[go: up one dir, main page]

ES2248281T3 - Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta. - Google Patents

Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.

Info

Publication number
ES2248281T3
ES2248281T3 ES01904501T ES01904501T ES2248281T3 ES 2248281 T3 ES2248281 T3 ES 2248281T3 ES 01904501 T ES01904501 T ES 01904501T ES 01904501 T ES01904501 T ES 01904501T ES 2248281 T3 ES2248281 T3 ES 2248281T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
phenoxy
piperidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES01904501T
Other languages
English (en)
Inventor
Masaki c/o PHARMACEUTICAL RES. CENTER TSUSHIMA
Kaori c/o PHARMACEUTICAL RES. CENTER TADAUCHI
Kenji c/o PHARMACEUTICAL RES. CENTER ASAI
Naoko c/o PHARMACEUTICAL RES. CENTER MIIKE
Masako c/o PHARMACEUTICAL RES. CENTER IMAI
Toshiaki c/o PHARMACEUTICAL RES. CENTER KUDO
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Meiji Seika Kaisha Ltd
Original Assignee
Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kaisha Ltd filed Critical Meiji Seika Kaisha Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2248281T3 publication Critical patent/ES2248281T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), o una de sus sales: en la cual, X representa el siguiente grupo (II), (III), (IV), (V) o (VI), ¿A¿ representa un grupo carbocíclico de 6 miembros, saturado o insaturado, como un anillo benceno o ciclohexano, o un grupo heterocíclico, como un anillo furano, en el que dicho grupo ¿A¿ puede estar sustituido por uno más sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo alquilo en C1-6, un grupo alcoxi en C2-6, un grupo alquenilo en C2-6, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N, N-di(alquil C C1-6) amino, un grupo N, N-di(alquil C C1-6 sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N, N-di(alquilC1~6)carbamoilo, un grupo N, N-di(alquil C1-6 sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C1-6 que puede estar sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C1-6 que puede estar sustituido, ¿B¿ representa -CH2-, -CHOH-, -(C=O)-, -CH2CH2- o un enlace simple, ¿n¿ representa 0, 1 ó 2.

Description

Derivados de fenoxialquilamina útiles como agonistas del receptor opioide \delta.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de fenoxialquilamina, los cuales presentan afinidad por el receptor opioide \delta y son útiles en la esfera medicinal, y también se refiere a medicamentos que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo.
Antecedentes de la técnica
Los receptores opioides están clasificados en tres tipos principales, \mu, \delta y \kappa, desde el punto de vista de sus diferencias en actividad farmacológica. A partir del descubrimiento de un péptido opioide endógeno en los años 1970, se realizaron algunos progresos en los estudios sobre su mecanismo de acción. En los 1990, avanzaron los estudios de las estructuras de los receptores opioides a partir del análisis genético, y su mecanismo de acción se ha venido explicando a través de la biología molecular. Así ha sucedido para el receptor \delta, gracias al éxito en la clonación del receptor \delta por Evans, Kieffer et al. En 1992, se han realizado intensos estudios en los campos medicinal y farmacéutico por medio de la biología molecular.
Aunque algunas funciones de orden superior de los receptores opioides \delta no se han explicado todavía satisfactoriamente, las ya divulgadas incluyen que un agonista del receptor opioide \delta posee actividad analgésica (D. E. Moulin et al., Pain, 1985, 23, 213), y que el agonista del receptor opioide \delta presenta un efecto reductor sobre las adversas reacciones inducidas por un agonista del receptor opioide \mu y un agonista del receptor opioide \kappa (Gallingan et. al., J. Pharm. Exp. Ther. 1984, 229, 641). Ya que es conocido que el receptor opioide \delta está presente ampliamente en los sistemas nerviosos central y periférico y se considera que posee una gran variedad de funciones, el descubrimiento de ligantes de un efectivo y selectivo receptor opioide \delta puede ayudar en gran medida a los tratamientos terapéuticos de enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo esquizofrenia, depresión, apoplejía cerebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, y enfermedades del sistema nervioso periférico, incluyendo el dolor (Exp. Opin. ther. Patents, 1999, 9, 353).
Los compuestos relativos a la fórmula general (I) de la presente invención están divulgados en J. Med. Chem. 1994, 37, 2125, WO93/15062, WO96/36620, WO97/10230, WO98/28270, WO98/28275 y similares. Los compuestos descritos en J. Med. Chem. 1994, 37, 2125 y WO93/15062 presentan una afinidad muy acusada por los receptores \delta. Sin embargo, estos compuestos no se han utilizado clínicamente, ya que su producción es difícil a causa de tres centros asimétricos, que resultan aparentes a partir de sus fórmulas químicas, y poseen una pobre farmacocinética. Los derivados con una estructura sin centro asimétrico están descritos en WO96/36620, WO97/10230, WO98/28270, WO98/28275 y similares. No obstante, sus afinidades por el receptor \delta están inconvenientemente reducidas en comparación con los compuestos antes mencionados. Así, no se ha descrito compuesto alguno que posea una estructura sin centro asimétrico y con acusada afinidad por el receptor \delta.
Por otra parte, la estructura del anillo piperidina que incluye R^{4}, R^{5} y R^{6} de la fórmula general (I) de la presente invención, ya es conocido. Sin embargo, no se ha descrito compuesto alguno que posea esa estructura parcial y acusada afinidad por el receptor \delta.
Descripción de la invención
Un objetivo de la presente invención es proporcionar una sustancia que presente afinidad por el receptor opioide \delta, en particular, proporcionar ligantes de un efectivo y selectivo receptor opioide \delta. Otro objetivo es proporcionar un medicamento útil para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades del sistema nervioso central y enfermedades del sistema nervioso periférico.
En la descripción, el término "gigante del receptor opioide \delta" significa un compuesto que posee capacidad de enlazarse a un receptor opioide \delta, y extensivamente incluye un agonista, antagonista, agonista parcial y agonista inverso para un receptor opioide \delta.
Para lograr el objetivo antes descrito, los inventores de la presente invención estudiaron una variedad de compuestos. Como resultado, hallaron que los compuestos representados por la siguiente fórmula general (I) poseían acusada afinidad por el receptor opioide \delta y lograron la presente invención.
\newpage
Así, la presente invención proporciona compuestos representados por la siguiente fórmula general (I):
1
[en la fórmula, X representa el siguiente grupo (II), (III), (IV), (V), o (VI):
2
"A" representa un grupo carbocíclico de 6 miembros, saturado o insaturado, como un anillo benceno o ciclohexano, o un grupo heterocíclico, como un anillo furano,
"B" representa -CH_{2}-, -CHOH-, -(C=O)-, -CH_{2}CH_{2}- o un enlace simple,
"n" representa 0, 1 ó 2,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido o un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{6} representa un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos, o un grupo N-(alquilo en C_{1-6})carbonil-N-(fenil sustituido o insustituido)amino, y
R^{5} y R^{6}, R^{7} y R^{8}, R^{9} y R^{10}, R^{11} y R^{12} pueden enlazarse entre sí para formar una estructura cíclica] o sus sales.
Además, la presente invención proporciona medicamentos que comprenden una sustancia que consta de los compuestos representados por la fórmula general (I) y sus sales aceptables farmacológicamente. Los medicamentos preferibles constan de una composición farmacéutica que comprende la sustancia antes descrita y un aditivo para preparaciones farmacéuticas. Estos medicamentos son útiles para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades del sistema nervioso central o enfermedades del sistema nervioso periférico.
La presente invención proporciona, además, un ligante del receptor opioide \delta que comprende una sustancia que consta de los compuestos representados por la fórmula general (I) y sus sales aceptables farmacológicamente.
\newpage
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de sustancias que constan de los compuestos representados por la fórmula general (I) y sus sales aceptables farmacológicamente, para la fabricación de los medicamentos, y los procedimientos para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades del sistema nervioso central o enfermedades del sistema nervioso periférico, que comprenden una etapa de administración a un mamífero, incluyendo el humano, de una cantidad preventiva o terapéuticamente efectiva de una sustancia, que consta de los compuestos representados por la fórmula general (I) y sus sales aceptables farmacológicamente.
Forma preferible de realizar la invención
La presente invención se explicará en detalle. La descripción completa de la solicitud de patente japonesa n° 2000-40791 (depositada el 18 febrero 2000) se incorpora a título de referencia en esta descripción.
Los nuevos compuestos de la presente invención se explicarán con más detalle.
En la descripción, un "grupo alquilo en C_{1-6}" o un "grupo alcoxi en C_{1-6}" como sustituyente, o un "grupo alquilo en C_{1-6}" o un "grupo alcoxi en C_{1-6}" que constituye una parte de un sustituyente, significa un grupo alquilo o alcoxi en una cadena recta o ramificada, o forma cíclica, o cualquier combinación de ellas con 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, ciclopentilo, n-hexilo, ciclohexilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi y similares. Igualmente, un "grupo alquenilo en C_{2-6}" como sustituyente significa un grupo alquenilo recto, ramificado o cíclico con 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 4 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen grupo vinilo, grupo alilo y similares. En un grupo que contiene una fracción alquenilo, el número de enlaces dobles contenidos en la fracción alquenilo no esta particularmente limitado, y un enlace doble contenido en la fracción alquenilo puede hallarse en la configuración Z- o E-.
El termino "átomo halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, a no ser que se mencione uno específicamente.
El termino "heteroátomo" significa un heteroátomo, tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, preferiblemente un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Un "anillo heterocíclico" puede contener dos o más heteroátomos como átomos constitutivos del anillo. En tales compuestos, dos o más heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Un grupo heterocíclico significa un residuo de un anillo heterocíclico obtenido mediante retirada de uno o más átomos de hidrógeno enlazados a los átomos constitutivos del anillo.
En la fórmula (I), R^{7} y R^{8} en el grupo (II), R^{9} y R^{10} en el grupo (III), y R^{11} y R^{12} en el grupo (IV), cuyos grupos están representados por X, pueden independientemente enlazarse entre sí para formar una estructura cíclica. Los ejemplos de anillo incluyen aziridina, azetidina, pirrolidina, o piperidina. Un enlace insaturado puede existir en una parte de esos anillos.
Además, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} en el grupo (II), (III), (IV), (V) o (VI) representados por X, representan preferiblemente cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6}, o R^{7} y R^{8} preferiblemente se enlazan entre sí para representar pirrolidina o piperidina. El grupo representado por X es preferiblemente el grupo (II).
El entero representado por "n" es preferiblemente 0.
Además, "X" o "B" adyacentes a "A" pueden existir en cualquier posición sustituible. "A" es preferiblemente benceno.
Además, esos grupos carbocíclicos de 3 a 6 miembros o grupos heterocíclicos pueden tener uno o más sustituyentes, y dichos sustituyentes están seleccionados dentro del grupo formado por un grupo alquilo en C_{1-6} tal como un grupo metilo, un grupo alcoxi en C_{1-6} tal como un grupo metoxi, un grupo alquenilo en C_{2-6} tal como un grupo alilo, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo tal como un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido tal como un grupo acetilo, y similares. Cuando los compuestos poseen dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Las posiciones de los sustituyentes no están limitadas, y pueden existir en cualesquiera posiciones sustituibles.
El grupo representado por "B" es preferiblemente -CH_{2}-.
"n" es preferiblemente 0.
R^{1} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido.
R^{2} y R^{3} representan preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6}, más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R^{4} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, más preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R^{5} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido.
El anillo carbocíclico que constituye el grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, representado por R^{6} está seleccionado entre anillos de benceno, indano, y naftaleno.
El anillo heterocíclico que constituye el grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos representado por R^{6} está seleccionado entre anillos de imidazol, benzofurano, indol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, bencimidazol, benzotriazol, bencisotiazol, bencisoxazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, piridinoimidazol, benzoxazina y similares, y ejemplos preferibles son imidazol, benzofurano, indol, bencimidazol, benzotriazol, bencisotiazol, bencisoxazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina y benzoxazina. Más preferible para R^{6} es el siguiente grupo (VII):
3
[en el grupo, "- - -" representa un enlace simple o un enlace doble,
R^{15} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido o un grupo oxo, y R^{15} representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido con un grupo hidroxi o un grupo oxo,
R^{16} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, y R^{16}, representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} o un grupo alcoxi en C_{1-6}].
Un enlace insaturado como parte del grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico o anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos representados por R^{6} puede estar hidrogenado para formar un enlace saturado, o puede estar sustituido con átomo de oxígeno para formar una cetona cíclica, amida cíclica (lactama), éster cíclico (lactona), o estructura cíclica ureida. La posición sustituyente del anillo piperidina adyacente puede ser una posición sustituible arbitraria.
Uno o más átomos de hidrógeno en el grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, o el anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos representados por R^{6} pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre un grupo alquilo en C_{1-6} tal como un grupo metilo, un grupo alcoxi en C_{1-6} tal como un grupo metoxi, un grupo alquenilo en C_{2-6} tal como grupo alilo, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo tal como un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido tal como un grupo acetilo, un grupo oxo, un grupo bencilo, un grupo hidroximetilo, y similares, y los sustituyentes preferibles son un grupo alquilo en C_{1-6}, un grupo alcoxi en C_{1-6}, un átomo halógeno, un grupo oxo, un grupo bencilo y un grupo hidroximetilo. Cuando se incluyen dos o más sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes. Las posiciones de los sustituyentes no están limitadas y pueden existir en cualesquiera posiciones sustituibles.
Además, los compuestos en los cuales R^{5} y R^{6} se enlazan entre sí para formar una estructura cíclica representan los compuestos en los cuales se forma un anillo espiral. Específicamente, los ejemplos están seleccionados entre los siguientes grupos (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI) y (XVII). Como grupos preferibles están los grupos (VIII), (IX), (X), (XI), (XIII), (XVI) y (XVII), grupos más preferibles son (VIII) y (IX), y todavía más preferible es el grupo (VIII) (en las fórmulas químicas que siguen, se forma un anillo espiral en cada anillo superior. En las fórmulas, las dos líneas continuas trazadas desde un anillo representan un enlace simple que enlaza con la posición 3 ó 5 del anillo piperidina en el cual R^{5} y R^{6} sustituyen):
4
5
[en la fórmula, R^{17} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido con un fenilo o un N,N-di(alquilo en C_{1-6})carbamoilfenilo, R^{18} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi en C_{1-6},
R^{19}, R^{21}, R^{26} y R^{28} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6},
R^{20}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{27} y R^{29} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, preferiblemente un átomo de hidrógeno].
La definición en la cual un grupo representado por R^{1}, R^{2}, R^{3} R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16} R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28} o R^{29} "puede estar sustituido" significa que el grupo puede poseer uno o más sustituyentes. Cuando el grupo tiene dos o más sustituyentes, estos pueden ser iguales o diferentes. Las posiciones de los sustituyentes no están limitadas, y pueden existir en cualesquiera posiciones sustituibles. Las clases de sustituyentes no están limitadas. Sus ejemplos incluyen un grupo alquilo en C_{1-6} tal como un grupo metilo, un grupo alcoxi en C_{1-6} tal como un grupo metoxi, un grupo alquenilo en C_{2-6} tal como grupo alilo, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo tal como un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido tal como un grupo acetilo, y el grupo carbocíclico de 3 a 6 miembros, saturado o insaturado, tal como ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y fenilo (estos grupos carbocíclicos pueden tener uno o más sustituyentes, y los ejemplos de los sustituyentes incluyen un grupo alquilo en C_{1-6} tal como un grupo metilo, un grupo alcoxi en C_{1-6} tal como un grupo metoxi, un grupo alquenilo en C_{2-6} tal como grupo alilo, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo tal como un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo (alcoxi en C_{1-6})carbonilo tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo (alquilo en C_{1-6})carbonilo tal como un grupo acetilo y similares), y un grupo fenilo es preferible.
Otros ejemplos de sustituyentes de un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, y un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido incluyen, por ejemplo, un grupo alcoxi en C_{1-6}, un grupo alquenilo en C_{2-6}, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6}, y un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}.
Entre los compuestos representados por la fórmula general (I), los ejemplos de una clase preferible de compuestos incluyen aquellos en los que R^{6} representa el siguiente grupo (VII):
6
[en el grupo, "- - - -" representa un enlace simple o un enlace doble, y R^{15} y R^{16} tienen el mismo significado que los antes definidos].
Los ejemplos de otra clase preferible de compuestos incluyen aquellos en los cuales R^{5} y R^{6} forman una estructura cíclica y representan el siguiente grupo (VIII):
7
[en el grupo, R^{17} y R^{18} tienen el mismo significado que los antes definidos].
La clase más preferible de los compuestos incluyen aquellos en los que X representa el grupo (II), (III), (V) o (VI),
"A" representa un residuo de un anillo seleccionado dentro del grupo formado por benceno, ciclohexano y furano,
"B" es -CH_{2}-, -CHOH-, -(C=O)-, -CH_{2}CH_{2}- o un enlace simple,
"n" es 0, 1 ó 2,
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi en C_{1-6},
R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{13} y R^{14} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{5} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{6} es un residuo de un anillo seleccionado dentro del grupo formado por benceno, naftaleno, indano, benzofurano, imidazol, bencimidazol, indo!, quinolina, benzotriazol, bencisotiazol, bencisoxazol, quinazolina, isoquinolina y benzoxazina (un átomo de hidrógeno del anillo puede ser reemplazado por halógeno, oxo, alquilo en C_{1-6}, hidroximetilo, alcoxi en C_{1-6} o bencilo), o R^{5} y R^{6} se enlazan entre sí para formar un residuo de un anillo seleccionado dentro del grupo formado por indano, imidazol, N-fenilimidazolidina, isoquinolina, quinolina y benzofurano (un átomo de hidrógeno del anillo puede ser reemplazado por oxo, alquilo en C_{1-6} o alcoxi en C_{1-6}), y R^{7} y R^{8} se enlazan entre sí para formar pirrolidina o piperidina.
Los ejemplos de otra clase preferible de compuestos incluyen aquellos en los cuales X representa el grupo (II).
En la presente invención, entre los compuestos representados por la fórmula general (I), los siguientes compuestos son particularmente preferibles.
1. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
2. 1-[3-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
3. 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
4. 3-Bencil-8-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
5. 3-Ciclopropilmetil-8-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4, 5]decan-4-ona
6. 1-[4-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]butil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
7. 8-[4-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]butil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
8. 8-[3-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
9. 4-(3-Bencil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]piperidina
10. 4-(3-Ciclopropilmetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]piperidina
11. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]hexahidrospiro-[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-
ona
12. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-5,6, 7, 8-tetrahidrospiro[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-ona
13. 4-(1, 3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-dimetilcarbamoilbencil)-fenoxi]etil]piperidina
14. 8-[2-[2-(4-Dimetilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
15. 4-(1,3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-pirrolidinocarbonilbencil)-fenoxi]etil]piperidina
16. 1-Fenil-8-[2-[2-(4-pirrolidinocarbonilbencil)fenoxi]etil]-1,3,8-riazaspiro[4,5]decan-4-ona
17. 1-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
18. 8-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
19. 1-[2-[4-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
20. 8-[2-[4-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
21. 4-(1, 3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)-fenoxi]etil]piperidina
22. 1-Fenil-8-[2-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)fenoxi]etil]-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
23. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-)piperidina
24. 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
25. 1-[2-[2-[1-(4-Dietilcarbamoilfenil)-1-hidroximetil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)
piperidina
26. 8-[2-[2-[1-(4-Dietilcarbamoilfenil)-1-hidroximetil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
27. 1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
28. 8-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
29. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-)piperidina
30.8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
31. 4-(1,3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-diisopropilcarbamoilbencil)-fenoxi]etil]piperidina
32. 8-[2-[2-(4-Diisopropilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
33. 1-[2-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
34. 8-[2-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
35. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-3-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
36. 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-3-metil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
37. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2,3-dihidro-1H-indol-2-on-3-il)piperidina
38. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piperidina
39. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidina
40. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
41. 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
42. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(indan-1-il)piperidina
43. 1-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
44. 8-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
45. 1-[2-[3-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
46. 8-[2-[3-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
47. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina
48. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-on-1-il)piperidina
49. 4-Acetil-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-fenilpiperidina
50. 1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
51. 8-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
52. 1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
53. 4-(1H-Benzotriazol-1-il)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-piperidina
54. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidina
55. 8-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
56. 4-(1H-Bencimidazol-1-il)-1-[1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-etil]piperidina
57. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1,2-bencisotazol-3-il)piperidina
58. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina
59. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-indol-3-il)piperidina
60. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]
61. (R)-1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
62. (S)-1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
63. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina
64. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
65. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[piperidina-4,4'(1'H)-quinolin]-2'(3'H)-ona
66. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona
67. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-on-1-il)piperidina
68. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-fenilpiperidina
69. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-indol-1-il)piperidina
70. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
71. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]
72. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
73. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina
74. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-imidazol-1-il)piperidina
75. 1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]propil]-4-(1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
76. 8-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
77. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
78. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1H-indol-3-il)piperidina
79. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
80. 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
81. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1, 3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
82. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(5-flúor-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
83. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
84. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
85. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-[2-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]piperidina
86. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
87. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-7-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
88. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-3-metilpiperidina
89. 1-[2-[2-(4-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
90. 1-[2-[2-(4-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
91. 8-[2-[2-(4-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-1 -fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
92. 1-[2-[2-(3-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
93. 1-[2-[2-(3-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
94. 8-[2-[2-(3-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
95. 1-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
96. 8-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
97. 1-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
98. 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidro-5-metoxispiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-
ona
99. 1-[2-[2-[(4-Dietilaminometil)bencil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
100. 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)-3-metilpiperidina
101. 1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
102. 1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
103. 1-[2-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
104. 1-[2-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
105. 8-[2-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
106. 1-[2-[2-(4-Carboxibencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
107. 1-[2-[2-[trans-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)
piperidina
108. 8-[2-[2-[trans-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
109. 1-[2-[2-[trans-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
110. 4-(2-Hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)-1-[2-[2-[4-(1-metilbutiril)bencil]fenoxi]etil]piperidina
111. 1-[2-[2-[cis-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
112. 8-[2-[2-[cis-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
113. 1-[2-[2-[cis-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
114. 2-Bencil-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro-[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-
ona
115. 2-(4-Dietilcarbamoilbencil)-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4
(1H),4'-piperidin]-1-ona
116. 2-Ciclopropilmetil-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
117. 2-(3-Dietilcarbamoilbencil)-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4
(1H),4'-piperidin]-1-ona
118. 4-(N-Acetilanilino)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]piperidina
Los procedimientos para preparar los nuevos compuestos de la presente invención se explicarán con más detalle. Los nuevos compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante los procedimientos descritos más adelante.
8
[en la fórmula, X, A, B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y "n" tienen el mismo significado que el definido en la fórmula general (I), W representa un átomo halógeno excluyendo un átomo de flúor, o representa un grupo que desaparece tal como grupo p-toluenosulfoniloxi, grupo metanosulfoniloxi o grupo trifluorometanosulfoniloxi].
Los compuestos (XVIII) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1994, 37, 2125 y WO97/10230 modificado, y un procedimiento específico de preparación se describe en el Ejemplo de Referencia 1 que sigue.
Los compuestos (XIX) pueden obtenerse como un reactivo disponible en el mercado o bien obtenerse de acuerdo con un procedimiento conocido o un procedimiento conocido modificado.
Los compuestos (I) de la presente invención pueden obtenerse por reacción de un compuesto (XVIII) y un compuesto (XIX) en un disolvente que no está implicado en la reacción (por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, metil etil cetona, N,N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, carbonato potásico, carbonato sódico, etc.) bajo una temperatura de reacción cuyo límite inferior es 20ºC y su límite superior 100ºC, preferiblemente el límite inferior es 20ºC y el límite superior 50ºC, durante un tiempo de reacción cuyo límite inferior es 2 horas y su límite superior 48 horas, preferiblemente el límite inferior es 16 horas y el límite superior 24 horas.
Además, entre los nuevos compuestos de la presente invención, los compuestos (XXI) en los que R^{3} es H, también pueden prepararse mediante el procedimiento descrito más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula, X, A, B, R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y "n" tienen los mismos significados que los definidos en la fórmula general (I).]
En una forma de preparación de los compuestos (XVIII), los compuestos (XX) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en J. Med. Chem. 1994, 37, 2125 y WO97/10230 modificado, y un procedimiento de preparación específico se describe en el Ejemplo de Referencia 2 que sigue.
Entre los compuestos de la fórmula general (I) según la presente invención, los compuestos (XXI) en los cuales R^{3} es H, pueden obtenerse por reacción de un compuesto (XX) y un compuesto (XIX) en un disolvente que no está implicado en la reacción (por ejemplo, dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetil sulfóxido, y similares) en presencia de triacetoxiborohidruro sódico y ácido acético bajo una temperatura de reacción cuyo límite inferior es 20ºC y su límite superior 50ºC, preferiblemente el límite inferior es 20ºC y el límite superior 30ºC, durante un tiempo de reacción cuyo límite inferior es 2 horas y su límite superior 48 horas, preferiblemente el límite inferior es 5 horas y el límite superior 16 horas.
En la síntesis de los compuestos de la presente invención, la purificación de un compuesto buscado a partir de una mezcla de reacción se realiza mediante los procedimientos habitualmente utilizados en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, un procedimiento que comprende distribución y extracción de una mezcla de reacción entre agua y un disolvente orgánico arbitrario que sea inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, tolueno, etil acetato, butil acetato, metil isobutil cetona, cloroformo, diclorometano y similares), seguida de concentración, cristalización, y similares. Además, si se requiere, también puede realizarse, por ejemplo, purificación fraccionada mediante cromatografía en columna utilizando alúmina, gel de sílice o similares.
Los procedimientos típicos para producir los compuestos de la presente invención se explican específicamente con detalle en los ejemplos de la presente descripción. Por tanto, los expertos en la materia pueden preparar cualquier compuesto comprendido en la fórmula general (I) a partir de las explicaciones de los procedimientos generales de preparación antes descritos y los ejemplos posteriores, seleccionando apropiadamente los compuestos iniciales, reactivos, condiciones de reacción, y similares, y si fuera necesario, aplicando las adecuadas modificaciones o alteraciones en los procedimientos descritos en los ejemplos.
Los compuestos de la presente invención pueden adoptar la forma de una sal. La sal puede ser una sal de adición ácida, tal como las sales de ácidos inorgánicos, incluyendo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, sales con ácidos alifáticos monocarboxílicos, ácidos dicarboxílicos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos hidroxidialcanoicos, aminoácidos y similares, o sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tal como ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y ácido sulfónico aromático. Los ejemplos de dichas sales de adición ácidas incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, hidrogensulfato, hidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, acetato, propionato, tartrato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, ftalato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, citrato, lactato, malato, glicolato, trifluoroacetato y similares.
Así como los compuestos en forma libre o sus sales, cualquiera de sus hidratos y solvatos también se encuentran dentro del objeto de la presente invención. Los tipos de disolventes que forman los solvatos no están limitados en particular. Los ejemplos incluyen disolventes tales como metanol, etanol, acetona y éter dietílico. Sin embargo, los disolventes no se limitan a estos ejemplos.
Los compuestos de la presente invención pueden presentar uno o más átomos de carbono asimétricos dependiendo del tipo de sustituyente, y cualquiera de los estereoisómeros tal como los isómeros ópticamente activos o diastereoisómeros en forma pura, cualesquiera mezclas de los estereoisómeros, afines y similares también se encuentran dentro del objeto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se caracterizan por poseer afinidad por el receptor opioide \delta. Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de enfermedades del sistema nervioso central tal como esquizofrenia, depresión, apoplejía cerebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, y enfermedades del sistema nervioso periférico tal como el dolor, en las cuales el receptor opioide \delta está implicado.
Los medicamentos proporcionados por la presente invención se caracterizan por comprender como ingrediente activo al menos un tipo del compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal de éste aceptable farmacológicamente. Los medicamentos de la presente invención pueden administrarse a personas o animales distintos del humano por cualquier ruta oral o parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, inyección intramuscular, administración subcutánea, administración rectal, administración percutánea, administración intraspinal). Al igual que los medicamentos de la presente invención, las sustancias, como ingredientes activos, pueden administrarse por sí mismas. Generalmente, es preferible preparar y administrar una composición farmacéutica, en una forma adecuada para la vía de administración, utilizando uno o más tipos de aditivos para preparaciones farmacéu-
ticas.
Específicamente, los ejemplos de formulaciones disponibles oralmente incluyen tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes y similares. Los ejemplos de formulaciones parenterales incluyen inyecciones, tal como inyecciones intravenosas e intramusculares, formulaciones para administración rectal, supositorios oleosos, supositorios acuosos y similares.
\newpage
Estas diversas preparaciones farmacéuticas pueden prepararse utilizando aditivos para preparaciones farmacéuticas que son comúnmente utilizados, por ejemplo, excipientes, agentes desintegrantes, ligantes, lubricantes y agentes colorantes.
Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, glucosa, almidón de maíz, sorbitol, celulosa cristalina y similares. Los ejemplos de agentes desintegrantes incluyen almidón, alginato sódico, gelatina en polvo, carbonato cálcico, citrato cálcico, dextrina y similares. Los ejemplos de ligantes incluyen dimetilcelulosa, alcohol polivinilo, éter polivinilo, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, gelatina, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares. Los ejemplos de lubricantes incluyen talco, estearato de magnesio, glicol polietileno, aceite vegetal hidrogenado y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden prepararse con adición de un amortiguador, modificador de pH, estabilizador o similares, según se requiera.
Aunque el contenido del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica puede variar dependiendo de los tipos de formulaciones, generalmente, su límite inferior es aproximadamente 0,1% en peso y su límite superior 50% en peso, preferiblemente el límite inferior es 0,5% en peso y el límite superior 20% en peso respecto de la composición total. La dosis pude ser determinada apropiadamente dependiendo de cada caso en consideración a la edad, peso corporal, sexo, tipo de enfermedad, severidad de los síntomas del paciente y similares. Generalmente, su límite inferior es 1 mg y su límite superior 1000 mg, preferiblemente su límite inferior es 1 mg y el límite superior 300 mg, por día para un adulto. La dosis se administra una vez al día o dividida en varias tomas al día.
Ejemplos
La presente invención se explicará más específicamente con referencia a los ejemplos que siguen y el ejemplo de prueba. Sin embargo, el objeto de la presente invención no se limita a estos ejemplos.
Ejemplo de Referencia 1
1-Bromo-3-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propano (a) 4-Dietilcarbamoilbencil alcohol
Se disolvió ácido 4-hidroximetilbenzoico (10,0 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml), añadido con 1-hidroxibenzotriazol (9,766 g) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloruro (WSC\cdotHCl, 13,855 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con dietilamina (13,6 ml) y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua (200 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=1:2) para obtener 12,80 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 94%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,26 (3H, br-s), 3,25 (2H, br-s), 3,53 (2H, br-s), 4,66 (2H, s), 7,30 (4H, s)
MS (TSP); m/z 208 (MH^{+})
(b) 4-Dietilcarbamoilbenzaldehído
Se disolvió cloruro oxalilo (10,8 ml) en diclorometano (260 ml), añadido con dimetil sulfóxido (17,5 ml) a -78ºC bajo un flujo de argon gaseoso, y se agitó a la misma temperatura durante 5 minutos. La mezcla de reacción se añadió con una solución de 4-dietilcarbamoilbencil alcohol (12,80 g) disuelto en diclorometano (260 ml) a -78ºC y se agitó adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió con trietilamina (43,1 ml) a -78ºC y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se añadió con agua (500 ml) y se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (500 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 12,075 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 95%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, t, J=7 Hz), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 3,23 (2H, q, J=7 Hz), 3,56 (2H, q, J=7 Hz), 7,53 (2H, d, J=8 Hz), 7,93 (2H, d, J=8 Hz), 10,05 (1H, s)
MS (El); m/z 205 (M^{+})
(c) 1-(4-Dietilcarbamoilfenil)-1-(2-metoxifenil)metil alcohol
Una solución de 2-bromoanisol (12,1 ml) disuelto en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió con magnesio (2,368 g) y se agitó a 60ºC durante 1 hora para preparar un reactivo Grignard. Este reactivo Grignard se añadió con una solución de 4-dietilcarbamoilbenzaldehído (10,0 g) disuelto en tetrahidrofurano (200 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con cloruro amónico acuoso saturado (400 ml) con enfriamiento por hielo para extinguir la reacción y luego se extrajo dos veces con diclorometano (400 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 14,14 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 93%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,23 (3H, br-s), 3,18 (1H, d, J=5 Hz), 3,26 (2H, br-s), 3,56 (2H, br-s), 3,81 (3H, s), 6,05 (1H, d, J=5 Hz), 6,85-7,00 (2H, m), 7,20-7,45 (6H, m)
MS (TSP); m/z 314 (MH)
(d) 2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenol
Se disolvió 1-(4-dietilcarbamoilfenil)-1-(2-metoxifenil)metil alcohol (14,14 g) en piridina (280 ml), añadido con anhídrido acético (140 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Luego la mezcla de reacción se añadió con metano) (140 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 1-(4-dietilcarbamoilfenil)-1-(2-metoxifenil)metil acetato.
El 1-(4-dietilcarbamoilfenil)-1-(2-metoxifenil)metil acetato obtenido se disolvió en metano) (280 ml), añadido con 10% paladio/carbono (7 g) y formato amónico (28,44 g) en atmósfera de argon y se agitó a 60ºC durante 2 horas. Luego los materiales insolubles se retiraron mediante filtración, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 2-(4-dietilcarbamoilbencil)anisol.
El 2-(4-dietilcarbamoilbencil)anisol obtenido se disolvió en diclorometano (280 ml), añadido con tribromuro de boro (25,0 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción fue vertida lentamente sobre hielo (300 g) con enfriamiento por hielo para extinguir la reacción y se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (300 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 10,15 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 79% (en las tres etapas).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,23 (3H, br-s), 3,27 (2H, br-s), 3,53 (2H, br-s), 3,94 (2H, s), 6,70-6,80 (2H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,15-7,30 (4H, m)
MS (TSP); m/z 284 (MH^{+})
(e) 1-Bromo-3-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propano
Se disolvió 2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenol (100 mg) en tetrahidrofurano (2 ml), añadido con hidruro sódico (60%, en aceite, 21 mg) y se agitó a 60ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con 1,3-dibromopropano (0,18 ml) y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía én columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=3:1) para obtener 99 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 69%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 2,25 (2H, m), 3,27 (2H, br-s), 3,44 (2H, t, J=6 Hz), 3,52 (2H, br-s), 3,98 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=6 Hz), 6,84-7,29 (8H, m)
Ejemplo de Referencia 2
1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído (a) 1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]-2,3-dihidroxipropano
El 2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenol (355 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1(d) se disolvió en una solución mixta de dioxano (3,6 ml) y agua (3,6 ml), añadido con hidróxido sódico acuoso 1 N (63 \mul) y glicidol (0,12 ml) y se agitó a 90ºC durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (30 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: etil acetato) para obtener 263 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 59%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,24 (3H, br-s), 2,24 (1H, d, J=5 Hz), 2,66 (1H, t, J=5 Hz), 3,20-3,40 (4H, m), 3,53 (2H, br-s), 3,75-3,95 (3H, m), 3,99 (2H, s), 6,83 (1H, d, J=8 Hz), 6,95 (1H, t, J=8 Hz), 7,15-7,30 (6H, m)
MS (TSP); m/z 358 (MH^{+})
(b) 1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído
Se disolvió 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]-2,3-dihidroxipropano (263 mg) en una solución mixta de dioxano (2,6 ml) y agua (2,6 ml), añadido con periodato sódico (362 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 239 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 3,27 (2H, br-s), 3,53 (2H, br-s), 4,07 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 6,97 (1H, t, J=8 Hz), 7,14-7,29 (6H, m), 9,77 (1H, s)
Ejemplo de Referencia 3
3-Bencil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona trifluoroacetato (a) 8-(tert-Butoxicarbonil)-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se disolvió 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona (2,00 g) en una solución mixta de diclorometano (20 ml) y metano) (20 ml), añadido con di-tert-butil dicarbonato (2,98 ml) y diisopropiletilamina (2,26 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y luego el residuo se añadió con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 2,173 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,51 (9H, s), 1,69 (2H, d, J=14 Hz), 2,56 (2H, br-s), 3,54 (2H, br-s), 4,05 (2H, br-s), 4,76 (2H, s), 6,70-6,90 (4H, m), 7,20-7,30 (2H, m)
MS (TSP); m/z 332 (MH^{+})
(b) 3-Bencil-8-(tert-butoxicarbonil)-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se disolvió 8-(tert-butoxicarbonil)-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona (1,441 g) en N,N-dimetilformamida (28 ml), añadido con hidruro sódico (60%, en aceite, 521 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con bromuro de bencilo (1,81 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (70 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=5:1 \rightarrow 4:1) para obtener 1,710 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 94%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,51 (9H, s), 1,65 (2H, d, J=14 Hz), 2,58 (2H, br-s), 3,62 (2H, br-s), 4,05 (2H, br-s), 4,56 (2H, s), 4,61 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=7 Hz), 6,81 (1H, t, J=7 Hz), 7,15-7,40 (8H, m)
MS (El); m/z 421 (M^{+})
(c) 3-Bencil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona trifluoroacetato
Se añadió 3-bencil-8-(tert-butoxicarbonil)-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona (1,671 g) con ácido trifluoroacético (32 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y luego el residuo se añadió con diisopropil éter (50 ml) para precipitar el producto. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó para obtener 1,561 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 91%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,86 (2H, d, J=14 Hz), 3,04 (2H, dt, J=5 Hz, 14 Hz), 3,43 (2H, d, J=12 Hz), 3,96 (2H, q, J=12 Hz), 4,61 (2H, s), 4,62 (2H, s), 6,80-6,90 (7,20-7,45 (8H, m)
MS (El); m/z 321 (M^{+})
Ejemplo de Referencia 4
4-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-1-il)piperidina trifluoroacetato (a) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piperidina
Se disolvió 1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona (800 mg) en dicloroetano (16 ml), añadido con 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,50 ml), triacetoxiborohidruro sódico (1,7 g) y ácido acético (2,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se añadió con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=10:1) para obtener 90,6 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 7%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,48 (9H, s), 1,70 (4H, m), 1,90 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=7 Hz), 2,79 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=7 Hz), 3,75 (1H, m), 4,25 (2H, m), 6,57 (1H, t, J=8 Hz), 6,66 (1H, d, J=8 Hz), 6,96 (1H, d, J=8 Hz), 7,05 (1H, t, J=8 Hz)
(b) 4-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolin-1-il)piperidina trifluoroacetato
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de 1-(tert-butoxicarbonil)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piperidina. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,65 (2H, m), 2,07(2H, m), 2,17 (2H, m), 2,95 (2H, t, J=7 Hz), 3,15 (2H, m), 3,52 (2H, t, J=7 Hz), 3,58 (2H, m), 3,96 (1H, m), 7,25 (4H, m)
MS (TSP); m/z 217 (MH^{+})
Ejemplo de Referencia 5
1-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído (a) 4-Dietilcarbamoil-1-iodobenceno
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1(a) a partir de ácido 4-iodobenzoico. Rendimiento: 92%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,23 (3H, br-s), 3,24 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 7,12 (2H, d, J=8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 304 (MH^{+})
(b) 2-(4-Dietilcarbamoilfenil)anisol
Una solución de 2-bromoanisol (0,25 ml) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió con magnesio (48,6 mg) y se agitó a 60ºC durante 1 hora para preparar un reactivo Grignard. Esta solución se enfrió hasta -78ºC, se añadió con una solución de tributil borato (0,65 ml) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) y fue gradualmente templada hasta temperatura ambiente con agitación durante 20 horas. La mezcla de reacción se añadió con cloruro amónico acuoso saturado (10 ml) con enfriamiento por hielo, se agitó durante 10 minutos y luego se extrajo dos veces con éter (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener ácido (2-metoxifenil)bórico.
Se disolvió 4-dietilcarbamoil-1-iodobenceno (100 mg) en dimetoxietano (1 ml), añadido con tetrakis(trifenilfosfina)paladio (19,1 mg) en atmósfera de argon, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se añadió con la solución de ácido (2-metoxifenil)bórico (100 mg) disuelto en tolueno (0,5 ml) preparada anteriormente y una solución de carbonato sódico (105 mg) disuelto en agua (0,5 ml) y se agitó a 90ºC durante 5,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (2 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (4 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=3:1) para obtener 81,9 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 88%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,23 (6H, br-s), 3,36 (2H, br-s), 3,56 (2H, br-s), 3,82 (3H, s), 6,95-7,05 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7,41 (2H, d, J=8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8 Hz) MS (FAB); m/z 284 (MH^{+})
(c) 2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenol
Se disolvió 2-(4-dietilcarbamoilfenil)anisol (250 mg) en diclorometano (10 ml), añadido con boro tribromuro (0,42 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Luego la mezcla de reacción fue vertida lentamente sobre hielo (20 g) con enfriamiento por hielo para extinguir la reacción y se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=2:1 \rightarrow 1:1) para obtener 231 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 97%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,18 (3H, br-s), 1,26 (3H, br-s), 3,34 (2H, br-s), 3,57 (2H, br-s), 7,00 (2H, t, J=8 Hz), 7,26 (2H, m), 7,50 (4H, m)
MS (TSP); m/z 270 (MH^{+})
(d) 1-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]-2,3-dihidroxipropano
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2(a) a partir de 2-(4-dietilcarbamoilfenil)fenol. Rendimiento: 87%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,17 (3H, br-s), 1,26 (3H, br-s), 3,32 (2H, br-s), 3,50-3,75 (4H, m), 3,90-4,10 (3H, m), 6,95-7,10 (2H, m), 7,35 (2H, m), 7,42 (2H, d, J=8 Hz), 7,51 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 344 (MH^{+})
(e) 1-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 (b) a partir de 1-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]-2,3-dihidroxipropano. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,17 (3H, br-s), 1,26 (3H, br-s), 3,34 (2H, br-s), 3,57 (2H, br-s), 4,53 (2H, s), 6,95-7,10 (2H, m), 7,35-7,45 (4H, m), 7,51 (2H, d, J=8 Hz), 9,77 (1H, s)
Ejemplo de Referencia 6
4-(1H-Bencimidazol-1-il)piperidina trifluoroacetato (a) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina
Se disolvió 4-hidroxipiperidina hidrocloruro (3 g) en dioxano (30 ml), añadido con di-tert-butil dicarbonato (5,2 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se añadió con 8% bicarbonato sódico acuoso (60 ml) y se agitó adicionalmente durante 3,5 horas. Dioxano se evaporó a presión reducida, y la capa acuosa se extrajo con etil acetato (60 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó para obtener 4,81 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,46 (11H, m), 1,86 (2H, m), 3,04 (2H, m), 3,85 (3H, m)
(b) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-(p-toluenosulfoniloxi)piperidina
Se disolvió 1-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxipiperidina (4,81 g) en piridina (48 ml), añadido con p-toluenosulfonil cloruro (9,0 g) y trietilamina (6,7 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua fría (500 ml) y se agitó durante 2 horas, y luego los cristales producidos fueron recogidos mediante filtración. Estos cristales fueron purificados mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=3:1) para obtener 6,49 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,43 (9H, s), 1,59 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,45 (3H, s), 3,25 (2H, m), 3,57 (2H, m), 4,67 (1H, m), 7,34 (2H, d, J=8 Hz), 7,79 (2H, d, J=8 Hz)
(c) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina
Se disolvió 1H-bencimidazol (300 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml), añadido con hidruro sódico (60%, en aceite, 122 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Seguidamente, la mezcla de reacción se añadió con 1-(tert-butoxicarbonil)-4-(p-toluenosulfoniloxi)piperidina (1,08 g) y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 23 horas y a 60ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: etil acetato) para obtener 192 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,51 (9H, s), 2,03 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,94 (2H, m), 4,36 (3H, m), 7,30 (2H, m), 7,43 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,98 (1H, s)
MS (TSP); m/z 302 (MH^{+})
(d) 4-(1H-Bencimidazol-1-il)piperidina trifluoroacetato
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de 1-(tert-butoxicarbonil)-4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (D_{2}O) \delta (ppm); 2,25 (2H, m), 2,48 (2H, m), 3,22 (2H, m), 3,59 (2H, m), 4,96 (1H, m), 7,54 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,80 (1H, m), 9,21 (1H, s)
\newpage
Ejemplo de Referencia 7
4-(1,2,3,4-Tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina trifluoroacetato (a) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-[(2-hidroximetilfenil)amino]piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 4(a) a partir de 2-aminobencil alcohol y 1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona. Rendimiento: 68%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,47 (2H, m), 1,50 (9H, s), 2,01 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,50 (1H, m), 3,99 (2H, m), 4,67 (2H, s), 6,66 (2H, m), 7,05 (1H, d, J=8 Hz), 7,21 (1H, t, J=8 Hz)
(b) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina
Se disolvió 1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-hidroximetilfenil)amino]piperidina (716 mg) en tetrahidrofurano (7 ml), añadido con ftalimida (349 mg), trifenilfosfina (736 mg) y dietil azodicarboxilato (0,43 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=4:1) para obtener 1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-ftalimidilmetilfenil)amino]piperidina bruto (420 mg).
Seguidamente, el resultante 1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-ftalimidilmetilfenil)amino]piperidina bruto (420 mg) se disolvió en etanol (8 ml), añadido con hidracina monohidrato (0,23 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 40ºC durante 1 hora. Luego los materiales insolubles se retiraron mediante filtración de la mezcla de reacción, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml). El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 219 mg de 1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-aminometilfenil)amino]piperidina.
El 1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-aminometilfenil)amino]-piperidina obtenido (219 mg) se disolvió en tolueno (5 ml), añadido con 1,1'-carbonildiimidazol (128 mg), y se agitó a 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=1:2 \rightarrow 1:3) para obtener 130 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 17% (en las tres etapas).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,49 (11H, ni), 1,79 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, m), 4,14 (1H, m), 4,24 (2H, s), 5,24 (1H, br-s), 7,04 (3H, m), 7,24 (1H, m)
MS (TSP); m/z 332 (MH^{+})
(c) 4-(1,2,3,4-Tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina trifluoroacetato
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de 1-(tert-butoxicarbonil)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,86 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,35 (2H, m), 4,11 (3H, m), 6,97 (1H, t, J=8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8 Hz), 7,24 (1H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 232 (MH^{+})
Ejemplo de Referencia 8
4-Fenilpiperidina hidrocloruro
Se disolvió 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina hidrocloruro (70 mg) en metanol (1,4 ml), añadido con 10% paladio/carbono (35 mg) y se agitó a 45ºC durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso. Luego los materiales insolubles se retiraron mediante filtración, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 70,0 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 99%.
^{1}H-NMR(CD_{3}OD) \delta (ppm); 1,93 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,89 (1H, m), 3,13 (2H, m) 3,49 (2H, m), 7,20-7,34 (5H, m)
MS (El); m/z 161 (M^{+})
\newpage
Ejemplo de Referencia 9
Espiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona hidrocloruro (a) 3-[2-[N-Bencil-N-(2-hidroxietil)amino]etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 4(a) a partir de N-benciletanolamina y 3-formilmetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO98/08816. Rendimiento: 79%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,19 (2H, m), 2,50-2,80 (4H, m), 2,97 (1H, br-s), 3,50-3,65 (5H, m), 6,80-7,05 (3H, m), 7,10-7,30 (6H, m), 8,98 (1H, s)
MS (El); m/z 310 (M^{+})
(b) 3-[2-[N-(Benciloxicarbonil)-N-(2-hidroxietil)amino]etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Se disolvió 3-[2-[N-bencil-N-(2-hidroxietil)amino]etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona (463 mg) en diclorometano (9,2 ml), añadido con cloroformato de bencilo (0,51 ml) y bicarbonato potásico (358 mg), y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en metano) (10 ml), añadido con hidróxido sódico acuoso 1 N (2,2 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (40 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: etil acetato) para obtener 272 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 52%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,25 (2H, m), 2, 85 (1H, m), 3,49 (4H, m), 3,77 (2H, m), 5,05 (1H, d, J=12 Hz), 5,12 (1H, d, J=12 Hz), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 6,90-7,10 (2H, m), 7,19 (1H, t, J=8 Hz), 7,34 (5H, m), 7,60-7,80 (1H, m)
MS (TSP); m/z 355 (MH^{+})
(c) 3-[2-[N-(Benciloxicarbonil)-N-(2-metanosulfoniloxietil)amino]etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona
Se disolvió 3-[2-[N-(benciloxicarbonil)-N-(2-hidroxietil)amino]etil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-ona (256 mg) en diclorometano (5 ml), añadido con trietilamina (0,20 ml) y metanosulfonil cloruro (0,11 ml) con enfriamiento por hielo, y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=1:2) para obtener 158 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 51%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,23 (2H, m), 2,85-3,00 (3H, m), 3,30-3,70 (5H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 5,07 (1H, d, J=12 Hz), 5,14 (1H, d, J=12 Hz), 6,85 (1H, d, J=8 Hz), 6,92 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,20 (1H, t, J=8 Hz), 7,35 (5H, m), 7,80-7,95 (1H, m)
MS (FAB); m/z 433 (MH^{+})
(d) 1'-(Benciloxicarbonil)espiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
Se disolvió 3-[2-[N-(benciloxicarbonil)-N-(2-metanosulfoniloxietil)amino]etil]-2,3-dihidro-1H-indo)-2-ona (158 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml), añadido con hidruro sódico (60%, en aceite, 29,2 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=2:1) para obtener 74,6 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 61%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,58 (4H, m), 3,90 (4H, m), 5,19 (2H, s), 6,89 (1H, d, J=8 Hz), 7,05 (1H, t, J=8 Hz), 7,23 (1H, t, J=8 Hz), 7,30-7,40 (6H, m), 7,56 (1H, s)
MS (FAB); m/z 337 (MH^{+})
(e) Espiro[3H-indo)-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona hidrocloruro
Se disolvió 1'-(benciloxicarbonil)espiro[3H-indol)-3,4'-piperidina]-2(1H)-ona (74,6 mg) en metano) (1,5 ml), añadido con 10% paladio/carbono (14 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso. Luego los materiales insolubles se retiraron mediante filtración, la mezcla de reacción se añadió con ácido clorhídrico acuoso 1 N -(0,33 ml), y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 51,7 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 98%.
^{1}H-NMR (D_{2}O) \delta (ppm); 2,11 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,72 (2H, m), 7,07 (1H, d, J=8 Hz), 7,18 (1H, t, J=8 Hz), 7,35 (1H, t, J=8 Hz), 7,45 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 203 (MH^{+})
Ejemplo de Referencia 10
4-(3,4-Dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina trifluoroacetato (a) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-[(2-hidroxifenil)amino]piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 4(a) a partir de 1-(tert-butoxicarbonil)-4-piperidona y 2-aminofenol. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,37 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,00 (2H, m), 2,91 (2H, m), 3,36 (1H, m), 4,04 (2H, m), 6,66 (1H, t, J=8 Hz), 6,74 (2H, m), 6,83 (1H, t, J=8 Hz)
(b) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-[(2-metoxicarbonilmetoxifenil)amino]piperidina
Se disolvió 1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-hidroxifenil)amino]piperidina (50 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml), añadido con metil bromoacetato (17 \mul) y carbonato potásico (25 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (3 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 51,8 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 83%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,44 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,04 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,44 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, m), 4,64 (2H, s), 6,63 (2H, m), 6,71 (1H, d, J=8 Hz), 6,91 (1H, t, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 365 (MH^{+})
(c) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-[(2-carboximetoxifenil)amino]piperidina
Se disolvió 1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-metoxicarbonilmetoxifenil)amino]piperidina (100 mg) en metano) (1 ml), añadido con hidróxido sódico acuoso 1 N (0,55 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrajo dos veces con etil acetato (3 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 72,1 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 75%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,46 (9H, s), 1,50 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,42 (1H, m), 4,05 (2H, m), 4,62 (2H, s), 6,95 (4H, m)
(d) 1-(tert-Butoxicarbonil)-4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina
Se disolvió 1-(tert-butoxicarbonil)-4-[(2-carboximetoxifenil)amino]piperidina (351 mg) en dicloroetano (7 ml), añadido con tionil cloruro (73 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con trietilamina (0,28 ml) y se agitó adicionalmente a 40ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=2:1) para obtener 191 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 57%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,49 (9H, s), 1,76 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,80 (2H, m), 4,31 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,50 (2H, s), 7,02 (3H, m), 7,13 (1H, m)
MS (TSP); m/z 333 (MH^{+})
(e) 4-(3,4-Dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina trifluoroacetato
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de 1-(tert-butoxicarbonil)-4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina. Rendimiento: 73%.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,89 (2H, m), 2,74 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,38 (2H, m), 4,33 (1H, m), 4,58 (2H, s), 7,06 (3H, m), 7,42 (1H, d, J=8 Hz)
\newpage
Ejemplo de Referencia 11
4-(1,3-Dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina hidrobromato (a) 1-Bencil-4-[(2-metil-6-nitrofenil)amino]piperidina
Se disolvió 4-amino-1-bencilpiperidina (0,20 ml) en dimetil sulfóxido (0,2 ml), añadido con 2-cloro-3-nitrotolueno (0,13 ml) y se agitó a 100ºC durante 19 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (2 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (2 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=3:1) para obtener 51,1 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 16%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,51 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,77 (2H, m), 3,28 (1H, m), 3,48 (2H, s), 6,82 (1H, t, J=8 Hz), 7,22-7,31 (6H, m), 7,90 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP, negativo); m/z 325 (M^{-})
(b) 1-Etoxicarbonil-4-[(2-metil-6-nitrofenil)amino]piperidina
Se disolvió 1-bencil-4-[(2-metil-6-nitrofenil)amino]piperidina (45,2 mg) en diciorometano (0,9 ml), añadido con etil cloroformato (27 pi) y bicarbonato potásico (28 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió con agua (2 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (2 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=2:1) para obtener 38,3 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 90%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,38 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,87 (2H, m), 3,37 (1H, m), 4,04 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 6,54 (1H, d, J=9 Hz), 6,88 (1H, t, J=8 Hz), 7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,91 (1H, d, J=8 Hz)
(c) 4-[(2-Amino-6-metilfenil)amino]-1-etoxicarbonilpiperidina
Se disolvió 1-etoxicarbonil-4-[(2-metil-6-nitrofenil)amino]piperidina (38 mg) en tetrahidrofurano (0,4 ml), añadido con una suspensión de Raney níquel en etanol (0,2 ml) y se agitó a 40ºC durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno gaseoso. Luego los materiales insolubles se retiraron, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=2:1) para obtener (28,6 mg) del compuesto del enunciado. Rendimiento: 83%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,35 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,76 (2H, m), 3,13 (1H, m), 4,12 (2H, q, J=7 Hz), 4,18 (2H, m), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, t, J=8 Hz) MS (FAB); m/z 277 (MH^{+})
(d) 1-Etoxicarbonil-4-(1,3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se disolvió 4-[(2-amino-6-metilfenil)amino]-1-etoxicarbonilpiperidina (75,2 mg) en diclorometano (1,5 ml), añadido con trifosgeno (80,5 mg) y trietilamina (76 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 59,1 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 72%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,29 (3H, t, J=7 Hz), 1,84 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,78 (4H, m), 4,17 (2H, q, J=7 Hz), 4,38 (2H, m), 4,52 (1H, m), 6,81 (1H, t, J=5 Hz), 6,95 (2H, d, J=5 Hz)
MS (TSP); m/z 304 (MH^{+})
(e) 4-(1,3-Dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina hidrobromuro
Se disolvió 1-etoxicarbonil-4-(1,3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina (59 mg) en 48% ácido bromhídrico (0,3 ml) y se agitó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con etanol, y los cristales producidos se recogieron mediante filtración para obtener 26,8 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,95 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,80 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,38 (2H, m), 4,59 (1H, m), 6,75 (1H, d, J=8 Hz), 6,81 (1H, d, J=8 Hz), 6,87 (1H, t, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 232 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo de Referencia 12
2,3-Dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona trifluoroacetato (a) Bis(2-hidroxietil)bencilamina
Se disolvió bis(2-hidroxietil)amina (5 g) en N,N-dimetilformamida (100 ml), añadido con bromuro de bencilo (6,52 ml) y carbonato potásico (8,657 g), y se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (200 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: diclorometano:metanol=20:1 \rightarrow 10:1) para obtener 7,631 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 75%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,34 (2H, br-s), 2,72 (4H, t, J=6 Hz), 3,63 (4H, t, J=6 Hz), 3,71 (2H, s), 7,20-7,40 (5H, m)
MS (FAB); m/z 196 (MH^{+})
(b) 1-Bencil-4-ciano-4-(2-metilfenil)piperidina
Se disolvió bis(2-hidroxietil)bencilamina (1 g) en diclorometano (20 ml), añadido con tionil cloruro (1,9 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) con enfriamiento por hielo, y se ajustó a pH 7 con bicarbonato sódico acuoso saturado. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener bis(2-cloroetil)bencilamina (1,090 g).
Se disolvió 1-(2-metilfenil)acetonitrilo (610 mg) en dimetil sulfóxido (6,1 ml), añadido con hidruro sódico (60%, en aceite, 409 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se añadió con la solución de bis(2-cloroetil)bencilamina (1,090 g) disuelta en dimetil sulfóxido (6,1 ml) antes obtenida y se agitó adicionalmente a 75ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (50 ml) y se extrajo dos veces con éter (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=6:1) para obtener 1,077 g del compuesto del enunciado. Rendimiento: 80%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,07 (2H, td, J=12 Hz, 3 Hz), 2,32 (2H, dd, J=12 Hz, 3 Hz), 2,59 (2H, t, J=12 Hz), 2,64 (3H, s), 3,01 (2H, d, J=12 Hz), 3,61 (2H, s), 7,20-7,40 (9H, m)
MS (TSP); m/z 291 (MH^{+})
(c) 4-Ciano-1-(etoxicarbonil)-4-(2-metilfenil)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 11(b) a partir de 1-bencil-4-ciano-4-(2-metilfenil)piperidina. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 1,92 (2H, td, J=12 Hz, 3 Hz), 2,34 (2H, d, J=12 Hz), 2,66 (3H, s), 3,33 (2H, m), 4,16 (2H, q, J=7 Hz), 4,34 (2H, m), 7,26 (4H, m)
MS (El); m/z 272 (M^{+})
(d) 1-(Etoxicarbonil)-4-(etoxicarbonil aminometil)-4-(2-metilfenil)piperidina
Se disolvió 4-ciano-1-(etoxicarbonil)-4-(2-metilfenil)piperidina (504 mg) en etanol (10 ml), añadido con 10% paladio/carbono (500 mg) y ácido clorhídrico acuoso 5 N (0,74 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas en hidrógeno gaseoso a presión (30 psi) utilizando el aparato Parr. Luego los materiales insolubles se retiraron mediante filtración, y se evaporó el etanol a presión reducida. El residuo se añadió con diclorometano (50 ml) y se ajustó a pH 9 con bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano (50 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 4-aminometil-1-(etoxicarbonil)-4-(2-metilfenil)piperidina.
Seguidamente, el 4-aminometil-1-(etoxicarbonil)-4-(2-metilfenil)piperidina resultante se disolvió en diclorometano (10 ml), añadido con etil cloroformato (0,18 ml) y trietilamina (0,26 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego la mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo adicionalmentecon diciorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=2:1) para obtener 372 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 51% (en las dos etapas).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10-1,30 (6H, m), 1,85 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,51 (3H, s), 3,26 (2H, m), 3,53 (1H, s), 3,55 (1H, s), 3,74 (2H, m), 4,00-4,20 (4H, m), 4,29 (1H, br-s), 7,15-7,30 (4H, m)
MS (TSP); m/z 349 (MH^{+})
(e) 1'-(tert-Butoxicarbonil)-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
Se disolvió 1-(Etoxicarbonil)-4-(etoxicarbonilaminometil)-4-(2-metilfenil)piperidina (327 mg) en ácido polifosfórico (6,5 g) y se agitó a 150ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió con hielo (30 g), se ajustó a pH 12 con hidróxido sódico acuoso 5 N y luego se extrajo dos veces con diclorometano (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (10 ml). La mezcla de reacción se añadió con di-tert-butil dicarbonato (0,43 ml) y trietilamina (0,26 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción se añadió con agua (10 ml) y se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo adicionalmente con diciorometano (10 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=l:2 \rightarrow etil acetato) para obtener 102 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 33% (en las dos etapas).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,49 (9H, m), 1,73 (2H, d, J=12 Hz), 2,41 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,99 (2H, t, J=12 Hz), 3,59 (2H, s), 4,04 (2H, m), 6,17 (1H, br-s), 7,25-7,35 (2H, m), 8,04 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 331 (MH^{+})
(f) 2,3-Dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona trifluoroacetato
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de 1'-(tert-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (D20) \delta (ppm); 1,96 (2H, d, J=14 Hz), 2,60 (3H, s), 2,70 (2H, td, J=14 Hz, 4 Hz), 3,26 (2H, t, J=14 Hz), 3,43 (2H, dd, J=14 Hz, 4 Hz), 3,63 (2H, s), 7,36 (1H, t, J=8 Hz), 7,46 (1H, d, J=8 Hz), 7,84 (1H, d, J=8 Hz)
MS (El); m/z 230 (M^{+})
Ejemplo de Referencia 13
4-(2-Hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El 1-etoxicarbonil-4-(1,3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina (40 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 11(d) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 5 N (0,8 ml), añadido con ácido glicólico (16 mg) y se agitó a 100ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se hizo alcalina mediante adición de amoniaco acuoso y se extrajo dos veces con diclorometano (2 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 14,4 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 41%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,90 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,82 (2H, m), 3,28 (2H, m), 4,57 (1H, m), 4,93 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=8 Hz), 7,12 (1H, t, J=8 Hz), 7,48 (1H, d, J=8 Hz)
MS (El); m/z 245 (M^{+})
Ejemplo de Referencia 14
1-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído (a) Ácido 4-formiloximetilbenzoico
Se mezclaron ácido fórmico (1,24 ml) y anhídrido acético (0,62 ml) y se agitaron a 50ºC durante 30 minutos. Esta solución se enfrió hasta 0ºC, se añadió con ácido 4-hidroximetilbenzoico (500 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 536 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 91%.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 5,24 (2H, s), 7,49 (2H, d, J=8 Hz), 7,94 (2H, d, J=8 Hz), 8,40 (1H, s), 13,01 (1H, s)
(b) 4-(Formiloximetil)-N-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)benzamida
Se añadió ácido 4-formiloximetilbenzoico (100 mg) con tionil cloruro (0,2 ml) y se agitó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un cloruro ácido.
\newpage
Separadamente, se disolvió 2-amino-2-metilpropanol (53 \mul) en diclorometano (1 ml), añadido con una solución del anterior cloruro ácido disuelto en diclorometano (1 ml) a 0ºC y trietilamina (77 \mul) y se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=1:2) para obtener 64,5 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 46%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,42 (6H, s), 3,70 (1H, d, J=6 Hz), 4,54 (1H, d, J=6 Hz), 5,24 (2H, s), 6,19 (1H, m), 7,44 (2H, d, J=8 Hz), 7,74 (2H, d, J=8 Hz), 8,16 (1H, s) MS (TSP); m/z 252 (MH^{+})
(c) 4-(4,4-Dimetiloxazolin-2-il)-1-(formiloximetil)benceno
Se añadió 4-(formiloximetil)-N-(1,1-dimetil-2-hidroxietil)benzamida (64 mg) con tionil cloruro (56 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida, y luego el residuo se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=2:1) para obtener 37,4 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 63%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,38 (6H, s), 4,11 (2H, m), 5,23 (2H, s), 7,40 (2H, d, J=8 Hz), 7,95 (2H, d, J=8 Hz), 8,16 (1H, s)
MS (El); m/z 232 (M^{+})
(d) 4-(4,4-Dimetiloxazolin-2-il)bencil alcohol
Se disolvió 4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)-1-(formiloximetil)benceno (37 mg) en metano! (0,4 ml), añadido con hidróxido sódico acuoso 1 N (0,18 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=1:2) para obtener 17,7 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 54%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,37 (6H, s), 4,10 (2H, s), 4,71 (2H, s), 7,35 (2H, d, J=8 Hz), 7,85 (2H, d, J=8 Hz)
(e) 4-(4,4-Dimetiloxazolin-2-il)benzaldehído
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1(b) a partir de 4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)bencil alcohol. Rendimiento: 73%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,41 (6H, s), 4,15 (2H, s), 7,92 (2H, d, J=8 Hz), 8,11 (2H, d, J=8 Hz), 10,07 (1H, s)
(f) 1-[4-(4,4-Dimetiloxazolin-2-il)fenil]-1-(2-metoxifenil)metil alcohol
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1(c) a partir de 4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)benzaldehído. Rendimiento: 81%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,37 (6H, s), 3,18 (1H, d, J=6 Hz), 3,79 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,06 (1H, d, J=6 Hz), 6,88 (1H, d, J=8 Hz), 6,94 (1H, t, J=8 Hz), 7,20 (1H, d, J=8 Hz), 7,27 (1H, t, J=8 Hz), 7,42 (2H, d, J=8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8 Hz)
(g) 2-[4-(4,4-Dimetiloxazolin-2-il)bencil]anisol
Se disolvió 1-[4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]-1-(2-metoxifenil)metil alcohol (100 mg) en piridina (0,4 ml), añadido con acético anhídrido (0,25 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Luego la mezcla de reacción se añadió con metanol (0,25 ml) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 1-[4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]-1-(2-metoxifenil)metil acetato.
Una cantidad de 23,5 mg del 1-[4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)fenil]-1-(2-etoxifenil)metil acetato antes obtenido se disolvió en metanol (0,47 ml), añadido con 10% paladio/carbono (24 mg) y formato amónico (42 mg) en atmósfera de argon y se agitó a 60ºC durante 2 horas. Luego los materiales insolubles se retiraron mediante filtración, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=1:1) para obtener 14,4 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 73%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,36 (6H, s), 3,79 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,08 (2H, s), 6,87 (2H, t, J=8 Hz), 7,05 (1H, d, J=8 Hz), 7,20-7,25 (3H, m), 7,83 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 296 (MH^{+})
(h) 2-(4-Carboxibencil)anisol
Se disolvió 2-[4-(4,4-dimetiloxazolin-2-il)bencil]anisol (22,3 mg) en ácido clorhídrico acuoso 5 N (2,2 ml) y se agitó a 100ºC durante 8 horas. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con diclorometano (4 ml), y se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro. Luego, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 15,3 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 84%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 3,80 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,89 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,22 (1H, t, J=8 Hz), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 8,00 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP, negativo); m/z 241 ([M-H]^{-})
(i) 2-(4-Carboxibencil)fenol
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5, (c) a partir de 2-(4-carboxibencil)anisol. Rendimiento: 60%.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 3,91 (2H, s), 6,71 (1H, t, J=8 Hz), 6,80 (1H, d, J=8 Hz), 7,04 (2H, m), 7,31 (2H, d, J=8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8 Hz)
MS (El); m/z 228 (M^{+})
(j) 2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenol
Se disolvió 2-(4-Carboxibencil)fenol (603 mg) en isobutanol (3 ml), añadido con ácido sulfúrico (0,6 ml) y se agitó a 80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: hexano:etil acetato=5:1) para obtener 318 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 42%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,00 (6H, d, J=7 Hz), 2,06 (1H, m), 4,04 (2H, s), 4,09 (2H, d, J=7 Hz), 6,78 (1H, d, J=8 Hz), 6,89 (1H, t, J=8 Hz), 7,12 (2H, m), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 285 (MH^{+})
(k) 1-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]-2,3-dihidroxipropano
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2(a) a partir de 2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenol. Rendimiento: 61%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,01 (6H, d, J=7 Hz), 1,94 (1H, s), 2,06 (1H, m), 2,19 (1H, s), 3,60 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,98 (3H, m), 4,03 (2H, s), 4,07 (2H, d, J=7 Hz), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,96 (1H, t, J=8 Hz), 7,16 (2H, d, J=8 Hz), 7,23 (2H, m), 7,96 (2H, d, J=8 Hz)
(l) 1-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2(b) a partir de 1-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]-2,3-dihidroxipropano. Rendimiento: 96%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,01 (6H, d, J=7 Hz), 2,06 (1H, m), 4,08 (2H, d, J=7 Hz), 4,11 (2H, s), 4,53 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=8 Hz), 6,98 (1H, t, J=8 Hz), 7,20 (2H, ni), 7,29 (2H, d, J=8 Hz), 7,95 (2H, d, J=8 Hz), 9,75 (1H, s)
MS (FAB); m/z 327 (MH^{+})
Ejemplo de Referencia 15
1-[2-[4-(2-Metilbutiril)bencil]fenoxi]acetaldehído (a) 2-[4-(2-Metilbutiril)bencil]anisol
El 2-(4-dietilcarbamoilbencil)anisol (100 mg) obtenido en el proceso del Ejemplo de Referencia 1(d) se disolvió en tolueno (2 ml), añadido con una solución de sec-butil litio en n-hexano y ciciohexano (1,0 M, 0,47 ml) a 0ºC en atmósfera de argon y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego la mezcla de reacción fue vertida lentamente sobre ácido clorhídrico acuoso 1 N (5 ml) con enfriamiento por hielo para extinguir la reacción y se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con éter (10 ml). La capa orgánica se lavó con solución salina y fue secada sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=2:1) para obtener 58,3 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 61%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,17 (3H, d, J=7 Hz), 1,46 (1H, m), 1,81 (1H, m), 3,36 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,01 (2H, s), 6,89 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,22 (1H, t, J=8 Hz), 7,29 (2H, d, J=8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8 Hz)
MS (El); m/z 282 (M^{+})
(b) 2-[4-(2-Metilbutiril)bencil]fenol
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5(c) a partir de 2-[4-(2-metilbutiril)bencil]anisol. Rendimiento: 87%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,17 (3H, d, J=7 Hz), 1,47 (1H, m), 1,82 (1H, m), 3,36 (1H, m), 4,04 (2H, s), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 6,90 (1H, t, J=8 Hz), 7,13 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7,87 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 269 (MH^{+})
(c) 1-[2-[4-(2-Metilbutiril)bencil]fenoxi]-2,3-dihidroxipropano
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2(a) a partir de 2-[4-(2-metilbutiril)bencil]fenol. Rendimiento: 63%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,17 (3H, d, J=7 Hz), 1,47 (1H, m), 1,81 (1H, m), 1,92 (1H, s), 2,17 (1H, s), 3,35 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,03 (3H, m), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,96 (1H, t, J=8 Hz), 7,17 (2H, d, J=8 Hz), 7,26 (2H, d, J=8 Hz), 7,86 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 343 (MH^{+})
(d) 1-[2-[4-(2-Metilbutiril)bencil]fenoxi]acetaldehído
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2(b) a partir de 1-[2-[4-(2-metilbutiril)bencil]fenoxi]-2,3-dihidroxipropano. Rendimiento: 85%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,90 (3H, t, J=7 Hz), 1,17 (3H, d, J=7 Hz), 1,47 (1H, m), 1,81 (1H, m), 3,36 (1H, m), 4,11 (2H, s), 4,54 (2H, s), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 6,99 (1H, t, J=8 Hz), 7,20 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7,87 (2H, d, J=8 Hz), 9,76 (1H, s)
Ejemplo de Referencia 16
2-Bencil-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona trifluoroacetato (a) 2-Bencil-1'-(tert-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
Se disolvió 1'-(tert-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona (80,7 mg) en tolueno (1,6 ml), añadido con hidróxido sódico (polvo, 34,2 mg), carbonato potásico (67,4 mg), tetrabutilamonio hidrogensulfato (8,3 mg) y bromuro de bencilo (44 \mul) y se agitó a 70ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (2 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (2 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: hexano:etil acetato=1:5) para obtener 86 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 84%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,44 (9H, s), 1,46 (2H, d, J=12 Hz), 2,20-2,45 (4H, m), 2,50 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,77 (2H, m), 4,78 (2H, m), 7,25-7,40 (7H, m), 8,13 (1H, t, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 421 (MH^{+})
(b) 2-Bencil-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona trifluoroacetato
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3(c) a partir de 2-bencil-1'-(tert-butoxicarbonil)-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona. Rendimiento: 100%.
\newpage
Ejemplo 1 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se disolvió 4-(1,3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina (27,2 mg) en dicloroetano (0,6 ml), añadido con el 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído (50,4 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 2, triacetoxiborohidruro sódico (39,7 mg) y ácido acético (0,12 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (2 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: etil acetato:metanol=20:1) para obtener 29,8 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 45%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,18 (3H, br-s), 1,80 (2H, m), 2,30-2,60 (4H, m), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,15-3,35 (4H, m), 3,50 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,38 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,41 (1H, s)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 2 1-[3-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se disolvió 4-(1,3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina (49 mg) en metil etil cetona (1,8 ml), añadido con el 1-bromo-3-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)-fenoxi]propano (91 mg) obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y trietilamina (47 \mul) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se añadió con agua (2 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (2 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (disolvente de elución: diclorometano:metanol=20:1) para obtener 49,7 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 41%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,82 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,53 (2H, t, J=5 Hz), 3,07 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,04 (2H, t, J=5 Hz), 4,37 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,03-7,12 (4H, m), 7,20-7,28 (6H, m), 9,66 (1H, s)
MS (El); m/z 541 (M^{+})
Ejemplo 3 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 29%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,25 (3H, br-s), 1,69 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m), 2,94 (6H, m), 3,24 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,18 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,80-7,00 (6H, m), 7,05-7,30 (8H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 4 3-Bencil-8-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 3-bencil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 3. Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,69 (2H, d, J=14 Hz), 2,60-3,30 (10H, m), 3,50 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,19 (2H, m), 4,58 (2H, s), 4,60 (2H, s), 6,75-6,95 (6H, m), 7,05-7,40 (12H, m) MS (TSP); m/z 631 (MH^{+})
Ejemplo 5 3-Ciclopropilmetil-8-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 3-ciclopropilmetil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona trifluoroacetato obtenido de la misma forma en el Ejemplo de Referencia 3. Rendimiento: 49%.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,29 (2H, m), 0,59 (2H, m), 1,00 (1H, m), 1,10 (3H, br-s), 1,18 (3H, br-s), 1,66 (2H, d, J=14 Hz), 2,70-3,30 (10H, m), 3,30 (2H, d, J=7 Hz), 3,50 (2H, br-s), 3,98 (2H, s), 4,25 (2H, m), 4,80 (2H, s), 6,75-7,00 (6H, m), 7,05-7,35 (7H, m)
MS (TSP); m/z 595 (MH^{+})
Ejemplo 6 1-[4-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]butil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado obtenido de la misma forma que en el Ejemplo 2 a partir de 1-bromo-4-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]butano obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 37%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,69 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,35 (2H, m), 2,46 (4H, m), 3,10 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,00 (4H, m), 4,40 (1H, m), 6,88 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,18-7,29 (6H, m), 9,81 (1H, s)
MS (El); m/z 554 (M^{+})
Ejemplo 7 8-[4-[2-(4-Dietilcarbamoilbeñcil)fenoxi]butil]-1 -fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 2 a partir de 1-bromo-4-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]butano obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,68 (6H, m), 2,58 (2H, m), 2,91 (6H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 3,99 (4H, m), 4,72 (2H, s), 6,85 (3H, m), 6,95 (2H, m), 7,09 (1H, m), 7,16-7,30 (8H, m)
MS (El); m/z 568 (M^{+})
Ejemplo 8 8-[3-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 2 a partir del 1-bromo-3-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propano obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,76 (4H, m), 2,06 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,92 (4H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 3,98 (2H, s), 4,03 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s), 6,70-7,30 (14H, m)
MS (El); m/z 554 (M^{+})
Ejemplo 9 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(3-bencil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(3-bencil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3. Rendimiento:
50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,19 (3H, br-s), 1,83 (2H, d, J=14 Hz), 2,30-2,55 (4H, m), 2,84 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, d, J=12 Hz), 3,24 (2H, br-s), 3,49 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,45 (1H, m), 5,06 (2H, s), 6,85-7,40 (17H, m)
MS (TSP); m/z 617 (MH^{+})
Ejemplo 10 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(3-ciclopropilmetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperi-dina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(3-ciclopropilmetil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3. Rendimiento: 71%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,42 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,05-1,30 (7H, m), 1,80 (2H, m), 2,25-2,55 (4H, m), 2,84 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (2H, d, J=12 Hz), 3,24 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 3,75 (2H, d, J=7 Hz), 4,00 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,41 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,05-7,10 (4H, m), 7,15-7,35 (6H, m)
MS (FAB); m/z 581 (MH^{+})
Ejemplo 11 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]hexahidrospiro-[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y hexahidrospiro[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-ona sintetizado de acuerdo con las descripciones de Yakugaku Zasshi, 1989, 109, 93. Rendimiento: 38%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,35 (2H, m), 1,51 (1H, m), 1,67 (5H, m), 1,83 (2H, m), 2,39 (1H, td, J=12 Hz, 3 Hz), 2,63 (1H, m), 2,85 (5H, m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,51 (2H, br-s), 3,94 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,11 (2H, m), 5,81 (1H, s), 6,80-6,95 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,30 (5H, m)
MS (FAB); m/z 519 (MH^{+})
Ejemplo 12 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-5,6,7,8-tetrahidrospiro[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 5,6,7,8-tetrahidrospiro[imidazo[1,2-a]piridina-3(2H),4'-piperidin]-2-ona sintetizado de acuerdo con las descripciones de Yakugaku Zasshi, 1989, 109, 93. Rendimiento: 68%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,57 (2H, d, J=12 Hz), 1,75-2,00 (6H, m), 2,70-2,85 (4H, m), 2,91 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, t, J=12 Hz), 3,23 (4H, m), 3,51 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5 Hz), 6,80-6,90 (2H, m), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,30 (5H, m)
MS (FAB); m/z 517 (MH^{+})
Ejemplo 13 1-[2-[2-(4-Dimetilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-dimetilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 64%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,81 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 2,96 (3H, br-s), 3,07 (3H, br-s), 3,14 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,35 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,02-7,12 (4H, m), 7,19-7,25 (4H, m), 7,32 (2H, m), 9,92 (1H, s)
MS (FAB); m/z 499 (MH^{+})
Eiemplo 14
8-[2-[2-(4-Dimetilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-dimetilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 30%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,63 (2H, m), 2,87 (6H, m), 2,95 (3H, br-s), 3,08 (5H, m), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,89 (6H, m), 7,08 (2H, m), 7,25 (6H, m)
MS (El); m/z 512 (M^{+})
\newpage
Ejemplo 15 4-(1,3-Dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-pirrolidinocarbonil-bencil)fenoxi]etil]piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-pirrolidinocarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,66 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (2H, m), 3,41 (2H, t, J=7 Hz), 3,61 (2H, t, J=7 Hz), 4,01 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,36 (1H, m), 6,90 (3H, m), 7,05 (3H, m), 7,22 (5H, m), 7,43 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 525 (MH^{+})
Ejemplo 16 1-Fenil-8-[2-[2-(4-pirrolidinocarbonilbencil)fenoxi]etil]-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-pirrolidinocarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 27%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,84 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,67 (2H, m), 2,89 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,41 (2H, t, J=7 Hz), 3,58 (2H, m), 3,62 (2H, t, J=7 Hz), 4,01 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,71 (2H, s), 6,80-7,43 (14H, m)
MS (TSP); m/z 539 (MH^{+})
Ejemplo 17 1-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[3-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 49%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,82 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=12 Hz), 2,51 (2H, q, J=12 Hz), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,17 (2H, d, J=12 Hz), 3,27 (2H, br-s), 3,53 (2H, br-s), 3,97 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H, m), 6,75-6,85 (3H, m), 7,00-7,15 (3H, m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,57 (1H, s)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 18 8-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[3-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 29%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,72 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m), 2,85-3,10 (6H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 3,95 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5 Hz), 4,71 (2H, s), 6,70-7,00 (6H, m), 7,15-7,35 (8H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 19 1-[2-[4-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 49%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,80 (2H, m), 2,34 (2H, t, J=12 Hz), 2,51 (2H, q, J=12 Hz), 2,88 (2H, t, J=5 Hz), 3,17 (2H, d, J=12 Hz), 3,27 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 3,94 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H, m), 6,86 (2H, d, J=8 Hz), 7,00-7,15 (4H, m), 7,18 (2H, d, J=8 Hz), 7,25- 7,35 (4H, m), 9,52 (1H, s)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 20 8-[2-[4-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[4-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 36%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,72 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m), 2,85-3,10 (6H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 3,93 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s), 6,70-7,00 (6H, m), 7,08 (2H, d, J=8 Hz), 7,18 (2H, d, J=8 Hz), 7,25-7,35 (4H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 21 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-1-[2-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)fenoxi]etil]piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 40%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,47 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,81 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,89 (2H, t, J=5 Hz), 3,19 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,17 (2H, t, J=5 Hz), 4,40 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,03 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,19-7,30 (6H, m), 10,22 (1H, s)
MS (TSP); m/z 539 (MH^{+})
Ejemplo 22
1-Fenil-8-[2-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)fenoxi]etil]-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-piperidinocarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 14%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,47 (2H, m), 1,61 (6H, m), 2,64 (2H, m), 2,88 (4H, m), 2,96 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,18 (1H, m), 6,88 (6H, m), 7,10 (1H, m), 7,24 (6H, m)
MS (TSP); m/z 553 (MH^{+})
Ejemplo 23 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 16%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,24 (3H, br-s), 1,73 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,21 (2H, br-s), 3,55 (2H, br-s), 4,10 (2H, m), 4,29 (1H, m), 7,00-7,11 (6H, m), 7,43 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,83 (2H, d, J=8 Hz), 8,80 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 24 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 10%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,24 (3H, br-s), 1,60 (2H, m), 2,58 (6H, m), 2,80 (2H, m), 3,22 (2H, br-s), 3,54 (2H, br-s), 4,08 (2H, t, J=5 Hz), 4,70 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,88 (3H, m), 7,02 (1H, d, J=8 Hz), 7,06 (1H, d, J=8 Hz), 7,27 (2H, m), 7,40 (3H, m), 7,48 (1H, m), 7,81 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 25 1-[2-[2-[1-(4-Dietilcarbamoilfenil)-1-hidroximetil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El 1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina (39 mg) obtenido en el Ejemplo 23 se disolvió en etanol (1 ml), añadido con borohidruro sódico (1 mg) con enfriamiento por hielo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se añadió con agua (5 ml) y se extrajo dos veces con etil acetato (5 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: etil acetato:metanol=10:1) para obtener 27,2 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 70%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,16 (3H, br-s), 1,26 (3H, br-s), 1,78 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,70 (4H, m), 3,02 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,33 (2H, br-s), 3,58 (2H, br-s), 4,23 (1H, m), 4,30 (1H, m), 4,44 (1H, m), 6,19 (1H, s), 6,82 (1H, m), 6,89 (1H, t, J=8 Hz), 7,01 (4H, m), 7,44 (2H, d, J=8 Hz), 7,57 (2H, d, J=8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8 Hz), 8,73 (1H, s)
MS (TSP); m/z 543 (MH^{+})
Ejemplo 26 8-[2-[2-[1-(4-Dietilcarbamoilfenil)-1-hidroximetil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 26 a partir de 8-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbenzoil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan-4-ona obtenido en el Ejemplo 24. Rendimiento: 56%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,14 (3H, br-s), 1,26 (3H, br-s), 1,69 (2H, t, J=14 Hz), 2,78 (3H, m), 2,95 (5H, m), 3,31 (2H, br-s), 3,56 (2H, br-s), 4,26 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,13 (1H, s), 6,77 (3H, m), 6,89 (2H, d, J=8 Hz), 6,98 (1H, d, J=8 Hz), 7,03 (2H, d, J=8 Hz), 7,19 (2H, t, J=8 Hz), 7,20 (2H, t, J=8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 557 (MH^{+})
Ejemplo 27 1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(3-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,03 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,80 (2H, d, J=12 Hz), 2,32 (2H, t, J=12 Hz), 2,46 (2H, q, J=12 Hz), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,12 (2H, d, J=12 Hz), 3,19 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 4,01 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,37 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,30 (10H, m), 9,83 (1H, s)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 28 8-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(3-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 32%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,02 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,70 (2H, d, J=14 Hz), 2,66 (2H, m), 2,80-3,10 (6H, m), 3,19 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,80-6,95 (6H, m), 7,05-7,30 (8H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 29 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 2 a partir de 1-bromo-2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propano obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 29%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,13 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,25 (3H, d, J=5 Hz), 1,76 (2H, m), 2,20-2,45 (4H, m), 2,52 (1H, dd, J=12 Hz, 4 Hz), 2,71 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 3,07 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 3,94 (1H, d, J=15 Hz), 4,04 (1H, d, J=15 Hz), 4,33 (1H, m), 4,60 (1H, q, J=5 Hz), 6,80-7,00 (2H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,18-7,30 (6H, m), 8,91 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 30 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 2 a partir de 1-bromo-2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]propano obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 37%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,25 (3H, d, J=5 Hz), 1,65 (2H, m), 2,40-3,00 (8H, m), 3,24 (2H, br-s), 3,49 (2H, br-s), 3,94 (1H, d, J=15 Hz), 4,03 (1H, d, J=15 Hz), 4,59 (1H, m), 4,70 (2H, s), 6,75-6,90 (6H, m), 6,97 (1H, d, J=8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,30 (6H, m) MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 31 1-[2-[2-(4-Diisopropilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-diisopropilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,18 (6H, br-s), 1,45 (6H, br-s), 1,81 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,52 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,16 (2H, m), 4,40 (1H, m), 6,89 (2H, m), 7,05 (4H, m), 7,25 (6H, m), 9,58 (1H, s)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 32 8-[2-[2-(4-Diisopropilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-diisopropilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 23%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,16 (6H, br-s), 1,49 (6H, br-s), 1,71 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,89 (4H, m), 2,97 (2H, m), 3,51 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,88 (6H, m), 7,09-7,26 (8H, m)
MS (TSP); m/z 569 (MH^{+})
Ejemplo 33 1-[2-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 30%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,07 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,81 (2H, m), 2,42 (4H, m), 2,94 (6H, m), 3,20 (4H, m), 3,52 (2H, br-s), 4,17 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H, m), 6,88 (2H, d, J=8 Hz), 7,03 (4H, m), 7,17-7,30 (6H, m), 9,86 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 34 8-[2-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)etil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 35%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,23 (3H, br-s), 1,71 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,86 (10H, m), 3,23 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 4,17 (2H, m), 4,70 (2H, s), 6,86 (5H, m), 7,06-7,28 (9H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 35 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-3-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-3-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3. Rendimiento: 54%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s),1,78 (2H, m), 2,30-2,60 (4H, m), 2,84 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (2H, d, J=12 Hz), 3,24 (2H, br-s), 3,41 (3H, s), 3,50 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,39 (1H, m), 6,85-7,30 (12H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 36 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-3-metil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 3-metil-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 3. Rendimiento: 31%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,64 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m), 2,85-3,10 (9H, m), 3,22 (2H, br-s), 3,48 (2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,67 (2H, s), 6,80-6,95 (5H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,30 (7H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 37 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2,3-dihidro-1H-indol-2-on-3-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2,3-dihidro-1H-indol-2-on-3-il)piperidina hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 3186. Rendimiento: 35%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,23 (3H, br-s), 1,68 (3H, m), 1,77 (1H, m), 2,11 (3H, m), 2,74 (2H, t, J=5 Hz), 2,94 (1H, d, J=12 Hz), 3,04 (1H, d, J=12 Hz), 3,26 (2H, br-s), 3,38 (1H, d, J=5 Hz), 3,54 (2H, br-s), 3,95 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=5 Hz), 6,85 (4H, m), 6,98 (1H, t, J=8 Hz), 7,07 (1H, d, J=7 Hz),7,15-7,26 (7H, m)
MS (FAB); m/z 526 (MH^{+})
Ejemplo 38 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 4. Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,74 (2H, m), 1,81-1,92 (4H, m), 2,27 (2H, t, J=7 Hz), 2,72 (2H, t, J=7 Hz), 2,81 (2H, t, J=5 Hz), 3,11 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=7 Hz), 3,28 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 3,61 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,10 (2H, t, J=5 Hz), 6,55 (1H, t, J=8 Hz), 6,65 (1H, d, J=8 Hz), 6,88 (1H, t, J=8 Hz), 6,94 (1H, t, J=8 Hz), 7,04 (1H, t, J=8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,24 (6H, m)
MS (FAB); m/z 526 (MH^{+})
Ejemplo 39 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)piperidina hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de patente japonesa con publicación disponible (Kokai) n° 11-189585. Rendimiento: 39%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,39 (2H, m), 1,58 (5H, m), 1,78 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,05 (2H, m), 2,26 (1H, m), 2,76 (4H, m), 3,01 (2H, m), 3,36 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,01 (2H, s), 4,24 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,37 (10H, m)
MS (FAB); m/z 525 (MH^{+})
Ejemplo 40 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 94%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,15 (3H, br-s), 1,23 (3H, br-s), 1,77 (2H, d, J=12 Hz), 2,27 (2H, t, J=12 Hz), 2,47 (2H, q, J=12 Hz), 2,82 (2H, t, J=5 Hz), 3,09 (2H, d, J=12 Hz), 3,32 (2H, br-s), 3,55 (2H, br-s), 4,16 (2H, t, J=5 Hz), 4,34 (1H, m), 6,90-7,10 (4H, m), 7,25-7,55 (6H, m), 7,60 (2H, d, J=8 Hz), 9,44 (1H, s) MS (ESI); m/z 513 (MH^{+})
Ejemplo 41 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 5 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 65%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,13 (3H, br-s), 1,23 (3H, br-s), 1,67 (2H, d, J=12 Hz), 2,74 (2 H, dt, J=5 Hz, 12 Hz), 2,90-3,10 (6H, m), 3,31 (2H, br-s), 3,54 (2H, br-s), 4,21 (2H, t, J=5 Hz), 4,71 (2H, s), 6,80-6,95 (3H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,40 (7H, m), 7,59 (2H, d, J=8 Hz)
MS (ESI); m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 42 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(indan-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(indan-1-il)piperidina hidrocloruro sintetizado mediante el procedimiento descrito en la publicación de la patente japonesa sin examinar (Kokai) n° 11-189585. Rendimiento: 49%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,32-1,56 (2H, m), 1,67 (4H, m), 1,94 (1H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,76 (2H, t, J=5 Hz), 2,80-2,94 (2H, m), 2,96-3,12 (3H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,53 (2H, br-s), 3,96 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=5 Hz), 6,86 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,12-7,27 (9H, m) MS (FAB); m/z 511 (MH^{+})
Ejemplo 43 1-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[3-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 82%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,16 (3H, br-s), 1,26 (3H, br-s), 1,84 (2H, d, J=12 Hz), 2,38 (2H, t, J=12 Hz), 2,53 (2H, q, J=12 Hz), 2,93 (2H, t, J=5 Hz), 3,21 (2H, d, J=12 Hz), 3,32 (2H, br-s), 3,57 (2H, br-s), 4,22 (2H, t, J=5 Hz), 4,41 (1H, m), 6,90-7,50 (10H, m), 7,61 (2H, d, J=8 Hz), 9,92 (1H, s) MS (ESI); m/z 513 (MH^{+})
Ejemplo 44 8-[2-[3-(4-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[3-(4-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,16 (3H, br-s), 1,26 (3H, br-s), 1,74 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m), 2,85-3,10 (6H, m), 3,32 (2H, br-s), 3,56 (2H, br-s), 4,21 (2H, t, J=5 Hz), 4,73 (2H, s), 6,80-7,00 (4H, m), 7,10-7,20 (2H, m), 7,25-7,45 (6H, m), 7,61 (2H, d, J=8 Hz)
MS (ESI); m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 45 1-[2-[3-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[3-(3-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 70%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,27 (3H, br-s), 1,84 (2H, d, J=12 Hz), 2,37 (2H, t, J=12 Hz), 2,53 (2H, q, J=12 Hz), 2,92 (2H, t, J=5 Hz), 3,20 (2H, d, J=12 Hz), 3,30 (2H, br-s), 3,56 (2H, br-s), 4,21 (2H, t, J=5 Hz), 4,41 (1H, m), 6,90-7,50 (10H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 10,01 (1H, s)
MS (ESI); m/z 513 (MH^{+})
Ejemplo 46 8-[2-[3-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[3-(3-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 66%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,27 (3H, br-s), 1,74 (2H, d, J=14 Hz), 2,70 (2H, m), 2,85-3,10 (6H, m), 3,29 (2H, br-s), 3,56 (2H, br-s), 4,20 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s), 6,80-7,00 (4H, m), 7,10-7,20 (3H, m), 7,25-7,50 (5H, m), 7,65-7,75 (2H, m)
MS (ESI); m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 47 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 60%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 2,15 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,16 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,01 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,22 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,20-7,30 (8H, m), 7,46 (1H, m), 8,02 (1H, s)
MS (FAB); m/z 511 (MH^{+})
Ejemplo 48
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-on-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,70 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,57 (2H, m), 2,66 (2H, m), 2,82 (4H, m), 3,11 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,53 (2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,33 (1H, m), 6,88 (2H, m), 7,00 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,14-7,28 (8H, m)
MS (FAB); m/z 540 (MH^{+})
Ejemplo 49 4-Acetil-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-fenilpiperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-acetil-4-fenilpiperidina hidrocloruro. Rendimiento: 71%.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,19 (3H, br-s), 1,91 (3H, s), 2,05 (2H, m), 2,41 (4H, m), 2,74 (2H, t, J=5 Hz), 2,80 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 3,97 (2H, s), 4,02 (2H, t, J=5 Hz), 6,84 (1H, d, J=8 Hz), 6,88 (1H, t, J=8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,16-7,37 (10H, m)
MS (FAB); m/z 513 (MH^{+})
Ejemplo 50 1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(3-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,13 (3H, br-s), 1,23 (3H, br-s), 1,75 (2H, m), 2,24 (2H, t, J=12 Hz), 2,44 (2H, q, J=12 Hz), 2,79 (2H, t, J=5 Hz), 3,05 (2H, d, J=12 Hz), 3,32 (2H, br-s), 3,55 (2H, br-s), 4,14 (2H, t, J=5 Hz), 4,33 (1H, m), 6,95-7,15 (4H, m), 7,20-7,45 (6H, m), 7,53 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=8 Hz), 9,67 (1H, s)
MS (FAB); m/z 513 (MH^{+})
Ejemplo 51 8-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilfenil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(3-dietilcarbamoilfenil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 5 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 62%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,26 (3H, br-s), 1,67 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,75-3,00 (6H, m), 3,32 (2H, br-s), 3,54 (2H, br-s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s), 6,80-6,95 (3H, m), 7,00-7,10 (2H, m), 7,20-7,40 (7H, m), 7,50 (1H, s), 7,67 (1H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 52 1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo en forma similar a la del Ejemplo 2 a partir de 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxietano obtenido en forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 1,70-1,85 (2H, m), 2,30-2,65 (4H, m), 3,00-3,15 (3H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,49 (2H, br-s), 3,90 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 4,02 (2H, s), 4,09 (1H, dd, J=12 Hz, 5 Hz), 4,34 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,34 (1H, s)
MS (APCI); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 53 4-(1H-Benzotriazol-1-il)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1H-benzotriazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 2,15 (2H, m), 2,36-2,54 (4H, m), 2,87 (2H, t, J=5 Hz), 3,18 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,01 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=5 Hz), 4,71 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,20-7,29 (5H, m), 7,36 (1H, t, J=8 Hz), 7,46 (1H, t, J=8 Hz), 7,63 (1H, d, J=8 Hz), 8,06 (1H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 512 (MH^{+})
\newpage
Ejemplo 54 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidina de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 4. Rendimiento: 47%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,83 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,94 (4H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,36 (2H, t, J=5 Hz), 3,51 (4H, m), 3,99 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,18 (1H, m), 6,46 (1H, d, J=8 Hz), 6,61 (1H, t, J=8 Hz), 6,87 (1H, d, J=8 Hz), 6,93 (1H, t, J=8 Hz), 7,04 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,18-7,28 (5H, m)
MS (TSP); m/z 512 (MH^{+})
Ejemplo 55 8-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo en forma similar a la del Ejemplo 2 a partir de 1-[2-(dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxietano obtenido de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 12%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 1,67 (2H, d, J=14 Hz), 2,63 (2H, m), 2,79 (2H, m), 3,05-3,30 (5H, m), 3,50 (2H, br-s), 3,80-4,15 (4H, m), 4,71 (2H, s), 6,70-7,00 (6H, m), 7,05-7,30 (8H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 56
4-(1H-Bencimidazol-1-il)-1-[1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo en forma similar a la del Ejemplo 2 a partir de 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxietano obtenido de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y 4-(1H-bencimidazol-1-il)piperidina trifluoroacetato. Rendimiento: 27%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 2,14 (4H, m), 2,55 (2H, m), 3,07 (3H, m), 3,23 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 3,85-4,25 (5H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,10-7,35 (8H, m), 7,44 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,01 (1H, s)
MS (ESI); m/z 525 (MH^{+})
Ejemplo 57
1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1,2-bencisotiazol-3-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(6-flúor-1,2-bencisotiazol-3-il)piperidina sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO98/42710. Rendimiento: 12%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 2,01 (2H, m), 2,11 (2H, m), 2,33 (2H, m), 2,77 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=5 Hz), 6,89 (2H, ni), 7,09-7,29 (7H, m), 7,57 (1H, m), 7,96 (1H, m)
MS (TSP); m/z 546 (MH^{+})
Ejemplo 58 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(6-flúor-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidina sintetizado de acuerdo con las descripciones de EP428437. Rendimiento: 31%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 2,06 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,08 (1H, m), 3,14 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 6,90 (2H, m), 7,04-7,13 (2H, m), 7,19-7,29 (6H, m), 7,71 (1H, m)
MS (TSP); m/z 530 (MH^{+})
Ejemplo 59 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-indol-3-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1H-indo)-3-il)piperidina hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de J. Org. Chem., 1975, 40, 2525 y Helv. Chim. Acta, 1968, 51, 260. Rendimiento: 30%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,08 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,85 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,34 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,13 (2H, m), 3,24 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 4,01 (2H, s), 4,10 (1H, m), 4,16 (2H, t, J=5 Hz), 6,89 (1H, d, J=8 Hz), 6,93 (1H, m), 7,07-7,29 (9H, m), 7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (1H, d, J=8 Hz), 8,14 (1H, s)
MS (TSP); m/z 510 (MH^{+})
Ejemplo 60 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 2,3-dihidrospiro[1H-indeno-1,4'-piperidina] sintetizado de acuerdo con las descripciones de J. Med. Chem. 1992, 35, 2033. Rendimiento: 49%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,55 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,02 (2H, t, J=7 Hz), 2,35 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 2,90 (2H, t, J=7 Hz), 2,98 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,16 (2H, t, J=5 Hz), 6,90 (1H, d, J=8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,16-7,28 (10H, m)
MS (TSP); m/z 497 (MH^{+})
Ejemplo 61 (R)-1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de forma similar a la del Ejemplo 2 a partir de (S)-1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxietano obtenido de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 68%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,30-2,65 (4H, m), 3,00-3,15 (3H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,49 (2H, br-s), 3,90 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 4,02 (2H, s), 4,09 (1H, dd, J=12 Hz, 5 Hz), 4,34 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,78 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
[a]_{D}^{22}+3,3° (c 1,02, CH_{2}Cl_{2})
Ejemplo 62 (S)-1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de forma similar a la del Ejemplo 2 a partir de (R)-1-bromo-1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]etano obtenido de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 69%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,00-1,30 (9H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,30-2,65 (4H, m), 3,00-3,15 (3H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,49 (2H, br-s), 3,90 (1H, dd, J=12 Hz, 7 Hz), 4,02 (2H, s), 4,09 (1H, dd, J=12 Hz, 5 Hz), 4,34 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,74 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 63 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 4-(1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-2-on-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 7. Rendimiento: 26%.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,78 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,13 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,09 (1H, m), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,27 (2H, s), 5,13 (1H, m), 6,89 (2H, m), 6,98 (1H, t, J=8 Hz), 7,08 (2H, m), 7,14 (1H, d, J=8 Hz), 7,19-7,29 (6H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Eiemplo 64
1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro-[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO94/13696. Rendimiento: 74%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,78 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,25 (2H, m), 2,79 (2H, t, J=5 Hz), 2,87 (2H, m), 3,24 (2H, br-s), 3,49 (2H, s), 3,54 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5 Hz), 6,71 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,91 (1H, t, J=8 Hz), 7,14 (1H, d, J=8 Hz), 7,20 (3H, m), 7,27 (2H, m), 7,35 (1H, t, J=8 Hz), 7,43 (1H, d, J=8 Hz), 7,51 (1H, t, J=8 Hz), 8,09 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 526 (MH^{+})
Ejemplo 65 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[piperidina-4,4'(1'H)-quinolin]-2'(3'H)-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y espiro[piperidina-4,4'(1'H)-quinolin]-2'(3'H)-ona sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO94/13696. Rendimiento: 51%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,70 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,69 (2H, s), 2,88 (4H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 6,77 (1H, d, J=8 Hz), 6,89 (2H, m), 7,08 (2H, m), 7,18-7,28 (7H, m), 7,37 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 526 (MH^{+})
Ejemplo 66 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y espiro[1H-indeno-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO94/13696. Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,52 (2H, m), 2,15 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,59 (2H, s), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,07 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 6,90 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,19-7,28 (5H, m), 7,40 (1H, t, J=8 Hz), 7,55 (1H, d, J=8 Hz), 7,64 (1H, t, J=8 Hz), 7,73 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 511 (MH^{+})
Ejemplo 67 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-on-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 78%,
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,35 (6H, s), 1,69 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,83 (2H, t, J=5 Hz), 3,12 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,33 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,03 (1H, t, J=8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,18-7,28 (8H, m)
MS (TSP); m/z 554 (MH^{+})
Ejemplo 68 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-fenilpiperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 4-fenilpiperidina hidrocloruro obtenido en el Ejemplo de Referencia 8. Rendimiento: 58%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,82 (4H, m), 2,24 (2H, m), 2,50 (1H, m), 2,83 (2H, t, J=5 Hz), 3,11 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 6,84-6,96 (3H, m), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,16-7,32 (9H, m)
MS (TSP); m/z 471 (MH^{+})
Ejemplo 69 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-indol-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1H-indol-1-il)piperidina hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de Syn. Commun. 1988, 18, 265. Rendimiento: 76%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 2,08 (4H, m), 2,36 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,16 (2H, d, J=12 Hz), 3,23 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 4,25 (1H, m), 6,51 (1H, d, J=3 Hz), 6,80-7,00 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,15-7,30 (7H, m), 7,38 (1H, d, J=8 Hz), 7,62 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 510 (MH^{+})
Ejemplo 70 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el espiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-2(1H)-ona hidrocloruro obtenido en el Ejemplo de Referencia 9. Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,94 (4H, m), 2,85 (2H, m), 2,96 (2H, t, J=5 Hz), 3,08 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, t, J=5 Hz), 6,80-6,90 (3H, m), 7,00-7,15 (2H, m), 7,15-7,30 (6H, m), 7,35 (1H, d, J=8 Hz), 7,77 (1H, br-s)
MS (TSP); m/z 512 (MH^{+})
Ejemplo 71 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina]
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y espiro[1H-indeno-1,4'-piperidina] sintetizado de acuerdo con las descripciones de J. Med. Chem., 1992, 35, 2033. Rendimiento: 59%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,35 (2H, d, J=12 Hz), 2,20 (2H, td, J=12 Hz, 3 Hz), 2,52 (2H, t, J=12 Hz), 2,92 (2H, t, J=5 Hz), 3,09 (2H, d, J=12 Hz), 3,23 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, t, J=5 Hz), 6,75 (1H, d, J=6 Hz), 6,80-6,95 (3H, m), 7,05-7,40 (10H, m)
MS (TSP); m/z 495 (MH^{+})
Ejemplo 72 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 28%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,08 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,84 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,75 (2H, m), 2,86 (2H, t, J=5 Hz), 3,17 (2H, m), 3,24 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 4,01 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,18 (1H, m), 6,91 (2H, m), 7,11-7,27 (8H, m), 7,58 (1H, m), 7,68 (1H, m)
MS (TSP); m/z 525 (MH^{+})
Ejemplo 73 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 4-(3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-3-on-4-il)piperidina trifluoroacetato obtenido en el Ejemplo de Referencia 10. Rendimiento: 66%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,74 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=5 Hz), 3,12 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,53 (2H, br-s), 3,99 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5 Hz), 4,37 (1H, m), 4,50 (2H, s), 6,88 (2H, m), 7,00 (2H, s), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,17-7,28 (7H, m)
MS (FAB); m/z 542 (MH^{+})
Ejemplo 74 1 -[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1H-imidazol-1 -il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 2 a partir de 1-bromo-2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etano obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 1 y 4-(1H-imidazol-1-il)piperidina trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento:
53%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,99 (4H, m), 2,11 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=5 Hz), 3,05 (2H, m), 3,28 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 3,92 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,09 (2H, t, J=5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8 Hz), 6,91 (2H, t, J=8 Hz), 6,99 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,24 (4H, m), 7,57 (1H, s)
MS (El); m/z 554 (M^{+})
Ejemplo 75 1-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]propil]-4-(1,3-dihidro-2H- bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de forma similar a la del Ejemplo 2 a partir de 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxipropano obtenido se obtuvo de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 32%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 1,10 (3H, br-s), 1,18 (3H, br-s), 1,58 (2H, m), 1,85 (2H, d, J=12 Hz), 2,30-2,60 (3H, m), 2,80 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 3,90-4,15 (4H, m), 4,32 (1H, m), 6,91 (2H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,20-7,35 (6H, m), 9,92 (1H, s)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 76 8-[1-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]propil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de forma similar a la del Ejemplo 2 a partir de 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoximetil]-1-metanosulfoniloxipropano obtenido se obtuvo de forma similar a la del Ejemplo de Referencia 1 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 19%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 1,10 (3H, br-s), 1,19 (3H, br-s), 1,50-1,75 (4H, m), 2,50-2,90 (6H, m), 3,00-3,10 (1H, m), 3,20-3,40 (4H, m), 3,50 (2H, br-s), 3,96 (1H, m), 4,02 (2H, s), 4,10 (1H, m), 6,80-6,95 (5H, m), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,30 (8H, m)
MS (TSP); m/z 569 (MH^{+})
Ejemplo 77 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona hidrocloruro sintetizado de acuerdo con las descripciones de J. Org. Chem., 1976, 41, 2628. Rendimiento: 44%.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,72 (2H, m), 2,23 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,91 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,14 (2H, m), 6,89 (2H, m), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,19-7,28 (5H, m), 7,41 (1H, d, J=8 Hz), 7,53 (1H, t, J=8 Hz), 7,67 (1H, t, J=8 Hz), 7,88 (1H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 513 (MH^{+})
Ejemplo 78 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(6-flúor-1H-indol-3-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(6-flúor-1H-indo)-3-il)piperidina hidrocloruro obtenido de la misma forma que en J. Org. Chem., 1975, 40, 2525 y Helv. Chim. Acta, 1968, 51, 260. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,81 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,10 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 4,01 (2H, s), 4,10 (1H, m), 4,14 (2H, t, J=5 Hz), 6,86 (4H, m), 7,01 (1H, d, J=8 Hz), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,22 (6H, m), 7,53 (1H, m)
MS (TSP); m/z 528 (MH^{+})
Ejemplo 79 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H- bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 80%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,81 (2H, d, J=12 Hz), 2,33 (2H, t, J=12 Hz), 2,49 (2H, q, J=12 Hz), 2,82 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, d, J=12 Hz), 3,24 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 3,74 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=5 Hz), 4,38 (1H, m), 6,65-6,80 (2H, m), 6,83 (1H, d, J=8 Hz), 7,00-7,15 (3H, m), 7,20-7,35 (5H, m), 9,84 (1H, s)
MS (TSP); m/z 557 (MH^{+})
Ejemplo 80 8-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)-4-metoxifenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 67%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,70 (2H, d, J=12 Hz), 2,67 (2H, m), 2,80-3,05 (6H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,49 (2H, br-s), 3,73 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,08 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s), 6,65-6,75 (2H, m), 6,80-6,95 (4H, m), 7,01 (1H, s), 7,20-7,30 (6H, m)
MS (TSP); m/z 571 (MH^{+})
Ejemplo 81 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 4-(1,3-dihidro-7-metil-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina hidrobromuro obtenido en el Ejemplo de Referencia 11. Rendimiento: 15%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,78 (2H, m), 2,24 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,88 (4H, m), 3,16 (2H, m), 3,26 (2H, br-s), 3,51 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,14 (2H, m), 4,38 (1H, m), 6,80 (1H, m), 6,90 (5H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,19-7,29 (4H, m), 9,86 (1H, s)
MS (El); m/z 540 (M^{+})
Ejemplo 82 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(5-flúor-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 4-(5-flúor-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina hidrobromuro obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 11. Rendimiento: 18%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (3H, br-s), 1,20 (3H, br-s), 1,80 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,84 (2H, t, J=5 Hz), 3,14 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,52 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,34 (1H, m), 6,76 (1H, m), 6,83 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,14-7,24 (6H, m), 9,82 (1H, s)
MS (FAB); m/z 545 (MH^{+})
Ejemplo 83 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 2,3-dihidro-5-metilspiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona obtenido en el Ejemplo de Referencia 12. Rendimiento: 56%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,23 (3H, br-s), 1,69 (2H, d, J=14 Hz), 2,25 (2H, t, J=14 Hz), 2,56 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,75 (2H, t, J=5 Hz), 2,85 (2H, d, J=14 Hz), 3,25 (2H, br-s), 3,50 (4H, m), 3,99 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 6,64 (1H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,12 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,30 (7H, m), 8,02 (1H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 540 (MH^{+})
Ejemplo 84 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 12%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,06 (3H, br-s), 1,15 (3H, br-s), 1,76 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,20 (2H, br-s), 3,45 (2H, br-s), 4,03 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,48 (1H, m), 4,91 (2H, s), 6,89 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,19-7,26 (8H, m), 7,62 (1H, m), 7,71 (1H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 85 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-[2-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-[2-(2-hidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]piperidina trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,00 (3H, br-s), 1,15 (3H, br-s), 1,84 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,90 (2H, t, J=5 Hz), 3,16 (2H, t, J=7 Hz), 3,21 (4H, m), 3,44 (2H, br-s), 3,96 (2H, t, J=7 Hz), 4,06 (2H, s), 4,19 (2H, t, J=5 Hz), 4,50 (1H, m), 6,92 (1H, t, J=8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,26 (8H, m), 7,56 (1H, m), 7,78 (1H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 86 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido en el Ejemplo de Referencia 13. Rendimiento: 44%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,06 (3H, br-s), 1,16 (3H, br-s), 1,73 (2H, m), 2,17 (2H, m), 2,46 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,86 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,20 (2H, br-s), 3,46 (2H, br-s), 4,03 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,89 (1H, m), 6,94 (1H, m), 7,01 (1H, m), 7,07-7,26 (7H, m), 7,44 (1H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 87 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-7-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-hidroximetil-7-metoxi-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 13. Rendimiento: 39%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,07 (3H, br-s), 1,17 (3H, br-s), 1,24 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,21 (2H, br-s), 3,48 (2H, br-s), 3,95 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,45 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,71 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,12-7,34 (8H, m)
MS (TSP); m/z 571 (MH^{+})
Ejemplo 88 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-3-metilpiperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)-3-metilpiperidina sintetizado de acuerdo con las descripciones de WO98/54168 y patente US5756508. Rendimiento: 10%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,00-1,40 (9H, m), 1,79 (1H, d, J=12 Hz), 2,20-2,40 (2H, m), 2,54 (1H, d, J=12 Hz), 2,75-2,90 (3H, m), 3,05 (1H, m), 3,10-3,35 (3H, m), 3,48 (2H, br-s), 4,00 (2H, s), 4,10 (2H, d, J=5 Hz), 4,39 (1H, dt, J=12 Hz, 3 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,00-7,15 (4H, m), 7,15-7,30 (6H, m), 9,95 (1H, s)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 89 1-[2-[2-(4-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 57%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,08 (6H, t, J=7 Hz), 1,85 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,81 (2H, t, J=5 Hz), 3,08 (2H, m), 3,17 (4H, q, J=7 Hz), 4,05 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,40 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,90 (1H, d, J=8 Hz), 6,94 (1H, t, J=8 Hz), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 7,20-7,27 (3H, m), 7,31 (2H, d, J=8 Hz), 7,61 (1H, m), 7,67 (2H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H, m)
MS (TSP); m/z 577 (MH^{+})
Ejemplo 90 1-[2-[2-(4-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 48%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (6H, t, J=7 Hz), 1,80 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,81 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,19 (4H, q, J=7 Hz), 4,04 (2H, s), 4,13 (2H, m), 4,36 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,05 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,23 (2H, m), 7,32 (2H, d, J=8 Hz), 7,69 (2H, d, J=8 Hz), 9,87 (1H, s)
MS (TSP); m/z 563 (MH^{+})
Ejemplo 91 8-[2-[2-(4-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 44%.
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,11 (6H, t, J=7 Hz), 1,66 (2H, m), 1,80 (2H, m), 2,59 (2H, m), 2,82-2,94 (4H, m), 3,18 (4H, q, J=7 Hz), 4,03 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,83-6,93 (5H, m), 7,11 (1H, d, J=8 Hz), 7,24 (4H, m), 7,30 (2H, d, J=8 Hz), 7,66 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 577 (MH^{+})
Ejemplo 92 1-[2-[2-(3-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(3-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 25%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (6H, t, J=7 Hz), 1,85 (2H, m), 2,27 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,85 (2H, t, J=5 Hz), 3,05 (2H, m), 3,20 (4H, q, J=7 Hz), 4,05 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,38 (1H, m), 4,91 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=8 Hz), 6,94 (1H, t, J=8 Hz), 7,15 (1H, d, J=8 Hz), 7,23 (3H, m), 7,35 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,70 (2H, s)
MS (TSP); m/z 577 (MH^{+})
Ejemplo 93 1-[2-[2-(3-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(3-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 31%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,08 (6H, t, J=7 Hz), 1,83 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,19 (4H, q, J=7 Hz), 4,04 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,36 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,38 (2H, m), 7,60 (1H, d, J=8 Hz), 7,68 (1H, s), 9,95 (1H, s)
MS (TSP); m/z 563 (MH^{+})
Ejemplo 94 8-[2-[2-(3-Dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(3-dietilaminosulfonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 33%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,06 (6H, t, J=7 Hz), 1,71 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,86 (4H, m), 2,96 (2H, m), 3,18 (4H, q, J=7 Hz), 4,04 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,73 (2H, s), 6,84-6,92 (6H, m), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,19-7,28 (3H, m), 7,34 (1H, t, J=8 Hz), 7,40 (1H, d, J=8 Hz), 7,59 (1H, d, J=8 Hz), 7,67 (1H, s)
MS (TSP); m/z 577 (MH^{+})
Ejemplo 95 1-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[(5-dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 55%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,16 (6H, t, J=7 Hz), 1,81 (2H, d, J=12 Hz), 2,35 (2H, t, J=12 Hz), 2,50 (2H, q, J=12 Hz), 2,87 (2H, t, J=5 Hz), 3,15 (2H, d, J=12 Hz), 3,47 (4H, q, J=7 Hz), 4,03 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,38 (1H, m), 6,10 (1H, d, J=3 Hz), 6,85-6,95 (3H, m), 7,00-7,30 (6H, m), 10,00 (1H, s)
MS (TSP); m/z 517 (MH^{+})
Ejemplo 96 8-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[(5-dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 48%.
\global\parskip0.990000\baselineskip
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,16 (6H, t, J=7 Hz), 1,72 (2H, d, J=12 Hz), 2,67 (2H, m), 2,80-3,10 (6H, m), 3,47 (4H, q, J=7 Hz), 4,02 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,73 (2H, s), 6,09 (1H, d, J=3 Hz), 6,80-6,95 (6H, m), 7,10-7,30 (5H, m)
MS (TSP); m/z 531 (MH^{+})
Ejemplo 97
1-[2-[2-[(5-Dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[(5-dietilcarbamoilfuran-2-il)metil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,13 (6H, t, J=7 Hz), 1,87 (2H, d, J=12 Hz), 2,31 (2H, t, J=12 Hz), 2,53 (2H, q, J=12 Hz), 2,89 (2H, t, J=5 Hz), 3,11 (2H, d, J=12 Hz), 3,45 (4H, q, J=7 Hz), 4,02 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,46 (1H, m), 4,89 (2H, s), 6,04 (1H, d, J=3 Hz), 6,85-6,95 (3H, m), 7,15-7,30 (4H, m), 7,55-7,85 (2H, m)
MS (TSP); m/z 531 (MH^{+})
Ejemplo 98 1'-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidro-5-metoxispiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 2,3-dihidro-5-metoxispiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona trifluoroacetato obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 12. Rendimiento: 53%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,59 (2H, d, J=12 Hz), 2,25 (2H, t, J=12 Hz), 2,75-2,95 (6H, m), 3,24 (2H, br-s), 3,45-3,60 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 6,48 (1H, br-s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,02 (1H, d, J=8 Hz), 7,13 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,35 (6H, m), 7,78 (1H, m)
MS (FAB); m/z 556 (MH^{+})
Ejemplo 99 1-[2-[2-(4-Dietilaminometilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El 1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1- il)piperidina (64 mg) obtenido en el Ejemplo 84 se disolvió en tetrahidrofurano (1,3 ml), añadido con una solución de Red-Al en tolueno (65%, 0,18 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Luego la mezcla de reacción fue vertida lentamente sobre hielo 10 g con enfriamiento por hielo para extinguir la reacción y se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina y columna de gel de sílice (disolvente de revelado: diclorometano:metanol:amoniaco acuoso=9:1:0,1) para obtener 31 mg del compuesto del enunciado. Rendimiento: 50%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,99 (6H, t, J=7 Hz), 1,75 (2H, d, J=12 Hz), 2,28 (2H, t, J=12 Hz), 2,40-2,60 (6H, m), 2,91 (2H, t, J=5 Hz), 3,03 (2H, d, J=12 Hz), 3,55 (2H, s) 4,00 (2H, s), 4,13 (2H, d, J=5 Hz), 4,42 (1H, m), 4,90 (2H, s), 6,87 (1H, d, J=8 Hz), 6,92 (1H, t, J=8 Hz), 7,10-7,30 (8H, m), 7,60 (1H, m), 7,69 (1H, m)
MS (TSP); m/z 527 (MH^{+})
Ejemplo 100 1-[2-[2-(4-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)-3-metilpiperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)-3-metilpiperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 13. Rendimiento: 13%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,07 (6H, m), 1,17 (3H, br-s), 1,80 (1H, d, J=12 Hz), 2,24 (2H, t, J=12 Hz), 2,42 (1H, d, J=12 Hz), 2,70-3,00 (4H, m), 3,12 (1H, d, J=12 Hz), 3,23 (2H, br-s), 3,47 (2H, br-s), 3,95-4,15 (4H, m), 4,58 (1H, dt, J=12 Hz, 5 Hz), 4,86 (1H, d, J=14 Hz), 4,92 (1H, d, J=14 Hz), 6,88 (1H, d, J=8 Hz), 6,92 (1H, t, J=8 Hz), 7,10-7,30 (8H, m), 7,51 (1H, m), 7,67 (1H, m)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 101 1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(3-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 55%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,03 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,80 (2H, d, J=12 Hz), 2,22 (2H, t, J=12 Hz), 2,48 (2H, q, 'J=12 Hz), 2,87 (2H, t, J=5 Hz), 3,00 (2H, d, J=12 Hz), 3,19 (2H, br-s), 3,50 (2H, br-s), 4,02 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,42 (1H, m), 4,89 (2H, s), 6,80-6,95 (2H, m), 7,10-7,30 (8H, m), 7,55-7,85 (2H, m)
MS (TSP); m/z 541 (MH^{+})
Ejemplo 102 1-[2-[2-(3-Dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(3-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y el 4-(2-hidroximetil-7-metil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido en el Ejemplo de Referencia 13. Rendimiento: 45%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,02 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,78 (2H, d, J=12 Hz), 2,22 (2H, t, J=12 Hz), 2,48 (2H, q, J=12 Hz), 2,62 (3H, s), 2,87 (2H, t, J=5 Hz), 3,00 (2H, d, J=12 Hz), 3,17 (2H, br-s), 3,49 (2H, br-s), 4,02 (2H, s), 4,12 (2H, t, J=5 Hz), 4,43 (1H, m), 4,93 (2H, s), 6,80-7,30 (10H, m), 7,45 (1H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 555 (MH^{+})
Ejemplo 103 1-[2-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 40%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,91 (6H, m), 1,83 (2H, m), 1,94 (1H, m), 2,29 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,83 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,99 (2H, m), 4,05 (2H, s), 4,12 (2H, m), 4,41 (1H, m), 4,86 (2H, s), 6,90 (2H, m), 7,20 (6H, m), 7,59 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,92 (2H, m)
MS (FAB); m/z 542 (MH^{+})
Ejemplo 104 1-[2-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo a partir del 1-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina de la misma forma que en el Ejemplo 1. Rendimiento: 43%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,96 (6H, m), 1,80 (2H, m), 2,05 (1H, m), 2,31 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,10 (2H, m), 4,04 (4H, m), 4,12 (2H, m), 4,36 (1H, m), 6,90 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (4H, m), 7,95 (2H, m), 9,99 (1H, s)
MS (FAB); m/z 528 (MH^{+})
Ejemplo 105 8-[2-[2-(4-Isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 14 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 46%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,99 (6H, m), 1,69 (2H, m), 2,04 (1H, m), 2,64 (2H, m), 2,85 (4H, m), 2,94 (2H, m), 4,04 (4H, m), 4,12 (2H, m), 4,72 (2H, s), 6,89 (5H, m), 7,10 (1H, m), 7,26 (6H, m), 7,92 (2H, d, J=8 Hz)
MS (TSP); m/z 542 (MH^{+})
Ejemplo 106 1-[2-[2-(4-Carboxibencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
El 1-[2-[2-(4-isobutiloxicarbonilbencil)fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina (49 mg) obtenido en el Ejemplo 103 se disolvió en metanol (0,5 ml), añadido con hidróxido sódico acuoso 1 N (0,18 ml) y se agitó a 50ºC durante 2,5 horas. Luego la mezcla de reacción se añadió con ácido clorhídrico acuoso 1 N (0,72 ml), y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna LH-20 (disolvente de elución: diclorometano:metanol=1:1) para obtener 48,3 mg del compuesto del enunciado as hidrocloruro. Rendimiento: 100%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 2,15 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,11 (2H, s), 4,45 (2H, m), 4,88 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,89 (1H, t, J=8 Hz), 7,04 (1H, d, J=8 Hz), 7,18 (1H, d, J=8 Hz), 7,24 (3H, m), 7,59 (2H, m), 7,78 (1H, m), 7,84 (2H, d, J=8 Hz), 8,29 (1H, m)
MS (TSP); m/z 486 (MH^{+})
Ejemplo 107 1-[2-[2-[trans-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[trans-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 65%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,02 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 1,45-1,90 (9H, m), 2,30-2,60 (7H, m), 2,90 (2H, t, J=5 Hz), 3,15-3,40 (6H, m), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,41 (1H, m), 6,80-6,90 (2H, m), 7,00-7,35 (6H, m), 9,53 (1H, s)
MS (TSP); m/z 533 (MH^{+})
Ejemplo 108 8-[2-[2-[trans-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[trans-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 53%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,02 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 1,45-1,80 (9H, m), 2,35 (1H, m), 2,51 (2H, d, J=7 Hz), 2,70 (2H, m), 2,95 (4H, m), 3,12 (2H, m), 3,40 (4H, m), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (2H, s), 6,80-6,95 (5H, m), 7,04 (2H, m), 7,15 (1H, m), 7,27 (2H, m)
MS (TSP); m/z 547 (MH^{+})
Ejemplo 109 1-[2-[2-[trans-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[trans-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 66%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,02 (2H, m), 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,15 (3H, t, J=7 Hz), 1,45-1,80 (7H, m), 1,97 (2H, m), 2,45-2,70 (6H, m), 3,03 (2H, t, J=5 Hz), 3,15-3,40 (6H, m), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,72 (1H, m), 4,94 (2H, s), 6,80-6,90 (2H, m), 7,04 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,60-7,75 (2H, m)
MS (TSP); m/z 547 (MH^{+})
Ejemplo 110 4-(2-Hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)-1-[2-[2-[4-(2-metilbutiril)bencil]fenoxi]etil]piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-[4-(2-metilbutiril)bencil]fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 59%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,81 (3H, t, J=7 Hz), 1,10 (3H, d, J=7 Hz), 1,40 (1H, m), 1,74 (1H, m), 1,83 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,84 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,30 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,15 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,88 (2H, s), 6,91 (2H, m), 7,14 (1H, m), 7,25 (5H, m), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,84 (2H, d, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 526 (MH^{+})
Ejemplo 111 1-[2-[2-[cis-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[cis-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-on-1-il)piperidina. Rendimiento: 51%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,48 (4H, m), 1,65 (1H, m), 1,75-2,00 (6H, m), 2,35-2,60 (5H, m), 2,72 (2H, d, J=7 Hz), 2,91 (2H, t, J=5 Hz), 3,15-3,40 (6H, m), 4,14 (2H, t, J=5 Hz), 4,41 (1H, m), 6,80-6,90 (2H, m), 7,00-7,20 (4H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 9,83 (1H, s)
MS (TSP); m/z 533 (MH^{+})
Ejemplo 112 8-[2-[2-[cis-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[cis-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-ona. Rendimiento: 39%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,40-1,50 (4H, m), 1,55-2,05 (8H, m), 2,47 (1H, m), 2,70 (3H, m), 2,95-3,10 (6H, m), 3,25-3,40 (4H, m), 4,15 (2H, m), 4,74 (2H, s), 6,80-6,95 (2H, m), 7,05-7,20 (3H, m), 7,25-7,35 (5H, m)
MS (TSP); m/z 547 (MH^{+})
Ejemplo 113 1-[2-[2-[cis-(4-Dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]etil]-4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir de 1-[2-[cis-(4-dietilcarbamoilciclohexil)metil]fenoxi]acetaldehído obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(2-hidroximetil-1H-bencimidazol-1-il)piperidina obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 6. Rendimiento: 57%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,07 (3H, t, J=7 Hz), 1,16 (3H, t, J=7 Hz), 1,48 (4H, m), 1,64 (1H, m), 1,80-2,10 (5H, m), 2,40-2,70 (6H, m), 2,73 (2H, d, J=7 Hz), 2,94 (2H, t, J=5 Hz), 3,20-3,40 (6H, m), 4,15 (2H, t, J=5 Hz), 4,54 (1H, m), 4,87 (2H, s), 6,80-6,95 (2H, m), 7,10-7,25 (4H, m), 7,60-7,75 (2H, m)
MS (TSP); m/z 547 (MH^{+})
Ejemplo 114 2-Bencil-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y el 2-bencil-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona obtenido en el Ejemplo de Referencia 16. Rendimiento: 60%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (3H, br-s), 1,21 (3H, br-s), 1,49 (2H, d, J=14 Hz), 1,80 (2H, m), 2,48 (2H, td, J=14 Hz, 4 Hz), 2,58 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=5 Hz), 2,70 (2H, m), 3,25 (2H, br-s), 3,45 (2H, s), 3,51 (2H, br-s), 3,97 (2H, s), 4,00 (2H, t, J=5 Hz), 4,75 (2H, s), 6,80-6,95 (2H, m), 7,08 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,40 (12H, m), 8,11 (1H, t, J=8 Hz)
MS (FAB); m/z 630 (MH^{+})
Ejemplo 115 2-(4-Dietilcarbamoilbencil)-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 2-(4-dietilcarbamoilbencil)-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 16. Rendimiento: 24%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,10 (6H, br-s), 1,22 (6H, br-s), 1,52 (2H, d, J=14 Hz), 1,95 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,70 (4H, m), 3,24 (4H, br-s), 3,45 (2H, s), 3,52 (4H, br-s), 4,03 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=5 Hz), 4,79 (2H, s), 6,90 (2H, t, J=8 Hz), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,40 (11H, m), 8,11 (1H, m)
MS (TSP); m/z 729 (MH^{+})
Ejemplo 116 2-Ciclopropilmetil-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 2-ciclopropilmetil-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 16. Rendimiento: 61%..
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 0,34 (2H, m), 0,55 (2H, m), 1,00-1,30 (7H, m), 1,69 (2H, d, J=14 Hz), 2,39 (2H, t, J=14 Hz), 2,62 (3H, s), 2,64 (2H, m), 2,82 (2H, t, J=5 Hz), 2,92 (2H, d, J=14 Hz), 3,25 (2H, br-s), 3,45 (2H, d, J=7 Hz), 3,50 (2H, br-s), 3,64 (2H, s), 3,99 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=5 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,30 (7H, m), 8,04 (1H, m)
MS (TSP); m/z 594 (MH^{+})
Ejemplo 117 2-(3-Dietilcarbamoilbencil)-1'-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona
Se obtuvo el compuesto del enunciado de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 2-(3-dietilcarbamoilbencil)-2,3-dihidrospiro[isoquinolin-4(1H),4'-piperidin]-1-ona obtenido de la misma forma que en el Ejemplo de Referencia 16. Rendimiento: 56%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,09 (6H, br-s), 1,22 {6H, br-s), 1,53 (2H, d, J=14 Hz), 1,93 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,71 (4H, m), 3,23 (4H, br-s), 3,47 (2H, s), 3,51 (4H, br-s), 3,97 (2H, s), 4,05 (2H, t, J=5 Hz), 4,79 (2H, s), 6,85-6,95 (2H, m), 7,09 (1H, d, J=8 Hz), 7,15-7,40 (11H, m), 8,11 (1H, m)
MS (TSP); m/z 729 (MH^{+})
Ejemplo 118 4-(N-Acetilanilino)-1-[2-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]etil]piperidina
El compuesto del enunciado se obtuvo de la misma forma que en el Ejemplo 1 a partir del 1-[2-(4-dietilcarbamoilbencil)fenoxi]acetaldehído obtenido en el Ejemplo de Referencia 2 y 4-(N-acetilanilino)piperidina. Rendimiento: 73%.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta (ppm); 1,12 (3H, br-s), 1,22 (3H, br-s), 1,40 (2H, qd, J=12 Hz, 4 Hz), 1,74 (3H, s), 1,77 (2H, d, J=12 Hz), 2,27 (2H, t, J=12 Hz), 2,72 (2H, t, J=5 Hz), 2,97 (2H, d, J=12 Hz), 3,27 (2H, br-s), 3,53 (2H, br-s), 3,94 (21-1, s), 4,00 (2H, t, J=5 Hz), 4,65 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=8 Hz), 6,86 (1H, t, J=8 Hz), 7,00-7,45 (11H, m)
MS (FAB); m/z 528 (MH^{+})
Ejemplo de Prueba 1
Afinidad de enlace por el receptor opioide \delta
Se preparó una fracción de membrana de receptor opioide \delta a partir de cerebelo de rata. Para la preparación de la fracción de membrana, el cerebelo de rata fue homogenizado en un volumen diez veces superior de solución sucrosa 0,32 M, y el homogenato resultante se centrifugó a 900xg durante 10 minutos. Seguidamente, el sobrenadante se centrifugó a 11.500xg durante 20 minutos para obtener precipitados. Los precipitados se lavaron con un tampón de ensayo (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) mediante centrifugación, y la fracción de membrana finalmente obtenida se utilizó para el experimento.
Se realizó un experimento de enlace utilizando la fracción de membrana resultante y un ligante radioactivo [^{3}H]-Naltrindole. En presencia de un compuesto de prueba, se añadieron e incubaron la fracción de membrana y [^{3}H]-Naltrindole en una concentración final de 1 nM a 25ºC durante 90 minutos. La mezcla de fracción de membrana fue rápidamente filtrada a través de un filtro GF/B para extinguir la reacción y adicionalmente lavada con el tampón de ensayo (5 ml). Se midió la radioactividad mediante un contador de centelleo líquido. La cantidad de enlaces no específicos se determinó utilizando Naltrindole 10 \muM, y la cantidad de enlaces específicos se calculó a partir de la diferencia de las cantidades de enlaces medidos y los enlaces no específicos. El valor IC_{50} de cada compuesto se determinó mediante análisis no linear de regresión de cuadros más ligeros, y el valor Ki fue calculado utilizando la ecuación Cheng-Prusoff.
Los resultados de la medida de afinidad de enlace por el receptor opioide \delta de los compuestos de la presente invención mediante el anterior procedimiento, se representan en la siguiente Tabla 1.
TABLA 1
Afinidad de enlace Ki (nM)
Compuesto del Ejemplo 15 281
Compuesto del Ejemplo 29 235
Compuesto del Ejemplo 32 517
Compuesto del Ejemplo 33 467
Compuesto del Ejemplo 36 240
Compuesto del Ejemplo 40 243
Compuesto del Ejemplo 49 943
Compuesto del Ejemplo 88 767
Compuesto del Ejemplo 103 73
Compuesto del Ejemplo 107 133
Compuesto del Ejemplo 110 88
Compuesto del Ejemplo 114 1530
Aplicación industrial
Los compuestos de la presente invención poseen afinidad efectiva y selectiva por los receptores opioides \delta. La provisión de medicamentos que contengan el compuesto antes descrito contribuirá en gran medida para los tratamientos terapéuticos de enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo esquizofrenia, depresión, apoplejía cerebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson, así como enfermedades del sistema nervioso periférico, incluyendo el dolor.

Claims (13)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (I), o una de sus sales:
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual, X representa el siguiente grupo (II), (III), (IV), (V) o (VI),
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
"A" representa un grupo carbocíclico de 6 miembros, saturado o insaturado, como un anillo benceno o ciclohexano, o un grupo heterocíclico, como un anillo furano, en el que dicho grupo "A" puede estar sustituido por uno más sustituyentes seleccionados dentro del grupo formado por un grupo alquilo en C_{1-6}, un grupo alcoxi en C_{2-6}, un grupo alquenilo en C_{2-6}, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
"B" representa -CH_{2}-, -CHOH-, -(C=O)-, -CH_{2}CH_{2}- o un enlace simple,
"n" representa 0, 1 ó 2,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y R^{14} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido o un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{6} representa un grupo carbocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, derivado de un anillo seleccionado entre benceno, naftaleno e indano, un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroatómos derivados de un anillo seleccionado entre benzofurano, imidazol, bencimidazol, indol, quinolina, benzotriazol, benzotiofeno, benzotiazol, benzoxazol, piridinoimidazol bencisotiazol, bencisoxazol, quinazolina, isoquinolina y benzoxazina, o un grupo N-(C_{1-6} alquil)carbonil-N-(sustituido o insustituido fenil)amino, en el que dicho grupo representado por R^{6} puede estar sustituido por un sustituyente seleccionado dentro del grupo formado por un grupo alquilo en C_{1-6}, un grupo alcoxi en C_{1-6}, un grupo alquenilo en C_{2-6}, un átomo halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6}, un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6}, un grupo oxo, un grupo bencilo, un grupo hidroximetilo, y
R^{5} y R^{6}, R^{7} y R^{8}, R^{9} y R^{10}, o R^{11} y R^{12}, pueden ligarse entre sí para formar una estructura cíclica, en la cual, cuando R^{5} y R^{6} se enlazan entre sí para formar una estructura cíclica, dicha estructura cíclica está seleccionada dentro del grupo representado por los siguientes grupos (VIII) a (XVII):
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en los cuales, R^{17} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, R^{18} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido; R^{19}, R^{21}, R^{26} y R^{26} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido; R^{20}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{27} y R^{29} representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, y cuando R^{7} y R^{8}, R^{9} y R^{10}, o R^{11} y R^{12} se enlazan entre sí para formar una estructura cíclica, dicha estructura cíclica está seleccionada dentro del grupo formado por aziridina, azetidina, pirrolidina y piperidina, y esa estructura cíclica puede contener uno o más enlaces
insaturados.
\newpage
2. El compuesto o una de sus sales, según la reivindicación 1, en el cual R^{6} representa el siguiente grupo (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
en el cual "- - - -" representa un enlace simple o doble,
R^{15} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, o un grupo oxo,
R^{16} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido.
3. El compuesto o una de sus sales, según la reivindicación 1, en el cual R^{5} y R^{6} se enlazan entre sí para representar el siguiente grupo (VIII):
15
en el cual R^{17} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido,
R^{18} representa un átomo de hidrógeno, un átomo halógeno, un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo alquenilo en C_{2-6} que puede estar sustituido, un grupo alcoxi en C_{1-6} que puede estar sustituido, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})amino, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)amino, un grupo nitro, un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6})carbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1-6} sustituido)carbamoilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido.
4. El compuesto o una de sus sales, según una de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual X representa el grupo (II), (III), (V) o (VI),
"A" representa un residuo derivado de un anillo seleccionado dentro del grupo formado por benceno, ciclohexano y furano,
"B" representa -CH_{2}-, -CHOH-, -(C=0)-, -CH_{2}CH_{2}- o un enlace simple,
"n" representa 0, 1 ó 2,
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi en C_{1-6},
R^{2}, R^{3}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{13} y R^{14} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilcarbonilo en C_{1-6} que puede estar sustituido,
R^{6} representa un residuo de un anillo seleccionado dentro del grupo formado por benceno, naftaleno, indano, benzofurano, imidazol, indol, quinolina, benzotriazol, bencimidazol, bencisotiazol, bencisoxazol, quinazolina, isoquinolina y benzoxazina, en el que un átomo de hidrógeno del anillo puede ser reemplazado por halógeno, oxo, alquilo en C_{1-6}, hidroximetilo, alcoxi en C_{1-6} o bencilo, o
R^{5} y R^{6} se enlazan entre sí para representar un residuo de un anillo seleccionado dentro del grupo formado por indano, imidazol, N-fenilimidazolidina, isoquinolina, quinolina y benzofurano, en el que un átomo de hidrógeno del anillo puede ser reemplazado por oxo, alquilo en C_{1-6}, o alcoxi en C_{1-6} y
R^{7} y R^{8} se enlazan entre sí para representar pirrolidina o piperidina.
5. El compuesto o una de sus sales, según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual X representa el grupo (II).
6. Un medicamento que comprende una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por el compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 5, y una sal de éste aceptable farmacológicamente, como ingrediente activo.
7. El medicamento, según la reivindicación 6, en forma de una composición farmacéutica que comprende una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por el compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 5, y una sal de éste aceptable farmacológicamente, junto con un aditivo farmacéutico.
8. El medicamento, según la reivindicación 6 ó 7, que presenta afinidad por un receptor opioide \delta.
9. El medicamento, según la reivindicación 6 ó 7, utilizable para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de una enfermedad del sistema nervioso central o una enfermedad del sistema nervioso periférico.
10. El medicamento, según la reivindicación 9, en el que la enfermedad del sistema nervioso central es esquizofrenia, depresión, apoplejía cerebral, epilepsia, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
11. El medicamento, según la reivindicación 9, en el que la enfermedad del sistema nervioso periférico es el dolor.
12. Un agente que actúa sobre un receptor opioide, que comprende una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por el compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 5, y una sal de éste aceptable farmacológicamente.
13. Uso de una sustancia seleccionada dentro del grupo formado por el compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 5, y una sal de éste aceptable farmacológicamente, para la fabricación de un medicamento según una de las reivindicaciones 6 a 11.
ES01904501T 2000-02-18 2001-02-16 Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta. Expired - Lifetime ES2248281T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000040791 2000-02-18
JP2000040791 2000-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2248281T3 true ES2248281T3 (es) 2006-03-16

Family

ID=18564120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES01904501T Expired - Lifetime ES2248281T3 (es) 2000-02-18 2001-02-16 Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6916822B2 (es)
EP (1) EP1256575B1 (es)
AT (1) ATE302184T1 (es)
AU (2) AU3231901A (es)
CA (1) CA2400640A1 (es)
DE (1) DE60112725T2 (es)
ES (1) ES2248281T3 (es)
WO (1) WO2001060796A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6790854B2 (en) * 2000-03-24 2004-09-14 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
CZ20032850A3 (cs) * 2001-04-18 2004-02-18 Euro-Celtique, S. A. Analogy nociceptinu
JP4380992B2 (ja) 2001-04-18 2009-12-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． ノシセプチン類似体
JP4825679B2 (ja) * 2003-11-17 2011-11-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ピペリジン置換インドール又はこれらのヘテロ誘導体
GB0328906D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
FR2880885B1 (fr) * 2005-01-14 2009-01-30 Merck Sante Soc Par Actions Si Derives d'acide phenylbenzoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et applications en therapeutique
WO2007028638A1 (en) 2005-09-09 2007-03-15 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
IL314330A (en) 2022-01-18 2024-09-01 Maze Therapeutics Inc Apol1 inhibitors and methods of use
WO2024249254A2 (en) * 2023-05-26 2024-12-05 Maze Therapeutics, Inc. Methods of using apol1 inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2176474A (en) 1985-06-15 1986-12-31 Tanabe Seiyaku Co Thiazolidine derivatives
FR2654104B1 (fr) 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
NZ247149A (en) * 1992-03-19 1996-10-28 Lilly Co Eli Cyclic peptide antifungal agents and compositions thereof
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
HUT72076A (en) 1992-12-11 1996-03-28 Merck & Co Inc Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
IT1275433B (it) 1995-05-19 1997-08-07 Smithkline Beecham Farma Derivati di diarildiammine
IT1277597B1 (it) 1995-09-15 1997-11-11 Smithkline Beecham Spa Derivati di diarilalchenilammina
US5756508A (en) 1995-10-31 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Muscarine antagonists
WO1998008816A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Oxindole derivatives and psychotropic drugs
SE9604786D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
TW548271B (en) 1996-12-20 2003-08-21 Astra Pharma Inc Novel piperidine derivatives having an exocyclic double bond with analgesic effects
FR2761070B1 (fr) 1997-03-20 1999-04-23 Synthelabo Derives de dihydropyrazino[1,2-a]indole-1-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2291094C (en) 1997-05-30 2008-02-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 2-oxoimidazole derivative
US6166209A (en) 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
JPH11189585A (ja) 1997-12-25 1999-07-13 Meiji Seika Kaisha Ltd ５−ｈｔ７受容体結合能を有するテトラヒドロベンズインドール誘導体
AU3809999A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Novo Nordisk A/S Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
US6277991B1 (en) 1998-05-18 2001-08-21 Novo Nordisk A/S 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
US6790854B2 (en) * 2000-03-24 2004-09-14 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
US20030171370A1 (en) 2003-09-11
DE60112725D1 (de) 2005-09-22
ATE302184T1 (de) 2005-09-15
EP1256575B1 (en) 2005-08-17
US20050148583A1 (en) 2005-07-07
US6916822B2 (en) 2005-07-12
CA2400640A1 (en) 2001-08-23
EP1256575A1 (en) 2002-11-13
AU2001232319B2 (en) 2005-01-13
EP1256575A4 (en) 2003-03-05
DE60112725T2 (de) 2006-06-01
AU3231901A (en) 2001-08-27
WO2001060796A1 (fr) 2001-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK1787984T3 (en) AZACYCLIC COMPOUNDS FOR USING THE TREATMENT OF SEROTON-RELATED DISEASES
AU2004220225B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU2001283345B2 (en) Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
ES2227287T3 (es) Compuestos quimicos.
ES2235458T3 (es) Derivados de n-acilaminas ciclicas.
US6790854B2 (en) Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
ES2286444T3 (es) Derivados de n-fenil(piperidin-2-il)metilbenzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
ES2234248T3 (es) Derivados de 1-(1-sustituido-4-piperidinil) metil)-4-piperidina, procedimiento de produccion de estos; composiciones medicinales que contienen estos compuestos e intermediarios de estos compuestos.
ES2297205T3 (es) Derivados de n-(fenil(piperidin-2-il)metil)benzamida, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
US6890936B2 (en) Muscarinic antagonists
US20060122197A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
US20070066584A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
CA2635814A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
ES2248281T3 (es) Derivados de fenoxialquilamina utiles como agonistas del receptor opioide delta.
ES2396186T3 (es) Antagonistas de receptores de quimioquinas y métodos de uso de los mismos
EP1787984A2 (en) Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
JPWO2001060796A1 (ja) オピオイドδ受容体作用薬として有用なフェノキシアルキルアミン誘導体
JPWO2001070689A1 (ja) オピオイドδ受容体作用薬として有用なジフェニルアルキルアミン誘導体
HK1051684B (en) Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases
HK1104551A (en) Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases