[go: up one dir, main page]

ES2193098T7 - Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M3 - Google Patents

Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M3 Download PDF

Info

Publication number
ES2193098T7
ES2193098T7 ES951361T ES00951361T ES2193098T7 ES 2193098 T7 ES2193098 T7 ES 2193098T7 ES 951361 T ES951361 T ES 951361T ES 00951361 T ES00951361 T ES 00951361T ES 2193098 T7 ES2193098 T7 ES 2193098T7
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
azoniabicyclo
octane
hydroxy
bromide
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES951361T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2193098T3 (es
Inventor
Dolors Fernández Forner
María Prat Quiñones
María Antonia Buil Albero
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8309225&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2193098(T7) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall SA filed Critical Almirall SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2193098T3 publication Critical patent/ES2193098T3/es
Publication of ES2193098T7 publication Critical patent/ES2193098T7/es
Active legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M3.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de quinuclidina útiles terapéuticamente, a algunos procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Las nuevas estructuras según la invención son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y duradero. En 5 particular, estos compuestos muestran una alta afinidad por los receptores M3 muscarínicos (Hm3).
De acuerdo con su naturaleza como antagonistas del M3, los nuevos compuestos son adecuados para tratar las siguientes enfermedades: transtornos respiratorios, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (generalmente conocida como COPD por sus iniciales en inglés: chronic obstructive pulmonary disease), bronquitis crónica, hiper-reactividad bronquial, asma y rinitis; transtornos urológicos, tales como incontinencia urinaria, poliuria 10 en poliuria neuropénica; vejiga neurogénica o inestable; cistitis cistopásmica y crónica; y transtornos gastrointestinales tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración péptica.
Los compuestos reivindicados también son útiles para el tratamiento de las enfermedades respiratorias detalladas anteriormente en asociación con agonistas del β2, esteroides, fármacos antialérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa IV. 15
También se puede esperar que los compuestos de la presente invención tengan propiedades antitusivas.
Dependiendo de su naturaleza, los nuevos compuestos pueden ser adecuados para tratar bradicardia del seno inducida por el nervio vago.
Compuestos con estructuras relacionadas se han descrito como agentes antiespasmódicos y anticolinérgicos en varias patentes. 20
Por ejemplo, en al patente FR 2.012.964 se describen derivados del quinuclidinol de fórmula:
en la que R es H, OH o un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono; R1 es un grupo fenilo o tienilo; y R2 es un grupo ciclohexilo, ciclopentilo o tienilo, o, cuando R es H, R1 y R2 junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo tricíclico de fórmula: 25
en la que X es –O-, -S- o –CH2-, o una de sus sales de adición ácida o de amonio cuaternario.
El documento EP-0418716 describe ésteres de carboxilato de tienilo de fórmula:
en la que A es un grupo:
m y n = 1 ó 2,
Q es un grupo –CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, 5
Q’ es un grupo =NR ó NRR’; R1 es un grupo tienilo, fenilo, furilo, ciclopentilo o ciclohexilo, opcionalmente sustituido; R2 es H, OH, alcoxi de C1-C4 o alquilo de C1-C4 y R3 es H, F, Cl, CH3- ó –NR.
El documento US 5.654.314 describe compuestos de fórmula:
10
en la que R es un grupo alquilo de C1-4 opcionalmente halo- o hidroxi-sustituido; R es un grupo alquilo de C1-4; o R y R’ juntos forman un grupo alquileno de C4-6; X- es un anión; y R1 es H, OH, -CH2OH, alquilo de C1-4 o alcoxi de C1-4.
La presente invención proporciona nuevos derivados de la quinuclidina con actividad antagonista potente en los receptores M3 muscarínicos que tienen la estructura química descrita en la fórmula (I):
(I)
en la que:
- © es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de C4 a C9 que contiene uno o más heteroátomos (preferiblemente elegidos entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre), o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-5 tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
- R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo hidrógeno o de halógeno, o un grupo fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 ó –CF3, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado que puede opcionalmente estar sustituido, por ejemplo, con un grupo hidroxi o alcoxi, en el que R4 y R5, cada uno de ellos independientemente, representan un 10 átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o juntos forman un anillo alicíclico; o R1 y R2 juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico;
- n es un número entero de 0 a 4;
- A representa un grupo –CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 ó –NR6-, en el que R6 y R7, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo 15 alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o R6 y R7 juntos forman un anillo alicíclico;
- m es un número entero de 0 a 8, con la condición de que cuando m = 0, A no sea –CH2-;
- p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede ser en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los cárbonos asimétricos;
- B representa un grupo de fórmula i) o ii): 20
en la que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R8 y R9, cada uno de ellos independientemente, representan:
en la que R11 representa un átomo hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o 25 ramificado, y Q representa un enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- o –CH=CH- y, cuando i) o ii) contienen un centro quiral, pueden representar cualquier configuración;
- X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente.
En los compuestos de amonio cuaternario de la presente invención representados por la fórmula (I) un equivalente de un anión (X-) se asocia con la carga positiva del átomo de N. X- puede ser un anión de varios ácidos minerales, tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, y ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfotano. X- es preferiblemente un anión elegido entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, 5 maleato, oxalato o succinato. Más preferiblemente, X- es cloruro, bromuro o trifluoroacetato.
Los compuestos de la presente invención representados por la fórmula (I) descritos anteriormente, que pueden tener uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los estereoisómeros posibles. Los isómeros sencillos y las mezclas de isómeros están dentro del alcance de la presente invención.
Si cualquiera de R1 a R7 o R11 representa un grupo alquilo, dicho grupo alquilo contiene de 1 a 8, preferiblemente de 10 1 a 6 y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En particular, se prefiere que cualquier grupo alquilo esté representado por metilo, etilo, propilo, incluyendo i-propilo, butilo, incluyendo n-butilo, sec-butilo y terc-butilo.
Los anillos alicíclicos y heterocíclicos mencionados en relación con la fórmula (I) comprenden preferiblemente de 3 a 10, preferiblemente de 5 a 7 miembros. Los anillos aromáticos mencionados en relación con la fórmula (I) anterior contienen preferiblemente de 6 a 14, preferiblemente 6 ó 10 miembros. 15
Compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que © representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo, en particular un grupo fenilo, pirrolilo o tienilo; R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, metilo, terc-butilo, -CH2OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe o –CF3, en particular un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno, en el 20 que el átomo de halógeno es preferiblemente flúor; n = 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6, particularmente 1, 2 ó 3; A representa un grupo –CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- o –S-, en particular un grupo –CH2-, -CH=CH- u –O-.
También se prefiere que p = 2 y que el grupo sustituyente –OC(O)B unido al azoniabiciclo[2.2.2.]octano esté en la posición 3, teniendo preferiblemente la configuración (R). 25
Compuestos de fórmula I adicionales preferidos son aquellos en los que B es un grupo de fórmula i) o ii) como se han definido anteriormente, en los que, si B es un grupo de fórmula (i), R8 y R9,cada uno de ellos independientemente, representa un grupo fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo o 3-furilo, en el que R11 es un átomo de hidrógeno; y, si B es un grupo de fórmula (ii), Q representa un enlace sencillo, un grupo -CH2-, -CH2-CH2-, -O- o –S-, en particular un enlace sencillo, o un grupo –CH2-, -CH2-CH2- u –O-, más preferiblemente un enlace sencillo o un 30 grupo –O-, en cualquier caso R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxi o metilo; y cuando i) o ii) contienen un centro quiral, pueden representar bien la configuración (R) o la (S).
Más preferiblemente el grupo –OC(O)B en la fórmula (I) es difenilacetoxi, 2-hidroxi-2,2,-difenilacetoxi, 2,2-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acetoxi, 2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi, 2,2-ditien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi, 9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi, 9-metil-9[H]-35 fluoren-9-carboniloxi, 9[H]-xanten-9-carboniloxi, 9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi, 9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi, 2,2-bis-(4-difluorofenil)-2-hidroxiacetoxi, 2-hidroxi-2,2-di-p-tolilacetoxi, 9,10-difuran-2-il-2-hidroxiacetoxi, 9[H]-tioxanten-9-carboniloxi o 5[H]-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-carboniloxi. Compuestos especialmente preferidos son aquellos en los que el grupo –OC(O)B en la fórmula (I) es difenilacetoxi, 2-hidroxi-2,2,-difenilacetoxi, 2,2-difenilpropioniloxi, 2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acetoxi, 2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi, 2,2-ditien-2-ilacetoxi, 40 2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi, 2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi, 9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi, 9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi, 9[H]-xanten-9-carboniloxi, 9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi o 9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi.
Los compuestos de fórmula (I) más preferidos son aquellos en los que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropil, 2-fenoxietil, 3-fenilalil, fenetil, 4-fenilbutil, 3-fenilpropil, 45 3-(2-hidroxifenoxi)propil, 3-(4-fluorofenoxi)propil, 2-benciloxietil, 3-pirrol-1-ilpropil, 2-tien-2-iletil, 3-tien-2-ilpropil, 3-fenilaminopropil, 3-(metilfenilamino)propil, 3-fenilsulfanilpropil, 3-o-toliloxipropil, 3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propil, 3-(2-terc-butil-6-metilfenoxi)propil, 3-(bifenil-4-iloxi)propil, 3-(5,6,7,8-tetrahidrofenoxi)propil, 3-(2-clorofenoxi)propil, 3-(2,4,-difluorofenoxi)propil, 3-(3-trifluorometil-fenoxi)propil, 3-(3-cianofenoxi)propil, 3-(4-cianofenoxi)propil, 3-(3-metoxifenoxi)propil, 3-(4-metoxifenoxi)propil, 3-(benzo[1,3]dioxo-5-iloxi)propil, 3-(2-carbamoilfenoxi)propil, 50 3-(3-dimetilaminofenoxi)propil, 3-(4-nitrofenoxi)propil, 3-(3-nitrofenoxi)propil, 3-(4-acetilaminofenoxi)propil, 3-(3-metoxicarbonilfenoxi)propil, 3-[4-(3-hidroxipropil)fenoxi]propil, 3-(2-hidroximetilfenoxi)propil, 3-(3-hidroximetilfenoxi)propil, 3-(4-hidroximetilfenoxi)propil, 3-(2-hidroxifenoxi)propil, 3-(4-hidroxifenoxi)propil, 3-(3-hidroxifenoxi)propil, 4-oxo-4-tien-2-ilbutil, 3-(1-metil)-[1H]-imidazol-2-ilsulfanil)propil, 3-(benzotiazol-2-iloxi)propil, 3-benciloxipropil, 6-(4-fenilbutoxi)hexil, 4-fenoxibutil o 2-benciloxietil. Compuestos especialmente preferidos son 55 aquellos en los que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropil, 2-fenoxietil, 3-fenilalil, fenetil, 4-fenilbutil, 3-fenilpropil, 3-(2-hidroxifenoxi)propil, 3-(4-fluorofenoxi)propil, 2-benciloxietil, 3-pirrol-1-ilpropil, 2-tien-2-iletil o 3-tien-2-ilpropil.
Los siguientes compuestos pretenden ilutrar pero sin limitar el alcance de la presente invención:
3(R)-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2,2-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 5
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 10
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; cloruro
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-pirrol-1-il-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 15
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-(3-fenilalil)-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 20
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-(4-fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 25
1-(2-fenoxietil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
1-fenetil-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro 30
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro
También se describen procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I).
Los derivados de amonio cuaternario de fórmula general I, pueden prepararse mediante la reacción de un agente alquilante de fórmula general II con compuestos de fórmula general III. En las fórmulas I, II, III, R1, R2, R3, ©, A, X, B, 35 n, m y p son como se ha definido anteriormente.
Esta reacción de alquilación se puede realizar por dos procedimientos experimentales distintos, a) y b) que se describen a continuación. En el método particular b) proporciona un nuevo procedimiento experimental, utilizando metodologías de extracción en fase sólida, que permite la preparación paralela de varios compuestos. Los métodos a) y b) se describen en la sección experimental. Los compuestos de fórmula general II que no están disponibles 5 comercialmente se han preparado mediante síntesis según métodos convencionales. Por ejemplo, los compuestos en los que n = 0 y A = -O-, -S- o -NR6, en los que R6 es como se ha definido anteriormente, se obtuvieron mediante la reacción del derivado aromático correspondiente o su sal de potasio con un agente alquilante de fórmula general Y-(CH2)m-X, en la que X puede ser un halógeno e Y puede ser un halógeno o un éster de sulfonato. En otros ejemplos, compuestos de fórmula general II, donde n  1 se sintetizaron a partir del derivado alcohólico 10 correspondiente de fórmula general IV mediante métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula general III se pueden preparar por tres métodos diferentes c, d y e ilustrados mediante el siguiente esquema y detallados en la sección experimental.
Algunos compuestos de fórmula general III en los que B es un grupo de fórmula i), R8 y R9 son como se ha descrito anteriormente y R10 es un grupo hidroxi, también pueden prepararse a partir de ésteres de glioxalato de fórmula general VII mediante la reacción con el derivado organometálico correspondiente.
5
Los compuestos de fórmula general VII se pueden preparar a partir de los ácidos glicoxílicos correspondientes siguiendo los métodos convencionales c, d y e descritos anteriormente y detallados en la sección experimental. Los derivados de glicoxalato de fórmula VII donde R6 es un grupo 2-tienilo o 2-furilo no se han descrito anteriormente.
Los siguientes compuestos son ejemplos de compuestos de fórmula general III y VII que no se han descrito anteriormente: 10
Los siguientes compuestos son ejemplos de compuestos de fórmula general III y VII que no se han descrito anteriormente:
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9-metil-9[H]-fluoren-9-carboxílico,
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9-metil-9[H]-xanten-9-carboxílico,
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido 2-hidroxi-ditien-2-ilacético, 15
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido oxotien-2-ilacético,
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxotien-2-il-acético,
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxofuran-2-il-acético, y
éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-difuran-2-il-acético.
Compuestos de fórmula V pueden ser: 20
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]heptano, descrito en la el documento W0.150.080,
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]octano, descrito en Grob, C. A. et al., Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1.184-1.190,
3(R)-hidroxi-4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]octano o 3(S)-hidroxi-4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]octano, descritos en Ringdahl, R. Acta Pharm. Suec. (1979) 16, 281-283 y disponible comercialmente en CU Chemie Uetikon GmbH.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, los procedimientos experimentales que se han descrito anteriormente.
Las estructuras de los compuestos preparados se confirmaron por 1H-NMR y MS. Los respectros de NMR se 5 registraron utilizando un instrumento Varian 300 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón () de la referencia interna, tetrametilsilano. Su pureza se determinó por HPLC, usando cromatografía en fase inversa con un instrumento Waters, obteniéndose valores mayores que 95%. Los iones moleculares se obtuvieron por espectrometría de masas por ionización por electropulverización con un instrumento Hewlett Packard.
Método - a - 10
Ejemplo 20- Preparación del 3 (R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
Se preparó una suspensión de 200 mg del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido (furan-2-il)-hidroxi-fenilacético (0,6 mmoles) en 4 mL de CH3CN y 6 mL de CHCl3. A esta suspensión se le añadieron 0,48 mL (3 mmoles) de bromuro de 3-fenoxipropil. Después de agitar durante 72 horas a temperatura ambiente en atmósfera 15 inerte, se evaporaron los disolventes. Se añadió éter y se agitó la mezcla. El sólido obtenido se filtró y se lavó varias veces con éter. El rendimiento fue de 0,27 g (83%) del compuesto del título como una mezcla de diasterómeros.
1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-2,20 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,20-3,60 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,20 (m, 1H); 6,25-6,35 (dd doble, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,30-7,50 (m, 7H); 7,70 (m,1H); MS [M-Br]+: 462; p.f.: 155ºC. 20
Método - b -
Ejemplo 51: Preparación del 3 (R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(naftalen-1-iloxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifuoroacetato.
Se disolvieron 60 mg (0,17 mmoles) del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido hidroxi-ditien-2-il-acético en 1 mL de DMSO. A esta disolución se añadieron 188 mg (0,85 mmoles) de cloruro de 3-(naftalen-1-iloxi)-propilo. 25 Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por extracción en fase sólida con un cartucho de intercambio de iones Mega Bond Elut, previamente condicionado a pH = 7,5 con 0,1 M con un tampón de NaH2PO4 0,1M. La mezcla de reacción se aplicó al cartucho y se lavó primero con 2 mL de DMSO y luego tres veces con 5 mL de CH3CN, enjuaguando persistentemente todos los materiales iniciales. El derivado de amonio se eluyó con 5 mL de una disolución de TFA 0,03M en CH3CN:CHCl3 (2:1). Esta disolución se neutralizó con 30 300 mg de poli(4-vinilpiridina), se filtró y se evaporó a sequedad.
El rendimiento fue 17 mg (15%) del compuesto del título. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,1 (m, 4H); 2,2-2,4 (m, 3H); 3,2-3,6 (m, 7H); 4,0 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 7,4-7,6 (m, 7H); 7,85 (d,1H); 8,2 (d, 1H); MS [M-CF3COO]+: 534.
Método - c - 35
Los derivados éster metílico de fórmula general VI se prepararon mediante métodos convencionales de esterificación a partir del ácido carboxílico correspondiente o siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplo I-1e. I-1f y I-1g o según los procedimientos descritos en la literatura: FR 2.012.964; Larsson, L. et al. Acta Pharm. Suec. (1974), 11(3), 304-308; Nyberg, K. et al. Acta Chem. Scand. (1970), 24, 1.590-1.596; y Cohen, V. I. et al. J. Pharm. Sciences (1992), 81, 326-329. 40
Ejemplo I-1a: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido (furan-2-il)-hidroxifenilacético.
Se disolvieron 3,24 g (0,014 mmoles) del éster metílico del ácido (furan-2-il)-hidroxifenilacético en 85 mL de tolueno. A esta disolución se le añadieron 2,08 g (0,016 mmoles) de 3-(R)-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano y 0,224 g (5,6 mmoles) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 1,5 horas con retirada continua del destilado y reemplazamiento con tolueno fresco cuando fue necesario. La mezcla enfriada se 45 extrajo con ácido HCl 2N, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo, se llevó a pH básico con K2CO3 y se extrajo con CHCl3.La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El aceite obtenido (3,47 g) se cristalizó después de enfriar a temperatura ambiente. Esto sólido se puso en suspensión en hexano y se filtró. El rendimiento fue de 2,5 g (54%) de una mezcla de diasterómeros, p.f.: 140-142ºC; GC/MS [M]+: 327;
1H-NMR (CDCl3):  1,20-1,70 (m, 4H); 1,90-2,10 (m, 1H); 2,45-2,80 (m, 5H); 3,10-3,30 (m, 1H); 4,8 (bs, OH); 4,90-50 5,0 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H); 7,60-7,70 (m, 2H).
Después de cuatro cristalizaciones de 0,5 g de esta mezcla en acetonitrilo en ebullición, se obtuvieron 0,110 g del diasterómero (1) puro. De las aguas madres de la cristalización se obtuvo el otro diasterómero (2). (*: configuración
no asignada). El diasterómero 1 se hidrolizó para dar ácido (+)-2-hidroxi-2-fenil-2-furan-2-ilacético como enantiómero puro, [α]25D = + 5,6 (c = 2, EtOH). El diasterómero 2 se hidrolizó para dar ácido (-)-2-hidroxi-2-fenil-2-furan-2-ilacético como enantiómero puro, [α]25D = - 5,7 (c = 2, EtOH).
Diasterómero 1: éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2(*)-(furan-2-il)-hidroxifenilacético. 1H-NMR (CDCl3):  1,20-1,70 (m, 4H); 1,90 (m, 1H); 2,45-2,50 (m, 1H); 2,50-2,80 (m, 4H); 3,10-3,20 (m, 1H); 4,8 (bs, OH); 4,90-5,0 (m, 5 1H); 6,20 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H); 7,60-7,70 (m, 2H).
Diasterómero 2: éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2(*)-(furan-2-il)-hidroxifenilacético. 1H-NMR (CDCl3):  1,20-1,70 (m, 4H); 2,10 (m, 1H); 2,50-2,80 (m, 5H); 3,20-3,30 (m, 1H); 4,8 (bs, OH); 4,90-5,0 (m, 1H); 6,20 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 7,30-7,50 (m, 4H); 7,60-7,70 (m, 2H).
Ejemplo I-1b: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)- ílico del ácido furan-2-il-hidroxitien-2-ilacético. 10
Preparado como en el ejemplo I-1a. El rendimiento fue 3,06 g (64,3 %) de una mezcla de diasterómeros, p.f.: 172ºC; GC/MS [M]+: 333.
1H-NMR (DMSO-d6):  1,21-1,27 m, 1H); 1,41-1,60 (m, 3H); 1,87 (m, 1H); 2,36-2,69 (m, 5H); 3,02-3,14 (m, 1H); 4,75-4,82 (m, 1H); 6,24-6,25 (m, 1H); 6,42-6,45 (m, 1H); 7,01-7,06 (m, 1H); 7,11-7,14 (m, 2H); 7,51-7,54 (m, 1H); 7,66-7,69 (m, 1H). 15
Ejemplo I-1c: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9-metil-9[H]-fluoren-9-carboxílico.
Preparado como en el ejemplo I-1a. El rendimiento fue 3,34 g (80%) de un aceite. Este producto se solidificó por formación de la sal de oxalato (1:1), p.f.: 186ºC; MS [M base libre + 1]+: 334.
Sal de oxalato, 1H-NMR (DMSO-d6):  1,43-1,55 (m, 2H); 1,68-1,78 (m, 2H); 1,75 (s, 3H); 2,02 (m, 1H); 2,70-2,90 (m, 1H); 2,92-3,15 (m, 4H); 3,50-3,57 (m, 1H); 4,88 (m, 1H); 7,35-7,47 (m, 4H); 7,62-7,70 (m, 2H); 7,89-7,91 (m, 2H). 20
Ejemplo I-1d: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)- ílico del ácido 9-metil-9[H]-xanten-9-carboxílico.
Preparado como en el ejemplo I-1a. El rendimiento fue 1,91 g (53%) de un aceite. Este producto se solidificó por formación de la sal de oxalato (1:1), p.f.: 152ºC; MS [M base libre + 1]+: 350.
Sal de oxalato, 1H-NMR (DMSO-d6):  1,20-1,30 (m, 1H); 1,40-1,52 (m, 1H); 1,64-1,81 (s, 12H); 1,90 (s, 3H); 2,0 (m, 1H); 2,53-2,66 (m, 1H); 2,53-2,66 (m, 1H); 2,71-3,10 (m, 3H); 3,44-3,52 (m, 1H); 4,90-4,92 (m, 1H); 7,12-7,18 (m, 25 4H); 7,32-7,38 (m, 2H); 7,43-7,48 (m, 2H); 8,0-9,8 (bs, 1H, H+).
Ejemplo I-1e: Preparación del éster metílico del ácido 9-metil-9[H]-fluoren-9-carboxílico.
Se añadió di-isopropilamida de litio (26,7 mL de una disolución 2M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 0,053 moles) a una disolución agitada de ácido 9[H]-fluoren-9-carboxílico (5 g, 0,0237 moles) en THF (70 mL) a entre 0 y 5ºC en atmósfera de N2. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se mantuvo a reflujo durante 1,5 horas. 30 La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió una disolución de CH3I (1,85 mL, 0,03 moles) en THF (1,85 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. Al residuo en MeOH (70 mL) se añadió ácido sulfúrico concentrado (3,9 mL) en MeOH (25 mL), la mezcla se mantuvo a reflujo durante 2 horas y se evaporó. El residuo se extrajo con cloroformo y una disolución saturada de K2CO3. La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron 35 sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para obtener 5,73 g de un aceite marrón. Este producto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 95:5) para dar 4,43 g (78,5%) de un producto puro, estructura confirmada por 1H-NMR.
1H-NMR (CDCl3):  1,80 (s, 3H); 3,60 (s, 3H); 7,50-7,65 (m, 4H); 7,75 (m, 2H); 8,0 (m, 2H).
Ejemplo I-1f: Preparación del éster metílico del ácido 9-metil-9[H]-xanten-9-carboxílico. 40
Preparado como en el ejemplo I-1e. El rendimiento fue 2,65 g (47,2%). 1H-NMR (CDCl3):  1,90 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 7,05-7,35 (m, 8H).
Ejemplo I-1g: Preparación del éster metílico del ácido 9-metil-9[H]-xanten-9-carboxílico.
Se añadió di-isopropilamida de litio (20,3 mL de una disolución 2M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno, 0,041 moles) a una disolución agitada de 7 g (0,029 moles) del éster metílico del ácido 9[H]-xanteno-9-carboxílico 45 (preparado mediante un método convencional) en THF (70 mL) a entre 0 y 5ºC en atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 1 hora a esta temperatura y luego se añadió mediante presión de N2 a una disolución seca de oxígeno en éter a 0ºC. Después de 30 minutos, se añadió un volumen igual de NaHSO3, en disolución acuosa al 40%, y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Las dos fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se 50
trataron con NaHSO3 (en disolución acuosa al 40%), se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para obtener 8,89 g de un sólido marrón.
Este procedimiento se repitió con 5 g del material inicial para dar 6,04 g del mismo sólido marrón.
Los productos se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo 90:10) para dar 7,60 g (rendimiento global: 59,4%) de un producto puro, estructura confirmada por 1H-NMR. 5
1H-NMR (DMSO-d6):  3,5 (s, 3H); 7,0 (s, 1H, OH); 7,2 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,55 (m, 2H).
Método –d-
Ejemplo I-2a: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 10,11-dihidro-5[H]-dibenzo[a, d]cicloheptan-5-carboxílico.
Se disolvieron 2,15 g de ácido 10,11-dihidro-5[H]-dibenzo[a,d]cicloheptan-5-carboxílico (9,0 mmoles) en 40 mL de 10 CHCl3 (libre de etanol). La disolución se enfrió a 0ºC y se añadieron 0,86 mL de cloruro de oxalilo (9,9 mmoles) y una gota de DMF. La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de una hora a esta temperatura, se evaporaron los disolventes y el residuo se disolvió en CHCl3 y se volvió a evaporar. Este procedimiento se repitió dos veces. El aceite obtenido se disolvió en 20 mL de tolueno y se añadió a una disolución de 1,26 g (9,9 mmoles) de 3-(R)-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2.]octano en 40 mL de tolueno caliente. La mezcla de 15 reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla se extrajo con ácido HCl 2N. La fase acuosa se llevó a pH básico con K2CO3 y se extrajo con CHCl3. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatrografía en columna (gel de sílice, CHCl3:MeOH:NH4OH, 95:5:0,5). El rendimiento fue 1,5 g (48%); p.f.: 112-113ºC; GC/MS [M.]+: 347.
1H-NMR (CDCl3):  1,10-1,35 (m, 2H); 1,40-1,52 (m, 1H); 1,52-1,68 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 2,40-2,60 (m, 2H); 2,60-20 2,77 (m, 3H); 2,83-2,96 (m, 2H); 3,07-3,19 (m, 1H); 3,25-3,40 (m, 2H); 4,80 (m, 2H); 7,10-7,30 (m, 8H).
El ácido 10,11-dihidro-5-[H]dibenzo[a, d]-cicloheptan-5-carboxílico se preparó como se ha descrito en Kumazawa T. et al., J. Med. Chem. (1994), 37, 804-810.
Ejemplo I-2b: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 5[H]-dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-carboxílico. 25
Preparado como en el ejemplo I-2a. El rendimiento fue de 3,12 g (71%); p.f.: 129ºC; MS [M+1]+: 346; 1H-NMR (DMSO-d6):  0,90-1,10 (m, 2H); 1,30-1,50 (m, 2H); 1,58 (m, 1H); 2,21-2,26 (m, 2H); 2,47-2,50 (m, 3H); 2,86-2,94 (m, 1H); 4,48-4,51 (m, 1H); 5,33 (s, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,29-7,43 (m, 6H); 7,49-7,51 (m, 2H).
El ácido 5-[H]dibenzo[a,d]-ciclohepten-5-carboxílico se preparó como se ha descrito en M. A. Davis et al., J. Med. Chem. (1964), Vol. 7, 88-94. 30
Ejemplo I-2c: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 9,10-dihidroantracen-9-carboxílico.
Preparado como en el ejemplo I-2a. El rendimiento fue de 0,77 g (62,6%); p.f.: 139ºC; MS [M+1]+: 334; 1H-NMR (DMSO-d6):  1,1-1,2 (m, 1H); 1,25-1,40 (m, 2H); 1,40-1,55 (m, 1H); 1,73 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,35-2,65 (m, 4H); 2,90-2,98 (m, 1H); 3,93-4,14 (dd, 2H, J = 1,8 Hz, J = 4,3 Hz); 4,56 (m, 1H); 5,14 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,35-7,50 (m, 4H). 35
El ácido 9,10-dihidro-antracen-9-carboxílico se preparó como se ha descrito en E. L. May and E. Mossettig, J. Am. Chem. Soc. (1948), Vol. 70, 1.077-9.
Método –e-
Ejemplo I-3: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2,2-didifenilpropiónico.
Se disolvieron 1,1 g (4,8 mmoles) de ácido 2,2-difenilpropiónico en 20 mL de THF. A esta disolución se le añadieron 40 0,87 g (5,3 mmoles) de 1,1’-carbonildi-imidazol y la mezcla se mantuvo a reflujo durante una hora. La reacción se controló por TLC siguiendo la formación del imidazol. Cuando la reacción se completó, se evaporó una parte del disolvente y se añadieron 0,67 g (5,3 moles) de 3(R)-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 16 horas, se enfrió, se diluyó con éter y se lavó con agua. La fase orgánica se extrajo con HCl 2N, la disolución ácida se llevó a pH básico con K2CO3 y se extrajo con CHCl3. La disolución orgánica se secó 45 sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad para producir 1,21 g (75,2%) de un aceite que se identificó como el éster del título.
Se disolvieron 0,64 g (1,9 mmoles) del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2,2-difenilpropiónico en 6 mL de cetona y se añadieron 0,085 (0,95 mmoles) de ácido oxálico. Después de adición lenta de éter se formó un sólido blanco. El rendimiento fue de 0,33 g (45,6%) de oxalato del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2,2-50 difenilpropiónico; p.f.: 146ºC; MS [M base libre + 1]+: 336.
Sal de oxalato: 1H-NMR (CDCl3):  1,40-1,64 (m, 2H); 1,90 (s, 3H); 1,80-2,0 (m, 2H); 2,31 (m, 1H); 2,73-2,85 (m, 1H); 3,0-3,10 (m, 1H); 3,10-3,32 (m, 3H); 3,53-3,70 (m, 1H); 5,13 (m, 1H); 7,14-7,40 (m, 10H); 9,25 (banda ancha, 2H, H+).
Método –f-
Ejemplo I-4a: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2,-ditien-2-ilacético. 5
Se preparó una disolución de bromuro de 2-tienilmagnesio a partir de 220 mg (9 mmoles) de magnesio y 0,86 mL (9 mmoles) de 2-bromotiofeno en 15 mL de THF. Esta disolución se añadió a 1,95 g (7 mmoles) del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido oxo-tien-2-il-acético (intermedio I-4b) disuelto en 20 mL de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se mantuvo a reflujo durante una hora, se enfrió y se trató con una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con éter. Después de eliminar el disolvente, el sólido obtenido 10 se recritalizó en acetonitrilo para dar 1,45 g de un sólido blanco (56%). 1H-NMR (DMSO-d6):  1,80-2,0 (m, 6H); 2,80-3,0 (m, 6H); 7,0 (m, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,51 (m, 2H); MS [M+1]+: 350; p.f.: 174ºC.
Ejemplo I-4b: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-4-ílico del ácido oxotien-2-ilacético.
Se añadió cloruro de oxalilo (1,5 mL, 0,017 moles) a una disolución de ácido oxotien-2-il-acético (2,24 g, 0,014 moles) y dimetilformamida (una gota) en 30 mL de cloroformo (libre de etanol) a 0ºC. La mezcla se agitó y se dejó 15 que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de una hora, el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en cloroformo y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El producto obtenido se disolvió en CHCl3 (30 mL) y se añadió a una suspensión de 1,1 g (0,009 moles) de 4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano, 1,8 mL de trietilamina (0,013 moles), 0,6 g (0,9 mmoles) de N-(metilpoliestireno)-4-(metilamino)-piridina a 70ºC. La mezcla se mantuvo a reflujo durante 1 hora, se enfrió, se filtró y se lavó con agua. El producto del título se extrajo con una 20 disolución de HCl diluido, se lavó con CHCl3, se llevó a pH básico con K2CO3 y se extrajo de nuevo con CHCl3. Después de eliminar el disolvente, se obtuvieron 1,47 g (45%) de un sólido. 1H-NMR (DMSO):  2,0 (m, 6H); 2,9 (m, 6H); 7,35 (m, 1H); 8,05 (m, 1H); 8,3 (m, 1H).
Ejemplo I-4c: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido (furan-2-il)-hidroxifenilacético.
Se añadieron 0,0057 moles (5,7 mL de una disolución 1M en THF) de bromuro de fenilmagnesio a una disolución de 25 1,3 g (0,0052 moles) del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxofuran-2-ilacético (intermedio I-4e) disueltos en 15 mL de THF, a –70ºC en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos, y luego se calentó hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se trató con una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre Na2SO4. Después de eliminar el disolvente, el sólido obtenido 30 se trató con éter y se filtró para dar 0,67 g (40%) de un producto cuya estructura se confirmó por 1H-NMR. Este compuesto también se preparó como se describe en el ejemplo I-1a (método c). Los diasterómeros se separaron por cristalización en acetonitrilo y se distinguieron por 1H-NMR.
Ejemplo I-4d: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2-hidroxi-2,2-difuran-2-il-acético.
El compuesto del título se sintetizó como en el ejemplo I-4c a partir del intermedio I-4e- y 2-furanil-litio que se 35 preparó con furano y butil-litio siguiendo un método convencional. El rendimiento fue de 380 mg (8%). 1H-NMR (CDCl3):  1,2-1,4 (m, 1H); 1,4-1,8 (m, 3H); 2,0 (m, 1H); 2,6-2,85 (m, 5H); 3,2 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,4 (m, 3H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 2H); MS [M+1]+: 318.
Ejemplo I-4e: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxofuran-2-il-acético.
Se añadió cloruro de oxalilo (9,75 mL, 0,112 moles) a una disolución de ácido oxofuran-2-ilacético (10 g, 0,071 40 moles) y dimetilformamida (una gota) en 150 mL de cloroformo (libre de etanol) a 0ºC. La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de cinco horas se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en cloroformo y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El producto obtenido se disolvió en CHCl3 (150 mL) y a esto se añadió a 0ºC una disolución de 3(R)-quinuclidinol (10,90 g, 0,086 moles) en CHCl3 (150 mL). La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 15 45 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10%, y luego con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar 9,34 g (52,5%) del compuesto del título como un aceite oscuro. Estructura confirmada por NMR.
1H-NMR (CDCl3):  1,40-1,60 (m, 1H); 1,60-1,80 (m, 2H); 1,80-2,05 (m, 1H); 2,20 (m, 1H); 2,70-3,10 (m, 5H); 3,30-3,45 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 6,7 (m, 1H); 7,7 (m, 1H); 7,8 (m, 1H). 50
Ejemplo I-4f: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acético.
El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo I-4c a partir del intermedio I-4g. El rendimiento fue de 3 g (33%) como una mezcla de diasterómeros. Después de cinco cristalizaciones de 1,5 g de esta mezcla en isopropanol en ebullición, se obtuvieron 0,200 g del diasterómero (1) puro. Las aguas madres de la primera
cristalización estaban enriquecidas en el otro diasterómero (2). El diasterómero (1) se hidrolizó para dar ácido (+)-2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acético como enantiómero puro, [α]25D = +25,4 (c = 2, EtOH). Este valor se asignó a la configuración R ya que en la bibliografía (A. I. Meyers et al., J. Org. Chem. (1980) 45 (14), 2.913) se ha descrito el enantiómero 2(S) con [α]25D = -20 (c = 2, EtOH).
Diasterómero 1: éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2(R)-2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acético. 1H-NMR 5 (DMSO-d6):  1,1-1,25 (m, 1H); 1,3-1,6 (m, 3H); 1,83 (m, 1H); 2,4- 2,7 (m, 5H); 3,1 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,4-7,45 (m, 2H); 7,5 (m, 1H).
Diasterómero 2: éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido 2(S)-2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-il-acético. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,1-1,25 (m, 1H); 1,4-1,6 (m, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,3- 2,7 (m, 5H); 3,05 (m, 1H); 4,8 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,4-7,45 (m, 2H); 7,5 (m, 1H). 10
Ejemplo I-4g: Preparación del éster 1-azabiciclo[2.2.2.]oct-3(R)-ílico del ácido oxotien-2-il-acético.
Se añadió cloruro de oxalilo (1,34 mL, 0,0154 moles) a una disolución de ácido oxotien-2-ilacético (2 g, 0,0128 moles) y dimetilformamida (una gota) en 30 mL de cloroformo (libre de etanol) a 0ºC. La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de una hora se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en cloroformo y se evaporó de nuevo. Este procedimiento se repitió dos veces. El producto obtenido se 15 disolvió en CHCl3 (30 mL) y a esto se añadió a 0ºC una disolución de 3(R)-quinuclidinol (1,95 g, 0,0154 moles) en CHCl3 (30 mL). La mezcla se agitó y se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente. Después de 1,5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se lavó con carbonato de potasio acuoso al 10%, y luego con agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar 3,14 g (92,6%) del compuesto del título como un aceite amarillo. 1H-NMR (CDCl3):  1,40-1,50 (m, 1H); 1,50-1,70 (m, 1H); 1,70-1,80 (m, 1H); 1,90-2,0 (m, 1H); 2,15 (m, 1H); 2,70-3,05 (m, 20 5H); 3,30-3,40 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,10 (m, 1H).
Otros ácidos carboxílicos de fórmula B-C(O)OH cuya preparación (o las síntesis de sus derivados éster metílico, cloruro o imidazoluro) no se ha descrito en los métodos c, d, e o en los ejemplos I-1e, I-1f e I-1g, y que no están disponibles comercialmente, se pueden preparar como se ha descrito en las siguientes referencias:
FR 2.012.964 25
M. A. Davis et al.; J. Med. Chem. (1963), 6, 513-516.
T. Kumazawa et al.; J. Med. Chem. (1994), 37 (6), 804-810.
M. A. Davis et al.; J. Med. Chem. (1964), Vol. (7), 88-94.
Sestanj, K.; Can. J. Chem. (1971), 49, 664-665.
Burtner, R.; J. Am. Chem. Soc. (1943), 65, 1.582-1.585. 30
Heacock, R. A. et al.; Ann. Appl. Biol. (1958), 46 (3), 352-365.
Rigaudy J. et al.; Bull. Soc. Chim. France (1959), 638-43.
Ueda, I. et al.; Bull. Chem. Soc. Jpn. (1975), 48 (8), 2.306-2.309.
E. L. May et al.; J. Am. Chem. Soc. (1948), 70, 1.077-9.
También están incluidas dentro del alcance de la presente invención las composiciones farmacéuticas que 35 comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de la quinuclidina de fórmula general (I) en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, la composición se prepara en una forma adecuada para administración oral.
Los vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos para formar la composición de esta invención son bien conocidos por sí mismos, y los excipientes concretos 40 utilizados dependen entre otros del método de administración deseado de la composición.
Las composiciones de esta invención están adaptadas preferiblemente para la administración oral. En este caso, la composición para la administración oral puede tener la forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, inhalante líquido, inhalante en polvo y aerosol para inhalación; todos ellos conteniendo uno o más compuestos de la invención; tales preparaciones pueden prepararse mediante métodos bien conocidos en la técnica. 45
Los diluyentes que pueden utilizarse en las preparaciones de las composiciones incluyen aquellos diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o saborizantes, si se desea. Los comprimidos o comprimidos con revestimiento pueden contener convenientemente entre 500 y 1 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg, del ingrediente activo. Las composiciones inhalantes pueden contener entre 1 g y 1.000 g, preferiblemente de 10 a 800 g del ingrediente activo. En terapia humana, la dosis del compuesto de 50
fórmula general (I) depende del efecto deseado y de la duración del tratamiento; las dosis para adultos son generalmente entre 3 mg y 300 mg por día en comprimidos y entre 10 g y 800 g por día en composiciones inhalantes.
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Los siguientes ejemplos demuestran la excelentes actividades farmacológicas de los compuestos de la presente 5 invención. Los resultados sobre el enlace de los receptores muscarínicos humanos y en el ensayo de broncoespasmo en cobayas, se obtuvieron como se describe a continuación.
Estudios del receptor muscarínico humano
El enlace del [3H]-NMS a los receptores muscarínicos humanos se realizó según Waelbroek et al. (1990) (1). Los ensayos se realizaron a 25ºC. Se utilizaron preparaciones de membrana a partir de células K1 de ovario de hamster 10 chino transfectadas de forma estable (CHO) que expresan los genes para los receptores muscarínicos Hm3 humanos.
Para la determinación de la IC50, las preparaciones de membrana se prepararon en suspensión en DPVS hasta una concentración final de 89 g/mL para el subtipo Hm3. La suspensión de membrana se incubó con un compuesto titriado durante 60 minutos. Después de la incubación, la fracción de la membrana se separó por filtración y se 15 determinó la radiactividad fijada. El enlace no específico se determinó por adición de atropina 10-4M. Se ensayaron al menos seis concentraciones en duplicado para generar curvas de desplazamiento individuales.
Compuesto Nº Enlace al receptor M3 (IC50 nM) Atropina 3,2 Ipratropio 3,0 1 31 2 15 7 22 8 4,8 17 14 18 6,6 20 6,8 35 13
36 2,7 39 3,8 44 4,4 53 5,6 71 8,2 74 16 77 3,1 78 5 84 9,9 89 5,4 99 31 100 14 101 7,6 109 31 114 14 116 23 126 13 127 16 128 8,8 129 6,3 136 11 137 6,9 138 19 146 13
(1) M. Waelbroek, M. Tastenoy, J. Camus, J. Christophe. Binding of selective antagonists to four muscarinic receptors (M1 to M4) in rat forebrain. Mol. Pharmacol. (1990) 38: 267-273.
Nuestros resultados muestran que los compuestos de la presente invención tienen preferiblemente afinidades por los receptores M3 que son muy similares a los de los compuestos de referencia. 5
Los compuestos de la invención tienen preferiblemente altas afinidades por los receptores M3 muscarínicos (HM3), preferiblemente por los receptores muscarínicos humanos. Los niveles de afinidad pueden medirse típicamente mediante ensayos in vitro, por ejemplo, como los descritos anteriormente.
Los compuestos preferidos de la invención tienen un valor de la IC50 (nM) para los receptores M3 de menos que 35, preferiblemente menos que 25, 20 ó 15, más preferiblemente menos que 10, 8 ó 5. 10
Ensayo de broncospasmo en cobayas.
Los estudios se realizaron según Konzett and Rossler (2). Las disoluciones acuosas de los agentes que se van a ensayar se nebulizaron y fueron inhalados por cobayas (Dunkin-Hartley) macho anestesiados ventilados. La
respuesta bronquial a la provocación con acetilcolina intravenosa se determinó antes y después de la administración del fármaco y el cambio porcentual en la resistencia pulmonar en distintos puntos temporales.
2. Konzett H., Rössler F. Versuchsanordnung zu Untersuchungen ander bronchialmuskukatur. Arch. Exp. Pharmacol. 195: 71-74 (1940).
Los compuestos de la presente invención inhibieron la respuesta broncospásmica a la acetilcolina con alta potencia 5 y una larga duración de acción.
De los resultados descritos anteriormente alguien con experiencia ordinaria en la técnica puede comprender fácilmente que los compuestos de la presente invención tienen una actividad antimuscarínica (M3) excelente y por lo tanto son útiles para el tratamiento de las enfermedades en las que el receptor M3 muscarínico está implicado, incluyendo enfermedades respiratorias, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis crónica, 10 asma y rinitis, enfermedades urinarias, tales como incontinencia urinaria y poliuria en poliuria neuropénica, vejiga neurogénica, enuresis nocturna, vejiga inestable, cistitis crónica y cistospásmica, y enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome de intestino irritable, colitis espástica y diverticulitis.
La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) para su utilización en un método de tratamiento del cuerpo 15 humano o animal mediante terapia, en particular para el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales.
La presente invención proporciona además la utilización de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales. 20
Adicionalmente, los compuestos de fórmula (I) y las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) pueden utilizarse en un método para tratar enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales, cuyo método comprende administrar a un paciente humano o animal que necesita tal tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). 25
La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan sólo a modo de ilustración y no deben interpretarse como limitantes.
Ejemplo 1
3(R)-difenilacetoxi-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 500 mg, 81%.%. 30 1H-NMR (CDCl3):  1,2-2,18 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,23 (m, 1H); 3,59-3,88 (m, 5H); 4,0 (m, 2H); 4,30 (m, 1H); 5,1 (s, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,8-6,9 (m, 2H); 6,9-7,0 (m, 1H); 7,2-7,4 (m, 12H). MS (M-Br)-: 456; p.f.: 129 ºC.
Ejemplo 2
3(R)-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de280 mg, 42%. 1H-35 NMR (DMSO-d6):  1,5-1,7 (m, 2H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,9-4,1 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,8 (bs, OH); 6,95 (m, 3H); 7,2-7,5 (m, 12H). MS (M-Br)+ 472; p.f.: 199 ºC.
Ejemplo 3
3(R)-[2,2-bis(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 400 mg, 85%. 1H-40 NMR (DMSO-d6):  1,5-1,65 (m, 1H); 1,7-1,8 (m, 1H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,1-7,5 (m, 10H). MS (M-Br)+: 508; p.f.: 253 ºC.
Ejemplo 4
3(R)-[2,2-bis(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 45
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 300 mg, 67%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,65 (m, 1H); 1,7-1,85 (m, 1H); 1,85-2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,15-3,25 (m, 1H); 3,3-3,6 (m, 6H); 3,95-4,05 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,95 (s, OH); 7,1-7,5 (m, 13H). MS (M-Br)+: 478; p.f.: 182 ºC.
Ejemplo 5
3(R)-(2-2-hidroxi-2,2-di-p-tolilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 500 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-1,8 (m, 2H); 1,85-2,0 (m, 2H); 2,05-1,15 (m, 2H); 2,3 (s, 7H); 3,05-3,15 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,8 (s, OH); 6,95 (m 3H); 7,1-7,2 (m, 4H); 7,2-7,35 (m, 6H). MS (M-Br)+: 500; p.f.: 183 ºC. 5
Ejemplo 6
3(R)-(2-hidroxi-2,2-di-p-tolilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 650 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-1,8 (m, 2H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,25 (s, 7H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,1-3,25 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,8 (s, OH); 7,1-7,2 (m, 4H); 7,2-7,35 (m, 9H). MS (M-Br)+: 470; p.f.: 144 ºC. 10
Ejemplo 7
3(R)-(2,2-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos e y a. El rendimiento de la etapa final fue de 250 mg, 61%. 1H-NMR (CDCl3):  1,47-1,60 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 1H); 2,0 (s, 3H); 2,0-2,15 (m, 4H); 2,39 (s, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,92 (d, 1H); 3,6 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 4H); 4,0 (m, 2H); 4,3 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 70 (m, 1H); 7,3 (m, 12H). 15 MS (M-Br)+: 470; p.f.: 186 ºC.
Ejemplo 8
3(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 520 mg, 62%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,1.95 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 20 3,3-3,5 (m, 6H); 3,9 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,35 (m, 5H); 7,5 (m, 3H). MS (M-Br)+: 478; p.f.: 220 ºC.
Ejemplo 9
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifuluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1.. El 25 rendimiento de la etapa final fue de10 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,6 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,05-2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,05-3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,85-3,95 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,95 (m, 3H); 7,03 (m, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,2 (s, OH); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,45-7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 478.
Ejemplo 1030
3(R)-[2(S)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 2. El rendimiento de la etapa final fue de 3 mg, 11%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6-1,75 (m, 2H); 1,8-2,0 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 2,95-3,1 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 6H); 3,8-3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,96-7,03 (m, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,18 (s, OH); 7,3-7,4 (m, 4H); 7,43-7,5 (m, 2H); 7,51 (dd, 1H). MS (M-CF3COO)+: 478. 35
Ejemplo 11
3(R)- [2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 9 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45-1,55 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,1-3,25 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,9-4,0 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,05 40 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,25-7,4 (m, 8H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 448.
Ejemplo 12
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45-1,55 (m, 1H); 1,6-1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 45 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,55 (t, 2H); 3,0-3,1 (m, 1H); 3,15-3,55 (m, 6H); 3,8-3,9 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,15-7,4 (m, 9H); 7,45 (m, 2H); 7,5 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 462.
Ejemplo 13
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45-1,55 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,6 (m, 9H); 3,9-4,0 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,2 (s, OH); 7,3-5 7,4 (m, 3H); 7,45-7,55 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 14
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 8 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45-1,6 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,8-2,05 10 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,0-3,15 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,8-3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,96-7,03 (m, 2H); 7,13 (dd, 1H); 7,2 (s, OH); 7,3-7,4 (m, 4H); 7,45-7,5 (m, 2H); 7,52 (dd, 1H). MS (M-CF3OOO)+: 468.
Ejemplo 15
3(R)-[2(S)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 2. El 15 rendimiento de la etapa final fue de 7 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6-1,75 (m, 2H); 1,8-2,0 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 2,95-3,1 (m, 1H), 3,15-3,5 (m, 6H); 3,8-3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 6,96-7,03 (m, 2H); 7,1 (dd, 1H); 7,18 (s, OH); 7,3-7,4 (m, 4H); 7,43-7,5 (m, 2H); 7,51 (dd, 1H). MS (M-CF3COO)+: 468.
Ejemplo 16
3(R)-[2(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 20
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y b a partir del intermedio I-4f, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 11 mg, 26%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,6 (m, 1H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 3,15-3,6 (m, 5H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,4 (m, 2H), 5,25 (m, 1H); 6,95-7,03 (m, 4H); 7,12 (dd, 1H); 7,2 (s, OH); 7,3-7,4 (m, 5H); 7,4-7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 464.
Ejemplo 1725
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 240 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-2,0 (m, 4H); 2,27 (m, 1H); 3,05-3,55 (m, 5H); 3,88-3,98 (m, 1H); 4,0-4,10 (m, 2H); 5,21 (m, 1H); 6,23-6,31 (doble dd, 1H); 6,36-6,48 (m, 2H); 6,83-6,90 (dd, 1H); 6,95 (d, OH); 7,26-7,66 (m, 11H). MS (M-Br)+: 444; p.f. 99ºC. 30
Ejemplo 18
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-2,05 (m, 4H); 2,27 (m, 1H); 3,20 (m, 1H); 3,37-3,65 (m, 4H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 5,21 (m, 1H); 6,23-6,32 (doble dd, 1H); 6,44 (m, 1H); 6,94-35 7,04 (m, 4H); 7,33-7,50 (m, 7H); 7,64 (m, 1H). MS (M-Br)+: 448; p.f. 163ºC.
Ejemplo 19
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoracetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 11 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,80 (m, 2H); 1,80-2,10 (m, 2H); 2,27 40 (m, 1H); 3,15-3,65 (m, 5H); 3,68 (m, 2H); 4,0 (m, 1H); 4,40 (t, 2H); 5,20 (m, 1H); 6,23 (d, 1H); 6,42 (m, 1H); 6,92-7,04 (m, 4H); 7,30-7,38 (m, 5H); 7,44 (M, 1H). MS (M-CF3COO)+: 448.
Ejemplo 20
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se ha descrito en el método –a-. 45
Ejemplo 21
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 1,15 g, 99%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,60-2,20 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,20-3,60 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,20 (m, 1H); 6,25 (dd, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,30-7,50 (m, 7H); 7,70 (m, 1H). MS (M-Br)+: 462; p.f. 156ºC. 5
Ejemplo 22
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 2. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-2,20 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,20-3,60 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,20 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (m, 4H); 7,30-7,50 10 (m, 7H); 7,70 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 462.
Ejemplo 23
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 12 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5 (m, 1H); 1,7 (m, 1H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,95 15 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,3 (d, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,25-7,45 (m, 8H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 432.
Ejemplo 24
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El 20 rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,80 (m, 2H); 1,90-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,26 (dd, 1H); 6,46 (m, 1H); 6,95 (s, 1H, OH); 7,25-7,45 (m, 8H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 432.
Ejemplo 25
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-1,80 (m, 2H); 1,90-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,32 (dd, 1H); 6,46 (m, 1H); 6,95 (s, 1H, OH); 7,25-7,45 (m, 8H); 7,5 (m, 2H); 7,7 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 432.
Ejemplo 2630
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 10 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,60-1,75 (m, 2H); 1,80-2,0 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,50-2,60 (m, 2H); 3,0 (m, 1H); 3,10-3,50 (m, 6H); 3,83 (m, 1H); 5,17 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,20-7,40 (m, 8H); 7,46-7,48 (m, 2H); 7,66 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 446. 35
Ejemplo 27
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,80 (m, 2H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 3,10-3,40 (m, 3H); 3,40-3,60 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 5,24 (m, 1H); 6,27 (d, 1H); 6,47 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 40 7,0-7,04 (m, 2H); 7,36-7,48 (m, 4H); 7,49-7,54 (m, 2H); 7,70 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 438.
Ejemplo 28
3(R)-[2(*)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b, a partir del intermedio I-1a, diasterómero 1. El rendimiento de la etapa final fue de 9 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,60-1,75 (m, 2H); 1,80-2,05 (m, 4H); 2,26 45 (m, 1H); 2,81 (t, 2H); 3,02 (m, 1H); 3,10-3,45 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 5,18 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,90-7,0 (m, 3H); 7,32-7,42 (m, 4H); 7,45-7,51 (m, 2H); 7,66 (m, 1H). MS (M-CF3COO)+: 452.
Ejemplo 29
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,05 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,0 (m, 2H); 3,15-3,6 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,45 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,25-7,5 (m, 6H); 7,55 (m, 1H); 7,65 (m, 5 1H). MS (M-CF3COO)+: 438.
Ejemplo 30
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6):  2,65-2,05 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,65 (m, 7H); 4,05 (m, 10 1H); 4,4 (m, 2H); 5,15 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,45 (m, 1H); 6,95-7,05 (m, 4H); 7,15 (d, 1H); 7,3-7,4 (m, 3H); 7,5 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 31
3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y b. El rendimiento de 15 la etapa final fue de 15,4 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 7,05-7,55 (m, 9H); 3,95 (m, 1H); 5,1 (m, 1H); 6,35 (dd, 1H); 6,5 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,7 (dd, 2H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 480.
Ejemplo 32
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 20
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de diasterómeros según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 100 mg, 41%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,05 (m, 4H); 2,1-2,0 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,6 (6H); 3,9-4,1 (m, 3H); 5,1 (m, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,95 (m, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 7,7 (s, 1H). MS (M-Br)+: 520; p.f.: 173ºC.
Ejemplo 3325
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(2,2-difuran-2-il-2-hidroxiacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue de 200 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6-2,20 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 2,95-3,65 (m, 7H); 3,80-4,10 (m, 3H); 5,2 (m, 1H); 6,3-6,6 (m, 4H); 6,8-7,0 (m, 3H); 7,1 (s, OH); 7,3 (m, 2H); 7,7 (m, 2H). MS (M-Br)+: 452.
Ejemplo 3430
3(R)-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 240 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,85-2,10 (m, 4H); 2,30 (s, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,44-3,80 (m, 6H); 4,10 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 5,20 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 5H); 7,05-7,15 (m, 2H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,45 (m, 2H). MS (M-Br)+: 454; p.f.: 98ºC. 35
Ejemplo 35
3(R)-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 280 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,80-2,06 (m, 4H); 2,06-2,20 (s, 2H); 3,20-3,65 (m, 7H); 3,90-4,10 (m, 3H); 5,20 (m, 1H); 5,90 (s, 1H); 6,95-7,05 (m, 5H); 7,05-7,20 (m, 2H); 7,30-7,35 (m, 2H); 7,50 (m, 2H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 148ºC. 40
Ejemplo 36
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,35 (m, 1H); 3,0 (m, 2H); 3,2-3,6 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,35 (m, 5H); 7,55 (m, 3H). MS (M-Br)+: 454; p.f.: 216ºC. 45
Ejemplo 37
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 450 mg, 58%. 1H-NMR (CDCl3):  1,8-2,1 (m, 6H); 2,4 (m, 1H); 2,6 (m, 2H); 3,4-3,8 (m, 7H); 4,2 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,1 (bs, OH); 6,9 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 9H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 64ºC.
Ejemplo 385
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 260 mg, 34%. 1H-NMR (CDCl3):  1,8-2,05 (m, 4H); 2,4 (m, 1H); 3,55-3,95 (m, 5H); 4,15-4,5 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 5,9 (s, OH); 6,15 (m, 1H); 6,85 (t, 1H); 6,9-7,05 (m, 3H); 7,15 (m, 1H); 7,2-7,45 (m, 7H). MS (M-Br)+: 466; p.f.: 124ºC.
Ejemplo 3910
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 320 mg, 40%. 1H-NMR (CDCl3):  1,6-2,0 (m, 8H); 2,4 (m, 1H); 2,6 (m, 2H); 3,4-3,8 (m, 7H); 4,2 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,05 (bs, OH); 6,95 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 9H). MS (M-Br)+: 482; p.f.: 64ºC.
Ejemplo 4015
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (CDCl3):  1,7-2,0 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,1 (t, 2H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (d, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,55 (m, 5H); 7,65 (t, 1H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 496.
Ejemplo 4120
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenilaminopropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,0 (m, 5H); 2,3 (m, 1H); 3,0-3,5 (m, 9H); 3,9 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 5,65 (t, 1H); 6,55 (m, 3H); 7,0 (d, 2H); 7,1 (t, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 483.
Ejemplo 4225
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[(3-(metilfenilamino)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 6H); 2,9 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 3,2-3,45 (m, 8H); 3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,65 (t, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 497.
Ejemplo 4330
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-(fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 800 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6-1,9 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 2,95 (t, 2H); 3,05 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,9 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,2 (m, 1H); 7,35 (m, 4H); 7,5 (m, 2H). MS (M-Br)+: 500.
Ejemplo 4435
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 490 mg, 90%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,45 (m, 6H); 4,0 (m, 3H); 5,15 (m, 1H); 6,9 (m, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (t, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 227ºC.
Ejemplo 4540
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-o-toliloxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,0 (m, 4H); 2,1-2,2 (m, 5H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 7H); 3,9- 4,05 (m, 3H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (t, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 4H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 498.
Ejemplo 46
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 2H); 1,95(m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,2 (s, 9H); 2,35 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 7H); 3,7 (t, 2H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,8 (s, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 526. 5
Ejemplo 47
1-[3-(2-terc-butil-6-metilfenoxi)propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,3 (s, 9H); 2,7 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,3 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 7H); 3,8 (t, 10 2H); 3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,9-7,15 (m, 7H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 554.
Ejemplo 48
1-[3-(bifenil-4-iloxi)propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 4,1 (t, 2H); 15 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 4H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (t, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,5 (m, 3H); 7,6 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 560.
Ejemplo 49
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 23 mg, 21%. 1H-20 NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 6H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 2,65 (m, 4H); 3,15-3,5 (m, 7H); 3,95 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,65 (m, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 538.
Ejemplo 50
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(naftalen-2-iloxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 15%. 1H-25 NMR (DMSO-d6):  1,7-2,0 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,35 (m, 1H); 3,15-3,35 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 4,17 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 3H); 7,35 (m, 2H); 7,5 (m, 4H); 7,85 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 534.
Ejemplo 51
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(naftalen-1-iloxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se ha descrito en el método –b-. 30
Ejemplo 52: 1-[3-(2-clorofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 20 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 5,25 (m, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,2 (m, 3H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 519. 35
Ejemplo 53
1-[3-(4-fluorofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; cloruro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 59%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 2H); 4,0 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 4H); 7,15 (m, 4H); 7,55 (m, 3H). MS (M-Cl)+: 502; p.f: 160ºC. 40
Ejemplo 54
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,15 (m, 2H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,35 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,1 (t, 2H); 5,15 (m, 1H); 7,05 (m, 3H); 7,2 (d, 2H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 520. 45
Ejemplo 55
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-trifluorometilfenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,5-7,6 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 552. 5
Ejemplo 56
1-[3-(3-cianofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,18 (m, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,55 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 509. 10
Ejemplo 57
1-[3-(4-cianofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 53%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,2 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (M-Br)+: 509; p.f.: 158ºC. 15
Ejemplo 58
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-metoxifenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 6H); 3.75 (s, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,55 (m, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 3H); 7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 20
Ejemplo 59
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(4-metoxifenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3.7 (s, 3H); 3,9-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,9 (s, 4H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 25
Ejemplo 60
1-[3-(benzo[1,3]dioxo-5-iloxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 7H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,9-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 30 5,95 (s, 2H); 6,4 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 528.
Ejemplo 61
1-[3-(2-carbamoilfenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,15 (t, 35 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0-7,2 (m, 6H); 7,4-7,6 (m, 6H); 7,7 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 527.
Ejemplo 62
1-[3-(3-dimetilaminofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 2,85 (s, 6H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,8-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,2 40 (m, 1H); 6,25 (d, 1H); 6,35 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 527.
Ejemplo 63
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(4-nitrofenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 4H); 7,5 (m, 3H); 8,15 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 529.
Ejemplo 64
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-nitrofenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 5
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,2 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,45 (dd, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,6 (t, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,85 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 529.
Ejemplo 65
1-[3-(4-acetilaminofenoxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 10
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,0 (s, 3H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,9-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,85 (d, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 5H); 9,8 (s, 1H). MS (M-CF3COO)+: 541.
Ejemplo 66
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-metoxicarbonilfenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; 15 trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,2 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 6H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,1 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,25 (dd, 1H); 7,45-7,6 (m, 6H). MS (M-CF3COO)+: 542.
Ejemplo 6720
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-{3-[4-(3-hidroxipropil)fenoxi]propil}-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 8H); 2,3 (m, 1H); 2,55 (t, 2H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 9H); 3,85-4,0 (m, 3H); 4,45 (t, OH); 5,25 (m, 1H); 7,85 (d, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 542. 25
Ejemplo 68
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2-hidroximetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,2 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,9-4,05 (m, 3H); 4,5 (m, 2H); 5,0 (t, OH); 5,15 (m, 1H); 6,9-7,05 (m, 4H); 7,2 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 30
Ejemplo 69
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-hidroximetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,2 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 7H); 3,9 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 4,45 (d, 2H); 5,25 (m, 2H); 6,8 (d, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 35
Ejemplo 70
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,2 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,9-4,05 (m, 3H); 4,4 (d, 2H); 5,1 (t, OH); 5,25 (t, 1H); 6,9 (d, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (d, 2H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 514. 40
Ejemplo 71
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 24 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,35 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,95 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,7-6,85 (m, 3H); 6,95 (d, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 8,85 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 500. 45
Ejemplo 72
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(4-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,95 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,7 (d, 3H); 6,75 (d, 2H); 7,0 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (t, 3H); 9,0 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 500. 5
Ejemplo 73
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,15 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,9-4,0 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,9-7,0 (m, 3H); 7,0-7,1 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 7,5 (m, 3H); 9,45 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 500. 10
Ejemplo 74
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-pirrol-1-il-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 21 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,8 (m, 2H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,05-3,2 (m, 3H); 3,2-3,5 (m, 4H); 3,8-3,95 (m, 3H); 5,2 (m, 1H); 6,05 (t, 2H); 6,75 (t, 2H); 7,0 (t, 2H); 7,15 (d, 2H); 7,55 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 15 457.
Ejemplo 75
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-oxo-4-tien-2-il-butil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-1,85 (m, 2H); 1,9-2,1 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (t, 2H); 3,15-3,55 (m, 7H); 3,95 (m, 1H); 5,25 20 (m, 1H); 7,0 (t, 2H); 7,4 (d, 2H); 7,25 (t, 1H); 7,55 (m, 3H); 7,95 (d, 1H); 8,05 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 502.
Ejemplo 76
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(1-metil-[1H]-imidazol-2-ilsulfanil)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 26 mg, 25%. 1H-25 NMR (DMSO-d6):  1,7 (m, 2H); 1,85-2,05 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 7H); 3,6 (s, 3H); 3,9 (m, 1H); 4,2 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 3H); 7,15 (m, 2H); 7,3 (m, 1H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 504.
Ejemplo 77
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 430 mg, 54%. 1H-30 NMR (DMSO-d6):  1,6-1,8 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,15-3,3 (m, 4H); 3,35-3,55 (m, 5H); 3,95 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,4-7,5 (m, 4H). MS (M-Br) +: 460; p.f.: 206ºC.
Ejemplo 78
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 600 mg, 77%. 1H-35 NMR (DMSO-d6):  1,6-1,8 (m, 2H); 1,85-2,1 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,9 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,9-7,0 (m, 4H); 7,15 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,5 (m, 3H). MS (M-Br) +: 474; p.f.: 138ºC.
Ejemplo 79
1-[3-(benzotiazol-2-iloxi)-propil]-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-40 NMR (DMSO-d6):  1,65-2,1 (m, 6H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (t, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,25 (m, 1H); 7,45 (m, 5H); 7,7 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 541.
Ejemplo 80
1-(3-(benciloxipropil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65 (m, 2H); 1,9 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,4 (m, 7H); 3,5 (t, 2H); 3,9 (m, 1H); 3,9 (s, 2H); 5,2 (m, 1H); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,35 (m, 5H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 498.
Ejemplo 81
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[6-(4-fenilbutoxi)hexil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 5
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 560 mg, 60%. 1H-NMR (CDCl3):  1,2-1,75 (m, 16H); 1,8-2,1 (m, 4H); 2,4 (m, 1H); 2,6 (t, 2H); 3,3-3,75 (m, 11H); 4,2 (m, 1H); 5,3 (m, 1H); 6,0 (bs, OH); 6,95 (m, 2H); 7,15-7,3 (m, 9H). MS (M-Br)+: 582.
Ejemplo 82
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-fenoxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 10
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 240 mg, 30%. 1H-NMR (CDCl3):  1,8-1,95 (m, 6H); 2,1 (m, 2H); 2,45 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,5-3,8 (m, 6H); 4,0 (t, 2H); 4,15 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,7 (s, OH); 6,9 (m, 5H); 7,15 (d, 1H); 7,25 (m, 5H). MS (M-Br)+: 498; p.f.: 161ºC.
Ejemplo 83
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 15
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 380 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,85 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,4 (m, 1H); 3,6-4,1 (m, 7H); 4,35 (m, 3H); 5,25 (m, 1H); 6,0 (bs, OH); 6,9 (m, 4H); 7,0 (t, 1H); 7,1 (dd, 2H); 7,2 (dd, 2H); 7,3 (t, 2H). MS (M-Br)+: 470; p.f.: 48ºC.
Ejemplo 84
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 20
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,2-3,55 (m, 7H); 3,85 (m, 2H); 4,5 (s, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,15 (t, 2H); 7,2-7,4 (m, 4H); 7,5 (m, 3H). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 85
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 600 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6/CDCl3):  1,85-2,3 (m, 6H); 2,5 (m, 1H); 3,3 (m, 1H); 3,4 (d, 1H); 3,5-3,7 (m, 5H); 4,05 (t, 2H); 4,2 (m, 1H); 5,25 (m, 1H); 6,85 (d, 2H); 7,0 (m, 3H); 7,15 (m, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 4H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 230ºC.
Ejemplo 86
4-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue de 290 mg, 60%. 1H-NMR (DMSO-d6):  2,15 (m, 2H); 2,35 (m, 6H); 3,35 (m, 2H); 3,65 (m, 6H); 4,05 (t, 2H); 6,9-7,05 (m, 5H); 7,1 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,55 (m, 2H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 186ºC.
Ejemplo 87
4-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 35
El compuesto del título se sintetizó según los métodos f y a. El rendimiento de la etapa final fue de 260 mg, 57%. 1H-NMR (DMSO-d6):  2,35 (m, 6H); 3,0 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,75 (m, 6H); 7,0 (m, 2H); 7,3-7,5 (m, 6H); 7,55 (m, 2H). MS (M-Br)+: 454; p.f.: 195ºC.
Ejemplo 88
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(2,2-ditien-2-ilpropioniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 40
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 390 mg, 57%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,20 (m, 6H); 2,10 (s, 3H); 2,30 (bs, 1H); 3,10 (m, 1H); 3,30-3,60 (m, 6H); 3,95-4,10 (m, 3H); 5,20 (m, 1H); 6,90-7,05 (m, 5H); 7,05-7,10 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 2H); 7,50 (m, 2H). MS (M-Br)+: 482; p.f.: 170ºC.
Ejemplo 8945
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 300 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,6 (m, 1H); 1,75 (m, 1H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,3-3,6 (m, 6H); 3,9 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,95 (m, 3H); 7,15 (m, 2H); 7,3 (t, 2H); 7,4-7,5 (m, 4H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 219ºC. 5
Ejemplo 90
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditienil-3-ilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 300 mg, 77%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,6 (m, 1H); 1,6-1,75 (m, 1H); 1,8-2,1 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,8 (t, 2H); 3,05-3,5 (m, 7H); 3,8-3,95 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,9-7,0 (m, 2H); 7,1 (m, 2H); 7,35-7,55 (m, 5H). MS (M-Br)+: 474; p.f.: 10 192ºC.
Ejemplo 91
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 63 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,7 (m, 1H); 1,7-1,85 (m, 1H); 1,9-2,-2,1 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,15-3,6 (m, 15 7H); 3,9-4,0 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,8 (s, OH); 7,1 (m, 2H); 7,25-7,35 (m, 5H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 92
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 75 mg, 55%. 1H-20 NMR (DMSO-d6):  1,5-2,0 (m, 6H); 2,25 (m, 1H); 2,5-2,6 (m, 2H); 3,05-3,6 (m, 8H); 3,8-3,9 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 7,1 (d, 2H); 7,2-7,35 (m, 5H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 468.
Ejemplo 93
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 68 mg, 48%. 1H-25 NMR (DMSO-d6):  1,5-1,8 (m, 6H); 1,8-2,0 (m, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,6 (m, 2H); 3,05 (m, 1H); 3,15-3,45 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 5,15 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (m, 3H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 482.
Ejemplo 94
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(2-tien-2iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 65 mg, 49%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-1,65 (m, 1H); 1,65-1,78 (m, 1H); 1,85-2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,6 (m, 9H); 3,95 (m, 1H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 7,0 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,45 (m, 3H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 460.
Ejemplo 95
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(4-fenoxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 35
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 63 mg, 43%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,5-2,0 (m, 8H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,95 (m, 3H); 7,1 (d, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,3 (t, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 498.
Ejemplo 96
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 40
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 72 mg, 52%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-1,65 (m, 1H); 1,7-1,8 (m, 1H); 1,85-2,05 (m. 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,2-3,6 (m, 5H); 3,7 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,4 (m, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,95-7,05 (m, 3H); 7,1 (d, 2H); 7,3-7,5 (m, 6H). MS (M-CF3COO)+: 470.
Ejemplo 9745
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 79 mg, 54%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55-1,65 (m, 1H); 1,7-1,8 (m, 1H); 1,85-2,0 (m. 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,3 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,85-3,95 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,2 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,95 (m, 2H); 7,15 (m, 4H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 502.
Ejemplo 985
3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 24 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,8-2,05 (m, 4H); 2,3 (m, 1H); 3,15 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 4H); 3,9 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 6,35 (m, 1H); 6,75 (s, OH); 6,85 (t, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,3-7,5 (m, 5H); 7,55 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 502.
Ejemplo 9910
1-(3-fenilalil)-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 400 mg, 93%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35-1,50 (m, 1H); 1,60-1,75 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 2,10 (m, 1H); 2,85 (m, 1H); 3,10 (d, 1H); 3,20-3,50 (m, 3H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (dd, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,40 (dd, 1H); 6,80-6,90 (d, 1H); 6,85 (s, OH); 7,20-7,50 (m, 7H); 7,60 (m, 4H); 7,80 (m, 2H). MS (M-Br)+: 452; p.f.: 146ºC. 15
Ejemplo 100
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 690 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,47 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,87 (m, 2H); 2,1 (m, 3H); 2,89 (m, 1H); 3,15 (d, 1H); 3,4 (m, 5H); 3,9 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 5,04 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 6,97 (m, 3H); 7,35 (m, 4H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (m, 2H); 7,85 (m, 2H). 20 MS (M-Br)+: 470; p.f.: 108ºC.
Ejemplo 101
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 170 mg, 74%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,85 (m, 2H); 2,1 (m, 3H); 2,9 (m, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,3-3,5 (m, 5H); 25 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,2-7,4 (t, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 2H). MS (M-Br)+: 440; p.f.: 118ºC.
Ejemplo 102
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 460 mg, 96%. 1H-30 NMR (DMSO-d6):  1,42 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,80-1,88 (m, 2H); 2,08 (m, 1H); 2,93 (m, 1H); 3,25-3,60 (m, 4H); 3,65 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 5,02 (m, 1H); 6,85 (s, 1H, OH); 6,97 (d, 2H); 7,04 (t, 1H); 7,20-7,45 (m, 6H); 7,55-7,60 (t, 2H); 7,80 (d, 2H). MS (M-Br)+: 456; p.f.: 140ºC.
Ejemplo 103
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 35
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,45 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,7-2,0 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,0-3,2 (m, 4H); 3,25-3,4 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,35 (t, 2H); 7,45 (t, 2H); 7,55-7,7 (m, 5H); 7,85 (d, 2H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 482.
Ejemplo 10540
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)-propil]-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 3H); 2,1 (m, 3H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (d, 1H); 3,2-3,4 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,05 (t, 2H); 7,15 –7,4 (m, 4H); 7,45 (t, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 45 2H). MS (M-CF3COO)+: 506.
Ejemplo 106
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilaminopropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 13%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,8 (m, 4H); 2,05 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 3,0 (m, 3H); 3,2-3,4 (m, 6H); 3,8 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,6 (t, NH); 6,55 (m, 3H); 6,85 (s, OH); 7,1 (t, 2H); 7,35 (dd, 2H); 7,45 (dd, 2H); 7,45 (dd, 2H); 7,55 (dd, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 469. 5
Ejemplo 107
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-[3-(4-hidroxifenoxi)-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 15 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 1,95-2,05 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (d, 1H); 3,25-3,4 (m, 5H); 3,8-3,9 (m, 3H); 5,0 (m, 1H); 6,7 (d, 2H); 6,75 (d, 2H); 6,85 (s, OH); 7,35 (t, 2H); 7,45 (t, 2H); 7,55 10 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 2H); 9,0 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 486.
Ejemplo 108
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 470 mg, 96%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 6H); 3,75 (m, 15 2H); 3,85 (m, 1H); 4,5 (s, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,3-7,5 (m, 9H); 7,55 (m, 2H); 7,8 (d, 2H). MS (M-Br)+: 470; p.f.: 86ºC.
Ejemplo 109
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-tienil-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 70%. 1H-20 NMR (DMSO-d6):  1,37 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 4H); 2,06 (m, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 3,02-3,06 (m, 1H); 3,15-3,20 (m, 2H); 3,25-3,40 (m, 3H); 3,80 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, 1H, OH); 6,95-7,0 (m, 2H); 7,25-7,50 (m, 5H); 7,55-7,65 (m, 2H); 7,85 (d, 2H). MS (M-Br)+: 460; p.f.: 140ºC.
Ejemplo 110
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 80 mg, 40%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,90 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,7 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,15 (m, 2H); 3,2-3,4 (m, 3H); 3,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, 1H, OH); 7,20-7,50 (m, 9H); 7,55 (dd, 2H); 7,85 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 11130
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 74 mg, 35%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35 (m, 1H); 1,45-1,65 (m, 5H); 1,7-1,90 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,55-2,75 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,15-3,45 (m, 5H); 3,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,20 (m, 3H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,45-7,5 (m, 2H); 7,55-7,6 (dd, 2H); 7,85 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 468. 35
Ejemplo 112
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(2-tienil-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 79 mg, 39%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,8-1,95 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,15-3,45 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 7,0 (m, 2H); 7,35 (t, 2H); 7,45-7,5 (m, 3H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 2H). 40 MS (M-CF3COO)+: 446.
Ejemplo 113
3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(4-fenoxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 72 mg, 33%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,55-1,9 (m, 7H); 2,05 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,15-3,5 (m, 7H); 3,8 (m, 45 1H); 4,0 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,85 (s, OH); 6,95 (m, 3H); 7,25-7,35 (m, 4H); 7,4-7,45 (m, 2H); 7,6 (dd, 2H); 7,85 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 114
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 200 mg, 76%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,54 (m, 1H); 1,79-1,86 (m, 3H); 1,76 (s, 3H); 2,13 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 4H); 3,86 (m, 1H); 4,05 (dd, 2H); 5,02 (m, 1H); 6,43 (dd, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,26-7,46 (m, 7H); 7,58-7,65 (m, 3H); 7,70-7,72 (m, 5 1H); 7,87-7,90 (m, 2H). MS (M-Br)+: 450; p.f.: 234ºC.
Ejemplo 115
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 210 mg, 66%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,60-2,0 (m, 3H); 1,76 (s, 3H); 2,12 (m, 1H); 3,10-3,25 (m, 1H); 3,40-3,80 (m, 6H); 10 4,0 (m, 1H); 4,41 (m, 2H); 4,98 (m, 1H); 4,98 (m, 1H); 6,98-7,05 (m, 3H); 7,27-7,46 (m, 6H); 7,63-7,71 (m, 2H); 7,87-7,90 (m, 2H). MS (M-Br)+: 454; p.f.: 202ºC.
Ejemplo 116
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 210 mg, 61%. 1H-15 NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,60-2,0 (m, 3H); 1,78 (s, 3H); 2,0-2,20 (m, 3H); 3,0-3,10 (m, 1H); 3,25-3,53 (m, 6H); 3,86 (m, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,98 (m, 1H); 6,95-7,0 (m, 3H); 7,30-7,48 (m, 6H); 7,65-7,92 (m, 4H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 204ºC.
Ejemplo 117
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 20
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,9-3,1 (m, 4H); 3,25-3,55 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,25-7,55 (m, 9H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 438.
Ejemplo 118
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-2,05 (m, 5H); 1,75 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 3,0 (m, 4H); 3,1-3,5 (m, 8H); 3,85 (m, 1H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55 (t, 2H); 7,65 (t, 2H); 7,7 (d, 1H); 7,9 (d, 2H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 480.
Ejemplo 119
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 23 mg, 23%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,05-2,15 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,15 (t, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 486.
Ejemplo 12035
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9H-fluoren-9-carboniloxi)- 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 20 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,05-2,2 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,25-3,55 (m, 6H); 3,85 (m, 1H); 4,1 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,2-7,5 (m, 6H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 504. 40
Ejemplo 121
3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilaminopropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 5H); 1,75 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 3,15-3,45 (m, 6H); 3,8 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,65 (t, NH); 6,6 (m, 3H); 7,1 (t, 2H); 7,35-7,55 (m, 4H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 45 7,9 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 467.
Ejemplo 122
1-[3-(4-hidroxifenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 22 mg, 22%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,9 (m, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,0-2,15 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,25-3,5 (m, 6H); 3,8-3,95 (m, 3H); 5,0 (m, 1H); 6,7 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,35-7,45 (m, 4H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,9 (d, 2H); 9,0 (s, 5 OH). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 123
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 4H); 1,75 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,3-3,55 (m, 6H); 3,8-10 3,95 (m, 3H); 4,5 (s, 2H); 5,0 (m, 1H); 7,3-7,5 (m, 9H); 7,6-7,7 (m, 2H); 7,9 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 468.
Ejemplo 124
3(R)-(9,10-dihidroantracen-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 420 mg, 89%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,55 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,15 (m, 1H); 3,25-3,60 (m, 6H); 15 3,85 (m, 1H); 3,95-4,15 (dd, 2H, J1 = 1,8 Hz, J2 = 4,2 Hz); 5,02 (m, 1H); 5,25 (s, 1H); 7,25-7,43 (m, 11H); 7,48-7,55 (m, 2H); 7,9 (d, 2H). MS (M-Br)+: 438; p.f.: 216ºC.
Ejemplo 125
3(R)-(9,10-dihidroantracen-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 450 mg, 82%. 20 1H-NMR (DMSO-d6):  1,56 (m, 1H); 1,65-1,95 (m, 3H); 2,05-2,15 (m, 3H); 3,10 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 6H); 3,80 (m, 1H); 3,94-4,14 (m, 4H); 5,0 (m, 1H); 5,22 (s, 1H); 6,94-7,0 (m, 3H); 7,25-7,35 (m, 6H); 7,40 (m, 2H); 7,54-7,47 (m, 2H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 157ºC.
Ejemplo 126
1-(4-fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 83 mg, 21%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,50-2,0 (m, 8H); 2,15 (m, 1H); 2,65 (m, 2H); 3,05-3,65 (m, 7H); 3,80 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,30 (s, 1H); 7,10-7,45 (m, 11H); 7,45-7,60 (m, 2H). MS (M-Br)+: 468; p.f.: 95ºC.
Ejemplo 127
1-(2-fenoxietil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 300 mg, 73%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,70-2,0 (m, 4H); 2,2 (m, 1H); 3,20-3,80 (m, 7H); 4,0 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 5,30 (s, 1H); 7,0-7,10 (m, 7H); 7,30-7,45 (m, 4H); 7,45-7,55 (m, 2H). MS (M-Br)+: 456; p.f.: 200ºC.
Ejemplo 128
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 35
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 350 mg, 83%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,70-2,0 (m, 4H); 2,0-2,25 (m, 3H); 3,15-3,65 (m, 7H); 3,85-3,95 (m, 1H); 3,95-4,10 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,30 (s, 1H); 6,90-7,0 (m, 3H); 7,10-7,25 (m, 4H); 7,25-7,40 (m, 4H); 7,40-7,60 (m, 2H). MS (M-Br)+: 470; p.f.: 184ºC.
Ejemplo 12940
1-fenetil-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 100 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,15-3,6 (m, 7H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 7,15-7,55 (m, 13H). MS (M-Br)+: 440.
Ejemplo 13045
1-(4-oxo-4-fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,05 (m, 6H); 2,1 (m, 1H); 3,1-3,55 (m, 9H); 3,8 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 5,25 (s, 1H); 7,1-7,3 (m, 4H); 7,35 (t, 2H); 7,45-7,6 (m, 4H); 7,7 (d, 1H); 8,0 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 482.
Ejemplo 1315
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 18 mg, 18%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,1 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,8 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 6H); 7,4 (t, 2H); 7,5 (dd, 2H). MS (M-CF3COO)+: 488.
Ejemplo 13210
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,95 (m, 4H); 2,05-2,2 (m, 3H); 3,1-3,55 (m, 7H); 3,8 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,1-7,55 (m, 10H). MS (M-CF3COO)+: 506.
Ejemplo 13315
1-(3-fenilaminopropil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 17 mg, 17%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-2,0 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,0-3,5 (m, 9H); 1,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,65 (t, NH); 6,55 (m, 3H); 7,05-7,3 (m, 6H); 7,35-7,55 (m, 4H). MS (M-CF3COO)+: 469.
Ejemplo 13420
1-(4-hidroxifenoxi)propil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 21 mg, 20%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,7-2,1 (m, 6H); 2,15 (m, 1H); 3,1-3,5 (m, 7H); 3,7-3,95 (m, 3H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 6,7 (d, 2H); 6,75 (d, 2H); 7,1-7,3 (m, 4H); 7,35-7,55 (m, 4H); 9,0 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 486.
Ejemplo 13525
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 16%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,65-1,95 (m, 4H); 2,1 (m, 1H); 3,1-3,9 (m, 10H); 4,5 (s, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 1H); 7,15 (m, 4H); 7,3-7,5 (m, 7H); 7,55 (t, 2H). MS (M-CF3COO)+: 470.
Ejemplo 13630
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 340 mg, 71%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,70-1,95 (m, 2H); 1,95-2,10 (m, 3H); 2,70 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 5H); 3,80 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,90-7,0 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 7H); 7,40-7,46 (m, 2H); 7,65-7,70 (m, 2H). MS (M-Br)+: 486; p.f.: 219ºC. 35
Ejemplo 137
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 290 mg, 64%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,32 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,70-1,95 (m, 2H); 2,1 (m, 1H); 2,75-2,90 (m, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,30-3,50 (m, 5H); 3,82 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,20-7,40 (m, 10H); 7,40-7,50 (m, 2H); 7,65-7,70 (m, 2H). MS (M-Br)+: 40 456; p.f.: 221ºC.
Ejemplo 138
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 310 mg, 97%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,62 (m, 1H); 1,70-1,90 (m, 4H); 2,05 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,75-2,85 (m, 4H); 45
3,15 (m, 2H); 3,25-3,40 (m, 2H); 3,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,93 (m, 1H); 7,0 (m, 1H); 7,14-7,26 (m, 5H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,63-7,67 (m, 2H). MS (M-Br)+: 476; p.f.: 111ºC.
Ejemplo 139
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 85 mg, 41%. 1H-5 NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,70-1,95 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,5-2,6 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 3,05-3,75 (m, 7H); 5,05 (m, 1H); 7,1-7,45 (m, 12H); 7,65-7,70 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 470.
Ejemplo 140
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 84 mg, 38%. 1H-10 NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,4-1,85 (m, 7H); 2,05 (m, 1H); 2,5-2,6 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 3,05-3,4 (m, 6H); 3,7 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,15-7,35 (m, 10H); 7,4 (m, 1H); 7,65 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 141
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 81 mg, 39%. 1H-15 NMR (DMSO-d6):  1,30 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 1H); 2,75 (m, 1H); 3,0 (m, 1H); 3,1-3,2 (m, 2H); 3,3-3,6 (m, 5H); 3,8 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 6,96-7,0 (m, 2H); 7,15-7,3 (m, 5H); 7,45 (m, 3H); 7,65 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 462.
Ejemplo 142
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(4-fenoxibutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 20
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 83 mg, 37%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,3 (m, 1H); 1,5-1,9 (m, 7H); 2,05 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,1-3,45 (m, 7H); 3,75 (m, 1H); 4,0 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95-7,0 (m, 3H); 7,15-7,45 (m, 9H); 7,65 (m, 2H). MS (M-CF3COO)+: 500.
Ejemplo 143
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 25
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 102 mg, 48%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,3 (m, 1H); 1,55-1,95 (m, 3H); 2,05 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (m, 1H); 3,35-3,65 (m, 5H); 3,9 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,0-7,1 (m, 2H); 7,2 (m, 4H); 7,3-7,45 (m, 4H); 7,6 (t, 2H). MS (M-CF3COO)+: 472.
Ejemplo 14430
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil)-3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 99 mg, 44%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,3 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-2,0 (m, 4H); 2,05 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 5H); 3,75-3,85 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,1-7,3 (m, 7H); 7,45 (t, 2H); 7,65 (t, 2H). MS (M-CF3COO)+: 504. 35
Ejemplo 145
3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 25 mg, 12%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,25-1,30 (m, 1H); 1,55-1,95 (m, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,65-2,75 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,25-3,50 (m, 2H); 3,75-3,8 (m, 1H); 3,95 (m, 2H); 4,2 (d, 1H); 5,0 (m, 1H); 6,80 (d, 1H); 7,05-7,50 (m, 8H); 7,60 (m, 4H). MS 40 (M-CF3COO)+: 468.
Ejemplo 146
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y a. El rendimiento de la etapa final fue de 110 mg. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,05-2,15 (m, 3H); 1,8 (m, 1H); 3,15 (m, 2H); 45
3,25-3,5 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95-7,0 (m, 3H); 7,15-7,2 (m, 4H); 7,3-7,4 (m, 4H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H). MS (M-Br)+: 484; p.f.: 195ºC.
Ejemplo 147
3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 20%. 1H-5 NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,8-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,8-2,95 (m, 3H); 3,15 (d, 1H); 3,3-3,5 (m, 5H); 4,9 (m, 1H); 5,1 (m, 1H); 7,15 (m, 4H); 7,25-7,4 (m, 7H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H). MS (M-CF3COO)+: 454.
Ejemplo 148
3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato. 10
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 24 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,8-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,15 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,4-3,65 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 4,35 (t, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95 (d, 2H); 7,05 (t, 2H); 7,15 (m, 3H); 7,25-7,45 (m, 6H). MS (M-CF3COO)+: 470.
Ejemplo 14915
3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 19%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 7H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,05-3,25 (m, 4H); 3,3-3,5 (m, 4H); 3,85 (m, 1H); 5,05 (m, 1H); 7,15 (m, 4H); 7,35 (t, 2H); 7,45-7,6 (m, 4H); 7,7 (t, 1H); 8,0 (d, 2H). MS (M-CF3COO)+: 496. 20
Ejemplo 150
1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 25 mg, 24%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 1,95-2,1 (m, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (d, 1H); 3,25-3,5 (m, 5H); 3,8 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,05 (m, 1H); 6,95 (m, 2H); 7,15 (m, 6H); 7,35 (t, 2H); 7,45 25 (dd, 2H). MS (M-CF3COO)+: 502.
Ejemplo 151
1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75-1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,0-2,15 (m, 3H); 2,8 (m, 1H); 3,1 (d, 30 1H); 7,05 (t, 1H); 7,1-7,4 (m, 8H); 7,5 (dd, 2H). MS (M-CF3COO)+: 520.
Ejemplo 152
3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenilaminopropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 16 mg, 15%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 4H); 1,9 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,95-3,05 (m, 35 3H); 3,1-3,4 (m, 6H); 3,75 (m, 1H); 5,0 (m, 1H); 5,6 (m, 1H); 6,55 (m, 3H); 7,05-7,15 (t, 6H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (t, 2H). MS (M-CF3COO)+: 483.
Ejemplo 153
1-[3-(4-hidroxifenoxi)propil]-3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 19 mg, 18%. 1H-40 NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 3,1 (d, 1H); 3,25-3,5 (m, 5H); 3,8-3,95 (m, 3H); 5,05 (m, 1H); 6,65-6,8 (m, 4H); 7,2 (m, 4H); 7,35 (t, 2H); 7,5 (m, 2H); 9,0 (s, OH). MS (M-CF3COO)+: 500.
Ejemplo 154
1-(2-benciloxietil)-3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos c y b. El rendimiento de la etapa final fue de 14 mg, 14%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,4 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,75 –1,95 (m, 2H); 1,9 (s, 3H); 2,1 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,2-3,5 (m, 6H); 3,75-3,95 (m, 3H); 4,5 (s, 2H); 5,05 (m, 1H); 7,15 (m, 4H); 7,3-7,5 (m, 9H). MS (M-CF3COO)+: 484.
Ejemplo 155
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-tioxanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 5
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 323 mg, 50%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,35 (m, 1H); 1,65 (m, 1H); 1,70 –1,95 (m, 2H); 2,0-2,2 (m, 3H); 2,75-2,90 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,25-3,50 (m, 5H); 3,80 (m, 1H); 4,0 (t, 2H); 5,0 (m, 1H); 5,6 (s, 1H); 6,94-7,0 (m, 3H); 7,22-7,41 (m, 6H): 7,45-7,64 (m, 4H). MS (M-Br)+: 486; p.f.: 157ºC.
Ejemplo 15610
1-(3-fenilalil)-3(R)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 250 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3):  1,50-1,60 (m, 1H); 1,60-1,80 (m, 1H); 1,90 (m, 2H); 2,30 (m, 1H); 2,65-2,80 (m, 2H); 2,90-3,20 (m, 3H); 3,50 (d, 1H); 3,60-3,90 (m, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,35-4,60 (dd doble, 2H); 5,10 (m, 1H); 5,15 (s, 1H); 6,05 (dd, 1H); 6,90-7,0 (m, 2H); 7,05-7,5 (m, 11H). MS (M-Br)+: 464; p.f.: 132ºC. 15
Ejemplo 157
1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(10,11-dihidro-5H-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 290 mg, 94%. 1H-NMR (CDCl3):  1,45-1,60 (m, 1H); 1,65-1,80 (m, 1H); 1,80-2,0 (m, 2H); 2,0-2,20 (m, 3H); 2,80-3,0 (m, 3H); 3,15-20 3,30 (m, 2H); 3,30-3,45 (d, 1H); 3,45-3,80 (m, 5H); 3,85-4,0 (m, 2H); 4,20 (m, 1H); 5,10 (m, 1H); 5,20 (s, 1H); 6,80-6,90 (d, 2H); 6,90-7,0 (t, 1H); 7,10-7,30 (m, 8H); 7,40 (m, 2H). MS (M-Br)+: 482; p.f.: 182ºC.
Ejemplo 158
3(R)-(5[H]-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 180 mg, 56%. 25 1H-NMR (DMSO-d6):  1,2 (m, 1H); 1,6 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 1,95 (m, 1H); 2,1 (m, 2H); 2,8 (m, 1H); 2,95 (d, 1H); 3,25-3,45 (m, 5H); 3,8 (m, 1H); 4,05 (t, 2H); 4,9 (m, 1H); 5,45 (s, 1H); 6,9-7,1 (m, 5H); 7,3-7,5 (m, 9H); 7,55 (d, 2H). MS (M-Br)+: 480; p.f.: 111ºC.
Ejemplo 159
3(R)-(5[H]-dibenzo-[a,d]ciclohepten-5-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro. 30
El compuesto del título se sintetizó según los métodos d y a. El rendimiento de la etapa final fue de 210 mg, 68%. 1H-NMR (DMSO-d6):  1,2 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 2H); 2,0 (m, 1H); 2,85-3,1 (m, 4H); 3,3-3,5 (m, 5H); 3,85 (m, 1H); 4,95 (m, 1H); 5,45 (s, 1H); 7,05 (m, 2H); 7,25-7,5 (m, 11H); 7,55 (m, 2H). MS (M-Br)+: 450; p.f.: 248ºC.
Los ejemplos 160 a 164 ilustran composiciones farmacéuticas según la presente invención y el procedimiento para su preparación. 35
Ejemplo 160
Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos.
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg
Lactosa 113,6 mg 40
Celulosa microcristalina 28,4 mg
Anhídrido silícico ligero 1,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Usando una máquina mezcladora, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y 85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo por comprensión utilizando un rodillo 45
compactador para dar un material comprimido con forma de copos. El material comprimido con forma de copos se pulverizó usando un molino de martillos, y el material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Se añadió al material tamizado una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g de estearato de magnesio y se mezcló. El producto mezclado se sometió a una máquina de fabricar comprimidos equipada con con un sistema con matriz/punzón de 7,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos teniendo cada uno de ellos 150 5 mg de peso.
Ejemplo 161
Preparación de una composición farmacéutica: comprimidos con revestimiento.
Formulación:
Compuesto de la presente invención 5,0 mg 10
Lactosa 95,2 mg
Almidón de maíz 40,8 mg
Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg
Estearato de magnesio 1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa 2,3 mg 15
Polietilenglicol 6000 0,4 mg
Dióxido de titanio 1,1 mg
Talco purificado 0,7 mg
Utilizando una máquina granuladora en lecho fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la invención con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Separadamente, se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g 20 de agua para preparar una disolución aglutinante. Utilizando una máquina granuladora en lecho fluidizado, la disolución aglutinante se pulverizó sobre la mezcla anterior para dar material en forma de gránulos. Se añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio al material en forma de gránulos obtenido y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió a una máquina de fabricación de comprimidos equipada con un sistema matriz/punzón bicóncavo de 6,5 mm de diámetro, obteniendo de este modo 3.000 comprimidos teniendo cada uno de ellos 150 mg 25 de peso.
Separadamente, se preparó una disolución de revestimiento preparando una suspensión de 6,9 g de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de agua. Utilizando un un revestimiento de gran espesor, las 3.000 comprimidos preparadas anteriormente se revistieron con la disolución de revestimiento para dar comprimidos con película de revestimiento, teniendo cada una 30 154,5 mg de peso.
Ejemplo 162
Preparación de una composición farmacéutica: inhalante líquido
Formulación:
Compuesto de la presente invención 400 g 35
Disolución salina fisiológica 1 mL
Se disolvió una porción de 40 mg del compuesto de la presente invención en 90 mL de disolución salina fisiológica, y la disolución se ajustó a un volumen total de 100 mL con la misma disolución salina, se repartieron en porciones de 1 mL en ampollas de 1 mL de capacidad y luego se esterilizó a 115ºC durante 30 minutos para dar un inhalante líquido.. 40
Ejemplo 163
Preparación de una composición farmacéutica: inhalante en polvo
Formulación:
Compuesto de la presente invención 200 g
Lactosa 4.000 g 45
Una porción de 20 g del compuesto de la presente invención se mezcló uniformente con 400 g de lactosa, y una porción de 200 mg de la mezcla se envasó en un inhalador de polvo de uso exclusivo para producir un inhalante en polvo.
Ejemplo 164
Preparación de una composición farmacéutica: aerosol para inhalación. 5
Formulación:
Compuesto de la presente invención 200 g
Alcohol etílico (absoluto) deshidratado 8.400 g
1,1,1,2-Tetrahidroetano (HFC-134A) 46.810 g
El concentrado del ingrediente activo se prepara disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en 10 2,0160 g de alcohol etílico. El concentrado se añade en un aparato de llenado apropiado. El concentrado de ingrediente activo se prepara en un contenedor de aerosol, la parte vacía del contenedor se purga con nitrógeno o vapor de HFC-134A (los ingredientes de purga no deben contener más de 1 ppm de oxígeno) y se sella con una válvula. Luego se rellena el contenedor sellado con 11,2344 g de propelente HFC-134A.
15

Claims (27)

  1. REIVINDICACIONES
    1.- Un compuesto según la fórmula (I):
    (I)
    en la que: 5
    © es un anillo fenilo, un grupo heteroaromático de C4 a C9 que contiene uno o más heteroátomos o un grupo naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o bifenilo;
    R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo hidrógeno o de halógeno, o un grupo fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -CN, -NO2, -COOR4 ó –CF3, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado que puede opcionalmente estar sustituido, por ejemplo, con un 10 grupo hidroxi o alcoxi, en el que R4 y R5, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o juntos forman un anillo alicíclico; o R1 y R2 juntos forman un anillo aromático, alicíclico o heterocíclico;
    n es un número entero de 0 a 4;
    A representa un grupo –CH=CR6-, -CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, SO2, -S(O)- o –NR6-, en el que 15 R6 y R7, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o R6 y R7 juntos forman un anillo alicíclico;
    m es un número entero de 0 a 8, con la condición de que cuando m = 0, A no sea –CH2-;
    p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede ser en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los cárbonos asimétricos; 20
    B representa un grupo de fórmula i) o ii):
    en la que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o metilo; y R8 y R9, cada uno de ellos independientemente, representan:
    25
    en la que R11 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, y Q representa un enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -O-, -O-CH2-, -S-, -S-CH2- o –CH=CH- y,
    X representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente.
  2. 2.- Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo fenilo, -OR4, -SR4, -NR4R5, -NHCOR4, -CONR4R5, -5 CN, -NO2, -COOR4 o –CF3, o un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado que puede opcionalmente estar sustituido con un grupo hidroxi, en el que R4 y R5, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o juntos forman un anillo alicíclico de C3 a C10; o R1 y R2 juntos forman un anillo aromático de C6 a C14, alicíclico de C3 a C10 o heterocíclico de C3 a C10.
  3. 3.- Un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que A representa un grupo –CH=CR6-, -10 CR6=CH-, -CR6R7-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, SO2 o –NR6-, en el que R6 y R7, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1 a C8 lineal o ramificado, o R6 y R7 juntos forman un anillo alicíclico de C3 a C10.
  4. 4.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que cualquier grupo alquilo presente como R1 a R7 o R11 contiene de 1 a 4 átomos de carbono. 15
  5. 5.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que p = 2.
  6. 6.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que © representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo.
  7. 7.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que © representa un grupo fenilo, pirrolilo o tienilo. 20
  8. 8.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, metilo, terc-butilo, -CH2OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe o –CF3.
  9. 9.- Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R1, R2 y R3, cada uno de ellos independientemente, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi. 25
  10. 10.- Un compuesto según la reivindicación 9, en el que el átomo de halógeno es flúor.
  11. 11.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A representa un grupo –CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NH-, -NMe-, -O- o –S-, n es 0 ó 1; y m es un número entero de 1 a 6.
  12. 12.- Un compuesto según la reivindicación 11, en el que A representa un grupo –CH2-, -CH=CH- u –O- y m es 1, 2 ó 3. 30
  13. 13.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropil, 2-fenoxietil, 3-fenilalil, fenetil, 3-fenilpropil, 4-fenilbutil, 3-(2-hidroxifenoxi)propil, 3-(4-fluorofenoxi)propil, 2-benciloxietil, 3-pirrol-1-ilpropil, 2-tien-2-iletil o 3-tien-2-ilpropil.
  14. 14.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que B representa un grupo de 35 fórmula (i), y R8 y R9, cada uno de ellos independientemente, representan un grupo fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo o 3-furilo y R11 representa un átomo de hidrógeno.
  15. 15.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que B representa un grupo de fórmula (ii) y Q representa un enlace sencillo, un grupo –CH2-, -CH2-CH2- o un átomo de oxígeno.
  16. 16.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X representa un anión 40 bromuro, cloruro o trifluoroacetato.
  17. 17.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el grupo azoniabiciclo está sustituido en la posición 3.
  18. 18.- Un compuesto según la reivindicación 17, en el que el sustituyente en la posición 3 tiene configuración (R).
  19. 19.- Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R8 es diferente de R9 en el grupo i) y el átomo de carbono 45 asimétrico al que R8 y R9 están unidos tiene la configuración (R).
  20. 20.- Un compuesto según la reivindicación 18, en el que R8 es diferente de R9 en el grupo i), y el átomo de carbono asimétrico al que R8 y R9 están unidos tiene la configuración (S).
  21. 21.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es un único isómero.
  22. 22.-Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
    3(R)-difenilacetoxi-1-(3-fenoxi-propil) -1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2,2-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2-fenil-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 5
    3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-furan-2-il-2-hidroxi-2-fenilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 10
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-[3-(4-fluorofenoxi)propil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; cloruro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-[3-(2-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-pirrol-1-il-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato, 15
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(2-tien-2-iletil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-(2-benciloxietil)-3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; trifluoroacetato,
    3(R)-(2-hidroxi-2,2-ditien-3-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-(3-fenilalil)-3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 20
    3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxi-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-hidroxi-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-hidroxi-9H-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-metil-9[H]-fluoren-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 25
    1-(4-fenilbutil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-(2-fenoxietil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-(3-fenoxipropil)-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    1-fenetil-3(R)-(9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, 30
    3(R)-(9-hidroxi-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro,
    3(R)-(9-hidroxi-9H-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro, o
    3(R)-(9-metil-9[H]-xanten-9-carboniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; bromuro.
  23. 23.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque tiene un valor de IC50 para los receptores muscarínicos M3 (Hm3) de menos que 35 nM. 35
  24. 24.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  25. 25.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una composición farmacéutica según la reivindicación 24, para utilización en un método para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
  26. 26.- Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 24, para la preparación de un medicamento para utilización en el tratamiento de enfermedades respiratorias, urinarias o gastrointestinales. 5
  27. 27.- Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o de una composición farmacéutica según la reivindicación 24, para la preparación de un medicamento para utilización en el tratamiento de COPD, bronquitis crónica, asma y rinitis.
ES951361T 1999-07-14 2000-07-07 Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M3 Active ES2193098T7 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES9901580 1999-07-14
ES009901580A ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PCT/EP2000/006469 WO2001004118A2 (en) 1999-07-14 2000-07-07 Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptor ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2193098T3 ES2193098T3 (es) 2003-11-01
ES2193098T7 true ES2193098T7 (es) 2012-12-13

Family

ID=8309225

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES009901580A Expired - Fee Related ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES951361T Active ES2193098T7 (es) 1999-07-14 2000-07-07 Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M3

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES009901580A Expired - Fee Related ES2165768B1 (es) 1999-07-14 1999-07-14 Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Country Status (39)

Country Link
US (16) US6750226B2 (es)
EP (1) EP1200431B3 (es)
JP (2) JP4030040B2 (es)
KR (3) KR100854315B1 (es)
CN (2) CN100451018C (es)
AR (1) AR029760A1 (es)
AT (1) ATE235492T1 (es)
AU (1) AU2005202144B2 (es)
BE (1) BE2013C001I2 (es)
BG (1) BG65565B1 (es)
BR (1) BRPI0012434B8 (es)
CA (1) CA2381165C (es)
CO (1) CO5200759A1 (es)
CY (1) CY2013001I1 (es)
CZ (1) CZ304292B6 (es)
DE (2) DE60001840T4 (es)
DK (1) DK1200431T6 (es)
EE (1) EE04915B3 (es)
EG (1) EG24066A (es)
ES (2) ES2165768B1 (es)
FR (1) FR13C0001I2 (es)
HK (1) HK1042487B (es)
HU (1) HU228594B1 (es)
IL (1) IL147533A0 (es)
LU (1) LU92132I2 (es)
MY (1) MY126959A (es)
NO (2) NO329484B3 (es)
PE (1) PE20010397A1 (es)
PL (1) PL204024B1 (es)
PT (1) PT1200431E (es)
RU (2) RU2264401C3 (es)
SI (1) SI1200431T1 (es)
SK (1) SK287480B6 (es)
TR (1) TR200200768T2 (es)
TW (1) TWI284644B (es)
UA (1) UA73509C2 (es)
UY (2) UY26244A1 (es)
WO (1) WO2001004118A2 (es)
ZA (1) ZA200200232B (es)

Families Citing this family (220)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US20040077605A1 (en) * 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
US6750210B2 (en) 2000-08-05 2004-06-15 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
US6858596B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative
US6777399B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
GB0019172D0 (en) 2000-08-05 2000-09-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6787532B2 (en) 2000-08-05 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives
US6759398B2 (en) 2000-08-05 2004-07-06 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative
AU7576001A (en) 2000-08-05 2002-02-18 Glaxo Group Ltd 6.alpha., 9.alpha.-difluoro-17.alpha.-`(2-furanylcarboxyl) oxy]-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent
US6858593B2 (en) 2000-08-05 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
AU2002228015B2 (en) 2000-12-22 2007-08-23 Almirall, S.A. Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
PT1353919E (pt) * 2000-12-28 2006-11-30 Almirall Prodesfarma Ag Novos derivados de quinuclidina e composições medicinais contendo os mesmos
UA77656C2 (en) 2001-04-07 2007-01-15 Glaxo Group Ltd S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent
CA2458534C (en) 2001-09-14 2011-11-01 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
WO2003053966A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. 1-alkyl-1-azoniabicyclo [2.2.2] octane carbamate derivatives and their use as muscarinic receptor antagonists
US7405224B2 (en) 2002-01-31 2008-07-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthenecarboxylates, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10203753A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Xanthencarbonsäureester, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
GB0202635D0 (en) * 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
ES2206021B1 (es) * 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
ES2203327B1 (es) 2002-06-21 2005-06-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos carbamatos de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
ES2204295B1 (es) * 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
TW200410951A (en) * 2002-08-06 2004-07-01 Glaxo Group Ltd M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
TWI295669B (en) 2002-10-30 2008-04-11 Theravance Inc Substituted 4-amino-1-(pyridylmethyl) piperidine and related compounds
AU2002356369A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
GB0303396D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
CN100445281C (zh) * 2003-05-02 2008-12-24 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
AR044134A1 (es) * 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
WO2004106333A1 (en) 2003-05-28 2004-12-09 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1644356A1 (en) 2003-07-11 2006-04-12 Theravance, Inc. Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
TW200519109A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
UY28417A1 (es) * 2003-07-17 2005-02-28 Glaxo Group Ltd Antagonistas de los receptores muscarinicos de la acetilcolina
TW200519108A (en) * 2003-07-17 2005-06-16 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists
GB0317374D0 (en) 2003-07-24 2003-08-27 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
EP1651222A1 (en) * 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
US20050026887A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
US20050026886A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
KR20060052912A (ko) * 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항콜린제와 스테로이드의 배합물 및 흡입으로 호흡기장애를 치료하기 위한 이의 용도
BRPI0413129A (pt) * 2003-07-29 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Int medicamentos para inalação compreendendo betamiméticos e anticolinérgico
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) * 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
PE20050963A1 (es) * 2003-10-14 2006-01-11 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de 8-azoniabiciclo [3.2.1]octanos como antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
AP2006003575A0 (en) * 2003-10-17 2006-04-30 Glaxo Group Ltd Muscarinic acetylcholine receptor antagonists.
PE20050489A1 (es) * 2003-11-04 2005-09-02 Glaxo Group Ltd Antagonistas de receptores de acetilcolina muscarinicos
GB0329182D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
ES2239546B1 (es) * 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
US7384946B2 (en) 2004-03-17 2008-06-10 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
AR050902A1 (es) 2004-04-27 2006-12-06 Glaxo Group Ltd Compuesto de quinuclidina, composicion farmaceutica que lo comprende y su usopara preparar dicha composicion
JP2007537261A (ja) * 2004-05-13 2007-12-20 グラクソ　グループ　リミテッド ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
PT1765404E (pt) * 2004-05-31 2009-03-31 Almirall Lab Combinações compreendendo agentes antimuscarínicos e agonistas beta-adrenérgicos
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
DE602004018844D1 (de) * 2004-06-16 2009-02-12 Ranbaxy Lab Ltd Als antagonisten des muscarinrezeptors geeignete xanthinderivate
TWI307630B (en) 2004-07-01 2009-03-21 Glaxo Group Ltd Immunoglobulins
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0418278D0 (en) 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2006072599A2 (en) 2005-01-10 2006-07-13 Glaxo Group Limited Androstane 17-alpha carbonate derivatives for use in the treatment of allergic and inflammatory conditions
JP2008532973A (ja) * 2005-03-09 2008-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 抗コリン作用薬とｐｄｅ５−阻害剤に基づく新規な医薬組成物
PE20061351A1 (es) 2005-03-25 2007-01-14 Glaxo Group Ltd COMPUESTOS 8H-PIRIDO[2,3-d]PIRIMIDIN-7-ONA 2,4,8-TRISUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA CSBP/RK/p38
CA2603433A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200738634A (en) * 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
WO2007016650A2 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Glaxo Group Limited M3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
JP2009503099A (ja) * 2005-08-02 2009-01-29 グラクソ グループ リミテッド Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト
EP1924553A1 (en) * 2005-08-08 2008-05-28 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
EP1937068A4 (en) * 2005-08-18 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTAGONISTS OF ACETYLCHOLINE MUSCARINIC RECEPTORS
TW200744612A (en) * 2005-08-26 2007-12-16 Astrazeneca Ab New combination
EP1957530A2 (en) 2005-10-21 2008-08-20 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
PE20071068A1 (es) 2005-12-20 2007-12-13 Glaxo Group Ltd Acido 3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-dimetil-1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-1-naftalenil)propanoico o propenoico, sales de los mismos, como antagonistas de los receptores h1 y h3
EP1978955A1 (en) * 2006-01-06 2008-10-15 Boehringer Ingelheim International GmbH New pharmaceutical compositions based on anticholinergics and andolast
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
AR060536A1 (es) 2006-04-20 2008-06-25 Glaxo Group Ltd Agonista del receptor de glucocorticoides y composiciones farmaceuticas
SI2013211T1 (sl) 2006-04-21 2012-07-31 Novartis Ag Purinski derivati za uporabo kot agonisti receptorja adenozina A A
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2009543658A (ja) * 2006-07-14 2009-12-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 乾燥粉末状の薬を投与するための吸入装置及び配送装置
AU2007275931B2 (en) 2006-07-19 2011-06-16 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidine compounds, their synthesis and their uses as modulators of chemokine receptor activity
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
MX2009003185A (es) 2006-09-29 2009-04-03 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inhibidores de lipido cinasa pi3k.
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
GB0622827D0 (en) 2006-11-15 2006-12-27 Glaxo Group Ltd Sheet driver for use in a drug dispenser
EP2114972A2 (en) * 2006-12-13 2009-11-11 Gilead Sciences, Inc. Monophosphates as mutual prodrugs of muscarinic receptor antagonists and beta-agonists for the treatment of copd and chronic bronchitis
PL2104535T3 (pl) 2007-01-10 2011-05-31 Irm Llc Związki i kompozycje jako inhibitory proteazy aktywujące kanały
GB0702456D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination
HRP20110556T1 (hr) * 2007-02-21 2011-09-30 Almirall Novi postupci
PE20081889A1 (es) 2007-03-23 2009-03-05 Smithkline Beecham Corp Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2
AU2008248598B2 (en) 2007-05-07 2011-11-17 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0816219B8 (pt) 2007-09-07 2021-05-25 Theravance Biopharma R&D Ip Llc compostos contendo guanidina úteis como antagonistas de receptor muscarínico, composição farmacêutica e uso
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
PL2444120T3 (pl) 2007-12-10 2018-02-28 Novartis Ag Spirocyklicze analogi amiloridu jako blokery ENac
EP2222637A1 (en) * 2007-12-14 2010-09-01 Theravance, Inc. Amidine-containing compounds useful as muscarinic receptor antagonists
JP5584138B2 (ja) 2008-01-11 2014-09-03 ノバルティス アーゲー キナーゼ阻害剤としてのピリミジン類
EP2080508A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-22 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Dry powder formulation comprising an anticholinergic drug
NZ587561A (en) * 2008-02-26 2012-10-26 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist)
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100598A1 (en) * 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
GB0808707D0 (en) * 2008-05-13 2008-06-18 Argenta Discovery Ltd New compounds 275
EP2300464A1 (en) 2008-05-13 2011-03-30 AstraZeneca AB Quinuclidine derivatives as muscarinic m3 receptor antagonists
US20110160249A1 (en) 2008-05-23 2011-06-30 Schaab Kevin Murray 5-lipoxygenase-activating protein inhibitor
KR101605576B1 (ko) 2008-05-27 2016-03-22 아스트라제네카 아베 페녹시피리디닐아미드 유도체 및 ｐｄｅ４ 매개 질환 상태의 치료에서의 그의 용도
US20090326004A1 (en) 2008-06-03 2009-12-31 Ranbaxy Laboratories Limited Muscarinic receptor antagonists
JP5502858B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤として有用な４−カルボキサミドインダゾール誘導体
KR20110040818A (ko) 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
EP2154136A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-17 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof
PL2391366T3 (pl) 2009-01-29 2013-04-30 Novartis Ag Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
ES2542551T3 (es) 2009-03-09 2015-08-06 Glaxo Group Limited 4-Oxadiazol-2-il-indazoles como inhibidores de PI3 cinasas
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
CA2755773A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
JP2012520685A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたＧＡＴＡ結合タンパク質３（ＧＡＴＡ３）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
KR20110138223A (ko) 2009-03-27 2011-12-26 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
MX344153B (es) 2009-04-09 2016-12-07 Novartis Ag Proceso para la preparación de sales de pirrolidinio.
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
UY32571A (es) 2009-04-24 2010-11-30 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de pirazol amida
TWI516487B (zh) 2009-04-30 2016-01-11 葛蘭素集團有限公司 新穎化合物、其醫藥組合物及作為激酶活性抑制劑之用途
EP2435025B1 (en) 2009-05-29 2016-07-06 Pearl Therapeutics, Inc. Respiratory delivery of active agents
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
GB0910537D0 (en) 2009-06-18 2009-07-29 Ivax Pharmaceuticals Ireland Inhaler
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
KR101721280B1 (ko) 2009-08-17 2017-03-29 인텔리카인, 엘엘씨 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 용도
IN2012DN01453A (es) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0919465D0 (en) 2009-11-06 2009-12-23 Norton Healthcare Ltd Airflow adaptor for a breath-actuated dry powder inhaler
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2011067366A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors
US20120245171A1 (en) 2009-12-03 2012-09-27 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of pi3 kinases
WO2011073662A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Astrazeneca Ab Combination of a benzoxazinone and a further agent for treating respiratory diseases
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2614058T3 (pl) 2010-09-08 2015-12-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polimorfy i sole n-[5-[4-(5-{[(2r,6s)-2,6-dimetylo-4-morfolinylo]-metylo}-1,3-oksazol-2-ilo)-1h-indazol-6-ilo]-2-(metyloksy)-3-pirydynylo]metanosulfonamidu
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
US9149462B2 (en) 2010-10-21 2015-10-06 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
WO2012052458A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, immune and inflammatory conditions
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP2673277A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Novartis AG [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
GEP20156285B (en) 2011-02-25 2015-05-11 Aierem Elelsi Compounds and compositions as trk inhibitors
JP2014507458A (ja) 2011-03-11 2014-03-27 グラクソ グループ リミテッド Ｓｙｋインヒビターとしてのピリド［３，４−Ｂ］ピラジン誘導体
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
EP2755976B1 (en) 2011-09-15 2018-07-18 Novartis AG 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines as c-met tyrosine kinase inhibitors
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
CA2858581A1 (en) 2011-12-13 2013-06-20 Genomedx Biosciences, Inc. Cancer diagnostics using non-coding transcripts
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN110507654A (zh) 2012-04-03 2019-11-29 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
EP2666465A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
KR20150092173A (ko) * 2012-12-05 2015-08-12 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Pde4-억제제로서 페닐에틸피리딘 유도체
SMT202200303T1 (it) 2012-12-17 2022-09-14 Almirall Sa Aclidinio per l’uso nell’aumento dell’attività fisica nella vita quotidiana in un paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
AU2014292722B2 (en) * 2013-07-13 2017-03-09 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Quinine compounds, and optical isomers, preparation method and medical use thereof
WO2015042078A2 (en) 2013-09-22 2015-03-26 Calitor Sciences, Llc Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CA2925064A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
CZ306791B6 (cs) 2013-10-29 2017-07-12 Zentiva, K.S. Průmyslově využitelný způsob přípravy aklidinium bromidu o vysoké čistotě
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN103755698A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一锅法制备阿地溴铵的工艺
CN103755699A (zh) * 2014-01-06 2014-04-30 万特制药(海南)有限公司 一种2-羟基-2,2-二噻吩-2-基乙酸-1-氮杂二环[2,2,2]辛-3(r)-基酯制备方法
CZ2014188A3 (cs) 2014-03-26 2015-10-07 Zentiva, K.S. Nové formy aclidinium chloridu a způsob jejich přípravy
JP6517318B2 (ja) 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
EA033571B1 (ru) 2014-04-24 2019-11-06 Novartis Ag Производные пиразина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US10112926B2 (en) 2014-04-24 2018-10-30 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
WO2015173701A2 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
BR112017001695A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-21 Novartis Ag terapia de combinação
KR102570702B1 (ko) 2015-03-02 2023-08-24 가부시키가이샤 엘티티 바이오파마 퀴누클리딘 유도체
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
WO2016162878A1 (en) * 2015-04-04 2016-10-13 Harman Finochem Limited An advantageous process for preparing 1-azoniabicyclo[2.2.2]octane,3-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-1-(3¬phenoxypropyl)-, bromide, (3r)- and its novel crystalline form-i
CZ2015257A3 (cs) 2015-04-16 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob pro zmenšování velikosti částic bromidu [(3R)-1-(3-fenoxypropyl)chinuklidin-1-ium-3-yl] 2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetátu
CN105085355B (zh) * 2015-06-25 2017-11-14 御盛隆堂药业有限责任公司 一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
EP3347097B1 (en) 2015-09-11 2021-02-24 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
WO2018094392A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Lupin Inc. Medicament dispenser
GB201700727D0 (en) 2017-01-16 2017-03-01 Teva Pharma Inhalers and airflow adaptors therefor
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190076607A1 (en) 2017-09-13 2019-03-14 Lupin Atlantis Holdings Sa Inhaler and mesh for an inhaler
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
WO2019129801A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Linnea S.A. Process for the purification of methyl-2,2-dithienylglycolate
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2020058823A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Lupin, Inc. Dose indicator assembly for a medicament dispenser
MX2021015133A (es) 2019-06-10 2022-01-24 Novartis Ag Derivado de piridina y pirazina para el tratamiento de la fibrosis quistica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y bronquiectasia.
PE20220346A1 (es) 2019-08-28 2022-03-14 Novartis Ag Derivados de 1,3-fenil heteroarilo sustituidos y su uso en el tratamiento de enfermedades
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
WO2021195353A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Lupin Inc. Multi-carrier medicament dispensers
CN116194114A (zh) 2020-03-26 2023-05-30 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于防止或治疗病毒感染的组织蛋白酶抑制剂
US20230270956A1 (en) 2020-07-23 2023-08-31 Lupin Inc. Dose counter assemblies for medicament dispensers

Family Cites Families (182)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091570A (en) 1960-08-08 1963-05-28 Lakeside Lab Inc Antidepressant: 3-pyrrolidyl glycolates
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
FR2414044A1 (fr) 1978-01-10 1979-08-03 Pharmindustrie Nouveaux derives d'aza-1 bicyclo(2,2,2) octane, utilisables comme medicaments
IT7920688U1 (it) 1979-02-05 1980-08-05 Chiesi Paolo Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore
IT1116047B (it) 1979-04-27 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per la rapida inalazione di farmaci in polvere da parte di persone sofferenti di asma
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
FR2539135B1 (fr) 1983-01-11 1986-02-28 Essilor Int Hydrogels de polyurethane et procede de fabrication
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
US4675326A (en) * 1985-05-08 1987-06-23 Gabriel Amitai Bisquaternary antidotes
US4855290A (en) 1985-05-10 1989-08-08 State Of Israel, Represented By Prime Minister's Office, Israel Institute For Biological Research Derivatives of quinuclidine
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
US4843074A (en) 1988-05-17 1989-06-27 Marion Laboratories, Inc. 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
US5290815A (en) 1989-09-07 1994-03-01 Glaxo Group Limited Treatment of inflammation and allergy
DE3931041C2 (de) 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5610163A (en) 1989-09-16 1997-03-11 Boehringer Ingelheim Gmbh Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products
GB8923590D0 (en) * 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
DK0500864T3 (da) 1990-09-06 2001-11-12 Pfizer Antimuskarine bronkodilatorer
US5091528A (en) 1990-09-12 1992-02-25 Allergan, Inc. 6- or 7- (2-imino-2-imidazolidine)-1,4-benzoxazines as α adrenergic agents
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
US5290539A (en) 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
US5263480A (en) 1991-02-01 1993-11-23 Cyberonics, Inc. Treatment of eating disorders by nerve stimulation
EP0504112A3 (en) 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
US6299863B1 (en) 1992-04-03 2001-10-09 Sepracor Inc. Aerosol formulations containing micronized optically pure (R,R) formoterol for bronchodilating therapy
GB9119705D0 (en) * 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic compounds
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
ES2129117T3 (es) 1992-12-09 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas.
PL173090B1 (pl) 1992-12-18 1998-01-30 Schering Corp Inhalator do sproszkowanych lekarstw
KR970701174A (ko) 1994-02-10 1997-03-17 오노다 마사요시 신규한 카바메이트 유도체 및 이의 의약 조성물(Novel carbamate derivative and medicinal composition containing the same)
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US5569447A (en) * 1994-04-19 1996-10-29 The United States Of America Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Stannylated 3-quinuclidinyl benzilates and methods of preparing radiohalogenated derivatives
EP0772656B1 (en) 1994-07-29 2001-03-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Acrylic syrup curable to a crosslinked viscoelastomeric material
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NO2005012I1 (no) 1994-12-28 2005-06-06 Debio Rech Pharma Sa Triptorelin og farmasoytisk akseptable salter derav
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
MX9707864A (es) 1995-04-14 1997-11-29 Glaxo Wellcome Inc Inhalador de dosis medida por salmeterol.
DE69617431T2 (de) 1995-06-21 2002-08-01 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
WO1997001337A1 (en) 1995-06-29 1997-01-16 Mcneil-Ppc, Inc. The combination of topical nasal antihistamines and topical nasal steroids
DE19528145A1 (de) 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
US5846983A (en) 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
US5885834A (en) 1996-09-30 1999-03-23 Epstein; Paul M. Antisense oligodeoxynucleotide against phosphodiesterase
SE9603669D0 (sv) 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
FR2756739B1 (fr) * 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
US6495167B2 (en) 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
US6423298B2 (en) 1998-06-18 2002-07-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for aerosols with two or more active substances
ATE253896T1 (de) 1998-06-18 2003-11-15 Boehringer Ingelheim Pharma Zwei oder mehrere wirkstoffe enthaltende pharmazeutische aerosolformulierungen
ITMI981671A1 (it) 1998-07-21 2000-01-21 Zambon Spa Derivati ftalazinici inibitori della fosfodisterasi 4
WO2000007567A1 (de) 1998-08-04 2000-02-17 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
US5962505A (en) 1998-08-31 1999-10-05 Bobrove; Arthur M. Method for treating hot flashes in humans
DE19847968A1 (de) 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20040002548A1 (en) 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US7214687B2 (en) * 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
SE9902935D0 (sv) 1999-08-18 1999-08-18 Astra Pharma Prod Pharmaceutical compositions
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
FR2803378B1 (fr) 1999-12-29 2004-03-19 Valeo Climatisation Echangeur de chaleur a tubes a plusieurs canaux, en particulier pour vehicule automobile
US20030018061A1 (en) 2000-01-28 2003-01-23 Kohei Ogawa Novel remedies with the use of beta 3 agonist
SK10342002A3 (sk) 2000-01-31 2003-12-02 Pfizer Products Inc. Pyrimidínkarboxamidy užitočné ako selektívne inhibítory izozymov PDE4
US6924292B2 (en) 2000-03-23 2005-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
GB0008485D0 (en) 2000-04-07 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB0009606D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Therapeutic combinations
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
GB0009592D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory combinations
GB0009583D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Respiratory formulations
US6777132B2 (en) 2000-04-27 2004-08-17 Valence Technology, Inc. Alkali/transition metal halo—and hydroxy-phosphates and related electrode active materials
GB0012261D0 (en) 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
UA73986C2 (uk) 2000-05-22 2005-10-17 К'Єзі Фармачеутічі С.П.А. АЕРОЗОЛЬНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ <font face="Symbol">b</font>2-АДРЕНЕРГІЧНИЙ АГОНІСТ ТРИВАЛОЇ ДІЇ, ДОЗУЮЧИЙ ІНГАЛЯТОР ПІД ТИСКОМ ТА СПОСІБ ЙОГО ЗАПОВНЕННЯ
US20020052312A1 (en) 2000-05-30 2002-05-02 Reiss Theodore F. Combination therapy of chronic obstructive pulmonary disease using muscarinic receptor antagonists
AR029984A1 (es) 2000-07-27 2003-07-23 Smithkline Beecham Corp Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito
US6852728B2 (en) 2000-10-14 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics, processes for preparing them, and pharmaceutical compositions containing them
US6706726B2 (en) 2000-10-14 2004-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anticholinergics which may be used as medicaments as well as processes for preparing them
EP1333830A2 (de) 2000-10-31 2003-08-13 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Neue arzneimittelkompositionen auf der basis von anticholingergika und corticosteroiden
US6608054B2 (en) 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
DE10062712A1 (de) 2000-12-15 2002-06-20 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden
US7776315B2 (en) 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10110772A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und PDE-IV-Inhibitoren
US6620438B2 (en) 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
US20020151541A1 (en) 2000-10-31 2002-10-17 Michel Pairet Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and antihistamines and their use
US20030158196A1 (en) 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020122773A1 (en) 2000-12-20 2002-09-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and dopamine agonists
US20020193393A1 (en) 2001-03-07 2002-12-19 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
DE10056104A1 (de) 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20100310477A1 (en) 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
AU2002228015B2 (en) 2000-12-22 2007-08-23 Almirall, S.A. Quinuclidine carbamate derivatives and their use as M3 antagonists
PT1353919E (pt) 2000-12-28 2006-11-30 Almirall Prodesfarma Ag Novos derivados de quinuclidina e composições medicinais contendo os mesmos
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
US20020189610A1 (en) 2001-02-01 2002-12-19 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an ipratropium salt and a betamimetic
DE10104367A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Betamimetika enthaltende Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
DE10104370A1 (de) 2001-02-01 2002-08-08 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen mit geringeren Nebenwirkungen
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030216329A1 (en) 2001-04-24 2003-11-20 Robinson Cynthia B. Composition, formulations & kit for treatment of respiratory & lung disease with dehydroepiandrosterone(s) steroid & an anti-muscarinic agent(s)
MXPA03010162A (es) 2001-05-25 2004-03-10 Pfizer Un inhibidor de pde4 y un agente anticolinergico en combinacion para tratar enfermedades obstructivas de vias respiratorias.
JP2004530705A (ja) 2001-05-25 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 閉塞性気道疾患及びその他の炎症性疾患を治療するためのｐｄｅ４インヒビター及びチオトロピウム又はその誘導体の組み合わせ
GB0115181D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Glaxo Group Ltd Novel use
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10130371A1 (de) 2001-06-23 2003-01-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
GB0118373D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method
WO2003024452A1 (de) 2001-09-14 2003-03-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue arzneimittel zur inhalation
US6919325B2 (en) 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US6680345B2 (en) 2001-09-14 2004-01-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Salicylic acid salts of salmeterol
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6974803B2 (en) 2001-12-06 2005-12-13 Pfizer Inc Pharmaceutical combination
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US6790856B2 (en) 2002-01-31 2004-09-14 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Fluorenecarboxylic acid esters, process for the manufacture thereof, and use thereof as medicaments
GB0202635D0 (en) 2002-02-05 2002-03-20 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative
PT3494995T (pt) 2002-03-01 2020-03-30 Chiesi Farm Spa Formulação superfina de formoterol
US6756508B2 (en) 2002-03-04 2004-06-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Cinnamic acid salts, processes for their preparation, and their use as medicaments
DE10216429A1 (de) 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum
DE10216333A1 (de) 2002-04-13 2003-10-30 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Carbonsäureester mit anticholonerger Wirksamkeit, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
US7094788B2 (en) 2002-04-13 2006-08-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Esters of hydroxyl-substituted nitrogen heterocycles, processes for the preparation thereof as well as the use thereof as pharmaceutical compositions
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL219032B1 (pl) 2002-05-17 2015-03-31 Novartis Ag Kompozycja farmaceutyczna zawierająca alskiren, amlodypinę i hydrochlortiazyd, kombinacja zawierająca te składniki, zastosowanie wspomnianej kombinacji oraz zestaw handlowy zawierający wspomnianą kombinację
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
US20040058950A1 (en) 2002-07-09 2004-03-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
ES2211315B1 (es) 2002-11-12 2005-10-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos compuestos triciclicos.
HRP20050572A2 (en) 2002-11-27 2006-08-31 Altana Pharma Ag Pde4 and pde3/4 inhibitors for use in the treatment of cachexia
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
DE10307759B3 (de) 2003-02-19 2004-11-18 Schering Ag Trimere makrocyclisch substituierte Benzolderivate, deren Herstellung und Verwendung als Kontrastmittel sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
EP1452179A1 (en) 2003-02-27 2004-09-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel medicament combination of a highly potent long-lasting beta2-agonist and a corticosteroid
US20040184995A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dry powder inhalation for lung-delivery and manufacturing method thereof
CA2519682A1 (en) 2003-03-28 2004-10-07 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20060147382A1 (en) 2003-03-28 2006-07-06 Altana Pharma Ag Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases
US20050026886A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US20050026948A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
EP1651222A1 (en) 2003-07-29 2006-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments comprising pde iv inhibitors and an anticholinergic for treating respiratory disorders
BRPI0413129A (pt) 2003-07-29 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Int medicamentos para inalação compreendendo betamiméticos e anticolinérgico
US20050026887A1 (en) 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a steroid
KR20060052912A (ko) 2003-07-29 2006-05-19 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 항콜린제와 스테로이드의 배합물 및 흡입으로 호흡기장애를 치료하기 위한 이의 용도
US20050025718A1 (en) 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
ATE526967T1 (de) 2003-07-31 2011-10-15 Boehringer Ingelheim Int Medikamente für inhalationen enthaltend ein anticholinergikum und ein betamimetikum
DE10347994A1 (de) 2003-10-15 2005-06-16 Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Wässrige Aerosol-Zubereitung
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PL1713471T3 (pl) 2004-02-06 2012-06-29 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Kombinacja środków antycholinergicznych i inhibitorów fosfodiesterazy typu 4 do leczenia chorób oddechowych
ES2309705T3 (es) 2004-02-06 2008-12-16 MEDA PHARMA GMBH &amp; CO. KG Nueva combinacion de anticolinergico y beta-mimeticos para el tratamiento de enfermedades respiratorias.
SI1713473T1 (sl) 2004-02-06 2013-06-28 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg Kombinacija antiholinergikov in glukokortikoidov za dolgotranjno zdravljenje astme in KOPB
US7712077B2 (en) * 2004-02-27 2010-05-04 International Business Machines Corporation Method and system for instantiating components conforming to the “COM” specification in custom contexts
ES2239546B1 (es) 2004-03-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos esteres de quinuclidina cuaternizados.
DE102004016179A1 (de) 2004-03-30 2005-10-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von proliferativen Prozessen
ES2257152B1 (es) 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
PT1765404E (pt) 2004-05-31 2009-03-31 Almirall Lab Combinações compreendendo agentes antimuscarínicos e agonistas beta-adrenérgicos
CA2603433A1 (en) 2005-03-30 2006-10-05 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
ES2298049B1 (es) 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
GB0702457D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab New combination 666
WO2008102128A2 (en) 2007-02-19 2008-08-28 Cipla Limited Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid
HRP20110556T1 (hr) 2007-02-21 2011-09-30 Almirall Novi postupci
WO2009004502A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Nxp B.V. Calibration of an amr sensor
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
EP2666465A1 (en) 2012-05-25 2013-11-27 Almirall, S.A. Novel dosage and formulation
SMT202200303T1 (it) 2012-12-17 2022-09-14 Almirall Sa Aclidinio per l’uso nell’aumento dell’attività fisica nella vita quotidiana in un paziente con broncopneumopatia cronica ostruttiva

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005350476A (ja) 2005-12-22
DE60001840D1 (de) 2003-04-30
PL357160A1 (en) 2004-07-12
EE200200017A (et) 2003-04-15
US20080221155A1 (en) 2008-09-11
NO329484B1 (no) 2010-10-25
TR200200768T2 (tr) 2002-07-22
CY2013001I2 (el) 2015-10-07
US20170319557A1 (en) 2017-11-09
CA2381165F (en) 2001-01-18
BG106301A (en) 2002-08-30
IL147533A0 (en) 2002-08-14
US8802699B2 (en) 2014-08-12
US8129405B2 (en) 2012-03-06
MY126959A (en) 2006-11-30
USRE46417E1 (en) 2017-05-30
FR13C0001I1 (es) 2013-01-03
SI1200431T1 (en) 2003-10-31
US20120122826A1 (en) 2012-05-17
US7897617B2 (en) 2011-03-01
US7109210B2 (en) 2006-09-19
CA2381165C (en) 2009-10-27
AU6433000A (en) 2001-01-30
UY33494A (es) 2013-04-05
EP1200431B1 (en) 2003-03-26
HUP0202100A2 (en) 2002-10-28
JP4951217B2 (ja) 2012-06-13
JP2003504368A (ja) 2003-02-04
LU92132I2 (fr) 2013-03-18
US10588895B2 (en) 2020-03-17
CN1373760A (zh) 2002-10-09
CN1272334C (zh) 2006-08-30
US20150246026A1 (en) 2015-09-03
EE04915B1 (et) 2007-10-15
US10034867B2 (en) 2018-07-31
WO2001004118A2 (en) 2001-01-18
EG24066A (en) 2008-05-08
KR20070009744A (ko) 2007-01-18
US20050209272A1 (en) 2005-09-22
PL204024B1 (pl) 2009-12-31
RU2264401C3 (ru) 2018-06-01
ES2165768A1 (es) 2002-03-16
PT1200431E (pt) 2003-07-31
US20110118223A1 (en) 2011-05-19
ES2165768B1 (es) 2003-04-01
KR100854315B1 (ko) 2008-08-26
SK287480B6 (sk) 2010-11-08
US9056100B2 (en) 2015-06-16
US20160296503A1 (en) 2016-10-13
CZ2002121A3 (cs) 2002-11-13
US20040132768A1 (en) 2004-07-08
UY26244A1 (es) 2000-12-29
US20140303126A1 (en) 2014-10-09
US7358260B2 (en) 2008-04-15
NO20020180D0 (no) 2002-01-14
RU2306312C2 (ru) 2007-09-20
US20130310353A1 (en) 2013-11-21
DK1200431T5 (da) 2005-01-31
KR100773844B1 (ko) 2007-11-06
UA73509C2 (uk) 2005-08-15
US20100234333A1 (en) 2010-09-16
HU228594B1 (en) 2013-04-29
US7078412B2 (en) 2006-07-18
BRPI0012434B8 (pt) 2021-05-25
US20190183867A1 (en) 2019-06-20
ZA200200232B (en) 2003-04-10
HUP0202100A3 (en) 2003-09-29
SK432002A3 (en) 2003-04-01
US20030055080A1 (en) 2003-03-20
PE20010397A1 (es) 2001-04-11
EE04915B3 (et) 2016-07-15
US8513279B2 (en) 2013-08-20
EP1200431B3 (en) 2015-06-24
AU779881B2 (en) 2005-02-17
CZ304292B6 (cs) 2014-02-19
ES2193098T3 (es) 2003-11-01
US7196098B2 (en) 2007-03-27
DE60001840T2 (de) 2003-12-11
US6750226B2 (en) 2004-06-15
AR029760A1 (es) 2003-07-16
DE60001840T3 (de) 2015-10-08
BR0012434A (pt) 2002-04-02
US9687478B2 (en) 2017-06-27
NO2013002I1 (no) 2013-02-11
KR100854321B1 (ko) 2008-08-26
RU2005121162A (ru) 2007-01-20
US20070099953A1 (en) 2007-05-03
CO5200759A1 (es) 2002-09-27
FR13C0001I2 (fr) 2013-11-01
AU2005202144A1 (en) 2005-06-09
CY2013001I1 (el) 2015-10-07
CA2381165A1 (en) 2001-01-18
DE60001840T4 (de) 2015-11-26
US9333195B2 (en) 2016-05-10
DK1200431T6 (en) 2015-09-28
NO2013002I2 (no) 2013-09-09
TWI284644B (en) 2007-08-01
US7750023B2 (en) 2010-07-06
CN100451018C (zh) 2009-01-14
EP1200431A2 (en) 2002-05-02
BG65565B1 (bg) 2008-12-30
WO2001004118A3 (en) 2001-07-19
HK1042487B (en) 2003-07-18
KR20070007396A (ko) 2007-01-15
NO20020180L (no) 2002-03-13
KR20020021155A (ko) 2002-03-18
CN1824664A (zh) 2006-08-30
AU2005202144B2 (en) 2007-06-14
US20060106056A1 (en) 2006-05-18
BE2013C001I2 (es) 2019-05-21
JP4030040B2 (ja) 2008-01-09
DK1200431T3 (da) 2003-07-21
ATE235492T1 (de) 2003-04-15
NO329484B3 (no) 2013-04-29
RU2264401C2 (ru) 2005-11-20
BRPI0012434B1 (pt) 2016-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2193098T7 (es) Derivados de quinuclidina y su uso como ligandos de los receptores muscarínicos M3
HK1042487A (en) Quinuclidine derivatives and their use as muscarinic m3 receptors ligands
US20060106055A1 (en) Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same