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ES2250461T3 - Solucion que contiene un farmaco antibiotico de oxazolidinona. - Google Patents

Solucion que contiene un farmaco antibiotico de oxazolidinona.

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ES2250461T3
ES2250461T3 ES01964205T ES01964205T ES2250461T3 ES 2250461 T3 ES2250461 T3 ES 2250461T3 ES 01964205 T ES01964205 T ES 01964205T ES 01964205 T ES01964205 T ES 01964205T ES 2250461 T3 ES2250461 T3 ES 2250461T3
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ES
Spain
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composition
drug
concentration
cyclodextrin
acetamide
Prior art date
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ES01964205T
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English (en)
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Sandra M. Sims
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Pharmacia LLC
Original Assignee
Pharmacia LLC
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Publication date
Application filed by Pharmacia LLC filed Critical Pharmacia LLC
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Abstract

Una composición farmacéutica para administración a un individuo que padece o se encuentra en riesgo de padecer una enfermedad infecciosa, comprendiendo la composición un vehículo acuoso que tiene en solución en el mismo (a) una concentración de fármaco antimicrobiano de oxazolidinona que es una concentración eficaz superior al límite práctico de solubilidad del fármaco en una solución acuosa isotónica a un pH fisiológicamente compatible, y (b) un compuesto de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable en una concentración suficiente para mantener el fármaco en solución a dicha concentración de fármaco, en donde el compuesto de ciclodextrina se selecciona de hidroxialquil/-ciclodextrinas y sulfoalquiléter-/-ciclodextrinas; y en donde el fármaco antimicrobiano de oxazolidinona se selecciona del grupo constituido por linezolid, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, hidrocloruro de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; y N-[[(5S)-3-[4-(1, 1-dióxido-4-tio-morfolinil)-3, 5-diflurofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.

Description

Solución que contiene un fármaco antibiótico de oxazolidinona.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de solución acuosa útil para aplicación oral, parenteral o tópica a un individuo para el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas. En particular, la presente invención se refiere a una composición de este tipo que tiene como ingrediente activo un fármaco antibiótico de oxazolidinona. El campo de la presente invención incluye también el uso terapéutico o profiláctico de una composición de este tipo, y el uso de una composición de este tipo en la preparación de un medicamento.
Antecedentes de la invención
Se han consignado numerosos compuestos de oxazolidinona que tienen efecto antibiótico o antimicrobiano, en particular antibacteriano, terapéutica y/o profilácticamente útil. Entre tales compuestos se encuentran los descritos ilustrativamente en las Patentes siguientes:
Patente U.S. No. 5.164.510 concedida a Brickner.
Patente U.S. No. 5.231.188 concedida a Brickner.
Patente U.S. No. 5.565.571 concedida a Barbachyn y Brickner.
Patente U.S. No. 5.627.181 concedida a Riedl et al.
Patente U.S. No. 5.652.238 concedida a Barbachyn et al.
Patente U.S. No. 5.688.792 concedida a Barbachyn et al.
Patente U.S. No. 5.698.574 concedida a Riedl et al.
Patente U.S. No. 6.069.145 concedida a Betts.
Los compuestos descritos en la Patente U.S. No. 5.688.792 arriba citada incluyen por ejemplo el compuesto (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxa-zolidinil]metil]acetamida, al que se hace referencia también en esta memoria como linezolid. El linezolid tiene la estructura que se muestra en la fórmula (I):
1
y se halla en uso comercial como medicamento bajo la marca comercial Zyvox® de Pharmacia Corporation. El linezolid exhibe una actividad antibacteriana potente contra organismos gram-positivos que incluyen los de los géneros siguientes: Staphylococcus (v.g., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (v.g., Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Enterococcus (v.g., Enterococcus fecalis, enterococcus faecium), Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia y Neisseria. Muchos organismos gram-positivos de este tipo han desarrollado niveles importantes de resistencia a otros antibióticos. Los antibióticos de oxazolidinona son también generalmente eficaces contra organismos anaerobios tales como los de los géneros Bacteroides y Clostridia, y contra organismos resistentes a los ácidos tales como los del género Mycobacterium.
La Patente U.S. No. 5.688.792 arriba citada describe que los presentes compuestos antibióticos de oxazolidinona, con inclusión de linezolid, pueden formularse como composiciones en forma líquida que incluyen soluciones. Por ejemplo, se describe en dicho lugar que puede proporcionarse una solución de un compuesto de oxazolidinona en cuestión en agua o en un sistema agua-propilenglicol o agua-polietilenglicol, que contiene opcionalmente agentes colorantes, agentes saborizantes, estabilizadores y agentes espesantes convencionales.
Se describe adicionalmente en la Patente U.S. No. 5.688.792 arriba citada que los compuestos de oxazolidinona en cuestión pueden analizarse por vías oral, parenteral y/o tópica, y que la administración parenteral puede ser por inyección intravenosa u otra ruta parenteral. Para la administración parenteral, se describe en dicho lugar que una composición adecuada contendrá generalmente una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de oxazolidinona en cuestión como una sal soluble disuelta en un vehículo líquido tal como agua para inyección a fin de formar una solución isotónica tamponada convenientemente. Se indica en dicho lugar que una solución de este tipo contiene generalmente uno de los compuestos de oxazolidinona en cuestión disuelto en el vehículo en una cantidad suficiente para proporcionar una concentración inyectable de aproximadamente 1 a aproximadamente 400 mg/ml de solución.
Muchos compuestos de oxazolidinona útiles como antibióticos no forman sales, o no forman sales fácilmente. Para estos compuestos, y donde por cualquier razón se prefiera no proporcionar el antibiótico en forma de sal, es generalmente difícil formular el antibiótico como una solución en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, particularmente un vehículo acuoso. La mayoría de tales compuestos tienen una solubilidad en agua relativamente baja; en el caso de linezolid, por ejemplo, la solubilidad a la temperatura ambiente es menor que 3 mg/ml y el límite práctico de concentración en solución acuosa es aproximadamente 2 mg/ml.
Particularmente donde se contempla la administración parenteral u oral de un fármaco antibiótico de oxazolidinona, es deseable alcanzar concentraciones sistémicas del fármaco en el torrente sanguíneo por encima de una concentración inhibidora mínima para el 90% de los organismos diana (CIM_{90}). Se comprenderá fácilmente que es difícil alcanzar tales concentraciones por administración de un volumen relativamente pequeño de una composición en la cual está presente el fármaco en forma disuelta, a no ser que la composición tenga una carga de fármaco relativamente alta, y en particular una carga de fármaco sustancialmente superior al límite de solubilidad en agua de la mayoría de los antibióticos de oxazolidinona que no se encuentran en forma de sal.
Existe por consiguiente necesidad de una composición en solución de un fármaco antibiótico de oxazolidinona que tenga una carga de fármaco que exceda sustancialmente del límite práctico de solubilidad del fármaco en agua. Existe una necesidad particular de una composición en solución suministrable por vía parenteral de un fármaco antibiótico de oxazolidinona que tenga una concentración relativamente alta del fármaco.
Estas y otras necesidades son satisfechas, como se verá, por la invención ahora descrita.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica adecuada para administración terapéutica o profiláctica a un individuo que padece o se encuentra en riesgo de padecer una enfermedad infecciosa, comprendiendo la composición un vehículo acuoso que tiene en solución en el mismo (a) un fármaco antimicrobiano de oxazolidinona en una concentración de fármaco terapéutica o profilácticamente eficaz que es superior al límite práctico de solubilidad del fármaco en una solución acuosa sustancialmente isotónica a un pH fisiológicamente compatible, v.g., pH 4,8, y (b) un compuesto de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable en una concentración suficiente para mantener el fármaco en solución a dicha concentración de fármaco. Preferiblemente, la concentración de fármaco está comprendida en un intervalo de aproximadamente 3 a aproximadamente 100 mg/ml.
La expresión "adecuada para administración terapéutica o profiláctica" en el presente contexto abarca composiciones que son adecuadas para administración directa tal como están formuladas, así como composiciones que son adecuadas para administración después de dilución en un líquido apropiado farmacéuticamente aceptable. Donde la composición está destinada a administración directa tal como se formula, la concentración de fármaco es de modo más preferible aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg/ml y de modo muy preferible aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/ml. Donde la composición tiene por objeto ser diluida antes de la administración, la concentración de fármaco es de modo más preferible aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml, y de modo muy preferible aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/ml.
Se cree, sin quedar ligados por la teoría, que la solubilidad incrementada del fármaco en una composición de la invención se debe a la asociación de al menos una porción del fármaco con la ciclodextrina. Adicionalmente, se cree que al menos un mecanismo por el cual el fármaco se asocia con el compuesto de ciclodextrina para mejorar la solubilidad del fármaco en un medio acuoso es por formación de un complejo de inclusión. Se sabe en la técnica que tales complejos o conjugados se forman con una diversidad de fármacos, y se han postulado cierto número de ventajas para uso de complejos ciclodextrina-fármaco en farmacia. Véanse, por ejemplo, los artículos de revista por Bekers et al. (1991) en Drug Development and Industrial Pharmacy, 17, 1503-1549; Szejtli (1994) en Medical Research Reviews, 14, 353-386; y Zhang & Rees (1999) en Expert Opinion on Therapeutic Patents, 9, 1697-1717.
Se han propuesto en la bibliografía de patentes formulaciones de diversos fármacos con diversas ciclodextrinas, con inclusión de las patentes y publicaciones a que se hace referencia a continuación.
La Patente U.S. No. 5.670.530 concedida a Chen & Shishido describe composiciones que comprenden un agente anti-cáncer de rodacianina y una ciclodextrina.
La Patente U.S. No. 5.756.546 concedida a Pirotte et al. describe composiciones que comprenden nimesulida y una ciclodextrina.
La Patente U.S. No. 5.807.895 concedida a Stratton et al. describe composiciones que comprenden una prostaglandina y una ciclodextrina.
La Patente U.S. No. 5.824.668 concedida a Rubinfeld et al. describe composiciones que comprenden un fármaco esteroide 5\beta y una ciclodextrina.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 96/32135 describe composiciones que comprenden propofol y una ciclodextrina.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 96/38175 describe composiciones que comprenden un compuesto anti-úlcera de bencimidazol y un ácido ciclodextrina-carboxílico ramificado.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 97/39770 describe composiciones que comprenden un inhibidor de trombina y una ciclodextrina.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 98/37884 describe composiciones que comprenden un compuesto de 3,4-diarilcromano y una ciclodextrina.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 98/55148 describe composiciones que comprenden un fármaco moderadamente soluble en agua, una ciclodextrina, un ácido soluble en agua y un polímero orgánico soluble en agua.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 98/58677 describe composiciones que comprenden voriconazol y una ciclodextrina.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 99/24073 describe composiciones que comprenden un taxoide tal como paclitaxel o docetaxel y una ciclodextrina.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 99/27932 describe composiciones que comprenden un compuesto antifúngico de fórmula definida y una ciclodextrina.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 00/18387 describe una composición antibiótica para el tratamiento de infecciones de ojos, oídos y nariz, que comprenden una oxazolidinona y ciclodextrina como co-disolvente.
Sin embargo, el grado de mejora de la solubilidad alcanzable por complejación con ciclodextrinas de un fármaco o clase de fármacos particular no es generalmente previsible. Las ciclodextrinas son excipientes caros y en muchos casos el grado de mejora de la solubilidad, u otro beneficio obtenido, no ha justificado económicamente el coste incrementado de una formulación originada por adición de una ciclodextrina. La presente invención está basada en parte en el descubrimiento de que la adición de una cantidad relativamente moderada de un compuesto de ciclodextrina aumenta la solubilidad de un fármaco antibiótico de oxazolidinona en un grado sorprendente. Esta mejora de solubilidad, entre otros beneficios, hace posible por primera vez suministrar por vía intravenosa una dosis terapéutica o profilácticamente eficaz de la oxazolidinona en un volumen lo bastante pequeño para ser clínicamente aceptable y cómodo, incluso para individuos que no toleran grandes volúmenes de infusión intravenosa debido a problemas de hipertensión, cardíacos, renales y/o de otros tipos. Por ejemplo, una dosis de 600 mg de linezolid puede, por el uso de una composición de la presente invención, suministrarse por vía intravenosa en un volumen de 100 ml o
menos.
El término "farmacéuticamente aceptable" en relación con una ciclodextrina u otro excipiente significa en esta memoria que no produce efecto perjudicial persistente alguno sobre la salud del individuo sometido al tratamiento. La aceptabilidad farmacéutica de una ciclodextrina depende, entre otros factores, del compuesto de ciclodextrina particular en cuestión, de su concentración en la composición administrada, y de la ruta de administración. Por ejemplo, el uso de \beta-ciclodextrina como excipiente en composiciones intravenosas está limitado por efectos hemolíticos y nefrotóxicos, pero generalmente es atóxico cuando se administra por vía oral.
El término "límite práctico de solubilidad" en relación con un fármaco significa la concentración más alta a la cual puede formularse el fármaco en solución sin riesgo de precipitación o cristalización del fármaco durante el intervalo normal de las condiciones de fabricación, empaquetamiento, almacenamiento, manipulación y uso. Típicamente, el límite práctico de solubilidad es considerablemente menor que el límite de solubilidad verdadero en un medio acuoso dado, por ejemplo aproximadamente el 70% del límite de solubilidad verdadero. Así, ilustrativamente, para un fármaco que tenga un límite de solubilidad verdadero en un medio acuoso dado de 2,9 mg/ml, probablemente el límite práctico de solubilidad será aproximadamente 2 mg/ml.
Excepto donde el contexto exige otra cosa, debe entenderse que el uso del singular en esta memoria abarca el plural. Por ejemplo, por la indicación anterior de que una composición de la invención comprende "un fármaco antibiótico de oxazolidinona" y "un compuesto de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable", debe entenderse que la composición puede contener uno o más de tales fármacos y uno o más de tales compuestos de ciclodextrina.
La invención proporciona también un método de preparación de un medicamento para tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas, utilizando una composición como se ha descrito arriba.
La presente invención abarca también un método de tratamiento o prevención de una enfermedad infecciosa en un individuo, comprendiendo el método la administración al individuo de una composición como se ha descrito arriba en una dosis terapéutica o profilácticamente eficaz. Dicha administración puede ser oral, parenteral o tópica, pero preferiblemente es parenteral y más preferiblemente, se realiza por inyección o infusión intravenosa.
El método de la invención es particularmente útil donde la enfermedad infecciosa está originada por infección causada por una o más bacterias gram-positivas, por ejemplo las de los géneros Staphylococcus (v.g. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus (v.g., Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae), Enterococcus (v.g., Enterococcus fecalis, Enterococcus faecium), Bacillus, Corynebacterium, Chlamydia y Nesisseria; organismos anaerobios, por ejemplo los de los géneros Bacteroides y Clostridia; y organismos resistentes a los ácidos, por ejemplo los del género Mycobacterium. El método de la invención es especialmente útil donde la infección está causada por una cepa de bacterias gram-positivas que es resistente a uno o más antibióticos no pertenecientes a las oxazolidinonas.
Breve descripción del dibujo
La Fig. 1 es una representación gráfica de los datos del estudio descrito en el Ejemplo 6 de esta memoria, y demuestra la solubilidad de saturación mejorada de los compuestos de oxazolidinona en soluciones acuosas que contienen hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HP-\beta-CD).
Descripción detallada de la invención
Un fármaco antimicrobiano de oxazolidinona puede formularse con un compuesto de ciclodextrina de acuerdo con la invención.
Las oxazolidinonas preferidas son compuestos seleccionados de linezolid, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, hidrocloruro de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida y N-[[(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-diflurofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]-metil]acetamida. En una realización especialmente preferida, la oxazolidinona es linezolid. En otra realización especialmente preferida, la oxazolidinona es N-[[5S]-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
La invención se ilustra en esta memoria con referencia particular a linezolid, y debe entenderse que cualquier otro fármaco antimicrobiano de oxazolidinona puede, en caso deseado, emplearse en sustitución total o parcial de linezolid, con ajuste apropiado en los intervalos de concentración y dosificación, en las composiciones y métodos que se describen en esta memoria.
Los compuestos de oxazolidinona utilizados en las composiciones de la invención pueden prepararse por un proceso conocido per se, en el caso de linezolid, por ejemplo, por procesos descritos en las patentes siguientes.
La Patente U.S. No. 5.688.792 arriba citada.
La Patente U.S. No. 5.837.880 concedida a Barbachyn et al.
La Publicación de Patente Internacional No. WO 99/24393.
Otros compuestos de oxazolidinona pueden prepararse por procesos conocidos per se, con inclusión de procesos indicados en publicaciones de patente que describen tales fármacos.
El linezolid está presente útilmente en una composición de la invención a una concentración de aproximadamente 3 mg/ml hasta una concentración tan alta como esté permitido prácticamente por la ciclodextrina presente con él, por ejemplo aproximadamente 100 mg/ml. Preferiblemente, en una composición destinada a administración directa tal como está formulada, la concentración de linezolid es aproximadamente 4 a aproximadamente 40 mg/ml, de modo más preferible aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/ml, por ejemplo aproximadamente 6 mg/ml. Preferiblemente, en una composición destinada a dilución en un líquido farmacéuticamente aceptable antes de la administración, la concentración de linezolid es aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml, de modo más preferible aproximadamente 30 a aproximadamente 100 mg/ml, por ejemplo aproximadamente 60 mg/ml. Concentraciones útiles de otros fármacos de oxazolidinona son aquéllas que son terapéuticamente equivalentes a los intervalos de concentración de linezolid dados inmediatamente arriba.
El compuesto de ciclodextrina con el cual se formula el fármaco antibiótico de oxazolidinona de acuerdo con la presente invención se selecciona preferiblemente de hidroxialquilciclodextrinas (v.g., hidroxietil-\beta-ciclodextrina, hidroxipropil-\beta-ciclodextrina) y sulfoalquil-éter-ciclodextrinas (v.g., sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina). Son más preferidas hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina, siendo actualmente la más preferida sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina.
Si se desea, la complejación de un fármaco antibiótico de oxazolidinona por una ciclodextrina puede incrementarse por adición de un polímero soluble en agua tal como carboximetilcelulosa o una sal de la misma, hidroxipropilcelulosa o polivinilpirrolidona, como ha sido descrito por Loftsson (1998), Pharmazie, 53, 733-740.
La ciclodextrina está presente a una concentración eficaz para mejorar la solubilidad de la oxazolidinona, por ejemplo a una concentración de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg/ml. En la práctica y teniendo en cuenta el elevado coste de las ciclodextrinas, la cantidad de la ciclodextrina presente en una composición de la invención es con preferencia sólo ligeramente mayor, por ejemplo no más de aproximadamente 50% mayor, que una cantidad mínima requerida para mantener la oxazolidinona en solución a la concentración de oxazolidinona
deseada.
Típicamente, donde la composición tiene por objeto la administración directa tal como está formulada, las concentraciones adecuadas de ciclodextrina se encontrarán dentro de un intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 mg/ml, de modo más general aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml, y de modo muy general aproximadamente 20 a aproximadamente 80 mg/ml. Donde la composición está destinada a dilución antes de su administración, la concentración de ciclodextrina puede ser significativamente mayor, por ejemplo aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/ml.
Uno o más agentes de ajuste del pH y/o agentes tampón farmacéuticamente aceptables pueden incluirse en una composición de la invención, con inclusión de ácidos tales como los ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, citrato/fosfato, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y tampones se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición dentro de un intervalo fisiológicamente aceptable, particularmente donde la composición está destinada a suministro parenteral.
Una o más sales u otros solutos farmacéuticamente aceptables pueden incluirse en la composición en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo fisiológicamente aceptable, particularmente donde la composición está destinada a suministro parenteral. Dichas sales incluyen aquéllas que tienen cationes sodio, potasio o amonio y aniones cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; sales preferidas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio, siendo especialmente preferido el cloruro de sodio. Otros solutos adecuados para ajuste de la osmolalidad incluyen azúcares, por ejemplo dextrosa.
De acuerdo con ello, una realización particular de la invención es una composición como se describe anteriormente en esta memoria, que comprende adicionalmente un agente tampón y/o un agente para ajuste de la osmolalidad en cantidades en las cuales la solución es sustancialmente isotónica y tiene un pH fisiológicamente aceptable.
Otros excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluirse también en caso deseado en las composiciones de la invención, que tienen funciones convencionales en la técnica y en cantidades consistentes con dichas funciones. Por ejemplo, puede incluirse en caso deseado un disolvente orgánico soluble en agua, como se describe en la Patente U.S. No. 5.486.508 concedida a Nishida et al., que contempla una composición adecuada para inyección que comprende un fármaco ligeramente soluble en agua, una ciclodextrina y un disolvente orgánico soluble en
agua.
Las composiciones de la presente invención se pueden preparar por procesos conocidos en la técnica, con inclusión de la simple mezcla de los ingredientes, con agitación en caso apropiado. Preferiblemente, se prepara en primer lugar una solución acuosa del compuesto de ciclodextrina, y se añade a dicha solución la oxazolidinona en forma sólida particulada finamente dividida, con agitación hasta que la misma se disuelve totalmente. Donde se desea preparar una solución isotónica tamponada, por ejemplo para infusión intravenosa, los agentes tampón y agentes para ajuste de la osmolalidad pueden añadirse en cualquier etapa, pero preferiblemente están presentes en solución con el compuesto de ciclodextrina antes de la adición de la oxazolidinona. Los procesos para preparación de una composición de la invención, particularmente una destinada a uso parenteral, se conducen preferiblemente de tal modo que proporcionen un producto estéril.
Las composiciones de la invención destinadas a administración parenteral son generalmente adecuadas para empaquetamiento y dispensación en bolsas y aparatos de suministro intravenoso convencionales.
Una composición contemplada puede secarse, por ejemplo, mediante secado por pulverización, para formar un polvo reconstituible. El polvo puede disolverse en agua estéril para reconstituir una composición suministrable por vía parenteral como se describe en esta memoria.
En un método de la invención para tratamiento o prevención de una enfermedad infecciosa, una composición como se ha descrito arriba en una dosis diaria terapéutica o profilácticamente eficaz se administra a un individuo que se encuentra en necesidad de la misma. Dicha administración puede ser oral, parenteral o tópica, pero preferiblemente es parenteral, y más preferiblemente se realiza por inyección o infusión intravenosa.
En una realización particular de la invención, un método para el tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas comprende (a) diluir una composición como se describe en esta memoria en un líquido farmacéuticamente aceptable para formar una composición diluida adecuada para administración directa, y (b) administrar la composición diluida en una dosis diaria terapéutica o profilácticamente eficaz a un individuo que se encuentra en necesidad de ello. Preferiblemente, dicha administración es parenteral y el líquido en el que se diluye la composición es un vehículo acuoso parenteralmente aceptable, por ejemplo solución salina o una solución acuosa tamponada sustancialmente isotónica que tiene un pH fisiológicamente compatible.
Como se ha indicado arriba, un método de la invención es particularmente útil donde la enfermedad infecciosa está originada por infección de una o más bacterias gram-positivas. Donde se requiere un espectro más amplio de actividad antibacteriana, que se extiende hasta bacterias gram-negativas, puede administrarse un segundo fármaco antimicrobiano en co-terapia, que incluye por ejemplo coformulación, con la presente composición. El segundo fármaco antimicrobiano se selecciona de modo que sea eficaz contra las bacterias gram-negativas diana. Dichas co-terapia y co-formulación son realizaciones de la presente invención.
El segundo fármaco antimicrobiano puede seleccionarse ilustrativamente de aminoglicosidos, cefalosporinas, diaminopiridinas, fluroquinolonas, sulfonamidas y tetraciclinas. Entre fármacos antimicrobianos particulares de estas y otras clases, cada uno de los siguientes puede ser ilustrativamente útil como el segundo fármaco antimicrobiano de acuerdo con una realización de la presente invención: amikacina, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidimo, ceftizoxima, ceftriaxona, cloranfenicol, ciprofloxazín, clindamicina, colistina, domeclociclina, doxiciclina, gentamicina, mafenida, metaciclina, minociclina, neomicina, norfloxacino, ofloxacino, oxitetraciclina, polimixina B, pirimetamina, sulfadiazina de plata, sulfacetamida, sulfisoxazol, tetraciclina, tobramicina y trimetoprima.
La presente invención abarca también métodos terapéuticos y profilácticos que implican administración de una composición antibacteriana como se describe en esta memoria en co-terapia, que incluye por ejemplo coformulación, con uno o más fármacos distintos de los fármacos antibacterianos.
Los métodos terapéuticos y profilácticos de la invención son útiles para cualquier individuo que se encuentre en necesidad de ellos. El individuo es preferiblemente de sangre caliente, más preferiblemente mamífero, y muy preferiblemente humano. Sin embargo, una realización particular de la invención es un método veterinario de tratamiento de un individuo no humano, por ejemplo un animal doméstico, de granja o de parque zoológico, que padece o se encuentra en riesgo de padecer una enfermedad infecciosa, con una composición de la inven-
ción.
La dosificación, frecuencia y duración de la administración apropiadas, es decir, el régimen de tratamiento, a utilizar en cualquier situación particular serán determinadas fácilmente por una persona con experiencia en la técnica sin experimentación excesiva, y dependerán, entre otros factores, del o de los compuestos de oxazolidinona particulares presentes en la composición, de la enfermedad o afección infecciosa particular a tratar o prevenir, de la edad, el peso y el estado físico general del individuo, y de otra medicación que se esté administrando al individuo. Se prefiere que la respuesta al tratamiento de acuerdo con el presente método se observe y el régimen de tratamiento se ajuste en caso necesario a la vista de dicha observación.
Donde la oxazolidinona es linezolid, una dosis diaria para un individuo humano será por regla general aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de modo más general aproximadamente 250 mg a aproximadamente 750 mg, por ejemplo aproximadamente 600 mg de linezolid, administrado en una composición de la invención. Para otras oxazolidinonas, puede administrarse una dosis diaria que sea terapéuticamente equivalente a los intervalos de dosis para linezolid anteriores.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran aspectos de la presente invención, pero no deben interpretarse como limitaciones.
Ejemplo 1
Se condujo un estudio para examinar la solubilidad de linezolid en un sistema acuoso que contenía sulfo-butiléter-\beta-ciclodextrina (SB-\beta-CD).
Se prepararon soluciones acuosas de SB-\beta-CD a concentraciones de 10, 50, 100, 150, 250 y 500 mg/ml. Se añadió un exceso de linezolid a cada solución. Las soluciones se agitaron durante 24 h a 25ºC y se filtraron luego utilizando unidades de filtración Gelman Acrodisc de 0,2 \mum, y se ensayaron respecto a linezolid por HPLC.
Se determinó por separado la solubilidad de saturación de linezolid en agua pura a pH 7, encontrándose un valor de 2,9 \pm 0,1 mg/ml. La solubilidad de saturación de linezolid en soluciones acuosas de SB-\beta-CD se determinó como se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1 Solubilidad de saturación de linezolid en soluciones de SB-\beta-CD
Concentración de SB-\beta-CD (mg/ml) Solubilidad de linezolid (mg/ml)
10 4,3
50 9,5
100 15,9
150 22,1
250 33,4
500 59,9 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2
Se preparó una solución isotónica tamponada a pH 4,5, 283 mOsm/kg utilizando una solución tampón de citrato 10 mM (0,851 mg/ml de ácido cítrico, 1,638 mg/ml de citrato de sodio) que contenía 23 mg/ml de dextrosa y 50 mg/ml de SD-\beta-CD. Se añadieron 100 mg de linezolid a 20 ml de esta solución con calentamiento y agitación hasta que se hubo disuelto por completo el linezolid. La solución resultante contenía aproximadamente 5 mg/ml de linezo-
lid.
Ejemplo 3
Se preparó una solución isotónica tamponada a pH 4,5, de 285 mOsm/kg utilizando una solución tampón de citrato 10 mM (0,851 mg/ml de ácido cítrico, 1,638 mg/ml de citrato de sodio) que contenía 100 mg/ml de SB-\beta-CD. Se añadieron 200 mg de linezolid a 20 ml de esta solución con calentamiento y agitación hasta que se hubo disuelto por completo el linezolid. La solución resultante contenía aproximadamente 10 mg/ml de linezolid.
Ejemplo 4
Se preparó una solución isotónica tamponada a pH 4,5, 289 mOsm/kg utilizando una solución tampón de citrato 10 mM (0,851 mg/ml de ácido cítrico, 1,638 mg/ml de citrato de sodio) que contenía 100 mg/ml de SB-\beta-CD. Se añadieron 800 mg de linezolid a 100 ml de esta solución con calentamiento a aproximadamente 60ºC y agitación hasta que se hubo disuelto por completo el linezolid. La solución resultante contenía aproximadamente 8 mg/ml de linezolid.
La solución se filtró utilizando un medio filtrante Nalgene de 0,2 \mum, y se introdujeron 10 ml de la solución filtrada en cada uno de 10 frascos de vidrio Kimble-Warsaw Tipo I cerrados con tapones Daikyo 777. Ocho de los frascos se pusieron en un armario de temperatura constante a 25ºC y dos de los frascos se pusieron en un refrigerador de laboratorio a 4-6ºC.
No se observaron precipitación o cambio de color alguno evidentes después de almacenamiento durante dos meses en estas condiciones.
Ejemplo 5
Se preparan cuatro formulaciones X, A, B y C adecuadas para infusión intravenosa (IV) directa, y una sola formulación D adecuada para dilución con un diluyente IV estándar (v.g., solución salina o dextrosa al 5%), cada una de las cuales contiene una dosis de 600 mg de linezolid. La formulación X se incluye para propósitos comparativos, y no contiene cantidad alguna de ciclodextrina. Las composiciones de la formulación X y las formulaciones A-D se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2 Composiciones de las formulaciones X y A-D (mg/ml)
X A B C D
Linezolid 2 8 10 8 60
Sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina - 100 100 50 500
Citrato de sodio dihidratado 1,638 1,638 1,638 1,638 1,638
Ácido cítrico monohidratado granular 0,851 0,851 0,851 0,851 0,851
Dextrosa anhidra granular * - - 23 -
Agua para inyección, USP q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
Volumen total (ml) que contiene la dosis de 600 mg 300 75 60 75 10
* Concentración requerida para proporcionar una solución isotónica en ausencia de ciclodextrina
q.s.: cantidad suficiente para completar hasta el volumen total indicado
La reducción muy sustancial en el volumen de la solución IV que proporciona una dosis de 600 mg de linezolid, permitida por adición de SB-\beta-CD, se ve claramente en la Tabla 2 anterior.
Ejemplo 6
Se realizó un estudio para examinar la solubilidad de tres compuestos de oxazolidinona, designados en esta memoria Compuesto 1, Compuesto 2 y Compuesto 3, en un sistema acuoso que contenía hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (HP-\beta-CD).
El Compuesto 1 es (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida.
El Compuesto 2 es (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida (linezolid).
El Compuesto 3 es (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(1,1-dioxotiomorfolin-4-il)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]-acetamida.
Se prepararon soluciones acuosas de HP-\beta-CD a concentraciones de 0, 60, 100, 200, 300 y 400 mg/ml. Se añadió el Compuesto 1, 2 ó 3 en una cantidad en exceso a cada solución. Las soluciones se agitaron durante 48 h a 37ºC y se filtraron y ensayaron luego por HPLC para proporcionar una medida de la solubilidad de saturación de los compuestos 1, 2 y 3 en cada solución de HP-\beta-CD.
Las solubilidades de saturación se muestran en forma gráfica en Fig. 1. Se encontró que la solubilidad de saturación de cada compuesto de oxazolidinona era directamente proporcional a la concentración de HP-\beta-CD.

Claims (26)

1. Una composición farmacéutica para administración a un individuo que padece o se encuentra en riesgo de padecer una enfermedad infecciosa, comprendiendo la composición un vehículo acuoso que tiene en solución en el mismo (a) una concentración de fármaco antimicrobiano de oxazolidinona que es una concentración eficaz superior al límite práctico de solubilidad del fármaco en una solución acuosa isotónica a un pH fisiológicamente compatible, y (b) un compuesto de ciclodextrina farmacéuticamente aceptable en una concentración suficiente para mantener el fármaco en solución a dicha concentración de fármaco, en donde el compuesto de ciclodextrina se selecciona de hidroxialquil-\beta-ciclodextrinas y sulfoalquiléter-\beta-ciclodextrinas; y en donde el fármaco antimicrobiano de oxazolidinona se selecciona del grupo constituido por linezolid, N-((5S)-3-(3-fluoro-4-(4-(2-fluoroetil)-3-oxopiperazin-1-il)fenil)-2-oxooxazolidin-5-ilmetil)acetamida, (S)-N-[[3-[5-(3-piridil)tiofen-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida, hidrocloruro de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirid-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida; y N-[[(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tio-morfolinil)-3,5-diflurofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
2. La composición de la reivindicación 1, en donde la concentración de fármaco es una cantidad terapéuticamente eficaz.
3. La composición de la reivindicación 1, en donde la concentración de fármaco es una cantidad profilácticamente eficaz.
4. La composición de la reivindicación 1, que es adecuada para administración parenteral.
5. La composición de la reivindicación 1, que es adecuada para inyección o infusión intravenosa.
6. La composición de la reivindicación 1, en donde la concentración del fármaco es 3 a 100 mg/ml.
7. La composición de la reivindicación 1 en donde la concentración del fármaco es 4 a 40 mg/ml.
8. La composición de la reivindicación 1, en donde la concentración del fármaco es 5 a 10 mg/ml.
9. La composición de la reivindicación 1, en donde el fármaco antimicrobiano de oxazolidinona es linezolid.
10. La composición de la reivindicación 1 en donde el fármaco antimicrobiano de oxazolidinona es N-[[(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil)-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
11. La composición de la reivindicación 1 en donde el compuesto de ciclodextrina se selecciona de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina.
12. La composición de la reivindicación 1, en donde el compuesto de ciclodextrina es sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina.
13. La composición de la reivindicación 1 en donde el compuesto de ciclodextrina está presente a una concentración de 1 a 500 mg/ml.
14. La composición de la reivindicación 1 en donde el compuesto de ciclodextrina está presente a una concentración de 5 a 200 mg/ml.
15. La composición de la reivindicación 1 en donde el compuesto de ciclodextrina está presente a una concentración de 10 a 100 mg/ml.
16. La composición de la reivindicación 1 en donde el compuesto de ciclodextrina está presente a una concentración de 20 a 50 mg/ml.
17. La composición de la reivindicación 1 en donde el compuesto de ciclodextrina está presente a una concentración de 100 a 500 mg/ml.
18. La composición de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un agente tampón y/o un agente para ajuste de la osmolalidad en cantidades en las cuales la solución es isotónica y tiene un pH fisiológicamente aceptable.
19. Uso de una composición de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad infecciosa en un individuo.
20. El uso de la reivindicación 19, en donde la composición se diluye en un líquido farmacéuticamente aceptable antes de ser administrada al individuo.
21. El uso de la reivindicación 19, en donde el individuo es un individuo humano.
22. El uso de la reivindicación 21, en donde el fármaco antimicrobiano de oxazolidinona en la composición es linezolid.
23. El uso de la reivindicación 22, en donde la dosis diaria es 100 a 1000 mg de linezolid.
24. El uso de la reivindicación 20, en donde la composición está adaptada para administración parenteral.
25. El uso de la reivindicación 20, en donde la composición está adaptada para administración por inyección o infusión intravenosa.
26. El uso de la reivindicación 19, en donde el fármaco antimicrobiano de oxazolidinona es N-[[(5S)-3-[4-(1,1-dióxido-4-tiomorfolinil)-3,5-difluorofenil]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida.
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