivija od strane pecijenta.

Oralni oblici davanja su poznati u slučaju nekih difosfonskih kiselina i njihovih soli. Na primer, EP-B 0 275 468, EP-B 0 625 355 (oba Boehringer Mannheim) i WO

93/21907 (Leiras Oy) otkrivaju farmaceutske preparate koji sadrže klodronsku kiselinu (dihlormetilen-difosfonsku kiselinu) ili njene soli. W0 93/09785 (Procter & Gamble Pharmaceuticals) otkriva oralne oblike davanja rizedronata (soli 3-piridil-l-hidroksietiliden-1,1-difosfonske kiseline). W0 93/21907 i W0 93/09785 opisuju oralne oblike davanja koji su snabdeveni prevlakom koja se rastvara samo pri pH iznad 5 ili 5,5. Cilj je da se obezbedi da ovi oblici davanja putuju kroz stomak i da se aktivni princip otpušta oslobađa samo u intestinalnom traktu.

Čvrsti oblici davanja difosfonskih kiselina ili njihovih soli, koji su opisani u prethodnoj praksi sadrže aktivnu supstancu i odabrane farmaceutske adjuvanse, sa kojima ovaj aktivni princip mora biti kompatibilan, u unutrašnjoj fazi i odabrane farmaceutske adjuvanse u spoljašnjoj fazi, naročito za obezbedivanje (osiguranje) da se ovaj preparat lako može preraditi u mašini za punjenje kapsula ili presi za tablete. Na primer, EP-B 0 275 468 opisuje lekove koji sadrže klodronat sa visokim udelom aktivne supstance od 80-95%, sadržajem punila od 2-10% i sadržajem maziva od 0-5% u granulatu, kojem se dodaje spoljašnja faza u obliku maziva, pogodno magnezijum-stearat i talk, u udelu od 1-5%.

U toku razvoja kapsulastog ili tabletnog ili nekog drugog čvrstog oblika davanja, specijalna pažnja se obično obraća na adjuvanse u spoljašnjoj fazi.

Naročito je značajna selekcija i udeo pogodnog maziva u spoljašnjoj fazi jer to ima velik uticaj na fizičke osobine ovih oblika davanja koji se razvijaju. Izbor i udeo određuju da li se supstanca koja puni kapsulu ili tabletu može bez teškoća preraditi na pogodnoj mašini u toku produženog perioda vremena ili da li će se tablete lepiti za kalupe za presovanje u mašini za presovanje. Otuda se spoljašnjoj fazi mora dodati dovoljno maziva. Međutim, ako je udeo maziva suviše visok mogu se javiti drugi suprotni štetni efekti. Na primer, granulat može postati takav odbijač vode da se rezultujući lek dezintegriše samo polako i da se ne postiže željeni stepen rastvaranja (praktično potpuno oslobađanje aktivne supstance posle 30 minuta).

U spoljašnjoj fazi mogu se primeniti (koristiti) sleđeća poznata maziva: magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, talk, natrijum-stearil-fumarat, makrogol ili hidrogenizovani estri masnih kiselina sa glicerinom i stearinskom kiselinom.

Na primer, u EP-B 0 275 468, koji opisuje oralne oblike davanja za klodronat, magnezijum-stearat i talk se zajedno primenjuju kao mazivo u spoljašnjoj fazi. EP-B 0 625 355 (Boehringer Mannheim GmbH) otkriva magnezijum-stearat kao jedino mazivo u spoljašnjoj fazi klodronatnih oblika davanja. W0 93/21907 (Leiras Oy, klodronat) primer 1, opisuje primenu talka i magnezijum-stearata kao maziva u spoljašnjoj fazi i stearinske kiseline kao maziva u unutrašnjoj fazi. W0 93/09785 (Procter & Gamble, rizedronat) primer 3, otkriva stearinsku kiselinu kao mazivo u udelu od 5,8 mas. % u odnosu na jezgro tablete.

Međutim, nađeno je da naročito kada su mali udeli aktivne supstance, mazivo ili njegove koncentracije nisu optimalni, jer se ne dobijaju stepeni rastvaranja od 85% posle 30 minuta, koji pokazuju uniformno i skoro potpuno oslobađanje aktivne supstance ili sem toga stepeni rastvaranja brzo padaju posle toplotnog udara izazvanog dejstvom zagrevanja iznad sobne temperature.

Otuda je predmet ovog pronalaska da razvije farmaceutski oblik davanja u kojem su aktivne supstance difosfonske kiseline ili njihove fiziološki kompatibilne soli i koji je dovoljno stabilan da se aktivna supstanca otpušta uniformno i skoro potpuno u toku 30 minuta i da se ne vrši smanjenje stepena rastvaranja čak i posle temperaturskog udara. Ovo bi trebalo primenjivati kako na visoke tako i na male sadržaje aktivne supstance u ovom obliku davanja.

Iznenađujuće je nađeno da čvrsti oblici davanja koji sadrže manje od 5 mas. % stearinske kiselina kao maziva u spoljašnjoj fazi, u odnosu na ukupnu masu ovog oblika davanja, npr., 0,1-4,9 mas. %, imaju stepene rastvaranja od najmanje 85% posle 30 minuta i ovi stepeni rastvaranja se ne menjaju čak i posle izlaganja temperaturama od 40-50°C u toku nekoliko nedelja. Ovo se primenjuje kako na niske tako i na visoke sadržaje aktivne supstance u ovom obliku davanja.

Manje od 5 mas. % stearinske kisleine u spoljašnjoj fazi, u odnosu na ukupnu masu ovog oblika davanja, rezultuje s jedne strane u dovoljnom efektu maziva, tako da se tableta ili punilo kapsule ne lepi za mašine za preradu, i sa druge strane da granulovana aktivna supstanca ne postane repelent vode.

Otuda se ovaj aspekt ovog pronalaska odnosi na čvrste farmaceutske oblike davanja u kojima je aktivna supstanca difosfonska kiselina ili neka njena fiziološki kompatibilna so, pri čemu je aktivna supstanca u obliku

granulata, opciono zajedno sa farmaceutskima adjuvansima, prisutna u unutrašnjoj fazi a spoljašnja faza sadrži mazivo u obliku stearinske kiseline u udelima manjim od 5 mas. % u odnosu na ukupnu masu ovog oblika davanja.

Ovaj pronalazak se naročito odnosi na farmaceutsku kompoziciju u obliku čvrste jedinične doze, pri čemu pomenuti dozni oblik obuhvata unutrašnju fazu koja sadrži kao aktivnu supstancu difosfonsku kiselinu ili neku njenu fiziološki kompatibilnu so, pri čemu je pomenuta aktivna supstanca prisutna u ovom doznom obliku u količini od oko 0,25 do oko 100 mg, i spoljašnju fazu koja sadrži stearinsku kiselinu u količini manjoj od oko 5 mas. % ovog doznog oblika.

Spoljašnja faza pogodno sadrži stearinsku kiselinu u udelu od 0,1 do 3 mas. %, naročito od 0,9 do 3 masena %, u odnosu na ukupnu masu ovog oblika davanja. Naročito pogodno se stearinska kiselina dodaje u udelu od 1,5 do 2,7 mas. % u odnosu na ukupnu masu ovog oblika davanja, u kojem slučaju će stepen oslobađanja biti najmanje 90 % (određeno pomoću Paddle-ovog postupka prema USP}.

Granulovana aktivna supstanca može sadržati farmaceutski prihvatljive adjuvanse i/ili aditive kao što su laktoza, škrob, glukoza, manitol, kalcijum-karbonat, kalcijum-fosfat, mikrokristalna celuloza, hidroksipropil-metil-celuloza ili druge supstance koje su poznate za ovu svrhu u ovoj oblasti nauke i tehnike.

Oblik davanja prema ovom pronalasku takođe može sadržati druge farmaceutske adjuvanse u spoljašnjoj fazi, naročito sredstvo za dezintegraciju, pri čemu se mogu primeniti sva poznata sredstva za dezintegraciju. Za

svrhe ovog pronalaska, kao sredstvo za dezintegraciju je naročito dobru uslugu dao umreženi polivinilpirolidon (Crospovidone USPNF).

Sledeći bifosfonati su aktivne supstance koje se mogu primeniti prema ovom pronalasku u obliku slobodnih kiselina ili farmaceutski kompatibilnih soli ili hidrata, naročito natrijumovih soli:

(4-amino-l-hidroksibutiliden)bis-fosfonat (alendronat), (dihlormetilen)bis-fosfonat (klodronat),

[l-hidroksi-3- (1-pirolidinil) -propiliden]bis-fosfonat (EB-10'53) ,

(1-hidroksietiliden)bis-fosfonat (etidronat), [l-hidroksi-3- (metilpentil-amino) propiliden]bis-fosfonat {ibandronat),

[(cikloheptilamino)metilen]bis-fosfonat (inkadronat) ,

(6-amino-l-hidroksiheksiliden)bis-fosfonat (neridronat), [3- (dimetilamino) -l-hidroksipropiliden]bis-fosfonat (olpadronat),

(3-amino-l-hidroksipropiliden)bis-fosfonat (pamidronat), [l-hidroksi-2- (3-piridinil) etilen]bis-fosfonat (rizedronat),

[[ (4-hlorfenil) tiol]metilen]bis-fosfonat (tiludronat) , [l-hidroksi-2-imidazo-(1,2-a)piridin-3-il-etiliden]bis-fosfonat (YH 529) ,

[l-hidroksi-2- (lH-imidazol-l-il) etiliden]bis-fosfonat (zoledronat).

Prema ovom pronalasku su pogodne aktivne supstance ibandronat, etidronat, klodronat, rizedronat, pamidronat ili alendronat ili njihove slobodne kiseline. Ove supstance i njihova proizvodnja su poznati i opisani

npr., u sledećim referencama: SAD patent br. 4 705 651 (alendronat), SAD patent br. 4 927 814 (ibandronat), SAD patenti br. 3 468 935, 3 400 147, 3 475 486 (etidronat), O.T. Quimby et al., J. Org. Chem. 32, 4111 (1967) (klodronat), SAD patent br. 4 505 321 (rizedronat) i SAD patenti br. 4 134 969 i 3 962 432 (pamidronat).

Udeo aktivne supstance u obliku davanja prema ovom pronalasku može biti do 95 mas. % u odnosu na ukupnu masu ovog oblika davanja. Naročito su pogodni sadržaji aktivne supstance od 0,2-30 mas. % u odnosu na ukupnu masu ovog oblika davanja. Postupak prema ovom pronalasku se naročito pogodno može primeniti da se proizvedu oralni oblici davanja koji sadrže 0,25-100 mg aktivne supstance po jediničnoj dozi, naročito do 50 mg po jediničnoj dozi. Termin "jedinična doza" označava odvojen oblik davanja, tj., pojedinačnu tabletu ili kapsulu.

Prema ovom pronalasku je naročito pogodan onaj oblik davanja u kojem je aktivna supstanca ibadronska kiselina (l-hidroksi-3-(N-metil-N-pentil)aminopropil-1,1-difosfonska kiselina) ili njene fiziološki kompatibilne soli, npr., natrijumova so.

Za proizvodnju kompozicija prema ovom pronalasku ovaj postupak obuhvata granulovanje sredstva za vezivanje i difosfonske kiseline ili njene fiziološki kompatibilne soli sa vodom tako da se formira granulat,

mešanje granulata sa manje od oko 5 % stearinske kiseline tako da se formira kompozicija koja ima unutrašnju fazu i spoljašnju fazu pri čemu unutrašnja faza ove smeše sadrži granulat a spoljašnja faza ove

kompozicije sadrži stearinsku kiselinu u količini manjoj od 5 mas. % pomenute kompozicije i

formiranje oblika čvrste jedinične doze iz pomenute kompozicije.

U cilju proizvođenja oblika davanja prema ovom pronalasku komponente se mesaju na suvo. Aktivna supstanca, pogodno sa uobičajenim vezivom kao što je škrobna pasta ili polivinilpirolidon K25, i opciono uz dodavanje farmaceutski prihvatljivih aditiva i adjuvanasa (ekscipijenata unutrašnje faze) se vlažno granulira. Vlažan granulat se zatim osuši i proseje.

Zatim se ovoj kompoziciji dodaje spoljašnja faza. U daljem stupnju komponente spoljašnje faze (stearinska kiselina i adjuvansi) se prvo zajedno pomešaju i dodaju granulatu ili se stearinska kiselina i bilo koji drugi adjuvansi u spoljašnjoj fazi dodaju pojedinačno i direktno granulatu.

Kompozicija prema ovom pronalasku lako se može preraditi uz primenu automatske opreme i zatim komprimovati da se formiraju tablete ili puniti u uobičajene želatinske kapsule. Tako proizvedene tablete mogu se prevlačiti sa uobičajenim filmovima kao što je opisano, npr., u W0 93/39755.

Prema tome ovaj pronalazak se takođe odnosi na postupak za proizvodnju čvrstog farmaceutskog oblika davanja u kojem je aktivna supstanca difosfonska kiselina ili neka njena fiziološki kompatibilna so, pri čemu se aktivna supstanca prerađuje pomoću poznatih postupaka sa farmaceutskim adjuvansima tako da se dobije granulat, pri

čemu se manje od 5 mas. % stearinske kiseline kao maziva dodaje rezultujućoj unutrašnjoj fazi, i opciono se kompoziciji dodaju dalji adjuvansi i kompozicija se puni u kapsule ili komprimuje tako da se formiraju tablete.

Veličine tableta i kapsula su pogodno tako odabrane da daju koncentraciju aktivne supstance od 0,25-100 mg po jediničnoj dozi. Ovo određuje veličinu oblika davanja prema ovom pronalasku u zavisnosti od biološke potencije ovih aktivnih supstanci i bilo kojih adjuvanasa koji mogu da je povećaju.

Oblici davanja proizvedeni prema ovom pronalasku, koji sadrže manje od 5 mas. % stearinske kiseline u spoljašnjoj fazi, rezultuju u slobodno tekućim kompozicijama koje se mogu sipati i ne prianjaju na kalupe ili alate kada se komprimuju u tablete ili pune u kapsule.

U testovima za poređenje primenjujući magnezijum-stearat kao mazivo u identičnim količinama u spoljašnjoj fazi, posle 30 minuta je nađen in vitro stepen oslobađanja od 56%. Ako su ove kapsule dodatno tretirane toplotnim udarom na 40-50°C u sušnici u toku nekoliko nedelja i ponovo meren stepen oslobađanja njegova 30-minutna vrednost je pala na ispod 30%.

Ovaj pronalazak će dodatno biti opisan u sledećim primerima koji ni u kojem slučaju ne ograničavaju njegov opseg.

Proizvodnja kapsula od 5,0 mg koje sadrže 1,8 mas. % magnezijum-stearata kao maziva

Količina aktivne supstance je ekvivalentna 5,0 mg slobodne kiseline.

Prerada:

Preliminarna kompozicija je načinjena od aktivne supstance (proizvod 1) i laktoze 200 (proizvod 2). Preliminarna kompozicija je zatim vlažno granulovana sa dodatnim adjuvansima kao što je laktoza D30 (proizvod 3) uz primenu polivinil-pirolidona (proizvod 4) kao veziva. Zatim je dodatna laktoza (proizvod 5) pomešana sa granulatom posle sušenja i sejanja. Zatim su smeši pojedinačno dodati aditivi za spoljašnju fazu (proizvodi 6 i 7) .

Rezultujuća supstanca je punjena u kapsule u pogodnim mašinama. Ove kapsule su testirane kao deo

kontrole procesa i odmah posle proizvodnje imale su in vitro stepen oslobađanja od 56% posle 30 minuta. Stepen oslobađanja je određen pomoću Paddle-ovog postupka prema USP.

Primer za poređenje 2

Proizvodnja kapsula od 5,0 mg koje sadrže 0,91 mas. % magnezijum-stearata kao maziva

Količina aktivne supstance je ekvivalentna 5,0 mg slobodne kiseline.

Kapsule su proizvedene kao u primeru za poređenje 1.

Rezultat za in vitro oslobađanje posle 30 minuta je bio 56%.

Kapsule u primerima za poređenje 1 i 2 su bile podvrgnute toplotnom udaru na 50°C u sušnici u toku nekoliko nedelja, posle čega je ponovo određen stepen oslobađanja. Ovaj je pao na 30-minutnu vrednost ispod 30%.

Proizvodnja kapsula od 5,0 mg prema ovom pronalasku koje sadrže 0,9 odnosno 1,8 mas. % stearinske kiseline kao maziva.

Materijal za punjenje kapsula je proizveden kao u primerima za poređenje 1 i 2. Kao u ovim primerima, aditivi 6 i 7 su sačinjavali spoljašnju fazu.

Posle sušenja i sejanja materijal je punjen u kapsule veličine 0.

Rezultat za in vi tro oslobađanje posle 30 minuta je

bio:

a) 90% za šaržu koja sadrži 4,0 mg stearinske kiseline i

b) 101% za šaržu koja sadrži 8,0 mg stearinske kiseline.

Kapsule u ovom primeru 1 su takođe bile podvrgnute toplotnom udaru na 50°C u sušnici u toku nekoliko nedelja. Zatim su određeni stepeni rastvaranja i bili su isti kao pre toplotnog udara.

Primer 2

Proizvodnja kapsula od 20 mg prema pronalasku koje sadrže 2,5 mas. % stearinske kiseline kao maziva.

Količina aktivne supstance je ekvivalentna 20,0 mg slobodne kiseline.

Prerada:

Aktivna supstanca je pomešana sa adjuvansima (proizvodi 2, 3 i 4) i vlažno granulovana sa vodom. Posle sušenja i sejanja smeša koja čini spoljašnju fazu (supstance 5 i 6) dodata je granulatu. Materijal koji je spreman za komprimovanje je zatim komprimovan da se formiraju tablete.

Odmah posle proizvodnje su rezultujuće tablete testirane za in vitro oslobađanje. Vrednost posle 30 minuta je bila 102%.

Primer 3

Proizvodnja tableta od 50 mg prema ovom pronalasku koje sadrže 2,5 mas. % stearinske kiseline kao maziva.

Količina aktivne supstance je ekvivalentna 50,0 mg slobodne kiseline.

Prerada:

Aktivna supstanca je pomeiana sa adjuvansima (proizvodi 2, 3 i 4) i vlažno granulovana sa vodom. Sastojci spoljašnje faze (proizvodi 5 i 6) su pojedinačno pomešani sa granulatom posle sušenja i sejanja. Materijal koji je spreman za komprimovanje je zatim komprimovan tako da se formiraju tablete.

U toku testova na stabilnost na različitim temperaturama do 40°C, stepen oslobađanja je određen u više navrata posle različitih vremenskih intervala. Čak i posle 26 nedelja stajanja na temperaturama od 40°C, nije bilo primetnih razlika u odnosu na početni stepen oslobađanja.

Claims

1. Farmaceutska kompozicija u obliku čvrste jedinične doze, pri čemu pomenuti dozni oblik obuhvata unutrašnju fazu koja kao aktivnu supstancu sadrži difosfonsku kiselinu ili neku njenu fiziološki kompatibilnu so, pri čemu je pomenuta aktivna supstanca prisutna u ovom obliku doziranja u količini od oko 0,25 do oko 100 mg, i spoljašnju fazu koja sadrži stearinsku kiselinu u količini manjoj od oko 5 mas. % ovog doznog oblika.

2. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu spoljašnja faza ovog doznog oblika sadrži stearinsku kiselinu u količini od oko 0,1 do oko 3 mas. % pomenutog doznog oblika.

3. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu spoljašnja faza ovog doznog oblika sadrži stearinsku kiselinu u količini od oko 0,98 do oko 3 mas. % pomenutog doznog oblika.

4. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu spoljašnja faza ovog doznog oblika sadrži stearinsku kiselinu u količini od oko 1,5 do oko 2,7 mas. % pomenutog doznog oblika.

5. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je aktivna supstanca odabrana iz grupe koja se sastoji od ibandronata, etidronata, klodronata, rizedronata, pamidronata, alendronata i njihovih odgovarajućih slobodnih kiselina.

6. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je aktivna supstanca prisutna u pomenutom obliku doziranja u količini od oko 0,5 do oko 50 mg.

7. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu spoljašnja faza pomenutog oblika doziranja sadrži sredstvo za dezintegraciju.

8. Kompozicija prema zahtevu 7, pri čemu je sredstvo za dezintegraciju polimerizovani polivinil-pirolidon.

9. Kompozicija prema zahtevu 1, pri čemu je pomenuti oblik čvrste jedinične doze odabran iz grupe koja se sastoji od tableta i kapsula.

10. Postupak za proizvodnju farmaceutske kompozicije u obliku čvrste jedinične doze koji obuhvata granulovanje sredstva za vezivanje i difosfonske kiseline ili njene fiziološki kompatibilne soli sa vodom tako da se formira granulat, mešanje granulata sa manje od oko 5 % stearinske kiseline tako da se formira kompozicija koja ima unutrašnju fazu i spoljašnju fazu pri čemu unutrašnja faza ove smeše sadrži granulat a spoljašnja faza ove smeše sadrži stearinsku kiselinu u količini manjoj od oko 5 mas. % pomenute smeše i pri čemu se najmanje jedan adjuvans dodaje stearinskoj kiselini pre mešanja stearinske kiseline sa granulatom; i formiranje oblika čvrste jedinične doze iz pomenute kompozicij e.

11. Postupak prema zahtevu 10, u kojem spoljašnja faza ove kompozicije uključuje najmanje jedan adjuvans pri čemu se ovaj adjuvans pojedinačno dodaje granulatu.

12. Postupak prema zahtevu 10, u kojem se najmanje jedan adjuvans granulira sa sredstvom za vezivanje i difosfonskom kiselinom ili njenom fiziološki kompatibilnom soli, pri čemu je pomenuti adjuvans odabran iz grupe koja se sastoji od laktoze, škroba, glukoze, manitola, kalcijum-karbonata, kalcijum-fosfata, mikrokristalne celuloze, hidroksipropil-metil-celuloze i polivinilpirolidona.