ES2253003T3 - Equipo de tratamiento que contiene composiciones a base de agentes tensioactivos pulmonares. - Google Patents
Equipo de tratamiento que contiene composiciones a base de agentes tensioactivos pulmonares.Info
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Abstract
Un equipo para el tratamiento de un IRDS o ARDS, que comprende un primer recipiente que tiene un volumen de 50 a 500 ml y contiene una formulación pulverulenta de un agente tensioactivo pulmonar, siendo de 50 a 500 mg la cantidad de fosfolípidos en el agente tensioactivo, y un segundo recipiente que tiene un volumen de 50 a 500 ml y contiene una formulación pulverulenta de un agente tensioactivo pulmonar, siendo de 1 a 10 g la cantidad de fosfolípidos en el agente tensioactivo del segundo recipiente, y en que una proteína de agente tensioactivo pulmonar está contenida solamente en el segundo recipiente.
Description
Equipo de tratamiento que contiene composiciones
a base de agentes tensioactivos pulmonares.
El invento se refiere a un equipo para el
tratamiento de condiciones morbosas, que se describen como el
síndrome de angustia respiratoria infantil (IRDS, de Infant
Respiratory Distress Syndrome) y el síndrome de angustia
respiratoria aguda o de adultos (ARDS, de Acute Respiratory Distress
Syndrome), con formulaciones de agentes tensioactivos
pulmonares.
El ARDS (síndrome de angustia respiratoria de
adultos) es una expresión descriptiva que se aplica a un amplio
número de lesiones pulmonares agudas infiltrantes difusas con
diferentes etiologías, si están conectadas con un grave trastorno
de intercambio de gases (en particular una hipoxemia arterial). La
expresión ARDS se usa debido a los numerosos factores clínicos y
patológicos que se presentan en común con el IRDS (síndrome de
angustia respiratoria infantil). Si en el IRDS es predominante la
deficiencia de un agente tensioactivo pulmonar causada por un parto
prematuro, en el ARDS una disfunción del agente tensioactivo
pulmonar es causada por el trastorno de los pulmones, que se basa
en diferentes etiologías.
Durante muchos años, se ha demostrado que es
apropiado tratar el IRDS introduciendo formulaciones de agentes
tensioactivos pulmonares en los pulmones del niño afectado. Es
conocido a partir de estudios piloto (experimentales) que ciertas
formulaciones de agentes tensioactivos pulmonares son también
clínicamente eficaces en un ALI (de Acute Lung Injury = lesión
pulmonar aguda) inclusive el ARDS (una recopilación se halla, por
ejemplo, en las citas de B. Lachmann, D. Gommers y E. P. Eijking:
Exogenous surfactant therapy in adults [Terapia con un agente
tensioactivo exógeno en adultos], Atemw.-Lungenkrkh. 1993,
19:581-91; de D. Walmrath y colaboradores:
Bronchoscopic surfactant administration in patients with severe
adult respiratory distress syndrome and sepsis [Administración
broncoscópica de un agente tensioactivo a pacientes con el síndrome
de angustia respiratoria grave de adultos y sepsis], Am. J. Respir.
Crit. Care Med. 1996, 154-57-62;
T.J. Gregory y colaboradores: Bovine surfactant therapy for
patients with acute respiratory distress syndrome [Terapia con un
agente tensioactivo bovino para pacientes con el síndrome de
angustia respiratoria aguda, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997,
155: 1309-15). En este tipo de tratamientos, el
agente tensioactivo pulmonar o bien es instilado por vía
intratraqueal como un bolo (IRDS y ARDS) o es instilado dentro de
secciones individuales de un pulmón a través de un broncoscopio
(ARDS).
V. Balaraman y colaboradores (Physiologic
response and lung distribution of lavage versus bolus Exosurf® in
piglets with acute lung injury [Respuesta fisiológica y distribución
en los pulmones de un lavado frente a un bolo de Exosurf® en
cerditos con una lesión pulmonar aguda], Am J. Respir Crit. Care Med
1996, 153:1838-43) describen la administración de
un agente tensioactivo pulmonar en un modelo con animales por
enjuagado interior y subsiguiente drenaje. Gommers y colaboradores
[Bronchoalveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior
to surfactant instillation improves the effectiveness of surfactant
therapy in experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS),
[Un lavado broncoalveolar con una suspensión diluida de un agente
tensioactivo antes de una instilación de un agente tensioactivo
mejora la eficacia de una terapia con un agente tensioactivo en el
síndrome de angustia respiratoria aguda experimental (ARDS)],
Intensive Care Med. 1998, 24: 494-500] describen la
realización de un lavado broncoalveolar (BAL, de bronchoalveolar
lavage) con una suspensión diluida de un agente tensioactivo
procedente de un agente tensioactivo natural. Luego se instila un
agente tensioactivo pulmonar natural.
El objetivo del invento es la provisión de un
equipo para el tratamiento de los IRDS y ARDS mediante un lavado
broncoalveolar con una solución diluida de un agente tensioactivo
pulmonar y una subsiguiente administración de un agente
tensioactivo pulmonar.
Se ha encontrado que este objetivo se consigue
mediante un equipo, que comprende un primer recipiente que tiene un
volumen de 50 a 500 ml y contiene una formulación pulverulenta de un
agente tensioactivo pulmonar, siendo de 50 a 500 mg la cantidad de
fosfolípidos en el agente tensioactivo, y un segundo recipiente que
tiene un volumen de 50 a 500 ml y contiene una formulación
pulverulenta de un agente tensioactivo pulmonar, siendo de 1 a 10 g
la cantidad de fosfolípidos en el agente tensioactivo del segundo
recipiente, y en el que una proteína de agente tensioactivo
pulmonar está contenida solamente en el segundo recipiente.
Objetivos adicionales del invento están
contenidos en las reivindicaciones subordinadas.
De acuerdo con el invento, se entiende que los
términos ALI, ARDS e IRDS significan las condiciones morbosas antes
mencionadas, en que se pretende que el término ALI incluya también
el ARDS.
Un agente tensioactivo pulmonar natural tiene
propiedades activas superficialmente; él reduce, por ejemplo, la
tensión superficial en los alvéolos pulmonares. El ensayo in
vitro, simple y rápido, con el que se puede determinar la
actividad superficial de un agente tensioactivo pulmonar es, por
ejemplo, el denominado balance de Wilhelmy [J. Goerke, Biochim.
Biophys. Acta, 344:241-261 (1974), R.J. King y J.A.
Clements, Am. J. Physicol. 223: 715-726 (1972)].
Este método proporciona una información sobre la calidad de un
agente tensioactivo pulmonar, medida como la capacidad del agente
tensioactivo pulmonar para alcanzar una tensión superficial de casi
cero mN/m. Otro dispositivo de medición para determinar la
actividad superficial de un agente tensioactivo pulmonar es el
"medidor pulsante con burbujas de la actividad superficial" [F.
Possmayer, S. Yu y M. Weber, Prog. Resp. Res., coordinador de
edición. V. Wichert, volumen. 18: 112-120
(1984)].
La actividad de una composición de agente
tensioactivo pulmonar se puede determinar también por medio de
ensayos in vivo, por ejemplo tal como se describen en la
siguiente sección de "farmacología". Por la medición de, por
ejemplo, la compliancia (capacidad de distensión) pulmonar, el
intercambio de gases en la sangre o las presiones respiratorias
necesarias, es posible obtener información acerca de la actividad de
un agente tensioactivo pulmonar.
De acuerdo con el invento, se entiende que las
formulaciones de agentes tensioactivos pulmonares significan las
numerosas composiciones conocidas y sus modificaciones, que tienen
la función de un agente tensioactivo pulmonar natural. Son en este
caso composiciones preferidas aquellas que, por ejemplo, tienen
actividad en los ensayos antes descritos. Son composiciones
particularmente preferidas las que exhiben una actividad aumentada
en dicho ensayo en comparación con un agente tensioactivo pulmonar
natural, en particular humano. A este respecto, éstas pueden ser
unas composiciones que solamente contengan fosfolípidos, pero
también unas composiciones que, aparte de los fosfolípidos,
contengan adicionalmente, entre otras, una proteína de agente
tensioactivo pulmonar. Productos comerciales que se pueden
mencionar son Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleissheim),
que es un agente tensioactivo natural purificado en alto grado,
procedente de pulmones porcinos homogeneizados, Survanta® (Abbott
GmbH, Wiesbaden) y Alveofact® (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach), ambos
de los cuales son extractos de pulmones bovinos, y Exosurf®
(Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), que es un fosfolípido sintético
con excipientes. Posibles proteínas de agentes tensioactivos
pulmonares son tanto las obtenidas a partir de fuentes naturales,
tal como, por ejemplo, por lavado pulmonar o extracción a partir de
un fluido amniótico, como una proteína preparada por ingeniería
genética o síntesis química. De acuerdo con el invento, son
particularmente interesantes las proteínas de agentes tensioactivos
pulmonares designadas por SP-B y
SP-S, y sus derivados modificados. Se conocen las
secuencias de aminoácidos de estas proteínas de agentes
tensioactivos pulmonares y su aislamiento o producción por
ingeniería genética (p.ej. a partir de los documentos de solicitudes
de patentes internacionales WO86/03408 y europeas
EP-A-0.251.449, WO 89/04326, WO
87/06943, WO 88/03170, WO 91/00871,
EP-A-0.368.823 y
EP-A-0.348.967). Derivados
modificados de las proteínas de agentes tensioactivos pulmonares,
designadas por SP-C. que difieren de una
SP-C humana por el reemplazo de unos pocos
aminoácidos, se describen, por ejemplo en los documentos WO
91/18015 y WO 95/32992. Se han de resaltar particularmente en este
conexión los derivados de SP-C recombinantes que se
describen en el documento WO 95/32992, en particular los que
difieren de una SP-C humana en las posiciones 4 y 5
por el reemplazo de cisteína por fenilalanina y en la posición 32
por el reemplazo de metionina por isoleucina [en lo sucesivo
designados como rSP-C (FF/I). Se ha de entender
también que el concepto de derivados modificados de las proteínas
de agentes tensioactivos pulmonares significa las proteínas que
tienen una secuencia de aminoácidos que se ha concebido como
completamente independiente con respecto a su propiedad como agente
tensioactivo pulmonar, tales como las que se describen, por ejemplo,
en los documentos EP-A-0.593.094 y
WO 92/22315. A este respecto, el polipéptido KL4 (INN (nombre
internacional sin propietario): sinapultida) se puede mencionar
particularmente. Los documentos de patentes europeas
EP-B-0.100.910,
EP-A-0.110.498,
EP-B-0.119.056,
EP-B-0.145.005 y
EP-B-0.286.011 describen unas
composiciones de fosfolípidos con y sin proteínas de agentes
tensioactivos pulmonares, que son apropiadas también como
componentes de las formulaciones.
De acuerdo con el invento, las formulaciones
pulverulentas de agentes tensioactivos pulmonares son formulaciones
liofilizadas, y en particular secadas por atomización, de agentes
tensioactivos pulmonares. Se describen formulaciones liofilizadas,
por ejemplo, en los documentos WO 97/35882, WO 91/00871 y de patente
alemana 3229179. El documento WO 97/26863 describe un procedimiento
para la preparación de formulaciones pulverulentas de agentes
tensioactivos pulmonares, mediante secado por atomización. De
acuerdo con el invento, se prefieren las formulaciones que han sido
preparadas de esta manera. Las formulaciones preferidas de acuerdo
con el invento contienen de 80 a 95% en peso de fosfolípidos, de
0,5 a 3,0% en peso de proteínas de agentes tensioactivos pulmonares,
de 3 a 15% en peso de un ácido graso, preferiblemente ácido
palmítico, y de 0 a 3% en peso de cloruro de calcio.
Las formulaciones de agentes tensioactivos
pulmonares situadas en los recipientes primero y segundo pueden ser
formulaciones de agentes tensioactivos pulmonares con composiciones
idénticas o diferentes. En este contexto, se puede mencionar un
equipo de tratamiento que en el primer recipiente (para la solución
de enjuague) contiene una formulación de un agente tensioactivo
pulmonar que no tiene proteínas de agentes tensioactivos pulmonares
(p.ej. una composición tal como se encuentra en el mercado bajo el
nombre Exosurf®) y en el segundo recipiente contiene una
formulación de un agente tensioactivo pulmonar que tiene una o más
proteínas de agentes tensioactivos pulmonares, preferiblemente
rSP-C (FF/I). De esta manera se pueden ahorrar en la
formulación las costosas proteínas de agentes tensioactivos
pulmonares.
De acuerdo con el invento, el recipiente es
preferiblemente un recipiente transparente hecho de un material
apropiado, que hace posible la observación de la suspensión renovada
de la formulación de un agente tensioactivo pulmonar al añadir un
disolvente. Materiales apropiados, que se pueden mencionar, son un
polietileno transparente y preferiblemente un vidrio. De modo
particularmente preferible, el recipiente es una botella de vidrio,
que puede ser cerrada herméticamente, por ejemplo, mediante un
usual tapón de caucho o un septo. Los recipientes primero y segundo
pueden tener un volumen idéntico o diferente. Se pueden aplicar
también al recipiente una escala y/o una impresión apropiada (p.ej.
de solución de enjuague o solución de instilación).
El primer recipiente sirve para la preparación de
la solución destinada al lavado broncoalveolar (enjuague). Para
esta finalidad, la formulación pulverulenta de un agente
tensioactivo pulmonar es vuelta a suspender por adición de un
disolvente apropiado al recipiente. Preferiblemente, el disolvente
apropiado es una solución salina fisiológica, de la que,
dependiendo del tamaño del recipiente y de la cantidad del agente
tensioactivo pulmonar contenido, se añaden entre 50 y 500 ml,
preferiblemente de 50 a 250 ml. Una cantidad apropiada para el
lavado se puede tomar del recipiente y los pulmones se pueden
enjuagar con ella. El enjuague se puede llevar a cabo de una manera
conocida, por ejemplo, usando un broncoscopio. Se ha demostrado que
es ventajoso para el lavado broncoalveolar usar de 50 a 100 ml de
una solución que contiene de 1 a 5 mg de un fosfolípido por ml de
solución.
El segundo recipiente sirve para la preparación
de la solución destinada a la administración de la formulación de
un agente tensioactivo pulmonar. Para esta finalidad, la formulación
pulverulenta de un agente tensioactivo pulmonar es vuelta a
suspender por adición de un disolvente apropiado al recipiente.
Preferiblemente, el disolvente apropiado es una solución salina
fisiológica, de la cual, dependiendo del tamaño del recipiente y de
la cantidad del agente tensioactivo pulmonar contenido, se añaden
entre 50 y 500 ml, preferiblemente de 50 a 250 ml. Una cantidad
apropiada para la administración se puede tomar del recipiente. La
administración se lleva a cabo preferiblemente por instilación
intratraqueal, infusión, con un bolo o en la forma de una
atomización. Se ha demostrado que es ventajoso administrar de 50 a
100 ml de una solución que contiene de 25 a 100 mg de un
fosfolípido por ml de solución.
El síndrome de angustia respiratoria de adultos
(ARDS) es una expresión descriptiva que se aplica a un gran número
de lesiones pulmonares infiltrantes difusas agudas de diferentes
etiologías, si están asociadas con un grave trastorno de
intercambio de gases (en particular una hipoxemia arterial). La
expresión ARDS se usa debido a las numerosas características
clínicas y patológicas que se presentan en común con el síndrome de
angustia respiratoria infantil (IRDS). Si, en el caso de un IRDS, es
predominante la deficiencia de agente tensioactivo pulmonar causada
por un parto prematuro, entonces en el caso de un ARDS una
disfunción del agente tensioactivo pulmonar es causada por la
condición pulmonar basada en etiologías diferentes.
Las causas del desencadenamiento de una ALI
(lesión pulmonar aguda) inclusive el ARDS pueden ser, por ejemplo
(citadas de acuerdo con Harrison’s Principles of Internal Medicine
[Principios de Medicina Interna de Harrison], 10ª edición, 1983,
McGraw-Hill Int. Book Comp.) infecciones pulmonares
difusas (p.ej. debidas a virus, bacterias, hongos), aspiración, por
ejemplo, de un jugo gástrico o en el caso de un casi ahogamiento,
inhalación de toxinas o agentes irritantes (p.ej. cloro gaseoso,
óxidos de nitrógeno, humos), traumas directos o indirectos (p.ej.
fracturas múltiples o una contusión pulmonar), reacciones sistémicas
a inflamaciones fuera de los pulmones (p.ej. pancreatitis
hemorrágica, septicemia gram-negativa),
transfusiones de altos volúmenes de sangre o, alternativamente,
después de una derivación cardiopulmonar.
Los equipos para tratamiento de acuerdo con el
invento son apropiados, no solamente para el tratamiento o la
profilaxis de un IRDS en niños prematuros y para el tratamiento o la
profilaxis de una ALI inclusive un ARDS en adultos, sino también
para el tratamiento o la profilaxis de una condición de neumonía,
bronquitis, síndrome de aspiración de meconio, COPD (de chronic
obstructive pulmonary disease = enfermedad pulmonar obstructiva
crónica), asma y fibrosis
cística.
cística.
El invento se refiere por lo tanto además a un
método para el tratamiento o la profilaxis de una ALI inclusive un
ARDS en adultos, para el tratamiento o la profilaxis de una ALI
inclusive un ARDS en adultos, para el tratamiento o la profilaxis
de un IRDS en niños prematuros y para el tratamiento o la profilaxis
de una condición de neumonía, bronquitis, síndrome de aspiración de
meconio, COPD, asma y fibrosis cística, mediante un lavado
broncoalveolar con una solución diluida de un agente tensioactivo
pulmonar y subsiguiente administración de un agente tensioactivo
pulmonar. Preferiblemente, este tratamiento se lleva a cabo dos
veces por día durante un período de 1 hasta a lo sumo 5 días. Se
prefiere un método, en el que la solución diluida de un agente
tensioactivo pulmonar, que se emplea, contiene de 1 a 10 mg de
fosfolípidos por ml del disolvente, y el agente tensioactivo
pulmonar subsiguientemente administrado contiene de 25 a 100 mg de
fosfolípidos por ml del disolvente. Se prefiere particularmente un
método, en el que la solución diluida de un agente tensioactivo
pulmonar, que se emplea, no contiene, o contiene adicionalmente de
0,02 a 1,0 mg de rSP-C (FF/I) por ml del disolvente,
y el agente tensioactivo pulmonar administrado subsiguientemente
contiene adicionalmente de 0,5 a 2,0 mg de rSP-C
(FF/I) por ml del disolvente. Se puede mencionar particularmente un
método, en el que la solución diluida de un agente tensioactivo
pulmonar, que se emplea, no contiene o contiene 0,05 mg de,
rSP-C (FF/I) por ml del disolvente, y el agente
tensioactivo subsiguientemente administrado contiene 1 mg de
rSP-(FF/I) por ml del disolvente.
Un objetivo adicional del invento es un artículo
manufacturado que comprende un habitual material de envasado
secundario y un equipo para el tratamiento de acuerdo con el
invento, contenido dentro del material de envasado secundario,
opcionalmente junto con agentes auxiliares farmacéuticos apropiados
(por ejemplo una solución salina para la suspensión renovada de
agentes tensioactivos en el caso de formas en polvo), y
opcionalmente junto con un dispositivo apropiado para la
administración de la solución de un agente tensioactivo pulmonar, y
en el que un recipiente del equipo para tratamiento y/o el material
de envasado secundario comprende una etiqueta o un folleto
introducido en el envase, que indica que la formulación farmacéutica
contenida en el recipiente es útil para prevenir o tratar una
condición de neumonía, bronquitis, síndrome de aspiración de
meconio, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma,
fibrosis cística, IRDS y/o ALI (incluyendo un ARDS). El material de
envasado secundario, los recipientes y la etiqueta o folleto
introducido en el envase puede cumplir con lo que se considera como
norma para composiciones farmacéuticas de esta clase por los
expertos en la especialidad.
Las formulaciones pulverulentas de agentes
tensioactivos pulmonares se producen de acuerdo con el invento por
el procedimiento descrito en el documento WO 97/26863:
7,0 g de
1,2-dipalmitoíl-3-sn-fosfatidil-colina,
2,5 g de
1-palmitoíl-2-oleoíl-3-sn-fosfatidil-glicerol-sodio,
205 mg de cloruro de calcio dihidrato y 250 mg de ácido palmítico
se disuelven en 300 ml de una mezcla de etanol y agua (85:15) con
calentamiento a 60ºC, y la solución se enfría a la temperatura
ambiente y se mezcla con 350 ml de una solución de
rSP-C (FF/I) en una mezcla de cloroformo y metanol
9:1 (c = 429 mg/l). La solución resultante se seca por atomización
en un secador por pulverización de laboratorio Büchi B 191. Las
condiciones de atomización son: aire gaseoso para desecación,
temperatura de entrada 90ºC, temperatura de salida
52-54ºC. Se obtiene un polvo suelto.
Una solución de un agente tensioactivo obtenido a
partir de pulmones bovinos (obtenido por operaciones de extracción
y purificación, tal como se describen, por ejemplo, en el documento
EP-406732) en una mezcla de cloroformo y metanol,
se seca por atomización en las siguientes condiciones: Büchi B 191,
secador por atomización de laboratorio, nitrógeno gaseoso para
desecación, temperatura de entrada 80ºC, temperatura de salida
50-52ºC. Se obtiene un polvo fino de color
amarillento.
10,95 g de
1,2-dipalmitoíl-3-sn-fosfatidil-colina,
4,6 g de
1-palmitoíl-2-oleoíl-3-sn-fosfatidil-glicerol-amonio,
418 mg de cloruro de calcio dihidrato y 750 mg de ácido palmítico
se disuelven a 50ºC en 330 ml de una mezcla de
2-propanol y agua (85:15) y, después de haber
enfriado a 30ºC, la solución se mezcla con 620 ml de una solución
de rSP-C (FF/I) en una mezcla de isopropanol y agua
(95:5, c = 484 mg/l). la resultante solución se seca por
atomización en un secador por atomización de laboratorio Büchi B
191. Condiciones de atomización: nitrógeno gaseoso para desecación,
temperatura de entrada 100ºC, temperatura de salida
58-60ºC. Se obtiene un polvo incoloro.
3,74 g (5,1 mmol) de
1,2-dipalmitoíl-3-sn-fosfatidil-colina,
2,81 g (3,7 mmol) de
1-palmitoíl-2-oleoíl-3-sn-fosfatidil-colina,
2,90 g (3,9 mmol) de
1,2-dipalmitoíl-fosfatidil-3-sn-fosfatidil-glicerol-sodio,
234 mg de ácido palmítico y 279 mg (1,9 mmol) de cloruro de calcio
dihidrato se disuelven a 50ºC en 160 ml de una mezcla de una mezcla
de 2-propanol y agua (85:15) y, después de haber
enfriado a 30ºC, la solución se mezcla a 30ºC con 566 ml de una
solución de rSP-C (FF/I) en una mezcla de
isopropanol y agua (92:8, c = 330 mg/l). La resultante solución se
seca por atomización en un secador por atomización de laboratorio
Büchi B 191. Condiciones de atomización: nitrógeno gaseoso para
desecación, temperatura de entrada 90ºC, temperatura de salida
58-60ºC. Se obtiene un polvo incoloro.
0,5 g de RLLLLRLLLLRLLLLRLLLLR (R = Arg, L = Leu)
o KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK (K = lisina, L = leucina), 7,125 g de
1,2-dipalmitoíl-3-sn-fosfatidil-colina
y 2,43 g de
1-palmitoíl-2-oleoíl-3-sn-fosfatidil-glicerol-amonio
se disuelven en 500 ml de una mezcla de cloroformo y metanol 1:1
con calentamiento a 45ºC, y luego se secan por atomización en un
secador por atomización de laboratorio Büchi B 191. Condiciones de
atomización: nitrógeno gaseoso para desecación, temperatura de
entrada 85ºC, temperatura de salida 55ºC. Se obtiene un polvo
incoloro.
Una solución de fosfolípidos, ácido palmítico y
cloruro de calcio dihidrato, obtenible de acuerdo con los Ejemplos
1, 3 ó 4, se seca por atomización - sin la adición de una solución
de rSP-C (FF/I) - de acuerdo con las condiciones
expuestas en el Ejemplo 1, 3 ó 4. Se obtiene un polvo.
De 50 a 500 mg del polvo obtenido en el Ejemplo 1
se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de 250
ml y la solución de enjuague indicada en la impresión, y la botella
se cierra. De 1 a 10 g del polvo obtenido en el Ejemplo 1 se cargan
dentro de una segunda botella que tiene un volumen de 250 ml y la
solución de instilación indicada en la impresión, y la botella se
cierra herméticamente.
De 100 a 1.000 mg del polvo obtenido en el
Ejemplo 2 se cargan dentro de una primera botella que tiene un
volumen de 500 ml y la solución de enjuague indicada en la
impresión, y la botella se cierra herméticamente. De 2 a 20 g del
polvo obtenido en el Ejemplo 2 se cargan dentro de una segunda
botella que tiene un volumen de 250 ml y la solución de instilación
indicada en la estampación, y la botella se cierra
herméticamente.
De 50 a 500 mg del polvo obtenido en el Ejemplo 3
se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de 100
ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 1 a 10 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 3 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 100 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
De 50 a 500 mg del polvo obtenido en el Ejemplo 4
se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de 250
ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 1 a 10 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 4 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 250 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
De 50 a 100 mg del polvo obtenido en el Ejemplo 5
se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de 250
ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 2 a 20 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 5 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 250 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
De 50 a 500 mg del polvo obtenido en el Ejemplo 1
se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de 250
ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 1 a 10 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 3 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 250 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
De 100 a 1.000 mg del polvo obtenido en el
Ejemplo 2 se cargan dentro de una primera botella que tiene un
volumen de 500 ml y la solución de enjuague indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente. De 2 a 20 g del
polvo obtenido en el Ejemplo 1 se cargan dentro de una segunda
botella que tiene un volumen de 250 ml y la solución de instilación
indicada en la estampación, y la botella se cierra
herméticamente.
De 50 a 500 mg del polvo obtenido en el Ejemplo 3
se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de 100
ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 1 a 10 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 5 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 100 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
De 50 a 500 mg del polvo obtenido en el Ejemplo 4
se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de 250
ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 1 a 10 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 1 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 250 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
De 50 a 100 mg del polvo obtenido en el Ejemplo 5
se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de 250
ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 2 a 20 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 1 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 250 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
De 50 a 500 mg del polvo obtenido en el Ejemplo 6
se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de 250
ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 1 a 10 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 1 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 250 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
De 100 a 1.000 mg del polvo obtenido en el
Ejemplo 6 se cargan dentro de una primera botella que tiene un
volumen de 500 ml y la solución de enjuague indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente. De 2 a 20 g del
polvo obtenido en el Ejemplo 2 se cargan dentro de una segunda
botella que tiene un volumen de 250 ml y la solución de instilación
indicada en la estampación, y la botella se cierra
herméticamente.
De 50 a 500 mg de un polvo obtenido en el Ejemplo
6 se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de
100 ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 1 a 10 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 3 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 100 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
De 50 a 100 mg de un polvo obtenido en el Ejemplo
6 se cargan dentro de una primera botella que tiene un volumen de
250 ml y la solución de enjuague indicada en la estampación, y la
botella se cierra herméticamente. De 2 a 20 g del polvo obtenido en
el Ejemplo 5 se cargan dentro de una segunda botella que tiene un
volumen de 250 ml y la solución de instilación indicada en la
estampación, y la botella se cierra herméticamente.
En los casos de IRDS, ALI y ARDS, se observa la
formación de membranas hialinas y una fuerte infiltración de
células inflamatorias. Se encontró que un lavado con una solución
diluida de un agente tensioactivo lleva a cabo una limpieza de los
pulmones con respecto de las proteínas y las células inflamatorias
que se observan en los pulmones de pacientes que tienen los
síndromes antes mencionados. El agente tensioactivo pulmonar
subsiguientemente administrado se encuentra entonces con un pulmón
casi perfecto patológicamente y exhibe una acción más pronunciada
que al efectuar la administración sin ningún enjuague previo.
En un modelo con animales de un ARDS [D. Häfner y
colaboradores Am. J. Resp. Crit. Care Med.
158:270-278, (1998)], en el que se llevaron a cabo
investigaciones histológicas, se observa una fuerte formación de
membranas hialinas, una fuerte formación de edemas y una grave
infiltración de células inflamatorias en los pulmones de los
animales sometidos a lavado (todos ellos cambios tales como se
pueden observar en un ARDS en seres humanos). Estos cambios
histopatológicos conducen al perjuicio del intercambio de gases, que
es detectable como una presión parcial disminuida del oxígeno
arterial y una presión parcial aumentada del dióxido de carbono
arterial en la sangre. Basándose en estos cambios, se deseaban unos
enfoques que pudieran eliminar estos fenómenos. Partiendo de una
posible limpieza de los pulmones con una solución de enjuague de
agente tensioactivo, se desarrolló la idea de que la combinación de
una solución de enjuague y una subsiguiente instilación de, por
ejemplo, un agente tensioactivo rSP-C podría actuar
de una manera aditiva en los síndromes IRDS y ADRS.
En este modelo con animales de un ARDS (lavado
pulmonar repetido en ratas), fue posible demostrar los cambios
patológicos antes mencionados, por medio de investigaciones
histológicas. Estos cambios histológicos estaban acompañados por
cambios en el intercambio de gases (presión parcial reducida del
oxígeno arterial con presión parcial aumentada del dióxido de
carbono arterial). Se usaron diversas concentraciones de solución de
enjuague, que condujeron a los resultados mostrados en la Figura 1.
60 minutos después del último lavado, con el que se indujo el daño
agudo para los pulmones, los pulmones de los animales fueron
tratados con las respectivas soluciones de enjuague. Para esta
finalidad, se usaron en cada caso 8 ml de una solución (con las
concentraciones indicadas) en animales que tenían un peso corporal
de aproximadamente 250 g. Un grupo que recibió solamente un lavado
con una solución de NaCl sirvió como grupo testigo adicional. De los
8 ml instilados, se recuperaron de nuevo en cada caso
aproximadamente 7 ml. De esta manera, quedaba siempre en los
pulmones aproximadamente 1 ml de la solución de enjuague. La Figura
1 ilustra que una solución de enjuague con un agente tensioactivo
rSP-C (FF/I) en una concentración de 100 \mug de
rSP-C (FF/) por ml (correspondiente a 5 ml de un
fosfolípido por ml) conduce a una acción. Esta acción (medida como
PaO_{2}) ya está en el orden de magnitud de una dosis de 2 mg/kg
de rSP-C (FF/I) (correspondiente a 100 mg/kg de un
fosfolípido). El uso de una solución de enjuague de 20 \mug de
rSP-C (FF/I) (1 mg de un fosfolípido por ml),
seguido por la administración de 2 mg/kg de rSP-C
(FF/I) (correspondiente a 100 mg de un fosfolípido), conduce a una
mejoría en la PaO_{2} con una reducción de la desviación típica
(SD).
Por una parte, estas investigaciones muestran que
con bajas concentraciones de un agente tensioactivo
rSP-C (FF/I) [100 \mug de rSP-C
(FF/I) por ml (correspondientes a 5 mg de fosfolípido por ml)] se
pueden conseguir unos efectos que se pueden obtener con dosis
mayores después de una instilación (concentraciones de 0,5 mg/ml de
rSP-C (FF/I) correspondientes a 25 mg/ml de un
fosfolípido). Por otra parte, se observa que una cantidad tan baja
como la de 400 \mug/kg de rSP-C (FF/I) (20 mg/kg
de fosfolípido) es suficiente con el fin de obtener una acción
adecuada. Esto significa un menor estrés sobre los pulmones con
agente tensioactivo. En el caso de un enjuague y de una
subsiguiente instilación, esto puede significar que la acción del
agente tensioactivo instilado dura más tiempo y que el agente
tensioactivo es mejor dispersado en los pulmones después de
enjuagar. Además, el grupo que había sido lavado con una solución
de NaCl solamente conduce a ninguna mejoría en lo referente a la
oxigenación. El hecho de combinar un enjuague con una solución de
NaCl con una instilación de un agente tensioactivo no conduce
tampoco a ninguna mejoría en la oxigenación cuando se compara con
una instilación intratraqueal a solas. Este hallazgo apoya la idea
de que solamente un enjuague con una solución de un agente
tensioactivo por encima de una cierta concentración de un agente
tensioactivo, seguido por una instilación de un agente tensioactivo
intratraqueal, conduce a mejorías.
Influencia de una administración intratraqueal y
de un enjuague con una solución de NaCl o una solución de un agente
tensioactivo, y la combinación de ambas en el modelo de lavado de
pulmones de rata. La presión parcial de oxígeno arterial (PaO_{2}
[en mm de Hg]; indicada como un valor medio \pm la SD) se indica
en el momento 180 min del experimento después del último lavado. La
administración de un agente tensioactivo y el enjuague con un
agente tensioactivo se llevaron a cabo a los 60 min después del
último lavado. La solución de enjuague se instiló siempre en un
volumen de 8 ml/animal en las concentraciones indicadas, o usando
una solución de NaCl (línea 1 de las abscisas, concentración de una
solución de LSF). En la línea 2 de las abscisas, se muestra la
cantidad de agente tensioactivo administrado (administración
intratraqueal en mg de fosfolípido por kg de peso corporal). La
línea 3 representa la cantidad de agente tensioactivo que se
administra, en mg por animal. La última línea indica la cantidad de
agente tensioactivo que queda en el animal (según una estimación)
también en mg/por animal.
Claims (8)
1. Un equipo para el tratamiento de un IRDS o
ARDS, que comprende un primer recipiente que tiene un volumen de 50
a 500 ml y contiene una formulación pulverulenta de un agente
tensioactivo pulmonar, siendo de 50 a 500 mg la cantidad de
fosfolípidos en el agente tensioactivo, y un segundo recipiente que
tiene un volumen de 50 a 500 ml y contiene una formulación
pulverulenta de un agente tensioactivo pulmonar, siendo de 1 a 10 g
la cantidad de fosfolípidos en el agente tensioactivo del segundo
recipiente, y en que una proteína de agente tensioactivo pulmonar
está contenida solamente en el segundo recipiente.
2. El equipo de acuerdo con la reivindicación 1,
en el que hay dos recipientes que tienen un volumen idéntico de 250
o 500 ml.
3. El equipo de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que la proteína de agente tensioactivo pulmonar es
SP-C, SP-B y/o sus derivados
modificados.
4. El equipo de acuerdo con la reivindicación 3,
en el que la formulación de agente tensioactivo pulmonar en el
segundo recipiente contiene de 20 a 200 mg de rSP-C
(FF/I).
5. El equipo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que las formulaciones de agentes
tensioactivos pulmonares situadas en el primer recipiente y en el
segundo recipiente se disuelven en un disolvente, y en el que la
solución de agente tensioactivo pulmonar del primer recipiente
contiene de 1 a 5 mg de fosfolípidos por ml del disolvente y en el
que la solución de un agente tensioactivo pulmonar del segundo
recipiente contiene de 25 a 100 mg de fosfolípidos por ml del
disolvente.
6. El equipo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que la solución de agente tensioactivo
pulmonar situada en el segundo recipiente contiene de 0,5 a 2,0 mg
de rSP-C (FF/I) por ml del disolvente.
7. El equipo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente es una solución
salina fisiológica.
8. Artículo manufacturado que comprende un
material de envasado secundario y un equipo para tratamiento de
acuerdo con la reivindicación 1, contenido dentro del material de
envasado, opcionalmente junto con agentes auxiliares farmacéuticos
apropiados y/o dispositivos apropiados para la administración de un
agente tensioactivo pulmonar, y en el que un recipiente y/o el
material de envasado secundario contiene una etiqueta o folleto
introducido en el envase, que indica que la formulación de agente
tensioactivo pulmonar contenida en el recipiente es útil para
prevenir o tratar una condición de neumonía, bronquitis, síndrome de
aspiración de meconio, COPD (enfermedad pulmonar obstructiva
crónica), asma, fibrosis cística, IRDS y/o ALI (inclusive ARSD).
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