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ES2246485T3 - (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia. - Google Patents

(s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia.

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Publication number
ES2246485T3
ES2246485T3 ES04013381T ES04013381T ES2246485T3 ES 2246485 T3 ES2246485 T3 ES 2246485T3 ES 04013381 T ES04013381 T ES 04013381T ES 04013381 T ES04013381 T ES 04013381T ES 2246485 T3 ES2246485 T3 ES 2246485T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
reboxetine
norepinephrine
reuptake
optically pure
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04013381T
Other languages
English (en)
Inventor
Saeeduddin Ahmed
Lars Birgerson
Pasquale Cetera
Robert Clyde Marshall
Robert Mcarthur
Duncan P. Taylor
Erik H.F. Wong
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2246485(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co LLC filed Critical Pharmacia and Upjohn Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2246485T3 publication Critical patent/ES2246485T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Abstract

El uso de (S, S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la incontinencia, en donde la (S, S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en peso de (S, S)-reboxetina y menos de 10% en peso de (R, R)- reboxetina, basándose en el peso total de la (S, S) y la (R, R) reboxetina presente.

Description

(S,S)-reboxetina para tratar la incontinencia.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de (S,S) reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la incontinencia.
Breve descripción de la tecnología relacionada
Muchos tipos de trastornos depresivos, mentales, de conducta y neurológicos se originan a partir de perturbaciones en circuitos cerebrales que transportan señales que emplean ciertos neurotransmisores monoamínicos. Los neurotransmisores monoamínicos incluyen, por ejemplo, la norepinefrina (noradrenalina), la serotonina (5-HT) y la dopamina. Niveles de norepinefrina inferiores a los normales están asociados con una variedad de síntomas que incluyen la falta de energía, de motivación y de interés por la vida. Por tanto, un nivel normal de norepinefrina es esencial para mantener la energía y la capacidad de reconocimiento.
Estos neurotransmisores se transportan desde el extremo terminal de una neurona a través de un pequeño intersticio (es decir, la hendidura sináptica) y se unen a moléculas receptoras sobre la superficie de una segunda neurona. Esta unión produce cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o un cambio en la neurona postsináptica. La inactivación tiene lugar en primer lugar por el transporte (es decir, la recaptación) del neurotransmisor de vuelta en la neurona presináptica. Una anormalidad en la transmisión noradrenérgica da como resultado varios tipos de trastornos depresivos, mentales, de conducta y neurológicos, atribuidos a una variedad de síntomas que incluyen una falta de energía, de motivación y de interés por la vida. Véase en general, R.J. Baldessarini, "Drugs and the Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania" en Goodman y Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, págs. 432-439 (1996).
La reboxetina (es decir, 2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil] morfolina produce la concentración de norepinefrina fisiológicamente activa, al evitar la recaptación de norepinefrina, por ejemplo. La reboxetina es un inhibidor de la recaptación de norepinefrina y se ha observado que es eficaz en el tratamiento a corto plazo (es decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo de la depresión. De hecho, la reboxetina ha mostrado tener una eficacia similar a la fluoxetina, la imipramina y la desipramina, recetadas generalmente como antidepresivos en pacientes adultos y ancianos. Véase, S.A. Montgomery, Reboxetine: Additional Benefits to the Depressed Patient, Psychofarmocol (Oxf) 11:4 Supl., S9-15 (Abstract) (1997).
Los fármacos antidepresivos se dividen a veces en "generaciones". La primera generación incluía los inhibidores de la monoamina-oxidasa (tales como isocarboxazida y fenilhidrazina) y agentes tricíclicos (tales como imipramina). La segunda generación de fármacos antidepresivos incluía compuestos tales como mianserina y trazodona. La tercera generación ha incluido fármacos denominados inhibidores selectivos de la recaptación (p.ej., fluoxetina, sertralina, paroxetina y reboxetina). Estos fármacos se caracterizaban por una acción relativamente selectiva sobre sólo uno de los tres sistemas principales de monoaminas que se piensa que está implicado en la depresión (es decir, 5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefrina) y dopamina). APP Textbook of Psychofharmacology (A.F. Schatzberg y C.B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2ª ed., (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.) Williams y Wilkins (1995). La eficacia antidepresiva de la reboxetina se evidencia por su capacidad para evitar el blefarosespasmo inducido con resperina y la hipotermia en ratones, la regulación deficiente de los receptores \beta-adrenérgicos y la desensibilización de la adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors," Human Psychopharmacology, vol. 13, S-13-519, Sup. 13-519 (1998).
Según un estudio de Brian E. Leonard, la desipramina, la maprotilina y la lofepramina son inhibidores relativamente selectivos de la recaptación de norepinefrina con eficacia comprobada. Estos materiales incrementan la noradrenalina cerebral y por tanto actúan aliviando la depresión. La mianserina y la mirtazepina también muestran efectos similares a los antidepresivos, incrementando la disponibilidad de noradrenalina, mediante el bloqueo de los \alpha_{2}-adrenoceptores presinápticos. Además, la oxaprotilina, la fezolamina y la tomoxetina son inhibidores potentes y selectivos de la recaptación de norepinefrina que carecen de interacciones con el receptor del neurotransmisor y, por tanto, no causan muchos de los efectos secundarios característicos de los antidepresivos tricíclicos clásicos. Véase Brian E. Leonard, "The Role of Noradrenaline in Depression: A Review," Journal of Psychopharmocology, vol. 11, nº 4 (Supl.), págs. S39-S47 (1997).
La reboxetina también es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina que también produce menos efectos secundarios asociados con la administración de antidepresivos tricíclicos clásicos. La eficacia antidepresiva de la reboxetina se evidencia por su capacidad para evitar el blefarosespasmo inducido con resperina y la hipotermia en ratones, la regulación deficiente de los receptores \beta-adrenérgicos y la desensibilización de la adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the Development of Noradrenaline Reuptake Inhibitors," Human Psychopharmacology, vol. 13, S, Sup. 13-519 (1998).
La reboxetina se describe en general en los documentos de Melloni y col., patentes de EE.UU. nº 4.229.449, 5.068.433 y 5.391.735 y en el documento de patente GB 2.167.407. Químicamente, la reboxetina tiene dos centros quirales y, por tanto, existe como dos parejas enantioméricas de diasterómeros, mostradas a continuación como los isómeros (I) hasta (IV):
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Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de luz polarizada. Para describir un compuesto ópticamente activo se usan los prefijos R y S para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos D y L o (+) o (-), designan el signo del giro de la luz con el plano polarizado por el compuesto, significando L o (-) que el compuesto es levogiratorio. Por otro lado, un compuesto con el prefijo D o (+) es dextrogiratorio. No existe una correlación entre la nomenclatura de la estereoquímica absoluta y la del giro de un enantiómero. Por tanto, el ácido D-láctico es lo mismo que el ácido (-)-láctico y el ácido L-láctico es lo mismo que el ácido (+)-láctico. Para una estructura química dada, los miembros de un par de enantiómeros son idénticos con la excepción de que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Un estereoisómero específico también se puede denominar un enantiómero y una mezcla de tales isómeros se denomina frecuentemente una mezcla enantiomérica o racémica.
La pureza estereoquímica es importante en el campo farmacéutico, en donde muchos de los fármacos prescritos muestran quiralidad. Por ejemplo, el L-enantiómero del agente bloqueador beta-adrenérgico, propanolol, se sabe que es 100 veces más potente que su D-enantiómero. Adicionalmente, la pureza óptica es importante en el campo farmacéutico de los fármacos debido a que se ha observado que ciertos isómeros imparten un efecto deletéreo más que un efecto ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el D-enantiómero de la talidomida es un sedativo seguro y eficaz cuando se prescribe para el control del mareo matinal durante el embarazo, mientras que su L-enantiómero correspondiente se cree que es un potente teratógeno.
Cuando existen dos centros quirales en una molécula, hay cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S), y (S,R). Entre éstos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de una pareja de enantiómeros (imágenes especulares de cada uno) que comparten típicamente propiedades químicas y puntos de fusión como cualquier otra pareja de enantiómeros. Las imágenes especulares de (R,R) y (S,S), sin embargo, no son superponibles sobre (R,S) y (S,R). Esta relación se denomina diasterómica y la molécula (S,S) es un diasterómero de la molécula (R,S), mientras que la molécula (R,R) es un diasterómero de la molécula (S,R).
Generalmente, la reboxetina está disponible comercialmente sólo como una mezcla racémica de enantiómeros, (R,R) y (S,S) en una relación de 1:1, y las referencias al nombre genérico "reboxetina" se refieren a esta mezcla enantiómera o racémica. La reboxetina se vende comercialmente bajo las designaciones comerciales de EDRONAX™, PROLIF™, VESTRA™ y NOREBOX™. Tal y como se ha mencionado anteriormente, se ha observado que la reboxetina es útil en el tratamiento de la depresión humana. La reboxetina administrada oralmente se absorbe fácilmente y requiere una o dos administraciones diarias. Una dosis diaria preferida para adulto está en el intervalo desde 8 hasta 10 miligramos (mg). La dosificación diaria eficaz de reboxetina para un niño es menor, típicamente en un intervalo de 4 a 5 mg. La dosificación diaria óptima para cada paciente la tiene que determinar sin embargo el médico encargado del tratamiento, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras medicaciones que esté tomando el paciente, la identidad y la gravedad del trastorno en particular y todas las demás circunstancias del paciente.
La administración de reboxetina, puede producir sin embargo efectos secundarios no deseados, asociados con las interacciones fármaco-fármaco y otros efectos indeseados tales como, por ejemplo, vértigo, insomnio, aturdimiento, cambios de la presión sanguínea, sudoración, problemas gastrointestinales, disfunción sexual en machos, ciertos efectos similares a anticolinérgicos (p. ej., taquicardia y retención de orina). Se ha observado que tales efectos secundarios tienen lugar, en parte, debido a que la reboxetina carece de una selectividad lo suficientemente elevada para inhibir la recaptación de norepinefrina. En otras palabras, la reboxetina bloquea la recaptación de otras monoaminas, tales como serotonina y dopamina, en un grado suficiente para contribuir a los efectos secundarios no
deseados.
Se ha descrito que otros antidepresivos tienen una alta selectividad farmacológica para inhibir la recaptación de norepinefrina. Por ejemplo, la oxaprotilina tiene selectividad farmacológica en relación con la inhibición de la recaptación de norepinefrina, comparada con la recaptación de serotonina, de aproximadamente 4166, basada en una relación de valores K_{i}. La selectividad farmacológica correspondiente para la desipramina es aproximadamente 377 y la de maprotilina es aproximadamente 446. Véase, Elliott Richelson y Michael Pfenning, "Blockade by Antidepressants and Related Compounds of Biogenic Amine Uptake in Rat Brain Synaptosomes: Most Antidepressants Selectively Block Norepinephrine Uptake," European Journal of Pharmacology, vol. 14, págs. 277-286 (1984). A pesar de la relativamente alta selectividad de la oxaprotilina, la desipramina y la maprotilina, éstos y otros materiales conocidos bloquean de forma no deseada el receptor de otros neurotransmisores en un grado tal que también contribuyen a los efectos secundarios adversos.
Por tanto, existe una necesidad en la técnica para el uso de (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para tratar individuos que padecen incontinencia, en donde la inhibición de la recaptación de norepinefrina proporciona un beneficio, a la vez que se reducen o se eliminan los efectos secundarios asociados con los inhibidores convencionales de la recaptación de norepinefrina. También existe una necesidad del uso de la (S,S)-reboxetina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que inhiba selectivamente la recaptación de norepinefrina sobre otros neurotransmisores, tales como serotonina y dopamina. Específicamente, existe una necesidad en la técnica de un inhibidor de la recaptación de norepinefrina que sea altamente selectivo (en un sitio de recaptación), específico (sin actividad sobre otros receptores) y potente. Además, existe una necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan un inhibidor de la recaptación de norepinefrina que sea altamente selectivo y potente. Más adicionalmente, existe una necesidad de medicamentos que contengan tales composiciones farmacéuticas y del uso de tales composiciones en la preparación de tales medicamentos.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige al uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la incontinencia (es decir, incontinencia de esfuerzo, incontinencia de esfuerzo genuina e incontinencia mixta), en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma comprende al menos 90% en peso de (S,S)-reboxetina y menos de 10% en peso de (R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la (S,S) y la (R,R) reboxetina presente.
Las personas tratadas con (S,S) reboxetina ópticamente pura no padecen ciertos efectos secundarios adversos, asociados con la administración de la mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina. La administración de (S,S) reboxetina ópticamente pura a seres humanos inhibe de este modo selectivamente la recaptación de norepinefrina y, por tanto, controla, reduce o elimina los efectos adversos causados por la administración de la mezcla racémica de reboxetina.
La (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede utilizar en una dosis de 0,5 a 10 mg/día.
La (S,S) reboxetina ópticamente pura es ventajosa sobre métodos de tratamiento o de prevención anteriores que empleaban una mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina. En particular, se ha observado que los tratamientos en los que se emplean composiciones que contienen una (S,S) reboxetina ópticamente pura, son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces más eficaces inhibiendo la recaptación de norepinefrina que las composiciones que contienen la mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) estereoisómeros. Por tanto, el bloqueo de la recaptación se puede conseguir con dosificaciones mucho menores. De este modo, la presente invención puede permitir una reducción sustancial de la dosificación diaria usual de la mezcla racémica (es decir, la reboxetina disponible comercialmente) en aproximadamente 50% hasta aproximadamente 80%, gracias al uso de una (S,S) reboxetina ópticamente pura. Además, los tratamientos que emplean (S,S) reboxetina ópticamente pura pueden dar como resultado menores efectos secundarios adversos y no deseados, asociados con el tratamiento debido a la alta selectividad y a la potencia de la (S,S) reboxetina en relación con la inhibición de la recaptación de norepinefrina.
Los beneficios y las características adicionales de la presente invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada, junto con el ejemplo y las reivindicaciones anejas.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La reboxetina es un compuesto conocido que es activo sobre el sistema nervioso central y que se ha estado utilizando como antidepresivo. Hasta la fecha, el uso de la reboxetina ha estado limitado al tratamiento de la depresión, el trastorno de oposición desafiante, el trastorno de falta de atención/hiperactividad y trastornos de la conducta. Estos tratamientos propuestos se describen en los documentos de las publicaciones internacionales nº WO 99/15163, WO 99/15176 y WO 99/15177. Estos métodos de tratamiento se limitan a la administración de una mezcla racémica de los (S,S) y (R,R) estereoisómeros de la reboxetina.
La reboxetina no actúa como la mayoría de los antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos, e incluso los inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos (SSRI), la reboxetina no es eficaz en el ensayo de hipotermia 8-OH-DPAT lo que indica que la reboxetina no es un SSRI. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression." European-Neuropsychopharmacol, 7 Supl. 1 págs. S11-6 y S71-3 (Abril 1997). La reboxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de norepinefrina, que sólo tiene una actividad marginal inhibidora de la recaptación de serotonina y no tiene selectividad sobre la dopamina. La reboxetina no muestra actividad de unión anticolinérgica en diferentes modelos animales, y esta sustancialmente desprovista de actividad inhibidora de la monoamina oxidasa (MAO). La reboxetina racémica muestra una selectividad farmacológica de serotonina (K_{i})/norepinefrina (K_{i}) de aproximadamente 80. Los valores K_{i} se describen con más detalle a continuación.
Para determinar el grado de selectividad de un compuesto en la unión al sitio de recaptación de la norepinefrina, la constante de inhibición (o valor K_{i}) del compuesto para el sitio de la recaptación de la serotonina, se dividió por el valor K_{i} del sitio de recaptación de la norepinefrina. Un valor menor de la K_{i} de la recaptación de norepinefrina indica una mayor afinidad de la unión con los receptores de norepinefrina. Una proporción superior de serotonina (K_{i})/norepinefrina (K_{i}), indica una mayor selectividad por la unión con el receptor de la norepinefrina.
La (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente, es selectiva en relación con el sitio de recaptación de la norepinefrina, pero no produce un bloqueo significativo de los receptores asociados con efectos secundarios no deseados, p. ej., los receptores de serotonina y dopamina. Con otras palabras, una dosis de (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente, capaz de inhibir la recaptación de norepinefrina, es esencialmente ineficaz para producir el bloqueo de otros receptores de neurotransmisores. Las constantes de inhibición (valores K_{i}), empleados típicamente en unidades nanomolares (nM), se calcularon a partir de los valores IC_{50} según el método descrito por Y. C. Cheng y W. H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (K_{i}) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs. 3099-3108 (1973).
La presente invención se dirige al uso de un (S,S) estereoisómero ópticamente puro de la reboxetina (tal y como se ha definido anteriormente) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la incontinencia. La (S,S) reboxetina es un inhibidor eficaz y selectivo de la recaptación de norepinefrina y, por tanto, se pueden reducir sustancialmente los niveles de las dosis en comparación con la reboxetina racémica. Además, las personas tratadas con (S,S) reboxetina ópticamente pura no padecen ciertos efectos secundarios adversos, asociados con la administración de la mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina.
Aún otra realización de la presente invención se dirige al uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura (tal y como se ha definido anteriormente) o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra, y preferentemente se administra oralmente, con una dosis total de 0,1 mg/día hasta 10 mg/día, más preferentemente 0,5 a 10 mg/día.
Tal y como se emplea en esta memoria, el término "reboxetina" se refiere a la mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) enantiómeros de la reboxetina. Por el contrario, el término "(S,S) reboxetina" se refiere sólo al (S,S) estereoisómero. De forma similar, el término "(R,R) reboxetina" se refiere sólo al (R,R) estereoisómero.
La expresión "(S,S) reboxetina ópticamente pura", tal y como se emplea en esta memoria, se define con el significado de al menos 90 por ciento en peso (% en peso) de (S,S) reboxetina y 10% en peso o menos de (R,R) reboxetina. En una realización preferida, la expresión significa que contiene al menos 97% en peso de (S,S) reboxetina y 3% en peso o menos de (R,R) reboxetina. En una realización más preferida, la expresión significa que contiene al menos 99% en peso de (S,S) reboxetina y 1% en peso o menos de (R,R) reboxetina. En una de las realizaciones más preferida, la expresión "(S,S) reboxetina ópticamente pura", tal y como se emplea en esta memoria, significa que contiene más de 99% en peso de (S,S) reboxetina. Los porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de reboxetina presente en la composición. Las expresiones "(S,S) estereoisómero sustancial y ópticamente puro de reboxetina," "(S,S) reboxetina sustancial y ópticamente pura," "(S,S) estereoisómero ópticamente puro de reboxetina" y "(S,S) reboxetina ópticamente pura", también están incluidas en las cantidades descritas anteriormente.
Las expresiones "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable de la misma", se refieren a sales preparadas a partir de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Ya que el compuesto activo (es decir, la (S,S) reboxetina) empleada en la presente invención es básica, las sales se pueden preparar a partir de ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen acético, benzosulfónico (besilato), benzoico, p-bromofenilsulfónico, sulfónico, alcanfor, carbónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico (mesilato), múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables de la (S,S) reboxetina, incluyen por tanto, pero no están limitadas a acetato, benzoato, -hidroxibutirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butin-1,4-dioato, carpoato, cloruro, clorobenzoato, citrato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, fumarato, glicolato, heptanoato, hexin-1,6-dioato, hidroxibenzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metoxibenzoato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, oxalato, fenilbutirato, fenilpropionato, fosfato, ftalato, filacetato, propanosulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xilenosulfonato y similares. Una sal farmacéutica preferida de (S,S) reboxetina es metanosulfonato (es decir, mesilato), que se prepara empleando ácido metanosulfónico.
Las expresiones "efectos secundarios", efectos adversos y efectos secundarios adversos en relación con la reboxetina, incluyen el vértigo, el insomnio, el aturdimiento, cambios en la presión sanguínea, trastornos gastrointestinales, disfunción sexual en machos, efectos secundarios extrapiramidales, ciertos efectos similares a los anticolinérgicos (p. ej., taquicardia, visión borrosa) y efectos secundarios indeseados asociados con interacciones fármaco-fármaco.
Tal y como se emplea en esta memoria, los términos tratar, tratamiento y en tratamiento se refieren a: (a) evitar la aparición de una enfermedad, trastorno y/o estado en un ser humano que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o estado pero que todavía no se ha diagnosticado que lo tenga; (b) inhibir la enfermedad, trastorno o estado, es decir, detener su desarrollo; y (c) eliminar la enfermedad, el trastorno o el estado, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, del trastorno y/o del estado. En otras palabras, los términos tratar, tratamiento y en tratamiento se extienden a la profilaxis, con otras palabras prevenir, prevención y en prevención, así como al tratamiento de los estados establecidos. Por tanto, el uso de los términos, prevenir, prevención y en prevención será la administración de la composición farmacéutica a una persona que ha padecido los estados mencionados anteriormente pero que no padece los estados en el momento de la administración de la composición. Para una mayor simplicidad, el término estado, tal y como se emplea de aquí en adelante, incluye estados, enfermedades y trastornos.
Según la presente invención, la (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es útil para tratar la incontinencia, en donde la inhibición de la recaptación de norepinefrina proporciona un beneficio. La (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede administrar y se administra preferentemente a un individuo por vía oral en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis total de 0,1 a 10 mg/día del compuesto selectivo.
La administración de una composición que contiene (S,S) reboxetina ópticamente pura (como se ha definido previamente) es eficaz para tratar la incontinencia (es decir, incontinencia de esfuerzo, incontinencia de esfuerzo genuina e incontinencia mixta).
La composición inventiva incluye la (S,S) reboxetina. Se conoce que la reboxetina disponible comercialmente es una mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) enantiómeros de 2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina. Se ha descubierto ahora que el (S,S) estereoisómero es el más activo y el estereoisómero más selectivo en relación con la inhibición de la recaptación de la norepinefrina. Además, cuando se administra a una persona con las dosificaciones descritas en esta memoria, en forma de un material ópticamente puro (es decir, en ausencia sustancial de su (R,R) diasterómero), la persona no experimenta muchos de los efectos secundarios adversos, asociados con la administración de la reboxetina a disposición comercial. Además, se ha descubierto adicionalmente que los (S,S) y (R,R) enantiómeros tienen una selectividad inversa hacia el neurotransmisor norepinefrina en relación con el neurotransmisor serotonina, y una (S,S) reboxetina ópticamente pura es significativamente más eficaz para inhibir la recaptación de norepinefrina que el (R,R) enantiómero o una mezcla racémica de los (S,S) y (R,R) enantiómeros.
Específicamente, se ha observado que las composiciones que contienen una (S,S) reboxetina ópticamente pura son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces más eficaces inhibiendo la recaptación de norepinefrina que las composiciones que contienen la mezcla racémica de los (R,R) y (S,S) estereoisómeros. Por tanto, las dosificación diaria típica de la mezcla racémica (es decir, la reboxetina a disposición comercial) se puede reducir desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 80% cuando se emplea una (S,S) reboxetina ópticamente pura. La reducción de la dosificación no conduce a una reducción de la eficacia, sino que se ha observado la reducción o la eliminación de diversos efectos secundarios adversos.
En particular, ya que una (S,S) reboxetina ópticamente pura inhibe selectivamente la recaptación de norepinefrina, comparada con la recaptación de serotonina, se reducen o se eliminan los efectos secundarios adversos asociados con la recaptación de serotonina. Tales efectos secundarios adversos incluyen, pero no están limitados a, trastornos gastrointestinales, ansiedad, disfunción sexual y los efectos secundarios indeseados asociados con las interacciones fármaco-fármaco.
La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina se describe en Melloni y col. documento de patente de EE.UU. nº 4.229.449. Los estereoisómeros individuales de reboxetina se pueden obtener por resolución de la mezcla racémica de enantiómeros, empleando métodos convencionales conocidos generalmente por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen la resolución mediante cristalización aislada y las técnicas de cromatografía, por ejemplo, tal y como se describe en el documento de patente GB 2.167.407.
Aunque es posible administrar (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, directamente sin ninguna formulación, una composición se administra preferentemente en forma de medicamentos farmacéuticos que comprenden (S,S)- reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición inventiva se puede administrar en formas de dosificación unitarias, orales tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos o gránulos. La composición inventiva también se puede introducir parenteralmente (p. ej., por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular), empleando formas conocidas en la técnica farmacéutica. La composición inventiva se puede administrar adicionalmente rectal o vaginalmente en formas tales como supositorios o catéteres. La composición inventiva también se puede administrar tópica o transdermalmente, tal como con un parche que contiene el ingrediente activo. Los parches de entrega transdérmica se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua, pulsátil o según demanda de las composiciones inventivas en cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches de suministro transdérmico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en los documentos de patentes de EE.UU. nº 3.742.951, 3.742.951, 3.797.494, 3.996.934, 4.031.894 y 5.023.252.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición inventiva o las composiciones farmacéuticas que contienen (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el cerebro, tanto directa como indirectamente. Las técnicas directas implican generalmente una colocación de un catéter adecuado para suministro de fármacos en el sistema ventricular para traspasar la barrera hemato-encefálica. Un sistema tal de suministro adecuado empleado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en el documento de patente de EE.UU. nº 5.011.472.
En general, la vía preferida para administrar la composición inventiva es la oral, con una o dos administraciones diarias. El régimen de dosificación y la cantidad para tratar pacientes con la composición inventiva se selecciona según una variedad de factores que incluyen, por ejemplo, el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente, la gravedad del estado, la vía de administración y el compuesto particular empleado, bien racemato o enantiómero puro. Un médico o un siquiatra experto en la técnica puede determinar fácilmente y recetar una cantidad eficaz (es decir, terapéutica) del compuesto para prevenir o detener el progreso del estado. En un procedimiento tal, el médico o el siquiatra pueden emplear dosificaciones relativamente bajas al comienzo, incrementando posteriormente la dosis hasta obtener una respuesta máxima.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden tener cualquier forma conveniente, tales como sellos, comprimidos, cápsulas, píldoras o vaporizadores aerosoles, conteniendo cada una una cantidad predeterminada del compuesto activo, en forma de polvo o de gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales composiciones se pueden preparar según cualquier método que incluya la etapa de asociar íntimamente el compuesto activo con un vehículo, que consta de uno o de varios ingredientes necesarios o deseables. Generalmente, las composiciones se preparan por mezcla por adición uniforme e íntima de los ingredientes activos con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación, si es necesario conformar el producto en una forma deseada.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar por técnicas de compresión o moldeo, opcionalmente, empleando uno o varios ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma con deslizamiento libre, tal como polvo o gránulos. A continuación, la forma con deslizamiento libre se puede mezclar opcionalmente con otros agentes ligantes, diluyentes, lubricantes o disgregantes, agentes efervescentes, colorantes, edulcorantes, agentes humectantes y sustancias farmacológicamente inactivas y no tóxicas, presentes típicamente en composiciones farmacéuticas. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte en una máquina adecuada.
Los ligantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina, metilcelulosa, goma arábiga, tragacanto y polivinilpirrolidona. Los diluyentes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol y celulosa. Los lubricantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato cálcico o de magnesio y/o polietilenglicoles. Los agentes disgregantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, ácido algínico y alginatos. Los agentes humectantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lecitina, polisorbatos y laurilsulfatos. Generalmente, se puede utilizar cualquier agente efervescente, colorante y/o edulcorante conocido por los expertos en la técnica en la preparación de una composición farmacéutica.
Deseablemente, la dosis diaria de la composición (p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de 0,1 a 10 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, cada dosis del compuesto contiene 0,5 a 8 mg del ingrediente activo, (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Incluso aún más preferentemente, sin embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 5 mg del ingrediente activo, (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Esta forma de dosificación permite la dosificación completa diaria de 0,5 a 2,5 mg para ser administrada en una o en dos dosis orales. Esto permitirá comprimidos que contienen 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9. 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, o 2,5 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura.
En otra realización, una dosis diaria preferida de la composición (p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de 0,1 a 0,9 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, cada dosis de la composición contiene 0,5 a 0,8 mg del ingrediente activo, (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Incluso aún más preferentemente, sin embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 0,75 mg del ingrediente activo, (S,S) reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Esta forma de dosificación permite la dosificación completa diaria de 0,5 a 0,9 mg para ser administrada en una dosis oral.
El uso de la presente invención es eficaz en el tratamiento de niños, adolescentes y pacientes adultos. Para fines de la presente invención, un niño se considera una persona con una edad inferior a la pubertaria, un adolescente se considera una persona entre la edad pubertaria y hasta aproximadamente 18 años y un adulto generalmente es una persona con al menos 18 años. Tal y como se ha descrito previamente, la dosificación diaria óptima para cada paciente la tiene que determinar un médico encargado del tratamiento, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras medicaciones que esté tomando el paciente, la identidad y la gravedad del trastorno y todas las demás circunstancias del paciente.
Ejemplo
Este ejemplo muestra la selectividad farmacológica superior y la potencia de una composición según la presente invención. Más específicamente, este ejemplo muestra la selectividad farmacológica superior y la potencia de la (S,S) reboxetina comparada con su (R,R) estereoisómero y con la reboxetina racémica.
Ratas Sprague-Dawley que pesaban aproximadamente 250 a aproximadamente 300 gramos (g) fueron decapitadas y se retiró inmediatamente el tejido cortical del cerebro. Las cortezas cerebrales se homogeneizaron en nueve volúmenes de medio que contenía cada uno sacarosa 0,32 molar (M), empleando una mano de mortero giratoria. El material homogeneizado obtenido se centrifugó a aproximadamente 1000 x g durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4C. El material sobrenadante se recogió y se centrifugó adicionalmente a aproximadamente 20.000 x g durante aproximadamente 20 minutos a una temperatura de aproximadamente 4C. El sedimento proteico resultante de las etapas de centrifugación se resuspendió en un tampón Kreb's-Hepes para obtener una concentración de proteínas de aproximadamente 2 mg/ml de tampón. El tampón se mantuvo a un pH de aproximadamente 7,0 y contenía: Hepes 20 mM; NaHCO_{3} 4,16 mM; KH_{2}PO_{4} 0,44 mM; NaH_{2}PO_{4} 0,63 mM; NaCl 127 mM; KCl 5,36 mM; CaCl_{2} 1,26 mM; y MgCl_{2} 0,98 mM.
La suspensión de proteína/tampón se introdujo en 166 tubos de ensayo, de modo que se añadieron aproximadamente 30 \mug (10^{-6} gramos) hasta aproximadamente 150 \mug de la proteína a cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80 ensayos por ensayo de transporte). La unión a los sitios de recaptación de la serotonina y la norepinefrina se determinó del modo siguiente. La captación sináptica de ^{3}H-norepinefrina se determinó del modo siguiente. Aproximadamente 1,4 nanomolar de [^{3}H]citalopramo y aproximadamente 1,9 nM de [^{3}H]nisoxetina se emplearon para marcar los sitios de recaptación de la serotonina y la norepinefrina, respectivamente. La unión no específica se definió por la fluoxetina 100 micromolar (\muM) (para serotonina) y desipramina 10 \muM (para norepinefrina). La incubación en un volumen total del ensayo de aproximadamente 500 microlitros (l) se realizó durante aproximadamente 60 minutos (para serotonina) y 120 minutos (para norepinefrina). Ambas incubaciones se realizaron a aproximadamente 25C y se terminaron por filtración rápida a través de un cosechador de células de 48 pocillos mediante filtros GFB (empapados previamente con aproximadamente 0,5 PEI durante aproximadamente 4 horas) en 3 x 5 ml de Tris-HCl 200 mM gélido, pH 7,0. Los filtros recortados se colocaron en miniviales de 7 ml y se sometieron a ensayo radiactivo mediante recuento en centelleo líquido.
La capacidad de la reboxetina (es decir, la mezcla racémica de (R,R) y (S,S) reboxetina), (R,R) reboxetina y (S,S) reboxetina para unirse a los sitios de recaptación de la norepinefrina y serotonina se evaluó en ensayos de ligación empleando los dos radioligandos, [^{3}H]citalopramo y [^{3}H]nisoxetina. La concentración del compuesto del ensayo para inhibir el 50% de la ligación específica en los dos sitios de recaptación (valores IC_{50}) se determinó por análisis de regresión no lineal según el método de mínimos cuadrados. Una conversión de los valores IC_{50} a valores K_{i} se realizó empleando la ecuación de Cheng-Prassoff presentada a continuación:
K_{i} = IC_{50}/(1 + ([L]/[K_{d} \ de \ L])),
en donde [L] es la concentración de radioligando empleada en nM y K_{d} es la afinidad de la ligación de L en nM. Véase, Y. C. Cheng y W. H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs. 3099-3108 (1973).
Los valores de K_{i}, calculados según la ecuación de Cheng-Prassoff se proporcionan en la siguiente tabla:
TABLA
Compuesto Recaptación de norepinefrina Recaptación de serotonina Selectividad de la K_{i} de
(K_{i} nM) (K_{i} nM) Serotonina/Norepinefrina
(S,S) Reboxetina 0,23 \pm 0,06 2937 \pm 246 12,770
(R,R) Reboxetina 7,0 \pm 1,7 104 \pm 43 15
Reboxetina 1,6 \pm 0,6 129 \pm 13 81
Los datos muestran que la (S,S) reboxetina es aproximadamente cinco hasta aproximadamente ocho veces más potente que el racemato de reboxetina en relación con la inhibición de la recaptación de norepinefrina. Además, la reboxetina racémica tiene 81 veces más selectividad a favor de la inhibición de la recaptación de norepinefrina que de la inhibición de la recaptación de serotonina. Inesperadamente, la selectividad enantiomérica de los estereoisómeros de la (S,S) y (R,R) reboxetina es muy diferente para la inhibición de la recaptación de norepinefrina y serotonina. El (S,S) enantiómero es muy pobre en relación con la inhibición de la recaptación de serotonina (es decir, una K_{i} elevada) y por tanto tiene una selectividad sorprendentemente alta hacia el sitio de recaptación de la norepinefrina. En particular, la selectividad de la serotonina frente a la norepinefrina se incrementa desde 81 (para el racemato) hasta 12.770 para una (S,S) reboxetina ópticamente pura. Por tanto, la administración de una dosis terapéutica de (S,S) reboxetina inhibe eficazmente la recaptación de norepinefrina pero la recaptación de serotonina no está afectada esencialmente. Del mismo modo, existe un incremento adicional en la separación entre la acción sobre los sitios de recaptación de norepinefrina y en otros receptores. Como consecuencia, los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de la recaptación de la serotonina y el bloqueo de otros receptores no se manifiestan.
Sorprendentemente, este efecto no se observa con la (R,R) reboxetina, pero es bastante lo contrario. La (R,R) reboxetina es un inhibidor más débil que la (S,S) reboxetina en relación con la recaptación de norepinefrina, es decir, la afinidad (Ki) hacia (R,R) reboxetina es 7 nM, mientras que la K_{i} de la (S,S) reboxetina es 0,23 nM. Además, la (R,R) reboxetina es mucho más eficaz inhibiendo la recaptación de la serotonina que la (S,S) reboxetina, es decir, la Ki de la (R,R) reboxetina es 104 nM, mientras que la K_{i} de la (S,S) reboxetina es 2937 nM. Por tanto, la (R,R) reboxetina tiene una baja selectividad para la inhibición de la recaptación de norepinefrina frente a la inhibición de la recaptación de serotonina.
La sorprendentemente alta potencia del (S,S) enantiómero sobre ambas reboxetinas racémicas y la (R,R) reboxetina proporciona al médico practicante una capacidad para recetar una dosificación eficaz de un inhibidor de la recaptación de norepinefrina, es decir, la (S,S) reboxetina, que es aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% de la dosificación diaria normal de reboxetina (racemato) para conseguir la misma inhibición de la recaptación en el sitio de la norepinefrina. Además, la selectividad sorprendentemente alta para la inhibición de una (S,S) reboxetina ópticamente pura, limita esencialmente la inhibición de la recaptación de norepinefrina, reduciendo de este modo los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición en los sitios de recaptación de la serotonina y bloqueando en otros receptores.

Claims (7)

1. El uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la incontinencia, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en peso de (S,S)-reboxetina y menos de 10% en peso de (R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la (S,S) y la (R,R) reboxetina presente.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde la (S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada en una cantidad de 0,1 a 10 mg/día.
3. El uso según la reivindicación 2, en donde la (S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada en una cantidad de 0,5 a 8 mg/día, por ejemplo, 0,5 a 5 mg/día, 0,5 a 2,5 mg/día, 0,5 a 0,9 mg/día, 0,5 a 0,8 mg/día ó 0,5 a 0,75 mg/día.
4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de (S,S)-reboxetina es el metanosulfonato.
5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 97% en peso de (S,S)-reboxetina y menos de 3% en peso de (R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la (S,S) y (R,R) reboxetina presente.
6. El uso según la reivindicación 5, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 99% en peso de (S,S)-reboxetina y menos de 1% en peso de (R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de la (S,S) y (R,R) reboxetina presente.
7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la incontinencia comprende incontinencia de esfuerzo, incontinencia de esfuerzo genuina o incontinencia mixta.
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