ES2339954T3 - Composicion que comprende un agente tensioactivo pulmonar y un peptido derivado de tnf. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de un péptido caracterizada por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX1EX2X3E, en la cual X1, X2 y X3 pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural y en la cual el péptido es una cadena de 7 a 17 aminoácidos derivados de la región de TNF-α humano desde Ser100 a Glu116 o de la región de TNF-α de ratón desde Ser99 a Glu115.
Description
Composición que comprende un agente tensioactivo
pulmonar y un péptido derivado de TNF.
La invención se refiere a la combinación de
ciertos compuestos activos conocidos para propósitos terapéuticos.
Los compuestos utilizados en la combinación de acuerdo con esta
invención son agentes tensioactivos pulmonares conocidos y un
compuesto activo conocido derivado de TNF. Su uso combinado en el
sentido de acuerdo con esta invención para propósitos terapéuticos
no ha sido descrito hasta ahora en la técnica anterior.
El (Síndrome de Dificultad Respiratoria de los
Adultos), ARDS en inglés (adult respiratory distress syndrome) es
una expresión descriptiva que se aplica a un gran número de lesiones
pulmonares agudas, difusas e infiltrantes de diferente etiología
aunque están asociadas con un trastorno grave de intercambio de
gases (en particular hipoxemia arterial) [G.R. Bernard et
al.: Report of the American-European consensus
conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and
clinical trial coordination; Intensive Care Medicine, 1994,
20:225-232]. La expresión ARDS se utiliza también
para el IRDS (Síndrome de Dificultad Respiratoria Infantil), en
inglés (infant respiratory distress syndrome) debido a las numerosas
características clínicas y patológicas comunes. Si, en el caso del
IRDS, la deficiencia de agente tensioactivo pulmonar causada por el
nacimiento prematuro es predominante, en el caso del ARDS el mal
funcionamiento del agente tensioactivo pulmonar está causado por la
enfermedad del pulmón basada en etiologías diferentes. Causas del
desencadenamiento de una ALI (Lesión Pulmonar Aguda), en inglés
(acute lung injury) que incluyen ARDS pueden, por ejemplo, ser
(citado de acuerdo con Harrison's Principies of Internal Medicine
10th Ed. 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp.)
infecciones pulmonares difusas (debidas v.g. a virus, bacterias,
hongos), aspiración de, por ejemplo, jugo gástrico o, en el caso del
cuasi-ahogamiento, inhalación de toxinas o
irritantes (v.g. cloro gaseoso, óxidos de nitrógeno, humo),
traumatismo directo o indirecto (v.g. fracturas múltiples o
contusión pulmonar), reacciones sistémicas a inflamaciones ajenas al
pulmón (v.g. pancreatitis hemorrágica, septicemia
gram-negativa), transfusiones de altos volúmenes de
sangre o, alternativamente, después de derivación cardiopulmonar. En
los pacientes que sufren de ARDS, la función del agente tensioactivo
pulmonar está deteriorada de tal modo que la capa de agente
tensioactivo alveolar no evita la atelectasia pulmonar y no mantiene
las funciones pulmonares fisiológicas requeridas para la
oxigenación.
En el pulmón sano, el endotelio pulmonar regula
el intercambio de fluido, solutos, macromoléculas, y células entre
los espacios vascular y tisular. Con la inflamación abundante en el
ARDS, la barrera endotelial se vuelve más permisiva para que el
intercambio conduzca a formación de edema intersticial y alveolar.
Este proceso conduce a un deterioro ulterior de la oxigenación.
Actualmente, la terapia del ARDS consiste
principalmente en la aplicación más temprana posible de diferentes
formas de ventilación (v.g. aumento de la concentración de oxígeno
del aire respiratorio) hasta oxigenación con membrana extracorpórea.
El uso específico de diversas técnicas de ventilación ha conducido
sólo a una pequeña disminución de la mortalidad con inclusión del
riesgo de deterioro de los pulmones por ventilación con presión y
FiO_{2} (Fracción de Oxígeno Inspirado; proporción de oxigeno en
el aire respiratorio) alta. En particular, los pacientes de ARDS
cuyos pulmones se han deteriorado por ventilación necesitan
presiones mayores aún y FiO_{2} más alta para obtener una
oxigenación adecuada de la sangre.
Dado que la función del agente tensioactivo está
deteriorada en el ARDS, se cree que la terapia de reemplazamiento de
agente tensioactivo mejorará la función pulmonar y la oxigenación en
el ARDS. Se ha comprobado que es adecuado tratar el IRDS por
introducción de preparaciones de agente tensioactivo pulmonar en los
pulmones de los niños en cuestión. Los documentos WO 01076619 y WO
03033014 describen el uso de preparaciones de agente tensioactivo
pulmonar para la profilaxis, el tratamiento precoz o el tratamiento
de enfermedades pulmonares agudas tales como ARDS, IRDS o ALI.
Lucas et al. [Lucas R et al.
(1994) Science 263:814] describieron por primera vez un nuevo
péptido derivado de TNF que tiene la secuencia de aminoácidos
CGQRETPEGAEAKPWYC. Este péptido ha sido también objeto de la
solicitud de patente internacional WO 0009149, que describe el uso
de péptidos derivados de TNF en el tratamiento del edema, en
particular edema pulmonar.
Es el objeto de la presente invención poner a
disposición una composición farmacéutica adecuada para el
tratamiento de ARDS, IRDS, ALI o edema pulmonar.
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el
uso combinado de un agente tensioactivo pulmonar y un péptido
derivado de TNF es beneficioso en el tratamiento de ARDS, IRDS, ALI
o edema pulmonar.
Así pues, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden un agente tensioactivo
pulmonar y un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos
que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde
X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural
o no natural y en donde el péptido es una cadena de 7 a 17
aminoácidos derivados de la región de TNF-\alpha
humano desde Ser^{100} a Glu^{116} o de la región de
TNF-\alpha de ratón desde Ser^{99} a
Glu^{115}, su uso como medicamento para tratar ARDS, IRDS, ALI o
edema pulmonar.
De acuerdo con ello, la invención se refiere en
un primer aspecto a una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad
eficaz de un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos
que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde
X_{1}, X_{2} y X_{3} puede ser cualquier aminoácido natural o
no natural.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de
un péptido caracterizada por una secuencia de aminoácidos que
comprende el hexámero TPEGAE.
El péptido de la composición farmacéutica se
caracteriza adicionalmente por una cadena de 7 a 17 u
11-16 o 13-15 aminoácidos contiguos
o una cadena de 14 aminoácidos derivados de la región de
TNF-\alpha humano desde Ser100 a Glu116.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de
un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que
comprende QRETPEGAEAKPWY.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de
un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que
comprende CGQRETPEGAEAKPWYC.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de
uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, en
donde el péptido es sintético.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de
uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, en
donde el péptido está circularizado.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de
uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, en
donde el agente tensioactivo pulmonar se selecciona del grupo
constituido por
PORACTANT ALFA, BERACTANT, BOVACTANT, COLFOSCERIL PALMITATE, SURFACTANT-TA,
CALFACTANT, PUMACTANT, LUSUPULTIDE y SINAPULTIDE.
PORACTANT ALFA, BERACTANT, BOVACTANT, COLFOSCERIL PALMITATE, SURFACTANT-TA,
CALFACTANT, PUMACTANT, LUSUPULTIDE y SINAPULTIDE.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de
uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, para
uso como medicamento.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una combinación fija de (1) una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y (2) una cantidad eficaz de uno de los
péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, y (3)
opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica en forma de polvo que
comprende como una combinación fija (1) una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y (2) una cantidad eficaz de uno de los
péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, y (3)
opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica en forma líquida que
comprende como una combinación fija (1) una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y (2) una cantidad eficaz de uno de los
péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, y (3)
opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica para instilación
intratraqueal o intrabronquial que comprende como una combinación
fija (1) una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y
(2) una cantidad eficaz de uno de los péptidos mencionados
anteriormente en esta memoria, y (3) opcionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica para inhalación que
comprende como una combinación fija (1) una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y (2) una cantidad eficaz de uno de los
péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, y (3)
opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\newpage
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una combinación libre de (1) una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y opcionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable y (2) una cantidad eficaz de uno de los
péptidos mencionados anteriormente en esta memoria, y opcionalmente
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica en forma líquida que
comprende como una combinación libre (1) una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y opcionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable y (2) una cantidad eficaz de uno de los
péptidos mencionados anteriormente en esta memoria y opcionalmente
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica en forma de polvo que
comprende como una combinación libre (1) una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y opcionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable y (2) una cantidad eficaz de uno de los
péptidos mencionados anteriormente en esta memoria y opcionalmente
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica para instilación
intratraqueal o intrabronquial que comprende como una combinación
libre (1) una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y
opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable y (2) una
cantidad eficaz de uno de los péptidos mencionados anteriormente en
esta memoria y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica para inhalación que
comprende como una combinación libre (1) una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y opcionalmente un vehículo
farmacéuticamente aceptable y (2) una cantidad eficaz de uno de los
péptidos mendonados anteriormente en esta memoria y opcionalmente un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de
uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta memoria para
uso como medicamento.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad
eficaz de uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta
memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
una enfermedad seleccionada del grupo constituido por ALI, IRDS,
ARDS y edema pulmonar.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad
eficaz de uno de los péptidos mencionados anteriormente en esta
memoria para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo
constituido por ARDS, IRDS, ALI y edema pulmonar.
Se proporciona un método para tratamiento de
ARDS, IRDS, ALI o edema pulmonar por administración a un paciente
que se encuentra en necesidad de ello de una cantidad eficaz de una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de uno de los
péptidos mencionados anteriormente en esta memoria.
Se proporciona un método para tratamiento de
ARDS, IRDS, ALI o edema pulmonar por administración simultánea a un
paciente que se encuentra en necesidad de ello de una cantidad
eficaz de una composición farmacéutica que comprende una cantidad
eficaz de (1) un agente tensioactivo pulmonar y (2) un péptido
circularizado que comprende los aminoácidos CGQRETPEGAEAKPWYC.
Se proporciona un método para tratamiento de
ARDS, IRDS, ALI o edema pulmonar por administración en sucesión,
próxima en el tiempo o lejana en el tiempo, cualquiera que sea el
orden, a un paciente que se encuentra en necesidad de ello de una
cantidad eficaz de una composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de (1) un agente tensioactivo pulmonar y (2) un
péptido circularizado que comprende los aminoácidos
CGQRETPE
GAEAKPWYC.
GAEAKPWYC.
La materia que constituye el objeto de la
presente invención es una combinación que comprende un agente
tensioactivo pulmonar y un péptido derivado de TNF, y el uso de esta
combinación en el tratamiento de ARDS, IRDS, ALI o edema
pulmonar.
La invención se refiere, así pues, a una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
agente tensioactivo pulmonar y una cantidad eficaz de un péptido
caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el
hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y
X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural y en
donde el péptido es una cadena de 7 a 17 aminoácidos derivados de la
región de TNF-\alpha humano desde Ser^{100} a
Glu^{116} o de la región de TNF-\alpha de ratón
desde Ser^{99} a Glu^{115}, y el uso combinado de estos
compuestos individuales para tratar ARDS, IRDS, ALI o edema
pulmonar.
El "agente tensioactivo pulmonar" en esta
invención puede ser cualquier compuesto o preparación de agente
tensioactivo pulmonar que se sabe tiene las mismas propiedades
tensioactivas que el agente tensioactivo pulmonar natural; el agente
tensioactivo pulmonar natural reduce, por ejemplo, la tensión
superficial en los alvéolos.
Un test in vitro simple y rápido con el
cual puede determinarse la actividad superficial del agente
tensioactivo pulmonar es, por ejemplo, el denominado balance de
Wilhelmy [Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344:
241-261 (1974), King R.J. and Clements J.A., Am. J.
Physicol. 223: 715-726 (1972)]. Este método
proporciona información acerca de la calidad del agente tensioactivo
pulmonar, medida como la acción de un agente tensioactivo pulmonar
consistente en la consecución de una tensión superficial de
prácticamente cero mN/m. Otro dispositivo de medición para
determinar la actividad superficial del agente tensioactivo pulmonar
es el surfactómetro de burbuja pulsante [Possmayer F. et al.,
Prog. Resp. Res., Ed. v. Wichert, Vol. 18: 112-120
(1984)]. La actividad de una preparación de agente tensioactivo
pulmonar puede determinarse también por medio de tests in
vivo, por ejemplo como ha sido descrito por Häfner et al.
[D. Häfner et al.: Effects of rSP-C
surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model
of acute lung injury. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158:
270-278].
Un grupo de preparaciones de agente tensioactivo
pulmonar conocidas y sus modificaciones que pueden emplearse
eficazmente como agente tensioactivo pulmonar en la presente
invención incluyen preparaciones de agente tensioactivo pulmonar que
tienen la función del agente tensioactivo pulmonar natural.
Preparaciones preferidas de agente tensioactivo pulmonar son
aquéllas que, por ejemplo, tienen actividad en los tests arriba
descritos. Preparaciones de agente tensioactivo pulmonar
particularmente preferidas son aquéllas que exhiben actividad
incrementada en un test de este tipo en comparación con el agente
tensioactivo pulmonar natural, en particular humano. En este
contexto, éstas pueden ser composiciones que contienen únicamente
fosfolípidos, pero también composiciones que, aparte de los
fosfolípidos, contienen adicionalmente, inter alia, proteína
del agente tensioactivo pulmonar.
Fosfolípidos preferidos de acuerdo con la
invención son dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC),
palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POPG) y/o fosfatidilglicerol (PG).
De modo particularmente preferible, los fosfolípidos son mezclas de
diversos fosfolípidos, en particular mezclas de
dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y
palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POPG), preferiblemente en la
relación de 7 a 3 hasta 3 a 7.
Productos comerciales que pueden mencionarse
como preparaciones de agente tensioactivo pulmonar son
- \blacksquare
- CUROSURF® (INN: PORACTANT ALFA) (Serono, Pharma GmbH, Unterschleißheim), un agente tensioactivo natural de pulmones de porcino homogeneizados;
- \blacksquare
- SURVANTA® (INN: BERACTANT) (Abbott GmbH, Wiesbaden), extracto de pulmones de bovino;
- \blacksquare
- ALVEOFACT® (INN: BOVACTANT) (Boehringer Ingelheim), extracto de pulmones de bovino;
- \blacksquare
- EXOSURF® (INN: COLFOSCERIL PALMITATE) (Glaxo SmithKline), un fosfolípido sintético que contiene excipientes;
- \blacksquare
- SURFACTEN® (INN: SURFACTANT-TA) (Mitsubishi Pharma Corporation), un agente tensioactivo pulmonar extraído de pulmones de bovino;
- \blacksquare
- INFASURF® (INN: CALFACTANT) (Forest Pharmaceuticals), un agente tensioactivo extraído de pulmones de ternero;
- \blacksquare
- ALEC® (INN: PUMACTANT) (Britannia Pharmaceuticals), un agente tensioactivo artificial de DPPC y PG; y
- \blacksquare
- BLES® (BLES Biochemical Inc.), un agente tensioactivo extraído de lípidos de bovino.
\vskip1.000000\baselineskip
Proteínas de agente tensioactivo pulmonar
adecuadas son tanto las proteínas obtenidas de fuentes naturales,
tales como lavado pulmonar o extracción de fluido amniótico, como
las proteínas preparadas por ingeniería genética o síntesis química.
De acuerdo con la invención, son particularmente interesantes las
proteínas del agente tensioactivo pulmonar designadas por
SP-B (Proteína Tensioactiva-B) y
SP-C (Proteína Tensioactiva-C) y sus
derivados modificados. Las secuencias de aminoácidos de estas
proteínas tensioactivas pulmonares, su aislamiento o preparación o
por ingeniería genética son conocidas (v.g. por WO 8603408, EP
0251449, WO 8904326, WO 8706943, WO 8803170, WO 9100871, EP 0368823
y EP 0348967). Derivados modificados de las proteínas tensioactivas
pulmonares designadas por SP-C, que difieren de la
SP-C humana por el reemplazamiento de un pequeño
número de aminoácidos, se describen, por ejemplo, en WO 9118015 y WO
9532992. Merece ponerse énfasis particularmente en este contexto en
los derivados recombinantes de SP-C
(rSP-C) que se describen en WO 9532992, en
particular aquéllos que difieren de la SP-C humana
en las posiciones 4 y 5 por la sustitución de cisteína por
fenilalanina y en la posición 32 por la sustitución de metionina por
isoleucina [designados en esta memoria como rSP-C
(FF/I) o LUSUPULTIDE (INN) o VENTICUTE®]. Derivados modificados de
proteínas tensioactivas pulmonares debe entenderse también con el
significado de aquellas proteínas que tienen una secuencia de
aminoácidos diseñada originalmente por completo con respecto a sus
propiedades tensioactivas pulmonares, tal como se describen en EP
0593094 y WO 9222315. Preferiblemente, el polipéptido KL4 (INN:
SINAPULTIDE, SURFAXIN®) puede mencionarse en este contexto. El
nombre de proteína tensioactiva pulmonar, de acuerdo con la
invención, comprende también mezclas de diferentes proteínas
tensioactivas pulmonares. En EP 0100910, EP 0110498, EP 0119056, EP
0145005 y EP 0286011 se describen composiciones de fosfolípidos con
o sin proteínas tensioactivas pulmonares que son análogamente
adecuadas como componentes de las preparaciones.
Como constituyentes adicionales que pueden estar
presentes en las preparaciones de agente tensioactivo pulmonar,
pueden mencionarse ácidos grasos tales como ácido palmítico. Las
preparaciones de agentes tensioactivos pulmonares pueden contener
también electrólitos tales como sales de calcio, magnesio y/o sodio
(por ejemplo cloruro de calcio, cloruro de sodio y/o
hidrogenocarbonato de sodio) a fin de establecer una viscosidad
ventajosa. Las preparaciones de agentes tensioactivos pulmonares
preferidas de acuerdo con la invención contienen 80 a 95% en peso de
fosfolípidos, 0,5 a 3,0% en peso de proteínas tensioactivas
pulmonares, 3 a 15% en peso de ácido graso, preferiblemente ácido
palmítico, y 0 a 3% en peso de cloruro de calcio.
Las preparaciones tensioactivas pulmonares se
preparan procesos conocidos per se y familiares para las
personas expertas en la técnica, por ejemplo como se describe en WO
9532992. De acuerdo con la invención, las preparaciones de agentes
tensioactivos pulmonares son preferiblemente preparaciones
liofilizadas y en particular preparaciones de agentes tensioactivos
pulmonares secadas por pulverización. Preparaciones liofilizadas se
describen, por ejemplo, en WO 9735882, WO 9100871 y DE 3.229.179. WO
9726863 describe un proceso para la preparación de preparaciones de
agentes tensioactivos pulmonares pulverizadas mediante secado por
pulverización. De acuerdo con la invención, se prefieren las
preparaciones preparadas de este modo.
Péptidos derivados de TNF que se utilizan en una
composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención son
péptidos que comprenden una cadena de 7 a 17, preferiblemente una
cadena de 11 a 16, más preferiblemente una cadena de 13 a 15 y muy
preferiblemente una cadena de 14 ó 16 aminoácidos contiguos
derivados de la región de TNF-\alpha humano desde
Ser100 a Glu116 o de la región de TNF-\alpha de
ratón desde Ser99 a Glu115. Estos péptidos se utilizan en una
combinación con un agente tensioactivo pulmonar para la fabricación
de un medicamento para tratamiento de ARDS, IRDS, ALI o edema
pulmonar.
Específicamente, los péptidos de la presente
invención son aquellos péptidos caracterizados por una secuencia de
aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en
donde X_{1}, X_{2} y X_{3} puede ser cualquier aminoácido
natural o no natural. Más específicamente, los péptidos derivados de
TNF de la presente invención son aquellos péptidos, en los cuales el
hexámero tiene la secuencia TPEGAE. Se prefiere particularmente un
péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY tal como
CGQRETPEGAEAKPWYC. Este péptido ha sido descrito por Lucas et
al. [Lucas R et al. (1994) Science 263:814],
CGQRETPEGAEAKPWYC puede utilizarse en combinación con un agente
tensioactivo pulmonar sea en forma lineal o circularizada.
Por tanto, de acuerdo con la presente invención,
el término "péptido" se refiere a un polímero de aminoácidos
(aa) derivados del dominio tripanolítico TNF que tiene afinidad
semejante a lectina como ha sido descrito por Lucas et al
[Lucas R et al. (1994) Science 263:814]. Además, el último
término se refiere a un polímero de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15,
16 ó 17 aa contiguos derivados de la región de
TNF-\alpha humano desde Ser100 hasta Glu116 o de
la región de TNF-\alpha de ratón desde Ser99 hasta
Glu115.
El término "péptido" se refiere más
específicamente a un péptido que comprende el hexámero TPEGAE de las
últimas regiones de TNF o cualquier péptido que comprende los
aminoácidos correspondientes T, E y E del último hexámero que se
demostró son tres aminoácidos críticos por Lucas et al.
[Lucas R et al. (1994) Science 263: 814].
Adicionalmente, la presente invención se refiere
a composiciones farmacéuticas que comprenden un agente tensioactivo
pulmonar y un péptido derivado de TNF como se ha descrito arriba en
donde dicho péptido está circularizado. Más específicamente, la
presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que
comprenden un agente tensioactivo pulmonar y un péptido derivado de
TNF, en donde dicho péptido está circularizado por reemplazamiento
de los aminoácidos de los terminales NH2 y COOH por cisteína de tal
modo que se forma un puente disulfuro entre las últimas cisteínas. A
este respecto, la presente invención concierne a una composición
farmacéutica que comprende un agente tensioactivo pulmonar y un
péptido derivado de TNF, en donde dicho péptido circularizado es
CGQRETPE
GAEAKPWYC como ha sido descrito por Lucas et al. [Lucas R et al. (1994) Science 263: 814].
GAEAKPWYC como ha sido descrito por Lucas et al. [Lucas R et al. (1994) Science 263: 814].
Debe quedar claro que la presente invención se
refiere a cualquier péptido derivado de las últimas regiones de TNF
y no excluye modificaciones posteriores a la traducción de los
péptidos tales como glicosilación, acetilación, fosforilación,
modificaciones con ácidos grasos y análogas. Incluidos dentro de la
presente invención están, por ejemplo, péptidos que contienen uno o
más análogos de un aa (con inclusión de aa's no naturales), péptidos
con enlaces sustituidos, versiones mutadas o variaciones naturales
de secuencia de los péptidos, péptidos que contienen enlaces
disulfuro entre residuos cisteína, así como otras modificaciones
conocidas en la técnica.
Los péptidos de la presente invención pueden
prepararse por cualquier método conocido en la técnica tal como
síntesis química clásica, como ha sido descrito por
Houben-Weyl [Houben-Weyl
Methods of Organic Chemistry.
Synthesis of Peptides and Peptidomimetics (M. Goodman, A. Félix, L. Moroder, C. Toniolo, Eds), Georg Thieme Verlag, Stuttgart and New York, 2003] o por técnicas de DNA recombinante como se describe en Molecular Cloning [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, by Joseph Sambrook and David Russell, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory, 2001, 3 Volúmenes] y, más específicamente, por Lucas et al. [Lucas R et al. (1994) Science 263: 814].
Synthesis of Peptides and Peptidomimetics (M. Goodman, A. Félix, L. Moroder, C. Toniolo, Eds), Georg Thieme Verlag, Stuttgart and New York, 2003] o por técnicas de DNA recombinante como se describe en Molecular Cloning [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, by Joseph Sambrook and David Russell, Third Edition, Cold Spring Harbor Laboratory, 2001, 3 Volúmenes] y, más específicamente, por Lucas et al. [Lucas R et al. (1994) Science 263: 814].
El término "edema" se refiere a cualquier
acumulación anormal excesiva de fluido (seroso) en tejido conectivo
o en una cavidad serosa. En particular, el último término se refiere
a "edema pulmonar".
De acuerdo con esta invención, el edema pulmonar
se caracteriza por un desplazamiento de líquido desde las cavidades
pulmonares a los espacios intersticiales y al lumen alveolar (edema
intersticial o alveolar). Basándose en su génesis, el edema puede
dividirse en edema hidrostático y de permeabilidad, teniendo el
edema hidrostático origen cardiogénico (presión sanguínea alta) y
ocurriendo el edema de permeabilidad después de alteraciones que
conducen a una permeabilidad incrementada de la capa de células
endotelial y/o epitelial mayor en la interfaz vías aéreas/cavidad en
el pulmón. De acuerdo con ello, la expresión "tratamiento del
edema pulmonar" se refiere a cualquier intervención, terapia,
afección, o alteración que invierte parcial o totalmente los
mecanismos arriba mencionados de transferencia de líquidos desde las
cavidades pulmonares a los espacios intersticiales y al lumen
alveolar, e invierte tanto el edema hidrostático como el de
permeabilidad.
La expresión "uso combinado" (o
"combinación") abarca la administración de un agente
tensioactivo pulmonar y un péptido de la presente invención como
parte de un régimen de tratamiento específico destinado a
proporcionar un efecto beneficioso por la acción conjunta de estos
agentes terapéuticos. La administración de estos agentes
terapéuticos en combinación se lleva a cabo típicamente a lo largo
de un periodo de tiempo definido (usualmente minutos, horas, días o
semanas dependiendo de la combinación seleccionada). En general, no
debe entenderse que el "uso combinado" abarque la
administración de dos de estos agentes terapéuticos como parte de
regímenes monoterapéuticos separados que den como resultado
incidental y arbitrariamente las combinaciones de la presente
invención.
"Uso combinado" o "combinación",
dentro del significado de la presente invención, deben entenderse
con el significado de que los componentes individuales de la
combinación pueden administrarse simultáneamente (en la forma de un
medicamento de combinación - "combinación fija") o más o menos
simultáneamente, o respectivamente en sucesión (a partir de unidades
de envase separadas - "combinación libre"; directamente en
sucesión o bien alternativamente con un intervalo de tiempo
relativamente grande) de una manera que es conocida per se y
habitual. Como ejemplo, un agente terapéutico podría tomarse por la
mañana y otro más tarde a lo largo del día. O bien, en otro
escenario, un agente terapéutico podría tomarse una vez al día y el
otro dos veces por semana. Se entenderá que, si los componentes
individuales se administran directamente en sucesión, el retardo en
la administración del segundo componente no debe ser tal que se
pierda el efecto terapéutico beneficioso de la combinación.
Debe entenderse que la presente invención abarca
todas las combinaciones de aspectos particulares y preferidos de la
invención descritas en esta memoria. Así, la presente invención se
refiere claramente a todos los compuestos o preparaciones
mencionados en esta memoria como ejemplos de un agente tensioactivo
15 pulmonar y a todos los compuestos mencionados en esta memoria
como un péptido, y a todas la combinaciones consiguientes posibles.
En particular, combinaciones que pueden mencionarse como ejemplos
preferidos de una combinación de un agente tensioactivo pulmonar y
un péptido como se definen en las reivindicaciones son
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácidonatural o no natural, y LUSUPULTIDE,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y LUSUPULTIDE,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y LUSUPULTIDE,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y LUSUPULTIDE,
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y LUSUPULTIDE,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y PORACTANT ALFA,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y PORACTANT ALFA,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y PORACTANT ALFA,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y PORACTANT ALFA,
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y PORACTANT ALFA,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y BERACTANT,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y BERACTANT,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y BERACTANT,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y BERACTANT,
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y BERACTANT,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y BOVACTANT,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y BOVACTANT,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y BOVACTANT,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y BOVACTANT,
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y BOVACTANT,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y COLFOSCERIL PALMITATE,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y COLFOSCERIL PALMITATE,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y COLFOSCERIL PALMITATE,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y COLFOSCERIL PALMITATE,
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y COLFOSCERILPALMITATE,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y SURFACTANT-TA,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y SURFACTANT-TA,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y SURFACTANTTA,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y SURFACTANTTA,
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y SURFACTANT-TA,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y CALFACTANT,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y CALFACTANT,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y CALFACTANT,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y CALFACTANT,
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y CALFACTANT,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y PUMACTANT,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y PUMACTANT,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y PUMACTANT,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y PUMACTANT,
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y PUMACTANT
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y BLES,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y BLES,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y BLES,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y BLES,
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y BLES,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y SINAPULTIDE,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y SINAPULTIDE,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y SINAPULTIDE,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y SINAPULTIDE, y
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y SINAPULTIDE.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere particularmente el uso combinado
de
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido natural o no natural, y LUSUPULTIDE,
- -
- un péptido caracterizado por una secuencia de aminoácidos que comprende el hexámero TPEGAE y LUSUPULTIDE,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos QRETPEGAEAKPWY y LUSUPULTIDE,
- -
- un péptido que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y LUSUPULTIDE, o
- -
- un péptido circularizado que comprende los aminoácidos CQRETPEGAEAKPWYC y LUSUPULTIDE.
\vskip1.000000\baselineskip
La administración más o menos simultánea de cada
agente terapéutico puede efectuarse, por ejemplo, por administración
intratraqueal o intrabronquial al individuo que se encuentra en
necesidad de ello, sea como instilación de los agentes terapéuticos
disueltos, o como un líquido aerosolizado o en forma de polvo seco
que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico.
La administración de cada agente terapéutico en
sucesión, inmediata en el tiempo o distanciada en el tiempo, puede
efectuarse por cualquier ruta apropiada, con inclusión, pero sin
carácter limitante, de instilación intratraqueal o intrabronquial o
por inhalación. Los agentes terapéuticos pueden administrarse por la
misma ruta o por rutas diferentes. Por ejemplo, un agente
tensioactivo pulmonar puede administrarse por instilación
intratraqueal o intrabronquial mientras que el péptido puede
administrarse por inhalación. La secuencia en la que se administran
los agentes terapéuticos no es restrictivamente crítica.
La ruta de administración más preferida de un
agente tensioactivo pulmonar es la ruta intratraqueal o
intrabronquial por instilación en forma líquida o como un líquido
aerosolizado, o en forma de polvo seco. Se prefiere también que el
agente tensioactivo pulmonar se administre en forma de un líquido
aerosolizado o como un polvo seco por inhalación. Las formulaciones
de polvo seco de agentes tensioactivos pulmonares se preparan
preferiblemente por el proceso de secado por pulverización que se
describe en WO 9726863.
La ruta de administración más preferida de un
péptido de la presente invención es la ruta intratraqueal o
intrabronquial por instilación en forma líquida o como solución
aerosolizada, o en forma de polvo seco.
En el caso de la administración intratraqueal o
intrabronquial de una preparación de agente tensioactivo pulmonar,
se ha encontrado ventajoso administrar suspensiones o soluciones de
las preparaciones de acuerdo con la invención que contienen 10 a 100
mg de fosfolípidos por ml de suspensión. Preferiblemente, las
preparaciones de acuerdo con la invención se administran por
aplicación en una cantidad tal que la proporción de fosfolípidos
está comprendida entre 10 y 400 mg por kilogramo de peso corporal.
Como regla, la administración se lleva a cabo de 1 a 3 veces al día
durante un periodo de 1 a 7 días. Se prefiere un proceso en el cual
la suspensión o solución de agente tensioactivo pulmonar empleada
contiene 0,5 a 2,0 mg de rSP-C (FF/I) por ml de
disolvente. Puede hacerse mención particular de un proceso en el
cual la solución de agente tensioactivo pulmonar empleada contiene
0,75 a 1,5 mg de rSP-C (FF/I) por ml de
disolvente.
Generalmente, un péptido de la presente
invención se administra a una dosis comprendida entre 1 microg/kg y
10 mg/kg, más preferiblemente entre 10 microg/kg y 5 mg/kg, muy
preferiblemente entre 0,1 y 2 mg/kg. En el caso de instilación
intratraqueal o intrabronquial, se administra un péptido de la
presente invención a una dosis de 1-10 mg/ml/kg de
peso corporal, de modo particularmente preferido a una dosis de
1-2 mg/ml/kg de peso corporal. En el caso de que el
péptido de la presente invención se administre como un aerosol o por
nebulización intratraqueal, el péptido se administra en una dosis
comprendida entre 1 y 10 mg/ml/kg de peso corporal, de modo
particularmente preferido a una dosis de 1-2
mg/ml/kg de peso corporal.
A pesar de esto, en caso apropiado puede ser a
veces necesario desviarse de las cantidades indicadas, dependiendo
principalmente del peso corporal o del tipo de ruta de
administración, del comportamiento del individuo frente al
medicamento, de la manera de su formulación y del tiempo o intervalo
en el que tiene lugar la administración. Así, en algunos casos puede
ser suficiente arreglárselas con menos de la cantidad mínima arriba
mencionada, mientras que en otros casos tiene que sobrepasarse el
límite superior mencionado. En el caso de la administración de
cantidades relativamente grandes, puede ser aconsejable dividir
éstas en varias dosis individuales a lo largo del día.
En el caso de composiciones farmacéuticas fijas,
que están destinadas a instilación intratraqueal o intrabronquial o
a inhalación, el o los agentes terapéuticos se formulan para dar
medicamentos de acuerdo con procesos conocidos per se y
familiares para las personas expertas en la técnica. Los agentes
terapéuticos se emplean como medicamento, preferiblemente en
combinación con una sal, tal como NaCl, preferiblemente en NaCl al
0,9%, estando comprendido ventajosamente el contenido de agente
terapéutico entre 0,1 y 95% en peso del volumen total.
En el caso de composiciones farmacéuticas
libres, que están destinadas a instilación intratraqueal o
intrabronquial, cada agente terapéutico se formula de modo que
proporcione un medicamento de acuerdo con procesos conocidos per
se y familiares para las personas expertas en la técnica. Cada
agente terapéutico se emplea como un medicamento, preferiblemente en
combinación con una sal, tal como NaCl, preferiblemente en NaCl al
0,9%, estando comprendido ventajosamente el contenido de agente
terapéutico entre 0,1 y 95% en peso del volumen total.
Los agentes farmacéuticos de la presente
invención pueden administrarse por una diversidad de métodos
conocidos en la técnica, aunque para muchas aplicaciones
terapéuticas, la ruta de administración preferida es una combinación
fija de un agente tensioactivo pulmonar y un péptido de la presente
invención, por lo cual el producto de combinación se administra como
un polvo seco o como un aerosol por inhalación o por instilación
intratraqueal o intrabronquial de un líquido. Para algunas
aplicaciones terapéuticas, puede ser preferible administrar el
agente tensioactivo pulmonar y el péptido de la presente invención
como una combinación libre, en cuyo caso la ruta de administración
preferida es la instilación intrabronquial de formulaciones líquidas
individuales.
El o los agentes terapéuticos se dosifican en un
orden de magnitud habitual para la dosis individual. Probablemente,
es más posible que las acciones individua- les del o de los agentes
terapéuticos resulten influidas y reforzadas mutuamente de modo
positivo y, y por tanto las dosis respectivas en la administración
combinada del o de los agentes terapéuticos pueden reducirse en
comparación con los valores normales.
\vskip1.000000\baselineskip
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención que comprenden una combinación de un agente tensioactivo
pulmonar y un péptido tienen efectos beneficiosos comparadas con las
composiciones farmacéuticas que comprenden exclusivamente uno de
estos ingredientes activos.
En primer lugar, se ha encontrado
sorprendentemente que un beneficio farmacéutico inesperado, en
particular un beneficio sinérgico, puede apreciarse por la
administración de una combinación de un agente tensioactivo pulmonar
y un péptido de la presente invención a un paciente que sufre ARDS,
IRDS, ALI o edema pulmonar. Por ejemplo, por utilización de una
combinación de un agente tensioactivo pulmonar y un péptido de la
presente invención es posible mejorar notablemente la oxigenación de
un paciente que sufre ARDS, IRDS, ALI o edema pulmonar. Este efecto
sinérgico de la combinación de un agente tensioactivo pulmonar y un
péptido de la presente invención se ha demostrado por estudios in
vivo como se reseña en el Ejemplo 5 y Fig. 1.
En segundo lugar, se proporciona como resultado
de la oxigenación mejorada una importante mejora de la eficiencia
corporal de los pacientes - comparada con el uso de un agente
tensioactivo pulmonar exclusivamente.
En tercer lugar, debido al efecto sinérgico
arriba mencionado de una combinación de la presente invención, la
cantidad de agente tensioactivo pulmonar puede reducirse
notablemente cuando se utiliza en una combinación con un péptido de
la presente invención. Dado que los agentes tensioactivos pulmonares
son comparativamente caros y los péptidos de la presente invención
pueden producirse económicamente por síntesis química, el coste del
tratamiento de un paciente que sufre ARDS, IRDS, ALI o edema
pulmonar puede reducirse significativamente.
En cuarto lugar, cuando se utiliza un producto
de combinación de la presente invención para el tratamiento de un
paciente que sufre ARDS, IRDS, ALI o edema pulmonar, la frecuencia
de fracaso con relación a la aplicación de un agente tensioactivo
pulmonar, por ejemplo, por instilación puede reducirse también
comparada con el uso de un agente tensioactivo pulmonar
exclusivamente.
En quinto lugar, se ha encontrado que el uso de
una combinación de un agente tensioactivo pulmonar y un péptido de
la presente invención reduce significativamente el tiempo durante el
cual los pacientes con ARDS o IRDS tienen que ser sometidos a
respiración artificial, y por tanto es posible, por la
administración de una combinación de un agente tensioactivo pulmonar
y un péptido de la presente invención evitar los efectos secundarios
de la respiración artificial; por ejemplo, puede reducirse el riesgo
de una infección hospitalaria o neumonía para los pacientes
comparado con el uso de un agente tensioactivo pulmonar
exclusivamente.
Por último, se ha encontrado ventajoso
prescribir combinaciones de ingredientes activos simples en la forma
de un "paquete de paciente" que contiene el curso completo del
tratamiento en un solo envase. Este tratamiento es aplicable también
para las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los
paquetes de paciente presentan la ventaja sobre las prescripciones
tradicionales, en las que un farmacéutico divide un suministro para
el paciente de un producto farmacéutico desde un suministro a
granel, en el sentido de que tiene siempre acceso al prospecto del
envase contenido en el paquete del paciente, que falta normalmente
en las prescripciones tradicionales. Se ha demostrado que la
inclusión de un prospecto en el envase mejora la aceptación por el
paciente de las instrucciones del médico y, por tanto, conduce
generalmente a un tratamiento más exitoso. Se comprenderá que la
administración de una combinación de la presente invención por medio
de un paquete individual del paciente, o paquetes del paciente de
cada compuesto componente, y que contiene(n) un prospecto del
envase que instruye al paciente en cuanto al uso correcto de la
invención es una característica deseable adicional de la invención
que conduce a una mayor aceptación por el paciente comparado con la
administración de cada componente individual.
Fig. 1: Influencia de la administración
combinada del péptido circularizado CGQRETPEGAEAKPWYC (= TIP) y
LUSUPULTIDE sobre la oxigenación de la sangre arterial
Se prepararon ratas macho Wistar como se
describe en el Ejemplo 5. Se administró por vía intratraqueal NaCl
al 0,9% (círculos vacíos), LUSUPULTIDE 12,5 mgPL/kg (cuadrados
llenos), el péptido circularizado CGQRETPE
GAEAKPWYC (= TIP) 500 \mug/animal (asteriscos), o LUSUPULTIDE 12,5 mgPL/kg en combinación con TIP 500 \mug/animal (cuadrados vacíos) (volumen de administración 1,2 ml, como disolvente NaCl al 0,9%). Se determinó la oxigenación de la sangre arterial (PaO_{2}) cada 30 min hasta 150 min después de la administración del fármaco (t = 210 min). La administración de NaCl y TIP no tenía influencia alguna sobre la oxigenación, pero LUSUPULTIDE 12,5 mgPL/kg mejoraba la oxigenación hasta aproximadamente 200-300 mmHg. La combinación de ambos fármacos, LUSUPULTIDE 12,5 mg PL/kg que contenía 500 \mug de TIP/animal, exhibía un efecto sinérgico significativo en el restablecimiento de la oxigenación. Los datos se ilustran como valor medio \pm SEM. * p < 0,05, ** p < 0,01 frente a LUSUPULTIDE 12,5 mg PL/kg.
GAEAKPWYC (= TIP) 500 \mug/animal (asteriscos), o LUSUPULTIDE 12,5 mgPL/kg en combinación con TIP 500 \mug/animal (cuadrados vacíos) (volumen de administración 1,2 ml, como disolvente NaCl al 0,9%). Se determinó la oxigenación de la sangre arterial (PaO_{2}) cada 30 min hasta 150 min después de la administración del fármaco (t = 210 min). La administración de NaCl y TIP no tenía influencia alguna sobre la oxigenación, pero LUSUPULTIDE 12,5 mgPL/kg mejoraba la oxigenación hasta aproximadamente 200-300 mmHg. La combinación de ambos fármacos, LUSUPULTIDE 12,5 mg PL/kg que contenía 500 \mug de TIP/animal, exhibía un efecto sinérgico significativo en el restablecimiento de la oxigenación. Los datos se ilustran como valor medio \pm SEM. * p < 0,05, ** p < 0,01 frente a LUSUPULTIDE 12,5 mg PL/kg.
De acuerdo con esta invención, el término
"TIP" como se utiliza en los ejemplos que siguen, se refiere a
un péptido circularizado de la presente invención que tiene la
secuencia de aminoácidos de CGQRETPEGAEAKPWYC.
Se disuelven 9,8 g de
1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina,
4,2 g de
1-palmitoil-2-oleoil-3-sn-fosfatidilglicerolamonio,
0,7 g de ácido palmítico, 0,36 g de cloruro de calcio y 0,28 g de
rSP-C (FF/I) en 820 ml de
2-propanol/agua (90:10) y se secan por pulverización
en un secador por pulverización de laboratorio Büchi B 191.
Condiciones de la pulverización: gas desecante nitrógeno,
temperatura de entrada 110ºC, temperatura de salida
59-61ºC. Se obtiene un polvo fino que puede
micronizarse. Se disuelven 180 mg de TIP en 180 ml de cloruro de
sodio al 0,9%. Se añaden los 15,34 g de la composición de agente
tensioactivo a esta solución y se suspenden. Para una aplicación
simple en humanos, puede instilarse intrabronquialmente 1 ml/kg de
peso corporal de esta suspensión, guiado por un broncoscopio.
9,8 g de
1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina,
4,2 g de
1-palmitoil-2-oleoil-3-sn-fosfatidilglicerolamonio,
0,7 g de ácido palmítico, 0,36 g de cloruro de calcio y 0,28 g de
r-SP-C (FF/I) se secan por
pulverización como se describe en el Ejemplo 1. Se disuelven 360 mg
de TIP en 180 ml de cloruro de sodio al 0,9%. Se añaden los 15,34 g
de la composición de agentes tensioactivos a esta solución y se
suspenden. Para una aplicación simple en humanos, puede nebulizarse
1 ml/kg de peso corporal de esta suspensión por un generador de
aerosoles Aeroneb Pro (Aerogen Inc., Stierlin Court, CA).
Para una aplicación simple en humanos, se
administra BERACTANT (Survanta®) disponible comercialmente, por vía
intratraqueal, 100 mg/kg, como una suspensión en cloruro de sodio al
0,9% que contiene 25 mg de fosfolípidos por ml (constituidos por
11,0-15,5 mg/ml de fosfatidilcolina disaturada,
0,5-1,75 mg/ml de triglicéridos,
1,4-3,5 mg/ml de ácidos grasos, y menos de 1,0 mg/ml
de proteínas). Esta aplicación se combina con una o varias
administraciones de TIP. Para ello, los 2 mg/ml de TIP se disuelven
en cloruro de sodio al 0,9%. Para una aplicación simple en humanos,
puede nebulizarse 1 ml/kg de peso corporal de esta suspensión por un
generador de aerosoles Aeroneb Pro (Aerogen Inc., Stierlin Court,
CA).
Para una aplicación simple en humanos, el
producto comercialmente disponible PROLACTANT ALFA (Curosurf®) se
administra por vía intratraqueal, a razón de 100-200
mg/kg. Composición por ml de suspensión: fracción de fosfolípidos de
pulmón de porcino 80 mg/ml, equivalentes a aproximadamente 74 mg/ml
de fosfolípidos totales y 0,9 mg/ml de proteínas hidrófobas de peso
molecular bajo. Esta aplicación se combina con uno o varias
administraciones intratraqueales controladas de 1 mg/kg de TIP
disuelto en 1 mg/ml de cloruro de sodio al 0,9%.
Se anestesiaron ratas Wistar macho
(230-280 g), se cateterizaron para extraer la sangre
arterial, y se ventilaron con oxígeno puro (\rightarrow PaO_{2}
\sim 500-550 mmHg). 30 minutos más tarde se
lavaron los pulmones 5-9 veces con NaCl al 0,9%
(\rightarrow PaO_{2} \sim 50-100 mmHg).
Después de 60 min se administraron intratraquealmente NaCl al 0,9%,
LUSUPULTIDE 12,5 mg PL/kg, TIP (500 \mug/animal), o LUSUPULTIDE
(12,5 mg PL/kg) en combinación con TIP (500 \mug/animal) (volumen
de administración 1,2 ml, disolvente NaCl al 0,9%). La oxigenación
de la sangre arterial (PaO_{2}) se determinó cada 30 min hasta 150
min después de la administración del fármaco (t = 210 min).
Claims (23)
1. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y una cantidad
eficaz de un péptido caracterizada por una secuencia de
aminoácidos que comprende el hexámero TX_{1}EX_{2}X_{3}E, en
la cual X_{1}, X_{2} y X_{3} pueden ser cualquier aminoácido
natural o no natural y en la cual el péptido es una cadena de 7 a 17
aminoácidos derivados de la región de TNF-\alpha
humano desde Ser^{100} a Glu^{116} o de la región de
TNF-\alpha de ratón desde Ser^{99} a
Glu^{115}.
2. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la cual el hexámero tiene la secuencia
TPEGAE.
TPEGAE.
3. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la cual el péptido es una cadena de
11-16 aminoácidos contiguos derivados de la región
de TNF-\alpha humano desde Ser^{100} a
Glu^{116}, o de la región de TNF-\alpha de
ratón desde Ser^{99} a Glu^{115}.
4. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la cual el péptido es una cadena de
13-15 aminoácidos contiguos derivados de la región
de TNF-\alpha humano desde Ser^{100} a
Glu^{116} o de la región de TNF-\alpha de ratón
desde Ser^{99} a Glu^{115}.
5. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en la cual el péptido es una cadena de 14
aminoácidos contiguos derivados de la región de
TNF-\alpha desde Ser^{100} a Glu^{116} o de la
región de TNF-\alpha de ratón desde Ser^{99} a
Glu^{115}.
6. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la cual
el péptido comprende los aminoácidos QRETPEGAEAEKPWY.
7. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la cual
el péptido comprende los aminoácidos CGQRETPEGAEAKPWYC.
8. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que
comprende como combinación fija
- -
- una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar,
- -
- una cantidad eficaz del péptido derivado de TNF-\alpha, y
- -
- opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, que es una formulación de polvo.
10. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, que es una formulación líquida.
11. Composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, que es una composición
farmacéutica fija para instilación intratraqueal o
intrabronquial.
12. Composición farmacéutica de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, que es una composición
farmacéutica fija para inhalación.
13. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que
comprende como combinación libre:
- -
- una cantidad eficaz de un agente tensioactivo pulmonar y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable y
- -
- una cantidad eficaz del péptido derivado de TNF-\alpha, y
- -
- opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 13, en la cual el agente tensioactivo pulmonar y el
péptido se encuentran en forma líquida.
15. Composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 13, en la cual el agente tensioactivo pulmonar y el
péptido se encuentran en forma de polvo.
\newpage
16. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 13-14, que es una
composición farmacéutica libre para instilación intratraqueal o
intrabronquial.
17. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 13-15, que es una
composición farmacéutica libre para inhalación.
18. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el péptido
es sintético.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el péptido
está circularizado.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el
agente
tensioactivo pulmonar se selecciona del grupo constituido por PORACTANT ALFA, BERACTANT, BOVACTANT,
COLFOSCERIL PALMITATE, SURFACTANT-TA, CALFACTANT, PUMACTANT, LUSUPULTIDE o
SINAPULTIDE.
tensioactivo pulmonar se selecciona del grupo constituido por PORACTANT ALFA, BERACTANT, BOVACTANT,
COLFOSCERIL PALMITATE, SURFACTANT-TA, CALFACTANT, PUMACTANT, LUSUPULTIDE o
SINAPULTIDE.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el agente
tensioactivo pulmonar es LUSUPULTIDE.
22. Composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso como
medicamento.
23. Uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
seleccionada del grupo constituido por lesión pulmonar aguda (ALI),
en inglés (acute lung injury), síndrome de dificultad respiratoria
infantil (IRDS), en inglés (infant respiratory distress syndrome),
síndrome de dificultad respiratoria de los adultos (ARDS), en inglés
(adult respiratory distress syndrome) y edema pulmonar.
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