ES2346048T3 - Nueva utilizacion de un agente tensioactivo pulmonar. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una formulación de agente tensioactivo pulmonar para la producción de medicamentos destinados a la profilaxis o al tratamiento del síndrome de ahogo respiratorio agudo (ARDS) causado por una neumonía o por la aspiración del contenido del estómago.
Description
Nueva utilización de un agente tensioactivo
pulmonar.
El invento se refiere a la nueva utilización de
formulaciones de agentes tensioactivos pulmonares en el caso de
aplicar la respiración artificial con concentraciones tóxicas de
oxígeno, a unos pacientes con un síndrome de ahogo respiratorio
agudo (ARDS, acrónimo del inglés "adult respiratory distress
syndrome") causado por una neumonía o por una aspiración del
contenido del estómago.
En la terapia por respiración artificial de
pacientes con una insuficiencia pulmonar constituye un objetivo de
primera necesidad mantener a un nivel lo más bajo que sea posible la
concentración inspiratoria de oxígeno (FiO2, del inglés "fraction
of inspired oxygen", fracción de oxígeno inspirado), que se
ajusta en el aparato de respiración artificial. Los riesgos que
acompañan a una FiO2 aumentada (aproximadamente > 0,5) son, entre
otros:
- \bullet
- La formación de unas concentraciones más altas de radicales libres de oxígeno O*, que pueden oxidar a estructuras proteínicas o lipídicas de los pulmones y que, por consiguiente, pueden perjudicar a su función.
- \bullet
- El deterioro del agente tensioactivo pulmonar por una hiperoxia, participando, entre otros, asimismo unos procesos oxidativos en la destrucción de componentes del agente tensioactivo (p. ej. una peroxidación de lípidos).
- \bullet
- La iniciación o el refuerzo de la cascada inflamatoria con una liberación de mediadores y una activación de células inmunológicas en tejidos pulmonares.
- \bullet
- En las zonas pulmonares menos ventiladas existe el peligro de que se presente una atelectasia por reabsorción. Cuando la mezcla inspiratoria de gases se compone en gran parte de oxígeno, ésta puede ser asimilada (reabsorbida) en la sangre, de tal manera que disminuye fuertemente el contenido de gases de un alvéolo afectado. Se llega a la atelectasia, es decir al colapso del alvéolo con la consecuencia de un aumento de la derivación (en inglés "shunt") intrapulmonar. (Los alvéolos irrigados por la sangre, pero no ventilados, dejan que llegue proporcionalmente sangre venosa a la circulación arterial, con lo que puede disminuir fuertemente el contenido de oxígeno de la sangre arterial).
- \bullet
- Unas concentraciones tóxicamente altas de oxígeno pueden provocar por sí mismas un ARDS (acrónimo del inglés "Adult Respiratory Distress syndrome" = síndrome de ahogo respiratorio en adultos, o respectivamente de "Acute Respiratory Distress Syndrome" = síndrome de ahogo respiratorio agudo).
- \bullet
- Unas desventajosas modificaciones tisulares finas en los pulmones ya se pueden comprobar después de 24 a 48 horas de una respiración artificial hiperóxica.
\vskip1.000000\baselineskip
En el documento de patente de los EE.UU. US
4765987, en el Ejemplo 5, se lleva a cabo la investigación de la
eficiencia y de la seguridad clínica de un agente tensioactivo
artificial en el caso del tratamiento de niños prematuros. Para un
experto en la especialidad es conocido el hecho de que los propios
niños prematuros todavía no pueden formar por sí mismos ningún
agente tensioactivo. La investigación no se lleva a cabo con unos
seres humanos, que pueden formar por sí mismos agentes tensioactivos
y a los que se les debe someter a la respiración artificial con una
concentración tóxica de oxígeno.
En la cita de Shamolov y colaboradores (Shamolov
VY y colaboradores, (1999) ROSSIISKII VESTNIK PERINATOLOGII I
PEDIATRII tomo 44, nº 4, páginas 29-34) se investiga
la efectividad de un agente tensioactivo natural, que se obtiene a
partir de líquido amniótico de niños prematuros.
En lo referente a la toxicidad de unas
concentraciones aumentadas de oxígeno en el aire inspirado, se
remitirá además al trabajo recopilatorio de Lodato (Lodato, R.F.,
Critical Care Clinics, 6: 749-765).
Por ello, un médico tendrá siempre la intención
de conseguir una suficiente oxigenación del paciente al que se le
somete a una respiración artificial con la concentración
inspiratoria de oxígeno más pequeña que sea posible. A pesar de que
existen unas técnicas muy refinadas de respiración artificial (el
empleo de una PEEP (acrónimo del inglés "Positive End Expiratory
Pressure" = presión expiratoria final positiva), otras medidas de
reclutamiento, la optimización de las presiones de respiración
artificial, la modificación de la relación del período de tiempo de
aliento) sin embargo, en el caso de unos pacientes con una
insuficiencia pulmonar grave, frecuentemente es inevitable ajustar
la FiO2 a unos valores situados por encima de 0,5 y hasta de
1,0.
Por lo tanto, una misión del presente invento
consiste en poner a disposición un medicamento, que proteja al
paciente frente a los riesgos y a los efectos secundarios al
realizar la respiración artificial con una concentración tóxica de
oxígeno.
Sorprendentemente, se encontró, por fin, que,
después de la administración de ciertas formulaciones de agentes
tensioactivos pulmonares a unos pacientes, a los que se les somete a
una respiración artificial con unas concentraciones tóxicas de
oxígeno, en comparación con unos pacientes sometidos a una
respiración artificial a los que no se les había administrado
ninguna formulación de agente tensioactivo pulmonar, la
concentración del oxígeno en el gas inspiratorio de la respiración
artificial se podía disminuir de un modo esencialmente más rápido,
hasta llegar a unas concentraciones menos tóxicas o que ya no son
tóxicas, mediando conservación de una oxigenación adecuada de la
sangre arterial. Los riesgos, que están vinculados con la
respiración artificial con unas concentraciones tóxicas del oxígeno,
son disminuidos y la mortalidad es reducida. Además, es de esperar
que la terapia por respiración artificial se pueda finalizar más
temprano. La permanencia de los pacientes en los servicios de
cuidados intensivos se puede acortar y, por consiguiente, se pueden
ahorrar costes.
Por lo tanto, un objeto del invento lo
constituye la utilización de una formulación de agente tensioactivo
pulmonar para la producción de unos medicamentos destinados a la
profilaxis o al tratamiento de pacientes con un síndrome de ahogo
respiratorio agudo (ARDS) debido a una neumonía o a una aspiración
del contenido del estómago.
Por el concepto de "concentraciones tóxicas de
oxígeno" se entienden conforme al invento unas concentraciones
inspiratorias de oxígeno del gas que se emplea para la respiración
artificial, en las que la proporción de oxígeno es de 50% en volumen
o mayor (FiO2 \geq 0,5). De manera preferida, por el concepto de
"concentraciones tóxicas de oxígeno" se entienden unas
concentraciones inspiratorias de oxígeno del gas que se emplea para
la respiración artificial, en las que la proporción de oxígeno es de
75% en volumen o mayor (FiO2 \geq 0,75).
Conforme al invento, por el concepto de
"respiración artificial" de un paciente se entiende la
aireación (ventilación) de los pulmones establecida por unos medios
auxiliares. Como un medio auxiliar dado como ejemplo para la
respiración artificial se ha de mencionar el aparato Respirator,
pudiendo pasar a usarse diferentes formas de respiración artificial,
que son conocidas para un experto en la especialidad.
En el caso de pacientes con una insuficiencia
pulmonar grave, a los que se les administra una respiración
artificial, se trata en particular de unos pacientes con una grave
perturbación de la oxigenación, que tienen un cociente entre la
presión parcial arterial de oxígeno (PaO2) y la concentración
inspiratoria de oxígeno (FiO2) de 200 mm de Hg o más baja (PaO2/FiO2
\leq 200 mm de Hg).
De manera preferida conforme al invento, en el
caso de los pacientes se trata de seres humanos, pero de manera
preferida no de niños prematuros ni de recién nacidos con un IRDS
(acrónimo del inglés "Infant Respiratory Distress Syndrome" =
síndrome de angustia respiratoria infantil).
Un agente tensioactivo pulmonar natural tiene
unas propiedades tensioactivas; él reduce, por ejemplo, la tensión
superficial en los alvéolos pulmonares. Un ensayo in vitro
sencillo y rápido, con el que se puede determinar la actividad
superficial de un agente tensioactivo pulmonar, lo constituye p. ej.
la denominada báscula de Wilhelmy [Goerke, J. Biochim. Biophys Acta,
344: 241-261 (1974), King R.J. y Clements J.A., Am.
J. Physicol. 223: 715-726 (1972)]. Este método
proporciona indicios acerca de la calidad del agente tensioactivo
pulmonar, medida como la actuación de un agente tensioactivo
pulmonar para alcanzar una tensión superficial situada cerca del
valor cero mN/m. Otro dispositivo de medición destinado a determinar
la actividad superficial de un agente tensioactivo pulmonar es el
"Pulsating Bubble Surfactometer" (surfactometro de burbujas
pulsantes) [Possmayer F., Yu S. y Weber M., Prog. Resp. Res.,
coordinador de edición. v. Wichert, tomo 18: 112-120
(1984)].
La actividad de una formulación de agente
tensioactivo pulmonar se puede comprobar también mediante ensayos in
vivo, por ejemplo tal como lo han descrito Häfner y colaboradores
(D. Häfner y colaboradores: Effects of rSP-C
surfactant on oxygenation and histology in a rat lung lavage model
of acute lung injury (Efectos del agente tensioactivo
rSP-C sobre la oxigenación y la histología en un
modelo de lavado de pulmones de rata de una lesión pulmonar aguda).
Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158: 270-278).
Mediante la medición de p. ej. la capacidad de distensión
(compliancia) pulmonar, del intercambio de gases en la sangre o
respectivamente de las presiones necesarias para la respiración
artificial, se pueden obtener unos indicios acerca de la actividad
de un agente tensioactivo pulmonar.
De acuerdo con el invento, por el concepto de
"formulaciones de agentes tensioactivos pulmonares" se
entienden las numerosas composiciones conocidas y sus
modificaciones, que poseen la función de un agente tensioactivo
pulmonar natural. Son preferidas en este caso las composiciones que,
por ejemplo, tienen actividad en los ensayos antes descritos. Son
particularmente preferidas las composiciones que exhiben una
actividad aumentada en dicho ensayo en comparación con un agente
tensioactivo pulmonar natural, en particular humano. En este caso se
puede tratar de unas composiciones que solamente contienen
fosfolípidos, pero también de unas composiciones que, aparte de los
fosfolípidos, contienen adicionalmente, entre otras sustancias, la
proteína de un agente tensioactivo pulmonar. Unos fosfolípidos
preferidos conformes al invento son la
dipalmitoíl-fosfatidil-colina
(DPPC), el
palmitoíl-oleíl-fosfatidil-glicerol
(POPG) y/o el fosfatil-glicerol (PG). De manera
especialmente preferida, en el caso de los fosfolípidos se trata de
unas mezclas de diferentes fosfolípidos, en particular de unas
mezclas de
dipalmitoíl-fosfatidil-colina (DPPC)
y de
palmitoíl-oleíl-fosfatidil-glicerol
(POPG), de manera preferida en la relación de desde 7 por 3 hasta 3
por 7. Como productos comerciales se pueden mencionar Curosurf®
(Serono, Pharma GmbH, Unterschleißheim), que es un agente
tensioactivo natural procedente de pulmones porcinos homogeneizados,
Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) y Alveofact® (Boehringer
Ingelheim), ambos de los cuales son extractos de pulmones bovinos,
así como Exosurf® (Glaxo Wellcome), que es un fosfolípido sintético
con sustancias auxiliares. Como proteínas de agentes tensioactivos
pulmonares entran en cuestión tanto las obtenidas a partir de
fuentes naturales, tal como, por ejemplo, por lavado pulmonar o
extracción a partir de un fluido amniótico, como también las
proteínas preparadas por ingeniería genética o respectivamente por
síntesis química. De acuerdo con el invento, son particularmente
interesantes las proteínas de agentes tensioactivos pulmonares
designadas como SP-B y SP-S, y sus
derivados modificados. Se conocen las secuencias de aminoácidos de
estas proteínas de agentes tensioactivos pulmonares, su aislamiento
o respectivamente su producción por ingeniería genética (p. ej. a
partir de los documentos de solicitudes de patentes internacionales
WO86/03408 y europeas
EP-A-0.251.449, WO 89/04326, WO
87/06943, WO 88/03170, WO 91/00871,
EP-A-0.368.823 y
EP-A-0.348.967). Unos derivados
modificados de las proteínas de agentes tensioactivos pulmonares,
designadas por SP-C, que difieren de una
SP-C humana por el intercambio de algunos pocos
aminoácidos, se describen, p. ej. en los documentos WO 91/18015 y WO
95/32992. Se han de resaltar particularmente en este contexto los
derivados de SP-C recombinantes, que se divulgan en
el documento WO 95/32992, en particular los que se diferencian de
una SP-C humana en las posiciones 4 y 5 por el
intercambio de cisteína por fenilalanina y en la posición 32 por el
intercambio de metionina por isoleucina [en lo sucesivo designados
como rSP-C (FF/I) o lusupultida (INN) (nombre
internacional sin propietario). Se han de entender por el concepto
de derivados modificados de las proteínas de agentes tensioactivos
pulmonares también aquellas proteínas que tienen una secuencia de
aminoácidos que se ha concebido de modo completamente independiente
con respecto a su propiedad como agente tensioactivo pulmonar, tales
como las que se describen, por ejemplo, en los documentos
EP-A-0.593.094 y WO 92/22315. A este
respecto, el polipéptido KL4 (INN: sinapultida) se ha de mencionar
de manera preferida. La denominación de "proteína de agente
tensioactivo pulmonar" comprende conforme al invento también
ciertas mezclas de diferentes proteínas de agentes tensioactivos
pulmonares. En los documentos de patentes europeas
EP-B-0.100.910,
EP-A-0.110.498,
EP-B-0.119.056,
EP-B-0.145.005 y
EP-B-0.286.011 se describen unas
composiciones de fosfolípidos con y sin proteínas de agentes
tensioactivos pulmonares, que son apropiadas también como
componentes de las
formulaciones.
formulaciones.
Como componentes adicionales que pueden estar
presentes en las formulaciones de agentes tensioactivos pulmonares,
se han de mencionar unos ácidos grasos tales como el ácido
palmítico. Las formulaciones de agentes tensioactivos pulmonares
pueden contener también electrólitos tales como ciertas sales de
calcio, de magnesio y/o de sodio (por ejemplo, cloruro de calcio,
cloruro de sodio y/o hidrógeno-carbonato de sodio),
con el fin de ajustar una viscosidad ventajosa. Unas formulaciones
preferidas conformes al invento contienen de 80 a 95% en peso de
fosfolípidos, de 0,5 a 3,0% en peso de proteínas de agentes
tensioactivos pulmonares, de 3 a 15% en peso de un ácido graso, de
manera preferida ácido palmítico, y de 0 a 3% en peso de cloruro de
calcio.
Las formulaciones de agentes tensioactivos
pulmonares se preparan según procedimientos en sí conocidos, que son
habituales para un experto en la especialidad, por ejemplo, tal como
los que se describen en el documento WO 95/32992. De manera
preferida conforme al invento, en el caso de las formulaciones de
agentes tensioactivos pulmonares se trata de unas formulaciones
liofilizadas y en particular secadas por atomización de agentes
tensioactivos pulmonares. Unas formulaciones liofilizadas se
conocen, por ejemplo, a partir de los documentos WO 97/35882, WO
91/00871 y DE 3229179. El documento WO 97/26863 describe un
procedimiento para la preparación de formulaciones pulverulentas de
agentes tensioactivos pulmonares mediante una desecación por
atomización. Conforme al invento, se prefieren las formulaciones
producidas de este modo.
Un objeto adicional del invento es también un
procedimiento terapéutico para la profilaxis frente a, o el
tratamiento de, riesgos y efectos secundarios al someter a una
respiración artificial a unos pacientes con una insuficiencia
pulmonar grave, debida a unas concentraciones tóxicas de oxígeno. El
procedimiento está caracterizado porque a los pacientes
afectados se les administra una cantidad terapéuticamente eficaz y
farmacológicamente compatible de una formulación de un agente
tensioactivo pulmonar. La dosificación de las formulaciones de
agentes tensioactivos pulmonares se efectúa en el orden de magnitud
que es usual para las formulaciones de agentes tensioactivos
pulmonares.
pulmonares.
La administración de la forma de realización de
agentes tensioactivos pulmonares se efectúa de un modo conocido para
un experto en la especialidad, de manera preferida mediante una
instilación intratraqueal (infusión o bolo) de una solución o
respectivamente una suspensión de un agente tensioactivo pulmonar, o
en forma de una nebulización de una solución o respectivamente una
suspensión de un agente tensioactivo pulmonar, o mediante una
nebulización de un polvo de un agente tensioactivo pulmonar. De
manera preferida, las formulaciones conformes al invento, para la
administración, se disuelven o respectivamente suspenden en el seno
de un disolvente o en un medio de resuspensión que sea adecuado, en
particular cuando las formulaciones se presentan en una forma
liofilizada o secada por atomización. De manera preferida, en el
caso del medio de resuspensión adecuado se trata una solución
fisiológica de cloruro de sodio. Se ha acreditado como ventajoso
administrar unas suspensiones o respectivamente soluciones de las
formulaciones conformes al invento, que contienen de 12,5 a 100 mg
de fosfolípidos por ml de suspensión. De manera preferida, las
formulaciones conformes al invento se administran por cada
aplicación en una cantidad tal que la cantidad de fosfolípidos esté
comprendida entre 12,5 y 200 mg por kilogramo de peso corporal. La
administración se efectúa por regla general de una a tres veces al
día, durante un período de tiempo de 1 a 7 días. Se prefiere un
procedimiento, en el que la solución empleada de agente tensioactivo
pulmonar contiene de 0,5 a 2,0 mg de rSP-C (FF/l)
por ml de disolvente. Se ha de mencionar especialmente un
procedimiento en el que la solución empleada de agente tensioactivo
pulmonar contiene de 0,75 a 1,5 mg de rSP-C (FF/I)
por ml de disolvente. En caso deseado, antes de la administración de
las formulaciones conformes al invento se puede llevar a cabo un
lavado bronquioalveolar, de manera preferida con una formulación
diluida de un agente tensioactivo pulmonar. Un tal modo de proceder
se describe, por ejemplo, en la cita de Gommers y colaboradores
[Bronchoalveolar lavage with a diluted surfactant suspension prior
to surfactant instillation improves the effectiveness of surfactant
therapy in experimental acute respiratory distress syndrome (ARDS),
[Un lavado bronquioalveolar con una suspensión diluida de un agente
tensioactivo antes de una instilación de un agente tensioactivo
mejora la eficacia de una terapia con un agente tensioactivo en el
síndrome de angustia respiratoria aguda experimental (ARDS)],
Intensive Care Med. 1998, 24: 494-500] y en el
documento WO 98/49191.
Un objeto adicional del invento es un producto
comercial, que se compone de un usual medio de envase secundario, de
un medio de envase primario que contiene una formulación
farmacéutica (por ejemplo, una ampolla) y en caso deseado de un
folleto informativo, siendo apropiada la formulación farmacéutica
para la profilaxis o el tratamiento de riesgos y de efectos
secundarios al someter a respiración artificial a unos pacientes con
una concentración tóxica de oxígeno, y mencionándose en el medio de
envase secundario o en el folleto informativo del producto comercial
la idoneidad de la formulación farmacéutica para la profilaxis o el
tratamiento de riesgos y efectos secundarios al realizar la
respiración artificial con unas concentraciones tóxicas de oxígeno,
y tratándose en el caso de la formulación farmacéutica de una
formulación de un agente tensioactivo pulmonar. El medio de envase
secundario, el medio de envase primario que contiene la formulación
farmacéutica, y el folleto informativo corresponden, por lo demás, a
lo que un experto en la especialidad consideraría como la norma
parón para las formulaciones farmacéuticas de este tipo. Adecuados
medios de envase son, por ejemplo, unas ampollas o unas botellas
hechas de materiales adecuados tales como un polietileno o un vidrio
transparente, o también unos adecuados medios de aplicación, tales
como los que se emplean usualmente para la aplicación de sustancias
activas en los pulmones. A modo de ejemplo se citarán unos medios de
aplicación para la nebulización de una solución o respectivamente
suspensión de una sustancia activa, o para la nebulización de polvos
de la sustancia activa. De manera preferida, en el caso de los
medios de envase primarios se trata de una botella de vidrio, que
puede estar cerrada por ejemplo por medio de un tapón de caucho
vulcanizado (goma) usual en el comercio o mediante un septo
(diafragma). Como un adecuado medio de envase secundario se
mencionará a modo de ejemplo una caja plegable.
\vskip1.000000\baselineskip
La producción de formulaciones de agentes
tensioactivos pulmonares pulverulentos se efectúa según el
procedimiento descrito en el documento WO 97/26863:
\vskip1.000000\baselineskip
7,0 g de
1,2-dipalmitoíl-3-sn-fosfatidil-colina,
2,5 g de
1-palmitoíl-2-oleoíl-3-sn-fosfatidil-glicerol-sodio,
205 mg de cloruro de calcio dihidrato y 250 mg de ácido palmítico se
disuelven mediando calentamiento a 60ºC en 300 ml de una mezcla de
etanol y agua (85:15), se enfrían a la temperatura ambiente y se
mezclan con 350 ml de una solución de rSP-C (FF/l)
en una mezcla de cloroformo y metanol 9:1 (c = 429 mg/l). La
solución resultante se seca por atomización en un aparato secador
por atomización de laboratorio Büchi B 191. Condiciones de
atomización: gas de desecación aire, temperatura de entrada 90ºC,
temperatura de salida 52-54ºC. Se obtiene un polvo
poco coherente.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de un agente tensioactivo pulmonar
obtenido a partir de pulmones bovinos (obtenida mediante unas
operaciones de extracción y de purificación, tal como se describe p.
ej. en el documento EP 406732) en una mezcla de cloroformo y
metanol, se seca por atomización en las siguientes condiciones:
secador por atomización de laboratorio Büchi B 191, gas de
desecación nitrógeno, temperatura de entrada 80ºC, temperatura de
salida 50-52ºC. Se obtiene un polvo fino de color
amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
10,95 g de
1,2-dipalmitoíl-3-sn-fosfatidil-colina,
4,6 g de
1-palmitoíl-2-oleoíl-3-sn-fosfatidil-glicerol-amonio,
418 mg de cloruro de calcio dihidrato y 750 mg de ácido palmítico se
disuelven a 50ºC en 330 ml de una mezcla de
2-propanol y agua (85:15), y después de haberse
enfriado a 30ºC, se mezclan con 620 ml de una solución de
rSP-C (FF/l) en una mezcla de isopropanol y agua
(95:5, c = 484 mg/l). La solución resultante se seca por atomización
en un aparato secador por atomización de laboratorio Büchi B 191.
Condiciones de atomización: gas de desecación nitrógeno, temperatura
de entrada 100ºC, temperatura de salida 58-60ºC. Se
obtiene un polvo incoloro.
\newpage
3,74 g (5,1 mmol) de
1,2-dipalmitoíl-3-sn-fosfatidil-colina,
2,81 g (3,7 mmol) de
1-palmitoíl-2-oleoíl-3-sn-fosfatidil-colina,
2,90 g (3,9 mmol) de
1,2-dipalmitoíl-fosfatidil-3-sn-fosfatidil-glicerol-sodio,
234 mg de ácido palmítico y 279 mg (1,9 mmol) de cloruro de calcio
dihidrato se disuelven a 50ºC en 160 ml de una mezcla de
2-propanol y agua (85:15), y después de haberse
enfriado a 30ºC, se mezclan con 566 ml de una solución de
rSP-C (FF/l) en una mezcla de isopropanol y agua
(92:8, c = 330 mg/l) a 30ºC. La solución resultante se seca por
atomización en un aparato secador por atomización de laboratorio
Büchi B 191. Condiciones de atomización: gas de desecación
nitrógeno, temperatura de entrada 90ºC, temperatura de salida
58-60ºC. Se obtiene un polvo incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
0,5 g de KL4 (INN: sinapultida), 7,125 g de
1,2-dipalmitoíl-3-sn-fosfatidil-colina
y 2,43 g de
1-palmitoíl-2-oleoíl-3-sn-fosfatidil-glicerol-amonio
se disuelven en 500 ml de una mezcla de cloroformo y metanol 1:1
mediando calentamiento a 45ºC, y a continuación se secan por
atomización en un aparato secador por atomización de laboratorio
Büchi B 191. Condiciones de atomización: gas de desecación
nitrógeno, temperatura de entrada 85ºC, temperatura de salida 55ºC.
Se obtiene un polvo incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de fosfolípidos, ácido palmítico y
cloruro de calcio dihidrato, obtenible según los Ejemplos 1, 3 ó 4,
se seca por atomización -sin la adición de una solución de
rSP-C (FF/l)- de manera correspondiente a las
condiciones de acuerdo con los Ejemplos 1, 3 ó 4. Se obtiene un
polvo incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
De 0,1 a 10 g del polvo obtenido según el
Ejemplo 1 se rellenan en una botella, que tiene un volumen de 100 a
250 ml, y se cierra la botella. La botella se envasa en común con un
folleto informativo en una adecuada caja plegable.
\vskip1.000000\baselineskip
3 g del polvo obtenido según el Ejemplo 1 se
envasan en una botella, que tiene un volumen de 66 ml, y se cierra
la botella. La botella se envasa en común con un folleto informativo
en una caja plegable adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Dentro del marco de dos estudios prospectivos
multicéntricos, aleatorizados, dobles ciegos, con unos grupos de
tratamiento y testigos, en el caso de pacientes con un ARDS, se
mostró de manera sorprendente que se benefician de un tratamiento
con una formulación de agente tensioactivo pulmonar, en particular
aquellos pacientes, a los que se les había sometido a una
respiración artificial con concentraciones tóxicas de oxígeno, se
empleó Venticute®, una formulación de un agente tensioactivo
pulmonar que contiene DPPC (difosfatidil-colina),
POPG
(palmitoíl-oleíl-fosfatidil-glicerol),
lusupultida, ácido palmítico y cloruro de calcio). Este hallazgo se
mostró ya en el caso de unos valores de la FiO2 a partir de 0,5. En
la Fig. 1, a modo de ejemplo, se ha adosado ilustrativamente un
gráfico, que representa a unos pacientes con un síndrome de ahogo
respiratorio agudo (ARDS) causado por unas lesiones pulmonares
directas (por una neumonía, una aspiración del contenido del
estómago) con unos valores extremadamente altos de la FiO2 al
comienzo del tratamiento (una FiO2 situada por encima de 0,8). La
fracción inspiratoria de oxígeno (FiO2) se pudo reducir, en el grupo
de los pacientes tratados con la formulación de agente tensioactivo
pulmonar, de un modo esencialmente más rápido que en el grupo de los
pacientes no tratados, a unas fracciones inspiratorias de oxígeno (o
concentraciones de oxígeno) que son menos tóxicas o que ya no son
tóxicas. También la mortalidad, como patrón de oro en la medicina
intensiva, fue en el día 28 esencialmente más pequeña en el grupo de
los pacientes tratados (24,1%) que en el grupo testigo (35,7%) (Fig.
1). Una disminución de la mortalidad se mostró asimismo en el caso
de unos pacientes con unos valores de la FiO2 al comienzo del
tratamiento de 0,5 o más.
\vskip1.000000\baselineskip
La Fig. 1 muestra una comparación de las tasas
de supervivencia en dos grupos de pacientes con un síndrome de ahogo
respiratorio agudo, a los que se les había administrado una
respiración artificial con una concentración tóxica de oxígeno,
habiéndose administrado a uno de los grupos de pacientes una
formulación de agente tensioactivo pulmonar (Venticute®).
Claims (5)
1. Utilización de una formulación de agente
tensioactivo pulmonar para la producción de medicamentos destinados
a la profilaxis o al tratamiento del síndrome de ahogo respiratorio
agudo (ARDS) causado por una neumonía o por la aspiración del
contenido del estómago.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque como formulación de agente
tensioactivo pulmonar se utiliza Venticute®.
3. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada porque la formulación utilizada de agente
tensioactivo pulmonar contiene lusulputida.
4. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1 ó 3, caracterizada porque la formulación utilizada de
agente tensioactivo pulmonar comprende unos componentes, que se
escogen entre el conjunto que se compone de (i) DPPC, (ii) POPG,
(iii) ácido palmítico y (iv) cloruro de calcio.
5. Utilización de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque, en comparación
con los pacientes sometidos a una respiración artificial, a los que
no se les había administrado ninguna formulación de agente
tensioactivo pulmonar, tiene lugar una disminución más rápida de la
concentración del oxígeno en el gas inspiratorio de respiración
artificial hasta llegar a unas concentraciones que son menos tóxicas
o ya no son tóxicas.
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