ES2243999T3 - Compuestos de tetrahidrobencindol. - Google Patents

Abstract

DADO QUE EL COMPUESTO DE LA PRESENTE INVENCION REPRESENTADO POR LA SIGUIENTE FORMULA (I) PUEDE INHIBIR FUERTEMENTE EL ENLACE DE [ 3 H] - SEROTONINA Y [ 3 H] - 5 - CT AL SUBT IPO DE RECEPTOR DE SEROTONINA 5 - HT 7 HUMANO EXPRESADO EN UNA LINEA CELULAR CULTIVADA, CON EL COMPUESTO DE FORMULA (I) Y LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO SE PUEDEN OBTENER COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO O PREVENCION DE ENFERMEDADES MENTALES. [EN LA FORMULA ANTERIOR, A ES N, CH, C QUE TIENE UN DOBLE ENLACE O CR 5 ; CADA B Y Z ES, INDEPENDIENTEMENTE, N, CH O CR 1 , CON LA CONDICION DE QUE A SEA N CUANDO B Y/O Z SEAN N; R 1 ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO CIANO, UN GRUPO TRIHALOMETILO, UN GRUPO HIDROXI, UN GRUPO ALCOXI, UN GRUPO ALQUILTIO, UN GRUPO ALQUILSULFINILO, UN GRUPO ALQUILSULFONILO, UN GRUPO ALCOXICARBONILO, UN GRUPO SULFAMILO, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO AMINO SUSTITUIDO, UN GRUPO CARBAMILO, UN GRUPO ACILO O UN GRUPO CARBOXI; R 2 ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO INFERIOR; R 3 ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO INFERIOR O UN GRUPO ARALQUILO; R 4 ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO HIDROXI, UN GRUPO ALCOXI, UN GRUPO ACILO, UN GRUPO ALCOXICARBONILO, UN GRUPO NITRO, UN GRUPO AMINO, UN GRUPO AMINO SUSTITUIDO, UN GRUPO CARBAMILO, UN GRUPO ALQUILCARBAMILO O UN GRUPO ACILOXI; R 5 ES UN GRUPO ALQUILO INFERIOR, UN GRUPO CIANO, UN GRUPO CARBAMILO, UN GRUPO CARBOXI, UN GRUPO ACILO, UN GRUPO ACILOXI, UN GRUPO ALCOXI, UN GRUPO ALCOXICARBONILO, UN GRUPO TRIHALOMETILO O UN GRUPO HIDROXI; Y N ES UN ENTERO DE 2 A 6].

Description

Compuestos de tetrahidrobencindol.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un compuesto de tetrahidrobenzoindol. Puesto que este compuesto de tetrahidrobenzoindol se une a los receptores de serotonina en el organismo vivo, también hace referencia al tratamiento y la prevención de enfermedades que están inducidas por las anomalías de las funciones controladoras de la serotonina, tales como la psicosis maníaco-depresiva, la ansiedad, la esquizofrenia, las alteraciones del sueño, el desfase por un largo viaje en avión, las enfermedades gastrointestinales, las enfermedades cardiovasculares y similares.

Técnica antecedente

En la sociedad actual, el entorno que nos rodea está cambiando bruscamente, y la adaptación al mismo se está volviendo más y más difícil. Así, la porción que supone un exceso para la adaptación al entorno social se acumula en nuestros organismos en forma de estrés y algunas veces causa anomalías no sólo de las funciones físicas sino también de las funciones mentales. En el tratamiento de las funciones mentales anómalas, la importancia de una terapia con fármacos ha ido creciendo más y más además de la terapia psicológica, de manera que se ha propuesto el desarrollo de fármacos eficaces.

Desde la indicación sobre la acción de la serotonina (5-HT) en el sistema nervioso central, la clasificación y distribución de los receptores de serotonina ha sido revelada gradualmente. Mediante el análisis detallado de los receptores de serotonina utilizando técnicas biológicas moleculares en los últimos años, se han especificado la 5-HT_{1} y sus subtipos, la 5-HT_{2} y sus subtipos, la 5-HT_{3}, la 5-HT_{4}, la 5-HT_{6}, la 5-HT_{7} y similares y se han propuesto un total de 14 receptores de serotonina diferentes [R.D. Ward y col., Neuroscience, Vol. 64, págs. 1105-1111 (1995)]. Los estudios sobre las funciones fisiológicas de los receptores de serotonina también están haciendo progresos, y se han revelado no sólo su relación con el apetito, la regulación de la temperatura corporal y funciones corporales similares sino también su relación con la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia, las alteraciones del sueño y funciones mentales similares [P.L. Bonate y col., Clinical Neuropharmacology, 14, págs. 1-16 (1991)]. En realidad, los agonistas del receptor 5-HT_{1A}, los inhibidores del receptor 5-HT_{2} y los inhibidores de la reabsorción de 5-HT se utilizan ahora en el campo clínico.

Asimismo se ha informado que, puesto que el receptor de serotonina 5-HT_{6} tiene afinidad concretamente por un grupo de fármacos clasificado como atípico entre los fármacos para el tratamiento de la esquizofrenia ya conocidos, el receptor de serotonina 5-HT_{6} está íntimamente relacionado con la eficacia de estos fármacos [R.D. Ward y col., Neuroscience, Vol. 64, pág. 1105-1111 (1995)].

Roth B.L. y col., [J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268 (3), 163-170] han informado que numerosos fármacos atípicos para tratar la esquizofrenia incluyendo la clozapina tienen una fuerte afinidad por el receptor 5HT_{6}, y numerosos fármacos para tratar la esquizofrenia típicos muestran una elevada afinidad por los receptores tanto 5HT_{6} como 5HT_{7}.

Asimismo, Tollefson G.D. y col., [Psychopharmacol. Bull., 1991, 27, 163-170] han informado que un agonista parcial de 5HT_{1A}, la buspirona, tiene un elevado efecto terapéutico para pacientes que tienen síntomas tanto de depresión como de ansiedad.

Además, L.M. Caster y col., [J. Med. Chem., Vol. 38, 4760-4763 (1994)] han informado que ciertas N-butilpiperidinas inhiben el receptor de serotonina 5-HT_{4}, selectivamente y que son útiles para el tratamiento del síndrome de los órganos digestivos irritable, y T.W. Lovenberg y col. [Neuron, Vol. 11, 449-458 (1993)] han supuesto que el receptor de serotonina 5-HT_{7} ejerce una importante función en la regulación del ritmo circadiano humano.

Como se ha descrito antes, las funciones de los receptores de serotonina están siendo reveladas, de manera que se dirige un gran interés a la creación de una sustancia química que ejerza su función sobre uno de estos receptores de serotonina o simultáneamente sobre una pluralidad de estos receptores de serotonina, ya que proporcionará preparaciones farmacéuticas que sean útiles no sólo para los estudios fisiológicos de los sistemas nerviosos central y periférico sino también para el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades que se considera que están inducidas por las anomalías de las funciones controladoras de la serotonina intracerebrales y periféricas, tales como la esquizofrenia, la psicosis maníaco-depresiva, la ansiedad, las alteraciones del sueño, el desfase por largo viaje en avión, las enfermedades gastrointestinales, la migraña y la presión sanguínea anómala y las enfermedades cardiovasculares
similares.

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Descripción de la invención

La presente invención comprende las siguientes construcciones.

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

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1

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[donde A representa N, CH, C que tiene un doble enlace o CR^{5}; cada uno de B y Z representa independientemente N o CR^{1}, con la condición de que A sea N cuando B y/o Z sea N; R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo trihalometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no sustituido; R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, o un grupo aciloxi; R^{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo acilo, un grupo alcoxi, o un grupo hidroxi; y n es un entero de 2 a 6] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según el apartado 1 anterior, que está representado por la fórmula (II):

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2

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[donde Y representa N o CH; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según el apartado 1 anterior, que está representando por la fórmula (III):

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3

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[donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según el apartado 1 anterior, que está representado por la fórmula (IV):

4

[donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según el apartado 1 anterior, que está representado por la fórmula (V):

5

[donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, Z y n se definen como antes; y R^{1} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo trihalometilo o un grupo alcoxi] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto representado por la fórmula (a-1):

6

[donde X representa un átomo de halógeno, un resto éster de ácido alquilsulfónico o resto éster de ácido arilsulfónico; y R^{3}, R^{4} y n se definen como antes].

7. Un compuesto según el apartado 6 anterior, donde X representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo etanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi; y R^{3}, R^{4} y n se definen como antes.

8. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades mentales, que contiene uno cualquiera de los compuestos de los apartados 1 a 5 anteriormente mencionados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos que se proporcionan por medio de la presente invención pueden ser producidos mediante los métodos de síntesis química descritos más abajo. En las siguientes descripciones concernientes a las sustancias químicas de la presente invención y a los métodos de producción de las mismas, el término "átomo de halógeno" representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, el término "alquilo inferior" representa metilo, etilo o un grupo alquilo de cadena lineal similar que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, isopropilo, isobutilo, t-butilo o un grupo alquilo de cadena ramificada similar o su grupo alquilo sustituido con halógeno, y el término "base que se va a utilizar como catalizador" representa hidróxido de sodio, carbonato de potasio, trietilamina o similar.

En la fórmula (I), R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo trihalometilo (donde los tres átomos de halógeno se definen como antes y pueden ser iguales o diferentes entre sí, y se prefiere un grupo trifluorometilo), un grupo hidroxi, alcoxi (preferiblemente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi y etoxi), un grupo carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo (preferiblemente el radical alquilo es alquilo inferior, tal como dimetilcarbamoilo); R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no sustituido; R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi (preferiblemente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi y etoxi), un grupo alcoxicarbonilo (preferiblemente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxicarbonilo y etoxicarbonilo), un grupo carbamoilo, un grupo aciloxi (preferiblemente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como acetoxi); y R^{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo acilo (preferiblemente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como acetilo), un grupo alcoxi (preferiblemente que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metoxi y etoxi), o un grupo hidroxi.

Estos grupos sustituyentes de la fórmula (I) anteriormente mencionados pueden ser aplicados a los grupos sustituyentes que se van a utilizar en las otras fórmulas (II) a (V).

Además, en la fórmula general (I), R^{1} puede estar sustituido independientemente en todos los átomos de hidrógeno del anillo (incluyendo el caso en el que B y Z son CR^{1}) de manera que incluso si está completamente sustituido con grupos sustituyentes distintos de un átomo de hidrógeno, éste puede estar sustituido con los mismos o diferentes grupos sustituyentes distintos de un átomo de hidrógeno en una posición o en una pluralidad de posiciones. Semejante idea general de grupos sustituyentes puede ser aplicada a R^{4} y también a los grupos sustituyentes que se van a utilizar en las otras fórmulas (II) a (V).

El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) (en adelante, referido como compuesto (I), los compuestos representados por otras fórmulas también son expresados de la misma manera) puede ser obtenido haciendo reaccionar un compuesto (a-1) con un compuesto (b).

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(En la fórmula de reacción anterior, A, B, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y n se definen como antes).

La reacción para obtener el compuesto (I) se lleva a cabo en presencia o ausencia de una base (sin embargo, se excluye una sustancia material que se describirá más adelante) sin disolvente o tras la dilución con un disolvente inerte y progresa a una temperatura en el intervalo de la temperatura normal a la temperatura de calentamiento.

Entre los ejemplos del disolvente inerte que se va a utilizar se incluyen alcoholes tales como etanol, cetonas tales como acetona o metiletilcetona, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida y similares, y entre los ejemplos de la base se incluyen sales de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonatos similares y bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonatos similares, trialquilaminas, bases de piridina, y similares, así como el propio compuesto (b) que es una amina secundaria que se va a utilizar como sustancia material pero también puede ser utilizado como base cuando se utiliza en una cantidad en exceso. Con respecto a esto, la base también ejerce sus funciones como un catalizador de reacción y un absorbente de ácido que neutraliza un ácido formado como resultado de la reacción.

El compuesto (II) puede ser obtenido permitiendo que el compuesto (a-1) y el compuesto (b-1) reaccionen entre sí según las condiciones de reacción para la formación del compuesto (I).

8

(En la fórmula de reacción anterior, Y, R^{1} y R^{2} se definen como antes).

El compuesto (III) puede ser obtenido permitiendo que el compuesto (a-1) y el compuesto (b-2) reaccionen entre sí según las condiciones de reacción para la formación del compuesto (I).

9

(En la fórmula de reacción anterior, R^{1} se define como antes).

El compuesto (IV) puede ser obtenido permitiendo que el compuesto (a-1) y un compuesto (b-3) reaccionen entre sí según las condiciones de reacción para la formación del compuesto (I).

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(En la fórmula de reacción anterior, R^{1} y R^{5} se definen como antes).

El compuesto (v) puede ser obtenido permitiendo que el compuesto (a-1) y un compuesto (b-4) reaccionen entre sí según las condiciones de reacción para la formación del compuesto (I).

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(En la fórmula de reacción anterior, R^{1}, Z y n se definen como antes).

El compuesto (b-1) como sustancia para la síntesis del compuesto (II) mencionado antes es un miembro de las 1-fenilpiperazinas cuando Y es N o un miembro de las 4-fenilpiperidinas cuando Y es CH. Asimismo, el compuesto (b-2) como una sustancia para la síntesis del compuesto (III) es un miembro de las 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas.

Los ejemplos típicos ilustrativos de las 1-fenilpiperazinas se muestran a continuación: 1-fenilpiperazina, 1-(2-fluorofenil)piperazina, 1-(4-fluorofenil)piperazina, 1-(2-clorofenil)piperazina, 1-(3-clorofenil)piperazina, 1-(4-clorofenil)piperazina, 1-(4-bromofenil)piperazina, 1-(2-metoxifenil)piperazina, 1-(3-metoxifenil)piperazina, 1-(4-metoxifenil)piperazina, 1-(2-etoxifenil)piperazina, 1-(2-isopropiloxifenil)-piperazina, 1-(3-trifluorometilfenil)piperazina, 1-(2-metilfenil)piperazina, 1-(3-metilfenil)piperazina, 1-(4-metilfenil)piperazina, 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina, 1-(2,5-dimetilfenil)piperazina, 1-(2,6-dimetilfenil)-piperazina, 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina, 1-(4-nitrofenil)piperazina, 1-(4-acetilfenil)piperazina, 1-(2-acetilfenil)piperazina, 1-(3-metilfenil)-2-metilpiperazina, 1-(4-clorofenil)-2-metilpiperazina, 1-(3-metoxifenil)-2-metilpiperazina, 4-(4-sulfamoil)-piperazina, 4-(4-carbamoilfenil)piperazina y similares.

Los ejemplos típicos ilustrativos de las 4-fenilpiperidinas se muestran a continuación: 4-fenilpiperidina, 4-(4-fluorofenil)piperidina, 4-(4-clorofenil)piperidina, 4-(4-bromofenil)piperidina, 4-(3-trifluorometilfenil)piperidina, 4-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)piperidina, 4-(2-metoxifenil)piperidina y similares.

Los ejemplos típicos ilustrativos de las 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas se muestran a continuación: 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-(4-clorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-(2-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, 4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina y similares.

El compuesto (b-3) como sustancia de partida para la síntesis del compuesto (IV) mencionado antes es un miembro de las 4-fenilpiperidinas en las cuales el R^{5} de la posición 4 puede tener los grupos sustituyentes mencionados antes distintos del átomo de hidrógeno.

Entre los ejemplos ilustrativos de tales 4-fenilpiperidinas se incluyen 4-hidroxi-4-fenilpiperidina, 4-ciano-4-fenilpiperidina, 4-metoxi-4-fenilpiperidina, 4-metil-4-fenilpiperidina, 4-acetil-4-fenilpiperidina, 4-carboxi-4-fenilpiperidina, 4-metoxicarbonil-4-fenilpiperidina, 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina, 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina, 4-(3-trifluorometilfenil)-4-hidroxipiperidina y similares.

El compuesto (b-4) como sustancia para la síntesis del compuesto (V) mencionado antes es un miembro de las piperazinas que tienen un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno en la posición 1.

Los ejemplos ilustrativos de tales piperazinas se muestran más abajo;

1-(2-piridil)piperazina,

1-(3-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina,

1-(4-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina,

1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina,

1-(6-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina,

pirimidin-2-il-piperazina.

El compuesto de fórmula (a-1) como otra de las sustancias que se van a utilizar en la síntesis del compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) es producido a partir de reactivos asequibles comercialmente de la siguiente manera. Esto es, en el caso del compuesto (a-2) en el que R^{3} y R^{4} de la fórmula (a-1) son ambos átomos de hidrógeno, se utiliza 2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona (a-2-0) como primer reactivo.

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y el compuesto de interés es producido permitiendo que este reactivo reaccione con un segundo reactivo de fórmula (C), X-(CH_{2})_{n}-X (donde X y n se definen como antes), en un disolvente inerte en presencia de una base. Preferiblemente, se puede ejemplificar como disolvente la dimetilformamida, y como base el hidruro de sodio.

Entre los ejemplos del compuesto (C) se incluyen aquellos en los que X es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo, y entre sus ejemplos más preferidos se incluyen 1,3-dibromopropano, 1,4-dibromobutano, 1,5-dibromopentano y 1,6-dibromohexano. Entre otros ejemplos del compuesto (C) se incluyen ésteres de ácidos disulfónicos, y 1,3-dimetanosulfoniloxipropano y diésteres de ácidos alquilsulfónicos similares o 1,4-dibencenosulfoniloxibutano y diésteres de ácidos arilsulfónicos similares.

El compuesto (C) pertenece a los denominados intermedios reactivos y puede ser obtenido en forma de un reactivo sintético o sintetizado a partir de dioles representados por una fórmula HO-(CH_{2})_{n}OH (donde n es un entero de 2 a 6). Esto es, puede ser obtenido en forma de dihaluro permitiendo que los dioles reaccionen con cloruro de tionilo o bromuro de tionilo o en forma de disulfonato permitiendo que los dioles reaccionen con cloruro de metanosulfonilo o haluros de ácido alquilsulfónico similares o cloruro de bencenosulfonilo o haluros de ácido arilsulfónico similares. Además, como otro ejemplo de halogenación, también se utiliza una reacción de halogenación que se lleva a cabo utilizando tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono en presencia de trifenilfosfina.

Se puede obtener un compuesto (a-3) en el que R^{4} del compuesto (a-1) es un átomo de hidrógeno y R^{3} no es un átomo de hidrógeno utilizando un compuesto (a-0), esto es benz[cd]indol-2(1H)-ona, como sustancia de partida, permitiendo que la sustancia reaccione con un compuesto representado por la fórmula (d) [donde X es un átomo de halógeno, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi o un resto éster de ácido alquilsulfónico similar o bencenosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi o resto éster de ácido arilsulfónico similar, y R^{3} es un grupo alquilo inferior o aralquilo] en presencia de una base para obtener un compuesto (a-0-1), permitiendo que el compuesto resultante experimente su reacción utilizando níquel Raney como catalizador en una atmósfera de hidrógeno para obtener un compuesto (a-3-0) y permitiendo después que el compuesto así obtenido reaccione con el compuesto (c).

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(a-3-0) + (c) \rightarrow (a-3)

Entre los ejemplos del compuesto (d) mostrado en la fórmula de reacción anterior se incluyen aquellos en los que X es un átomo de halógeno tal como cloro, bromo y yodo, y entre los ejemplos más preferidos del compuesto (d) se incluyen bromometano, yodometano, bromoetano, yodoetano, 1-bromo-2-metilpropano, 1-yodo-2-metilpropano, 1-bromopropano y 1-bromobutano. Entre otros ejemplos del compuesto (d) se incluyen ésteres de ácido sulfónico, y metanosulfonato de metilo y se pueden utilizar ésteres de ácido alquilsulfónico similares o 1-bencenosulfoniloxietano y ésteres de ácido arilsulfónico similares.

El compuesto (d) se obtiene generalmente en forma de un reactivo asequible comercialmente o se sintetiza a partir de alcoholes representados por una fórmula HO-R^{3} (donde R^{3} se define como antes) de la misma manera que en el caso del compuesto (c).

Como se muestra en la fórmula de reacción mencionada antes, el compuesto (a-0-1) es convertido en el compuesto (a-3-0) por medio de su hidrogenación catalítica en presencia de níquel Raney. Esta reacción se lleva a cabo tras la dilución con un disolvente polar o un disolvente no polar y progresa a presión normal o en condiciones presurizadas. Entre los ejemplos del disolvente que se va a utilizar se incluyen agua, alcohol, ácido acético y disolventes polares similares y éter, benceno, hexano y disolventes no polares similares.

Un compuesto (a-4) en el que R^{3} del compuesto (a-1) es un átomo de hidrógeno y R^{4} no es un átomo de hidrógeno puede ser obtenido llevando a cabo la reacción de sustitución de al menos una de las posiciones 6 a 8 del anillo aromático del compuesto (a-2-0), obteniendo en primero lugar de ese modo un compuesto (a-4-0), y permitiendo después que el compuesto así obtenido reaccione con el compuesto (C), o llevando a cabo la reacción de sustitución de al menos una de las posiciones 6 a 8 del anillo aromático del compuesto (a-1-0) en el que R^{3} y R^{4} del compuesto (a-1) son átomos de hidrógeno.

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Es deseable llevar a cabo la introducción de un grupo sustituyente en el anillo aromático mediante una reacción de sustitución electrófila aromática bien conocida. Entre los ejemplos de la reacción de sustitución electrófila aromática se incluyen la halogenación, la alquilación y la acilación utilizando la reacción de Friedel-Crafts, la nitración y similares.

En un ejemplo preferido de halogenación, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo en un disolvente tal como disulfuro de carbono, tetracloruro de carbono, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y ácido acético en presencia o ausencia de un catalizador apropiado. Entre los ejemplos del agente de halogenación que se va a utilizar se incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, así como sales de N-fluoropiridinio no sustituidas o sustituidas tales como trifurato de 1-fluoropiridinio y tetrafluoroborato de 1-fluoro-2,6-dicloropiridinio, N-fluoro-N-alquil-sulfonamidas tales como N-fluoro-N-propil-p-toluenosulfonamida, N-fluorosulfonimidas tales como N-fluorobencenosulfonimida, hipoclorito de sodio, N-bromosuccinimida, y similares.

La reacción de Friedel-Crafts se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo en un disolvente tal como disulfuro de carbono, cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y nitrobenceno en presencia de un catalizador. Entre los ejemplos del agente de alquilación que se van a utilizar se incluyen hidrocarburos halogenados, así como alcoholes tales como metanol y etanol y compuestos olefínicos tales como propeno. Entre los ejemplos del agente de acilación que se va a utilizar se incluyen haluros de acilo tales como cloruro de acetilo y cloruro de propilo, así como anhídridos de ácido tales como anhídrido acético, y ácidos carboxílicos tales como ácido acético y ácido propiónico. Alternativamente, se obtiene un derivado cloruro de ácido utilizando cloruro de ácido oxálico, trifosgeno o similar y después se hidroliza utilizando agua, alcohol, aminas y similares para convertirlo en el respectivo derivado ácido carboxílico, derivado éster y derivado amida. Entre los ejemplos del catalizador que se va a utilizar se incluyen deseablemente ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, cloruro de hierro, trifluoruro de boro, cloruro de estaño y cloruro de cinc, así como ácidos protonados tales como fluoruro de hidrógeno, ácido sulfúrico y ácido polifosfórico.

En un ejemplo de nitración, la reacción se lleva a cabo utilizando ácido nítrico concentrado y ácido sulfúrico concentrado o utilizando ácido nítrico en agua, ácido acético o solución de anhídrido acético. Además, también se pueden utilizar nitrato de etilo y ésteres de ácido nítrico similares, nitrato de acetilo y ácidos mixtos similares y tetrafluoroborato de nitronio y sales de nitronio similares.

Según demande la ocasión, el grupo sustituyente R^{4} introducido en el anillo aromático puede ser convertido en otro grupo sustituyente mediante una reacción química. La reacción se puede llevar a cabo o bien antes de la reacción con el compuesto (b) o bien una vez completada la reacción con el compuesto (b).

Por ejemplo, el grupo acetilo o el grupo acilo similar puede ser convertido en el correspondiente grupo aciloxi dejándolo reaccionar con peróxido tal como ácido m-cloroperbenzoico y ácido pertrifluoroacético en presencia de ácido trifluoroacético o el catalizador ácido similar según demande la ocasión, efectuando de ese modo la inserción del átomo de oxígeno entre el anillo aromático y el grupo carbonilo. Después de eso, se puede convertir el grupo aciloxi en un grupo hidroxilo eliminando el grupo acilo por medio de hidrólisis o un método similar y después en un grupo alcoxi mediante reacción de yoduro de metilo o un agente de alquilación similar en presencia de una base tal como carbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Asimismo, se puede convertir un grupo metoxicarbonilo o un grupo éster similar en un grupo carbamoilo, un derivado amida, un derivado hidrazida, un derivado ácido hidroxámico o similar, cuando se deja reaccionar, directamente o después de su hidrólisis en ácido carboxílico, con amoníaco, una amina primaria, una amina secundaria, una hidrazina, una hidroxilamina o similar por medio de un éster activo o un derivado reactivo similar.

Asimismo, cuando se sintetiza el compuesto (I) en el que R^{3} y R^{4} tienen grupos sustituyentes distintos de un átomo de hidrógeno, es deseable obtener primero el compuesto (a-3) o (a-3-0), la sustitución de un átomo de hidrógeno en el anillo aromático se lleva a cabo de la misma manera que se ha descrito antes y después el compuesto así tratado se deja reaccionar con el compuesto (b), directamente en el primer caso o después de convertirlo en el compuesto (a-1) mediante su reacción con el compuesto (c) en el último caso.

Además, también se puede sintetizar el compuesto (I) mediante el siguiente método.

El compuesto (I) también puede ser sintetizado mediante el uso de un compuesto alqueno representado por la fórmula CH_{2}=CH-(CH_{2})_{n-1}-X ([donde n y X se definen como antes] o utilizando un compuesto representado por la fórmula: W-(CH_{2})_{n}-X [donde W es un grupo hidroxilo protegido (por ejemplo, un grupo benciloxi, un grupo aciloxi y similares), y n y X se definen como antes], en lugar del compuesto (c). Esto es, como se muestra en la siguiente fórmula de reacción,

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el compuesto (I) de interés puede ser obtenido permitiendo que el compuesto (a) reaccione con estos compuestos en presencia de una base y permitiendo después que reaccionen tetróxido de osmio y peryodato de sodio con los alquenos para efectuar la conversión en un compuesto aldehído, o, tras la desprotección de W, llevando a cabo la oxidación para efectuar la conversión en un compuesto aldehído y llevando a cabo después la reacción de aminoalquilación reductiva del compuesto aldehído con el compuesto (b) utilizando triacetoxiborato de sodio o un agente reductor similar.

En la síntesis del compuesto de la presente invención, la purificación de un compuesto de interés de la mezcla de reacción se lleva a cabo empleando técnicas utilizadas normalmente en el campo de la síntesis química, esto es, efectuando la extracción de reparto del producto de reacción en agua y un disolvente orgánico que no se mezcle opcionalmente con agua, tal como benceno, tolueno, acetato de etilo, acetato de butilo, metilisobutilcetona, cloroformo, diclorometano o un disolvente similar, y llevando a cabo después la concentración, cristalización y técnicas similares. Asimismo, según demande la ocasión, se puede llevar a cabo la purificación fraccionada por ejemplo mediante cromatografía en columna utilizando alúmina o gel de sílice.

Al ser una amina, el compuesto (I) de la presente invención existe en forma de base. En consecuencia, forma sales con numerosos ácidos inorgánicos y orgánicos, y semejante propiedad se aplica a sus formas provisionales como preparaciones farmacéuticas. Esto es, en su procedimiento de producción, la acidulación del compuesto hace posible su solubilización y purificación por extracción en un disolvente polar tal como agua de manera que puede ser aislado en forma de una sal que tiene propiedades físico-químicas deseables, y, al aplicar esto a las preparaciones farmacéuticas, puede formar una sal farmacológicamente aceptable. Entre los ejemplos de la sal que se va a formar se incluyen las sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico o con ácidos monocarboxílicos alifáticos, ácidos dicarboxílicos, ácidos hidroxialcanoicos, diácidos hidroxialcanoicos, aminoácidos y similares, así como sales derivadas de ácidos aromáticos, alifáticos y sulfónicos aromáticos y ácidos orgánicos no tóxicos similares. Entre los ejemplos de tales sales de adición de ácido se incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, nitrato, sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, acetato, propionato, tartrato, oxalato, malonato, succinato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, ftalato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, citrato, lactato, malato, glicolato y similares.

Estas sales de adición de ácido descritas antes son significativas también como composiciones farmacéuticas farmacológicamente aceptables, y parece que tienen ventajas como composiciones farmacéuticas en términos de preparación de medicamentos y de las capacidades de dispersión y absorción cuando se administran al organismo humano.

Se puede administrar una composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente activo a humanos y animales a través de la ruta de administración oral o de administración parenteral (por ejemplo, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección subcutánea, administración rectal, absorción percutánea y similares). De este modo, la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la presente invención como ingrediente activo puede ser elaborada en formas de dosificación apropiadas dependiendo de cada ruta de administración.

Entre los ejemplos ilustrativos de las formas de dosificación se incluyen tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, jarabes y similares como preparaciones orales e inyecciones intravenosas, intramusculares y similares, preparaciones para la administración rectal, supositorios oleaginosos, supositorios acuosos y similares como preparaciones parenterales.

Cada una de estas diversas preparaciones puede ser producida de la manera habitual haciendo uso de cargas, disgregantes, aglutinantes, agentes lubricantes, agentes colorantes y similares utilizados generalmente.

Por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón de maíz, sorbitol, celulosa cristalina y similares pueden ser ejemplificados como cargas, almidón, alginato de sodio, polvo de gelatina, carbonato de calcio, citrato de calcio, dextrina y similares pueden ser citados como disgregantes, dimetilcelulosa, poli(alcohol vinílico), poli(éter vinílico), metilcelulosa, etilcelulosa, acacia, gelatina, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares pueden ser ejemplificados como aglutinantes, y talco, estearato de magnesio, polietilenglicol, aceite vegetal endurecido y similares pueden ser ejemplificados como agentes lubricantes. Además, los inyectables mencionados pueden ser producidos añadiendo adicionalmente un tampón, un agente para ajustar el pH, un agente estabilizante y similares según demande la ocasión.

Aunque la cantidad del compuesto de la presente invención en la composición farmacéutica varía dependiendo de sus formas de dosificación, éste puede ser utilizado en una cantidad generalmente del 0,1 al 50% en peso, preferiblemente del 0,1 al 20% en peso, basándose en la composición total. Su dosis es decidida opcionalmente en cada caso, tomando en consideración la edad, el peso corporal, el sexo, la diferencia entre las enfermedades, el grado de los síntomas y similares de cada paciente, pero la dosis está generalmente dentro del intervalo de 1 a 1.000 mg, preferiblemente de 1 a 300 mg, por día por adulto, y la dosis diaria se administra una vez al día o dividiéndola en varias dosis al
día.

La composición farmacéutica de la presente invención puede ser utilizada para el tratamiento o la prevención de la psicosis maníaco-depresiva, la ansiedad, la esquizofrenia, las enfermedades gastrointestinales, el desfase por largo viaje en avión y similares.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

Más abajo se proporcionan ejemplos de la invención y de ensayo de la presente invención a modo de ilustración y no a modo de limitación.

Ejemplo 1 2a-(4-Bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Se disolvió 2a,3,4,5-tetrahidro[cd]indol-2(1H)-ona (3,0 g, 17 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (120 ml). A esto se añadió hidruro de sodio oleoso (760 mg, 19 mmoles), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con 1,4-dibromobutano (6,3 ml, 52 mmoles) y de nuevo se agitó durante 17 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo, agua y ácido clorhídrico (1 N). El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 1,8 g del compuesto del título (5,8 mmoles, rendimiento 33%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,17-1,28 (1H, m), 1,32-1,51 (2H, m), 1,72-1,90 (5H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-2,89 (1H, m), 3,30 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,34 (1H, s ancho); MW 308,22 (C_{15}H_{18}BrNO): Espectro de masas ESI m/z 307:309 = 1:1 (M)^{+}.

Ejemplo 2 2a-(3-Bromopropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Se disolvió 2a,3,4,5-tetrahidro[cd]indol-2(1H)-ona (1,0 g, 5,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (230 mg, 5,8 mmoles), y la solución resultante se agitó a 60ºC durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con 1,3-dibromopropano (1,8 ml, 17 mmoles) y de nuevo se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua. El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 150 mg del compuesto del título (0,51 mmoles, rendimiento 8,8%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,32-1,44 (1H, m), 1,62-1,73 (1H, m), 1,81-2,03 (1H, m), 2,08-2,22 (2H, m), 2,62-2,71 (1H, m), 2,83-2,92 (1H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 6,69 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,13 (1H, dd), 7,70 (1H, s ancho); MW 249,19 (C_{14}H_{16}BrNO): Espectro de masas ESI m/z 293:295 = 1:1 (M)^{+}.

Ejemplo 3 2a-(5-Bromopentil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Se disolvió 2a,3,4,5-tetrahidro[cd]indol-2(1H)-ona (1,0 g, 5,8 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (250 mg, 6,3 mmoles), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con 1,5-dibromopropano (2,4 ml, 17 mmoles) y de nuevo se agitó durante 17 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua. El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 230 mg del compuesto del título (0,70 mmoles, rendimiento 12%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,15 (1H, m), 1,25-1,44 (4H, m), 1,71-1,92 (5H, m), 2,02-2,19 (2H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,77-2,90 (1H, m), 3,32 (2H, t, J=7,0 Hz), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,30 (1H, s ancho); MW 322,24 (C_{16}H_{20}BrNO): Espectro de masas EIMS m/z 321:323 = 1:1 (M)^{+}.

Ejemplo 4 Hidrocloruro de 4-fenilpiperidina

Se agitaron hidrocloruro de 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina (200 mg, 1,0 mmoles) y paladio-carbono al 10% (30 mg) en metanol (2 ml) durante 19 horas en atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró y el residuo resultante se lavó cuidadosamente con metanol. Después el producto filtrado y la solución lavada se combinaron y se evaporaron a presión reducida para obtener 190 mg del compuesto del título (0,95 mmoles, rendimiento 93%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,01-2,10 (2H, m), 2,17-2,30 (2H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 2,98-3,07 (2H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 7,22-7,29 (3H, m), 7,31-7,37 (2H, m); MW 197,71 (C_{11}H_{16}ClN): Espectro de masas EIMS m/z 161 (M)^{+}.

Ejemplo 5 2a-[4-{4-(2-Metoxifenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Se agitaron 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidro-benz[cd]indol-2(1H)-ona (220 mg, 0,72 mmoles), 4-(2-metoxifenil)piperazina (150 mg, 0,79 mmoles) y carbonato de potasio (150 mg, 1,1 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) a 50ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua. El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 280 mg del compuesto del título (0,68 mmoles, rendimiento 94%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,15 (4H, m), 1,26-1,51 (4H, m), 1,76-1,92 (3H, m), 2,07-2,20 (2H, m), 2,25-2,38 (2H, m), 2,54-2,68 (5H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,05 (4H, s ancho), 3,85 (3H, s), 6,84 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,88-7,00 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J=7,6, 7,6 Hz), 7,42 (1H, s ancho); MW 419,57 (C_{26}H_{33}N_{3}O_{2}): Espectro de masas ESI m/z 420 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 456,03 (C_{26}H_{34}ClN_{3}O_{2}); Espectro de masas EIMS m/z 419 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 6 2a-[4-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)butil]- 2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 56%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,16 (1H, m), 1,25-1,55 (4H, m), 1,77-1,93 (3H, m), 2,07-2,20 (2H, m), 2,29-2,42 (2H, m), 2,50-2,57 (2H, m), 2,60-2,69 (3H, m), 2,80-2,89 (1H, m), 3,10 (2H, dd, J=6,3, 2,7 Hz), 6,02 (1H, s), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,19-7,38 (5H, m), 7,54 (1H, s ancho); MW 386,54 (C_{26}H_{30}N_{2}O): Espectro de masas EIMS m/z 386 (M-HCl).

Ejemplo 7 2a-[4-{4-(2-Etoxifenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de 4-(2-etoxifenil)piperazina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,14 (1H, m), 1,32-1,39 (1H, m), 1,44 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,75-1,92 (3H, m), 2,08-2,19 (2H, m), 2,25-2,38 (2H, m), 2,53-2,69 (5H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,02-3,14 (4H, s ancho), 4,05 (2H, c), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,79-6,98 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J=8,0 Hz), 7,39 (1H, s ancho); MW 433,59 (C_{27}H_{36}ClN_{3}O_{2}): Espectro de masas TS m/z 434 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 470,05 (C_{27}H_{36}ClN_{3}O_{2}); Espectro de masas EIMS m/z 433 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 8 2a-[4-(4-Fenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de 4-fenilpiperazina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 91%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,15 (1H, m), 1,25-1,51 (4H, m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,07-2,20 (2H, m), 2,24-2,36 (2H, m), 2,49-2,56 (4H, m), 2,60-2,69 (1H, m), 2,80-2,88 (1H, m), 3,13-3,19 (4H, m), 2,60-2,69 (1H, m), 2,80-2,88 (1H, m), 3,13-3,19 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,79-6,86 (2H, m), 6,91 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,22-7,29 (2H, m), 7,50 (1H, s ancho); MW 389,54 (C_{25}H_{31}N_{3}O): Espectro de masas EIMS m/z 389 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 426,00 (C_{25}H_{32}ClN_{3}O); Espectro de masas LC m/z 390 (M-H)^{+}

Ejemplo 9 2a-[4-(4-Fenilpiperidinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de 4-fenilpiperidina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 91%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,02-1,14 (1H, m), 1,22-1,54 (4H, m), 1,75-1,93 (7H, m), 2,07-2,20 (2H, m), 2,23-2,36 (2H, m), 2,41-2,51 (1H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,95-3,04 (2H, m), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,26-7,24 (3H, m), 7,25-7,33 (3H, m); MW 388,55 (C_{26}H_{32}N_{2}O): Espectro de masas LC m/z 389 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 425,01 (C_{26}H_{33}ClN_{2}O); Espectro de masas LC m/z 389 (M-HCl+H)^{+}.

Ejemplo 10 2a-[4-{4-(4-Metoxifenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de 4-(4-metoxifenil)piperazina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 61%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,14 (1H, m), 1,25-1,52 (4H, m), 1,75-1,91 (3H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,23-2,35 (2H, m), 2,50-2,57 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,01-3,09 (4H, m), 3,76 (3H, s), 6,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,79-6,89 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J=7,4 Hz), 7,29 (1H, s ancho); MW 419,57 (C_{25}H_{33}N_{3}O_{2}): Espectro de masas EIMS m/z 419 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 456,03 (C_{26}H_{34}ClN_{3}O_{2}); Espectro de masas EIMS m/z 419 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 11 2a-[4-{4-(2-Metilfenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de 4-(2-metilfenil)piperazina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 91%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,14 (1H, m), 1,28-1,51 (4H, m), 1,76-1,93 (3H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,25-2,38 (5H, m), 2,44-2,70 (5H, m), 2,80-2,93 (5H, m), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,95-7,01 (3H, m), 7,10-7,17 (2H, m), 7,28 (1H, s ancho); MW 403,57 (C_{26}H_{33}N_{3}O): Espectro de masas EIMS m/z 403 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 440,03 (C_{26}H_{34}ClN_{3}O); Espectro de masas EIMS m/z 403 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 12 2a-[4-{4-(3-Metoxifenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de 4-(3-metoxifenil)piperazina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 85%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,15 (1H, m), 1,24-1,50 (4H, m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 2,22-2,35 (2H, m), 2,47-2,55 (4H, m), 2,60-2,69 (1H, m), 2,79-2,89 (1H, m), 3,12-3,18 (4H, m), 6,40 (1H, dd, J=8,2, 2,3 Hz), 6,44 (1H, dd, J=2,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J=8,4 Hz), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,09-7,17 (2H, m), 7,31 (1H, s ancho); MW 419,57 (C_{26}H_{33}N_{3}O_{2}): Espectro de masas EIMS m/z 419 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 456,03 (C_{25}H_{34}ClN_{3}O_{2}); Espectro de masas EIMS m/z 419 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 13 2a-[4-{4-(3-Trifluorometilfenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de 4-(3-trifluorometilfenil)piperazina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 79%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,17 (1H, m), 1,28-1,52 (4H, m), 1,75-1,93 (3H, m), 2,06-2,20 (2H, m), 2,25-2,36 (2H, m), 2,49-2,55 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-2,87 (1H, m), 3,16-3,22 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,00-7,14 (1H, m), 7,27-7,36 (2H, m); MW 457,54 (C_{26}H_{30}F_{3}N_{3}O): Espectro de masas EIMS m/z 457

\hbox{(M) ^{+} }

.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 494,00 (C_{25}H_{31}ClF_{3}N_{3}O); Espectro de masas EIMS m/z 457 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 14 2a-[4-{4-(2-Clorofenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó hidrocloruro de 4-(2-clorofenil)piperazina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 95%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,16 (1H, m), 1,29-1,51 (4H, m), 1,76-1,92 (3H, m), 2,06-2,20 (2H, m), 2,26-2,39 (2H, m), 2,51-2,69 (5H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,00-3,08 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,95 (1H, ddd, J=8,0, 7,2, 1,5 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,0 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,20 (1H, s ancho); MW 423,98 (C_{25}H_{30}ClN_{3}O): Espectro de masas EIMS m/z 423:425 = 1:1 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 460,45 (C_{25}H_{31}Cl_{2}N_{3}O); Espectro de masas EIMS m/z 423:425 = 3:1 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 15 2a-[4-{4-(3-Metilfenil)-3-metil-piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó 2-metil-1-(3-metilfenil)piperazina (rendimiento 90%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,99 (3H, dd, J=6,4, 4,9 Hz), 1,05-1,18 (1H, m), 1,30-1,50 (5H, m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,07-2,40 (9H, m), 2,45-2,51 (1H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,01-3,19 (2H, m), 6,64-6,75 (4H, m), 6,80 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,09-7,15 (2H, m), 7,21 (1H, s ancho); MW 417,59 (C_{27}H_{35}N_{3}O): Espectro de masas EIMS m/z 417 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 454,05 (C_{27}H_{36}ClN_{3}O); Espectro de masas PB m/z 418 (M-HCl+H)^{+}.

Ejemplo 16 2a-[3-{4-(2-Metoxifenil)piperazinil}propil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó 2a-(3-bromopropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (Ejemplo 2) en lugar 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (Ejemplo 1) (rendimiento 98%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,24-1,43 (3H, m), 1,79-1,89 (3H, m), 2,07-2,37 (4H, m), 2,47-2,69 (5H, m), 2,81-2,89 (1H, m), 2,98-3,11 (4H, m), 3,84 (3H, s), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,89-7,01 (3H, m), 7,11 (1H, dd), 7,22 (1H, s ancho); MW 405,54 (C_{25}H_{31}N_{3}O_{2}): Espectro de masas TS m/z 406 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 408,97 (C_{25}H_{29}ClN_{2}O); Espectro de masas EIMS m/z 372 (M)^{+}.

Ejemplo 17 2a-[3-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)propil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 16, excepto que se utilizó hidrocloruro de 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina en lugar 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 72%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,25-1,42 (2H, m), 1,53-1,69 (1H, m), 1,78-1,94 (3H, m), 2,08-2,21 (2H, m), 2,29-2,42 (2H, m), 2,48-2,56 (2H, m), 2,56-2,69 (3H, m), 2,81-2,89 (1H, s), 3,04 (2H, dd, J=6,1, 2,7 Hz), 6,00 (1H, s ancho), 6,66 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,19-7,37 (5H, m), 7,52 (1H, s ancho); MW 372,51 (C_{25}H_{28}N_{2}O): Espectro de masas EIMS m/z 372 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 408,97 (C_{25}H_{29}ClN_{2}O); Espectro de masas EIMS m/z 372 (M)^{+}.

Ejemplo 18 2a-[5-{4-(2-Metoxifenil)piperazinil}pentil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó 2a-(5-bromopentil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (Ejemplo 3) en lugar de 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]inol-2(1H)ona (Ejemplo 1) (rendimiento 91%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,15 (1H, m), 1,17-1,50 (6H, m), 1,73-1,90 (3H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,28-2,35 (2H, m), 2,53-2,69 (5H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,01-3,13 (4H, m), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,79-7,00 (5H, m), 7,11 (1H, dd, J=7,6 Hz), 7,21 (1H, s, ancho); MW 433,59 (C_{27}H_{35}N_{3}O_{2}): Espectro de masas FAB m/z 434 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 470,05 (C_{27}H_{36}ClN_{3}O_{2}); Espectro de masas EIMS m/z 433 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 19 2a-[5-(4-Fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridil)pentil]- 2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 18, excepto que se utilizó hidrocloruro de 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 81%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,14 (1H, m), 1,18-1,41 (5H, m), 1,73-1,90 (3H, m), 2,04-2,19 (2H, m), 2,32-2,40 (2H, m), 2,51-2,70 (5H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,07-3,13 (2H, m), 6,03 (1H, s), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,19-7,40 (6H, m); MW 400,56 (C_{27}H_{32}N_{2}O): Espectro de masas EIMS m/z 400 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 437,02 (C_{27}H_{33}ClN_{2}O); Espectro de masas EIMS m/z 400 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 20 2a-[4-{4-(2,6-Dimetilfenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó 4-(2,6-dimetilfenil)piperazina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento 86%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,17 (1H, m), 1,26-1,53 (4H, m), 1,77-1,92 (3H, m), 2,08-2,20 (2H, m), 2,21-2,38 (8H, m), 2,42-2,50 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,03-3,11 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,90-7,00 (3H, m), 7,12 (1H, dd), 7,40 (1H, s, ancho); MW 417,59 (C_{27}H_{35}N_{3}O): Espectro de masas ESP m/z 418 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 454,02 (C_{27}H_{36}ClN_{30}); Espectro de masas ESP m/z 418 (M-HCl+H)^{+}.

Ejemplo 21 1-t-Butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(2-metoxifenil)piperidina

Se disolvió 2-bromoanisol (5,0 g, 27 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a lo cual se añadió gota a gota, mientras se agitaba, una solución en hexano de n-butil litio (17 ml, 27 mmoles) invirtiendo 20 minutos a -78ºC en atmósfera de argon. Al cabo de 30 minutos más de agitación, se añadió a esto una solución en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) de 1-t-butoxicarbonil-4-piperidona (5,3 g, 27 mmoles) invirtiendo 40 minutos. Tras 3,5 horas más de agitación, se añadió a esto una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml). El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después se obtuvieron 5,2 g del compuesto de interés anteriormente mencionado (17 mmoles, rendimiento 63%) evaporando el disolvente a presión reducida.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,50 (9H, s), 1,90-2,06 (4H, m), 3,24-3,37 (2H, m), 3,87-4,08 (5H, m), 6,93-7,00 (2H, m), 7,22-7,29 (2H, m); MW 307,39 (C_{17}H_{25}BrNO_{4}): Espectro de masas EIMS m/z 307 (M)^{+}.

Ejemplo 22 1-t-Butoxicarbonil-4-(2-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina

Se disolvió 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(2-metoxifenil)piperidina (230 mg, 0,75 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml). A esto se añadió ácido trifluoroacético (0,20 ml, 2,6 mmoles) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera saturada por ese orden y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 150 mg del compuesto de interés mencionado antes (0,53 mmoles, rendimiento 71%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,49 (9H, s), 2,46-2,53 (2H, m), 3,56-3,62 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,02-4,07 (2H, m), 6,80-6,94 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J=1,6, 7,4 Hz), 7,24 (1H, ddd, J=7,4 Hz); MW 289,38 (C_{17}H_{23}NO_{3}): Espectro de masas EIMS m/z 289 (M)^{+}.

Ejemplo 23 1-t-Butoxicarbonil-4-(2-metoxifenil)piperidina

Se agitaron 1-t-butoxicarbonil-4-(2-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (150 mg, 0,52 mmoles) y paladio-carbono al 10% (30 ml) en metanol durante dos noches en atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró y el residuo así obtenido se lavó cuidadosamente con metanol. Después el producto filtrado y la solución lavada se combinaron y se evaporaron a presión reducida para obtener 120 mg del compuesto de interés mencionado antes (0,42 mmoles, rendimiento 81%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, s), 1,56-1,65 (2H, m), 1,75-1,83 (2H, m), 2,76-2,90 (2H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,83 (3H, s), 4,14-4,30 (2H, m), 6,87 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,93 (1H, dd, J=6,8, 7,7 Hz), 7,13-7,21 (2H, m); MW 291,37 (C_{17}H_{25}NO_{3}): Espectro de masas EIMS m/z 291 (M)^{+}.

Ejemplo 24 4-(2-Metoxifenil)piperidina

Se disolvió 1-t-butoxicarbonil-4-(2-metoxifenil)-piperidina (120 mg, 0,41 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). A esto se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo. Esto se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y salmuera saturada por este orden, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 82 mg del compuesto de interés mencionado antes (0,43 mmoles, rendimiento 104%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,56-1,68 (2H, m), 1,78-1,88 (2H, m), 2,74-2,83 (2H, m), 3,08 (1H, tt, J=3,4, 12 Hz), 3,15-3,22 (2H, m), 3,83 (3H, s), 6,86 (1H, dd, J=1,1, 8,0 Hz), 6,94 (1H, ddd, J=1,2, 7,6 Hz), 7,15-7,22 (2H, m); MW 191,28 (C_{12}H_{17}NO): Espectro de masas EIMS m/z 191 (M)^{+}.

Ejemplo 25 4-(2-Metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina

Se disolvió 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-(2-metoxifenil)piperidina (240 mg, 0,78 mmoles) en cloruro de metileno (4 ml). A esto se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se añadió acetato de etilo al resto así obtenido. Esto se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y salmuera saturada por este orden, y después el disolvente se evaporó
a presión reducida para obtener 150 mg del compuesto de interés mencionado antes (0,78 mmoles, rendimiento 100%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,43-2,48 (2H, m), 3,06-3,10 (2H, m), 3,50-3,54 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,79-5,82 (1H, m), 6,87 (1H, dd, J=1,1, 8,4 Hz), 6,92 (1H, ddd, J=7,3, 7,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J=1,9 Hz), 7,23 (1H, ddd); MW 189,26 (C_{12}H_{15}NO): Espectro de masas EIMS m/z 189 (M)^{+}.

Ejemplo 26 2a-[4-{4-(2-Metoxifenil)piperidil}butil]2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó 4-(2-metoxifenil)piperidina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento, 78%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,02-1,16 (1H, m), 1,28-1,59 (3H, m), 1,75-1,93 (8H, m), 2,07-2,20 (4H, m), 2,30-2,41 (2H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-3,11 (4H, m), 3,81 (3H, s), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,79-6,94 (3H, m), 7,10-7,22 (3H, m), 7,40 (1H, s ancho); MW 418,58 (C_{27}H_{34}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EISM m/z 418 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 455,04 (C_{27}H_{35}ClN_{2}O_{2}); Espectro de masas EIMS m/z 418 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 27 2a-[4-{4-(2-Metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridil}-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó 4-(2-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiperidina en lugar de 4-(2-metoxifenil)piperazina (rendimiento, 77%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,17 (1H, m), 1,30-1,57 (4H, m), 1,78-1,84 (3H, m), 2,07-2,20 (2H, m), 2,30-2,43 (2H, m), 2,50-2,70 (2H, m), 2,80-2,91 (1H, m), 304-3,11 (2H, m), 3,79 (3H, s), 5,71-5,76 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,79-6,94 (3H, m), 7,09-7,24 (3H, m), 7,44 (1H, s ancho); MW 416,57 (C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EISM m/z 416 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 453,03 (C_{27}H_{35}ClN_{2}O_{2}); Espectro de masas EIMS m/z 416 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 28 2a-(4-Pentenil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se disolvió 2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona (4,0 g, 23 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (760 mg, 190 mmoles), y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con 1-bromopenteno (3,8 g, 25 mmoles) y se agitó a -40ºC durante 2 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo, agua y ácido clorhídrico (1N). El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 2,7 g del compuesto del título (11 mmoles, rendimiento, 49%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,05-1,22 (1H, m), 1,31-1,47 (2H, m), 1,73-1,89 (3H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,59-2,69 (1H, m), 2,79-2,89 (1H, m), 4,87-4,95 (2H, s), 5,68 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,49 (1H, s ancho); MW 241,33 (C_{16}H_{19}NO): Espectro de masas EI m/z 241 (M)^{+}.

Ejemplo 29 2a-(3-Formilpropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

En un recipiente tintado, se disolvieron 2a-(4-pentenil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (1,3 g, 5,3 mmoles) y óxido de N-metilmorfolina (1,9 g, 16 mmoles) en una mezcla disolvente de 1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml), y la solución resultante se mezcló con tetróxido de osmio (solución acuosa al 4%, 3,4 ml, 0,53 mmoles) y se agitaron a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se mezcló con agua (80 ml), y después el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en una mezcla disolvente de 1,4-dioxano (20 ml) y agua (10 ml). La solución resultante se mezcló con peryodato de sodio (2,6 g, 12 mmoles) y se agitó durante 2,5 horas tal cual. Se añadió agua (100 ml) a la solución de reacción, y el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Evaporando el disolvente del extracto resultante a presión reducida, se obtuvieron 1,3 g del compuesto del título (5,3 mmoles, rendimiento 100%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,21-1,50 (2H, m), 1,55-1,70 (1H, m), 1,75-1,91 (1H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,27-2,42 (2H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,79-2,90 (1H, m), 6,68 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,56 (1H, s ancho), 9,66 (1H, s); MW 243,31 (C_{15}H_{17}NO_{2}): Espectro de masas EI m/z 243 (M)^{+}.

Ejemplo 30 2a-[4-{4-(4-Metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridil}-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se agitaron 2a-(3-formilpropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (240 mg, 1,1 mmoles), 4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (240 mg, 1,1 mmoles), ácido acético (625 mg, 10,4 mmoles) y triacetoxiborato de sodio (240 mg, 2,1 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3 ml) a la temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (60 ml), se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio (1N) y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 460 mg del compuesto del título (1,1 mmoles, rendimiento 100%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,16 (1H, m), 1,29-1,39 (2H, m), 1,51-1,64 (2H, m), 1,77-1,92 (3H, m), 2,04-2,18 (2H, m), 2,33 (3H, m), 2,51-2,69 (3H, m), 2,80-2,90 (3H, m), 3,27-3,34 (2H, m), 5,95 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09-7,14 (3H, m), 7,23-7,28 (2H, m); MW 418,58 (C_{27}H_{34}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 418 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW (C_{27}H_{33}ClN_{2}O) 437,03; Espectro de masas EI m/z 400 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 31 2a-[4-{4-(4-Fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridil}-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó 4-(4-fluorofenil)-1,2,3,6-tetrahidropiperidina en lugar de 4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (rendimiento, 93%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,19 (1H, m), 1,29-1,56 (4H, m), 1,74-1,93 (3H, m), 2,06-2,11 (2H, m), 2,29-2,41 (2H, m), 2,45-2,53 (2H, m), 2,58-2,69 (3H, m), 2,80-2,89 (1H, m), 3,04-3,09 (2H, m), 5,69 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,94-7,01 (2H, m), 7,11 (1H, dd), 7,28-7,34 (2H, m), 7,69 (1H, s); MW 404,53 (C_{26}H_{29}N_{2}O_{2}F): Espectro de masas EI m/z 404 (M)^{+}.

Ejemplo 32 1-Fenil-2-metilpiperazina

Se disolvió 1-(4-clorofenil)-2-metilpiperazina (300 mg, 1,4 mmoles) en metanol (3 ml), y la solución resultante se mezcló con paladio-carbono (150 mg) y se agitó a la temperatura ambiente durante 21 horas en atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró, y el residuo así obtenido se lavó cuidadosamente con etanol. La solución lavada y el producto filtrado se combinaron, y el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 260 mg del compuesto del título (1,4 mmoles, rendimiento 100%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,11 (1H, d, J=6,5 Hz), 3,06-3,12 (1H, m), 3,30-3,46 (5H, m), 3,78-3,85 (1H, m), 7,01-7,09 (3H, m), 7,29-7,34 (2H, m); MW 176,26 (C_{11}H_{16}N_{2}): Espectro de masas EI m/z 176 (M)^{+}.

Ejemplo 33 2a-[4-{4-(4-Fenil-3-metil-piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 5, excepto que se utilizó 1-fenil-2-metilpiperazina en lugar de 4-(2-metoxifenil)-piperazina (rendimiento, 65%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,96-1,18(4H, m), 1,29-1,50 (4H, m), 1,76-1,92 (3H, m), 2,07-2,41 (6H, m), 2,47-2,53 (1H, m), 2,60-2,72 (2H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,01-3,10 (1H, m), 3,11-3,19 (1H, m), 3,72-3,80 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,78-6,94 (4H, m), 7,11 (1H, dd), 7,20-7,28 (2H, m), 7,74 y 7,75 (1H, s); MW 403,57 (C_{26}H_{33}N_{3}O): Espectro de masas EI m/z 403 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW (C_{26}H_{34}ClN_{3}O) 440,03; Espectro de masas EI m/z 403 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 34 1-(2-Cianofenil)piperazina

Se disolvieron 2-aminobenzonitrilo (6,1 g, 52 mmoles) y cloruro de bis(2-cloroetil)amina (10 g, 57 mmoles) en xileno (100 ml) y después se agitaron a 140-150ºC durante 4 días. La solución de reacción se mezcló con solución acuosa de hidróxido de sodio (1N), y el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna del gel de sílice para obtener 2,3 g del compuesto del título (13 mmoles, rendimiento 24%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,36-3,11 (4H, m), 3,17-3,21 (4H, m), 6,98-7,03 (2H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,55-7,58 (1H, m); MW 187,25 (C_{11}H_{13}N_{3}): Espectro de masas EI m/z 187 (M)^{+}.

Ejemplo 35 2a-[4-{4-(2-Cianofenilpiperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó 1-(2-cianofenil)piperazina en lugar de 4-(4-metoxifenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (rendimiento, 97%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,14 (1H, m), 1,30-1,50 (4H, m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,07-2,19 (2H, m), 2,28-2,38 (2H, m), 2,55-2,70 (5H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 3,17-3,22 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H, d, 7,8 Hz), 6,96-7,00 (2H, m), 7,12 (1H, dd), 7,36 (1H, s), 7,44-7,49 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J=1,5, 7,8 Hz); MW 414,55 (C_{26}H_{30}N_{4}O): Espectro de masas EI m/z 414 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW (C_{26}H_{13}ClN_{4}O) 451,01; Espectro de masas EI m/z 414 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 36 1-(2-Carbamoilfenil)piperazina

Se disolvió 1-(2-cianofenil)piperazina (1,8 g, 9,8 mmoles) en una solución acuosa de ácido sulfúrico (20 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de reacción se añadió lentamente gota a gota a una mezcla de hielo (75 g) y amoníaco acuoso al 28% (75 ml), y el producto de reacción se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna del gel de sílice para obtener cristales incoloros. Recristalizando adicionalmente los cristales así obtenidos en acetato de etilo, se obtuvieron 680 mg del compuesto del título (3,1 mmoles, rendimiento 32%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,98-3,02 (4H, m), 3,04-3,08 (4H, m), 5,82 (1H, s ancho), 7,21-7,25 (2H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 8,15-8,18 (1H, m), 9,57 (1H, s ancho); MW 205,26 (C_{11}H_{15}N_{30}): Espectro de masas EI m/z 205 (M)^{+}.

Ejemplo 37 2a-[4-{4-(2-Carbamoilfenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó 1-(2-carbamoilfenil)piperazina en lugar de 4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (rendimiento, 98%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,07-1,17 (1H, m), 1,31-1,49 (3H, m), 1,75-1,92 (4H, m), 2,05-2,14 (2H, m), 2,50-2,70 (5H, m), 2,80-2,90 (1H, m), 2,98-3,03 (4H, m), 5,85 (1H, s ancho), 6,68 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,19-7,28 (2H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 9,51 (1H, s ancho); MW 432,57 (C_{26}H_{30}N_{4}O): Espectro de masas EI m/z 432 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW (C_{26}H_{33}ClN_{4}O_{2}) 469,03; Espectro de masas EI m/z 432 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 38 1-t-Butoxicarbonil-4-(2-carbamoilfenil)piperazina

Se disolvió 1-(2-carbamoilfenil)piperazina (300 mg, 1,5 mmoles) en agua (2 ml) y 1,4-dioxano (2 ml). La solución resultante se mezcló con bicarbonato de sodio (250 mg, 2,9 mmoles) y carbonato de di-t-butilo (480 mg, 2,2 mmoles), y después se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se mezcló con agua (20 ml), y el producto de reacción se extrajo con cloroformo (80 ml) y se lavó con agua y salmuera saturada. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cristales incoloros. Después de eso, los cristales se lavaron con hexano y se secaron para obtener 430 mg del compuesto del título (1,4 mmoles, rendimiento 96%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,49 (9H, s), 2,95-3,02 (4H, m), 3,58-3,64 (4H, m), 5,75 (1H, s ancho), 7,25 (1H, m), 7,47 (1H, ddd, J=7,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J=7,8, 1,7 Hz), 9,29 (1H, s ancho); MW 305,35 (C_{16}H_{23}N_{3}O_{3}): Espectro de masas EI m/z 305 (M)^{+}.

Ejemplo 39 1-t-Butoxicarbonil-4-(2-N,N-dimetilcarbamoilfenil)-piperazina

Se disolvió 1-t-butoxicarbonil-4-(2-carbamoilfenil)-piperazina (420 mg, 1,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (contenido 60%, 120 mg, 2,9 mmoles) y la solución resultante se agitó a 50ºC durante 1 hora. La solución de reacción se hizo volver a la temperatura ambiente, se mezcló con yodometano (410 mg, 2,9 mmoles) y de nuevo se agitó durante 2,5 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cristales incoloros. Después de eso, los cristales así obtenidos se lavaron con hexano y después se secaron para obtener 370 mg del compuesto del título (1,1 mmoles, rendimiento 80%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 2,75-2,86 (5H, m), 3,12 (3H, s), 3,15-3,23 (2H, m), 3,38-3,59 (4H, m), 6,98 (1H, dd, J=7,6 Hz), 7,08 (1H, dd, J=7,7, 7,6, 0,98 Hz), 7,25-7,28 (1H, m), 7,33 (1H, ddd, J=1,7 Hz); MW 333,43 (C_{18}H_{27}N_{3}O_{3}): Espectro de masas EI m/z 333 (M)^{+}.

Ejemplo 40 2a-[4-{4-(2-N,N-Dimetilcarbamoilfenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se disolvió 1-t-butoxicarbonil-4-(2-N,N-dimetilcarbamoilfenil)piperazina (370 mg, 1,1 mmoles) en metanol saturado con ácido clorhídrico (4 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 5 horas. Tras la evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo así obtenido se lavó con éter isopropílico y se secó cuidadosamente para obtener 340 mg de un polvo incoloro. Después de eso, se obtuvieron 260 mg (0,57 mmoles, rendimiento 88%) del compuesto del título llevando a cabo su síntesis de la misma manera descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó una porción de 190 mg del polvo recién obtenido en lugar de 4-(4-metilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,14 (1H, m), 1,30-1,46 (4H, m), 1,74-1,91 (3H, m), 2,06-2,16 (2H, m), 2,20-2,32 (2H, m), 2,37-2,48 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,78-2,89 (6H, m), 3,10 (3H, s), 3,13-3,25 (2H, m), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, ddd, J=0,73, 6,9 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,22-7,35 (3H, m); MW 460,62 (C_{29}H_{36}N_{4}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 460 (M)^{+}.

Ejemplo 41 1-(3-Cianofenil)piperazina

Se disolvieron 3-aminobenzonitrilo (6,1 g, 52 mmoles) e hidrocloruro de bis(2-cloroetil)amina (10 g, 57 mmoles) en xileno (100 ml), y la solución resultante se agitó a 150-160ºC durante 5 horas. El fluido sobrenadante de la solución de reacción se descartó, el residuo restante se disolvió en una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N) y después el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de del de sílice para obtener 3,2 g del compuesto del título (17 mmoles, rendimiento 34%). Una porción del compuesto así obtenido se elaboró en la sal de ácido clorhídrico tratándola con metanol saturado con ácido clorhídrico.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,02-3,06 (4H, m), 3,16-3,20 (4H, m), 7,07-7,14 (3H, m), 7,20-7,34 (1H, m); MW 187,25 (C_{11}H_{13}N_{3}): Espectro de masas EI m/z 187 (M)^{+}.

Ejemplo 42 2a-[4-{4-(3-Cianofenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó 1-(3-cianofenil)piperazina en lugar de 4-(4-metilfenil)- tetrahidropiridina (rendimiento, 82%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,16 (1H, m), 1,29-1,39 (2H, m), 1,51-1,64 (2H, m), 2,04-2,19 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,51-2,69 (5H, m), 2,80-2,90 (3H, m), 3,27-3,34 (2H, m), 5,95 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,09-7,14 (3H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,63 (1H, s ancho); MW 414,55 (C_{26}H_{30}N_{4}O): Espectro de masas EI m/z 414 (M)^{+}.

Ejemplo 43 1-(3-Carbamoil)piperazina

Se disolvió 1-(3-cianofenil)piperazina (1,6 g, 8,3 mmoles) en solución acuosa de ácido sulfúrico al 90% (17 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 días. La solución de reacción se añadió lentamente gota a gota a una mezcla que consistía en hielo (65 g) y amoníaco acuoso al 28% (65 ml), y el producto de reacción se extrajo con cloroformo. El extracto resultante se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio, y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 990 mg del compuesto del título (4,9 mmoles, rendimiento 58%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 3,02-3,04 (4H, m), 3,19-3,22 (4H, m), 5,68 (1H, s ancho), 6,08 (1H,s ancho), 7,06-7,09 (1H, m), 7,16-7,18 (1H, m), 7,31 (1H, dd, J=7,8, 8,0 Hz), 7,44-7,45 (1H, m); MW 205,26 (C_{11}H_{15}N_{3}O): Espectro de masas EI m/z 205 (M)^{+}.

Ejemplo 44 2a-[4-{4-(3-Carbamoilfenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 30, excepto que se utilizó 1-(3-carbamoilfenil)piperazina en lugar de 4-(4-metilfenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina (rendimiento, 95%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,92-1,05 (1H, m), 1,10-1,28 (2H, m), 1,30-1,40 (2H, m), 1,67-1,77 (3H, m), 2,01-2,15 (1H, m), 2,15-2,27 (2H, m), 2,40-2,47 (4H, m), 2,52-2,62 (1H, m), 2,75-2,85 (1H, m), 3,09-3,17 (4H, m), 6,60 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,71 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,00-7,07 (2H, m), 7,20-7,29 (3H, m), 7,39 (1H, s ancho), 7,87 (1H, s ancho), 10,07 (1H, s ancho); MW 432,57 (C_{26}H_{32}N_{4}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 432 (M)^{+}.

Ejemplo 45 2a-[4-{4-(2-Hidroxifenil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se disolvió 2a-[4-{4-(2-metoxifenil)piperazinil}-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (100 mg, 0,24 mmoles) en benceno (2 ml) a lo que se añadió gota a gota con posterioridad tribromuro de boro (240 mg, 0,96 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas y después a 60ºC durante 24 horas. La solución de reacción se mezcló con metanol y acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener 57 mg del compuesto del título (0,14 mmoles, rendimiento 59%).

RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,07-1,20 (1H, m), 1,20-1,40 (2H, m), 1,61-1,76 (2H, m), 1,80-1,96 (3H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,12-2,25 (1H, m), 2,62-2,71 (1H, m), 2,82-2,93 (1H, s ancho), 2,97-3,13 (4H, m), 3,18-3,27 (2H, m), 3,43-3,60 (4H, m), 6,70 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,79-6,85 (3H, m), 6,93-7,01 (2H, m), 7,12 (1H, dd, J=7,8 Hz); MW 405,54 (C_{25}H_{31}N_{3}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 405 (M)^{+}.

Ejemplo 46 1-(2-Bromoetil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se disolvió 2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona (3,46 g, 20 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (0,8 g, 20 mmoles), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con 1,2-dibromoetano (10 ml, 115 mmoles) y de nuevo se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se extrajo añadiendo 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de agua, y la capa de acetato de etilo resultante se separó, se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se cristalizó en una mezcla de dimetilformamida-agua para obtener 1,9 g del compuesto del título (rendimiento 34%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,39 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,17 (2H, m), 2,34 (1H, m), 2,46 (1H, m), 2,69 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,47 (1H, m), 6,75 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,82 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,15 (1H, dd), 8,51 (1H, s ancho); Espectro de masas EI m/z 279:281 = 1:1 (M)^{+}.

Ejemplo 47 2a-[2-{4-(2-Metoxifenil)piperazinil}etil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se agitaron 1-(2-bromoetil)-2a,3,4,5-tetrahidro-benz[cd]indol-2(1H)ona (140 mg, 0,5 mmoles), 4-(2-metoxifenil)piperazina (148 mg, 0,77 mmoles) y carbonato de potasio (138 mg, 1 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) a la temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con agua y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 63 mg del compuesto del título (rendimiento 32%).

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}-D_{2}O) \delta 1,31 (1H, m), 1,75 (1H, m), 2,08-2,30 (4H, m), 2,45-3,02 (8H, m), 3,17 (4H, m), 3,83 (3H, s), 6,69 (1H, d), 6,79-7,03 (5H, m), 7,12 (1H, dd); Espectro de masas EI m/z 391 (M)^{+}.

Ejemplo 48 2a-[2-(4-Fenilpiperazin)etil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona

Utilizando 2a-(2-bromoetil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona (280 mg, 1 mmol), 344 mg (1 mmol) de 4-fenilpiperazina, 0,3 g de carbonato de potasio y N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml), se obtuvieron 37 mg (rendimiento 9,7%) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el Ejemplo 47.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,26 (1H, m), 1,83 (1H, m), 2,01 (2H, m), 2,27 (3H, m), 2,24 (2H, m), 2,45 (4H, m), 2,63 (1H, m), 2,63 (1H, m), 3,05 (4H, m), 6,68 (1H, d), 6,81-6,91 (4H, m), 7,13 (1H, dd), 7,23 (1H, s ancho); Espectro de masas EI m/z 361 (M)^{+}.

Ejemplo 49 2a-[3-(4-Fenilpiperazin)propil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona

Utilizando 2a-(3-bromopropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (140 mg, 0,5 mmoles), 4-fenilpiperazina (162 mg, 1 mmol), carbonato de potasio (210 mg, 1,5 mmoles) y N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml), se obtuvieron 95 mg (rendimiento 51%) del compuesto del título de la misma manera que se describe en el Ejemplo 47.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,34 (3H, m), 1,86 (3H, m), 2,12 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,50 (4H, m), 2,65 (1H, m), 2,83 (1H, m), 3,16 (4H, m), 6,68 (1H, d), 6,80-6,95 (4H, m), 7,12 (1H, dd), 7,23-7,28 (1H, s ancho); Espectro de masas EI m/z 375 (M)^{+}.

Ejemplo 50 2a-[4-{4-(4-Clorofenil)-4-hidroxi-piperidil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se agitaron 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (390 mg, 1,3 mmoles), 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (290 mg, 1,4 mmol), y carbonato de potasio (260 mg, 1,9 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (10 ml) a 60ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua. El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 490 mg del compuesto del título (1,1 mmoles, rendimiento 90%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,01-1,16 (1H, m), 1,27-1,40 (2H, m), 1,41-1,58 (1H, m), 1,67-1,92 (6H, m), 2,05-2,23 (4H, m), 2,32-2,52 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,77-2,90 (3H, m), 6,68 (1H,d, J=8,0 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,42 (2H, d), 7,68 (1H,s ancho); MW 439,00 (C_{26}H_{31}ClN_{2}O_{2}); Espectro de masas EI m/z 438:440 (razón de intensidad 3:1) (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW (C_{26}H_{32}Cl_{2}N_{2}O_{2}) 475,46; Espectro de masas EI m/z 438:440 (razón de intensidad 3:1) (M)^{+}.

Ejemplo 51 2a-[4-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó 4-hidroxi-4-fenilpiperidina en lugar de 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (rendimiento, 99%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,02-1,15 (1H, m), 1,28-1,91 (9H, m), 2,05-2,20 (4H, m), 2,25-2,43 (4H, m), 2,59-2,69 (1H, m), 2,71-2,90 (3H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,23-7,51 (6H, m); MW 404,55 (C_{26}H_{32}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 404 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW (C_{26}H_{33}ClN_{2}O_{2}) 441,02; Espectro de masas ES m/z 405 (M-HCl)^{+}

Ejemplo 52 2a-[4-(4-Ciano-4-fenilpiperidil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó 4-ciano-4-fenilpiperidina en lugar de 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (rendimiento, 35%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,14 (1H, m), 1,25-1,50 (4H, m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,03-2,20 (6H, m), 2,30-2,47 (4H, m), 2,61-2,70 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,23-7,51 (6H, m); MW 413,56 (C_{27}H_{31}N_{3}O): Espectro de masas EI m/z 413 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW (C_{27}H_{32}ClN_{3}O) 450,2; Espectro de masas PB m/z 414 (M-HCl+H)^{+}.

Ejemplo 53 1-t-Butoxicarbonil-4-hidroxi-4-fenilpiperidina

Se disolvió 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (1,0 g, 5,6 mmoles) en una mezcla disolvente de agua (5 ml) y 1,4-dioxano (5 ml). A esto se añadieron bicarbonato de sodio (950 mg, 11 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (1,9 g, 8,5 mmoles), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con diclorometano y agua. El producto de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el material obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se lavó cuidadosamente con hexano para obtener 1,5 g del compuesto del título (5,3 mmoles, 94%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, s), 1,70-1,77 (2H, m), 1,91-2,08 (2H, m), 3,18-3,32 (2H, m), 3,92-4,15 (2H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,37 (1H, dd, J=6,1 Hz, 7,3 Hz), 7,47-7,49 (2H, m); MW 277,36 (C_{16}H_{23}NO_{3}): Espectro de masas ES m/z 278 (M+H)^{+}.

Ejemplo 54 1-t-Butoxicarbonil-4-metoxi-4-fenilpiperidina

Se disolvió 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxi-4-fenilpiperidina (300 mg, 1,1 mmoles) en tetrahidrofurano (9 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (43 mg, 1,1 mmoles), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con yoduro de metilo (0,1 ml, 1,6 mmoles) y de nuevo se agitó durante 17 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua. El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 240 mg del compuesto del título (0,82 mmoles, rendimiento 76%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 1,77-1,92 (2H, m), 1,95-2,07 (2H, m), 3,17-3,10 (2H, m), 3,83-4,06 (2H, m), 7,25-7,40 (5H, m); MW 291,39 (C_{17}H_{25}NO_{3}): Espectro de masas ES m/z 291 (M)^{+}.

Ejemplo 55 4-Metoxi-4-fenilpiperidina

Se disolvió 1-t-butoxicarbonil-4-metoxi-4-fenilpiperidina (150 mg, 0,51 mmoles) en una mezcla disolvente de 1,4-dioxano (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (10 ml). La solución resultante se agitó a 0ºC un momento y después se hizo volver gradualmente a la temperatura ambiente invirtiendo 1,5 horas. La solución de reacción se neutralizó añadiendo una solución acuosa de hidróxido de sodio (1N), y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua, el producto de reacción se extrajo con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el disolvente se evaporó a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 49 mg del compuesto del título (0,25 mmoles, rendimiento 49%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,84-1,92 (2H, m), 1,99-2,05 (2H, m), 2,90-2,99 (5H, m), 3,03-3,11 (2H, m), 7,24-7,43 (5H, m); MW 191,27 (C_{12}H_{17}NO): Espectro de masas EI m/z 191 (M)^{+}.

Ejemplo 56 2a-[4-(4-Metoxi-4-fenilpiperidil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 50, excepto que se utilizó 4-metoxi-4-fenilpiperidina en lugar de 4-(4-clorofenil)-4-hidroxipiperidina (rendimiento, 96%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,16 (1H, m), 1,25-1,31 (2H, m), 1,36-1,50 (1H, m), 1,76-1,92 (4H, m), 1,99-2,20 (6H, m), 2,38-2,53 (4H, m), 2,60-2,69 (1H, m), 2,77-2,89 (3H, m), 2,95 3H, s), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,24-7,40 (5H, m), 7,43 (1H, s ancho); MW 418,58 (C_{27}H_{34}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 418 (M)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW (C_{27}H_{35}ClN_{2}O_{2}) 455,04; Espectro de masas EI m/z 414 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 57 1-Bencil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina

Se agitaron 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina (410 mg, 2,6 mmoles), benzaldehído (300 mg, 2,9 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g, 5,2 mmoles) y ácido acético (1,5 ml, 26 mmoles) en dicloroetano a la temperatura ambiente durante 14 horas. A la solución de reacción se añadió acetato de etilo, y la solución resultante se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio (1N) y salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se evaporó a presión reducida. Después de eso, el residuo resultante se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 330 mg del compuesto del título (1,3 mmoles, rendimiento 45%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 2,54-2,60 (2H, m), 2,72 (2H, dd, J=5,9 Hz, 5,5 Hz), 3,18 (2H, dd, J=2,7 Hz, 6,3 Hz), 3,64 (2H, s), 6,05-6,08 (1H, m), 7,20-7,40 (10H, m); MW 249,36 (C_{12}H_{17}NO): Espectro de masas EI m/z 249
(M)^{+}.

Ejemplo 58 Hidrocloruro de 1-bencil-4-metil-4-fenilpiperidina

Se disolvió 1-bencil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (160 mg,0,64 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) a lo que se añadió con posterioridad gota a gota solución en hexano de n-butil litio (0,64 mmoles) a -10 - -20ºC en atmósfera de argon, seguido de 25 minutos de agitación. Después de enfriar la solución de reacción a -50 - -60ºC, se añadió gota a gota a esto yodometano (0,13 ml, 2,1 mmoles) y después la solución se agitó durante 2 horas mientras se aumentaba gradualmente la temperatura a -20ºC. Después de añadir salmuera saturada a la solución de reacción, el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto resultante se lavó con agua y salmuera saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió en metanol (20 ml), y la solución se mezcló con paladio-carbono (40 mg) y se agitó a la temperatura ambiente durante 38 horas en atmósfera de hidrógeno. La solución de reacción se filtró, las aguas madre resultantes se mezclaron con metanol saturado con ácido clorhídrico y después el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener cristales que después se lavaron con una pequeña cantidad de acetato de etilo para obtener 83 mg del compuesto del título (0,28 mmoles, rendimiento 43%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,21 (3H, s), 1,72-1,83 (2H, m), 2,08-2,19 (2H, m), 2,26-2,56 (4H, m), 3,46 (2H, s), 7,20-7,40 (10H, m); MW 265,40 (C_{19}H_{23}N): Espectro de masas FAB m/z 266 (M+H)^{+}.

Ejemplo 59 2a-[4-(4-Metil-4-fenilpiperidil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se disolvió 1-bencil-4-metil-4-fenilpiperidina (62 mg, 0,24 mmoles) en etanol (2 ml). A esto se añadió paladio-carbono (10 mg), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 17 horas en atmósfera de argon. La solución de reacción se filtró, el disolvente se evaporó de las aguas madre resultantes a presión reducida, y el material así obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml). La solución resultante se mezcló con 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (79 mg, 0,26 mmoles) y carbonato de potasio (51 mg, 0,37 mmoles) y después la mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo y agua, y el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 50 mg del compuesto del título (0,12 mmoles, rendimiento 53%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,00-1,40 (6H, m), 1,43-1,60 (1H, m), 1,70-1,95 (6H, m), 2,00-2,70 (2H, m), 2,75-2,89 (2H, m), 6,65 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,11 (1H, dd), 7,17-7,35 (5H, m), 7,41 (1H, s ancho); MW 402,58 (C_{27}H_{34}N_{2}O): Espectro de masas TS m/z 403 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW (C_{28}H_{35}ClN_{2}O) 439,04; Espectro de masas EI m/z 402 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 60 1-Metilbenz[cd]indol-2(1H)ona

Se disolvió benz[cd]indol-2(1H)ona (5,1 g, 30 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (contenido 60%, 1,2 g, 30 mmoles), y la solución resultante se agitó durante 20 minutos en un baño de hielo. La solución de reacción se mezcló con yoduro de metilo (2,6 ml, 42 mmoles) y de nuevo se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (300 ml) y agua (200 ml), y el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó, se lavó con agua y después se secó con sulfato de sodio anhidro. Evaporando el acetato de etilo a presión reducida, se obtuvieron 4,7 g (26 mmoles, rendimiento 74%) del compuesto del título en forma de cristales de color amarillo.

MW 183,21 (C_{12}H_{9}NO); Espectro de masas EI m/z 183 (M)^{+}.

Ejemplo 61 1-Metil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se añadieron etanol y suspensión de níquel Raney (Aldrich) a 1-metil-benz[cd]indol-2(1H)ona (4,5 g, 25 mmoles) para llevar a cabo la reducción catalítica a la presión normal. La reacción terminó cuando se observó la absorción de 1,15 litros de hidrógeno, el níquel Raney se separó por filtración, el producto filtrado resultante se concentró y después el aceite incoloro así obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 3,8 g del compuesto del título (20 mmoles, rendimiento 80%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,31 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,92 (1H, dd), 3,17 (3H, s), 3,28 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,17 (1H, t); MW 187,24 (C_{12}H_{13}NO): Espectro de masas EI m/z 187 (M)^{+}.

Ejemplo 62 2a-(4-Bromobutil)-1-metil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona

Se disolvió 1-metil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona (3,7 g, 20 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml). A esto se añadió hidruro de sodio (contenido 60%, 800 mg, 20 mmoles), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se enfrió en un baño de hielo de 10ºC, se mezcló con 1,4-dibromobutano (7,0 ml) y después se llevó a cabo 1 hora de reacción mientras la temperatura de la solución de reacción se incrementaba hasta la temperatura ambiente. La solución de reacción se mezcló con éter diisopropílico (150 ml) y agua (100 ml), y el producto de reacción se extrajo. Después la capa orgánica resultante se lavó tres veces con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El éter diisopropílico se evaporó a presión reducida, y el residuo oleoso así obtenido se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sistema de desarrollo:éter diisopropílico) para obtener 4,8 g del compuesto del título (15 mmoles, rendimiento 75%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,31 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,92 (1H, dd), 3,17 (3H, s), 3,28 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 6,82 (1H, d), 7,17 (1H, t); MW 187,24 (C_{12}H_{13}NO): Espectro de masas EI m/z 187 (M)^{+}.

Ejemplo 63 2a-[4-(4-Hidroxi-4-fenilpiperidil)butil]-1-metil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona

Se calentó una mezcla de 2a-(4-bromobutil)-1-metil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona (322 mg, 1
mmol), 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (210 mg, 1,2 mmoles), bicarbonato de sodio (102 mg, 1,2 mmoles) y etanol (15 ml) a reflujo durante 6,3 horas en un baño de aceite, la solución de reacción se enfrió, y los cristales precipitados así obtenidos se recogieron por filtración para obtener 226 mg del compuesto del título (0,54 mmoles, rendimiento 54%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,93-1,05 (1H, m), 1,12-1,49 (4H, m), 1,67-1,92 (5H, m), 2,06-2,20 (4H, m), 2,22-2,41 (4H, m), 2,60-2,77 (4H, m), 2,81-2,91 (1H, m), 3,17 (3H, s), 6,64 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,82 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,18 (1H, dd), 7,25 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,34 (2H, dd, J=8,0 Hz), 7,50 (2H, d); MW 418,58 (C_{27}H_{34}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 418 (M)^{+}.

Ejemplo 64 2a-[4-(4-Metoxi-4-fenilpiperidil)butil]-1-metil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se disolvió 1-t-butoxicarbonil-4-metoxi-4-fenilpiperidina (510 mg, 1,7 mmoles) en diclorometano (2 ml). A esto se añadió ácido trifluoroacético (4 ml), y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio (1N) y se secó con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el material así obtenido se disolvió en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml). Después la solución resultante se mezcló con 1-metil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (450 mg, 1,4 mmoles) y carbonato de potasio (290 mg, 2,1 mmoles) y se agitó a 60ºC durante 3 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo y agua, y el producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 79 mg del compuesto del título (0,31 mmoles, rendimiento 10%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,93-1,08 (1H, m), 1,13-1,34 (2H, m), 1,40-1,51 (1H, m), 1,72-1,93 (4H, m), 1,96-2,20 (6H, m), 2,28-2,47 (4H, m), 2,60-2,81 (3H, m), 2,81-2,92 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,17 (3H, s), 6,63 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,18 (1H, dd), 7,24-7,39 (5H, m); MW 432,59 (C_{28}H_{36}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 432 (M)^{+}.

Ejemplo 65 2a-[4-(4-Acetil-4-fenilpiperidil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se agitaron 2a-(3-formilpropil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (180 mg, 0,72 mmoles), hidrocloruro de 4-acetil-4-fenilpiperidina (190 mg, 0,79 mmoles), ácido acético (430 mg, 7,2 mmoles) y triacetoxiborato de sodio (310 mg, 1,4 mmoles) en 1,2-dicloroetano (3 ml) a la temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de reacción se mezcló con acetato de etilo (80 ml), se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio (1N) y salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro. Después el compuesto obtenido por evaporación del disolvente a presión reducida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 74 mg del compuesto del título (0,17 mmoles, rendimiento 24%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 0,98-1,11 (1H, m), 1,22-1,45 (5H, m), 1,72,1,93 (7H, m), 1,98-2,27 (6H, m), 2,37-2,49 (2H, m), 2,58-2,71 (3H, m), 2,77-2,87 (1H, m), 6,66 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,10 (1H, dd), 7,22-7,36 (5H, m), 7,48 (1H, s ancho); MW 430,59 (C_{28}H_{34}N_{2}O_{2}): Espectro de masas EI m/z 430 (M)^{+}.

Ejemplo 66 2-Acetil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Una porción de 3,1 ml (43,4 mmoles) de cloruro de acetilo se añadió a una suspensión en disulfuro de carbono (100 ml) de cloruro de aluminio (11,5 g, 86,7 mmoles) y se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos. A esto se añadió gota a gota una solución en disulfuro de carbono (150 ml) de 2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (5,0 g, 28,9 mmoles) invirtiendo 2 horas. Después de 2 horas de calentamiento a reflujo y tras confirmar la desaparición del material mediante cromatografía en capa fina, esto se hizo volver a la temperatura ambiente y se mezcló con éter isopropílico. El fluido sobrenadante se descartó por decantación, y la sustancia de tipo goma restante se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de agua se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se combinaron y se secaron (Na_{2}SO_{4}), y después el disolvente se evaporó a presión reducida. Recristalizando la sustancia oleosa así obtenida en acetato de etilo-éter isopropílico y después en metanol-éter isopropílico, se obtuvieron 3,5 g del compuesto del título (rendimiento 56%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,36 (1H, m), 1,86 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,97 (1H, m), 3,37 (2H, m), 6,81 (1H, d), 7,78 (1H, d), 9,46 (1H, s). EI m/z 215 (M)^{+}.

El producto filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (300 cc; elución con acetato de etilo-hexano = 1:2) para obtener 1,1 g del compuesto del título (rendimiento 18%) y 1,0 g de 8-acetil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (rendimiento 17%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,33 (1H, m), 1,90 (1H, m), 2,17 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,65 (1H, m), 2,95 (1H, dd), 3,27 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 7,57 (1H, d), 9,32 (1H, s). EI m/z 215 (M)^{+}.

Ejemplo 67 6-Acetil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona

Una porción de 170 ml de solución en DMF de 6-acetil-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (3,2 g, 14,9 mmoles) se enfrió a -5ºC. A esto se añadieron 0,7 g de hidruro de sodio (16,4 mmoles), y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 minutos y después se enfrió a -40ºC. A esto se añadieron 8,9 ml de 1,4-dibromobutano (74,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante la noche mientras se incrementaba gradualmente la temperatura en atmósfera de argon. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), la sustancia oleosa obtenida por evaporación del disolvente a presión reducida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (700 cc; elución con acetato de etilo-hexano = 2:3) y después se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener 2,26 g del compuesto del título (rendimiento 43%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,43 (2H, m), 1,72-1,91 (4H, m), 2,12 (2H, m), 2,57 (3H, s), 3,11 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,30 (2H, t), 6,79 (1H, d), 7,76 (1H, d), 8,37 (1H, s).

Ejemplo 68 6-Acetil-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

A una solución en DMF de 6-acetil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (0,27 g, 0,77 mmoles) se añadieron 0,22 g (1,18 mmoles) de 2-metoxifenilpiperazina y 0,32 g (2,31 mmoles) de carbonato de potasio, agitando con posterioridad durante la noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y la sustancia oleosa así obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (80 cc; elución con cloroformo-metanol = 40:1) para obtener 0,28 g del compuesto del título (rendimiento 79%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,06 (1H, m), 1,24-1,48 (4H, m), 1,85 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,58 (4H, m), 3,05-3,14 (5H, m), 3,24 (1H, m), 3,84 (3H, s), 6,74 (1H, d), 6,83-7,00 (4H, m), 7,73 (1H, d), 8,77 (1H, s). LC m/z 462 (M+H)^{+}.

Ejemplo 69 6-Acetil-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 68, se obtuvieron 57,6 mg (rendimiento 24%) del compuesto del título a partir de 0,20 g (0,57 mmoles) de 6-acetil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona y 168 mg (0,86 mmoles) de 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,09 (1H, m), 1,29-1,52 (4H, m), 1,85 (3H, m), 2,12 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,54 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,64 (2H, m), 3,11 (3H, m), 3,23 (1H, m), 6,01 (1H, m), 6,75 (1H, d), 7,19-7,36 (5H, m), 7,72 (1H, d), 8,73 (1H, s). LC m/z 429 (M+H)^{+}.

Ejemplo 70 6-Acetoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona

Una porción de 2 ml de solución en cloruro de metileno de 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona (94 mg, 0,26 mmoles) se enfrió a 0ºC y después se mezcló con 93 mg (0,52 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico y 21 \mul (0,26 mmoles) de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas de agitación en la oscuridad a la temperatura ambiente, la solución de reacción se extrajo con cloroformo y se lavó con sulfito de sodio y bicarbonato de sodio en ese orden. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y la sustancia oleosa así obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 cc; elución con acetato de etilo-hexano = 1:2) para obtener 88 mg del compuesto del título (rendimiento 89%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,27-1,52 (3H, m), 1,71-1,90 (5H, m), 2,12 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,59 (2H, m), 3,32 (2H, t), 6,71 (1H, d), 6,84 (1H, d), 8,72 (1H, s).

Ejemplo 71 6-Acetoxi-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Una porción de 2 ml de solución en DMF de 300 mg (0,82 mmoles) de 6-acetoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (1,0 g, 5,8 mmoles) se mezcló con 315 mg (1,64 mmoles) de 2-metoxifenilpiperazina y 0,57 ml (3,28 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina, y la mezcla se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y la sustancia oleosa así obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (80 cc; elución con cloroformo-metanol = 30:1) para obtener 143 mg del compuesto del título (rendimiento 36%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,16 (1H, m), 1,36 (3H, m), 1,44 (2H, m), 1,73-1,90 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,33 (2H, m), 2,59 (4H, m), 3,06 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,67 (1H, d), 6,83-7,00 (5H, m), 8,66 (1H, s). LC m/z 462 (M+H)^{+}.

Ejemplo 72 6-Hidroxi-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Una solución en metanol de 121 mg (0,25 mmoles) de 6-acetoxi-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona se mezcló con 30 mg de solución en metanol de metóxido de sodio y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporando el disolvente a presión reducida y recristalizando el residuo resultante en cloroformo-acetato de etilo, se obtuvo el compuesto del título cuantitativamente.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,15 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,59 (3H, m), 1,76-1,85 (4H, m), 2,09 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,67-2,78 (4H, m), 3,20 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,53 (1H, d), 6,60 (1H, d), 6,85-7,03 (4H, m), 7,18 (1H, s). LC m/z 436 (M+H)^{+}.

Ejemplo 73 6-Acetoxi-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 71, se obtuvieron 64 mg (rendimiento 38%) del compuesto del título a partir de 0,14 g (0,38 mmoles) de 6-acetoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona y 0,15 g (0,76 mmoles) de 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,16 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,84 (3H, m), 2,09 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,38 (2H, m), 2,57 (4H, m), 2,64 (2H, m), 3,10 (2H, m), 6,02 (1H, m), 6,68 (1H, d), 7,19-7,37 (5H, m), 8,61 (1H, s). LC m/z 445 (M+H)^{+}.

Ejemplo 74 6-Hidroxi-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 72, se obtuvo el compuesto del título a partir de 6-acetoxi-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,11 (1H, m), 1,30 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,82 (3H, m), 2,08 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,55-2,69 (5H, m), 2,77 (2H, m), 3,11 (2H, m), 6,04 (1H, m), 6,53 (1H, d), 6,59 (1H, d), 7,19-7,38 (5H, m), 7,98 (1H, s). LC m/z 403 (M+H)^{+}.

Ejemplo 75 6-Metoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona

Una porción de 16 ml de solución en metanol de 6-acetoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona (0,60 g, 1,64 mmoles) se mezcló con metóxido de sodio y se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas. Tras la neutralización de la solución de reacción con una resina de intercambio iónico Amberlite 15, se separó la resina por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. La sustancia oleosa así obtenida se disolvió en 4 ml de acetona, y la solución se mezcló con 2 ml de yoduro de metilo y 2 ml de solución acuosa de carbonato de potasio y se agitó durante la noche a la temperatura ambiente. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1N. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y la sustancia oleosa así obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (100 cc; elución con acetato de etilo-hexano = 1:2) para obtener 0,31 g del compuesto del título (rendimiento 56%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,18-1,48 (3H, m), 1,70-1,93 (5H, m), 2,09 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,78 (1H, m), 3,07 (2H, t), 3,79 (3H, s), 6,61 (1H, d), 6,65 (1H, d), 8,22 (1H, s).

Ejemplo 76 6-Metoxi-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 68, se obtuvieron 159 mg (rendimiento, 88%) el compuesto del título a partir de 135 mg (0,40 mmoles) de 6-metoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona y 153 mg (0,80 mmoles) de 2-metoxifenilpiperazina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,12 (1H, m), 1,25-1,48 (5H, m), 1,73-1,89 (3H, m), 2,09 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,61 (5H, m), 2,78 (1H, m), 3,05 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,58 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,82-6,99 (4H, m), 8,87 (1H, s). LC m/z 450 (M+H)^{+}.

Ejemplo 77 6-Metoxi-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 68, se obtuvieron 83 mg (rendimiento, 50%) del compuesto del título a partir de 135 mg (0,40 mmoles) de 6-metoxi-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona y 156 mg (0,80 mmoles) de 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,14 (1H, m), 1,34 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,75-1,90 (3H, m), 2,10 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52-2,64 (5H, m), 2,77 (1H, m), 3,08 (2H, m), 3,79 (3H, s), 6,01 (1H, m), 6,59 (1H, d), 6,63 (1H, d), 7,19-7,37 (5H, m), 8,07 (1H, s). LC m/z 417 (M+H)^{+}.

Ejemplo 78 6-Metoxicarbonil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se añadió una porción de 1,44 g (4,87 mmoles) de trifosgeno a una suspensión en 1,2-dicloroetano (30 ml) de cloruro de aluminio (1,95 g, 14,61 mmoles) y la mezcla se enfrió a 0ºC. A esto se añadieron 30 ml de solución en 1,2-dicloroetano conteniendo 1,50 g (1,64 mmoles) de 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona, llevando a cabo con posterioridad 2 horas de agitación a 0ºC. La solución de reacción se mezcló con 50 ml de metanol, se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora, se extrajo con cloroformo y después se lavó con ácido clorhídrico 1N. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y la sustancia oleosa así obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (300 cc; elución con acetato de etilo-hexano = 1:1) y después se recristalizó en acetato de etilo-hexano para obtener0,63 g del compuesto del título (rendimiento 35%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,23 (1H, m), 1,41 (1H, m), 1,71-1,92 (5H, m), 2,14 (2H, m), 3,08 (1H, m), 3,30 (3H, m), 3,87 (3H, s), 6,81 (1H, d), 7,94 (1H, d), 8,76 (1H, s).

Ejemplo 79 6-Metoxicarbonil-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 68, se obtuvieron 311 mg (rendimiento, 79%) del compuesto del título a partir de 300 mg (0,82 mmoles) de 6-metoxicarbonil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona y 315 mg (1,64 mmoles) de 2-metoxifenilpiperazina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,06 (1H, m), 1,34 (3H, m), 1,50 (2H, m), 1,86 (4H, m), 2,11 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,71 (3H, m), 3,07 (4H, m), 3,29 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,74 (1H, d), 6,83-7,01 (4H, m), 7,91 (1H, d), 9,20 (1H, s). LC m/z 478 (M+H)^{+}.

Ejemplo 80 6-Metoxicarbonil-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 68, se obtuvieron 267 mg (rendimiento, 81%) del compuesto del título a partir de 270 mg (0,74 mmoles) de 6-metoxicarbonil-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona y 288 mg (1,48 mmoles) de 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,07 (1H, m), 1,30-1,49 (4H, m), 1,85 (3H, m), 2,12 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,63 (2H, t), 3,08 (3H, m), 3,28 (1H, m), 3,85 (3H, s), 6,01 (1H, m), 6,74 (1H, d), 7,18-7,35 (5H, m), 7,91 (1H, d), 9,32 (1H, s). LC m/z 445 (M+H)^{+}.

Ejemplo 81 6-Carbamoil-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se mezcló una solución en metanol (3 ml) conteniendo 100 mg (0,21 mmoles) de 6-metoxicarbonil-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz-[cd]indol-2(1H)ona con solución acuosa al 10% de hidróxido de litio (1 ml) y se calentó a reflujo durante 30 horas. La solución de reacción se hizo volver a la temperatura ambiente y se aciduló añadiendo ácido clorhídrico 5N. La materia insoluble así formada se filtró, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para obtener 92 mg (rendimiento 94%) de un derivado ácido carboxílico. Se disolvió una porción de 30 mg (0,06 mmoles) del derivado ácido carboxílico así obtenido en DMF (1 ml), y la solución se mezcló con 20 mg (0,10 mmoles) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) y 13 mg (0,10 mmoles) de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). La solución así obtenida se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se enfrió a 0ºC, se mezcló con 1 ml de amoníaco acuoso al 28% y después se agitó de nuevo a la temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y se dejó que el residuo así obtenido fuera adsorbido por Diaion HP-20 (Mitsubishi Kagaku). Después de eso, se obtuvieron 26 mg (rendimiento 86%) del compuesto del título mediante su elución con agua-metanol = 10:1 (300 ml), lo mismo = 1:1 (200 ml) y metanol (300 ml) en ese orden.

RMN-H^{1} (CD_{3}OD): \delta 0,91 (1H, m), 1,19 (3H, m), 1,34 (2H, m), 1,67-1,84 (3H, m), 1,96 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,23 (2H, m), 2,50 (4H, s ancho), 2,92 (5H, m), 3,73 (3H, s), 6,66 (1H, d), 6,76-6,91 (4H, m), 7,36 (1H, d). LC m/z 463 (M+H)^{+}.

Ejemplo 82 6-Carbamoil-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 81, se obtuvo el compuesto del título (rendimiento, 48%) a partir de 6-metoxicarbonil-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona.

RMN-H^{1} (CD_{3}OD) \delta 1,03 (1H, m), 1,33 (2H, m), 1,64 (1H, m), 1,72 (1H, m), 1,86 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,20 (1H, m), 2,37 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,69 (2H, t), 2,95-3,11 (3H, m), 3,45 (1H, m), 6,07 (1H, m), 6,76 (1H, d), 7,19-7,40 (5H, m), 7,46 (1H, d). LC m/z 430 (M+H)^{+}.

Ejemplo 83 6-Bromo-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona

Una porción de 20 ml de solución de 1,2 dicloroetano conteniendo 0,50 g (1,62 mmoles) de 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona se enfrió a -20ºC y se mezcló con 0,10 ml (1,94 mmoles) de bromo. La solución de reacción se agitó a -20ºC durante 1 hora, se extrajo con cloroformo y después se lavó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio en ese orden. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se volvió a precipitar en acetato de etilo-hexano para obtener 0,54 g del compuesto del título (rendimiento 86%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,19-1,52 (3H, m), 1,70-2,00 (5H, m), 2,14 (2H, m), 2,74 (2H, t), 3,31 (2H, t), 6,64 (1H, d), 7,34 (1H, d), 8,61 (1H, s).

Ejemplo 84 6-Bromo-2a-[4-(2-metoxifenilpiperazinil)butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 68, se obtuvieron 246 mg (rendimiento 87%) del compuesto del título a partir de 220 mg (0,57 mmoles) de 6-bromo-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona y 219 mg (1,14 mmoles) de 2-metoxifenilpiperazina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,08 (1H, m), 1,26-1,46 (4H, m), 1,72-1,96 (3H, m), 2,14 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,59 (4H, s ancho), 2,73 (2H, t), 3,06 (4H, s ancho), 3,84 (3H, s), 6,57 (1H, d), 6,83-7,00 (4H, m), 7,31 (1H, d), 9,04 (1H, s). LC m/z 498, 500 (1:1) (M+H)^{+}.

Ejemplo 85 6-Bromo-2a-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridinil)-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

De la misma manera que se describe en el Ejemplo 68, se obtuvieron 194 mg (rendimiento 73%) del compuesto del título a partir de 220 mg (0,57 mmoles) de 6-bromo-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona y 222 mg (1,14 mmoles) de 1,2,3,6-tetrahidro-4-fenilpiridina.

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,11 (1H, m), 1,31 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,72-1,93 (3H, m), 2,13 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,63 (2H, t), 2,72 (2H, t), 3,08 (2H, m), 6,01 (1H, m), 6,59 (1H, d), 7,19-7,31 (6H, m), 9,16 (1H, s). LC m/z 465, 467 (1:1) (M+H)^{+}.

Ejemplo 86 6-Nitro-2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]-indol-2(1H)ona

Se disolvió una porción de 100 mg (0,32 mmoles) de 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)-ona en 2 ml de ácido acético, y la solución resultante se enfrió a 15ºC. A esto se añadió una solución de ácido acético (1 ml) conteniendo 46 \mul (0,48 mmoles) de anhídrido acético y 19 \mul (0,48 mmoles) de ácido nítrico, y la mezcla se agitó durante la noche a 15ºC. La solución de reacción se extrajo con cloroformo y se lavó con agua y solución acuosa de bicarbonato de sodio en ese orden. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), el disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 cc; elución con acetato de etilo-hexano = 1:2) para obtener 83 mg del compuesto del título (rendimiento 73%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,25 (1H, m), 1,46 (2H, m), 1,73-2,02 (5H, m), 2,18 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,33 (2H, t), 6,89 (1H, d), 8,15 (1H, d), 9,07 (1H, s). EI m/z 352, 354 (1:1) (M+H)^{+}.

Ejemplo 87 2a-[4-{4-(2-Piridil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Se agitaron durante la noche 2a-(4-bromobutil)-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona (147 mg, 0,48 mmoles), 1-(2-piridil)piperazina (86 mg, 0,53 mmoles) y carbonato de potasio (99 mg, 0,72 mmoles) en N,N-dimetilformamida anhidra (2 ml) a 60ºC. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo así obtenido se mezcló con acetato de etilo y agua. El producto de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera saturada y se secó con sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y después la sustancia así obtenida se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 190 mg del compuesto del título (0,48 mmoles, rendimiento 100%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,52 (5H, m), 1,75-1,92 (5H, m), 2,06-2,89 (1H, m), 3,47-3,52 (4H, m), 6,59-6,63 (2H, s), 6,67 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,17 (1H, dd), 7,46 (1H, d, J=8,0, 7,6, 2,0 Hz), 7,62 (1H,s ancho), 8,17 (1H, m); MW 390,53 (C_{24}H_{30}N_{4}O); Espectro de Masas LC m/z 391 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 426,99 (C_{24}H_{31}ClN_{4}O); Espectro de masas LC m/z 391 (M-HCl+H)^{+}.

Ejemplo 88 2a-[4-{4-(2-Pirimidil)piperazinil}butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 87, excepto que se utilizó hidrocloruro de 1-(2-pirimidil)piperazina en lugar de 1-(2-piridil)piperazina (rendimiento 79%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,02-1,14 (1H, m), 1,26-1,51 (4H, m), 1,75-1,92 (3H, m), 2,06-2,18 (2H, m), 2,22-2,34 (2H, m), 2,60-2,70 (1H, m), 2,80-2,90 (1H, m) 3,77-3,79 (4H, m), 6,47 (1H, dd, J=4,7, 1,6 Hz), 6,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,28 (1H, s ancho), 8,29 (2H, dd); MW 391,52 (C_{23}H_{29}N_{5}O); Espectro de Masas FAB m/z 392 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 427,98 (C_{23}H_{30}ClN_{5}O); Espectro de masas LC m/z 391 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 89 2a-[4-{4-(6-(Trifluorometil)pirid-2-il)piperazinil}-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 87, excepto que se utilizó 1-(6-(trifluorometil)pirid-2-il)piperazina en lugar de 1-(2-piridil)piperazina (rendimiento 80%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,04-1,17 (1H, m), 1,29-1,52 (4H, m), 1,71-1,92 (3H, m), 2,06-2,20 (2H, m), 2,22-2,36 (2H, m), 2,41-2,50 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m) 2,80-2,90 (1H, m), 3,52-3,60 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, dd), 7,40 (1H, s ancho), 7,55 (1H, dd); MW 458,53 (C_{25}H_{29}F_{3}N_{4}O); Espectro de Masas TSP m/z 459 (M+H)^{+}.

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 494,99 (C_{25}H_{30}ClF_{3}N_{4}O); Espectro de masas TSP m/z 459 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo 90 2a-[4-{4-(3-(Trifluorometil)pirid-2-il)piperazinil}-butil]-2a,3,4,5-tetrahidrobenz[cd]indol-2(1H)ona

Este compuesto fue sintetizado de la misma manera descrita en el Ejemplo 87, excepto que se utilizó 1-(3-(trifluorometil)pirid-2-il)piperazina en lugar de 1-(2-piridil)piperazina (rendimiento 81%).

RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta 1,03-1,14 (1H, m), 1,30-1,50 (4H, m), 1,76-1,92 (3H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,25-2,35 (2H, m), 2,47-2,54 (4H, m), 2,60-2,70 (1H, m) 2,80-2,90 (1H, m), 3,26-3,34 (4H, m), 6,67 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,91-6,95 (1H, m), 7,11 (1H, dd), 7,31 (1H, s ancho), 7,81-7,83 (1H, m), 8,39-8,40 (1H, m); MW 458,53 (C_{25}H_{29}F_{3}N_{4}O); Espectro de Masas TSP m/z 459 (M+H)^{+}.

\newpage

El compuesto libre así obtenido se disolvió en metanol saturado con ácido clorhídrico para obtener su sal de ácido clorhídrico.

MW 494,99 (C_{25}H_{30}ClF_{3}N_{4}O); Espectro de masas TSP m/z 459 (M-HCl)^{+}.

Ejemplo de Ensayo 1

Afinidad de unión hacia el receptor 5-HT_{7}

Se recogieron células cultivadas susceptibles de expresar el subtipo de receptor de serotonina 5-HT_{7} humano en un tampón de análisis (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, conteniendo MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,2 mM, pargilina al 0,001% y ácido ascórbico al 0,1%) y se homogeneizaron con un homogeneizador de tipo Potter. Después la fracción de membrana fue sometida a 20 minutos de centrifugación a 39.000 g y 4ºC. El sedimento así obtenido fue re-suspendido en 1 ml (por células por placa de cultivo de 10 cm de diámetro) del tampón de análisis y homogeneizado de nuevo. Este ensayo se llevó a cabo a una concentración final 1 nM de 5-CT-[H^{3}] (carboxamido triptamina) y 1 a 1.000 nM de los compuestos de los Ejemplos 1 a 90 representados por la fórmula general (I). Se añadieron 100 \mul de la fracción de membrana al tubo de reacción, el volumen final del análisis se ajustó a 500 \mul, y la reacción se llevó a cabo incubando el medio a 37ºC durante 15 minutos. La incubación finalizó filtrando rápidamente el sistema de reacción en un filtro GF/B que se lavó con posterioridad con 6 ml de Tris-HCl 50 mM frío (pH 7,4). Se midió la radiactividad utilizando un contador de centelleo en líquido Packard. La unión no específica fue determinada por medio de metergolina 10 \muM, y la unión específica fue calculada basándose en la diferencia. El valor CI_{50} de cada compuesto fue determinado mediante análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal, y la constante de disociación Ki fue calculada a partir del valor.

Por medio de este análisis se confirmó que el valor Ki de los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) para el receptor 5-HT_{7} estaba principalmente en el intervalo de 0,001 \muM a 1 \muM.

Ejemplo de Ensayo 2

Afinidad de unión hacia el receptor 5-HT_{2}

Se homogeneizó córtex cerebral de rata en 10 volúmenes de solución de sacarosa 0,32 M y se centrifugó durante 10 minutos a 900 x g, y el fluido sobrenadante resultante se centrifugó de nuevo durante 20 minutos a 11.500 x g. El producto precipitado así obtenido fue re-suspendido en tampón Tris-HCl 500 mM (pH 7,4) y centrifugado durante 20 minutos a 39.900 x g, y el producto precipitado así obtenido se utilizó como fracción P2. La fracción P2 fue incubada a 37ºC durante 15 minutos en tampón Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) conteniendo 1 nM de cetanserina[H^{3}] y cada uno de los compuestos de la presente invención y después filtrada tras la reacción utilizando un filtro de vidrio Whatman GF/B. La radiactividad H^{3} del filtro fue medida utilizando un contador de centelleo en líquido. La unión no específica fue determinada en presencia de cetanserina 10 \muM, y la unión específica fue calculada basándose en la diferencia. El valor de CI_{50} de cada compuesto fue determinado mediante análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal, y la constante de disociación Ki fue calculada a partir del valor. La constante de disociación de 5-HT_{2} obtenida por medio de este ensayo, la constante de disociación de 5-HT_{7} obtenida en el Ejemplo de Ensayo 1 y su proporción se muestran en la siguiente tabla. Como resulta evidente a partir de los resultados mostrados en la siguiente tabla, los compuestos de la presente invención muestran su afinidad también hacia el receptor 5-HT_{2}, pero se unen más selectivamente al receptor 5-HT_{7}.

TABLA

Nombre del Compuesto	Ki (nM) de 5-HT_{2}	Ki (nM) de 5-HT_{7}	5-HT_{2}/5-HT_{7}
Compuesto 5	61	8,9	7,0
Compuesto 56	414	27	15,0
Compuesto 87	120	11	11,0

Aplicabilidad industrial

Los compuestos de la presente invención se unen más selectivamente al subtipo de receptor de serotonina 5-HT_{7}. En consecuencia, los compuestos representados por la fórmula (I) de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de las enfermedades mentales o nerviosas del sistema nervioso central, incluyendo la psicosis maníaco-depresiva, la ansiedad y la esquizofrenia, en las cuales están implicados los receptores de serotonina.

Claims (8)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

\vskip1.000000\baselineskip

16

[donde A representa N, CH, C que tiene un doble enlace o CR^{5}; cada uno de B y Z representa independientemente N o CR^{1}, con la condición de que A sea N cuando B y/o Z sea N; R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo trihalometilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo carbamoilo, un grupo alquilcarbamoilo; R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no sustituido; R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, o un grupo aciloxi; R^{5} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{4} sustituido con halógeno o no sustituido, un grupo ciano, un grupo acilo, un grupo alcoxi, o un grupo hidroxi; y n es un entero de 2 a 6] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (II):

\vskip1.000000\baselineskip

17

[donde Y representa N o CH; y R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, que está representando por la fórmula (III):

\vskip1.000000\baselineskip

18

[donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

4. Un compuesto según la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (IV):

19

[donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (V):

20

[donde R^{1}, R^{3}, R^{4}, Z y n se definen como antes] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto representado por la fórmula (a-1):

21

[donde X representa un átomo de halógeno, un resto éster de ácido alquilsulfónico o un resto éster de ácido arilsulfónico; y R^{3}, R^{4} y n se definen como antes].

7. Un compuesto según la reivindicación 6, donde X representa un átomo de halógeno, un grupo metanosulfoniloxi, un grupo etanosulfoniloxi, un grupo bencenosulfoniloxi o un grupo p-toluenosulfoniloxi; y R^{3}, R^{4} y n se definen como antes.

8. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades mentales, que contiene uno cualquiera de los compuestos de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.